CN1929737A

CN1929737A - Hiv整合酶抑制剂

Info

Publication number: CN1929737A
Application number: CNA2005800074682A
Authority: CN
Inventors: P·D·威廉斯; J·S·维; M·W·恩布里; D·D·斯塔斯; 庄凌航; H·M·朗福德
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-03-09
Filing date: 2005-03-04
Publication date: 2007-03-14
Also published as: US7820680B2; WO2005092099A1; JP2007528394A; EP1725102A4; US20080009490A1; EP1725102A1; AU2005227258A1; CA2557785A1

Abstract

双环脲嘧啶和相关化合物为HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。在一个实施方案中，化合物为a、b、Y、R¹、R²、R³和R⁴如其中定义的式(I)化合物。这些化合物可用于预防和治疗HIV感染，并用于预防、延迟AIDS的发作，治疗AIDS。所述化合物以化合物本身或其药学上可接受的盐用于治疗HIV感染和AIDS。本发明化合物及其盐可任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合，作为药物组合物的组分使用。

Description

HIV整合酶抑制剂

本申请要求享有U.S.临时申请Nos.60/551,602(提交于2004年3月9日)的权利，它们的全部内容在此引入作为参考。

发明领域

本发明涉及双环脲嘧啶和相关化合物及其药学上可接受的盐、它们的合成以及它们作为HIV整合酶抑制剂的用途。本发明化合物及其药学上可接受的盐可以用于预防或者治疗HIV感染，并且可以用于预防、治疗或延迟AIDS的发作。

发明背景

表示人类免疫缺陷性病毒(HIV)的逆转录病毒是包括渐进破坏免疫系统(获得性免疫缺损综合症；AIDS)和退化中枢和周围神经系统的复合病的病原体。上述病毒先前称为LAV、HTLV-III或者ARV。逆转录病毒复制的共同特征是前病毒DNA的病毒编码整合酶插入宿主细胞基因组中，这是人类T-淋巴结组织的细胞和单核细胞样的细胞HIV复制中必需的步骤。人们认为，整合由整合酶在三个步骤中进行介导：由病毒DNA序列组合稳定的核蛋白配合物；从直链前病毒DNA的3′末端裂解两个核苷酸；在宿主目标地域形成的交错切口处共价连接前病毒DNA的隐凹的3′OH末端。该方法的第四步骤，所得缝隙的修复合成，可以由细胞酶完成。

HIV核苷酸序列表明了在一个可译框架中存在pol基因[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列的同源性提供了pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Toh，H.等人，EMBOJ.4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature，329，351(1987)]。已经表明，所有这三种酶都是HIV复制所必不可少的。

众所周知，一些充当HIV复制抑制剂的抗病毒化合物是治疗AIDS以及类似疾病的有效药剂，所述抑制剂包括逆转录酶抑制剂(比如叠氮胸苷(AZT)和艾发呋瑞兹)和蛋白酶抑制剂(比如印地那韦和那非那韦)。本发明化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。体外整合酶和细胞中HIV复制的抑制是抑制HIV受感染细胞中体外重组细胞整合酶催化的链转移反应的直接结果。本发明具体的优点在于具有高度特异的HIV整合酶和HIV复制抑制作用。

以下参考文献作为有用的背景技术：

US 6380249、US 6306891和US 6262055公开了可用作HIV整合酶抑制剂的2，4-二氧代丁酸和酸酯。

WO 01/00578公开了可用作HIV整合酶抑制剂的1-(芳基-或者杂芳基-取代)-3-(杂芳族取代)-1，3-丙二酮。

US 2003/0055071(相当于WO 02/30930)、WO 02/30426和WO02/55079各自公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-羧酰胺。

WO 02/036734公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的氮杂-和多氮杂-萘基酮。

WO 03/016275公开了某些具有整合酶抑制活性的化合物。

WO 03/35076公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的5，6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺，和WO 03/35077公开了某些作为HIV整合酶抑制剂的N-取代5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酰胺。

WO 03/062204公开了某些可用作HIV整合酶抑制剂的羟基1，5-二氮杂萘酮羧酰胺。

WO 04/004657公开了某些为HIV整合酶抑制剂的羟基吡咯衍生物。

发明概述

本发明涉及双环脲嘧啶化合物以及其相关化合物。这些化合物，或者以化合物或者它们药学上可接受的盐或者水合物(适宜时)的形式，或者作为药物组合物的组分(不论是否与其它HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染药、免疫调节剂、抗生素或者疫苗联合使用)，可以用于抑制HIV整合酶、预防HIV感染、治疗HIV感染以及预防、治疗和延迟AIDS和/或ARC的发作。更明确而言，本发明包括式I化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

键“a”为单键或双键；

当键“a”为单键时键“b”为双键；并且当键“a”为双键时键“b”为单键；

当键“a”为单键时，Y为O、S或NR⁵；

当键“a”为双键时，Y为N(R⁶)R⁷；

R¹为用T取代的C_1-6烷基，其中T为：

(A)芳基，其

(i)任选被1-5个各自独立地为以下取代基的取代基所取代：

(1)-C_1-6烷基，其任选被-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6代烷基、-CN，-NO₂，-N(R^A)R^B，-C(O)N(R^A)R^B，-C(O)R^A，-CO₂R^A，-SR^A，-S(O)R^A，-SO₂R^A，-SO₂N(R^A)R^B，-N(R^A)C(O)R^B，-N(R^A)CO₂R^B，-N(R^A)SO₂R^B，-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B，-OC(O)N(R^A)R^B，或-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，取代，

(2)-O-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^A)R^B，

(10)-C(O)N(R^A)R^B，

(11)-C(O)R^A，

(12)-CO₂R^A，

(13)-SR^A，

(14)-S(O)R^A，

(15)-SO₂R^A，

(16)-SO₂N(R^A)R^B，

(17)-N(R^A)SO₂R^B，

(18)-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B，

(19)-N(R^A)C(O)R^B，

(20)-N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或

(21)-N(R^A)CO₂R^B，和

(ii)任选被1-3个独立地为以下取代基的取代基所取代：

(1)-HetA，

(2)-HetB，

(3)苯基，

(4)苄基，或

(5)-C(O)-HetA，或

(B)杂芳基，其

(i)任选被1-4个独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或羟基的取代基取代；和

(ii)任选被1个或2个独立地为芳基或被芳基取代的-C_1-6烷基的取代基取代；

R²为

(1)H，

(2)C_1-6烷基，或

(3)被-CO₂R^A或C(O)N(R^C)R^D取代的C_1-6烷基；

或者R¹和R²连同它们连接的原子一起形成含有连接到R¹的氮原子、任选第二个氮原子和余量碳原子的饱和五元或六元环；其中所述饱和五元或六元环被上述定义的T取代；

R³为

(1)H，

(2)C_1-6烷基，或

(3)被以下取代基取代的C_1-6烷基：

(a)-OH，

(b)-O-C_1-6烷基，

(c)-N(R^E)₂，

(d)-N(R^E)R^F，

(e)芳基，其任选被1-5个独立地为卤素、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基所取代；

(f)-O-C_1-6亚烷基-芳基，其中芳基任选被1-5个独立地为卤素、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基所取代；

(g)杂芳基，其任选被1-4个独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基所取代，或

(h)杂单环基，其任选被1-6个独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或氧代的取代基所取代；

当键“a”为双键时R⁴不存在；

当键“a”为单键时R⁴为：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)被1-2个独立地为以下取代基取代的C_1-6烷基，

(a)-OH，

(b)-O-C_1-6烷基，

(c)-C_1-6卤代烷基，

(d)-CO₂R^A，

(e)-C(O)N(R^C)R^D，

(f)-C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(g)-S-C_1-6烷基，

(h)-S-芳基，

(i)-S(O)-C_1-6烷基，

(j)-S(O)-芳基，

(k)-SO₂-C_1-6烷基，

(l)-SO₂-芳基，

(m)-N(R^E)₂，

(n)-N(R^E)R^F，

(o)-C_3-8环烷基，其

(i)任选被1-6个独立地为-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基或-C_1-6卤代烷基的取代基所取代，和

(ii)任选被(a)芳基，(b)-C_1-6亚烷基-芳基，(c)任选被1-3个独立地为-C_1-6烷基取代的杂芳基，或(d)任选被1-4个独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基取代的杂单环，

(p)芳基，其

(i)任选被1-5个独立地为卤素、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或OH的取代基所取代，和

(ii)任选被(a)任选被1-3个独立地为-C_1-6烷基的取代基取代的杂芳基取代，(b)任选被1-4个独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基取代的杂单环取代，

(q)双环或三环碳环，其任选被1-7个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、OH、-O-C_1-6烷基或-O-C_1-6卤代烷基的取代基取代，

(r)杂芳基，其

(i)任选被1-4个独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代，和

(ii)任选被(a)芳基，(b)-C_1-6亚烷基-芳基或(c)任选被1-4个独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基所取代的杂单环取代，

(s)杂单环，其

(i)任选被1-6个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)C(O)N(R^A)R^B或氧代的取代基所取代，和

(ii)任选被以下取代基取代

(a)-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基，

(b)芳基，

(c)-C_1-6亚烷基-芳基，

(d)任选被1-3个彼此独立地为-C_1-6烷基的取代基取代的杂芳基，

(e)任选被1-4个彼此独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基所取代的杂单环，或

(f)-C(O)-C_1-6亚烷基-杂单环，其中杂单环任选被1-4个彼此独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基所取代，或

(t)双环或三环碳环，其任选被1-7个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(O)C_1-6烷基或氧代的取代基取代；

(4)C_2-6烯基；

(5)C_3-8环烷基，其

(a)任选被1-6个彼此独立地为-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基取代，和

(b)任选被以下基团取代

(i)芳基，其任选被1-5个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代，

(ii)杂芳基，其任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代，

(iii)杂单环，其

(i)任选被1-6个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(O)-C_1-6烷基或氧代的取代基取代，和

(ii)任选被-C_1-6亚烷基-芳基取代，或者

(iv)N(R^A)R^B，

(6)芳基，其：

(a)任选被1-5个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代，

(b)任选被以下基团取代(i)任选被1-3个彼此独立地为-C_1-6烷基的取代基取代的杂芳基，或(ii)任选被1-4个彼此独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基取代的杂单环，

(7)双环或三环碳环，其任选被1-7个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基的取代基取代；

(8)杂芳基，其

(a)任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代，

(b)任选被以下基团取代：(i)芳基或(ii)任选被1-4个彼此独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基取代的杂单环，

(9)杂单环，其

(a)任选被1-6个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)C(O)N(R^A)R^B或氧代的取代基取代，

(b)任选被以下基团取代：

(i)-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基，

(ii)芳基，

(iii)-C_1-6亚烷基-芳基，

(iv)任选被1-3个彼此独立地为-C_1-6烷基的取代基取代的杂芳基，

(v)任选被1-4个彼此独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基取代的杂单环，

(vi)-C(O)-C_1-6亚烷基-杂单环，其中杂单环任选被1-4个彼此独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基所取代，或者

(10)双环或三环杂环，其任选被1-7个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、C(O)-C_1-6烷基或氧代的取代基取代，

R⁵为

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)被以下基团取代的C_1-6烷基：

(a)C_3-8环烷基，其任选被1-5个彼此独立地为C_1-6烷基、卤素或-O-C_1-6烷基的取代基取代，

(b)芳基，其任选被1-5个彼此独立地为T定义部分A中所述的取代基(1)-(21)中任意一个取代基取代，

(c)HetB，

(d)-N(R^A)R^B，

(e)-N(R^A)-C(O)-R^B，

(f)-N(R^A)-SO₂R^B，或

(g)-N(R^A)-C(O)-C(O)-N(R^A)R^B，

(4)C(O)R^U，或

(5)SO₂R^V；

R⁶为C_1-6烷基；

R⁷为C_1-6烷基、C(O)R^U或SO₂R^V；

或者R⁶和R⁷与其所连接的氮原子一起形成选自下组的环：

其中星号*表示环与化合物其余部分的连接点；并且Z为O、S、S(O)、S(O)₂或N-R^W；

各个HetA分别为C_4-7氮杂环烷基或C_3-6二氮杂环烷基，其分别任选被1-4个彼此独立地为C_1-6烷基或氧代的取代基取代；

各个HetB分别为含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳环，其中杂芳环任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代；

各个芳基彼此独立地为苯基、茚基、2，3-二氢化茚基、萘基或四氢化萘基；

各个双环碳环彼此独立地为含有7-11个碳原子的桥连或稠和双环体系，其中各个环为饱和或不饱和的、并且没有一个环为芳香环；

各个三环碳环彼此独立地为含有8-12个碳原子的桥连或稠和或桥接并稠和的三环体系，其中各个环为饱和或不饱和的、并且没有一个环为芳香环；

各个杂芳基彼此独立地为：(i)含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳环，或(ii)含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的8或12元双环、稠环体系，其中这些环系中的一个或全部环都含有至少一个杂环子、至少一个环为芳香环，并且非芳香环中的任何S原子任选以一氧化物或二氧化物的形式存在；

每个杂单环彼此独立地为4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有至少一个碳原子和1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子；

每个双环杂环分别为含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的7-11元桥连或稠和双环体系，其中各个环为饱和或不饱和的、并且没有一个环为芳香环，并且环系中的一个或两个环中含有至少一个杂原子；

每个三环杂环彼此独立地为含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的8-12元桥连或稠和或桥接并稠和的三环体系，其中各个环为饱和或不饱和的、并且没有一个环为芳香环，并且环系中的一个或两个或所有三个环中含有至少一个杂原子；

每个R^A彼此独立地为H或C_1-6烷基；

每个R^B彼此独立地为H或C_1-6烷基；

每个R^C彼此独立地为H、C_1-6烷基，或被芳基或OH取代的C_1-6烷基；

每个R^D彼此独立地为H、C_1-6烷基，或被芳基或OH取代的C_1-6烷基；

每个R^E彼此独立地为H、C_1-6烷基，或被芳基取代的C_1-6烷基；

每个R^F彼此独立地为O-C_1-6烷基、SO₂-C_1-6烷基、SO₂-芳基、SO₂-N(R^C)R^D、C(O)-C_1-6烷基、C(O)-芳基、C(O)-N(R^C)R^D、C(S)-C_1-6烷基、C(S)-芳基或C(S)-N(R^C)R^D；

R^U为C_1-6烷基、O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基、被C_3-8环烷基取代的C_1-6烷基、N(R^A)R^B或C(O)-N(R^A)R^B；

R^V为C_1-6烷基、C_3-8环烷基、被C_3-8环烷基取代的C_1-6烷基或N(R^A)R^B；和

R^W为H、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、被C_3-8环烷基取代的C_1-6烷基、C(O)R^U或SO₂R^V。

本发明还包括含有本发明化合物的药物组合物和制备所述药物组合物的方法。此外，本发明包括治疗AIDS的方法、延迟AIDS发作的方法、预防AIDS的方法、预防HIV感染的方法和治疗HIV感染的方法。

根据下述说明书、实施例以及附属权利要求，本发明的其它实施方案、方面和特征将得到进一步描述或者变得明确。

发明详述

本发明包括上述式I化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物以及它们药学上可接受的盐都是HIV整合酶抑制剂。

本发明的第一实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为CH₂-T；并且所有其它变量与最初定义相同(亦即如发明概述中的定义)。

本发明的第二实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为CH₂-T；T为：

(1)苯基，其(i)任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、CN、-SO₂-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH(-C_1-4烷基)或-C(＝O)-N(-C_1-4烷基)₂的取代基取代，和(ii)任选被1-3个HetB取代；

(2)萘基，其任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基或-C_1-4氟烷基的取代基取代；

(3)吡啶基，其任选被1-3个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基或-OH的取代基取代；或

(4)喹啉基或异喹啉基，其任选被1-3个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基或-OH的取代基取代；

并且所有其它变量与最初定义相同。

本发明的第三个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为CH₂-T；T为：

其中星号*表示与化合物其余部分的连接点；

X¹、X²和X³彼此独立地选自-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、CN、-SO₂-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH(-C_1-4烷基)、-C(＝O)-N(-C_1-4烷基)₂和HetB；

并且所有其它变量与最初定义相同。

在第二和第三个实施方案中，每个HetB分别为含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳环，其中杂芳环任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基或-OH的取代基取代。

