CZ20031028A3

CZ20031028A3 - Aza- a polyazanaftalenylkarboxamidy

Info

Publication number: CZ20031028A3
Application number: CZ20031028A
Authority: CZ
Inventors: Neville J. Anthony; Robert P. Gomez; Steven D. Young; Melissa Egbertson; John S. Wai; Linghang Zhuang; Mark Embrey; Lekhanh Tran; Jeffrey Y. Melamed; H. Marie Langford; James P. Guare; Thorsten E. Fisher; Samson M. Jolly; Michelle S. Kuo; Debra S. Perlow; Jennifer J. Bennett; Timothy W. Funk
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-10-09
Publication date: 2003-08-13
Also published as: WO2002030931A2; CN1469878A; SK4322003A3; WO2002030930A3; HUP0302367A2; EE200300145A; AU2002211527B2; ATE430745T1; PE20020509A1; DE60138635D1; WO2002030930A2; US20050176718A1; US6921759B2; EA200300449A1; NO20031672D0; BR0114610A; BG107677A; CA2425440C; AR033845A1; US20030055071A1

Description

Aza- a polyazanaftalenylkarboxamidy

Oblast techniky

Vynález se týká aza- a polyazanaftalenylkarboxamidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobů výroby těchto látek a jejich použití jako inhibitorů enzymu HIV integrázy. Sloučeniny podle vynálezu zahrnují 7-(N-substituované karboxamido)-8-hydroxy-l, 6-naftyridiny a chinoxaliny. Uvedené látky je možno použít pro prevenci a léčení infekce HIV a onemocnění AIDS.

Dosavadní stav techniky

Retrovirus lidské imunodeficience, HIV je příčinou komplexního onemocnění, při němž dochází k postupné destrukci imunitního systému, AIDS a k degeneraci centrálního a periferního nervového systému. Virus byl dříve označován také LAV, HTLV-III nebo ARV. Společnou vlastností replikace retrovirů je skutečnost, že dochází k uložení virově kódované integrázy provirové DNA do genomu hostitelské buňky, jde o nezbytný stupeň replikace HIV v lidských T-lymfoidních a monocytoidních buňkách. Integrace je zprostředkována enzymem integrázou ve 3 stupních: nejprve se vytvoří stabilní nukleoproteinový komplex s virovou sekvencí DNA. Pak se odštěpí 2 nukleotidy z 3'zakončení lineární provirové DNA, načež se kovalentně spojí 3' OH-zakončení provirové DNA v místě, které odpovídá cílovému místu hostitele. Čtvrtý stupeň postupu, to znamená opětná úprava výsledné mezery, může být uskutečněn buněčnými enzymy.

• ·

• · · · · · • · · • · · ·

Analýza nukleotidové sekvence HIV prokazuje přítomnost genu pol v otevřeném čtecím rámci podle Ratner, L. a další, Nátuře, 313, 277(1985). Na základě homologie sekvence aminokyselin je možno prokázat, že sekvence pol kóduje reversní transkriptázu, integrázu a HIV proteázu podle Toh, H. a další, EMBO J. 4, 1267, 1985, Power M. D. a další, Science 231, 1567, 1986, Pearl L. H. a další, Nátuře 329, 351, 1987. Bylo prokázáno, že všechny tři enzymy jsou podstatné pro replikaci HIV.

Je známo, že některé sloučeniny s protivirovým účinkem, které působí jako inhibitory replikace HIV jsou účinné při léčení AIDS a podobných onemocnění včetně inhibitorů reversní transkriptázy, jako jsou azidothymidin AZT a efavirenz a také inhibitory proteázy, jako indinavir a nelfinavir. Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory integrázy HIV a inhibitory replikace HIV. V důsledku inhibice integrázy in vitro a HIV replikace v buňkách přímo dochází k inhibici přenosu řetězce, který je katalyzován in vitro rekombinantní integrázou u buněk, infikovaných HIV. Specifickou výhodou je vysoce specifická inhibice HIV integrázy a tím i replikace HIV.

Související poznatky jsou popsány v následujících dokumentech: Chemical Abstracts č. 33-2525 popisuje přípravu amidu kyseliny 5-chlor-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7karboxylové z odpovídajícího methylesteru.

Derwent Abstract č. 97-048296 je abstract zveřejněné japonské patentové přihlášky č. 08301849. Tento abstrakt popisuje některé heterocyklické karboxamidové deriváty. Uvádí se, že tyto deriváty je možno použít jako inhibitory receptoru tachykininu, specificky se uvádí N-(3,5• · · · • · bis(trifluormethyl)benzyl-1,2-dihydro-N,2-dimethyl-l-oxo-4pyrrolidino-3 -isochinolinkarboxamid.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 98/13350 se popisují některé chinolinové deriváty, které vyvolávají inhibici růstového faktoru cévního endothelu. Tento dokument také uvádí některé 1,8-naftyridinové deriváty, například v příkladech 53 a 54 se specificky uvádí 2-acetamido-5-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-1,8-naftyridin a 2-amino-5- (2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-1,8-naftyridin.

Mezinárodní patentová přihláška WO 99/32450 popisuje

4-hydroxychinolin-2-karboxamidové deriváty, které jsou navrhovány pro použití při léčení infekcí herpetickým virem.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 98/11073 se popisují 8-hydroxychinolin-7-karboxamidy, které jsou rovněž navrhovány pro použití při léčení infekcí herpetickým virem.

Podstata vynálezu

Vynález je zaměřen na nové aza- a polyazanaftalenylkarboxamidy. Tyto látky jsou použitelné pro inhibici integrázy HIV, prevenci infekce HIV, léčení infekce HIV a při prevenci, léčení a oddálení nástupu AIDS a/nebo ARC, k tomuto účelu je možno použít sloučeniny jako takové nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty. Obvykle se uvedené látky používají jako složky farmaceutických prostředků, popřípadě v kombinaci s dalšími protivirovými látkami proti HIV/AIDS, dalšími • · · · proti infekčními látkami, modulátory imunitního systému, antibiotiky nebo vakcínami.

Podstatu vynálezu proto tvoří aza- a polyazanaftalenylkarboxamidy obecného vzorce I

kde

A znamená

L znamená

i) jednoduchou chemickou vazbu, ii) skupinu -(CH₂)i-3-, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -OH, -Cl-C4alkyl, -O-Cl-C4alkyl, -CO₂CH3, -CO₂CH₂- fenyl, fenyl, benzyl, -(CH₂)i-₂OH, -CH (OH)-fenyl a -CH(NH₂) -fenyl, íii) - (CH₂) ₀-i-CH=CH- (CH₂) - , skupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -OH, -Cl-C4alkyl a -O-Cl-C4alkyl, iv)

(CH₂)_o— kde u a v jsou celá čísla 0 až 4 za předpokladu, že u + v znamená 1, 2, 3 nebo 4, nebo

v) řetězec s obsahem heteroatomů typu -N (R^a) - (CH₂) 1-2-, -CH₂-OC(=O)-CH₂-, nebo -CH₂-C (=0) O-CH₂-,

Z¹ znamená N nebo C-Q³,

Q² a Q³ jsou definovány skupinami i) nebo ii) :

(i) Q² znamená

1) -H,

2) -Cl-C4alkyl,

3) -Cl-C4fluoralkyl,

4) -O-Cl-C4alkyl,

5) -O-Cl-C4fluoralkyl,

6) atom halogenu,

7) -CN,

8) -Cl-C4alkyl-0R^a,

9) - (CH₂)o-₂C(=0)R^a,

10) - (CH₂) ₀-₂CO₂R^a,

11) - (CH₂)₀-₂SR^a,

12) -N(R^a)₂,

13) -Cl-C4alkyl-N(R^a) ₂,

14) - (CH₂) ₀.₂C (=0) N (R^a) ₂,

15) -G-Cl-C6alkyl-C (=0) N (R^a) 2, kde G znamená 0, S, N (R^a) nebo N (SO2R^a) ,

16) -N(R^a) -C(R^a) =0,

17) - (CH₂) 1-3-N (R^a) -C (R^a) =0,

18) -C(=0) -N(R^a) - (CHjíx-s- [C (=0) ] 0-1-N (R^a) ₂, • · · · ·

·· 9 · · · «

9· · · · ·· · ·

19) -C (=0) -Ν(R^a) -Cl-C4alkyl, substituovaný 1 nebo 2 skupinami -0R^a,

20) -SO₂R^a,

21) -N(R^a)S0₂R^a,

22) -C2-C4alkenyl,

23) -C2-C4alkenyl-C (=0)-N (R^a) ₂,

24) -C2-C3alkinyl,

25) -C=C-CH₂N (R^a) ₂,

26) -CsC-CH₂0R^a,

7) -C=C-CH₂SR\

28) -CsC-CH₂SO₂R^a,

29)

NR^a \ X

Ka Λ

R

30)

31) -N(R^a) -Cl-C4alkyl-SR^a,

32) -N (R^a) -Cl-C4alkyl-0R^a,

33) -N (R^a)-Cl-C4alkyl-N (R^a) 2,

34) -N(R^a) -Cl-C4alkyl-N (R^a) -C (R^a) =0,

35) -N(R^a) -C0-C4alkyl- [C (=0) ] X.2N(R^a) 2,

36) -N(R^a) -Cl-C4alkyl-C0₂R^a,

7) -N(R^a) C(=0) N(R^a) -Cl-C4alkyl-C (=0) N (R^a) ₂,

38) -N(R^a)C(=0) -Cl-C4alkyl-N (R^a) ₂,

39) -N (R^a)-S02-N (R^a) 2,

40) -R^k,

41) -Cl-C4alkyl, substituovaný R^k,

42) -Cl-C4fluoralkyl, substituovaný R^k,

43) -C2-C5alkenyl-R^k, ·· ·· »· ···· ·· ·«·· • · · · · · · · · · ·· · · · · · · · · · ··· ·· · · · · · • · · · ·· · · · · · · · · φ

Ί

44) -C2-C5alkínyl-R^k,

45) -O-R^k,

46) -O-Cl-C4alkyl-R^k,

47) -S(O)_n-R^k,

48) -S(O)_n-Cl-C4alkyl-R^k,

49) -0-Cl-C4alkyl-0R^k,

50) -O-Cl-C4alkyl-O-Cl-C4alkyl-R^k,

51) -Ο-Cl-C4alkyl-S (O) _nR^k,

52) -N(R^C)-R\

53) -N(R^c) -Cl-C4alkyl, substituovaný 1 nebo 2 skupinami R^k,

54) -N (R^c) -Cl-C4alkyl-OR^k,

55) -C(=O)-R^k,

56) -C(=O)N(R^a) -R^k,

57) -N (R^a) C (=0)-R^k,

58) -C (=0)N(R^a) -Cl-C4alkyl-R^k, nebo

59) -N(R^a)-C₀-₄alkyl-S (0)_nR^k,

Q³ znamená

1) -H,

2) -Cl-C4alkyl,

3) -Cl-C4fluoralkyl,

4) -0-C1-C4alkyl,

5) -O-Cl-C4fluoralkyl,

6) atom halogenu ze skupiny -F, -Cl a -Br,

7) -CN,

8) -Cl-C4alkyl-0R^a nebo

9) -Cl-C4alkyl, substituovaný R^k nebo ii) Q² a Q³ tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány a s kondenzovaným uhlíkovým kruhem, který je s nimi spojen 5- nebo 6-členný monocyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž tento heterocyklický zbytek je popřípadě • « « · • · · · substituován 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny

2) -Cl-C4alkyl,

3) -Cl-C4fluoralkyl,

4) -O-Cl-C4alkyl,

5) -O-Cl-C4fluoralkyl,

6) atom halogenu,

7) -CN,

8) -Cl-C4alkyl-OR^a,

9) -Cl-C4alkyl-S (0) _nR^a,

10) -Cl-C4alkyl-N(R^a) ₂,

11) -Cl-C4alkyl-C (=0)-N (R^a) 2,

12) -Cl-C4alkyl-CO₂R^a,

13) oxoskupina,

14) -R^k a

15) -Cl-C4alkyl, substituovaný R^k,

Q⁴ znamená

1) -H,

2) -Cl-C4alkyl,

3) -Cl-C4fluoralkyl,

4) -O-Cl-C4alkyl,

5) -O-Cl-C4fluoralkyl,

6) atom halogenu ze skupiny -F, -Cl a -Br,

7) -CN,

8) -Cl-C4alkyl-0R^a,

9) -N (R^a) ₂ nebo

10) -Cl-C6alkyl-N (R^a) ₂,

R¹ a R² nezávisle znamenají:

1) -H,

2) -Cl-C4alkyl,

3) -Cl-C4fluoralkyl, • ·

4) -O-Cl-C4alkyl,

5) -O-Cl-C4fluoralkyl,

6) OH,

7) atom halogenu,

8) -CN,

9) -Cl-C4alkyl-OR^a,

10) - (CH₂) o-₂C (=0) R^a,

11) - (CH₂) ₀-₂CO₂R^a,

12) - (CH₂) ₀-₂SR^a,

13) -N(R^a)₂,

14) -Cl-C4alkyl-N(R^a) ₂,

15) - (CH₂) ₀-₂C (=0) N (R^a) ₂,

16) -Cl-C4alkyl-N (R^a)-C (R^a) =0,

17) -SO₂R^a,

18) -N(R^a)S0₂R^a,

19) -0-Cl-C4alkyl-0R^a,

20) -O-Cl-C4alkyl-SR^a,

21) -O-Cl-C4alkyl-NH-CO₂R^a,

22) -0-C2-C4alkyl-N (R^a) ₂,

23) -N(R^a)-Cl-C4alkyl-SR^a,

24) -N(R^a) -Cl-C4alkyl-0R^a,

25) -N(R^a) -Cl-C4alkyl-N (R^a) ₂,

26) -N (R^a) -Cl-C4alkyl-N (R^a) -C(R^a) =0,

27) -R^k,

28) -Cl-C4alkyl, substituovaný 1 nebo 2 skupinami R^k,

29) -Cl-C4fluoralkyl substituovaný 1 nebo 2 skupinami R^k,

30) -0-R^k,

31) -O-Cl-C4alkyl-R^k,

32) -S (0)_n-Cl-C4alkyl-R^k,

33) -S (O)_n-Cl-C4alkyl-R^k,

34) -0-Cl-C4alkyl-0R^k,

35) -O-Cl-C4alkyl-O-Cl-C4alkyl-R^k,

36) -O-Cl-C4alkyl-S(0) _nR^k, nebo • 4 « · ·· 4 4 4 4

4

4 · 4 4 · 4 • 4 4444 4 4 4

37) -O-CO-C4alkyl-N- (R^b) (R^k) ,

R³ a R⁴ nezávisle znamenají

1) -H,

2) atom halogenu,

3) -CN,

4) -OH,

5) Cl-C4alkyl,

6) Cl-C4fluoralkyl,

7) -O-Cl-C4alkyl,

8) -O-Cl-C4fluoralkyl,

9) -Cl-C4alkyl-OR^a,

10) -Ο-Cl-C4alkyl-OR^a,

11) -O-Cl-C4alkyl-SR^a,

12) -O-Cl-C4alkyl-NH-CO₂R^a, nebo

13) -O-C2-C4alkyl-N (R^a) ₂,

R⁵ znamená

1) -H,

2) -Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -Ο-Cl-C4alkyl, -O-Cl-C4fluoralkyl, -N (R^a) ₂ a -CO₂R\

3) fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4fluoralkyl, -O-Cl-C4alkyl,

-C-Cl-C4fluoralkyl, -S-Cl-C4alkyl, -CN a -OH nebo

4) -Cl-C4alkyl, substituovaný fenylovým zbytkem,

R^a se nezávisle volí ze skupiny -H nebo -Cl-C4alkyl,

R^b se nezávisle volí ze skupiny

1) -H,

2) -Cl-C4alkyl,

3) -Cl-C4fluoralkyl, ♦ 444 ♦ 4 «·«« ·» «44 « · 4 · · · · 4 4444 4 · 4 • 444 · 4 · 4 · · · «· ··

4) -R^k,

5) -Cl-C4alkyl-R^k,

6) -S(O)_n-R^k nebo

7) -C(=O)-R^k,

R^c nezávisle znamená

1) -H,

2) -Cl-C4alkyl,

3) -Cl-C4alkyl substituovaný -N(R^a)₂ nebo

4) -Cl-C4 alkyl fenyl, v němž je fenylový zbytek popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu,

Cl-C4alkyl, Cl-C4fluoralkyl, -0-Cl-C4alkyl,

-C-C1-C4Íluoralkyl, -S-Cl-C4alkyl, -CN a -OH,

R^k nezávisle znamená

1) aryl ze skupiny fenyl a naftyl, přičemž aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny

a) atom halogenu,

b) Cl-C6alkyl,

c) Cl-C6fluoralkyl,

d) -O-Cl-C6alkyl,

e) -O-Cl-C6fluoralkyl,

f) fenyl,

g) -S-Cl-C6alkyl,

h) -CN,

i) -OH,

j) fenyloxyskupina, nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny

i) atom halogenu, ii) Cl-C6alkyl, iii) Cl-C6fluoralkyl a iv) -OH, • « φ ·

Φφφφ ·« · ·

k) -N(R^a)₂,

l) -Cl-C6alkyl-Ν (R^a) ₂,

m) -R\

p) - (CH₂) ₀.₃C (=0) N (R^a) ₂ a

q) - (CH₂) ₀-₃C (=0) R^a,

2) -C3-C7cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny

a) atom halogenu,

b) Cl-C6alkyl,

c) -O-Cl-C6alkyl,

d) Cl-C6fluoralkyl,

e) -Ο-Cl-C6fluoralkyl,

f) -CN,

h) fenyl a

j) -OH,

3) -C3-C7cykloalkyl, kondenzovaný s fenylovým kruhem, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny

a) atom halogenu,

b) Cl-C6alkyl,

c) -O-Cl-C6alkyl,

d) Cl-C6fluoralkyl,

e) -O-Cl-C6fluoralkyl,

f) -CN a

g) -OH,

4) 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž heteroaromatický kruh je nesubstituovaný nebo je substituován na atomu dusíku nebo uhlíku 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny • 9 9 · •999 9 9 · « · · •9 9 9 9 999 9 « 9 ·····♦ 9··· 9

9 9 9 9 ··>·« •••9 9-9 99 999 ·9 9·

a)	atom halogenu,
b)	Cl-C6alkyl,
c)	Cl-C6fluoralkyl,
d)	-Ο-Cl-C6alkyl,
e)	-O-Cl-C6fluoralkyl,
f)	fenyl,
g)	-S-Cl-C6alkyl,
h)	-CN,
i)	-OH,
j)	fenyloxyskupina, nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až
3	substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny i) atom halogenu, ii) Cl-C6alkyl, iii) Cl-C6fluoralkyl a iv) -OH,
k)	-N(R^a)₂,
1)	-Cl-C6alkyl-N(R^a) ₂,
m)	-R^fc,
n)	oxoskupina,
o)	- (CH₂) o-₃C (=0) N (R^a) ₂ a
p)	- (CH₂) o-₃C (=0) R^a,
5)	5- nebo 6- nebo 7-členný nasycený heterocyklický kruh,
obsahující 1 až 3 heteroatomy, které se nezávisle volí ze
skupiny atom kyslíku, dusíku a síry, přičemž heterocyklický

kruh je nesubstituovaný nebo je substituován 1 až 4 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny

a) atom halogenu,

b) Cl-C6alkyl,

c) -O-Cl-C6alkyl,

d) Cl-C6fluoralkyl,

e) -O-Cl-C6fluoralkyl,

f) -CN,

4» ··»♦

4 4

4 444 •4 ··«·

4 ·

4 4 ·· • 4 4 4 ♦ 4 *

4 4 •444 4«

4 4

4« *44

4 4 4

44

g)	oxoskupina,
h)	fenyl,
i)	benzyl,
j)	fenylethyl,
k)	-OH,
1)	- (CH₂) ₀-₃C (=0) N (R^a) ₂,
m)	- (CH₂) ₀-₃C (=0) R^a,
n)	-N (R^a) -C (=0) R^a,
o)	-N(R^a) -CO₂R^a,
p)	- (CH₂)₁.₃N(R^a) -C(=O)R^a,
q)	-N(R^a)₂,
r)	- (CH₂) !-₃N (R^a) ₂ ,
s)	- (CH₂)i-₃-OR^a
t)	- (CH₂) ₀-₃CO₂R^a,
u)	- (CH₂)₀-3-O- (CH₂) !-₃-0R^a,
v)	-SO₂R^a,
w)	-SO₂N(R^a) ₂,
X)	- (CH₂) 0-3C (=0) 0 (ch₂) ₁.₂ch=ch₂,
y)	-rS
z)	- (CHUo-sC^OjRt,
aa)	-N(R^a)R^fc, a

bb) -(CH₂)₁-₃R^t, nebo

6) 8- až 10-členný heterobicyklický systém, obsahující 1 až 4 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny, kyslík, dusík a síra, přičemž heterobicyklický systém je nasycený nebo nenasycený a nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny

a) atom halogenu,

b) Cl-C6alkyl,

c) -0-Cl-C6alkyl,

d) Cl-C6fluoralkyl,

e) -O-Cl-C6fluoralkyl, • ···· • 9 99 9» «999

9999 999 9· *

9 9 9999 9 « ·

-i _C 999 99 9 9 · · 9 ±Ο 9<99 99 99 999 9· 99

f) -CN,

g) =0, a

h) -OH,

R^fc znamená naftyl nebo 5- nebo 6-členný heteromonocyklický kruh, obsahující 1 až 4 atomy dusíku, přičemž heteromonocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a naftyl nebo heteromonocyklický kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 4 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, oxoskupina, Cl-C4alkyl a -Ο-Cl-C4alkyl a n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Podle pátého provedení vynálezu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu s tím rozdílem, že v části i) definice symbolu Q² není zahrnuta skupina 59, -N-(R^a)-C0-C4alkyl-S-(O) _nR^kSoučást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují jako účinnou složku některou ze sloučenin podle vynálezu. Tyto prostředky je možno použít k léčení AIDS, zpomalení nástupu AIDS, prevenci AIDS, prevenci infekce HIV a léčení této infekce.