本发明的第四个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为CH₂-T；T为：

X¹为氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基；

X²和X³彼此独立地选自H、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、-SO₂CH₃、-C(C＝O)-NH(CH₃)、-C(＝O)-N(CH₃)₂和二唑基；

并且所有其它变量与最初定义相同。

本发明的第五个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R¹为CH₂-T；T为4-氟苯基；并且所有其它变量与最初定义相同。

本发明的第六个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R²为：

(1)H，

(2)C_1-5烷基，或

(3)被-CO₂R^A或-C(O)N(R^C)R^D取代的C_1-3烷基；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第七个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R²为：

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)(CH₂)_1-2-CO₂R^A，或

(4)(CH₂)_1-2-C(O)N(R^C)R^D；

并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第八个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R²为：(1)H，(2)CH₂-C(O)NH(CH₃)，或(3)CH₂-C(O)N(CH₃)₂；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第九个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R²为H，并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第十个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R³为：

(1)H，

(2)C_1-5烷基，

(3)被以下基团取代的C_1-3烷基，

(a)-OH，

(b)-O-C_1-4烷基，

(c)-NH₂，

(d)-NH(C_1-4烷基)，

(e)-N(C_1-4烷基)₂，

(f)-N(O-C_1-4烷基)-C_1-4烷基，

(g)-NH-CH₂-苯基，

(h)-N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基，

(i)-NH-C(O)-C_1-4烷基，

(j)-N(C_1-4烷基)-C(O)-C_1-4烷基，

(k)-NH-C(O)-苯基，

(l)-N(C_1-4烷基)-C(O)-苯基，

(m)-NH-C(O)-N(C_1-4烷基)₂，

(n)-N(C_1-4烷基)-C(O)NH(C_1-4烷基)，

(o)-N(C_1-4烷基)-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(p)-NH-C(S)-N(C_1-4烷基)₂，

(q)-N(C_1-4烷基)-C(S)NH(C_1-4烷基)，

(r)-N(C_1-4烷基)-C(S)N(C_1-4烷基)₂，

(s)-NH-SO₂-C_1-4烷基，

(t)-NH(C_1-4烷基)-SO₂-C_1-4烷基，

(u)苯基，其任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基或-C_1-4氟烷基的取代基取代，

(v)-O-C_1-3亚烷基-苯基，其中所述苯基任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基或-C_1-4氟烷基的取代基取代，

(w)HetC，其为含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳环，其任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4氟烷基或-OH的取代基取代，

(x)HetD，其为含有至少一个碳原子和1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和杂环，其任选被1-6个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4氟烷基或氧代的取代基取代，

(y)HetE，其为稠和到苯环上的4-7元饱和杂环，其中饱和杂环含有至少一个碳原子和1-3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，其中苯并杂环系任选被1-6个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-6氟烷基或氧的取代基取代，并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第十一个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R³为：

(1)H，

(2)C_1-5烷基，

(3)(CH₂)_1-2-OH，

(4)(CH₂)_1-2-O-C_1-4烷基，

(5)(CH₂)_1-2-NH₂，

(6)(CH₂)_1-2-NH(C_1-4烷基)，

(7)(CH₂)_1-2-N(C_1-4烷基)₂，

(8)(CH₂)_1-2-N(O-C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，

(9)(CH₂)_1-2-NH-CH₂-苯基，

(10)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-CH₂-苯基，

(11)(CH₂)_1-2-NH-C(O)-C_1-4烷基，

(12)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)-C_1-4烷基，

(13)(CH₂)_1-2-NH-C(O)-苯基，

(14)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)-苯基，

(15)(CH₂)_1-2-NH-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(16)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)NH(C_1-4烷基)，

(17)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(18)(CH₂)_1-2-NH-C(S)N(C_1-4烷基)₂，

(19)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(S)NH(C_1-4烷基)，

(20)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(S)N(C_1-4烷基)₂，

(21)(CH₂)_1-2-NH-SO₂-C_1-4烷基，

(22)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-SO₂-C_1-4烷基，

(23)(CH₂)_1-2-苯基，

(24)(CH₂)_1-2-OCH₂-苯基，

(25)(CH₂)_1-2-HetC，其中-HetC为选自下组的杂芳环：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基，其中杂芳环任选被1-2个彼此独立地为卤素或C_1-4烷基的取代基取代，

(26)(CH₂)_1-2-HetD，其中-HetD为选自下组的饱和杂环：哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、异唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基、硫杂氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基、二硫杂氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、噻二嗪烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和二氧六环基，其中饱和杂环任选被1-4个彼此独立地为氧代或C_1-4烷基的取代基取代，

(27)(CH₂)_1-2-HetE，其中-HetE为苯并哌啶基；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

在第10个第11个实施方案中，HetD和HetE分别如其中所定义，其它条件是：通过将氮原子直接连接到烷基部分的碳原子或通过取代在氮原子上的烷基，HetD或HetE中的任何环氮原子形成叔胺，并且所有环硫原子任选处于一氧化物或二氧化物的形式(即S(O)或S(O)₂)。因此例如在本发明第11个实施方案中，当R³为(CH₂)_1-2-HetD并且HetD为用烷基单取代的哌啶基时，R³为：

本发明的第十二个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R³为H，并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第十三个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中当键“a”为单键时Y为O、S或NR⁵；R⁵为：(1)H，(2)C_1-5烷基，或(3)(CH₂)_1-3-苯基，其中苯基任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH(-C_1-4烷基)或-C(＝O)-N(-C_1-4烷基)₂的取代基取代；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第十四个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中当键“a”为单键时Y为O、S或NR⁵；R⁵为H、C_1-5烷基或苄基；并且所有其它变量与最初定义和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第十五个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中当键“a”为单键时Y为O，并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第十六个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中当键“a”为单键时R⁴为：

(1)H，

(2)C_1-5烷基，

(3)被1或2个独立地下述取代基取代的C_1-5烷基：

(a)-OH，

(b)-O-C_1-4烷基，

(c)含有至少一个CF₃基的-C_1-4氟烷基，

(d)-CO₂-C_1-4烷基，

(e)-C(O)NH₂，

(f)-C(O)NH(C_1-4烷基)，

(g)-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(h)-C(O)C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(i)-S-C_1-4烷基，

(j)-S-苯基，

(k)-S(O)-C_1-4烷基，

(l)-SO₂-C_1-4烷基，

(m)-NH₂，

(n)-NH(C_1-4烷基)，

(o)-N(C_1-4烷基)₂，

(p)-NH(CH₂-苯基)，

(q)-N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基，

(r)-NH-C(O)-C_1-4烷基，

(s)-N(C_1-4烷基)-C(O)-C_1-4烷基，

(t)-NH-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(u)-N(C_1-4烷基)-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(v)-NH-SO₂-C_1-4烷基，

(w)-N(C_1-4烷基)-SO₂-C_1-4烷基，

(x)-C_3-6环烷基，其

(i)任选被1-4个彼此独立地为-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基，或含有至少一个CF₃的-C_1-4氟烷基的取代基取代，和

(ii)任选被苯基、苄基、HetF或HetG取代，

(y)选自苯基和萘基的芳基，其中芳基

(i)任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基，含有至少一个CF₃的-C_1-4氟烷基，或-OH的取代基取代，和

(ii)任选被HetF或HetG取代，

(z)桥连碳环，其为双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基，其中桥连碳环任选被1-4个彼此独立地为-C_1-4烷基或OH的取代基取代，

(aa)含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳环，其

(i)任选被1-3的彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基或CF₃的取代基取代，和

(ii)任选被苯基、苄基或HetG取代，

(bb)含有1-4个氮原子的九元或十元稠和杂双环芳香环系，其中环系中的一个或全部环含有至少一个氮原子并且至少一个环为芳香环，其中所述环系任选被1-3个彼此独立地为-C_1-4烷基的取代基取代，或

(cc)含有至少一个碳原子和1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和杂环，其

(i)任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-CF₃、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)C(O)N(C_1-4烷基)₂或氧代的取代基取代

(ii)任选被CH₂-C_3-6环烷基、苯基、苄基、HetF、HetG或-C(O)CH₂-HetG取代，或(dd)稠和或桥连杂环，其为1-氮杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.1]庚基或1-氮杂双环[4.4.0]癸基，其中稠和或桥连的杂环任选被1-7个彼此独立地为-C_1-4烷基的取代基取代，

(4)C_2-4烯基；

(5)C_3-7环烷基，其

(a)任选被1-4个彼此独立地为-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基，或含有至少一个CF₃的-C_1-4氟烷基的取代基取代，和

(b)任选被以下基团取代，

(i)苯基，其任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基，或含有至少一个CF₃的-C_1-4氟烷基，或-OH的取代基取代，

(ii)含有1-4个彼此独立地为N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳环，其任选被1-3个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基，或CF₃的取代基取代，或

(iii)含有至少一个碳原子和1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和杂环，其

(i)任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-CF₃、-C(O)-C_1-4烷基或氧代的取代基取代

(ii)任选被苄基取代，

(iv)NH(C_1-4烷基)，或

(v)N(C_1-4烷基)₂，

(6)选自苯基、萘基和2，3-二氢化茚基的芳基，其中苯基(i)任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基，含有至少一个CF₃的-C_1-4氟烷基，或-OH的取代基取代，和(ii)任选被HetF或HetG取代，

(7)桥连碳环，其为双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基，其中桥连碳环任选被1-4个彼此独立地为-C_1-4烷基或OH的取代基取代，

(8)杂芳基，其为

(i)含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳环，其(a)任选被1-3个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基，含有至少一个CF₃的-C_1-4氟烷基的取代基取代，和(b)任选被苯基或HetG取代，或

(ii)稠和到苯环上的4-7元饱和杂环，其中杂环中含有至少一个碳原子和1-3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，其中环中的所有硫原子任选以一氧化物或二氧化物的形式存在，并且其中苯并杂环任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、CF₃的取代基取代，

(9)杂单环，其为含有至少一个碳原子和1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和杂环，其(i)任选被1-6个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、CF₃、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)C(O)N(C_1-4烷基)₂或氧代的取代基取代，和(ii)任选被CH₂-C_3-6环烷基、苯基、苄基、HetF、HetG或-C(O)CH₂-HetG取代，或

(10)稠和或桥连杂环，其为1-氮杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.1]庚基或1-氮杂双环[4.4.0]癸基，其中稠和或桥连的杂环任选被1-7个彼此独立地为-C_1-4烷基的取代基取代；

HetF为含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳环，其任选被1-3个彼此独立地为-C_1-4烷基的取代基取代；HetG为含有至少一个碳原子和1-4个彼此独立地选自_N、_O和_S的杂原子的4-7元饱和杂环，其任选被1-4个彼此独立地为-C_1-4烷基、-CH₂-苯基或氧代的取代基取代；

本发明的第十七个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中每个R^A和R^B彼此独立地表示H或C_1-3烷基；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第十八个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中每个R^A和R^B彼此独立地表示H或甲基；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第十九个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中每个R^C和R^D彼此独立地表示H、C_1-5烷基，或被苯基或OH取代的C_1-4烷基；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第二十个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中每个R^C和R^D彼此独立地表示H、C_1-3烷基，C_1-3亚烷基-OH，或苄基；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第二十一个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中每个R^E彼此独立地表示H、C_1-5烷基，或被苯基取代的C_1-4烷基；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第二十二个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中每个R^E彼此独立地表示H、C_1-3烷基或苄基；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第23个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中每个R^F彼此独立地表示O-C_1-3烷基、SO₂-C_1-3烷基、SO₂-苯基、SO₂-N(R^C)R^D、C(O)-C_1-3烷基、C(O)-苯基、C(O)-N(R^C)R^D、C(S)-C_1-3烷基、C(S)-苯基、或C(S)-N(R^C)R^D；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。在此实施方案的一个方面，R^C和R^D如第19个实施方案所定义。

本发明的第24个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中每个R^F彼此独立地表示OCH₃、SO₂CH₃、SO₂-苯基、SO₂-N(R^C)R^D、C(O)CH₃、C(O)-苯基、C(O)-N(R^C)R^D、C(S)CH₃、C(S)-苯基或C(S)-N(R^C)R^D；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。在此实施例的一个方面，R^C和R^D如第20个实施方案所定义。

本发明的第25个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R^U表示-C_1-3烷基、O-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、被C_3-6环烷基取代的C_1-3烷基、N(R^A)R^B或C(O)-N(R^A)R^B；并且所有其它变量与最初定义和任何一项前述实施方案中相同。在此实施例的一个方面，R^A和R^B如第17个实施方案所定义。

本发明的第26个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R^U表示甲基、乙基、OCH₃、环丙基、CH₂-环丙基、N(R^A)R^B或C(O)-N(R^A)R^B；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。在此实施例的一个方面，R^A和R^B如第18个实施方案所定义。

本发明的第27个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R^V表示C_1-3烷基、C_3-6环烷基、被C_3-6环烷基取代的C_1-3烷基，或N(R^A)R^B；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。在此实施方案的一个方面，R^A和R^B如第17个实施方案所定义。

本发明的第28个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R^V表示甲基、乙基、环丙基、CH₂-环丙基或N(R^A)R^B；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。在此实施方案的一个方面，R^A和R^B如第18个实施方案所定义。

本发明的第29个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R^W表示H、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、被C_3-6环烷基取代的C_1-3烷基，C(O)R^U或SO₂R^V；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。在此实施方案的一个方面，R^U和R^V分别如第25和27个实施方案所定义。

本发明的第30个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其中R^W表示H、甲基、乙基、环丙基、CH₂-环丙基、C(O)R^U或SO₂R^V；并且所有其它变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。在此实施方案的一个方面，R^U和R^V分别如第26和28个实施方案所定义。

本发明的第31个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其为式II化合物：

其中所有变量与最初定义或和任何一项前述实施方案中相同。

本发明的第31个实施方案是式I化合物或者其药学上可接受的盐，其为式III化合物：

本发明第一类包括式II化合物以及其药学上可接受的盐，其中Y为O、S或NR⁵，

R¹为CH₂T，其中T为：

(1)苯基，其任选被1-3个彼此独立地为氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、CN、-SO₂CH₃、-C(＝O)NH(CH₃)或-C(＝O)N(CH₃)₂的取代基取代，

(2)萘基，

(3)吡啶基，

(4)异喹啉基，或

(5)喹啉基；

R²为H、C_1-3烷基、(CH₂)_1-2-CO₂CH₃、(CH₂)_1-2-C(O)NH-CH₃或(CH₂)_1-2-C(O)N(CH₃)₂；

或者R¹和R²与其分别所连接的氮原子和碳原子一起形成下式的环：

其中T定义如上并且星号*表示该环与化合物其余部分的连接点；

R³为

(1)H，

(2)C_1-3烷基，

(3)(CH₂)_1-2-OH，

(4)(CH₂)_1-2-OCH₃，

(5)(CH₂)_1-2-NH₂，

(6)(CH₂)_1-2-NH(CH₃)，

(7)(CH₂)_1-2-N(CH₃)₂，

(8)(CH₂)_1-2-N(OCH₃)CH₃，

(9)(CH₂)_1-2-NH-CH₂-苯基，

(10)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-CH₂-苯基，

(11)(CH₂)_1-2-NH-C(O)CH₃，

(12)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)CH₃，

(13)(CH₂)_1-2-NH-C(O)C(CH₃)₃，

(14)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)C(CH₃)₃，

(15)(CH₂)_1-2-NH-C(O)-苯基，

(16)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)-苯基，

(17)(CH₂)_1-2-NH-C(O)N(CH₃)₂，

(18)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)N(CH₃)₂，

(19)(CH₂)_1-2-NH-C(S)N(CH₃)₂，

(20)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(S)N(CH₃)₂，

(21)(CH₂)_1-2-NH-SO₂CH₃，

(22)(CH₂)_1-2-N(CH₃)SO₂CH₃，

(23)(CH₂)_1-2-苯基，

(24)(CH₂)_1-2-OCH₂-苯基，

(25)(CH₂)_1-2-HetC，其中-HetC为选自下组的杂芳环：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基和异噻唑基，

(26)(CH₂)_1-2-HetD，其中-HetD为选自下组的饱和杂环：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、异唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基和二氧六环基，其中饱和杂环任选被1或2个氧代取代并任选被1或2个甲基取代，或者

(27)(CH₂)_1-2-HetD，其中-HetD为苯并哌啶基；

R⁴为

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)被以下取代基取代的C_1-5烷基：

(a)-O-CH₃，

(b)-CF₃基，

(c)-CO₂-C_1-4烷基，

(d)-NH(C_1-4烷基)，

(e)-N(C_1-4烷基)₂，

(f)-S-CH₃，

(g)-SCH₂CH₃，

(h)-C_3-6环烷基，其任选被-C_1-4烷基、-OCH₃、-CF₃、-OH、苯基、被CH₃任选取代的吗啉基、被CH₃任选取代的哌啶基、或被CH₃任选取代的哌嗪基取代，

(i)选自苯基和萘基的芳基，其中芳基任选被1或2个彼此独立地为卤素、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OH的取代基取代，

(j)选自吡啶基、嘧啶基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和咪唑并[1，2-a]吡啶基的杂芳基，

(k)选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和二氧六环基的饱和杂环，其中饱和杂环任选被甲基、-C(O)CH₃、-C(O)C(O)N(CH₃)₂或氧代取代，并任选被-CH₂-环丙基、苄基或选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳环取代，

(l)1-氮杂双环[4.4.0]癸基，

(4)被-CO₂-C_1-4烷基和-SCH₃或-SCH₂CH₃取代的C_1-3烷基，

(5)被饱和杂环和C_3-6环烷基或杂芳基取代的C_1-3烷基，其中所述饱和杂环基选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基，其中所述饱和环任选被1或2个甲基取代，并且其中杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基和呋喃基，

(6)被两个相同或不同的C_3-6环烷基取代的C_1-3烷基，

(7)(CH₂)_1-2CH＝CH₂，

(8)任选被-C_1-4烷基、-OH、-OCH₃、-CF₃、苯基，或选自哌啶基、哌嗪基和吗啉基的饱和杂环取代的C_3-7环烷基，其中所述饱和杂环任选被1或2个甲基取代，

(9)选自苯基、萘基和2，3-二氢化茚基的芳基，其中苯基任选被-C_1-4烷基、-OCH₃、-CF₃或选自哌啶基、哌嗪基和吗啉基的饱和杂环取代，其中所述饱和杂环任选被1或2个甲基取代，

(10)任选被甲基或OH取代的金刚烷基，

(11)选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和硫代苯并二氢吡喃基的杂芳基，其中硫原子任选以一氧化物或二氧化物的形式存在，其中杂芳基任选被1或2个彼此独立地为-CH₃、-OCH₃，或者选自哌啶基、哌嗪基和吗啉基的饱和杂环的取代基取代，其中所述饱和环任选被1或2个甲基取代，

(12)选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、异唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基、硫代氮杂环庚烷基、硫代二氮杂环庚烷基、二硫代氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、噻二嗪烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基和二氧六环基的饱和杂环，其中饱和杂环任选被以下取代基取代：(i)1-6个甲基，(ii)1或2个彼此独立地为-CF₃、-C(O)CH₃、-C(O)C(O)N(CH₃)₂或氧代的取代基，和(iii)-CH₂-环丙基、苄基、-C(O)CH₂-吗啉基或-C(O)CH₂-哌啶基，或

(13)1-氮杂双环[2.2.2]辛基或1-氮杂双环[4.4.0]癸基；并且R⁵为H、CH₃或CH₂-苯基。

本发明第一类的第一亚类包括式II化合物及其药学上可接受的盐，其中各个变量如第一类中所定义，并且其中R³和R⁴中所有饱和杂环中的所有氮原子本身为叔胺，或通过碳原子将环氮原子连接到分子的其余部分形成叔胺，或者通过取代基中的碳原子将取代基连接到环氮原子上形成叔胺。本身含有叔胺的饱和杂环的例子为1-氮杂双环[2.2.2]辛基。在此亚类的另一实例中，当R⁴为哌嗪取代的C_1-5烷基，所述哌嗪随后被乙酰基单取代时，R⁴为

其中星号*为R⁴与分子其余部分的连接点。

本发明第二类包括式IV化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

Y为O或N-CH₂-苯基；

T为：

(2)萘基，

(3)吡啶基，

(4)异喹啉基，

(5)喹啉基，

R²为：

(1)H，

(2)CH₂-C(O)NH(C_1-4烷基)，或

(3)CH₂-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

R³为：

(1)H，

(2)C_1-5烷基，

(3)(CH₂)_1-2-OH，

(4)(CH₂)_1-2-O-C_1-4烷基，

(5)(CH₂)_1-2-NH₂，

(6)(CH₂)_1-2-NH(C_1-4烷基)，

(7)(CH₂)_1-2-N(C_1-4烷基)₂，

(8)(CH₂)_1-2-N(O-C_1-4烷基)-C_1-4烷基，

(9)(CH₂)_1-2-NH-CH₂-苯基，

(10)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-CH₂-苯基，

(11)(CH₂)_1-2-NH-C(O)-C_1-4烷基，

(12)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)-C_1-4烷基，

(13)(CH₂)_1-2-NH-C(O)-苯基，

(14)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)-苯基，

(15)(CH₂)_1-2-NH-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(16)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)NH(C_1-4烷基)，

(17)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(18)(CH₂)_1-2-NH-C(S)N(C_1-4烷基)₂，

(19)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(S)NH(C_1-4烷基)，

(20)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(S)N(C_1-4烷基)₂，

(21)(CH₂)_1-2-NH-SO₂-C_1-4烷基，

(22)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-SO₂-C_1-4烷基，

(23)(CH₂)_1-2-苯基，

(24)(CH₂)_1-2-OCH₂-苯基，

(25)(CH₂)_1-2-HetC，其中-HetC为选自下组的杂芳环：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基，其中杂芳环任选被1或2个彼此独立地为卤素或C_1-4烷基的取代基取代，或

(26)(CH₂)_1-2-HetD，其中-HetD为选自下组的饱和杂环：哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、异唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基、硫杂氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基、二硫杂氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、噻二嗪烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和二氧六环基，其中饱和杂环任选被1-4个彼此独立地为氧代或C_1-4烷基的取代基取代；

R⁴为

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)(CH₂)_1-3Ll或CH(CH₃)-L1，其中L1为：

(a)-O-C_1-4烷基，

(b)-CF₃，

(c)-CO₂-C_1-4烷基，

(d)-NH(C_1-4烷基)，

(e)-N(C_1-4烷基)₂，

(f)-S-C_1-4烷基，

(g)-C_3-6环烷基，其任选被-C_1-4烷基、-OCH₃、-CF₃、-OH、苯基、被CH₃任选取代的吗啉基、被CH₃任选取代的哌啶基、或被CH₃任选取代的哌嗪基取代，

(i)选自苯基和萘基的芳基，其中苯基任选被1或2个彼此独立地为卤素、-CH₃、-OCH₃、-CF₃或-OH的取代基取代，

(k)选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和二氧六环基的饱和杂环，其中饱和杂环任选被甲基、-C(O)CH₃、-C(O)C(O)N(CH₃)₂或氧代取代，并任选被-CH₂-环丙基、苄基或选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳环取代，或者

(l)1-氮杂双环[4.4.0]癸基，

(4)C_1-3烷基，其被以下取代基取代：

(a)-CO₂-C_1-4烷基和-SCH₃或-SCH₂CH₃，

(b)饱和杂环和C_3-6环烷基或杂芳基，

其中

(i)所述饱和杂环基选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基，其中所述饱和环任选被1或2个甲基取代，和

(ii)所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基和呋喃基，

(c)两个相同或不同的C_3-6环烷基，

(5)(CH₂)_0-1C(CH₃)₂(CH₂)_0-1-L²，其中L²为-CO₂-C_1-4烷基，或选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基的饱和杂环，其中饱和环任选被1或2个甲基取代，

(6)CH(CH₃)CH₂-O-C_1-4烷基，

(7)(CH₂)_1-2CH＝CH₂，

(10)任选被甲基或OH取代的金刚烷基，

(13)1-氮杂双环[2.2.2]辛基或1-氮杂双环[4.4.0]癸基。

本发明第二类的第一亚类为式IV化合物以及其药学上可接受的盐，其中Y为O；T为4-氟苯基；R²为H；R³为H；并且所有其它变量如第一类中所述。

本发明第二类的第二亚类为式IV化合物以及其药学上可接受的盐，其中各个变量如第二类中所述，并且其中R³和R⁴中所有饱和杂环中的所有环氮原子本身为叔胺，或是通过碳原子将环氮原子连接到分子的其余部分形成的叔胺，或者是通过取代基中的碳原子将取代基连接到环氮原子上形成的叔胺。

本发明第二类的第三亚类为式IV化合物以及其药学上可接受的盐，其中各个变量如第一亚类中所述，并且其中R³和R⁴中所有饱和杂环中的所有环氮原子本身为叔胺，或是通过碳原子将环氮原子连接到分子的其余部分形成的叔胺，或者是通过取代基中的碳原子将取代基连接到环氮原子上形成的叔胺。

本发明的另一实施方案是选自以下实施例1～87中所述化合物的化合物或者其药学上可接受的盐。

本发明的又一实施方案是选自以下实施例1、3、4-6、10、13、15、17、19、20、23、36、38-47、49、51、57-61、76-78、80、81、84、86和87中所述化合物的化合物或者其药学上可接受的盐。

本发明的其它实施方案包括以下：

(a)含有有效量的式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

(b)包括通过合并(例如，混合)有效量的式I化合物和药学上可接受的载体而制备的产品的药物组合物。

(c)(a)或者(b)的药物组合物，进一步包括有效量的选自HIV/AIDS抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药的HIV感染/AIDS治疗剂。

(d)(c)的药物组合物，其中所述HIV感染/AIDS治疗剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂。

(e)(i)式I化合物和(ii)选自HIV/AIDS抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药的HIV感染/AIDS治疗剂的药物结合，其中式I化合物和HIV感染/AIDS治疗剂都以使得该组合在抑制HIV整合酶，治疗或者预防HIV感染，或者预防、治疗或者延迟AIDS的发作中产生效力的量使用。

(f)(e)的组合，其中所述HIV感染/AIDS治疗剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂。

(g)在有此需要的对象中抑制HIV整合酶的方法，包括给药对象有效量的式I化合物。

(h)在有此需要的对象中预防或者治疗HIV感染的方法，包括给药对象有效量的式I化合物。

(i)(h)的方法，其中式I化合物与有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂联合给药。

(j)在有此需要的对象中预防、治疗或者延迟AIDS发作的方法，包括给药对象有效量的式I化合物。

(k)(j)的方法，其中式I化合物与有效量的至少一种选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的抗病毒剂联合给药。

(l)在有此需要的对象中抑制HIV整合酶的方法，包括给药对象(a)、(b)、(c)或者(d)的药物组合物或(e)或者(f)的联合药物。

(m)在有此需要的对象中预防或者治疗HIV感染的方法，包括给药对象(a)、(b)、(c)或者(d)的药物组合物或(e)或者(f)的联合药物。

(n)在有此需要的对象中预防、治疗或者延迟AIDS发作的方法，包括给药对象(a)、(b)、(c)或者(d)的药物组合物或(e)或者(f)的联合药物。

本发明还包括本发明化合物(i)用于(a)抑制HIV整合酶、(b)预防或者治疗HIV感染或者(c)预防、治疗或者延迟AIDS发作，(ii)用作(a)抑制HIV整合酶、(b)预防或者治疗HIV感染或者(c)预防、治疗或者延迟AIDS发作的药物，或者(iii)用于制备(a)抑制HIV整合酶、(b)预防或者治疗HIV感染或者(c)预防、治疗或者延迟AIDS发作的药物。在这些应用中，本发明化合物可以任选与一种或多种选自HIV/AIDS抗病毒药、抗感染药和免疫调节剂的HIV/AIDS治疗剂联合使用。

本发明另外的实施方案包括以上(a)～(n)所述的药物组合物、结合和方法以及上一段所述的应用，其中所使用的本发明化合物为如上所述化合物实施方案、方面、类、亚类或者特征中的一种化合物。在所有这些实施方案中，化合物可以任选以药学上可接受的盐的形式使用。

在此使用的术语“烷基”指的是具有特定碳原子数的任何直链或者支链烷基。由此，例如，“C_1-6烷基”(或者“C₁-C₆烷基”)是指所有的己基和戊基的异构体，以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。再例如，“C_1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。

术语“亚烷基”指的是具有特定碳原子数的任何直链或者支链亚烷基(或者另外称为“烷二基”)。由此，例如，“-C_1-6亚烷基-”是指任何C₁～C₆的直链或者支链亚烷基。根据本发明特别有利的亚烷基为-(CH₂)_1-6-，其特别有利的亚类包括-(CH₂)_1-4-、-(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-2-和-CH₂-。同样有利的亚烷基为-CH(CH₃)-。

术语“烯基”指的是具有特定碳原子数的任何直链或支链烯基。因此例如“C_2-6烯基”(或“C₂-C₆烯基”)指的是所有己烯基和戊烯基异构体以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基。

术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的环状烷烃环。由此，例如“C_3-8环烷基”(或者“C₃-C₈环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素(即，F、Cl、Br和/或I)替换的如上所定义的烷基。由此，例如，“C_1-6卤代烷基”(或者“C₁-C₆卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的C₁～C₆直链或者支链烷基。术语“氟代烷基”与上述具有类似的含义，但是其中卤素取代基限定为氟。适宜的氟代烷基包括(CH₂)_0-4CF₃系列(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等等)。

术语“C_4-7氮杂环烷基”(或者“C₄-C₇氮杂环烷基”)是指由一个氮原子和4～7个碳原子组成的饱和环(即，吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基或者八氢吖辛因基)。

术语“C_3-6二氮杂环烷基”(或者“C₃-C₆二氮杂环烷基”)是指由两个氮原子和3～6个碳原子组成的饱和环(例如，咪唑烷基、吡唑烷基或者哌嗪基)。

除非明确说明并非如此，否则包括在此提及的全部范围。例如，描述为含有“1～4个杂原子”的杂环是指所述环可以含有1、2、3或者4个杂原子。还应当理解，在此所述的任何范围都包括该范围内所有的该范围亚范围。由此，例如，描述为含有“1～4个杂原子”的杂环意图包括其各个方面，含有2～4个杂原子、3或4个杂原子、1～3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子和2个杂原子等等的杂环。

在任何结构或者在式I中、式II中、或者在任何表示或者描述本发明化合物的式中，当任何变量(例如R^A、R^B或者HetA)出现多于一次时，它在各次出现时的定义与其它各次出现的定义无关。并且，只有当组合能够产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。

术语“取代”(例如，如在“任选被1～5各取代基取代...”中出现的取代)包括由指定取代基单取代或者多取代至这种单取代或者多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度。除非明确说明并非如此，由指定取代基进行的取代允许在环上(例如芳基、杂芳环或者饱和杂环)的任何原子上进行，条件是上述环取代是化学允许的并且产生稳定的化合物。例如在R⁴为单或多取代的C_3-8环烷基的情形，取代基可以连接到环烷基的环碳原子上，而该碳原子本身连接到分子的其余部分；例如R⁴＝被烷基单取代的环己基，包括以下部分，其中星号*表示R⁴基到分子其余部分的连接。

在羟基取代基连接到杂芳环并且可能为酮-烯醇互变结构的情况下，可以理解的是取代基实际上可能完全或部分以酮式存在，此处的例证为羟基吡啶基取代基：

杂芳环碳原子上具有羟基取代基的本发明化合物将被理解为包括其中仅仅存在羟基的化合物、其中仅仅存在互变酮式(即氧代取代基)的化合物和其中同时存在酮式和烯醇式的化合物。

任何在此定义的各种碳环和杂环以及环系可以在任何环原子(即，任何碳原子或者任何杂原子)上与化合物的剩余部分连接，条件是产生稳定化合物即可。合适的双环碳环例如包括双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、十氢萘和双环[2.2.1]庚-5-烯基。以及八氢茚基。合适的三环碳环化合物例如包括金刚烷基、十二氢芴基和十四氢蒽基。合适的杂芳环例如包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻嗯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。合适的双环稠环体系杂芳基例如包括苯并哌啶基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并二氢吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和咪唑并[1，2-a]吡啶基。合适的杂单环例如包括哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、异唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基、硫代氮杂环庚烷基、硫代二氮杂环庚烷基、二硫代氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、噻二嗪烷基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氧六环基，以及上述饱和环的单不饱和对应物。合适的双环杂环例如包括1-氮杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.1]庚基、1-氮杂双环[4.4.0]癸基、十氢喹啉基和十氢异喹啉基。合适的三环杂环例如包括咔唑、xanthene和吖啶饱和对应物。