Vynález se tedy týká aza- a polyazanaftalenylcarboxamidú vzorce I ve svrchu uvedeném významu. Tyto látky a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou inhibitory HIV integrázy.

Podle dalšího provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Z¹ znamená CH,

Q² znamená • * · · · · • · • «I * · • · · · · · · « · ··· ·'* ·· ··· ·· ··

1) -Η,

2) -Cl-C4alkyl, ) - (CH₂) 0-2GF3 ,

4) -O-Cl-C4alkyl,

5) -Ο-(CH₂)o-₂CF₃,

6) atom halogenu ze skupiny -F, -Cl a -Br,

7) -CN,

8) - (CH₂) i-₃OR^a,

9) - (CH₂) 0-2C (=0) R ,

10) - (CH₂) ₀-₂CO₂R^a,

11) - (CH₂) ₀-₂SR^a,

12) -N(R^a)₂,

13) - (CH₂) !-₃N (R^a) ₂,

14) - (CH₂) ₀-₂C (=0) N (R^a) ₂ ,

16) -N(R^a) -C(R^a)=0,

17) - (CH₂) 1-3-N (R^a)-C (R^a) =0,

18) -C(=0) -N(R^a) - (CH2)i-3- [C(=0) ]0-i-N(R^a)2,

19) -C (=0) -N (R^a) - (CH₂) i-₂H, substituovaný 1 nebo 2 skupinami -0R

20)

21)

22)

23)

24)

25)

26)

-SO₂R^a,

-N(R^a) SO₂R^a,

-CH=CH- (CH₂) ₀-iC(=O) -N(R^a)₂, -C=C-CH₂OR^a,

-C=C-CH₂SR^a,

-CsC-CH₂SO₂R^a,

27) -N (R^a) - (CH₂)!-₄SR^a, **» ♦ · · · • « « 999 • 9 · · · · • · «· • 99 9

9 9 9

9 9

9999 99

9 9 9 9 · 9

999 99 99

28) -N(R^a) - (CH₂) i-₄OR^a,

29) -N (R^a) - (CH2) !-4Ν (R^a) 2 ,

30) -N(R^a) - (CH₂) i-₄N(R^a) -C(R^a)=O,

31) -N(R^a) - (CH2)o-2~ [C(=O) ]1.2N(R^a)2,

32) -N(R^a) - (CH₂) i-₄-CO₂R^a,

33) -N (R^a) C (=0) N (R^a) - (CH2) i-4-C (=0) N (R^a) 2 ,

34) -N (R^a) C (=0) - (CH2) !_4-N (R^a) 2 ,

35) -N (R^a)-S02-N (R^a) 2 ,

36) -R^k,

37) -(CH₂)i_₄R^k,

38) -CsC-CH₂R^k,

39) -0-R^k,

40) -S(0)_n-R^k,

41) -N(R^C)-R^k,

42) -N (R^c) - (CH₂) i-₄H, substituovaný 1 nebo 2 skupinami R^k,

43) -N (R^c) - (CH₂) !-₄0R^k,

44) -C (=0) -R^k,

45) -C (=0)N(R^a) -R^k,

46) -N (R^a) C (=0)-R^k, nebo

47) -C(-0)N(R^a) - (CH₂h.₄R^k, a

48) -N (R^a) -S (O) _nR^k,

Q⁴	znamená -H,
R¹	a R² nezávisle	znamenaj í
1)	-H,
2)	-Cl-C4alkyl,
3)	- (CH₂) o-₂CF₃,
4)	-O-Cl-C4alkyl,
5)	-0- (CH₂)o-₂CF₃,
6)	-OH,
7)	atom halogenu	ze skupiny -F, -Cl a Br,
8)	-CN,
9)	- (CH₂)₁_₃OR^a,

** ··!· ·

9 99 «*·«

9 99 * *9 ·

9 9

9 9 • 9 9 • · · 9 9 ·

999

10) - (CH₂) o-₂C(=0)R\

11) - (CH₂')o-₂C0₂R^a,

12) - (CH₂)₀-₂SR^a,

13) -N(R^a)₂,

14) - (CH₂) !-₃N (R^a) ₂ ,

15) - (CH₂) ₀_₂C (=0) N (R^a) ₂ ,

16) -Cl-C4alkyl-N (R^a)-C (R^a) =0,

17) -SO₂R^a,

18) -N(R^a)SO₂R^a,

19) -O-(CH₂)i-₄OR\

20) -O-(CH₂) i-₄SR^a,

21) -O-(CH₂) i-₄NH-CO₂R^a,

22) -O-(CH₂) ₂-₄N (R^a) ₂ ,

23) -N (R^a) - (CH₂) i-₄SR^a,

24) -N (R^a) - (CH₂) i-₄OR^a,

25) -N (R^a) - (CH2) i_4N (R^a) 2 ,

26) -N (R^a) - (CH₂) x-₄N(R^a) -C(R^a)=O,

27) -R^k,

28) - (CH₂) i-₄H, substituovaný 1 nebo 2 skupinami R^k,

29) -0-R^k,

30) -0- (CH₂)₁.₄R^k,

31) -S(O)_n-R^k,

32) -S (0)_n- (CHj^R^

33) -0- (CH₂) ₁.₄0R^k,

34) -0- (CH₂)i-₄O- (CH₂)₁.₄R^k,

35) -0- (CH₂) i-₄SR^k nebo

36) - (CH₂)₀-₄N(R^b) (R^k) ,

R³	a R⁴ nezávisle znamenají
1)	-H,
2)	atom halogenu ze skupiny -F,
3)	-CN,
4)	-OH,

<·«« * · • · «9 * *9 9 » 9 9

9 9 9999 • » 9 9 9

999« «9 99 999

5) Cl-C4alkyl,

6) - (CH₂)o-₂CF₃,

7) -O-Cl-C4alkyl nebo

8) -O(CH₂) _o-₂CF₃ a

R⁵ znamená

1) -H,

2) -Cl-C4alkyl,

3)

4) - (CHsh-íCOsR*,

5) fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4fluoralkyl, -0-Cl-C4alkyl,

-C-Cl-C4fluoralkyl, -S-Cl-C4alkyl, -CN a -OH nebo

6) - (CH₂) i-₄-fenyl, ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Ve třetím provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce II

kde jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam nebo význam, uvedený ve druhém provedení, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

kde jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam nebo význam, uvedený v dalších provedeních, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Jako příklady sloučenin podle vynálezu je možno uvést následující látky:

N-(3,5-dichlorbenzyl)- 8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(2,5-dichlorbenzyl)- 8-hydroxy-1,6-naftyridin-7 -karboxamid,

N-[(IR,S)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl] -8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-[2-(3-chlorfenyl)ethyl]- 8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- [2-(2-chlorfenyl)ethyl] -8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- [2- (1,1' -bifenyl-4-yl) ethyl] -8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

9999

9 9 • · ··« • · » • · »

999 «· ·♦

9 · · « · · • 9 · ·

9 9

9999 99

9999

9 9 • 99

9 9 9 • · « · ··

8-hydroxy-N-[2-(4-fenoxyfenyl)ethyl] -8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

8-hydroxy-N-(3-fenylpropyl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

-N-(1,1'-bifenyl-2-ylmethyl)-8-hydroxy-l, 6-naftyridin-7karboxamid,

N-(1,1'-bifenyl-3-ylmethyl)-8-hydroxy-l, 6-naftyridin-7-karboxamid,

8-hydroxy-N-fenyl-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

8-N-(2-chlorbenzyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-benzyl-8-hydroxy-N-methyl-1,6-naf tyridin-7-karboxamid,

8-hydroxy-N-(1-methyl-1-fenylethyl)-1,6-naftyridin-7 -karboxamid,

8-hydroxy-N-(2-fenylethyl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

8-hydroxy-N-(1-naftylmethyl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-benzyl-8-hydroxy-N-fenyl-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3-chlorbenzyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-chlorbenzyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid, methyl-(2 S)-{ [(8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-yl)karbonyl]amino}(fenyl)ethanoát, ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · · ··· · * · • · · · · ··· · · · ······ · · · · · ····· ··«·· ···· ·· ·· «·· ·· ·· ethyl-N-benzyl-N-[(8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-yl)karbonyl]glycinát,

N-benzyl-8-hydroxy-N-(2-fenylethyl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(1,2-difenylethyl)- 8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-benzyl- 8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(2-anilinoethyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(2,2-difenylethyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,3-difenylpropyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(2-chlor-6-fenoxybenzyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid, methyl-(2R)-{[(8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-yl)karbonyl]amino} (fenyl)ethanoát,

8-hydroxy-N-(1,2,3,4-tetrahydronafthalen-l-yl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylmethyl)- 8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

8-hydroxy-N- (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [a] [7]annulen-6-ylmethyl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

8-hydroxy-N- [2- (1-naftylamino) ethyl] -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- (2,3-dihydro-lH-inden-2-ylmethyl) -8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

8-hydroxy-N- [ (IR) -1-fenyl ethyl] -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

8-hydroxy-N- [ (1S) -1-fenylethyl] -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

8-hydroxy-N- (3-hydroxy-1 -fenylpropyl) -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- [2- (4-chlorfenyl) ethyl] -8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

8-hydroxy-N- [ (IR) -2-hydroxy-l-fenylethyl] -1,6-naftyridin-7 -karboxamid,

N- [ (1S) -1-benzyl-2-hydroxyethyl] -8-hydroxy-1,6-naftyridin- 7 -karboxamid,

N- [(IR) -1-benzyl-2-hydroxyethyl] - 8-hydroxy-1,6-naf tyridin-7-karboxamid,

8-hydroxy-N- (2-hydroxy-2-fenylethyl) -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

5-chlor-N-(3,5-dichlorbenzyl) -8-hydroxy-1,6-naftyridin-7 -karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-piperidin-l-yl-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-fenyl-1,6-naftyridin-7 -karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)- 8-hydroxy-5-(lH-imidazol-l-yl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-morfolin-4-yl-l,6-naftyridin-7-karboxamid, (±)-8-hydroxy-N-[(cis)-3-fenyl-2,3-dihydro-ΙΗ-inden-1-yl] -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

5-brom-N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(benzyl)- 8-hydroxy-5-fenyl-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(2,3-dihydro-ΙΗ-inden-1-yl)-8-hydroxy-5-fenyl-1,6 -naftyridin-7-karboxamid,

8-hydroxy-N-(1-naftylmethyl)-5-fenyl-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(2,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-fenyl-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3-chlorbenzyl)-8-hydroxy-5-fenyl-1,6-naftyridin-725

-karboxamid,

N-[(1S)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- (3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-fenyl-l, 6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)- 8-hydroxy-5 -(4-methylpiperazin-l-yl) -fenyl-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-N-(3,5-chlorbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-5-{4-[2-(formylamino)ethyl]piperazin -1-yl}-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-(4-pyridin-2-ylpiperazin -1-yl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-l-yl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

5-anilino-N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7 -karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-5-{[3-(formylamino)propyl]amino}-8-hydroxy-1,β-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-5-{[2-(formylamino)propyl]amino}-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-[(2-morfolin-4 • « • · · · • · · ·

-ylethyl)amino]-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

5-[(l-benzylpiperidin-4-yl)amino]-N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- (3,5-dichlorbenzyl)-5-[[2-(dimethylamino)ethyl] (methyl)amino]-8-hydroxy-l, 6-naftyridin-7-karboxamid,

3,5-dichlorbenzylamid kyseliny 8-hydroxy-5-fenylsulfanyl-[1,6]naftyridin-7-karboxylové,

3,5-dichlorbenzylamid kyseliny 5-benzensulfonyl-8-hydroxy -[1,6]naftyridin-7-karboxylové, terč.butyl-1-(7-{ [ (3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)pyrrolidin-3-ylkarbamát,

5-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy -1,6-naftyridin-7-karboxamidtrifluoracetát,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-(3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

5-[3-(acetylamino)pyrrolidin-l-yl]-N-(3,5-dichlorbenzyl)-8 -hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid, >· ·· ·· ···· ·· ···« • · · · · · ·· 4 • · · · · · · · · · ·

N- (3 ,5-dichlorbenzyl)-5-(4-formylpiperazin-l-yl)-8-hydroxy -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

1-(7-{[(3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl}- 8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)piperazin,

3,5-dichlorbenzylamid kyseliny 8-hydroxy-5-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-[1,6] -naftyridin-7-karboxylové,

1-(7-{ [ (3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl}- 8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)-4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin,

3,5-dichlorbenzylamid kyseliny 8-hydroxy-5-(3-piperidin-1-ylprop-1-ynyl)-[1,6]-naftyridin-7-karboxylové,

N-(3,5-dichlorebnzyl)-8-hydroxy-5-thiomorfolin-4-yl-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

5- [3-(aminokarbonyl)piperidin-l-yl]-N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

1-(7 -{[(3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl}- 8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)-4-(2-fenylethyl)piperazin,

4- [ (7-{[(3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-l,6-naftyridin-5-yl)amino]pyridin,

5- [ (cyklopropylmethyl)amino]-N-(3,5-dichlorbenzyl)-8 -hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- (3,5-dichlorbenzyl)-5-{ [2-(formylamino)ethyl]amino}-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid, • Φ ··· · · · · · · · • φφφ ·· ·· ··· ·· ··

2- [(7-{[(3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl}- 8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)amino]ethanamin,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-[(2-methoxyethyl)amino]-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- (3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5- { [2-(methylthio)ethyl]amino}-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

1-{2-[(7-{[(3,5-dichlorbenzyl)amino] karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)amino]ethyl}pyrrolidin,

IN-(3,5-dichlorbenzyl)- 8-hydroxy-5-pyrrolidin-1-yl-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

3- {2-[(7-{[(3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)amino]ethyl}pyridin,

1- {3- [ (7-{ [ (3 ,5-dichlorbenzyl)amino] karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)amino]propyl}-lH-imidazolin, l-{3-[(7-{[(3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)amino]propyl}pyrrolidin,

1-(2-aminoethyl)-4- (7-{ [ (3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl} - 8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)piperazin,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-[(2-fenoxyethyl)amino]-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]amino}-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

9999 * · · 9 · 4 4

499· 99

2-[benzyl(7-{ [(3,5-dichlorbenzyl)amino] karbonyl}-8-hydroxy -1,6-naftyridin-5-yl)amino]ethanamin,

1-{3 - [ (7-{ [(3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl} - 8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)amino]propyl}-4-methylpiperazin, směs 1-(7-{[ (3,5-dichlorbenzyl)amino] karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridín-5-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridinu a 3 -(7 -{ [(3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl}- 8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu 1:1

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-{[4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)fenyl]amino}-1,6-naftyridin-7 -karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-(1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-({[(2R) -5-oxopyrrolidin-2-yl]methyl}amino)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-{[(5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]amino}-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

-(7 - { [3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-[4-(pyrimidin-2-ylamino)piperidin-l-yl]-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

2-{2-[(7-{[(3,5-dichlorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy• * · *τ 9 9

9 9 φ» 99*9 • · ♦ 9 999 99 9 •9 · 9 9999 · « 9 • 9 9 9 9 9 999 9 9 • 9* 99 9 9999 •999 99 99 999 99 9»

-1,6-naftyridin-5-yl) (methyl)amino]ethyl}pyridin,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-5-(dimethylamino)-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

3,5-dichlorbenzylamid kyseliny 8-hydroxy-5-(3-morfolin-4-ylprop-l-ynyl) - [1,6] naf tyridin-7-karboxylové,

N-(3,5-difluorbenzyl)-8-hydroxy-5-(methylsulfonyl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

5-kyano-N- (2,3-dimethoxybenzyl) - 8-hydroxy-1,6-naf tyridin-7 -karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-thien-2-yl-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

2-methylsulfanylbenzylamid kyseliny 8-hydroxy-5-fenylsulfanyl- [1,6]-naftyridin-7-karboxylové,

N-(2,3-dimethoxybenzyl)-8-hydroxy-5-(methylsulfonyl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-[(2-hydroxyethyl)amino]-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- (3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-(propylamino)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-[(lH-imidazol-4-ylethyl)amino]-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-[(3-fenylprop-1• *· ·

-yl)amino]-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amino]-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)- 8-hydroxy-5 -[4-(pyridin-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(3,5-dichlorbenzyl)-8-hydroxy-5-[(2-morfolin-4-yl-2-pyridin-3-ylethyl)amino]-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(2,3-dimethoxybenzyl)-5-{[4-(dimethylamino)fenyl]thio}-8 -hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

3,5-dichlorbenzylamid kyseliny 8-hydroxy-6-methyl-[1,6]-naftyridin-7-karboxylové,