“稳定化合物”是指可以制备和分离，并且其结构和性能保持或者能够在经过一段时间后基本无变化的化合物，这足以使得化合物可以用于本发明目的(例如，治疗学或者预防性给药至对象)。

由于取代基选择以及取代基类型的结果，本发明某些化合物可以具有不对称中心并且可以作为立体异构体混合物、或者作为单个非对映异构体或者对映异构体存在。这些化合物的所有异构体形式，不论是分离形式还是在混合物中，都包括在本发明的范围之内。

对于本领域熟练的技术人员可以确认，本发明某些化合物可以以互变异构体的形式存在，比如以下：

对于R⁴＝H：

[YH＝OH，SH，或者NHR⁵]

对于R⁴＝不是H：

[Y为O，S，或者NR⁵]

对于本发明目的而言，在此提及的式I、II、III或IV化合物是指化合物I、II、III或IV自身，或者是指其任何一种互变异构体自身，或者其混合物。

本发明化合物可以用于抑制HIV整合酶、预防或者治疗人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染，和预防、治疗或者延迟产生的病理学症状(比如AIDS)的发作。预防AIDS、治疗AIDS、延迟AIDS发作或者预防或治疗HIV感染是指，包括但不限于，治疗各种状态的HIV感染：AIDS、ARC(AIDS相关复合体)、存在症状和无症状、以及实际和潜在地暴露于HIV。例如，本发明化合物可以用于治疗怀疑通过下述方式暴露于HIV之后的HIV感染，所述方法包括输血、体液交换、咬、突发性的针状物卡住或者手术期间暴露于患者血液。

本发明化合物可以用于制备和执行抗病毒化合物的筛选试验。例如，本发明化合物可以用于分离酶突变体，它们是更强大抗病毒化合物的优良筛选工具。此外，本发明化合物可以用于证实或者确定(例如，通过竞争性抑制证实或者确定)其它抗病毒剂与HIV整合酶的接合点。由此，本发明化合物是基于上述目的将要出售的商品。

本发明化合物可以以药学上可接受的盐的形式给药。术语“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性并且在生物学或者其它方面是非不期望(例如，既没有毒性也不会对受者有害)的盐。适宜的盐包括酸加成盐，它可以通过例如混合本发明化合物与药学上可接受的酸溶液而形成，所述酸比如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或者苯甲酸。许多本发明化合物带有酸性部分，在此情形下其适宜的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐(例如，钠或者钾盐)、碱土金属盐(例如，钙或者镁盐)和与适宜的有机配体形成的盐(比如季铵盐)。并且，在存在酸(-COOH)或者醇基团的情形中，可以使用其药学上可接受的酯，从而改变化合物的溶解度和水解特性。

术语“给药”本发明化合物及其变通说法(例如，“给药”化合物)，是指将化合物或者化合物前药提供到需要其治疗的个体。当本发明化合物或者其前药与一种或多种其它活性剂(例如，用于治疗HIV感染或者AIDS的抗病毒剂)组合提供时，“给药”及其变通说法都应当理解为包括化合物或者其前药与其它活性剂的同时给药以及顺序给药。

在此使用的术语“组合物”意图包括含有特定量的明确组分的产品，以及任何直接或者间接由特定量的明确组分组合得到的产品。

“药学上可接受的“是指药物组合物的各组分必须彼此兼容并且不会对受者有害。

在此所用的术语“对象”(在本文中，另外是指“患者”)是指对其进行治疗、观察或者试验的动物，优选哺乳动物，最优选人类。

在此使用的术语“有效量”是指活性物质或者药物制剂的量，该量能够在组织、系统、动物或者人类中引起研究人员、兽医、医疗医生或者其它临床医生所寻求的生物反应或者药物反应。在一个实施方案中，所述有效量是减轻进行治疗的疾病或者状况的症状的“治疗有效量”。在另一实施方案中，所述有效量是预防进行预防的疾病或者状况的症状的“预防有效量”。在此，该术语还包括足以抑制HIV整合酶并且从而引起所寻求的响应的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。当所述活性化合物(即，活性成分)以盐的形式给药时，所述活性成分的量是指化合物的游离酸或者游离碱形式的量。

为了抑制HIV整合酶、预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发作，本发明化合物(任选为其盐的形式)可以以使活性剂与试剂作用位点产生接触的任何方式给药。它们可以通过任何常规的可用于药剂结合使用的方法给药，或者以单个治疗剂的形式给药或者以组合治疗剂的形式给药。它们可以单独给药，但是它们一般与根据给药途径和标准药物实践选择的药物载体一起给药。

本发明化合物可以，以含有有效量的化合物和常规无毒的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂的药物组合物的单位剂量形式，例如，口服给药、胃肠外给药(包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、膜内注射或者输液法)、通过吸入喷雾剂或者直肠给药。适用于口服给药的液体制剂(例如混悬剂、糖浆剂和酏剂等等)可以根据本领域熟知的方法进行制备，并且可以使用任何常用的介质，比如水、乙二醇、油和醇等等。适用于口服给药的固体制剂(例如，粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可以根据本领域熟知的方法进行制备并且可以使用以下固体赋形剂，比如淀粉、食糖、高岭土、润滑剂、粘合剂和崩解剂等等。胃肠外组合物可以根据本领域熟知的方法进行制备，并且一般使用无菌水作为载体和任选其它成分，比如溶解辅助剂。可注射的液剂可以根据本领域熟知的方法进行制备，其中载体包括食盐水、葡萄糖溶液或者含有盐水和葡萄糖混合物的溶液。Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，edited by A.R.Gennaro，Mack Publishing Co.，1990中提供了其它适于制备本发明药物组合物的方法和适于应用于所述组合物中的成分的描述。

本发明化合物可以以每天约0.001～约1000mg/kg哺乳动物(例如，人类)体重的剂量给药，可以以单一剂量形式给药或者分为多个剂量给药。口服给药的一个优选剂量范围为每天约0.01～约500mg/kg体重，以单一剂量或者分为多个剂量给药。口服给药的另一优选剂量范围为每天约0.1～约100mg/kg体重，以单一剂量或者分为多个剂量给药。对于口服给药，所述组合物可以以含有约1.0～约500毫克活性成分，特别是含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克症状调节活性成分的片剂或者胶囊形式提供给要进行治疗的患者。对于任何具体的患者，具体的剂量水平和剂量频率都可能不同，这取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物联用、具体症状的严重程度和接受治疗的宿主。

如上所述，本发明还涉及本发明HIV整合酶抑制剂化合物与一种或多种试剂用于治疗HIV感染或者AIDS的用途。例如，不论是在曝露前期间和/或曝露后期间，本发明化合物都可以与有效量的一种或多种用于治疗HIV感染或者AIDS的HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗结合有效地给药，比如公开于WO01/38332表1或者WO 02/30930表格中的那些HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗。用于与本发明化合物组合使用的适宜的HIV/AIDS抗病毒剂包括，例如，HIV蛋白酶抑制剂(例如，印地那韦、atazanavir、罗品那韦，任选利托那韦、沙奎那韦或者那非那韦)、核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如，阿巴卡韦、拉米夫定(3TC)、叠氮胸苷(AZT)或者替诺福韦)和非核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如，依法韦仑或者奈韦拉平)。应当理解，本发明化合物与HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗的组合并不限于上述物质或者限于WO01/38332和WO 02/30930中上述相关表格所列物质，而是在原则上包括与任何可用于治疗AIDS的药物组合物的任何组合。所述HIV/AIDS抗病毒剂以及其它试剂一般以本领域内报道的它们的常规剂量范围和服用方法用于这些组合中，包括，例如，Physicians′Desk Reference，第57版，Thomson PDR，2003中所述的剂量。在这些组合中本发明化合物的剂量范围与以上所述相同。

用于本发明说明书，特别是以下方案和实施例中的缩略语包括以下：

AIDS＝获得性免疫缺乏综合症；

Alloc＝烯丙氧基羰基；

ARC＝AIDS相关复合体；

BOC或者Boc＝叔丁氧羰基；

CBZ＝苄氧羰基；

DIEA或DIPEA＝二异丙基乙胺(或Hünig′s碱)

DMAP＝二甲氨基吡啶

DMF＝二甲基甲酰胺；

DMSO＝二甲亚砜；

EDC或EDAC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺

ES MS＝电喷射质谱学；

EtOAc＝乙酸乙酯；

EtOH＝乙醇

HIV＝人类免疫缺陷性病毒；

gHMBC＝选定斜率杂环重键相关性

HMQC＝异核多级量子相干(核磁共振)

HOBT或HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物

HPLC＝高效液相色谱

HRMS＝高分辩质谱

LAH＝氢化锂铝

LC＝液相色谱

Me＝甲基

MeOH＝甲醇；

NMR＝核磁共振；

ROESY＝旋转框核欧沃豪斯效应光谱

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃；

本发明化合物根据以下反应方案和实施例或者其变形，使用易于获得的原料、试剂和常规合成方法，可以轻易得到制备。在这些反应中，还可以使用自身对于本领域熟练的技术人员熟知但是在此没有更详细说明的变体。此外，按照以下反应方案和实施例，其它制备本发明化合物的方法对于本领域熟练的技术人员将是显而易见的。除非另有说明，所有的变量都如上所定义。

本发明Y＝O或S的式I化合物可如方案1所述制备，其中适当取代的哌嗪-2-酮1可以在4位氮原子与异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应以产生脲或硫脲2。用例如二(三甲硅基)胺基锂的强碱和草酸酯或等价试剂处理2将形成第二个环，从而提供：3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮或6-硫代-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮最终产物3。

方案1

方案2描述了用于制备本发明Y为NHR⁵的式I化合物的方法，其中哌嗪酮1位置4的氮原子可被氰化成氨基氰4。将胺加成到4中的氰基将得到胍产物5。用例如双-三甲硅烷胺基锂的强碱和草酸酯或等价试剂处理胍5将形成第二个环，从而提供最终产物6：6-氨基-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮。

方案2

方案1和2中使用的哌嗪-2-酮1可通过文献(例如N.Yahiro等人，Bull.Chem.Soc.Japan，1986，第59卷第321页；B.Lee等人，Tetrahedron Letters，1999，第40卷第643页；C.Dinsmore等人，Tetrahedron Letters，2000，第41卷第6309页)中公开的多种不同方法制备，并且可通过以下实施例中给出的其它方法制备。哌嗪酮的两种一般合成方法在方案3和方案4中给出。在方案3中，N-保护的氨基酸(PG＝氨基甲酸盐保护基，例如Boc、Cbz和Alloc) 7用碳二亚胺或其它肽偶联试剂活化并与N-甲氧基-N-甲胺缩合以得到酰胺 8。然后酰胺 8可以与有机金属试剂或金属氢化物试剂反应以得到酮或醛 9。然后 9中的酮基或醛基可以在例如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂的存在下与胺反应以得到二胺 10。 10中新引入的氨基可使用溴乙酰溴或等效的α-卤代乙酸试剂酰化以得到溴代乙酰胺 11。然后可以除去 11中的胺保护基，通过新释放的氨基，以进行溴化物分子内消除以得到哌嗪酮1。

方案3

方案4描述了用于哌嗪-2-酮1的另一方法，其中N-保护的氨基酸(PG＝保护基) 12用碳二亚胺或其它肽偶联试剂活化并与N-甲氧基-N-甲胺缩合以得到酰胺 13。然后 13中带有保护基的氮可用例如氢化钠的强碱去质子化并用烷基卤化物烷基化以得到 14。然后 14中的酰胺基可以与有机金属试剂或金属氢化物试剂反应以得到酮或醛 15。然后 15中的酮基或醛基可以在例如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂的存在下与甘氨酸酯反应以得到 16。除去 16中胺保护基后，新释放的氨基的分子内部闭合在甘氨酰酯基上，得到哌嗪酮1。

方案4

适于在上述方案中使用的胺保护基以及其形成和除去的方法公开在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSyntliesis，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)，第315-385页中。

式I的其它R¹基类似物可通过合成3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮或6-硫代-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮中间体而制备，在其2位氮上具有可除去的保护基，例如方案5中所示的N-烯丙基衍生物 17。所述N-烯丙基可在两步处理中除去，其包括金属催化异构化以得到烯胺 18，然后水解除去丙烯基以得到 19。然后9位羟基可以得到保护，例如可以使用重氮甲烷以形成例如 20的甲醚。使用例如氢化钠的碱和带有R¹基的卤化试剂处理，将 20中2位的氮烷基化以得到 21。然后用酸除去甲醚以得到 3。

方案5

式I的其它R²、R³和R⁴基类似物可通过合成3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮或6-硫代-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮中间体而制备，在其3、4或7位上具有适于化学改性的取代基。作为生产式I各种R⁴基类似物方法的例子在方案6中给出。用酸(例如TFA)从 22位置7的哌啶取代基除去N-Boc产生胺 23。然后 23中游离的哌啶氮或者用例如乙酸酐的酸酐酰化以得到 24，或者用例如环丙烷甲醛的羰基化合物和例如氰基硼氢化钠的还原剂还原烷基化以得到 25。涉及3、4或7位取代基化学改性的式I各种R²、R³和R⁴基类似物其它例子在以下实施例中给出。

方案6

制备式II化合物的几种方法如方案7、8和9所示。在方案7中，得自方案2的R⁵为C_1-6烷基的化合物 6与羧酸卤化物或等效试剂反应以得到 26，或与磺酰卤或等效试剂反应以得到 27。

方案7

在方案8中，得自方案2的化合物 4与环胺反应以得到 28。然后化合物 28与例如二(三甲硅基)胺基锂的强碱和草酸酯或等效试剂反应以得到 29。

方案8

在方案9中，在9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮环系的6位具有伯氨基的化合物 30与例如 31的Ω卤代烷基磺酰卤或等效试剂反应以得到 32。将 32用碱处理将闭环得到 33。

方案9

以下实施例仅仅用于说明本发明以及其实施。实施例不应视为本发明范围和精神的限制。应当指出的是，实施例中使用方法A分析HPLC数据，HPLC数据使用Agilent Zorbax SB-C8(4.6毫米内径×75毫米3.5微米柱)以95∶5-0∶100(水中0.1％TFA∶乙腈中0.1％TFA)的4.5min.线性梯度、以3毫升/分钟流速、使用215纳米紫外线检测得到。

实施例1

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

步骤1：N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟苄基)胺

4-氟苯甲醛(227.6克，1.83摩尔)和二甲氧基乙胺(192.6克，1.83摩尔)在甲醇(2.5升)中的混合物在65℃加热1.5小时。将溶液冷却至室温整夜并用硼氢化钠(47.6克，1.26摩尔)分份处理2小时。所得混合物在室温下搅拌3小时并用水(1升)猝灭。将所得混合物浓缩至约1升并用乙醚萃取3次。合并乙醚萃取物、用盐水洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，得到为黄色油的标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.28(dd，J＝5.5，8.6Hz，2H)，7.00(t，J＝6.8Hz，2H)，4.48(t，J＝5.5Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.37(s，6H)，2.73(d，J＝5.5Hz，2H)；ES MS(M+1)＝214。

步骤2：N²-苄氧羰基-N¹-(2，2-二甲氧基乙基)-N¹-(4-氟苄基)-甘氨酰胺

向N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟苄基)胺(50.6克，237.3毫摩尔)、N-CBZ-甘氨酸(54.6克，260.8毫摩尔)、EDC(50.0克，260.8毫摩尔)和HOBt(4.2克，27毫摩尔)的无水DMF(500毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(约10毫升)，直至溶液的pH约为7。将反应混合物在室温下搅拌整夜并在真空下对其进行浓缩。将残余物分配在二氯甲烷(1升)和水(250毫升)之间。所得有机萃取物用盐水洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并在真空浓缩以得到标题化合物。ES MS(M-OCH₃)＝374。