4- fluorbenzylamid kyseliny 8-hydroxy-6-methyl-[1,6]-naftyridin-7-karboxylové,

5- brom-N-(4 -fluorbenzy1)-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

1-(7-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-l,6-naftyridin-5-yl)-4-methylpiperazin,

1-(7-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-l,6-naftyridin-5-yl)piperazin,

5-[[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl](methyl)amino]-N-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-l-(7-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-l,644 ···· ·· ·· ···· » « * · 9 · · «« <9 • · · · · ··· · · · • 9 9 4 9 9 9999 » • 9 · ·· · · · · « ···* ·* ·· 499 99 99

-naftyridin-5-yl)-Ν-1-,Ν-2-,Ν-2-trimethylethandiamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5- (2,6-dioxohexahydropyrimidin-4-yl)-8-hydroxy- [1,6] naftyridin-7-karboxamid,

- (1,3-dimethyl-2,6-dioxohexahydro-4-pyrimidinyl) -N- (4-f luorebnzyl) -8-hydroxy- [1,6] naftyridin-7-karboxamid,

5- (1-methyl) -2,6-dioxohexahydro-4-pyrimidinyl) -N- (4-f luorobenzyl) -8-hydroxy [1,6] naf tyridin-7-karboxamid,

5- (3 -methyl-2,6- dioxohexahydro-4 -pyrimidinyl) -N- (4-f luorbenzyl) -8-hydroxy [1,6] naftyridin-7-karboxamid,

N- (4-f luorbenzyl) -8-hydroxy-5- (5-oxo-l,4-thiazepan-7-yl) [1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N- (4-fluorbenzyl) -8-hydroxy-5- (l-oxido-5-oxo-l, 4-thiazepan -7-yl) [1,6] naftyridin-7-karboxamid,

N- (4-fluorbenzyl) -8-hydroxy-5- (1, l-dioxido-5-oxo-l, 4-thiazepan-7-yl) [1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5-{ [2- (dimethylamino)-2-oxoethyl]sulfanyl}-8-hydroxy[1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5- [2- (dimethylamino)-2-oxoethoxy]-8-hydroxy [1,6] naf tyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5-{ [2-(dimethylamino) -2-oxoethyl](methylsulfonyl)amino}-8-hydroxy[1,6]naftyridin- 7 -karboxamid,

Ν-(4-fluorbenzyl)-5- [3-(dimethylamino)-3-oxopropyl]-8-hydroxy[1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5- [ (1E)-3-(dimethylamino)-3-oxo-l-propenyl] -8-hydroxy [ 1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5-[2-(3-oxo-l-piperazinyl)ethyl]-8-hydroxy-[1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5- [2-(2-oxo-l-imidazolidinyl)ethyl]-8-hydroxy-[1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5- [2-(2-oxo-l-piperazinyl)ethyl]-8-hydroxy-[1,6]naftyridin-7-karboxamid,

5-(1,1-dioxido-l,2-thiazinan-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl) -8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

5-(1,l-dioxidoisothiazolidin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)- 8-hydroxy-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

5-[acetyl(methyl)amino]-N-(4 -fluorbenzyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid,

5[[(dimethylamino)karbonyl](methyl)amino]-N-(4- f luorbenzyl) - 8 -hydroxy-1,6 -naf tyridin-7 -karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-6-hydroxy-3-methyl-l-(2-morfolin-4-ylethyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrimido[4,5,6-de]-1,6-naftyridin-5-karboxamid, ·· · · • · • · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · ····

Ν- (4-fluorbenzyl) -8-hydroxy-5-thiomorfolin-4-yl-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

5- (1, l-dioxidthíomorfolin-4-yl) -N- (4-fluorbenzyl) -8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- (4-fluorbenzyl) -8-hydroxy-5- (4-methyl-3-oxopiperazin-l-yl) -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

1-(7-{[4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-l,6-naftyridin-5-yl-L-prolinamid,

N- (4-fluorbenzyl) -8-hydroxy-5- (2-oxotetrahydropyrimidin-1(2H) -yl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- (4-fluorbenzyl) -8-hydroxy-5- (2-oxoimidazolidin-l-yl) -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-7-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-N5,N5-dimethyl-1,6-naftyrídín-5,7-dikarboxamid,

N-7- (4-f luorbenzyl) -8-hydroxy-N5-isopropyl-N5-methyl-l, 6-naftyridin-5,7-dikarboxamid,

N-7- (4-f luorbenzyl) -8-hydroxy-N5- (2-morfolin-4-ylethyl) -1,6-naftyridin-5,7-dikarboxamid,

N-5-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N7-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-N5-methyl-1,6-naftyridin-5,7-dikarboxamid,

N- (4-f luorbenzyl) -5- (1, l-dioxido-4-oxo-l, 2,5-thiadiazepan-2-yl)-8-hydroxy-[1,6]naftyridin-7-karboxamid, • · • · · ·

N-(4-fluorbenzyl)-5-(1,l-dioxido-5-methyl-4-oxo-l,2,5-thiadiazepan-2-yl) -8-hydroxy- [1,6] naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5-(1,l-dioxido-5-ethyl-4-oxo-l,2,5-thiadiazepan-2-yl) -8-hydroxy- [1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5- (1,1-dioxido-l,5,2-dithiazepan-2-yl)-8-hydroxy-[1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5-(1,1,5,5-tetraoxido-1,5,2-dithiazepan-2-yl) -8-hydroxy- [1,6] naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5-(1,4-dimethyl-7-oxo-l,4-diazepan-5-yl) -8-hydroxy- [1,6] naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5-(1-methyl-7-oxo-1,4-diazepan-5-yl)-8-hydroxy-[1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5- (7-oxo-l,4-diazepan-5-yl)-8-hydroxy-[1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N- (4-fluorbenzyl)-5- [4- (methylsulfonyl)thiomorfolin-2-yl]-8-hydroxy- [1,6] naf tyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5- [4- (methylsulfonyl)-1-oxidthiomorfolin-2-yl]-8-hydroxy- [1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N- (4-fluorbenzyl)-5- [4- (methylsulfonyl)-1,1-dioxidthiomorfolin-2-yl]-8-hydroxy-[1,6]naftyridin-7-karboxamid,

N-(4-fluorbenzyl)-5-(2-acetyl-l-methylpyrazolidin-3-yl)-836

-hydroxy- [1,6] naf tyridin-7-karboxamid,

N- (4-fluorbenzyl) -5- (1,1-dioxido-l, 2,5-thiadiazepan-2-yl) -8-hydroxy- [1,6] naftyridin-7-karboxamid,

N- (4-fluorbenzyl) -8-hydroxy-5- [5- (methylsulfonyl) -1,1-dioxido-1,2,5-thiadiazepan-2-yl] -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- (4-f luorbenzyl) -8-hydroxy-5- (6-methyl-1,1-dioxid-l, 2,6-thiadiazínan-2-yl) -1,6-naf tyr idin-7-karboxamid,

N- (4-f luorbenzyl) -8-hydroxy-5- {methyl [ (1-methyl-lH-imidazol-4-yl) sulfonyl] amino} -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N- [4-f luor-2- (methylsulfonyl) benzyl] -8-hydroxy-5- {methyl (1-methyl-ΙΗ-imidazol-4-yl) sulfonyl] amino} -1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-7-[4-fluor-2- (methylsulfonyl)benzyl] -8-hydroxy-N-5-,N-5-dimethyl-1,6-naftyridin-5,7-dikarboxamid,

N- [4-fluor-2- (methylsulfonyl) benzyl] -8-hydroxy-5- (1,1-dioxido-1,2 - thiazinan-2 - yl) -1,6 - naf tyridin-7 - karboxamid,

N- (2- (methylsulfonyl) benzyl) -5- (1,1-dioxid-l, 2-thíazinan-2-yl)-8-hydroxy-5- (1,1-dioxido-l,2-thiazinan-2-yl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(2-[(dimethylamino)sulfonyl]-4-fluorbenzyl)-5-(1,1-dioxid-1,2-thiazinan-2-yl) -8-hydroxy-l, 6-naftyridin-7-karboxamid, • · • · · · • · · · ···· ·· ♦ · ···

N-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-5-(l-methyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)-1,6-naftyridin-7-karboxamid a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Podstatu vynálezu tvoří také následující provedení:

a) Farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

b) Farmaceutický prostředek, uvedený v odstavci a), dále obsahující alespoň jednu protivirovou látku ze skupiny inhibitorů HIV proteázy, nenukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy HIV a nukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy HIV.

c) Způsob inhibice HIV integrázy, při němž se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

d) Způsob prevence nebo léčení infekce HIV, při němž se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

e) Způsob podle odstavce d), při němž se sloučenina obecného vzorce I podává v kombinaci s účinným množstvím prostředku, obsahujícího alespoň jednu protivirovou látku ze skupiny inhibitorů HIV proteázy, nenukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy HIV a nukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy HIV.

f) Způsob prevence, léčení nebo zpomalení nástupu AIDS, při němž se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.

······· ·· · • · · · ···· · · · ···· ·» ·· ··· ·· ··

g) Způsob podle odstavce f) , při němž se sloučenina obecného vzorce I podává ve formě prostředku, obsahujícího alespoň jednu protivirovou látku ze skupiny inhibitorů HIV proteázy, nenukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy HIV a nukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy HIV.

h) Způsob inhibice HIV integrázy, při němž se podává léčebně účinné množství prostředku podle odstavce a) nebo b).

i) Způsob prevence nebo léčení infekce HIV, při němž se podává účinné množství prostředku podle odstavce a) nebo b).

j) Způsob prevence, léčení nebo zpomalení nástupu AIDS, při němž se podává účinné množství prostředku podle odstavce a) nebo b).

Vynález mimoto zahrnuje ještě některá další provedení:

k) Farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje směs účinného množství sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelným nosičem.

l) Kombinace, vhodná pro inhibici HIV integrázy, léčení nebo prevenci infekce HIV nebo prevenci, léčení nebo zpomalení nástupu AIDS, touto kombinací je účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a léčebně účinného množství další látky pro léčení infekce HIV nebo AIDS ze skupiny protivirových látek, imunomodulátorů a protiinfekčních látek.

• · ♦

m) Kombinace podle odstavce 1), v níž je látkou proti infekci HIV a pro léčení AIDS sloučenina ze skupiny inhibitorů HIV proteázy, nenukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy HIV a nukleosidových inhibitorů reversní transkriptázy HIV.

Další přídatná provedení vynálezu zahrnují farmaceutické prostředky a postupy tak, jak byly uvedeny ve svrchu uvedených odstavcích, přičemž použitou sloučeninou je sloučenina z některého dříve uvedeného provedení nebo skupiny sloučenin. Ve všech těchto provedeních mohou být účinné látky použity ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí.

Pod pojmem „Cl-C6alkyl se v průběhu přihlášky rozumí alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku včetně všech existujících isomerů, jako je η-, iso-, sek.- a terc.butyl, n- a isopropyl, ethyl a methyl. Cl-C4alkyl znamená η-, iso-, sek.- a terc.butyl, n- a isopropyl, ethyl a methyl.

Pod pojmem „Co, tak jak je použit například ve vyjádření C0-C6alkyl se rozumí přímá kovalentní vazba. Podobně v případě, že při udání určitého množství atomu v kruhu je uvedena 0, znamená to, že atomy v kruhu, připojené přímo na uvedenou skupinu, jsou vázány přímou chemickou vazbou. Například v případě, že L znamená skupinu

• 999

9 9 9

9

9 • 9

9 9 9 «

4ϋ kde u a v jsou celá čísla 0 u+v znamená 1, 2, 3 nebo 4, případě, že u=l a v=0:

až 4 za předpokladu, že součet má L následující strukturu v •(CH₂)₀„T (CH₂)_o_7~

C2-C5alkenyl znamená alkenylový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, pojem zahrnuje všechny pentenylové isomery a také 1-butenyl,

2- butenyl, 3-butenyl, isobutenyl, 1-propenyl, 2-propenyl a ethenyl (nebo vinyl). Podobné pojmy, například C2-C3alkenyl mají podobný význam.

C2-C5alkinyl znamená alkinylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 5 atomech uhlíku pojem zahrnuje všechny pentinylové isomery a také 1-butinyl, 2-butinyl,

3- butinyl, 1-propinyl, 2-propinyl a ethinyl (nebo acetylenyl. Obdobné pojmy, například C2-C3alkinyl mají analogický význam.

C3-C7cykloalkyl znamená cyklický zbytek alkanu o 3 až 7 atomech uhlíku, to znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl. C3-CScykloalkyl znamená cyklický zbytek ze skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. C3-C5cykloalkyl má analogický význam.

Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Thioxoskupina může být uváděna také jako thioskupina a znamená dvojvazný atom síry, to znamená =S.

Cl-C6halogenalkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku s jedním nebo větším počtem atomu halogenu jako substituentů.

Cl-C4halogenalkyl má analogický význam.

Cl-C6fluoralkyl znamená Cl-C6-lineární nebo rozvětvený alkyl ve svrchu uvedeném významu s jedním nebo větším počtem atomu fluoru jako substituentů. Cl-C4fluoralkyl má analogický význam. Jako příklady fluoralkylových zbytků je možno uvést zbytky ze skupiny (CH₂)o-4CF₃, to znamená trifluormethyl, 2,2,2 -trifluorethyl, 3,3,3 -trifluor-n-propyl a podobně, dále 1-fluorethyl, 2-fluorethyl,

2,2-difluorethyl, 3,3,3 -trifluorisopropyl,

1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropyl a perfluorhexyl.

Aryl znamená mono- a polycyklický uhlíkový systém, v němž jednotlivé uhlíkové kruhy mohou být kondenzovány nebo spolu spojeny jednoduchou chemickou vazbou. Vhodnými arylovýmí skupinami jsou například fenyl, naftyl a bifenylenyl.

Pod pojmem „heterocyklická skupina se rozumí 4- až 8-členný monocyklický kruh, 7- až 12-členný bicyklický kruhový systém nebo 11- až 16-členný tricyklický kruhový systém, přičemž kterýkoliv z uvedených kruhů může být nasycený nebo nenasycený a může být tvořen atomy uhlíku a jedním nebo větším počtem heteroatomů ze skupiny N, O a S, přičemž heteroatomy dusíku a síry mohou být oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvarternizován. Heterocyklický kruh může být spojen kterýmkoliv heteroatomem nebo atomem ♦ · · » • ♦ · · » · · • · · · ···· «·.*!!

*··* ·* · · ··· uhlíku za předpokladu, že spojením vznikne stálá struktura. V případě, že je heterocyklická skupina substituována, mohou být substituenty vázány na kterýkoliv atom v kruhu, to znamená heteroatom nebo atom uhlíku za předpokladu, že vznikne stálá chemická struktura. Jako příklady heterocyklických skupin je možno uvést piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolidinyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolinyl, pyridyl (nebo pyridinyl), pyrazinyl, pyrimidínyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, ísoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, chinoxazolinyl, isothiazolidinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl (nebo furanyl), tetrahydrofuryl (nebo tetrahydrofuranyl) , tetrahydropuranyl, thienyl (nebo thiofenyl) , benzothiofenyl, oxadiazolyl a benzo-1,3-dioxacyklopentyl (nebo 1,3-benzodioxolyl). Jako příklady heterocyklických skupin je možno uvést také následující bicyklické skupiny: indolyl, benzotriazolyl, imidazo[4,5-b]pyridinyl, dihydroimidazo[4,5-b]pyridinyl, pyrazolo[4,3-c]pyridinyl, dihydropyrazolo[4,3-c]pyridinyl, tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridinyl, pyrrolo[1,2-a]pyrazinyl, dihydropyrrolo [1,2-a]pyrazinyl, tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazinyl, oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazinyl, isoindolyl, indazolyl, indolinyl, isoindolinyl, chinoxalínyl, chinazolinyl, cinnolinyl, chromanyl a isochromanyl.

Jako příklady heterocyklických skupin je také možno uvést následující nasycené monocyklické skupiny: hexahydropyrimidinyl, thiazinanyl (např. 1,2-thiazinanyl, který se uvádí také jako tetrahydro-1,2-thíazinyl), φφφφ * φ φ * • Φφφ

119» · 1

9 φ * · · · · • φΦΦΦΦ φ»·« φ

1119 1 9 φ * · Φ • ΦΦΦ Φ· Φ» ΦΦΦ Φ Φ · · thiazepanyl (např. 1,4-thiazepanyl, uváděný také jako hexahydro-1,4-thiazepinyl), azepanyl (uváděný také jako hexahydroazepinyl), thiadiazepanyl (např. 1,2,5-thiadiazepanyl), díthiazepanyl (např. 1,5,2-dithiazepanyl) , diazepanyl (např. 1,4-diazepanyl) a thiadiazinanyl (např. 1,2,6-thiadiazinanyl).

Heteromonocyklický zbytek znamená 4- až 8-členný monocyklický kruh, nasycený nebo nenasycený a tvořený atomy uhlíku a jedním nebo větším počtem heteroatomů ze skupiny N, 0 a S, přičemž atomy dusíku a síry mohou být oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvarternizován. Heterocyklický zbytek může být napojen kterýmkoliv heteroatomem nebo atomem uhlíku za předpokladu, že vznikne stálá struktura. Příklady uvedených zbytků již byly uvedeny svrchu.

Heteroaromytický kruh je monocyklický heterocyklický kruh, který je současně aromatický. Jako příklady těchto kruhů je možno uvést pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thienyl (nebo thiofenyl), thiazolyl, furanyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl a thiadiazolyl.

Pokud není výslovně uvedeno jinak, je nenasyceným kruhem částečně nebo úplně nenasycený kruh. Například pod pojmem „nenasycený monocyklický uhlíkový kruh o 6 atomech uhlíku se rozumí cyklohexen, cyklohexadien i benzen.

Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny podle vynálezu pro použití a) při inhibici HIV proteázy, b) při prevenci nebo léčení infekce HIV nebo c) při prevenci, léčení nebo oddálení nástupu AIDS nebo ARC. Vynález rovněž zahrnuje * * · ·

* » · « « · * • · · · «· použití uvedených látek ve formě farmaceutického prostředku a) pro inhibici HIV integrázy, b) pro prevenci nebo léčení infekce HIV nebo c) pro prevenci, léčení nebo zpomalení nástupu AIDS nebo ARC.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít středy asymetrie a až na výjimky se mohou vyskytovat jako směsi stereoisomerů nebo jako jednotlivé diastereomery nebo enanciomery, přičemž vynález zahrnuje všechny uvedené formy.

V případě, že se některý z obecných symbolů, například R^a, R^b, R^c, R^k a podobně vyskytuje ve vzorci nebo v některé ze složek vzorce I více než jednou, může být význam tohoto symbolu při každém jeho výskytu nezávislý od významu na jiném místě. Jsou přípustné jakékoliv kombinace substituentů a skupin v případě, že tyto kombinace vytvoří stálé chemické látky.

Pod pojmem „substituovaný se rozumí výskyt jednoho nebo většího počtu substituentů až do možné míry chemické substituce. Například uhlíkový kruh nebo heterocyklický zbytek o více než jednom substituentu může mít větší počet substituentů na tomtéž atomu v kruhu až do nejvyšší možné substituce na tomto místě. Například atom síry v nasyceném heterocyklickém zbytku může být například substituován jednou nebo dvěma oxoskupinami (-S(=0)- nebo -S0₂-) .

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí. Pod tímto pojmem se rozumí všechny přijatelné soli, které je možno použít v lékových formách pro modifikaci rozpustnosti nebo hydrolýzy nebo pro tvorbu farmaceutických prostředků se zpomaleným uvolňováním účinné látky. Také v případě karboxylových • ·

99 9 skupin nebo alkoholových skupin je možno vytvořit estery, například acetáty, maleáty, pivaloyloxymethylové estery a podobně, tvorbu esterů je možno použít pro modifikaci rozpustnosti nebo hydrolýzy, což je možno využít u farmaceutických prostředků s prodlouženým uvolňováním účinné látky nebo při tvorbě prekursorů.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně, parenterálně včetně podkožního, nitrožilního, nitrosvalového, intrasternálního podání nebo podání ve formě infuse, dále inhalací nebo rektálně, k tomuto účelu se sloučeniny zpracovávají na lékové formy, které obsahují běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky nebo nosná prostředí. Sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat v kombinaci s jednou nebo vyšším počtem dalších účinných látek, například s protivirovými látkami, užívanými pro léčení infekce HIV nebo AIDS, mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat s dalšími účinnými nebo pomocnými látkami včetně prekursorů.

Farmaceutický prostředek zahrnuje výrobek, který obsahuje specifické složky ve specifickém množství.

Farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo pomocná látka musí být kompatibilní s dalšími složkami prostředku a nesmí mít nepříznivý vliv na příjemce.

Příjemcem farmaceutických prostředků bude obvykle živočich, s výhodou savec a zvláště člověk, který trpí chorobným stavem, který je nutno léčit nebo jemuž má být prostředek podán z experimentálních důvodů.

·· «·«*

4 4 4 © <

©4

9 44© © « • « I •4 ©«· • 4 4 © ·· 4© «· ·« • « ♦ » • · · • » · • « » *«·« ·«

Léčebně účinné množství je takové množství účinné látky nebo farmaceutického prostředku, které vyvolává biologickou nebo léčebnou odpověď ve tkáni, systému, živočichu nebo u člověka, především jde o zmírnění příznaků léčeného onemocnění. V případě, že se účinná látka podává ve formě soli, přepočítává se podané množství na množství volné látky.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat u lidí perorálně v dávce 0,1 až 1000 mg/kg tělesné hmotnosti, tato dávka se obvykle podává rozděleně v dílčích dávkách.

Výhodné rozmezí dávek je 0,1 až 200 mg/kg nebo 0,5 až 100 mg/kg perorálně v několika dávkách. Je zřejmé, že celková dávka a intervaly mezi jednotlivými dávkami u určitého nemocného je možno měnit, přičemž intervaly budou záviset na řadě faktorů včetně účinnosti zvolené látky, její metabolické stálosti a tím i délce působení, na věku, hmotnosti, celkovém zdravotním stavu a pohlaví nemocného, způsobu jeho stravování, způsobu a době podání, rychlosti vylučování, na použité kombinaci účinných látek a na závažnosti léčeného onemocnění.

Vynález se týká také kombinace inhibitorů HIV integrázy s jednou nebo větším počtem dalších látek, vhodných pro léčení infekce HIV nebo AIDS. Například mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány před vystavením infekci nebo po něm v kombinaci s účinným množstvím jedné nebo většího počtu protivirových látek proti HIV/AIDS, imunomodulátorů, protiinfekčních látek nebo vakcín pro léčení infekce HIV nebo AIDS, tak jak jsou tyto látky popsány v tabulce 1 dokumentu WO 01/38332. Podle jednoho z možných provedení mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s účinným množstvím jedné nebo většího počtu protivirových látek proti HIV/AIDS ze skupiny amprenavir, abacavir, delaviridin, dideoxycytidin, ddC, dideoxyninosin, ddl, efavirenz, indinavir, lamivudin 3TC, nelvinavir, nevírapin, ritonavir, saquinavir, stavudin d4T, zidovudin, AZT, lopinavir, Kaletra (lopinavir a ritonavir), zalcitabin, trizivir (abacavir, lamivudin a zidovudin) a tipranavir. Je zřejmé, že kombinace sloučenin podle vynálezu s protivirovými látkami proti HIV/AIDS nejsou omezeny na uvedený seznam, zásadně může jít o jakoukoliv kombinaci s jakoukoliv účinnou látkou pro léčení infekce HIV nebo AIDS. Při použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu se protivirové látky proti HIV/AIDS a další látky typicky podávají v obvyklém rozmezí dávek, tak jak je v oboru obvyklé a jak je uvedeno například v souhrnné publikaci Physicians' Desk Reference, 54. vydání, Medical Economics Company, 2000. Rozmezí dávek pro sloučeniny podle vynálezu v těchto kombinacích je stejné, jaké bylo uvedeno svrchu pro samostatné podávání těchto látek.

V průběhu přihlášky bude uvedena řada zkratek, zvláště ve schématech a v příkladové částí přihlášky. Jde zejména o následující zkratky:

Ac = acetyl,

DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en,

DEAD = diethylazodikarboxylát,

DMF = N,N-dimethylformamid,

DMPU = 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, DMSO = dimethylsulfoxid,

EDC = l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimid,

EDTA = kyselina ethylendiamintetraoctová,

ES MS = hmotová spektrometrie,

Et = ethyl,

EtOAc = ethylacetát,

9

9 1 *··9 99 > 9

9t

EtOH = ethanol,

FAB HRMS = hmotová spektrometrie s bombardováním rychlými atomy a s vysokou rozlišovací schopností,

FAB MS = hmotová spektrometrie s bombardováním rychlými atomy,

HOBt = 1-hydroxybenzotriazol ve formě hydrátu,

HPLC = vysokotlaká kapalinová chromatografie, i-Pr = isopropyl,

Me = methyl,

MsCl = methansulfonylchlorid nebo mesylchlorid,

NBS = N-bromsukcinimid,

NIS = N-iodsukcinimid,

NMR = nukleární magnetická rezonance,

Ph = fenyl,

PMBCl = p-methoxybenzylchlorid, rt a RT = teplota místnosti,

TFA = kyselina trifluoroctová,

THF = tetrahydrofuran.

Sloučeniny podle vynálezu je možno snadno připravit podle následujících reakČních schémat a podle dále uvedených příkladů nebo malých modifikací těchto postupů, při použití snadno dostupných výchozích látek, reakčních složek a běžnými syntetickými postupy. Při těchto reakcích je možno využít běžných variant takových reakcí, které jsou obecně známé a nebudou proto podrobněji uváděny.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit reakcí (póly)azanaftenylových karboxylových kyselin nebo derivátů těchto kyselin, například halogenidů nebo esterů s příslušnými aminy podle následujícího obecného reakčního schématu 1.

• 4 4 ·

* 9 * · *99* · ** +++, *

* Η*

9.

• • 4 • 9 »♦ *94

Schéma 1

Způsoby reakce karboxylových kyselin s aminy za vzniku karboxamidů jsou známé. Vhodné postupy jsou popsány například v publikaci Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, John Wiley & Sons, 1985, s. 370-376. Aminy vzorce 1-1 je možno připravit podle publikace Richard Larock, Comprehensive Organic Transformátions, VCH Publishers lne, 1989, s. 385-438, nebo podle rutinných variant těchto postupů. Azanaftenylové a polyazanaftenylové karboxylové kyseliny vzorce 1-2 je možno připravit způsobem podle publikací Ochiai a další, Chem. Ber. 1937, 70: 2018, 2023, Albert a další, J. Chem. Soc. 1952, 4985, 4991, a Barlin a další, Aust. J. Chem. 1990, 43, 1175-1181, nebo podle rutinních variací těchto postupů. V následujících schématech 2 až 16 jsou rozvinuty postupy, uvedené obecně ve schématu 1.

Ve schématu 2 je popsán postup podle publikace Ornstein a další, J. Med. Chem. 1989, 32, 827-833. Při použití tohoto postupu je možno otevřít cyklický anhydrid, například chinolinový anhydrid, v němž ve vzorci 2-1 » »·♦<

w · • « ··

znamená Z¹, Z² i Z³ skupinu CH působením isopropanolu, čímž se získá monokyselina vzorce 2-2, kterou je možno převést na odpovídající chlorid kyseliny vzorce 2-3 například varem v přítomnosti thionylchloridu. Chlorid kyseliny vzorce 2-3 je pak možno redukovat, například působením NaBH₄ nebo LiBH₄ na odpovídající alkohol vzorce 2-4, který je tak možno převést na odpovídající bromid působením bromu v přítomnosti trif enylf osf inu. Alkylací bromidu sodíkovým aniontem fenylsulfonamidu vzorce 2-5 v polárním aprotickém rozpouštědle, například DMF je pak možno získat sulf onamid vzorce 2-6, na který je pak možno působit baží, například alkoxidem alkalického kovu, jako methoxidem sodíku za vzniku bicyklického esteru vzorce 2-7 Dieckmannovou cyklizací. Zmýdelněním esteru, například vodným roztokem hydroxidu sodného za varu pod zpětným chladičem se získá kyselina vzorce 2-8. Tato kyselina se aktivuje trifosgenem a pak je možno ji uvést do reakce s řadou aminů, čímž se získají sloučeniny vzorce 2-9 podle vynálezu.

Výchozí anhydridy vzorce 2-1 je možno připravit postupy, které jsou popsány v publikacích Philips a další, Justus Liebigs Ann. Chem. 1895, 288, 2535, Bernthsen a další, Chem. Ber. 1887, 20, 1209, Bly a další, J. Org.

Chem. 1964, 29, 2128-2135, a Krapcho a další, J.

Heterocycl. Chem. 1993, 30: 1597-1606, použít je možno i rutinní varianty těchto postupů.

Schéma 2

SOCI₂reflux

2-1 • a

Ve schématu 3 je popsána další možná syntéza, při níž je možno podrobit alkohol vzorce 2-4 reakci podle Mitsunobi s glycinmethylesterem fenylsulfonamidu za vzniku sloučeniny vzorce 3-1. Tento sulfonamid je pak možno dále zpracovat za vzniku kyseliny vzorce 2-8, kterou je pak možno nechat reagovat s celou řadou aminů při použití standardních reakčních činidel, čímž vzniknou sloučeniny vzorce 2-9 podle vynálezu.

• 9 «9 999» «9 »9 « 9

9 · 9 9 9 9

9 9 999 9 * «

9 9 9 9 < 9999

9999 99 99 99 9 99 99

Schéma 3

Schéma 3A znázorňuje (pro naftyridinové jádro) variaci syntézy, znázorněné ve schématu 3, postupuje se tak, že se kyselina vzorce 3A-2 nechá reagovat s ethylchlormravenčanem za vzniku směsného anhydridu vzorce 3A-3, který se pak redukuje na alkohol vzorce 3A-4.

3A-1

O

3A-2

3A-3 «

** ·<·«· » · •· * »· * • · · • · * • · » ·»·· ·« ·-· * • · * · v · * e • 9

NaBH₄

THF

Halogensubstituované sloučeniny podle vynálezu je možno připravit způsobem, znázorněným ve schématu 4.

Chlorid kyseliny vzorce 2-3 je možno uvést do reakce s methylesterem glycinu za vzniku amidu vzorce 4-1. Dieckmannovou cyklizací esteru vzorce 4-1 působením alkoxidu sodíku jako baze v alkoholovém rozpouštědle, například methanolu, se získá fenol vzorce 4-2, který je možno uvést do reakce s oxychloridem fosforitým s následnou methanolýzou fosfonátového esteru, získaného jako meziproduktu za vzniku sloučeniny vzorce 4-3. Esterová vazba sloučeniny vzorce 4-3 může selektivně reagovat s vhodnými aminy za varu v nepolárních aromatických rozpouštědlech, ve schématu 4 je například použit benzylamin za varu v toluenu, čímž se získá odpovídající halogenovaný derivát vzorce 4-4.

»4 <4· ···· » ·

4 4 4 4 • » 4 • · · • 4 4«4 * ···♦

4 4 4 » t · » 4 4

4« •44« 44 · 4 • 4 4

4 4 4 • · 4 4 • 4 4 4

Schéma 4

Příprava sloučenin s dalšími substituenty je znázorněna v schématu 5. Oxidaci alkoholu vzorce 2-4 působením oxidu manganičitého v inertním rozpouštědle, například methylenchloridu, se získá aldehyd vzorce 5-1. Přidáním Grignardova reakčního činidla, například fenylmagnesiumbromidu k aldehydu vzorce 5-1 může dojít k regioselektivní reakci za vzniku alkoholu vzorce 5-2, který je pak možno zpracovat na sloučeniny vzorce 5-6 podle vynálezu.

*9 «Η» » 9 9

999

Schéma 5

ΜηΟ_?

CHgCí

,O^Me phO₂S^_NMe

DEAD, PPh₃ ·· ·· • · · « ♦ · · * « 9 9 9 »999 99

OMe

999

G-MgBr

THF

PhO₂S

NaOMe

5-3 O

OMe

G ve schématu znamená nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, zbytek uhlíkového kruhu, například aryl nebo heterocyklického kruhu, například heteroaryl.

4 4

4

444 4

Další syntetický postup pro přípravu sloučenin podle vynálezu je znázorněn v následujícím schématu 6. Popsaným způsobem je možno připravit naftyridinové deriváty, které jsou substituovány v poloze 2, 3, 4 a 5.

Postupuje se tak, že se na 2-substituovaný a 5-hydroxypyridinový derivát vzorce 6-1 působí bromem, čímž dojde k bromaci v poloze 6 za vzniku sloučeniny vzorce 6-2, kterou je pak možno převést na methoxypyridin vzorce 6-3 a ten pak oxidovat na odpovídající N-oxid vzorce 6-4. N-oxid je pak možno podrobit nitraci, čímž se získá sloučenina vzorce 6-5. Redukcí sloučeniny 6-5 působením železa v přítomnosti chloridu amonného je pak možno připravit anilin vzorce 6-6, který je možno uvést do reakce s alfa,beta-nenasyceným aldehydem nebo ketonem v případě katalyzátoru na bázi kyseliny, například kyseliny sírové, čímž se za uzavřením kruhu získá sloučenina vzorce 6-7. Tento bromid vzorce 6-7 je pak možno zpracovat na amid vzorce 6-9 postupnou karbonylací a amidací.

2-substituované 5-hydroxypyrídinové deriváty vzorce

6-1 je možno připravit způsobem podle publikace Sorm a další, Collect.Czech. Chem. Commun., 1949, 14, 331, 342, a Saksena a další, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3267-3270 nebo podle rutinních variací postupů, uvedených v těchto publikacích.

·· ····

Schéma 6 ·· ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · ··· ······ ·· • · · · · · ···· ·· ·· ··· • · · • · · • · · • · · · ·· ··

NaOAc, CO, MeQH

Ph₂P(CH2)₃PPh2>

Pd(OAc)₂

6-7

J¹ znamená (ne)substituovaný aryl ·· 9 9 ·· · · • · · 9 9 9 9 • · · · ···· ·

Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují jako substituent aminoskupinu v poloze 5 je možno připravit způsobem, znázorněným ve schématech 7 a 8. K bromaci fenolu vzorce 7-1 dochází regioselektivně po působení NBS v inertním rozpouštědle, například methylenchloridu, čímž se získá sloučenina vzorce 7-2. Reakcí tohoto bromidu s aminem při vyšší teplotě v přítomnosti polárního rozpouštědla, například DMPU se získají sloučeniny vzorce 7-3 podle vynálezu. Podobně ve schématu 8 se reakcí bromidu vzorce

7-2 s diaminem, například ethylendiaminem v DMF jako rozpouštědle připraví formylovaný derivát vzorce 8-1 kromě očekávaného diaminethaminového derivátu.

Schéma 7

J¹ = (ne)substituovaný aryl,

R^p, R^q = H, alkyl, alkyl, substituovaný například OH, alkoxyskupinou, zbytkem uhlíkového kruhu nebo heterocyklickým zbytkem a dále (ne) substituovaný zbytek uhlíkového kruhu nebo (ne) substituovaný heterocyklický zbytek

Schéma 8

Příprava arylových a heteroarylových derivátů reakci chloridu vzorce 9-1 a příslušné kyseliny borité v přítomnosti paladia je znázorněna ve schématu 9.

Schéma 9

PMBCI, Cs₂CO₂DMF 'R⁼

J²-B(OH)₂

Pd(PPh₃)₄

N. /J

^H reflux

J¹ = (ne)substituovaný aryl

J² = (ne) substituovaný aryl nebo heteroaryl • · (Hetero)aryloxy-, (hetero) arylamino- a (heteroaryl)thioxyderiváty vzorce 10-2, 11-2 a 12-2 je možno připravit způsobem podle schémat 10 až 12, tato schémata znázorňují postup na naftyridinovém jádru. Odpovídající sulfonové deriváty vzorce 12-2 je možno připravit oxidací sulfidů vzorce 12-1 působením ozonu nebo kyseliny 3-chlorperbenzoové, jak je znázorněno ve schématu 12.

Schéma 10

Schéma 11

H O

O

NH,

DMF

O

Sloučeniny podle vynálezu, substituované acetylenovým zbytkem, je možno připravit způsobem podle následuj ičího schématu 13, v němž je znázorněn postup na naftyridinovém jádru. Po zavedení ochranné skupiny na jodidu vzorce 13-2 za vzniku benzoátu vzorce 13-3 je možno navázat acetylenovuo skupinu, například propinol v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi paladia a v přítomnosti jodidu měďnatého. Aminolýzou esteru vzorce 13-4 se získá amid vzorce 13-5 a současně se odštěpí benzoátová esterová skupina. Je také možno převést ester vzorce 13-4 na odpovídající amin a sulfonový derivát, tak jak je znázorněno ve schématech 14 a 15. Schéma 16 znázorňuje, že nitrilový derivát vzorce 16-2 je možno připravit kyanací jodidu vzorce 13-4 v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia.