步骤3：4-苄氧羰基-1-(4-氟苄基)-3，4-二氢吡嗪-2(1H)-酮

将N²-苄氧羰基-N¹-(2，2-二甲氧基乙基)-N¹-(4-氟苄基)-甘氨酰胺(61.5克，152毫摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(3克)在甲苯(450毫升)的溶液在75℃搅拌5天。每天另外加入3克对甲苯磺酸。将所得反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤液在真空浓缩并将残余物溶于二氯甲烷。有机溶液先后用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤并在真空浓缩。残余固体在用二氯甲烷洗脱然后用二氯甲烷中5％的乙酸乙酯洗脱的硅胶上进行柱色谱分离。收集合适的馏分并在真空浓缩。通过与甲苯共蒸发3次除去剩余的乙酸乙酯和二氯甲烷，以进行随后的氢化。残余物与己烷一起研磨并过滤，以灰白色固体得到环化产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(br s，5H)，7.23(m，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，6.44(d，J＝6.0Hz，H)，6.32(d，J＝6.0Hz，H)，5.53(d，J＝6.0Hz，H)，5.42(d，J＝6.0Hz，H)，5.21(s，2H)，4.65(s，2H)，4.38(s，2H)；ES MS(M+1)＝341。

步骤4：1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮

4-苄氧羰基-1-(4-氟苄基)-3，4-二氢吡嗪-2(1H)-酮(0.5克，1.45毫摩尔)和Pearlman′s催化剂(26毫克；碳负载的20％氢氧化钯)在甲醇(25毫升)中的混合物在氢气压(1atm)和室温下搅拌整夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤，并在真空浓缩以提供1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮。

¹H NMR(400MHz，d₆ DMSO)δ7.29(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.16(t，J＝9.0Hz，2H)，4.48(s，2H)，3.28(s，2H)，3.14(t，J＝5.3Hz，2H)2.84(t，J＝5.3Hz，2H)；ES MS(M+1)＝209。

步骤5：1-(4-氟苄基)-4-(1H-咪唑-1-基羰基)哌嗪-2-酮

向1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮(2.17克，10.4毫摩尔)在50毫升MeCN的溶液中加入1，1′-羰二咪唑(2.03克，12.5毫摩尔)和二甲氨基吡啶(64毫克，0.52毫摩尔)。溶液在室温下搅拌1小时、真空浓缩、然后溶于CH₂Cl₂/CHCl₃混合物。有机溶液用水洗3次，通过无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物与二乙醚共研磨，然后过滤以白色固体提供标题产品。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.91(s，1H)，7.27(t，J＝6.9Hz，2H)，7.21(t，J＝1.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.34(s，2H)，3.80(t，J＝5.4Hz，2H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)；ES MS(M+1)＝303。

步骤6：1-{[4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-盐碘化物

在氮气气氛下，向1-(4-氟苄基)-4-(1H-咪唑-1-基羰基)哌嗪-2-酮(2.49克，8.2毫摩尔)在20毫升无水MeCN的溶液中加入碘甲烷(2.05毫升，32.9毫摩尔)。反应混合物用铝箔覆盖并在室温下搅拌整夜。将反应真空浓缩、与甲苯真空共蒸发、然后真空干燥以提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.59(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84(s，1H)，7.36(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.19(t，J＝8.7Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.23(s，2H)，3.91(s，3H)，3.77(bs，2H)，3.40(t，J＝5.2Hz，2H).ES MS(M)＝317。

步骤7：2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

在氮气气氛下，向1-{[4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-盐碘化物(75毫克，0.17毫摩尔)在1毫升无水DMF的溶液中加入三乙胺(28微升，0.20毫摩尔)和[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]胺(37毫克，0.20毫摩尔)并在室温下搅拌整夜。加入草酸二甲酯(100微升6.76M DMF溶液，0.67毫摩尔)和氢化钠(16毫克，0.67毫摩尔)，并将反应混合物在室温搅拌。反应用4毫升NH₄Cl猝灭、用水稀释、然后滴加1N HCl直至轻微酸性。过滤收集沉淀产品并用水和二乙醚冲洗。真空干燥得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.84(s，1H)，7.41(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.17(bt，J＝8.8Hz，2H)，4.68(s，2H)，4.06(bs，2H)，3.94(bs，2H)，3.59(t，J＝5.2Hz，2H)，3.51(t，J＝4.1Hz，4H)，2.64(t，J＝4.1Hz，4H)，1.7-1.4(m，8H).HRMS ES(M+1)计算：C24H30N4O5F；473.2195m/z；实测473.2193m/z.

实施例2

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

步骤1：4-(4-氟苄基)-N-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酰胺

1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮(0.40克，1.9毫摩尔，实施例1步骤4)在氮气气氛下溶于无水THF(20毫升)并加入异氰酸甲酯(0.96毫升，1.9毫摩尔，THF中2M溶液)。反应在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，并且残余物通过快速色谱法使用0-5％MeOH/CHCl₃梯度洗脱在硅胶上纯化。收集并浓缩合适的馏分以白色固体得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆ DMSO)δ7.29(m，2H)，7.16(m，2H)，6.55(d，1H，J＝4.2Hz)，4.51(s，2H)，3.97(s，2H)，3.50(t，2H，J＝5.4Hz)，3.22(t，2H，J＝5.4Hz)，和2.56(d，3H，J＝4.4Hz)；ES MS(M+1)＝266。

步骤2：2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

4-(4-氟苄基)-N-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酰胺(200毫克，0.75毫摩尔)在氮气气氛下溶于无水DMF(1.5毫升)并在冰浴中急冷至0℃。滴加二(三甲硅基)胺基锂(0.91毫升，0.91毫摩尔，THF中1M溶液)然后立即加入草酸二乙酯(0.15毫升，1.13毫摩尔)。将反应加热到室温并搅拌1小时。真空除去溶剂并将残余物在含水HCl和乙酸乙酯之间分离。分层并将水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相萃取物真空浓缩。残余物与乙酸乙酯一起共同研磨，并通过真空过滤收集固体以灰白色固体得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆DMSO)δ11.82(bs，1H)，7.40(m，2H)，7.21(m，2H)，4.69(s，2H)，3.94(m，2H)，3.58(m，2H)，和3.21(s，3H).HRMS(FT-ICR)C₁₅H₁₄FN₃O₄+H＝320.1047；计算值320.1041。

实施例3

6-(苄胺基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H--吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮

步骤1：4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-腈

向溶于二氯甲烷(75毫升)的1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮(0.5克，2.40毫摩尔，实施例1步骤4)中加入二异丙基乙胺(0.84毫升，4.80毫摩尔)和溴化氰(0.28克，2.64毫摩尔)，并将所得溶液在室温下搅拌整夜，真空除去溶剂，并且残余物通过快速色谱法使用0-5％MeOH/CHCl₃梯度洗脱在硅胶上纯化。浓缩纯组分以白色固体得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆ DMSO)δ7.31(m，2H)，7.18(m，2H)，4.54(s，2H)，3.98(s，2H)，3.49(m，2H)，和3.33(m，2H)；ES MS(M+1)＝234.3。

步骤2：N′-苄基-4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-亚胺酸酰胺(carboximidamide)

将4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-腈(0.56克，2.40毫摩尔)和苄基胺(0.53毫升，4.80毫摩尔)的1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(10毫升)溶液加热回流过夜。真空除去溶剂，残余物通过制备HPLC使用水/乙腈/TFA梯度在C18柱上纯化。纯组分浓缩成油状。油在NH₄Cl溶液和氯仿间分离。分层并且水层再用氯仿萃取2次。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩成标题化合物的油状物。

¹H NMR(400MHz，d₆DMSO)后处理之前δ8.29(t，1H，J＝5.5Hz)，7.81(bs，2H)，7.29-7.40(m，7H)，7.19(t，2H，J＝8.8Hz)，4.56(s，2H)，4.45(d，2H，J＝5.7Hz)，4.15(s，2H)，3.67(m，2H)，和3.39(m，2H).ES MS(M+1)＝341.3。

步骤3：6-(苄氨基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮

与实施例2步骤2类似，在二(三甲硅基)胺基锂的存在下由N′-苄基-4-(4-氟苄基)-3-氧哌嗪-1-亚胺酸酰胺(carboximidamide)和草酸二乙酯制备标题化合物。粗反应物通过制备HPLC在C18柱上纯化，用水/乙腈/TFA梯度洗脱，以白色固体得到标题化合物的TFA盐。

¹H NMR(400MHz，d₆ DMSO)δ11.74(s，1H)，7.54(t，1H，J＝5.4Hz)，7.41(dd，2H，J＝5.7，8.4Hz)7.31(m，4H)，7.18-7.28(m，3H)，4.67(s，2H)，4.48(d，2H，J＝5.5Hz)，3.96(m，2H)，和3.65(m，2H).HRMS(FT-ICR)C₂₁H₁₉FN₄O₃+H＝395.1520；计算值395.1514。

实施例4

9-羟基-7-异丙基-2-(喹啉-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

步骤1：1-(2-丙烯基)-4-叔丁氧羰基-2-哌嗪酮

在0℃，在10分钟内向4-叔丁氧羰基-2-哌嗪酮(10克，50毫摩尔)和烯丙基溴(7.25克，60毫摩尔)的DMF(75ml)搅拌溶液中分批加入氢化钠(2.4克矿物油中60％悬浮液，60毫摩尔)。反应混合物加热至环境温度并搅拌18小时。真空除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。乙酸乙酯层干燥(硫酸镁)、过滤并真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱使用己烷中33％、40％、50％、60％乙酸乙酯梯度洗脱纯化。含有产物的级分真空浓缩，以油状物得到标题化合物。

HPLCRT＝2.80min(方法A)，ESMS(M+H)＝241，¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.76(ddt，1H)，5.2(重叠双重峰，2H)，4.10(s，2H)，4.04(d，J＝6Hz，2H)，3.64(t，J＝7Hz，2H)，3.50(t，J＝7Hz，2H)，1.47，(s，9H)。

步骤2：1-(2-丙烯基)-2-哌嗪酮

向1-(2-丙烯基)-4-叔丁氧羰基-2-哌嗪酮(11克，46毫摩尔)在乙酸乙酯(100毫升)的搅拌溶液中泡状通过HCl气体10分钟。混合物在0℃搅拌30分钟然后在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，以白色固体得到标题化合物的盐酸盐。ES MS(M+H)＝141。

步骤3：1-(2-丙烯基)-4-(N-2-丙基氨基甲酰基)-2-哌嗪酮

向1-(2-丙烯基)-2-哌嗪酮盐酸盐(7.9克，44毫摩尔)和二异丙基乙胺(8毫升，46毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)的搅拌溶液中加入异氰酸2-丙酯(5.6克，66毫摩尔)。混合物在环境温度下搅拌18小时、加入水(75毫升)并收集有机层，干燥(硫酸镁)并过滤。真空除去溶剂，并且残余物通过硅胶柱色谱使用CH₂Cl₂中2％、3％、4％MeOH梯度洗脱纯化。合并含产品级分并真空浓缩，以固体得到1-(2-丙烯基)-4-(N-2-丙基氨基甲酰基)-2-哌嗪酮。

HPLCRT＝2.17min(方法A)；ESMS(M+H)＝226；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.75(ddt，1H)，5.2(重叠双重峰，2H)，4.32(brd，1H)，4.04(d，J＝6Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.67(t，J＝7Hz，2H)，3.33(t，J＝7hz，2H)，1.16(d，J＝7Hz，6H)。

步骤4：9-羟基-7-异丙基-2-(2-丙烯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

在0℃，向1-(2-丙烯基)-4-(N-2-丙基氨基甲酰基)-2-哌嗪酮(8.0克，35毫摩尔)在DMF(80毫升)的搅拌溶液中加入二(三甲硅基)胺基锂(40毫升THF中1.0M溶液，40毫摩尔)。加入草酸二乙酯(5.84克，40毫摩尔)并将混合物在0℃搅拌1小时。另外加入二(三甲硅基)胺基锂(35毫升THF中1.0M溶液，35毫摩尔)并将混合物在0℃搅拌1小时，然后在环境温度搅拌18小时。通过加入0.5N HCl溶液将pH值调节为3将反应猝灭，并真空除去溶剂。残余物在甲醇-水中强烈搅拌、通过过滤收集沉淀并真空干燥以得到标题化合物。

HPLCRT＝2.72min(方法A)；ES MS(M+H)＝280；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.79(s，1H)，5.80(ddt，1H)，5.29(d，J＝17Hz，1H)，5.22(d，J＝10Hz，1H)，5.05(七重峰，J＝7Hz，1H)，4.10(d，J＝7Hz，2H)，3.94(t，J＝7Hz)，3.58(t，J＝7Hz，2H)，1.38(d，J＝7Hz，6H)。

步骤5：9-羟基-7-异丙基-2-(1-丙烯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

9-羟基-7-异丙基-2-(2-丙烯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(3.0克，11毫摩尔)和氯化铑水合物(200毫克，1毫摩尔)在EtOH(75毫升)中的混合物加热至回流8小时。将反应物冷却至环境温度并真空蒸发溶剂。淡红固体在甲醇中研磨并通过过滤收集，以固体得到标题化合物。

HPLCRT＝2.90min(方法A)；ES MS(M+H)＝280；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.59(s，1H)，7.10(d，J＝4.5Hz，1H)，5.49(六重峰，J＝6Hz，1H)，5.04(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.97(m，2H)，3.79(m，2H)，1.76(d，J＝6Hz，3H)，1.39(d，J＝7Hz，6H)。

步骤6：9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

9-羟基-7-异丙基-2-(1-丙烯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(1.8克，6.4毫摩尔)在MeOH(15毫升)和6N HCl溶液(10毫升)的溶液加热至回流1小时。真空蒸发溶剂并将残余物在MeOH中研磨，以固体得到标题化合物。

HPLC RT＝2.14min(方法A)；ES MS(M+H)＝240；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.5(v宽s，1H)，9.19(s，1H)，5.04(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.37(t，J＝7Hz，2H)，3.46(m，2H)，1.38(d，J＝7Hz，6H)。

步骤7：7-异丙基-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

向9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(1.0克，4.2毫摩尔)在MeOH(30毫升)的溶液中加入三甲硅烷基偶氮甲烷(7毫升醚中2.0M溶液。14毫摩尔)。混合物在环境温度搅拌24小时。真空除去溶剂并将残余物在MeOH中研磨并通过过滤收集固体，以固体得到标题化合物。

HPLC RT＝2.07min(方法A)；ES MS(M+H)＝254；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.64(2，1H)，5.03(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.86(m，2H)，3.66(s，3H)，3.37(m，2H)，1.38(d，J＝7Hz，6H)。

步骤8：7-异丙基-9-甲氧基-2-(喹啉-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

向7-异丙基-9-甲氧基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(0.050克，0.197毫摩尔)在DMF(1.5毫升)的冷溶液(0℃)中加入2-(氯甲基)喹啉盐酸盐(0.051克，0.237毫摩尔)。加入氢化钠(矿物油中60％悬浮液，0.022克，0.868毫摩尔)。混合物加热至室温并搅拌24小时。在水和乙酸乙酯之间分配反应混合物。有机相用盐水洗、硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。粗固体无须纯化用于下一步。HPLC RT＝3.47分钟(方法A)；ES MS(M+H)＝395.3。

步骤9：9-羟基-7-异丙基-2-(喹啉-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

粗7-异丙基-9-甲氧基-2-(喹啉-2-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮在含有30％HBr的HOAc(3毫升)中搅拌。1小时后真空除去溶剂。残余物在用水/乙腈/TFA流动相洗脱的C18固定相进行HPLC纯化。浓缩合适的管得到标题化合物的TFA。

HPLC RT＝3.60min，99％在215nm(方法A)；ES MS(M+H)＝381.3；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.86-8.82(d，1H)8.2-8.16(bd，2H)8.06-8.00(bt，1H)7.9-7.8(m，2H)5.24-5.14(m，3H)4.18-4.1(m，2H)3.92-3.86(m，2H)1.5-1.44(d，6H)。

实施例5

7-环戊基-3-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

步骤1：5-苄氧羰基-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯

在120℃(油浴)氮气气氛下，通过注射泵以2.5毫升/小时的速率向4-苄氧羰基-1-(4-氟苄基)-3，4-二氢吡嗪-2(1H)-酮(8.9克，26.1毫摩尔，得自实施例1步骤3)和copper bronze(415毫克，6.53毫摩尔)在无水甲苯(50毫升)的悬浮液中加入重氮基乙酸乙酯(8.3毫升，78.4毫摩尔)。3小时后TLC(用乙酸乙酯洗脱)显示没有留下起始物料。反应混合物冷却至室温、过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱液得到两种非对映体。高Rf异构体：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)约2∶1的旋转异构体混合物δ7.26-7.38(m，7H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，5.08-5.24(m，2H)，4.58-4.70(m，2H)，4.34-4.50(m，1H)，4.00-4.14(m，2H)，3.67-3.80(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.20(dd，J＝7.8，3.6Hz，1H)，1.56-1.62(m，1H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H).ES MSM+1＝427.24。