Schéma 13

13-5

Schéma 14

OMe

14-2 .

zrn

AM = acyklická, cyklická nebo heterocyklická aminoskupma • « • · · ·

Schéma 15

R^a—SH iii.Oxon

i. MsCl, NEt₃, CHC1₃ ii. K₂CO₃

OH O

15-2

Schéma 16

Z.S. ZI

16-2 ·· ·* ···· ·· 9 99 9 » · · · · » · ·· · · ·

Příprava sloučenin podle vynálezu, substituovaných sulfonamidovou skupinou je popsána ve schématu 17, kde je znázorněn postup na naftyridinovém jádru. Příprava zahrnuje halogenaci alkyl 8-hydroxynaftyridinkarboxylátu vzorce 17-1 působením halogenačního činidla, například Nbromsukcinimidu, reakci halogenovaného esteru vzorce 17-2 se substituovaným nebo nesubstituovaným benzylaminem a pak kondenzaci 5-halogen-8-hydroxynaftiridinkarboxamidu vzorce 17-3 se sulfonamidem vzorce 17-4 při vyšší teplotě, například 120 °C v přítomnosti mědi jako promotoru, například jodidu měďného, čímž vznikne požadovaný sulfonamidonaftiridinový produkt vzorce 17-5.

w rV_n.so₂r

OH O

17-5 (R )r

9 9 99 9 • 9 9 9 9 9 • · ··· 99 «9

R^u = alkyl, j ako CH₃

R* = H, halogen, jako F nebo Br, alkyl (methyl) , halogenalkyl (CF₃) , -O-alkyl- (OCH₃) , S0₂ - alkyl (SO₂CH₃) , apod.

k* = 0 až 5

Hal = halogen, např. Br

R^v = H nebo alkyl (methyl)

R^w = alkyl nebo

R^v a R^w tvoří spolu se skupinou -NSO₂-, na niž jsou vázány suitám vzorce

0-2

N'

SO;

'WV'

Při popisu přípravy sloučenin podle vynálezu v předchozích schématech může dojít k tomu, že některé funkční skupiny a substituenty mohou být citlivé nebo reaktivní za použitých reakčních podmínek a/nebo v přítomnosti použitých reakčních složek. Tato citlivost nebo reaktivita může rušit žádoucí postup reakce, což může vést ke snížení výtěžku požadovaného produktu nebo dokonce může bránit jeho vzniku. V tomto případě může být žádoucí nebo nezbytné chránit uvedené citlivé nebo reaktivní molekuly. Této ochrany je možno dosáhnout pomocí běžných ochranných skupin, tak jak jsou popsány například v souhrnných publikacích Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973 a T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Ochranné skupiny je možno odstranit v následujících stupních při použití známých postupů. Je také možno postupovat tak, že se interferující skupina zavede do molekuly až po příslušném reakčním stupni. Například v

ΦΦ ·φ «φφφ φ ·· φφφφ • φ ΦΦΦ· φ φ φφφφ φ · · ·Φ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφ případě, že jeden nebo větší počet substituentů R¹, R², R³ a R⁴ ve sloučenině vzorce 1-1 může interferovat s reakcí mezi sloučeninami vzorce 1-1 a 1-2 ve schématu 1, může být tento stubstituent do molekuly zaveden až po uvedené vazbě, čímž se získá sloučenina vzorce I.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

- (1,1-dioxido-l, 2-thiazinan-2-yl) -N- (4-fluorbenzyl) - 8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid

Stupeň 1

Příprava isopropylesteru kyseliny 3-{[methoxykarbonylmethyl- (toluen-4-sulfonyl) amino] methyl}pyridin-2 -karboxy1ové

9 9·

00 g, 1,02 mol isopropyl-3- (hydroxymethyl) pyridin-2-karboxylátu, připraveného podle publikace P. Ornstein a další, J. Med. Chem. 1989, 32, 827, 249 g, 1,02 mol methyl-N-[ (4-methylfenyl) sulfonyl] glycinátu a 403 g, 1,5 mol trif enylf osf inu se rozpustí ve 3000 ml bezvodého THF a směs se zchladí pod dusíkem na 0 °C. 267,6 g, 1,5 mol diethyldiazodikarboxylátu DEAD se rozpustí ve 250 ml bezvodého THF a vloží do přidávací nálevky s objemem 500 ml. Pak se roztok po kapkách v průběhu 1 hodiny přidá k předchozí směsi. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti. Po 2 hodinách stání se průběh reakce ověří analýzou pomocí HPLC, přičemž je možno prokázat, že směs ještě obsahuje určitě množství glycinátu. Přidají se další reakční složky a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 30 minutách se znovu ověří složení reakční směsi, čímž se prokáže, že již zbývá jen velmi malé množství glycinátu. Reakční směs se odpaří na červenooranžový olej, který se použije jako takový v následujícím stupni.

Stupeň 2

Příprava methyl-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxylátu

1,02 mol isopropylesteru kyseliny 3-{[methoxykarbonylmethyl- (toluen-4-sulfonyl) amino]methyl}pyridin-268

4« 4994 «9 ♦ · 4 · 494 «9 4

4 4 4449 9 9 9 • 9 949 9 949 9 9

9 · 9 9 9 9999 • 999 99 99 994 44 94 •9 9999

-karboxylové se rozpustí ve 4000 ml bezvodého methanolu a roztok se zchladí pod dusíkem na 0 °C. Pak se přidávací nálevkou pomalu přidá 137,8 g, 2,5 mol methoxidu sodíku tak, aby nedošlo k exothermní reakci. Reakční směs se pak míchá při teplotě 0 °C, po 1,5 hodinách se složení směsi ověří pomocí HPLC, čímž se prokáže, že reakce je ukončena. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá červenooranžový olej, který se dělí mezi 1 litr vody a 1 litr ethylacetátu. Organická vrstva se zpětně extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pak se pH vodné vrstvy upraví na 7 a vrstva se udržuje na tomto pH a současně se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá špinavě bílá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v horkém ethylacetátu a roztok se za horka zfiltruje k odstranění jakéhokoliv nerozpustného materiálu. Při chlazení se produkt vysráží. Sraženina se odfiltruje a suší za sníženého tlaku. Filtrát se nechá krystalizovat za současného zahuštění a výsledný pevný podíl se znovu rozpustí v co nej menším množství methylenchloridu. Přidá se ethylacetát k zakalení roztoku, roztok se povaří ke snížení objemu, zchladí a výsledné krystalky se odfiltrují a suší ve vakuu.

^XH NMR (CDC1₃) , 500 MHz) δ 11,794 (5H, s) , 9,2 (1H, dd,

J=l,7 a 6,1 Hz), 8,8 (1H, s), 8,3 (1H, dd, J=l,5 a 9,7 Hz),

7,7 (1H, dd, J=4,2 a 12,4 Hz), 4,1 (3H, s) ppm.

ES MS přesná hmota, vypočtená pro C₁₀H_BN₂O3 je 2 04,1869 (MH+), nalezeno 205,1.

Stupeň 3

Příprava methyl-5-brom-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxylátu

9« • 9 · · « • 9 9 · • · 9 9 9 9 • 9 9999 * 9 • 999

9 9 « 9

9999 99 9« 999 « 9 9

9 9

9 9 9

99

K roztoku 5,0 g, 24,4 9 mmol methyl-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxylátu ze stupně 2 ve 100 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 4,3 6 g, 24,4 9 mmol N-bromsukcinimidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá. Pevný podíl se odfiltruje a suší ve vakuu, čímž se výsledný produkt získá jako špinavě bílá pevná látka.

FAB MS vypočteno pro CioH₇BrN₂0₂ je 283 (MH⁺) , nalezeno 283.

Stupeň 4

5-brom-N- (4-fluorbenzyl) -8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid

Suspenze 0,50 g, 0,177 mmol esteru ze stupně 3 a 0,24 3 g, 1,94 mmol 4-fluorbenzylaminu ve 2 ml toluenu se vaří 20 hodin pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti se výsledný první podíl odfiltruje, promyje se 3 ml methanolu a pak 5 ml diethyletheru, čímž se výsledný produkt získá jako bílá pevná látka.

99

9 9 9 9

9« 9« < 9 9 9 9 « 9 9 9

9 9 9 9 • ·· · « · ···« ···· ·· .* ... «· »*

J=4,3 Hz), 8,56 (1H, dd, J=8,4 a 4,3 Hz), 4,67 (2H, d, J=6,2 ¹H NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 9,20 (1H, d, d, J=8,4 Hz), 8,17 (1H, m), 7,74 (1H,

7,39 (2H, m), 7,07 (2H, t, J=8,6 Hz),

Hz) ppm.

FAB MS vypočteno pro BrCi₆HnN₃O₂F je 376 (MH⁺) , nalezeno 376 .

Stupeň 5

5-(1,1,-dioxido-1,2-thiazinan-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid

Ke směsi 1,00 g, 7,40 mmol 1,4-butansultamu, připraveného podle publikace White a další, J. Org. Chem. 1987, 52, 2162, 3,06 g, 8,14 mmol 5-brom-N-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamidu a 1,06 g, 7,40 mmol oxidu měďného se pod argonem přidá 50 ml pyridinu a suspenze se míchá 16 hodin za varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a pevný podíl se odfiltruje. Pevný podíl se promyje 500 ml chloroformu. Filtrát se odpaří do sucha a odparek se rozpustí v 1 litru chloroformu a energicky se míchá se suspenzí 4,0 g EDTA ve 150 ml vody. Po 16 hodinách se chloroformové extrakty vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí HPLC v reverzní fázi (Waters PrePak 500, předběžná náplň C18, eluce pomocí gradientu voda:acetonitrílu 95:5 až 5:95 s 0,1 % TFA při rychlosti průtoku 75 ml/min v průběhu 45 minut). Lyofilizací čistých frakcí se získá výsledný produkt jako špinavě bílá pevná látka.

³Η NMR (d₆ DMSO, 400 MHz) δ 9,25 (1H, t, J=6,4 Hz), 9,16 (1H, d, J=4,l Hz), 8,56 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8,4 a 4,1 Hz), 7,41 (2H, dd, J=8,4 a 5,7 Hz), 7,16 (2H,

9999 • φ •9 »999 • 9

999

9 9 9

99 t, J=8,8 Hz), 4,60 (2H, d, J=6,3 Hz) 4,00-3,70 (2H, m) ,

3,65-3,45 (2H, m) , 2,35-2,10 (3H, tn) , 1,70 (1H, m) ppm.

FAB MS vypočteno pro C20H19FN4O4S je 431 (MH⁺) , nalezeno 431.

Příklad 2

N-l-(7_{ [ (4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)-N-l-,N-2-,N-2-trimethylethandlamid

Stupeň 1

7- { [ (4-fluorbenzyl) amino] karbonyl} -5- [ [methoxy (oxo) acetyl] -(methyl)amino]-1,6-naftyridin-8-ylmethyloxalát

Me

O.

.O

OMe

0'

9 9 · * 9

9® 99 99 9·«9

9999 ·99 99 9

9 9 9999 9 9 9

99 99 9 9999 ·♦♦♦ ·· ·· ··· ♦· ♦*

Do baňky s objemem 50 ml, opatřené vstupem pro plyn a magnetickým míchadlem se vloží 0,3 g, 0,92 mmol N-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-5-(methylamino) -1,6-naftyridin-7-karboxamido, 0,961 ml, 5,51 mmol N,N-diisopropylethylaminu a 20 ml methylenchloridu. Směs se zchladí na -78 °C a přidá se k ní 0,338 ml, 3,68 mmol methylchloroxoacetátu po kapkách v 1 ml methylenchloridu. Pak se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se ještě 18 hodin. Po této době se rozpouštědlo odpaří a surová směs se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Stupeň 2

N-1-(7 -{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)-Ν-1-,Ν-2-,N-2-trimethylethandiamidhydrochlorid

Do baňky se objemem 50 ml, opatřené přívodem pro plyn a magnetickým míchadlem se vloží surová reakční směs ze stupně 1 a 2 ml methanolu. Směs se zchladí v ledové lázni na 0 °C a reakční směsí se nechá probublávat plynný dimethylamin až do nasycení. Ledová lázeň se odstraní a směs se ještě 1 hodinu míchá. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který se čistí pomocí HPLC v reverzní fázi na sloupci C₁₈ při použití směsi acetonitrilu a vody jako elučního činidla. Čištěný materiál se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu, zchladí se na 0 °C a směsí se krátkou dobu nechá probublávat plynný chlorovodík.

Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt jako špinavě bílá pevná látka.

^XH NMR (400 MHz, DMSO, 135 °C) δ 9,16 (d, J=4,3 Hz, 1H) ,

8,86 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,81 (dd, J=4,3 Hz, 8,7 Hz,

1H), 7,43 (t, J=5,9 Hz, 2H), 7,11 (t, J=7,ll Hz, 2H), 4,61 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,51 (s,

9999 ♦ · «·

A · · · · · · · · ♦ * · * A ·»·· A · · ·>··»· · · · A « · » · « A · · · · ·

9999 99 99 999 99 99 ·· ·«· ·

3H) . HRMS pro C₂iH₂₀FN₅O₄ (M+1): vypočteno 426,1572, nalezeno 426,1570.

Příklad 3

2- (7-{ [(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-l,6-naftyridin-5-yl)-1,2,5-thiadiazepan-5-ium-l,1,-dioxidtrifluoracetát

O

Stupeň 1

Příprava terč.butyl-2-[ (vinylsulfonyl)amino]ethylkarbamátu

K roztoku 1,24 g, 7,74 mmol N-Boc-ethylendiaminu ve 35 ml methylenchloridu se při teplotě -10 °C přidá 2,37 ml, 17,0 mmol triethylaminu a 0,809 ml, 7,74 mmol 2-chlor-l-ethynsulfonylchloridu. Po 4 hodinách při teplotě -10 °C se chladicí lázeň odstraní a reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakce se pak zastaví přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného, výsledná směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt ve formě oleje, který se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

FAB MS pro C₉H₁₃N₂O₄S vypočteno 151 (MH⁺-Boc) , nalezeno 151.

«· ·· « » · * ♦ 9 · * V 9

9 9 9 » 999 9 9 9 • 99999 9 9 9 9 9 „ _Λ 9 99 99 9 9999 ·♦*· ** ♦· ··· *· ·· *· ·««· ^ΧΗ NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ 6,53 (1Η, dd, J=9,9 a 16,5 Hz), 6,24 (1H, d, J=16,5 Hz), 5,95 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,09 (1H, s) , 4,95 (1H, s) , 3,28 (2H, m) , 3,15 (2H, m) , 1,45 (9H, s) ppm.

Stupeň 2

Příprava 2-[(vinylsulfonyl)amino]ethanaminiumchloridu

Roztok 1,60 g, 6,39 mmol terč.butyl-2-[(vinylsulfonyl)amino]ethylkarbamátu v 55 ml ethylacetátu se při teplotě 0 °C nasycí plynným chlorovodíkem a pak se 1 hodinu míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt jako vískózní olej.

FAB MS pro C₅HioN₂0₂S vypočteno 151 (MH⁺) , nalezeno 151.

¹H NMR (d_sDMSO, 400 MHZ) δ 8,06 (3H, s) , 7,64 (1H, t, J=5,7

Hz), 6,75 (1H, dd, J=9,9 a 16,5 Hz), 6,08 (1H, d, J=16,5 Hz), 6,05 (1H, d, J=9,9 Hz), 3,15 (2H, m), 2,88 (2H, m) ppm.

Stupeň 3

Příprava 1,2,5-thiadiazepan-l,1,dioxidu

Roztok 1,17 g, 6,24 mmol

2-[ (vinylsulfonyl) amino] ethanaminiumchloridu v 50 ml methanolu se při teplotě místnosti smísí s 0,87 ml, 6,24 mmol triethylaminu a výsledná směs se 28 hodin míchá. Pak se přidá 10 g silikagelu, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbývající silikagel se nanese na sloupec silikagelu a chromatografuje, jako eluční činidlo se použije 4% hydroxid amonný v acetonitrilu, čímž se získá výsledný produkt ve formě oleje.

FAB MS pro C5H10N2O2S vypočteno 151 (MH⁺) , nalezeno 151.

• 4 4 4

4 4 4

44 444

4

4 4

44 ¹H NMR (d₆DMSO, 400 MHz), δ 7,19 (1H, s) , 3,26 (2H,m), 2,95-2,85 (6H, m), 2,88 (2H, m) a 2,60 (1H, m) ppm.

Stupeň 4

Příprava terč.butyl-1,2,5-thidiazepan-5-karboxylát-l,1-dioxid

K roztoku 90,10 g, 0,67 mmol 1,2,5-thiadiazepan-1,1-dioxidu v 1 ml pyridinu se přidá 0,174 g, 0,799 mmol diterc.butyldikarbonátu. Po 24 hodinách se reakce zastaví přidáním na syceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na oxidu křemičitém při použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu 1:1, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.

FAB MS pro C₉H₁₈N₂O₄S vypočteno 151 (MH⁺-Boc) , nalezeno 151. ^XH NMR (d₆DMSO, 400 MHz), δ 7,46 (1H, m) , 3,55 (2H, m) ,

3,48 (2H, m), 3,36-3,26 (2H, m), 3,06 (2H, m), 1,41 (9H, s) ppm

Stupeň 5

Příprava terč.butyl-2-(7-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}- 8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)-1,2,5-thiadiazepan-5-karboxylát-1,1-dioxidu

Roztok 0,188 g, 0,50 mmol 5-brom-N-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamidu, 0,12 g, 0,45 mmol terč.butyl-1,2,5-thiadiazepan-5-karboxylát-1,1-dioxidu a 0,071 g, 0,50 mmol oxidu mědňého ve 3 ml pyridinu se zahřívá 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zfiltruje a pevný podíl se promyje 100 ml chloroformu. Filtrát se 1 hodinu míchá s 0,2 g • · · · · ·

ethylendiamintetraoctanu sodného v 10 ml vody v přítomnosti vzduchu. Organické extrakty se pak vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí preparativní HPLC (Gilsonův semipreparativní HPLC systém a YMC Combiprep Pro Column 50x20 mm vnitřní průměr, C18, velikost částic 5 μπι, 120A) , k eluci se užije 5 až 95 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % TFA při rychlosti průtoku 15 ml za minutu, čímž se po lyofilizaci získá výsledný produkt.

^ΧΗ NMR (d₆DMSO, 400 MHz) 5 9,28-9,18 (1,6 H, m) , 8,95 (0,4H, m), 8,62 (0,6H, d, J=8,4 Hz), 8,48 (1H, d, J=8,4

Hz), 7,98-7,88 (1H, m) , 7,54-7,42 (2H, m) , 7,24-7,16 (2H,

m) , 4,75-4,45 (2H, m) , 4,20-3,40 (8H, m) , 1,43 (3,6H, s)

1,17 (5,4H, s) ppm.

FAB MS pro C₂₅H_2SFN₅O_eS vypočteno 546 (MH⁺) , nalezeno 546.

Stupeň 6

Příprava 2-(7-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl} - 8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl) -1,2,5-thiadiazepan-5-ium-1,1-dioxidtrifluoracetátu

Roztok 0,088 g, 0,185 mmol terč.butyl-2-(7-{ [ (4-fluorbenzyl) amino] karbonyl} -8-hydroxy-1,6-naftyridin-5-yl)-1,2,5-thiadiazepan-5-karboxylát-l,1-dioxidu v 5 ml methylenchloridu se smísí s 2 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Po 6 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se čistí preparativní HPLC (Gilsonův semipreparativní HPLC systém a YMC Combiprep Pro Column 50x20 mm vnitřní průměr, C18, velikost částic 5 μιπ, 120A) , k eluci se užije 5 až 95 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % TFA při rychlosti průtoku 15 ml za minutu, čímž se po lyofilizaci získá výsledný produkt.

^ΧΗ NMR (d₆DMSO, 400 MHz) δ 9,46 (1H, s) , 9,24 (1H, d, J=4,1

HZ), 8,59 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,95 (1H, dd, J=4,1 a 8,4 Hz), 7,44 (2H, m) , 7,19 (2H, m) , 4,66 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,40 až 3,00 (8H, m), ppm.

FAB MS pro C₂₀H₂₀FN₅O₄S vypočteno 446 (MH⁺) , nalezeno 446.

Příklad 4

Sodná sůl 5-(1,1-dioxido-l,2-thiazinan-2-yl)-7-{[ (4-f luorbenzyl) amino] karbonyl} -8-hydroxy-l, 6-naftyridin-8-olátu

Stupeň 1

Příprava 4-fluor-2- (methylthio)benzonitrilu

2,0 g, 14,38 mmol 2,4-dif luorbenzonitrilu a 1,02 g, 14,3 8 mmol thiomethoxídu se vloží do baňky s okrouhlým dnem s objemem 100 ml, vysušené za vyšší teploty a opatřené zpětným chladičem. Přidá se 40 ml toluenu a prostor nad roztokem se vyplní argonem. Pak se reakční směs 48 hodin zahřívá na 9 0 °C. Surová reakční směs se pak zchladí a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se extrahuje vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na bílou pevnou látku. Tato pevná látka se rozpustí v co nejmenším množství • · • · · · · · > · ·

methylenchloridu a čistí na sloupci ISCO (110 g oxidu křemičitého), použije se gradient 100 % hexanů až 80 % hexanů a 20 % ethylacetátu v průběhu 15 minut a pak 20 % ethylacetátu a 80 % hexanů na 5 minut. Příslušné frakce se odpaří ve vakuu, čímž se v poměru 7,5:1 získá 4-fluor-2-(methylthio)benzonitril a 2-fluor-4-(methylthio)benzonitril. Bílý pevný produkt se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

¹H NMR (CDC1₃, 400 MHz, hlavní regioisomer) δ 7,56 (1H, dd, J=5,58, 8,51 Hz), 6,95 (1H, dd, J=2,38, 9,34 Hz), 6,88 (1H, dt, J=2,38, 8,24 Hz), 2,54 (3H, s) ppm.

El HRMS přesná hmota pro C₈H₆FNS vypočteno 167,0203, nalezeno 167,0205

Stupeň 2

Příprava 4-fluor-2-(methylsulfonyl)benzonitrilu

1,59 g, 9,51 mmol 4-fluor-2- (methylthio) benzonitrilu ze stupně 1 s poměrem regioisomerů 7,5:1 se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se 4,6 g, 16 mmol kyseliny

3-chlorperoxybenzoové s koncentrací 60 % hmotnostních. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Pak se reakce zastaví přidáním 2x 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze stále ještě obsahuje určité množství kyseliny 3-chlorperoxybenzoové podle analýzy LCMS, takže se přidá 1 ml DMSO a směs se ještě 1 hodinu míchá. Pak se organická fáze znovu extrahuje 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličítanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný produkt, kterým je 4-fluor-2-(methylsulfonyl)benzonitril a 2-fluor-4-(methylsulfonyl)-benzonitril v poměru 7:1. Selektivní krystalizací z methanolu, filtrací a usušením ve ·· ···· • · ·* ···· ♦ ♦

vakuu se získá požadovaný 4-fluor-2(methylsulfonyl)benzonítril ve formě bílých krystalků.

¹H NMR (CDC1₃, 400 MHz, hlavní regioisomer) δ 7,93 (1H, dd, J=4,77, 8,51 Hz), 7,90 (1H, dd, J=2,36, 7,70 Hz), 7,45 (1H, ddd, J=2,56, 7,24, 8,47 Hz), 3,28 (3H, s) ppm.

El HRMS přesná hmota pro C₈H_sFNSO₂ vypočteno 199,0103, nalezeno 199,0103

Stupeň 3

Příprava 1- [4-fluor-2- (methylsulfonyl) fenyl] me t hanami ni umchloridu

Do suché Parrovy nádoby se vloží 5,6 g, 28,11 mmol

4-fluor-2-(methylsulfonyl) benzonitrilu. Pak se přidá 50 ml ethanolu a 10 ml koncentrované HCl a reakční směs se uloží do argonové atmosféry. Pak se přidá 1 g 10% paladia na aktivním uhlí a reakční nádoba se uloží do Parrova hydrogenačního přístroje. Přivádí se vodík pod tlakem 0,35 MPa a směs se protřepává přes noc. Po této době je poměr výchozího materiálu k produktu 50:50. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu celitu a částečně se koncentruje. Přidá se 10 ml koncentrované HCl a 1 g 10% paladia na aktivním uhlí a tlak vodíku se znovu zvýší na 0,35 MPa.Pak se reakční směs znovu protřepává přes noc. Po této době se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu a odpaří, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.

^ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,86 (1H, dd, J=2,74, 8,24 Hz), 7,74 (1H, dd, J=5,03, 8,51 Hz), 7,57 (1H, dt, J=2,75, 8,15

Hz), 4,45 (2H, s), 3,27 (3H, s) ppm.

MS pro C₈HioFN0₂S vypočteno 203 (MH⁺) , nalezeno 204.

El HRMS přesná hmota pro C₈Hi₀FNO₂S vypočteno 2 03,410, nalezeno 203,0416

Analýza pro	C₈H₁₀FNO₂.1,1 HC1
vypočteno	C 39,49 H 4,6	N 5,76 %
nalezeno	C 39,50 H 4,34	N 5,56 %

Stupeň 4

Příprava methyl-5-brom-8-{ [ (4-methylfenyl) sulfonyl] oxy}-1,S-naftyrídín-7-karboxylátu

K suspenzi 5,0 g, 17,66 mmol methyl-5-brom-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxylátu ve 20 ml chloroformu se pod dusíkem přidá 3,72 ml, 26,49 mmol Ν,Ν,Ν-diisopropylethylaminu, 4,04 g, 21,20 mmol

4-methylbenzensulfonylchloridu v průběhu 5 minut, reakční směs se zahřeje na 4 0 °C a při této teplotě se míchá 1 hodinu. Po ukončení se reakční směs zchladí na 4 0 °C a 1 hodinu se míchá. Pak se reakční směs smísí se směsí methanolu a vody v poměru 1:1, čímž dojde k vysrážení výsledného produktu, který se odfiltruje, promyje se směsí methanolu a vody 1:1 a suší ve vakuu. Tímto způsobem se získá výsledný produkt ve formě pevné látky.

^XH NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 9,03 (1H, dd, J=4,4, 1 Hz), 8,64 (1H, dd, J=8,8, 1,0 Hz), 7,92 (1H, dd, J=8,8, 4,4 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,0), 7,40 (2H, d, J=8,0 Hz), 3,76 (3H, m) , 2,42 (3H, m) ppm.

FAB HRMS přesná hmota pro Ci₇H₁₃BrN₂0sS vypočteno 436,9802 (MH⁺) , nalezeno 436,9807

Stupeň 5

Příprava methyl-5-(1,1-dioxido-l, 2-thizinan-2-yl)-8-{ [ (4-methylfenyl) sulfonyl] oxy} -1,6-naftyrídin-7-karboxylátu

K suspenzi 7,55 g, 17,27 mmol methyl-5-brom-8-{ [ (44* ··<· < 4 4 4

4 4

4 4 4 * ·4 4 *44*

-methylfenyl) sulfonyl] oxy} -1,6-naftyridin-7-karboxylátu ve 20 ml DMF, zbaveného plynů se v tlakové trubici přidá

2,8 g, 20,7 mmol 1,2-thiazinan-1,1-dioxidu, připraveného podle publikace White a další, J. Org. Chem. 1987, 52, 2162 a pak ještě 3,24 g, 20,7 mmol 2,2'-bipyridinu a 2,96 g,

20,7 mmol práškového oxidu měďného. Tlaková trubice byla uzavřena a zahřívána přes noc na teplotu 118 °C. Pak bylo k suspenzi přidáno 0,5 g celitu a suspenze byla zfiltrována přes vrstvu celitu zvlhčeného DMF. Pevný podíl byl promyt 10 ml DMF a filtrát přenesen do Erlenmeyerovy baňky s objemem 1 litr, opatřené míchadlem s velikostí přibližně 5 cm. Objem byl doplněn chloroformem na 2 00 ml a byl přidán roztok 13,3 g, 35,7 mmol monohydrátu kyseliny ethylendiamintetraoctová ve 140 ml vody. Po energickém promíchání dvoufázové směny na vzduchu po dobu 3 hodin byla organická fáze oddělena a byl k ní přidán další podíl roztoku 13,3 g, 35,7 mmol monohydrátu kyseliny ethylendiamintetraoctové ve 140 ml vody, načež byla směs ponechána 16 hodin nebo přes noc. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a vysušená síranem sodným, zfiltrována a odpařena ve vakuu na malý objem. Při odpařování rozpouštědla došlo k vysrážení produktu.

LCMS pro C21H21N3O7S2 vypočteno 492,082 (MH⁺) , nalezeno

492,51.

*« 4444

Stupeň 6

Příprava methyl-5-(1,1-dioxído-l,2-thiazinan-2-yl)-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxylátu.

K roztoku 6,0 g, 12,2 mmol methyl-5-(1,1-dioxido-1,2-thizinan-2-yl)-8-{ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]oxy}-1,6-naftyridin-7-karboxylátu v 50 ml DMF se pod dusíkem při teplotě 0 °C přidá 49,40 ml, 24,70 mmol 0,5M roztoku • 4 • 4 · • · • 4

4

4444 •

• 4 *· ♦♦♦♦ • · • ··· «

4

4 4

444 • 4 • β • 4 • 4 4 methoxidu sodného v methanolu. Chladný roztok se 1 hodinu míchá. Pak se přidá 1,64 ml, 27,4 mmol kyseliny octové a pak ještě voda k vysrážení produktu. Směs se nechá hodinu stát. Pak se surová reakční směs zfiltruje a pevný podíl se promyje směsí methanolu a vody 1:1 a usuší ve vakuu, čímž se získá požadovaný produkt.

NMR (d-DMSO, 400 MHz), δ 9,20 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,61

(1H,	d, J=8,4	Hz), 7,91	(1H,	dd, J=8,4, 4,0 Hz), 3,96
m) ,	3,87 (1H,	bs), 3,79	(1H,	bs), 3,32 (2H, m), 2,27 (
m) ,	1,66 (1H,	m) ppm.
FAB	HRMS přesná hmota pro C14H15N3O5S vypočteno 338,0805

(MH⁺) , nalezeno 338,0793 analýza pro Ci4Hi₅N₃O₅S . 0,40 H₂O vypočteno C 48,80 H 4,63 N 12,20 % nalezeno C 48,79 H 4,35 N 12,15 %.

Stupeň 7

Příprava 5 -(1,1-dioxído-1,2 -thiazinan-2 -yl) -N-[4 - fluor-2 -(methylsulfonyl)benzyl]-8-hydroxy-l, 6-naftyridin-7-karboxamidu

K suspenzi 2,11 g, 6,26 mmol methyl-5-(1,1-dioxido-1,2-thiazinan-2-yl)-8-hydroxy-l, 6-naftyridin-7-karboxylátu ve 30 ml ethanolu se v tlakové baňce přidá 1-[4-fluor-2- (methylsulfonyl) fenyl]methanaminiumchlorid a pak ještě 2,17 ml, 15,52 mmol N,N,N-diisopropylethylaminu. Tlaková nádoba se vypláchne dusíkem a uzavře. Reakční směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 80 °C. Pak se reakční směs s obsahem pevného podílu zchladí a analýzou pomocí LCMS je možno prokázat, že reakce proběhla neúplně. Přidá se 10 ml DMF, zbaveného plynů k rozpuštění zbývajícího pevného podílu, nádoba se znovu utěsní a směs se znovu zahřívá přes noc na 80 °C. Pak se reakční směs zchladí, přenese se do • ·

...... .....* *··* **·* baňky s okrouhlým dnem a objem se ve vakuu sníží. Zbytek se dělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a sníží ve vakuu na malý objem. Zbytek se nechá krystalizovat po přidání 5 ml methanolu. Krystalky se odfiltrují a suší ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt.

⁴H NMR (d-DMSO, 400 MHz), δ 13,41 (1H, s) , 9,19 (2H, d,

J=4,0 Hz), 8,60 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,4, 4,0 Hz), 7,79-7,71 (2H, m) , 7,64 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 4,98 (2H, d, J=3,6 Hz), 3,84 (3H, m) , 3,48 (5H, m) , 2,29 (3H, m), 1,69 (1H, bs) ppm.

APCI HRMS přesná hmota pro C₂iH₂iFN₄O₆S₂ vypočteno 509,0960 (MH⁺) , nalezeno 509,0936.

Analýza pro C₂iH₂₁FN₄O₆S₂.0,15 H₂0 vypočteno C 49,33 H 4,20 N 10,96 % nalezeno C 49,37 H 4,08 N 10,85 %.

Stupeň 8

Příprava 5-(1,1-dioxido-l,2-thiazinan-2-yl) - 7-({ [4-fluor-2-(methylsulfonyl)benzyl]amino}karbonyl)-1,6-naftyridin-8-olátu sodného

K suspenzi 0,25 g, 0,5 mmol volného produktu ze stupně v 10 ml acetonu se přidají 2 ml methanolu a 0,49 ml,

0,49 mmol IN vodného roztoku NaOH. Žlutý roztok se odpaří na malý objem a zbytek se nechá krystalizovat z methanolu. Krystalky se odfiltrují a usuší ve vakuu, čímž se získá sodná sůl výsledného produktu.

⁴H NMR (d-DMSO, 400 MHz) δ 12,41 (1H, m) , 8,79 (1H, dd, J=4,0, 1,6 Hz), 8,26 (1H, dd, J=8,4, 1,6 Hz), 7,71-7,57 (3H, m), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 4,0 Hz), 4,90 (2H, d, J=6,0 • · · 9 • ·

Hz), 3,88-3,77 (2H, m) , 3,48 (4H, m), 3,20 (1H, m) , 2,50 (1H, m), 2,22 (2H, m), 1,49 (1H, m) ppm.

APCI HRMS přesná hmota pro C21H20FN4O6S2 vypočteno 531,0779 (M+Na), nalezeno 531,0811 analýza pro C2iH₂oFN₄0₆S2.0,85 H₂0 vypočteno C 46,21 H 4,01 nalezeno C 49,16 H 3,68

N 10,27 % N 10,02 %

Příklad 5

Příprava 1,4-butansultamu

Br

CHc

TEA ^SGI

H₂N' hydrobromid

THF

HaC

HN' SO₂

DIPA, n-BuLi THF

O^s // o

'N'

H

	Množství	FW	Mol	Ekv.	Hustota	Obj em
MsCl (1)	2,36 kg	114,55	20,6	1,03	1,480	1,59 1
3-brompropyl- aminHBr(2)	4,40 kg	220	20,0	1,00
TEA	4,07 kg	101,19	40,2	2,01	0,726	5,60 1
THF					43+4+8=55 litrů
DIPA	481 g	101,19	4,75	0,25	0,722	666 ml
1,10-fenan- throline	4,u g	180,21
n-BuLi, 1,5M v hexanu

♦ ··· 99 vzorce 2 a 43 litry THF se « nb/pmom 7 2 1 i tmi nod

3-brompropylaminhydrobromid vloží do nádoby s okrouhlým dnem dusíkem a vzniklá suspenze se zchladí na 0 °C. Nádoba se opatří dvěma kapacími nálevkami. Do jedné z nich se vloží TEA a do druhé 4 litry roztoku MsCl vzorce 1 v THF. Obsah kapacích nálevek se přidává přibližně stejnou rychlostí,

TEA se přidává o něco rychleji než MsCl, přičemž vnitřní teplota reakční směsi se udržuje na hodnotě nižší než 10 °C. Přidávání trvá 2 hodiny. Výsledná bílá suspenze se zahřeje na 23 °C a nechá se 1 hodinu stát. Pevný podíl, který je směsí TEA-HBr a TEA-CHl se odfiltruje přes vysušenou fritu. Filtrační koláč se promyje 8 litry THF. Filtrát a roztok, použitý k propláchnutí filtračního koláče se spojí a uloží do nádoby s okrouhlým dnem s objemem 100 litrů pod dusíkem. K roztoku sloučeniny vzorce 3 v THF se pak přidá 1,10-fenanthrolin a DIPA a výsledný roztok se zchladí na -30 °C. Pak se v průběhu 4 hodin přidá n-BuLi, přičemž vnitřní teplota reakční směsi se udržuje na hodnotě nižší než -20 °C. Po přidání 1,25 ekvivalentu n-BuLí se barva reakční směsi změní na tmavě hnědou a toto zbarvení přetrvává i po ukončeném přidávání. Reakční směs se v průběhu 3 hodin nechá zteplat na 0 °C. Odebere se malý podíl směsi, který se dělí mezi nasycený chlorid amonný a ethylacetát. Ethylacetát se odpaří a odparek se sleduje pomocí ¹H NMR, aby bylo možno potvrdit spotřebu sloučeniny vzorce 3 a její přeměnu na sloučeninu vzorce 4. K reakční směsi se při teplotě 0 °C přidá 12 litrů nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. První litr se přidává pomalu a je možno pozorovat náhlou změnu teploty na 6 °C. Pak se přidá ještě 12 litrů nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 20 litry ethylacetátu. Oragnické fáze se spojí, promyjí se 4 litry • · nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se odpaří ve vakuu na objem přibližně 12 litrů. Rozpouštědlo se vymění za ethylacetát, užije se 20 litrů tohoto rozpouštědla, přičemž objem se opět upraví na 12 litrů. Po výměně rozpouštědla vznikne žlutá suspenze. Za míchání se přidá 20 litrů n-heptanu a suspenze se zchladí na 5 °C. Po 1 hodině stání se pevný podíl oddělí na fritě a propláchne směsí ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3:5 s teplotou 5 °C. Vlhký koláč se 24 hodin suší v proudu bezvodého dusíku, čímž se ve výtěžku 53 %, vztaženo na výchozí látku vzorce 2 získá 1,44 kg sultamu vzorce 4 jako krystalická žlutá pevná látka.

Příklad 6

Příprava 5-(1,1-dioxido-l,2-thiazinan-2-yl)-N-(4- f luorbenzyl) -8-hydroxy-l, 6-naftyridin-7-karboxamidu z -methyl-5-brom-8-hydroxy-l, 6-naftyridin-7-karboxylátu

Stupeň 1

Methylester kyseliny 5-brom-8-hydroxy-1,6-naf tyridin-7karboxylové

[204.19] [283.63]

7,83 g, 44,0 mmol N-bromsukcinimidu se přidá k roztoku 8,17 g, 4 0,0 mmol 8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxylové kyseliny ve formě methylesteru ve 32 ml chloroformu v průběhu 20 minut, přičemž teplota reakční směsi se udržuje

na hodnotě 20 až 50 °C, pak se směs nechá stát 30 minut při teplotě 50 °C. Směs se změní na hustou míchatelnou suspenzi, přičemž analýzou pomocí HPLC je možno prokázat, že zbývá ještě přibližně množství, odpovídající 2 % výchozího materiálu. Směs se v průběhu 15 minut zchladí na 3 0 °C. V průběhu 3 0 minut se přidá 64 ml methanolu a pak se v průběhu 30 minut přidá 64 ml směsi methanolu a vody v poměru 1:1. Pak se směs zchladí v průběhu 30 minut na -40 °C a při této teplotě se ještě 30 minut nechá stát. Pak se směs za studená zfiltruje a pevný podíl se promyje 100 ml směsi methanolu a vody v poměru 1:1 při teplotě 10 až 20 °C. Špinavě bílá krystalická pevná látka se suší v proudu dusíku, čímž se ve výtěžku 93 % získá 10,48 g methylesteru kyseliny 5-brom-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxylové vzorce 6.

Doba retence při HPLC je 2,2 minut pro sloučeninu vzorce 5 a 6,0 minut pro sloučeninu vzorce 6. Užije se sloupec s rozměrem 150 x 4,6 mm, náplň ACE3 C18, isokratická eluce se provádí při použití 30% methylkyanidu v 0,025% vodném roztoku kyseliny fosforečné při rychlosti průtoku 1 ml/min a teplotě 25 °C, detekce při 254 nm.

Doba retence při HPLC je 1,8 minut pro sloučeninu vzorce 5 a 3,1 minut pro sloučeninu vzorce 6. Užije se sloupec s rozměrem 150 x 4,6 mm, náplň ACE3 C18, isokratická eluce se provádí při použití 46% methylkyanidu v 0,025% vodném roztoku kyseliny fosforečné při rychlosti průtoku 1 ml/min a teplotě 25 °C, detekce při 254 nm.

¹³C NMR pro sloučeninu vzorce 6 (CDC1₃ 100 MHz) : 169,7,

156,3, 154,5, 143,9, 137,1, 132,4, 128,0, 126,1, 124,2, 53,4.