低级Rf异构体：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)约1∶1的旋转异构体混合物

δ7.28-7.36(m，7H)，6.98-7.04(m，2H)，5.05-5.18(m，2H)，4.88(t，J＝14.0Hz，1H)，4.59(d，J＝17.4Hz，0.5H)，4.50(d，J＝17.4Hz，0.5H)，4.22(d，J＝14.5Hz，0.5H)，4.16(d，J＝14.5Hz，0.5H)，3.70-3.96(m，3H)，3.50-3.58(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，1.93(t，J＝6.8Hz，0.5H)，1.85(t，J＝6.8Hz，0.5H)，1.12(t，J＝7.1Hz，1.5H)，1.06(t，J＝7.1Hz，1.5H).ES MS M+1＝427.24

步骤2：[1-(4-氟苄基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酸乙酯

5-苄氧羰基-2-(4-氟苄基)-3-氧代-2，5-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯的低Rf异构体(7.5克，17.5毫摩尔)和乙醇(200毫升)中10％钯/炭(940毫克/0.05毫摩尔)在氢气压(1atm)室温下搅拌整夜。产品混合物通过硅藻土垫过滤，并在真空浓缩以得到标题化合物。结构通过HMQC、gHMBC和ROESY谱指定。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，5.22(d，J＝15.0Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.95(d，J＝14.8Hz，1H)，3.64-3.80(m，1H)，3.61(d，J＝4.5Hz，2H)，2.95-3.06(m，2H)，2.84(dd，J＝16.1，9.4Hz，1H)，2.59(dd，J＝16.1，2.4Hz，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).ES MS(M+1)＝295.32。

步骤3：[1-(4-氟苄基)-4-(苄氧羰基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酸乙酯

向[1-(4-氟苄基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酸乙酯(3.7克，12.5毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)的溶液中加入氯甲酸苄酯(2.2毫升，15.1毫摩尔)和三乙胺(3.5毫升，25.1毫摩尔)，搅拌整夜。反应混合物用二氯甲烷稀释、用1N HCl、水和盐水清洗、通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩以得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23-7.38(m，7H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，5.12-5.22(m，3H)，4.40-4.56(m，1H)，3.90-4.24(m，5H)，3.72-3.86(m，1H)，3.04-3.18(m，1H)，2.49-2.62(m，2H)，1.12-1.28(m，3H).ES MS(M+1)＝429.24。

步骤4：[1-(4-氟苄基)-4-(苄氧羰基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酸

向[1-(4-氟苄基)-4-(苄氧羰基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酸乙酯(0.5克，1.2毫摩尔)在四氢呋喃(2.3毫升)的溶液中加入1N氢氧化钠(2.3毫升，2.3毫摩尔)。2小时后加入1N盐酸(3毫升)。反应混合物在二氯甲烷和盐水之间分离。有机相通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23-7.38(m，7H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，5.12-5.20(m，3H)，4.45-4.53(m，1H)，4.22-4.32(m，1H)，3.97(d，J＝15.0Hz，2H)，3.78-3.83(m，1H)，3.04-3.18(m，1H)，2.52-2.67(m，2H).ES MS(M+1)＝401.2。

步骤5：N，N-二甲基[1-(4-氟苄基)-4-(苄氧羰基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酰胺

向[1-(4-氟苄基)-4-(苄氧羰基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酸(0.8克，2.0毫摩尔)在THF(30毫升)的溶液中加入苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)六氟磷酸盐(2.07克，4.68毫摩尔)和二甲胺(THF中2.0M，2.34毫升，4.68毫摩尔)。反应物搅拌整夜。然后反应混合物用二氯甲烷稀释、用盐酸溶液、盐水洗涤、硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱柱使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱液纯化得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.23-7.38(m，7H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，5.0-5.24(m，3H)，4.45-4.60(m，1H)，3.88-4.26(m，4H)，3.02-3.20(m，1H)，2.62-2.95(m，6H)，2.42-2.62(m，1H)，2.24(d，J＝15.8Hz，1H)。

ES MS(M+1)＝428.3

步骤6：N，N-二甲基[1-(4-氟苄基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酰胺

N，N-二甲基[1-(4-氟苄基)-4-(苄氧羰基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酰胺(0.5克，1.17毫摩尔)和10％钯/炭(120毫克，0.11毫摩尔)在乙醇(25毫升)的悬浮液在氢气压(1atm)和室温下搅拌整夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24-7.28(m，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，5.06(d，J＝14.8Hz，1H)，4.06(d，J＝14.8Hz，1H)，3.87-3.94(m，1H)，3.57-3.69(m，2H)，2.88-3.08(m，9H)，2.48(d，J＝16.3Hz，1H).ES MS(M+1)＝294.3

步骤7：7-环戊基-3-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

使用类似于实施例1步骤5-7中给出的步骤，N，N-二甲基[1-(4-氟苄基)-6-氧代-哌嗪-2-基]乙酰胺通过与羰基二咪唑反应、甲基化作用、使用环戊胺生成脲、并使用草酸二乙酯和氢化钠闭环得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.66(s，1H)，7.39(dd，J＝8.0，5.7Hz，2H)，7.20(t，J＝8.4Hz，2H)，5.20(五重峰，J＝8.6Hz，1H)，5.07(d，J＝15.1Hz，1H)，4.42(d，J＝13.4Hz，1H)，4.38(d，J＝15.1Hz，1H)，3.98-4.04(m，1H)，3.47(d，J＝13.3Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.79(s，3H)，2.78-2.84(m，1H)，2.65(d，J＝14.4Hz，1H)，1.93-2.06(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，1.48-1.60(m，2H).HRMS ES(M+1)计算：C23H27N4O5F；459.2038m/z；实测459.2040m/z。

实施例6

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-4-[2-(N-甲氧基-N-甲基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

步骤1：N-(4-氟苄基)甘氨酸甲酯

向溴乙酸甲酯(24.0毫升，254毫摩尔)在无水THF(264毫升)的溶液中滴加三乙胺(35.3毫升，254毫摩尔)。混浊混合物快速用4-氟苄胺处理，所得粘性混合物在环境温度下在惰性气氛中搅拌18小时。真空除去THF，并将所得残余物悬浮在二乙醚中。过滤混合物并用二乙醚清洗固体。真空浓缩滤液以淡黄色油状物得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.31-7.27(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，3.77(s，2H)，3.74(s，3H)，3.41(s，2H)，1.82(br s，1H)。

步骤2：N-(叔丁氧羰基)-N-(4-氟苄基)甘氨酸甲酯

向N-(4-氟苄基)甘氨酸甲酯(46.0克，233毫摩尔)在二氯甲烷(350毫升)的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(2.85克，23.3毫摩尔)和三乙胺(42.3毫升，303毫摩尔)。然后溶液用THF中的1M二碳酸二叔丁酯(280毫升，280毫摩尔)处理，反应在环境温度下搅拌18小时。真空蒸发溶剂，并将所得残余物通过硅胶色谱使用梯度洗脱液(10％乙酸乙酯/己烷-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，以淡黄色油状物得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25-7.18(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.48(d，J＝14.4Hz，2H)，3.92(s，1H)，3.78(s，1H)，3.70(s，3H)，1.47(d，J＝2.4Hz，9H).ES MS(M+1-100，因为丢失BOC基)＝198.0。

步骤3：N-(叔丁氧羰基)-N-(4-氟苄基)甘氨酸

向N-(叔丁氧羰基)-N-(4-氟苄基)甘氨酸甲酯(12.4克，41.6毫摩尔)在甲醇(180毫升)的溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(18.3毫升，91.6毫摩尔)。反应在惰性气氛下在环境温度搅拌2小时。真空除去溶剂，并将所得残余物在水中吸收，用CHCl₃洗涤2次。水层冷却至0℃、用1N盐酸水溶液酸化至pH为2，并用NaCl饱和。混合物用乙酸乙酯萃取3次，并将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空浓缩，以淡黄色油状物得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26-7.23(m，2H)，7.03(br s，2H)，4.50(d，J＝13.6Hz，2H)，3.96(br s，1H)，3.83(br s，1H)，1.49(s，9H).ESMS(M+1)＝284.20

步骤4：N²-叔丁氧羰基-N²-(4-氟苄基)-N¹-甲氧基-N¹-甲基甘氨酰胺

向N-(叔丁氧羰基)-N-(4-氟苄基)甘氨酸(10.5克，37.2毫摩尔)在二氯甲烷(37毫升)的搅拌溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.62克，37.2毫摩尔)。所得悬浮液用N-甲基吗啉(4.08毫升，37.2毫摩尔)处理并冷却至0℃。混合物然后用N，N′-二环己基碳二亚胺二氯甲烷中的1M溶液(37.2毫升，37.2毫摩尔)处理，然后在惰性气氛下加热至环境温度。搅拌66小时后过滤混合物，固体残余物用过量的二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液并再次悬浮在乙酸乙酯中。搅拌1小时后过滤混合物、用过量乙酸乙酯洗涤固体。再次在真空浓缩滤液以得到橙色油状物。通过硅胶柱色谱(20％-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，以无色油状物得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.27-7.20(m，2H)，7.03-7.01(m，2H)，4.52(d，J＝13.6Hz，2H)，4.09(s，1H)，3.95(s，1H)，3.63(d，J＝20.4Hz，3H)，3.18(s，3H)，1.47(s，9H).ES MS(M+1)＝327.17。

步骤5：4-氟苄基{4-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代丁基}甘氨酸叔丁酯

N²-叔丁氧羰基-N²-(4-氟苄基)-N¹-甲氧基-N¹-甲基甘氨酰胺(4.91克，15.0毫摩尔)与无水甲苯(2×10毫升)共沸并溶于无水THF(25毫升)中。将溶液冷却至0℃并用乙烯基溴化镁在THF中的1M溶液(18.0毫升，18.0毫摩尔)快速处理。在0℃搅拌10分钟后，反应在1小时内加热至环境温度并用水处理(18毫升)。混合物搅拌20分钟并在乙酸乙酯和水之间分离。有机层用水洗2次、干燥(硫酸钠)并真空浓缩以得到红色油状物。通过硅胶柱色谱纯化以橙色油状物得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24-7.16(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.45(d，J＝17.2Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.86(s，1H)，3.42(s，3H)，2.91-2.85(m，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.55(s，3H)，1.46(d，J＝6.4Hz，9H)。

步骤6：N-{1-{[(叔丁氧羰基)(4-氟苄基)氨基]甲基}-3-[甲氧基(甲基)氨基]丙基}甘氨酸甲酯

甘氨酸甲酯(2.78克，22.1毫摩尔)在无水THF(13.5毫升)中的混合物用三乙胺(3.03毫升，21.6毫摩尔)、无水THF(8.5毫升)中的4-氟苄基{4-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代丁基}甘氨酸叔丁酯(1.50克，4.23毫摩尔)、三乙酰氧基硼氢化钠(5.11克，24.1毫摩尔)和乙酸(485微升，8.46毫摩尔)处理。混合物在惰性气氛下在环境温度搅拌42小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并搅拌混合物直到气体停止逸出为止。混合物萃取进入乙酸乙酯，并用氯化钠饱和水层，再次萃取进入乙酸乙酯。合并的有机层用盐水洗涤、通过硫酸钠干燥并真空浓缩得到浅黄色油。通过硅胶柱色谱使用梯度洗脱液(己烷至40％乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)，以无色油状物得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19(br s，2H)，7.02-6.98(m，2H)，4.56-4.37(m，2H)，3.72(s，3H)，3.49(s，3H)，3.39(br s，2H)，3.05(br s，1H)，2.97(br s，1H)，2.66(br s，2H)，2.55(s，3H)，1.68-158(m，4H)，1.47(br s，9H).ES MS(M+1)＝428.4。

步骤7：1-(4-氟苄基)-5-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌嗪-2-酮

N-{1-{[(叔丁氧羰基)(4-氟苄基)氨基]甲基}-3-[甲氧基(甲基)氨基]丙基}甘氨酸甲酯(1.63克，3.82毫摩尔)在二氯甲烷(41毫升)的溶液用TFA(12.6毫升)在0℃处理。混合物在惰性气氛下在环境温度搅拌2小时，然后真空浓缩。所得油状物悬浮在水(46毫升)中并以分批方式用固态碳酸钾(3.1克)处理。反应加热到100℃30分钟。冷却至环境温度后。混合物用氯化钠饱和并萃取进入二氯甲烷3次。合并的有机相通过硫酸钠干燥并真空浓缩，以橙色油状物得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.29-7.23(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，4.63(d，J＝14.8Hz，1H)，4.47(d，J＝14.8Hz，1H)，3.62(dt，J＝17.2，38.8Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.12-3.10(m，1H)，3.08-2.94(m，2H)，2.71-2.62(m，2H)，2.55(s，3H)，1.82(br s，1H)，1.63(dd，J＝6.4，12.4Hz，2H).ES MS(M+1)＝296.4。

步骤8：4-(4-氟苄基)-N-异丙基-2-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}-5-氧代哌嗪-1-羧酰胺

1-(4-氟苄基)-5-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}哌嗪-2-酮(784毫克，2.65毫摩尔)在无水二氯甲烷(13毫升)中的溶液用异氰酸异丙酯(391微升，3.98毫摩尔)处理并在惰性气氛下在环境温度搅拌18小时。真空蒸发溶剂，所得油通过硅胶色谱(乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，以淡橙色油得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.28-7.24(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，4.81(d，J＝14.8Hz，1H)，4.62-4.58(m，1H)，4.36(d，J＝14.4Hz，1H)，4.26(br s，1H)，3.95-3.87(m，1H)，3.71(d，J＝18.4Hz，1H)，3.61-3.53(m，1H)，3.50(s，3H)，2.99(dd，J＝1.6，12.4Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.52(br s，3H)，1.78-1.70(m，1H)，1.17-1.14(m，6H).ES MS(M+1)＝381.4。

步骤9：2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-4-[2-(N-甲氧基-N-甲基氨基)乙基]-3，4-二氢-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

4-(4-氟苄基)-N-异丙基-2-{2-[甲氧基(甲基)氨基]乙基}-5-氧代哌嗪-1-羧酰胺(777毫克，2.04毫摩尔)与无水甲苯(10毫升)共沸并溶于无水DMF(10毫升)。溶液在惰性气氛下冷却至0℃并用1.0MTHF中的二(三甲硅基)胺基锂(2.45毫升，2.45毫摩尔)处理。搅拌10分钟后，加入草酸二乙酯(416微升，3.06毫摩尔)。混合物在0℃另外搅拌15分钟，然后加热到环境温度。另外加入1.0M THF中的二(三甲硅基)胺基锂(7.30毫升，7.30毫摩尔)后，在室温下搅拌反应18小时。混合物用甲醇处理并真空浓缩得到暗色油。反向色谱纯化[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]以黄褐色泡沫得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.78(br s，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，5.04(dt，J＝6.4，13.6Hz，1H)，4.84(d，J＝14.8Hz，1H)，4.72(br s，1H)，4.51(d，J＝14.4Hz，1H)，3.77(dd，J＝3.6，13.2Hz，1H)，3.43(d，J＝13.6Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.36(s，3H)，2.33-2.31(m，2H)，1.71-1.62(m，1H)，1.51-1.43(m，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，6H)。

对于(C₂₁H₂₇FN₄O₅)⁺HRMS(FT/ES)M+H计算值为435.2038，发现为435.2038。

实施例7

7-(环己基甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-硫代-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮

步骤1：N-(环己基甲基)-4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-硫代羧酰胺

向1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮(150毫克，0.72毫摩尔)在乙酸乙酯(2毫升)的冷(0℃)溶液中加入异氰酸环己酯(117微升，0.76毫摩尔)。反应在环境温度下搅拌4小时，并通过过滤收集所得沉淀，用二乙醚洗涤以白色粉末得到标题硫脲。ES MS(M+H)：364.3。

步骤2：7-(环己基甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-硫代-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮

N-(环己基甲基)-4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-硫代羧酰胺(239毫克，0.66毫摩尔)与无水甲苯共沸并溶于无水DMF(2毫升)中。溶液冷却至0℃，并连续加入二(三甲硅基)胺基锂在THF中的1.0M溶液(789微升，0.79毫摩尔)和草酸二乙酯(134微升，0.99毫摩尔)。15分钟后反应加热至环境温度并用二(三甲硅基)胺基锂在THF中的1.0M溶液(789微升，0.79毫摩尔)再处理一次。暗橙色溶液搅拌18小时。通过在惰性气氛下加热反应除去THF，然后残余物用甲醇稀释。通过过滤收集所得沉淀并用甲醇清洗，以浅黄色固体得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24-7.21(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，5.07(br s，2H)，4.39(br s，4H)，3.31-3.30(m，2H)，2.10-1.93(m，2H)，1.75-1.52(m，6H)，1.22-1.01(m，4H)。

对于(C₂₁H₂₄FN₃O₃S)⁺HRMS(FT/ES)M+H的计算值为418.1595；实测为418.1612。

实施例8

外消旋-(7R，9aS)-4-羟基-2-异丙基-7-苯基-8，9，9a，10-四氢-7H-吡咯并[1′，2′：4，5]吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，3，5(2H)-三酮

步骤1：1-叔丁氧羰基-顺式-2-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-5-苯基吡咯烷

外消旋N-Boc-顺式-5-苯基脯氨酸(2克，6.865毫摩尔)在DMF(35毫升)的溶液中加入HOBt(1.05克，6.87毫摩尔)、EDC(1.97克，10.3毫摩尔)、O，N-二甲基羟胺盐酸盐(1.00克，10.3毫摩尔)并滴加DIEA(1.33毫升，10.3毫摩尔)。反应在环境温度下搅拌30分钟然后在乙酸乙酯和水之间分离。分离乙酸乙酯层并用盐水洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并在真空浓缩。以50∶50乙酸乙酯和己烷洗脱，残余物进行硅胶柱色谱分离。收集并浓缩合适的级分提供标题化合物。HPLC RT＝3.46分钟，86％在215nm(方法A)；ES MS(M+H)＝335.3。

步骤2：1-叔丁氧羰基-顺式-2-甲酰基-5-苯基吡咯烷

在氮气气氛下，向1-叔丁氧羰基-顺式-2-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-5-苯基吡咯烷(1.36克，4.07毫摩尔)在THF(20毫升)的冷(-78℃)溶液中滴加LAH在THF中的1M溶液(4.07毫升，4.07毫摩尔)并将混合物搅拌30分钟。混合物加热到0℃30分钟并用碳酸氢钾水溶液(0.969克，7.12毫摩尔)将反应猝灭。加入乙酸乙酯并分离有机相，用盐水洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并在真空浓缩。以50∶50乙酸乙酯和己烷洗脱，残余物进行硅胶柱色谱分离。收集并浓缩合适的级分提供1-叔丁氧羰基-顺式-2-甲酰基-5-苯基吡咯烷。HPLCRT＝3.47分钟，99％在215nm(方法A)；ES MS(M+H)＝276.3。

步骤3：1-叔丁氧羰基-顺式-2-[(N-苄基-N-乙氧羰基甲基)氨基甲基]-5-苯基吡咯烷

在氮气气氛下，向1-叔丁氧羰基-顺式-2-甲酰基-5-苯基吡咯烷(1.11克，4.03毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)的溶液中加入N-苄基甘氨酸乙酯(0.771克，4.03毫摩尔)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7克，8.06毫摩尔)。10分钟后真空浓缩溶剂并在乙酸乙酯和水之间分离。有机层用盐水洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。以50∶50乙酸乙酯和己烷洗脱，残余物进行硅胶柱色谱分离。收集并浓缩合适的级分提供标题化合物。HPLC RT＝3.5分钟，95％在215nm(方法A)；ES MS(M+H)＝453.3。

步骤4：(6R，8aS)-2-苄基-6-苯基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)-酮

1-叔丁氧羰基-顺式-2-[(N-苄基-N-乙氧羰基甲基)氨基甲基]-5-苯基吡咯烷(1.28克，2.83毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)的溶液中加入TFA(10毫升)并将混合物搅拌10分钟。真空除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分离。有机层用盐水洗涤、通过无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物溶于甲苯(15毫升)并加热至回流30分钟。真空除去甲苯得到标题化合物。HPLC RT＝2.41分钟(方法A)；ES MS(M+H)＝307.3。

步骤5：(6R，8aS)-6-苯基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)-酮

向外消旋的(6R，8aS)-2-苄基-6-苯基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)酮(1.12克，3.47毫摩尔)在甲醇(15毫升)的溶液中加入12NHCl(0.2毫升)。用氮气使溶液脱气。加入10％的钯/炭(0.50克)，并将混合物在parr装置上摇动3小时(50psi的氢气)。通过Celite过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗涤滤饼。真空除去溶剂得到标题化合物的HCl盐。HPLC RT＝2.01分钟，97％在215nm(方法A)；ES MS(M+H)＝217.3。

步骤6：(6R，8aS)-N-异丙基-4-氧代-6-苯基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酰胺

在环境温度下，向外消旋-(6R，8aS)-6-苯基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)-酮(0.25克，0.99毫摩尔)盐酸盐和DIEA(0.345毫升，1.99毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)的溶液中加入异氰酸异丙酯(0.146毫升，1.48毫摩尔)。混合物在环境温度下搅拌18小时。真空除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离乙酸乙酯层、通过无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物在用水/乙腈/TFA流动相洗脱的C-18固定相上进行HPLC纯化。浓缩合适的级分得到(6R，8aS)-N-异丙基-4-氧代-6-苯基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酰胺。HPLCRT＝2.68分钟(方法A)；ES MS(M+H)＝302.3。

步骤7：(7R，9aS)-4-羟基-2-异丙基-7-苯基-8，9，9a，10-四氢-7H-吡咯并[1′，2′：4，5]吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，3，5(2H)-三酮

在0℃，向外消旋(6R，8aS)-N-异丙基-4-氧代-6-苯基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酰胺(0.187克，0.620毫摩尔)在DMF(3毫升)的溶液中加入二(三甲硅基)胺基锂在THF中的1.0M溶液(1.49毫升，1.49毫摩尔)，然后加入草酸二乙酯(0.101毫升，0.745毫摩尔)。将混合物搅拌18小时，让冷浴温热到环境温度。所得混合物然后用另外的二(三甲硅基)胺基锂在THF中的1.0M溶液(1.49毫升，1.49毫摩尔)处理并在室温下搅拌6小时。所得混合物真空浓缩并将残余物在盐酸和乙酸乙酯之间分配。有机提取物真空浓缩。残余物在用水/乙腈/TFA流动相洗脱的C-18固定相上进行HPLC纯化，以固体得到标题化合物。HPLC RT＝3.19分钟，95％在215nm(方法A)；

ES MS(M+H)＝356.2；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.32-7.24(m，2H)7.22-7.16(m，3H)5.12-5.02(m，2H)4.80-4.74(d，1H)3.84-3.74(m，1H)2.38-2.28(m，1H)2.06-1.98(m，1H)1.74-1.66(m，1H)1.42-1.34(dd，6H)1.34-1.26(m，1H).

实施例9

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[(1R，2S)-2-苯基环丙基]-3，4-二氢-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

在与实施例2类似的合成中，在步骤1中使用反式异氰酸-2-苯基环丙酯制备了标题化合物。步骤1中的粗反应物无须进一步纯化用于步骤2。通过在用水/乙腈/TFA流动相洗脱的C-18固定相上进行HPLC纯化，分离出标题化合物。浓缩合适的级分以灰白色固体得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆ DMSO)δ11.87(s，1H)，7.39(dd，2H，J＝5.7，8.2Hz)，7.28(m，5H)，7.21(t，2H，J＝8.7Hz)，4.69(s，2H)，3.93(m，2H)，3.58(m，2H)，2.72(m，1H)，2.20(m，1H)，1.58(m，1H)，和1.33(m，1H).HRMS(FT-ICR)C₂₃H₂₀FN₃O₄+H＝422.1509；计算值422.1511。

实施例10

7-(1-金刚烷基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

使用异氰酸1-金刚烷酯进行实施例9中的方法。使用C18固定相洗脱和水/乙腈/TFA梯度通过制备HPLC纯化，以固体得到标题化合物。

¹H NMR(400Mz，d₆ DMSO)δ11.77(s，1H)，7.38(dd，2H，J＝5.7，8.4Hz)，7.20(t，2H，J＝8.7Hz)，4.66(s，2H)，3.80(m，2H)，3.54(m，2H)，2.44(m，6H)，2.08(m，3H)，and 1.65(m，6H).HRMS(FT-ICR)C₂₄H₂₆FN₃O₄+H＝440.1982；计算值440.1980。

实施例11

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[1-(1-萘基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

使用异氰酸1-(1-萘基)乙酯进行实施例9中的方法。使用C18固定相洗脱和水/乙腈/TFA梯度通过制备HPLC纯化，以固体得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆ DMSO)δ11.80(s，1H)，7.93(m，1H)，7.86(m，3H)，7.46-7.55(m，3H)，7.36(dd，2H，J＝5.7，8.4Hz)，7.16(t，2H，J＝8.8Hz)，6.68(m，1H)，4.63(s，2H)，3.86(m，2H)，3.51(t，2H，J＝5.5Hz)，and 1.89(d，3H，J＝7.0Hz).HRMS(FT-ICR)C₂₆H₂₂FN₃O₄+H＝460.1665；计算值460.1667。

实施例12

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[哌啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

在与实施例1步骤7类似的方法中，4-氨基-1-BOC-哌啶与1-{[4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-盐碘化物反应然后原位环化。粗反应物移入到饱和NH₄Cl水溶液并使用1N盐酸水溶液将pH调节到4。倒出水层并将剩余的胶溶于DMF并在C18固定相通过制备HPLC纯化并以水/乙腈/TFA梯度洗脱。合并纯级分并浓缩成橙色固体，所述橙色固体然后溶于二氯甲烷(3毫升)并用TFA(0.5毫升)处理，并搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物在C18固定相通过制备HPLC纯化并以水/乙腈/TFA梯度洗脱。浓缩合适的级分以得到标题化合物的TFA盐。

¹H NMR(400MHz，d₆ DMSO)δ11.81(s，1H)，8.68(m，1H)，8.33(m，1H)，7.39(dd，2H，J＝5.6，8.5Hz)，7.21(t，2H，J＝8.8Hz)，4.97(m，1H)，4.69(s，2H)，3.94(m，2H)，3.58(m，2H)，3.36(d，2H，J＝12.1Hz)，3.05(m，2H)，2.72(m，2H)，和1.73(d，2H，J＝12.5Hz).ES MS(M+1)＝389.3。

实施例13

7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

向2-(4-氟苄基)-8，9-二氢-7-(哌啶-4-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮TFA盐(50毫克，0.10毫摩尔，实施例12)在无水二氯甲烷(2毫升)的溶液中加入吡啶(10微升，0.12毫摩尔)和乙酸酐(11微升，0.12毫摩尔)。反应在室温下搅拌整夜。粗反应物在C18固定相通过制备HPLC纯化并以水/乙腈/TFA梯度洗脱。在从二氧六环中冷冻干燥后以白色固体得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆ DMSO)δ11.80(bs，1H)，7.39(dd，2H，J＝5.7，8.6Hz)，7.20(t，2H，J＝8.8Hz)，4.91(m，1H)，4.68(s，2H)，4.48(d，1H，J＝13.0Hz)，3.91(m，3H)，3.58(m，2H)，3.08(m，1H)，2.41-2.57(m，2H)，2.31(m，1H)，2.01(s，3H)，和1.56(d，2H，J＝14.5Hz).ES MS(M+1)＝431.3。

实施例14

7-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

向2-(4-氟苄基)-8，9-二羟基-7-(哌啶-4-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮单TFA盐(50毫克，0.10毫摩尔，实施例12)在无水甲醇的溶液中加入环丙烷甲醛(19微升，0.25毫摩尔)和吡啶(10微升，0.12毫摩尔)。搅拌反应1小时然后加入氰基硼氢钠(8毫克0.12毫摩尔)。过夜后另外加入环丙烷甲醛(19微升，0.25毫摩尔)和氰基硼氢钠(8毫克0.12毫摩尔)。1小时后浓缩反应物，并将残余物在C18固定相通过制备HPLC纯化并以水/乙腈/TFA梯度洗脱。在从二氧六环冷冻干燥后以白色固体得到标题化合物的TFA盐。

¹H NMR(400MHz，d₆DMSO)δ11.82(s，1H)，9.37(bs，1H)，7.39(dd，2H，J＝5.7，8.4Hz)，7.21(t，2H，J＝8.8Hz)，4.97(m，1H)，4.70(s，2H)，3.94(m，2H)，3.57-3.64(m，4H)，3.13(m，2H)，2.97(m，2H)，2.84(m，2H)，1.81(d，2H，J＝12.6Hz)，1.06(m，1H)，0.65(m，2H)，和0.36(m，2H).ES MS(M+1)＝443.3。

实施例15

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

向2-(4-氟苄基)-8，9-二羟基-7-(哌啶-4-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮单TFA盐(50毫克，0.10毫摩尔，实施例12)在DMF(1毫升)的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(29毫克，0.15毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(23毫克，0.15毫摩尔)、三乙胺(31微升，0.22毫摩尔)和2-吗啉代乙酸HCl(22毫克，0.12毫摩尔)。反应搅拌整夜，然后在C18固定相通过制备HPLC纯化并以水/乙腈/TFA梯度洗脱。在从二氧六环冷冻干燥后以白色固体得到标题化合物的TFA盐。

¹H NMR(400MHz，d₆ DMSO)δ11.81(s，1H)，10.03(bs，1H)，7.39(dd，2H，J＝5.7，8.4Hz)，7.21(t，2H，J＝8.8Hz)，4.98(m，1H)，4.69(s，2H)，4.47(m，2H)，4.36(m，1H)，3.90-4.02(m，4H)，3.80(m，2H)，3.64(m，2H)，3.57(m，3H)，3.44(m，2H)，3.18(m，2H)，2.78(m，1H)，2.39(m，1H)，和1.65(m，2H).HRMS(FT-ICRC₂₅H₃₀FN₅O₆+H)＝516.2261；计算值516.2253。

实施例16

7-[(4-苄基吗啉-3-基)甲基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

在与实施例1步骤7类似的方法中，4-苄基吗啉-3-基甲胺与1-{[4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-盐碘化物反应然后原位环化。粗反应物在C18固定相通过制备HPLC纯化并以水/乙腈/TFA梯度洗脱，以橙色固体得到标题化合物的TFA盐。

HRMS(FT-ICR)C₂₆H₂₇FN₄O₅+H＝495.2065；计算值495.2038。

实施例17

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(3-吗啉基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

在氮气气氛下，将7-[(4-苄基吗啉-3-基)甲基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮的TFA盐(921毫克，1.86毫摩尔，实施例16)溶于脱气乙醇(10毫升)并加入10％钯/炭(92毫克)。使用真空管和氢气球将烧瓶抽真空并用氢气净化3次。反应在氢气压下搅拌整夜。反应通过硅藻土薄垫过滤、用脱气乙醇洗涤。滤液浓缩成黄色固体并与甲醇一起研磨。通过真空过滤收集固体，以白色粉末得到所需产物。

¹H NMR(400MHz，d₆ DMSO)δ11.9(s，1H)，8.96(bs，2H)，7.39(m，2H)，7.22(m，2H)，4.72(s，2H)，4.13(m，1H)，3.84-4.02(m，5H)，3.52-3.70(m，5H)，3.27(m，1H)，和3.05(m，1H).HRMS(FT-ICR C₁₉H₂₁FN₄O₅+H)＝405.1572；计算值405.1569。

实施例18

2-(3-{[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，6，8-三氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-7(6H)-基]甲基}吗啉-4-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺

向2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(吗啉-3-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮单TFA盐(50毫克，0.096毫摩尔，得自实施例17)在DMF(1毫升)的溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28毫克，0.145毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(22毫克，0.145毫摩尔)、三乙胺(30微升，0.212毫摩尔)和(二甲氨基)(氧代)乙酸(22毫克，0.12毫摩尔)。反应在室温下搅拌过夜，并在早上向烧瓶中加入等量的反应试剂。2小时后反应物在以水/乙腈/TFA梯度洗脱的C18固定相通过制备HPLC纯化。从二氧六环中冷冻干燥后以白色固体得到标题化合物。