• · • · · · • · • ·· ·

Stupeň 2

Methylester kyseliny 5-brom-8-(4-toluensulfonyloxy)-1,6naftyridin-7-karboxylové

0,759 g, 7,50 mmol triethylaminu se přidá k suspenzi 1,415 g, 5,00 mmol methylesteru kyseliny 5-brom-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxylové v 5 ml chloroformu v průběhu 5 minut, přičemž teplota se udržuje na 20 až 50 °C, Vznikne žlutá suspenze. V průběhu 5 minut se pak přidá 1,15 g, 6,00 mmol p-toluensulfonylchloridu, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 20 až 40 °C. Vznikne žlutý roztok. Směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě 40 °C, v průběhu této doby se ze směsi vysráží krystalická pevná látka a zabarvení směsi vybledne, při analýze pomocí HPLC je možné prokázat přítomnost ještě více než 0,5 % výchozího materiálu. Směs se v průběhu 15 minut zchladí na 20 °C. Pak se v průběhu 30 minut přidá 10 ml methanolu a pak v průběhu dalších 3 0 minut 10 ml směsi methanolu a vody v poměru 1:1. Směs se v průběhu 3 0 minut zchladí na -40 °C a při této teplotě se nechá ještě 30 minut stát. Pak se chladná směs zfiltruje a pevný podíl se promyje 10 ml směsi methanolu a vody 1:1, ml methanolu, 10 ml MTBE a 10 ml hexanů, vždy při teplotě v rozmezí 10 až 20 °C. Pak se bělavá krystalická pevná látka suší v proudu dusíku, čímž se ve výtěžku 97 % získá 2,112 g methylesteru kyseliny 5-brom-8-(p-toluensulfonyloxy)-1,6-naftyridin-7-karboxylové vzorce 7.

·· ··· · • · ·

• · · · ···· ·· • ♦ * · ·· ··

Doba retence při HPLC je 3,1 minut pro sloučeninu vzorce 6 a 12,4 minut pro sloučeninu vzorce 7. Užije se sloupec s rozměrem 150 x 4,6 mm, náplň ACE3 C18, isokratická eluce se provádí při použití 46% methylkyanidu v 0,025% vodném roztoku kyseliny fosforečné při rychlosti průtoku 1 ml/min a teplotě 25 °C, detekce při 254 nm.

¹³C NMR pro sloučeninu vzorce 7 (d6-DMS0, 100 MHz) : 163,2, 157,0, 146,5, 145,8, 141,9, 141,3, 139,2, 137,2, 132,3,

130,4, 129,0, 127,6, 127,1, 53,3, 21,7.

Stupeň 3

Methylester kyseliny 5-(1,1-dioxido-l,2-thiazinan-2-yl)-8(4-toluensulfonyloxy) -1,6-naftyridin-7-karboxylové

Směs 2,186 g, 5,00 mmol methylester kyseliny 5-brom-8-(p-toluensulfonyloxy)-1,6-naftyridin-7-karboxylové,

811 mg, 6,0 mmol 1,4-butansultamu vzorce 4, 858 mg, 6,0 mmol oxidu měďného s velikostí částic menší než 5 μτη, 937 mg, 6,00 mmol 2,2' -bipyridylu a 10 ml DMF se zbaví plynů mícháním pod proudem dusíku po dobu 1 minuty, pak se směs 4 ·· ··»· »

99· ···· 99 hodiny zahřívá na 120 °C. Barva hnědé suspenze se změní na tmavě červenou, ve směsi zůstává ještě malé množství nerozpuštěného oxidu měďného (analýza HPLC prokazuje méně než 0,5 % zbývající výchozí látky). Směs se zředí 10 ml chloroformu, přidá se 200 mg prostředku Solkaflok a výsledná směs se zfiltruje přes vrstvu Solkaflok. Vrstva se promyje 10 ml chloroformu, filtrát a promývací kapalina se spojí a energicky míchají v roztoku 3,8 g, 10,2 mmol dihydrátu disodné soli EDTA ve 40 ml vody a současně se nechá směsí 40 minut pomalu probublávat vzduch. Horní vodná fáze se zbarví tyrkysové, kdežto spodní vrstva se zbarví žlutě. Oragnická fáze se promyje roztokem 1,9 g, 5,1 mmol disodné soli EDTA ve 30 ml vody a roztokem 0,87 g, 6,3 mmol monohydrátu hydrogensíranu sodného ve 30 ml vody. Všechny tři vodné fáze se postupně zpětně extrahují jediným podílem 15 ml chloroformu. Organické fáze se vysuší síranem sodným a zfiltrují. Vysušené organické extrakty se odpaří a rozpouštědlo se vymění na konečný objem 15 ml methanolu při použití celkem 30 ml methanolu pro výměnu za atmosférického tlaku. V průběhu výměny rozpouštědla začne produkt krystalizovat. Výsledná suspenze se v průběhu 30 minut zchladí na 0 °C a při této teplotě se nechá ještě 30 minut stát. Pak se suspenze za studená zfiltruje a pevný podíl se promyje 15 ml methanolu. Špinavě bílá pevná látka se suší v proudu dusíku, čímž se ve výtěžku 78 % získá 1,910 g methylesteru kyseliny 5-(N-l,4-butansultam)-8-(p-toluensulfonyloxy)-1,6-naftyridin-7-karboxylové.

Doba retence při HPLC je 12,4 minut pro sloučeninu vzorce 7 a 10,3 minut pro sloučeninu vzorce 8. 1,3 minuty pro DMF a 1,5 minut pro Bipy. Užije se sloupec s rozměrem 150 x 4,6 mm, náplň ACE3 C18, isokratická eluce se provádí při použití 46% methylkyanidu v 0,025% vodném roztoku

ΦΦ φφφφ φ φ φφφφ φφ φφ ♦ φ φ φ * φ φ • φ φ φ φφφ • φφφ φφ • φ φ • · φ φφ φφφ • φ φ • φ φ φ φφ φφ kyseliny fosforečné při rychlosti průtoku 1 ml/min a teplotě 25 °C, detekce při 254 nm.

¹³C NMR pro sloučeninu vzorce 8 (CDC1₃, 100 MHz) : 164,2,

155,3, 151,9, 146,7, 145,4, 141,2, 137,8, 135,3, 133,6,

129,6, 128,9, 125,4, 124,3, 53,4, 52,9, 48,7, 24,2, 22,0, 21,7.

Stupeň 4

Methylester kyseliny 5-(1, l-dioxido-l,2-thiazinan-2-yl)-8hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxylové

[491.53]

[337.35]

1,597 g, 3,250 mmol methylesteru kyseliny 5-(N-l,4-butansultam) -8- (p-toluensulfonyloxy) -1,6-naftyridin-7-karboxylové vzorce 8 se rozpustí ve 3,25 ml DMF při teplotě 40 °C a roztok se přidá v průběhu 1 až 2 minuty při teplotě 20 až 25 °C k 16,25 ml, 8,125 mmol 0,5M roztoku NaOMe v methanolu. Výsledná žlutá homogenní směs se zahřeje na 50 °C a při této teplotě se nechá stát 5 minut. Analýzou HPLC je možno prokázat zbytek menší než 0,5 % výchozího materiálu. Směs se zchladí v průběhu 15 na 25 °C a při této teplotě se nechá 15 minut stát, v průběhu této doby se vytvoří žlutá krystalická sraženina. Pak se v průběhu 1

«4 4 · • »9 4 • 4 9 « 9 4 4 «44 4944 44 »< «««·

4*44 minuty přidá 390 mg, 6,50 mmol kyseliny octové, čímž dojde k vyblednutí žluté barvy, pak se v průběhu 15 minut přidá 32,5 ml vody při teplotě 25 °C. Suspenze se nechá 30 minut stát při téže teplotě a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 32,5 ml směsi methanolu a vody 1:1 a pak 8 ml směsi MTBE a hexanů 1:1. Filtrační koláč se suší v proudu dusíku, čímž se ve výtěžku 97 % získá 1,064 g methylesteru kyseliny 5- (N-1,4-butansultam)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxylové vzorce 9 jako špinavě bílá krystalická pevná látka.

Doba retence při HPLC je 10,3 minut pro sloučeninu vzorce 8 a 2,9 minut pro sloučeninu vzorce 9. Užije se sloupec s rozměrem 150 x 4,6 mm, náplň ACE3 C18, isokratická eluce se provádí při použití 46% methylkyanidu v 0,025% vodném roztoku kyseliny fosforečné při rychlosti průtoku 1 ml/min a teplotě 25 °C, detekce při 254 nm.

¹³C NMR pro sloučeninu vzorce 9 (d6-DMSO, 100 MHz): 167,8,

154,4, 153,5, 143,9, 143,7, 135,2, 125,9, 125,2, 124,4, 53,2, 53,1, 49,1, 24,4, 21,9.

Stupeň 5

5-(1,1-dioxido-l,2-thiazinan-2-yl) -N-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamidmonoethanolat

11; EtOH [476.52] [337.35] [125.15] •4 ·»·· «· • · ···· ·· • · • · • 4 • · • ·

Suspenze 1,012 g, 3,00 mmol methylesteru kyseliny 5-(N-1,4-butansultam)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxylové vzorce 9 a 1,314 g, 10,5 mmol

-fluorbenzylaminu vzorce 10 v 9,0 ml ethanolu se zahřívá 2 hodiny na teplotu 75 až 77 °C, v průběhu této doby se vytvoří žlutý homogenní roztok. Analýza HPLC prokazuje, že zbývá ještě méně než 0,5 % výchozího materiálu. V průběhu 1 minuty se přidá 0,630 mg, 10,5 mmol kyseliny octové, čímž dojde k vyblednutí žluté barvy, pak se přidá ještě 9,0 ml vody v průběhu 10 minut při teplotě 75 °C. V průběhu přidávání vody se počne srážet bílá krystalická pevná látka. Suspenze se v průběhu 30 minut zchladí na 0 °C a pak se nechá ještě 30 minut stát při téže teplotě, načež se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 5 ml 5% kyseliny octové ve směsi ethanolu a vody v poměru 1:1, pak 10 ml směsi ethanolu a vody 1:1 a pak ještě 5 ml ethanolu. Filtrační koláč se suší v proudu dusíku, čímž se ve výtěžku 94 % získá 1,343 g 5--(N-1,4-butansultam)-N-(4-f luorbenzyl) -8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamidu vzorce 11 jako špinavě bílá krystalická pevná látka.

Doba retence při HPLC je 2,9 minut pro sloučeninu vzorce 9 a 6,7 minut pro sloučeninu vzorce 11, 1,4 minuty pro sloučeninu vzorce 10, 4,3 minut pro nečistoty, přítomné ve sloučenině vzorce 10. Užije se sloupec s rozměrem 150 x 4,6 mm, náplň ACE3 C18, isokratická eluce se provádí při použití 46% methylkyanidu v 0,025% vodném roztoku kyseliny fosforečné při rychlosti průtoku 1 ml/min a teplotě 25 °C, detekce při 254 ntn.

Doba retence při HPLC je 10,9 minut pro sloučeninu vzorce 9. Užije se sloupec s rozměrem 150 x 4,6 mm, náplň

ACE3 C18, isokratická eluce se provádí při použití 24%

methyl kyanidu, v 0,025% vodném roztoku kyseliny fosforečné při rychlosti průtoku 1 ml/min a teplotě 25 °C, detekce při 254 nm.

NMR (d6-DMSO, 400 MHz), 9,25 (t, J=6,4, 1H), 9,16 (d, J=8,4, 1H) , 8,56 (d, J=8,4, 1H), 7,86 (dd, J=8,4, 4,1, 1H) ,

7,41 (dd, J=8,4, 5,7, 2H), 7,16, t, J=8,8, 2H), 4,60 (d, 6,3, 2H) , 4,00-3,70 (m, 2H) , 3,65-3,45 (m, 2H) , 2,35-2,10 (m, 3H), 1,7 (m, 1H),

Stupeň 6

Sodná sůl 5-(1,1-dioxido-l,2-thiazinan-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-l,6-naftyridin-7-karboxamid

sodná sůl -j-j [452.44]~

1,207 g, 2,533 mmol monoethanolátu 5-(N-l,4-butansultam)-N-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-l, 6-naftyridin-7-karboxamidu vzorce 11 se rozpustí ve směsi 24 ml ethanolu a 11 ml vody za zahřívání 1 hodinu na teplotu 78 °C. Pak se v průběhu 15 minut při teplotě 78 °C přidá roztok 5M NaOH ve vodě, celkem se přidá 0,608 ml, 3,04 mmol tohoto • ·

roztoku. Dojde k vysrážení žluté krystalické pevné látky. Směs se nechá 20 minut stát při teplotě 78 °C, pak se směs zchladí v průběhu 3 0 minut na 20 °C a při této teplotě se nechá ještě 30 minut stát. Pak se suspenze zfiltruje a filtrační koláč se promyje 5 ml směsi ethanolu a vody 2:1 a 15 ml ethanolu. Filtrační koláč se suší v proudu dusíku, čímž se ve výtěžku 95 % získá 1,088 g sodné soli 5-(N-l,4-butansultam) -N- (4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-l, 6-naftyridin-7-karboxamidu vzorce 11 jako žlutá krystalická pevná látka.

Sodná sůl se analyzuje diferenciálním kalorimetrem při rychlosti zahřívání 10 °C za minutu v otevřené nádobě pod proudem dusíku, křivka DSC má endothermní průběh pří nejvyšší teplotě přibližně 348 °C a přidružené teplo tání přibližně 45 J/g, následuje exothermní průběh s teplotním vrcholem 352 °C a přidruženým teplem tání přibližně 45 J/g.

Sodná sůl byla dále analyzována pomocí difrakce v rtg-záření při použití generátoru XRG 3100 (Philips Analytical) při použití 2 až 40° 2 theta v průběhu 126 minut. Výsledné hodnoty byly analyzovány při použití softwaru Philips X'Pert Graphic a Identify. Jako zdroj záření byla použita měděná katoda a záření alfa. Pokus byl prováděn při podmínkách okolního prostředí.

Charakteristické hodnoty při difrakci jsou 12,63, 5,94, 5,05, 4,94, 4,81, 4,61, 4,54, 4,34, 3,88, 3,73, 3,49, 3,45, 3,22, 3,15, 3,12 a 2,86 A.

Sodná sůl se mele na tryskovém mlýnu tak, aby byly připraveny krystalky se střední velikostí částic 3 až 5 μπι oproti částicím s velikostí 20 až 25 μιη u nemletého materiálu. Tyto jemné částice je možno užít pro výrobu prostředků pro perorální podání. Částice mají zlepšenou • · • · • · • · • · · ·

biologickou dostupnost ve srovnání s částicemi, které mají větší střední průměr.

Příklad 7

Prostředek pro perorální podání

Při výrobě prostředku pro perorální podání je možno například zpracovat 50 mg sloučeniny z příkladu 1 s dostatečně jemně práškovou laktózou až do celkového množství 580 až 590 mg, výsledná směs se pak plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 0.

Příklad 8

Zkouška na HIV integrázu: Přenos řetězce, katalyzovaný rekombinantní integrázou

Zkouška byla provedena způsobem podle publikace Wolfe, A. L. a další, J. Virol. 1996, 70: 1424-1432 na rekombinantní integrázu s tím rozdílem, že i) při zkoušce byly použity předem sestavené komplexy pro přenos a ii) přenos řetězce byl uskutečněn v přítomnosti inhibitoru ve 2,5 mM MgCl₂ při použití 0,5 až 5 nM substrátu DNA, značeného 3'FITC.

5'

TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT fitc 3'

3' fitc ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA

5' a iii) produkty přenosu byly detekovány při použití protilátky proti FITC, konjugované s alkalickou fosfatázou a při použití chemiluminescentního substrátu na bázi alkalické fosfatázy. Reprezentativní sloučeniny měly při této zkoušce IC₅₀ nižší než 100 μΜ.

• · ·· · ··· ·« ···· • · · · · · • ···· · · · * · · · · · · ·· ··· ·· ··

Další podrobnosti o provádění této zkoušky při použití předem sestavených komplexů je možno nalézt v publikacích Hazuda a další, J. Virol. 1997, 71: 7005-7011, Hazuda a další, Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24 a Hazuda a další, Science 2000, 287: 646-650.

Příklad 9

Zkouška na inhibici replikace HIV

Zkoušky na inhibici akutní infekce HIV u T-lymfoidních buněk byly prováděny způsobem podle publikace Vacca J. P. a další, 1994, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 91, 4096.

Reprezentativní sloučeniny měly při této zkoušce IC₉₆ nižší než přibližně 20 μΜ.

Vynález byl osvětlen v předchozích příkladech v souvislosti s řadou výhodných provedení. Je však zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě řadu běžných variací, úprav a/nebo modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu.

Z tohoto důvodu nemůže být vynález na provedení, ilustrovaná příkladovou částí, omezen.

Zastupuj e:

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY Aza- a polyazanaf talenylkarboxamidy obecného vzorce I L znamená i) jednoduchou chemickou vazbu, ii) skupinu - (CH2) 1-3-, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -OH, -Cl-C4alkyl, -0-Cl-C4alkyl, -CO2CH3, -CO2CH2-fenyl, fenyl, benzyl, -(CH2)1.2OH, -CH(OH)-fenyl a -CH(NH2) - fenyl, iii) - (CH2) 0-i-CH=CH-(CH2) - , skupina je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -OH, -Cl-C4alkyl a -O-Cl-C4alkyl, iv) • · · · · 4 • · · · 4 I · · · · .9 « · <· ·· • · · • · · • · · · · * · · · φ (ciWí (CH2)o.T kde u a v jsou celá čísla 0 až 4 za předpokladu, že u + v znamená 1, 2, 3 nebo 4, nebo v) řetězec s obsahem heteroatomů typu -N (Ra) - (CH2) 1-2-, -CH2-OC(=O)-CH2-, nebo -CH2-C (=0) 0-CH2-, Z1 znamená N nebo C-Q3, Q2 a Q3 jsou definovány skupinami i) nebo ii): (i) Q2 znamená

1) -H,

a) atom halogenu,

b) Cl-C6alkyl,

c) Cl-C6fluoralkyl,

d) -O-Cl-C6alkyl,

e) -O-Cl-C6fluoralkyl,

f) fenyl,

g) -S-Cl-C6alkyl,

h) -CN,

i) -OH,

i) atom halogenu, ii) Cl-C6alkyl, iii) Cl-C6fluoralkyl a iv) -OH,

k) -N(R^a)₂,

l) -Cl-C6alkyl-N(R^a) ₂, ♦ 9- * 9 9 · • 9 9·9 9

m) -R^fc,

p) - (CH₂) 0-3C (=0) N (R^a) ₂ a

q) - (CH₂) 0-3C (=0) R^a,

1) -H,

2) -Cl-C4alkyl,

2) atom halogenu ze skupiny -F, -Cl a -Br,

2) -Cl-C4alkyl,

2. Karboxamidy podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Z¹ znamená CH,

Q² znamená

a) atom halogenu,

b) Cl-C6alkyl,

c) -O-Cl-C6alkyl,

d) Cl-C6fluoralkyl,

e) -O-Cl-C6fluoralkyl,

f) -CN,

h) fenyl a

j) -OH,

2) -Cl-C4alkyl,

2) -Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, -O-Cl-C4alkyl, -O-Cl-C4fluoralkyl, -N (R^a)₂ a -CO₂R^a,

2) atom halogenu,

2) -Cl-C4alkyl,

2) -Cl-C4alkyl, 3) -Cl-C4fluoralkyl, 4) -O-Cl-C4alkyl, 5) -0-Cl-C4fluoralkyl, 6) atom halogenu, 7) -CN, 8) -Cl-C4alkyl-OR^a, 9) -Cl-C4alkyl-S (0)_nR^a, 10) -Cl-C4alkyl-N(R^a) ₂, 11) -Cl-C4alkyl-C(=0) -N(R^a)₂, 12) -Cl-C4alkyl-CO₂R^a, 13) oxoskupina, 14) -R^k a 15) -Cl-C4alkyl, substituovaný R^k,

Q⁴ znamená

2) -Cl-C4alkyl,

2 7) -CsC-CH₂SR^a,

28) -C=C-CH₂SO₂R^a,

29)

NR^a

JI

N* N(R^a)₂

31) -N (R^a)-Cl-C4alkyl-SR^a,

32) -N (R^a)-Cl-C4alkyl-OR^a,

33) -N (R^a)-Cl-C4alkyl-N (R^a) ₂,

34) -N(R^a) -Cl-C4alkyl-N(R^a) -C(R^a) =0,

35) -N (R^a) -C0-C4alkyl- [C(=O) ]1.2N(R^a)2,

36) -N(R^a) - Cl-C4 alkyl-C0₂R^a,

37) -N(R^a) C (=O)N(R^a) -Cl-C4alkyl-C (=0) N (R^a) ₂,

38) -N(R^a) C (=0) -Cl-C4alkyl-N(R^a) ₂,

39) -N (R^a) -S02-N (R^a) 2,

40) -R^k,

41) -Cl-C4alkyl, substituovaný R^k,

42) -Cl-C4fluoralkyl, substituovaný R^k,

43) -C2-C5alkenyl-R^k,

44) -C2-C5alkinyl-R^k,

45) -0-R^k, • · · *

101

46) -O-Cl-C4alkyl-R^k,

47) -S(O)_n-R^k,

48) -S (O) _n-Cl-C4alkyl-R^k,

49) -O-Cl-C4alkyl-OR^k,

50) -O-Cl-C4álkyl-O-Cl-C4alkyl-R^k,

51) -O-Cl-C4alkyl-S (O) _nR^k,

52) -N(R^C)-R^k,

53) -N (R^c)-Cl-C4alkyl, substituovaný 1 nebo 2 skupinami R^k,

54) -N(R^C) -Cl-C4alkyl-0R^k,

55) -C(=O)-R^k,

56) -C (=O)N(R^a) -R^k,

57) -N (R^a) C (=0)-R^k,

58) -C (=O)N(R^a) -Cl-C4alkyl-R^k, nebo

59) -N(R^a)-C₀-₄alkyl-S (O)_nR^kz

Q³ znamená

2) -Cl-C4alkyl,

3. Karboxamidy podle nároku 2, obecného vzorce II

R (H);

kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 2, a jejich farmaceuticky přijatelné solí.

3) - (CH₂) i-₄N (R^a) ₂,

3) -CN,

3) - (CH₂)o-₂CF₃,

a) atom halogenu,

b) Cl-C6alkyl,

c) -O-Cl-C6alkyl,

d) Cl-C6fluoralkyl,

e) -O-Cl-C6fluoralkyl,

f) -CN a

g) -OH,

3) -Cl-C4alkyl substituovaný -N(R^a)₂ nebo

-C-Cl-C4fluoralkyl, -S-Cl-C4alkyl, -CN a -OH nebo

3) -CN,

3) -Cl-C4fluoralkyl,

3) -Cl~C4fluoralkyl,

3) -Cl-C4fluoralkyl,

4. Karboxamidy podle nároku 3, obecného vzorce III γ N

Ó OH (Ht);

kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 2, a jejích farmaceuticky přijatelné soli.

4 4 I »··· 4» • · 4 4 4( • · 4 4' 4 ·4

4) - (CH₂)₁.₄CO₂R^a,

4) -OH,

4) -O-Cl-C4alkyl,

4 4 4 4

c) Cl-C6fluoralkyl, d) -O-Cl-C6alkyl, e) -O-Cl-C6fluoralkyl, f) fenyl, g) -S-Cl-C6alkyl, h) -CN, i) -OH, j) fenyloxyskupina, nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny i) atom halogenu, ii) Cl-C6alkyl, iii) Cl-C6fluoralkyl a iv) -OH, k) -N(R^a)₂, 1) -Cl-C6alkyl-N (R^a) ₂, m) -r\ n) oxoskupina, o) - (CH₂)₀-₃C(=O)N(R^a)₂ a p) - (CH₂) 0-3C (=0) R^a, 5) 5- nebo 6- nebo 7-členný nasycený heterocyklický kruh, obsahující 1 až 3 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny atom kyslíku, dusíku a síry, přičemž heterocyklický

a) atom halogenu,

b) Cl-C6alkyl,

c) -O-Cl-C6alkyl,

d) Cl-C6fluoralkyl,

e) -O-Cl-C6fluoralkyl,

f) -CN,

g) oxoskupina,

h) fenyl, ♦ ·· · • · *

108 ·· ·* ♦» • * ♦ * * · • * * ♦ * * · * * · · * * ♦ · β ♦»·♦ ·♦ ·· » * · • · * • ♦ · · * • » · » * «· *·

i) benzyl,

j) fenylethyl,

k) -OH,

l) - (CH₂) 0-3C (=0) N (R^a) ₂ ,

m) - (CH₂) 0-3C (=0) R^a,

n) -N(R^a) -C (=0)R^a,

o) -N(R^a)-C0₂R^a,

p) - (CH₂) 1-3N (R^a)-C (=0) R^a,

q) -N(R^a)₂,

r) - (CH₂)₁-₃N(R^a)₂,

4 4 4 4

4 4 4

444 4«

4 4 4 • 4 4 * 4 4 4

4 4 4 · 4

107 • 4 4«

4 4 4 • 4 4

4 4 444

4 4 4

4) 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž heteroaromatický kruh je nesubstituovaný nebo je substituován na atomu dusíku nebo uhlíku 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny

a) atom halogenu,

b) Cl-C6alkyl, • · 4 4*4

4) -Cl-C4alkylfenyl, v němž je fenylový zbytek popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu,

Cl-C4alkyl, Cl-C4fluoralkyl, -O-Cl-C4alkyl,

-C-Cl-C4fluoralkyl, -S-Cl-C4alkyl, -CN a -OH,

R^k nezávisle znamená

4) -Cl-C4alkyl, substituovaný fenylovým zbytkem, R^a se nezávisle volí ze skupiny -H nebo -Cl-C4alkyl, R^b se nezávisle volí ze skupiny 1) -H, 2) -Cl-C4alkyl, 3) -Cl-C4fluoralkyl, 4) -R^k, 5) -Cl-C4alkyl-R^k,

φ» · ·

105 ·· ·« * * · ♦ • · 9 • · 9

9 9 9 *999 99 «9 99·· » * * • 9 · • 99 9 * 9 9 9

9· 99

4) -OH,

4) -O-Cl-C4alkyl,

5-(1,1-díoxido-l,2-thiazinan-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-8-hydroxy-1,6-naftyridin-7-karboxamid,

N-(4 -fluorbenzy1)- 5 -(1,1-dioxido-4-oxo-1,2,5-thiadiazepan-2-yl)-8-hydroxy-[1,6]naftyridin-7-karboxamid,

• 9

9 4 9

9 ·

114 • 9 9 9 • 9

N- [4-fluor-2- (methylsulfonyl)benzyl] -8-hydroxy-5- (1,1-dioxido-1,2-thiazinan-2-yl) -1,6-naftyridin-7-karboxamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

5. Karboxamidy podle nároku 1, ze skupiny

N-l-(7-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-8-hydroxy-l,6-naftyridin-5-yl)-N-l-,Ν-2-, N-2-trimethylethandiamid,

5) fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4fluoralkyl, -O-Cl-C4alkyl,

-C-Cl-C4fluoralkyl, -S-Cl-C4alkyl, -CN a -OH nebo

5) Cl-C4alkyl,

5) -O-(CH₂) ₀-₂CF₃ ,

5) -O-(CH₂)o-₂CF₃,

5) - (CH₂)i-₃-OR^a

t) - (CH₂)₀-₃CO₂R^a,

u) - (CH₂)o-3-0- (CH₂)_v3-OR^a,

v) -SO₂R^a,

w) -SO₂N(R^a)₂,

x) - (CH₂) 0-3C (=0) 0 (ch₂) !-₂ch=ch₂,

y) -R\

z) - (CH₂)o-₃C(=0)R^t, aa) -N(R^a)R^fc, a bb) -(CHJi^RS nebo

5) Cl-C4alkyl,

5) -O-C1-C4Íluoralkyl, • » · · • · · ·

103

5) -O-Cl-C4fluoralkyl,

6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje karboxamid obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

113 • 4 44 »•44 A « 4 »4 • · 4 4 4 444 4 4

9« «·Μ • 4 • 444 ·· 4444

6) - (CH₂)₀.₂CF₃,

7) -O-Cl-C4alkyl nebo

8) -O(CH₂)₀-₂CF₃ a

R⁵ znamená

6) -OH,

7) atom halogenu ze skupiny -F, -Cl a Br,

8) -CN,

9) - (CH₂) i-₃OR^a,

10) - (ch₂)₀.₂c(=o)r\

11) - (CH₂) ₀-₂CO₂R^a,

12) - (CH₂) ₀-₂SR^a,

13) -N(R^a)₂,

14) - (CH₂) i-₃N (R^a) ₂ ,

15) - (CH₂) 0-2C (=0) N (R^a) ₂,

16) -Cl-C4alkyl-N (R^a)-C (R^a) =0,

17) -SO₂R^a,

18) -N(R^a)SO₂R^a,

19) -0-(CH₂)₁_₄OR^a,

20) -0- (CH₂) i_₄SR^a,

21) -0- (CH₂) i-₄NH-CO₂R^a,

22) -O- (CH₂) ₂-₄N (R^a) ₂,

23) -N(R^a) - (CH₂)i-₄SR^a,

24) -N(R^a) - (CH₂)i-₄OR^a,

25) -N (R^a) - (CH2) i-4N (R^a) 2 ,

26) -N(R^a) - (CH₂) i-₄N (R^a) -C(R^a)=O,

27) -R^k,

28) -(CH₂)i-₄H, substituovaný 1 nebo 2 skupinami R^k,

♦ <

* · φ« *· ♦ · ·«· · »*·· · · · · « 9 • · · · * * · * · » 9 • 99 9 9 9 9·9· 9

29) -O-R^k,

30) -Ο-(CH₂) i-₄R^k,

31) -S(O)_n-R^k,

32) -S(O)_n- (0Η₂)_χ./,

33) -O-(CH₂)₁-₄0R^k,

34) -O-(CH₂) !-₄O-(CH₂) i-₄R^k,

35) -O- (CH₂) i-₄SR^k nebo

36) - (CH₂) ₀-₄N(R^b) (R^k) ,

R³ a R⁴ nezávisle znamenají

6) atom halogenu ze skupiny -F, -Cl a -Br,

7) -CN,

8) - (CH₂)₁.₃OR^a,

9) - (CH₂)₀.₂C(=O)R\

10) - (CH₂) ₀-₂co₂r\

11) - (CH₂) ₀-₂SR^a,

12) -N(R^a)₂,

13) - (CH₂) i-₃N (R^a) ₂ ,

14) - (CH₂)₀-₂C(=O)N(R^a)₂,

15) -G-Cl-C6alkyl-C (=O)N (R^a) 2, kde G znamená O, S, N(R^a) nebo N (SO2R^a) ,

16) -N(R^a) -C (R^a) =0,

17) - (CH₂) i-₃-N (R^a) -C(R^a)=O,

18) -C(=O) -N (R^a) - (CH2) 3.-3- [C(=0) ] 0-i-N(R^a)2,

110

99 ' ·9* 9

19) -c (=0) -N (R^a) - (CH₂) 1-2H, substituovaný 1 nebo 2 skupinami

0R‘

20) -SO₂R^a,

21) -N(R^a)SO₂R^a,

22) -CH=CH- (CH₂) o-_XC (=0)-N (R^a) 2/

23) -C=C-CH₂OR^a,

24) -CsC-CH₂SR^a,

25) -C=C~CH₂SO₂R^a,

26)

ΌΗ

NR‘

27) -N (R^a) - (CH₂) i-4SR^a,

28) -N(R^a) - (CH₂)_X-₄OR^a,

29) -N(R^a) - (CH2) 1-4N (R^a) 2,

30) -N (R^a) - (CH₂) 1-4N (R^a)-C (R^a) =0,

31) -N (R^a) - (CH2) 0-2“ (C (=0) ] i-2N (R^a) 2,

32) -N (R^a) - (CH₂) i-4CO₂R^a,

33) -N (R^a) C (=0) N(R^a) - (CH2) 1-4-C (=0)N(R^a) 2,

34) -N (R^a) C (=0) - (CH2) 1-4-N (R^a) 2,

35) -N (R^a) -SO₂-N (R^a) 2/

36) -R^k,

37) -(CH₂)i-₄R^k,

38) -C=C-CH₂R^kz

39) -0-R^k,

40) -S(O)_n-R^k,

41) -N(R^C)-R^k,

42) ~N (R^c) - (CH₂) 1-4H, substituovaný 1 nebo 2 skupinami R^k,

43) -N (R^c) - (CH₂) ₁-₄0R^k,

44) -C(=O)-R^k,

45) -C (=0) N (R^a) -R^k,

46) -N(R^a)C(=0) -R^k, nebo

9 9 9«··

9 ·

9 9 9 9

9 9

9*9 9

111 *9

9 9 9 9

9 9 9

9999 99

47) -C(=O)N(R^a) - (CH₂)i-₄R^k, a

48) -N (R^a)-S (O) _nR^k,

Q⁴ znamená -H,

R¹ a R² nezávisle znamenají

6) 8- až 10-členný heterobicyklický systém, obsahující 1 až 4 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny, kyslík, dusík a síra, přičemž heterobicyklický systém je nasycený nebo nenasycený a ne substituovaný nebo substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny

a) atom halogenu,

b) Cl-C6alkyl,

c) -O-Cl-C6alkyl,

d) Cl-C6fluoralkyl,

e) -O-Cl-C6fluoralkyl,

f) -CN,

g) =0, a

•9 · * * * · • 9 • 9 »·♦♦

109 • 9 • •99 •9 9 9*99 •9 99.* 9* 99

h) -OH,

R^fc znamená naftyl nebo 5- nebo 6-členný heteromonocyklický kruh, obsahující 1 až 4 atomy dusíku, přičemž heteromonocyklický kruh je nasycený nebo nenasycený a naftyl nebo heteromonocyklický kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 4 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, oxoskupina, Cl-C4alkyl a -O-Cl-C4alkyl a n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

6) -S (O)_n-R^k nebo

7) -C(=O) -R^k,

R^c nezávisle znamená

6) Cl-C4fluoralkyl,

7) -O-Cl-C4alkyl,

8) -O-Cl-C4fluoralkyl,

9) -Cl-C4alkyl-0R^a,

10) -Ο-Cl-C4alkyl-OR^a,

11) -Ο-Cl-C4alkyl - SR^a,

12) -O-Cl-C4alkyl-NH-CO₂R^a, nebo

13) -O-C2-C4alkyl-N (R^a) ₂,

R⁵ znamená

6) OH,

7) atom halogenu,

8) -CN,

9) -Cl-C4alkyl-OR^a,

10) - (CH₂)o-₂C(=0)R^a,

11) - (CH₂)o-₂C0₂R^a,

12) - (CH₂)₀-₂SR^a,

13) -N(R^a)₂,

14) -Cl-C4alkyl-N (R^a) ₂,

15) - (CH₂) o-₂C (=0) N (R^a) ₂ ,

16) -Cl-C4alkyl-N(R^a)-C(R^a) =0,

17) -SO₂R^a,

18) ~N(R^a)SO₂R^a,

19) -O-Cl-C4alkyl-0R^a,

20) -O-Cl-C4alkyl-SR^a,

21) -O-Cl-C4alkyl-NH-CO₂R^a,

22) -0-C2-C4alkyl-N(R^a) ₂,

23) -N(R^a) -Cl-C4alkyl-SR^a,

24) -N(R^a) -Cl-C4alkyl-0R^a,

25) -N(R^a) -Cl-C4alkyl-N(R^a) ₂,

26) -N(R^a) -Cl-C4alkyl-N (R^a) -C(R^a) =0,

27) -R^k,

28) -Cl-C4alkyl, substituovaný 1 nebo 2 skupinami R^k,

29) -Cl-C4fluoralkyl substituovaný 1 nebo 2 skupinami R^k,

30) -0-R^k,

31) -Ο-Cl-C4alkyl-R^k,

32) -S(0)_n~Cl-C4alkyl-R^k,

33) -S (0) _n-Cl-C4alkyl-R^k,

34) -O-Cl-C4alkyl-OR^k,

35) -0-Cl-C4alkyl-Ο-Cl-C4alkyl-R^k,

36) -O-Cl-C4alkyl-S(0)_nR^k, nebo

37) -O-CO-C4alkyl-N- (R^b) (R^k) , • * ··♦ ·

R³ a R⁴ nezávisle znamenají

6) atom halogenu ze skupiny -F, -Cl a -Br,

7) -CN,

8) -Cl-C4alkyl-OR^a,

9) -N (R^a) 2 nebo

10) -Cl-C6alkyl-N(R^a) ₂,

R¹ a R² nezávisle znamenají:

6) atom halogenu ze skupiny -F, -Cl a -Br,

7) -CN,

8) -Cl-C4alkyl-OR^a nebo

9) -Cl-C4alkyl, substituovaný R^k nebo ii) Q² a Q³ tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány a s kondenzovaným uhlíkovým kruhem, který je s nimi spojen 5- nebo 6-členný monocyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž tento heterocyklický zbytek je popřípadě substituován 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny

6) atom halogenu,

7) -CN,

8) -Cl-C4alkyl-0R^a,

9) - (CH₂) ₀-₂C(=O)R^a,

10) - (CH₂) ₀-₂CO₂R^a,

11) - (CH₂) ₀-₂SR\

12) -N(R^a)₂,

13) -Cl-C4alkyl-N(R^a) ₂,

14) - (CH₂) 0-2C (=0)N(R^a) ₂,

16) -N (R^a)-C (R^a) =0,

17) - (CH₂)₁.₃-N(R^a)-C(R^a)=O,

18) -C(=0) -N (R^a) - (CH2) 1-3- [C (=0) ] O-i-N (R^a) 2,

19) -C (=0)-N(R^a)-Cl-C4alkyl, substituovaný 1 nebo 2 skupinami -0R^a, • · · · · • · • · · ·

100 * · · ··· · · ·

20) -SO₂R^a,

21) -N(R^a)SO₂R^a,

22) -C2-C4alkenyl,

23) -C2-C4alkenyl-C (=0)-N (R^a) ₂,

24) -C2-C3alkinyl,

25) -C=C-CH₂N(R^a)₂,

26) -C=C-CH₂OR^a,

7. Způsob inhibice HIV integrázy nebo prevence nebo léčení infekce HIV nebo prevence, léčení nebo oddálení nástupu AIDS, vyznačující se tím, že se podává účinné množství karboxamidu obecného vzorce I, podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.