δ11.8(2bs，1H)，7.40(m，2H)，7.21(m，2H)，4.61-4.77(m，4H)，4.05(m，0.5H)，3.78-3.99(m，5H)，3.67(m，0.5H)，3.55-3.61(m，3H)，3.31-3.43(m，1.5H)，3.08(m，0.5H)，2.84，2.81(2s，3H)，和2.76，2.75(2s，3H).HRMS(FT-ICR)C₂₃H₂₆FN₅O₇+H＝504.1873；计算值504.1889。

实施例19-46

使用相应的胺根据实施例1步骤7中的方法制备下表中化合物。

实施例47

7-[4-(1-哌啶基)苯基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

在氮气气氛下，向1-{[4-(4-氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-盐碘化物(75毫克，0.17毫摩尔，得自实施例1步骤6)在1毫升无水DMF的溶液中加入三乙胺(31微升，0.22毫摩尔)和(4-哌啶-1-基苯基)胺(39毫克，0.22毫摩尔)，并将混合物在70℃搅拌2小时。加入草酸二甲酯(100微升6.76M DMF溶液，0.67毫摩尔)和氢化钠(20毫克，0.83毫摩尔)，然后将反应混合物在室温下搅拌。5小时后用3N含水TFA(约600微升)酸化反应，并通过反向HPLC在C18固定相使用水/乙腈/TFA流动相纯化。将合适的级分冷冻干燥得到标题化合物的TFA盐。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ12.0(s，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.3(m，4H)，7.09(t，J＝8.6Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.57(t，J＝5.6Hz，2H)，3.44(t，J＝5.5Hz，4H)，2.04(m，4H)，1.71(m，2H).HRMS ES(M+1)计算：C25H26FN4O4；465.1933；实测465.1933。

实施例48-61

实施例48-61通过实施例47相同的方法进行，其中标题化合物以TFA盐分离。

实施例62

7-(1，1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

向2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-四氢-2H-噻喃-4-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(30毫克，0.074毫摩尔，实施例36)在二氯甲烷(2毫升)的溶液中加入3-氯过硼酸(38毫克，0.165毫摩尔)。反应在室温下搅拌并在1小时后加入DMSO(0.2毫升)。搅拌1小时后，在氮气流下蒸发二氯甲烷并且反应用水和碳酸氢钠水溶液稀释。通过过滤收集沉淀的产物并用水和二乙醚清洗。高真空干燥以提供标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ11.8(s，1H)，7.3(m，2H)，7.07(t，J＝8.6Hz，2H)，5.07(tt，J＝12.0，3.2Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.00(t，J＝5.6Hz，2H)，3.53(t，J＝5.6Hz，2H)，3.35(m，2H)，3.16(m，4H)，1.95(m，2H).

实施例63

7-(1，1-二氧-3，4-二氢-2H-苯并硫吡喃-4-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

通过实施例48中相同的方法，由7-(3，4-二氢-2H-苯并硫吡喃-4-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(实施例37)制备标题化合物。

HRMS ES(M+1)计算：C23H21FN3O6S；486.113；实测486.1123。

实施例64

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-4-[2-(甲氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-4-[2-(甲氧基(甲基)氨基)乙基]-3，4-二氢-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(108毫克，0.20毫摩尔，得自实施例6)溶于脱气的甲醇(8毫升)。溶液脱气并用氮气净化3次，然后用10％钯/炭(25毫克)和6N盐酸水溶液(10滴)处理。混合物脱气并再用氮气净化3次并置于氢气压下24小时。反应通过硅藻土过滤、用甲醇洗涤、然后真空浓缩滤液以得到暗黄色油。反向色谱纯化[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]以黄褐色泡沫得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.45-7.43(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，5.19(dt，J＝7.0，14.0Hz，1H)，4.94(d，J＝14.5Hz，1H)，4.85-4.84(m，1H)，4.50(d，J＝14.5Hz，1H)，3.84(dd，J＝4.0，14.0Hz，1H)，3.43(dd，J＝1.5，14.0Hz，1H)，2.92-2.78(m，2H)，2.64(s，3H)，1.96-1.88(m，1H)，1.77-1.70(m，1H)，1.47(dd，J＝4.5，6.5Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H：计算：(C₂₀H₂₆FN₄O₄)⁺405.1933，实测405.1945。

实施例65

N-{2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N-甲基乙酰胺

步骤1：4-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟苄基)-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基醋酸酯

在0℃，2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-4-[2-(甲氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(34毫克，0.066毫摩尔，得自实施例50)悬浮在二氯甲烷中并用Hünig′s碱(350微升，2.01毫摩尔)、乙酰氯(100微升，1.41毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(2.0毫克，0.013毫摩尔)处理。混合物在惰性气氛下搅拌20分钟。反向色谱纯化[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]以橙色油得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.39-7.36(m，2H)，7.09-7.03(m，2H)，5.18-4.98(m，2H)，4.44-4.32(m，2H)，3.83-3.35(m，6H)，3.00(d，J＝7.2Hz，3H)，2.74-2.37(m，2H)，2.13(d，J＝4.0Hz，3H)，1.76-1.73(m，1H)，1.47-1.44(m，6H)。

步骤2：N-{2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N-甲基乙酰胺

在惰性气氛下，在环境温度向4-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟苄基)-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基醋酸酯(28毫克，0.057毫摩尔)在甲醇(2毫升)的搅拌溶液中加入碳酸钾(48毫克，0.344毫摩尔)。1.5小时后真空除去溶剂并将残余物用1N HCl水溶液和甲醇处理。再次真空除去溶剂，残余物悬浮于CH₂Cl₂中。通过棉塞过滤混合物，滤液在真空浓缩以得到橙色油。反向色谱纯化[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]以灰白色固体得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ11.76(br s，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，5.16(dt，J＝6.8，13.6Hz，1H)，4.97(d，J＝14.0Hz，1H)，4.43(d，J＝11.2Hz，1H)，4.35(d，J＝14.4Hz，1H)，3.84(br s，1H)，1.77-1.70(m，1H)，1.46(dd，J＝1.6，6.8Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H：计算：(C₂₂H₂₇FN₄O₅)⁺447.2038，实测447.2031。

实施例66

4-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

步骤1：{4-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代丁基}(4-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯

根据实施例72步骤1所述的方法，使用N-甲基苄胺(0.546克，4.51毫摩尔)代替N-甲基哌嗪，由N²-叔丁氧羰基-N²-(4-氟苄基)-N¹-甲氧基-N¹-甲基甘氨酰胺(1.13克，3.47毫摩尔，得自实施例6步骤4)制备标题化合物。粗产物直接用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.33-7.14(br m，7H)，7.01(m，2H)，4.45和4.51(s，旋转异构体，2H)，3.97和3.83(s，旋转异构体，2H)，3.45(s，2H)，2.72-2.65(m，2H)，2.57-2.50(m，1H)，2.48-2.14(m，1H)，2.04(s，3H)，1.46和1.43(s，旋转异构体，9H).ES MS(M+1)＝415.5。

步骤2：甲基-N-(3-[苄基(甲基)氨基]-1-{[(叔丁氧羰基)(4-氟苄基)氨基]甲基}丙基)甘氨酸酯

基本上根据实施例6步骤6中所述的方法，由{4-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代丁基}(4-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.50克，3.62毫摩尔)和甘氨酸甲酯盐酸盐(1.18克，9.42毫摩尔)制备标题化合物。以黄色油得到粗产物，其通过硅胶色谱纯化(40克RediSep柱，40毫升/分钟，用EtOAc梯度洗脱4分钟，然后用0-5％MeOH-EtOAc洗脱12分钟，然后用5-10％MeOH-EtOAc洗脱5分钟)，以淡黄色油得到标题化合物，并直接用于下一步骤。ES MS(M+1)＝488.6。

步骤3：5-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮

基本上根据实施例6步骤7中所述的方法，由甲基-N-(3-[苄基(甲基)氨基]-1-{[(叔丁氧羰基)(4-氟苄基)氨基]甲基}丙基)甘氨酸酯(1.54克，3.16毫摩尔)制备标题化合物。所述化合物作为橙色油分离。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.17(br m，7H)，7.03-6.98(m，2H)，4.57(d，J＝14.8Hz，1H)，4.46(d，J＝14.4Hz，1H)，3.63(d，J＝16.8Hz，1H)，3.60-3.47(br m，2H)，3.37(d，J＝13.2Hz，1H)，3.00-2.86(br m，3H)，2.54-2.44(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.23(s，3H)，1.64-1.45(br m，2H)。ES MS(M+1)＝356.4。

步骤4：2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-4-(4-氟苄基)-N-异丙基-5-氧代哌嗪-1-羧酰胺

基本上根据实施例6步骤8中所述的方法，由5-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮(1.15克，3.23毫摩尔)和异氰酸异丙酯(0.412克，4.84毫摩尔)制备标题化合物。粗产物通过硅胶色谱纯化(120克RediSep柱，85毫升/分钟，用EtOAc梯度洗脱4分钟，然后用0-10％MeOH-EtOAc洗脱15分钟，然后用10％MeOH-EtOAc洗脱11分钟)，以粘稠、淡橙色油得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.34-7.19(br m，7H)，7.03-6.98(m，2H)，5.59(m，1H)，4.75(d，J＝11.6Hz，1H)，4.58(d，J＝14.8Hz，1H)，4.28(d，J＝11.6Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.12(d，J＝6.0Hz，1H)，3.93-3.87(m，1H)，3.70(d，J＝14.8Hz，1H)，3.54(d，J＝10.4Hz，1H)，3.49-3.46(br m，1H)，3.24(d，J＝10.4Hz，1H)，2.83(dd，J＝1.2，10.0Hz，1H)，2.34-2.29(m，1H)，2.18-2.14(m，4H)，1.71-1.65(m，1H)，1.47-1.42(m，1H)，1.08和1.05(d，J＝5.2Hz，旋转异构体，6H).ES MS(M+1)＝441.6。

步骤5：4-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

基本上根据实施例6步骤9中所述的方法(包括纯化)，由2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-4-(4-氟苄基)-N-异丙基-5-氧代哌嗪-1-羧酰胺(950毫克，2.16毫摩尔)制备标题化合物，并以淡黄色泡沫分离。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.50-7.45(m，7H)，7.14(app t，J＝8.4Hz，2H)，5.20-5.13(m，1H)，4.90-4.75(br m，2H，与溶剂重叠)，4.56(m，1H)，4.27(m，2H)，3.83(dd，J＝3.6，10.0Hz，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.21-2.95(br m，2H)，2.72(s，3H)，2.03-1.86(br m，2H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H：计算：(C₂₉H₃₃FN₄O₆)+495.2402，实测495.2441。

实施例67

N-{2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N′-异丙基-N-甲基硫脲

步骤1：4-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟苄基)-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基乙酸酯

在0℃，向4-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮三氟乙酸盐(得自实施例52，535毫克，1.88毫摩尔)在无水二氯甲烷(10毫升)的搅拌溶液中加入三乙胺(370微升，2.64毫摩尔)和DMAP(21毫克，0.18毫摩尔)。加入乙酰氯(94微升，1.32毫摩尔)并在室温下搅拌20分钟。真空除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。层分离并将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层随后用水和盐水洗涤、干燥(硫酸钠)、过滤并真空浓缩，以橙色固体得到标题化合物，其随后直接用于下一步。ES MS(M+1)＝537.6。

步骤2：2-(4-氟苄基)-7-异丙基-4-[2-(甲基氨基)乙基]-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基乙酸酯

4-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟苄基)-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基乙酸酯(456毫克，0.85毫摩尔)悬浮在脱气甲醇(10毫升)中。滴加盐酸水溶液(6N)直至固体溶解。将所得搅拌溶液脱气并用氮气净化3次。加入钯/炭(10％，131毫克)并将混合物再次脱气并用氮气净化(×3)，然后置于氢气气氛(气球)并在室温下搅拌整夜。混合物通过硅藻土过滤、用甲醇充分洗涤滤饼。真空浓缩滤液并将残余油与二乙醚一起研磨，以亮黄色固体得到标题化合物的盐酸盐。ES MS(M+1)＝447.5。

步骤3：N-{2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N′-异丙基-N-甲基硫脲

向2-(4-氟苄基)-7-异丙基-4-[2-(甲基氨基)乙基]-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基乙酸酯盐酸盐(37毫克，0.077毫摩尔)在二氯甲烷(830微升)的悬浮液中加入异硫代氰酸异丙酯(15微升)和二氯甲烷中(214微升)的三乙胺(36微升)。反应在环境温度下搅拌18小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释并过滤、用过量乙酸乙酯洗涤。滤液在40℃在稳恒氮气流下浓缩以得到粘性固体，将其溶于甲醇(1.5毫升)并用碳酸钾(64毫克，0.46毫摩尔)处理。反应在环境温度下搅拌18小时。加入三氟乙酸后混合物通过棉塞过滤，反向色谱纯化[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]，并与二氯甲烷共沸以灰白色泡沫得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ11.80(br s，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，4.69(d，J＝14.5Hz，1H)，4.60-4.52(m，2H)，4.32-4.26(m，1H)，4.09(d，J＝14.0Hz，1H)，3.57(dd，J＝3.5，14.0Hz，1H)，3.51-3.40(m，2H)，3.01(s，3H)，1.71(br s，1H)，1.46(d，J＝7.0Hz，6H)，1.26(dd，J＝3.5，6.5Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H：计算：(C₂₄H₃₂FN₅O₄S)⁺506.2232，实测506.2247。

实施例68

N-{2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N′-异丙基-N-甲基脲

除了使用异氰酸异丙酯代替异硫代氰酸异丙酯，基本上根据实施例53步骤3中所述的方法制备标题化合物。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ11.78(br s，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，5.17(t，J＝7.0Hz，1H)，4.92(d，J＝14.0Hz，1H)，4.51(d，J＝10.5，1H)，4.41(d，J＝14.5Hz，1H)，3.91-3.84(m，2H)，3.62(dd，J＝3.5，14.0Hz，1H)，3.50-3.43(m，2H)，2.82(s，3H)，2.70-2.66(m，1H)，2.15(br s，1H)，1.70(br s，1H)，1.46(d，J＝7.0Hz，6H)，1.16(d，J＝7.0Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H：计算：(C₂₄H₃₂FN₅O₅)⁺490.2460，实测490.2493

实施例69

N-{2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N-甲基苯甲酰胺

2-(4-氟苄基)-7-异丙基-4-[2-(甲基氨基)乙基]-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基乙酸酯盐酸盐(得自实施例67步骤2，37毫克，0.077毫摩尔)悬浮在二氯甲烷中并用苯甲酰氯(15微升，0.13毫摩尔)、CH₂Cl₂(214μl)中的三乙胺(36μl，0.26mmol)、二氯甲烷(50微升)中的4-二甲氨基吡啶(2.0毫克，0.015毫摩尔)处理。溶液在环境温度下搅拌18小时。所得材料悬浮在乙酸乙酯中并过滤，用过量乙酸乙酯洗涤。滤液在40℃在稳恒氮气流下浓缩以得到粘性固体，将其溶于甲醇(1.5毫升)并用甲醇中的甲醇钠(25重量％，1.5毫升)处理。反应在环境温度下搅拌30分钟然后用盐酸(1M)和三氟乙酸处理。滤液在40℃在稳恒氮气流下浓缩。所得残余物在二氯甲烷中吸收、过滤并浓缩。反向色谱纯化[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]纯化所得残余物(溶于甲醇)，以白色固体得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ11.77(br s，1H)，7.47-7.30(m，5H)，7.29-7.22(m，3H)，4.41(d，J＝14.0Hz，1H)，3.93(d，J＝14.0Hz，1H)，3.77-3.73(m，1H)，3.65(d，J＝11.0Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.77(d，J＝13.0Hz，1H)，1.87(br s，1H)，1.48(d，J＝6.0Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H：计算：(C₂₇H₂₉FN₄O₅)⁺509.2195，实测509.2214。

实施例70

4-[(苄氧基)甲基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

步骤1：O-苄基-N¹-甲氧基-N¹-甲基-N²-(叔丁氧羰基)丝氨酰胺

向O-苄基-N-(叔丁氧羰基)丝氨酸(5.9克，20.0毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)的溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.95克，20.0毫摩尔)和N-甲基吗啉(2.20毫升，19.98毫摩尔)。将混合物冷却至0℃并用N，N′-二环己基碳二亚胺在二氯甲烷中1M的溶液(20.0毫升，20.0毫摩尔)处理。混合物温热至环境温度，同时在惰性气氛下搅拌18小时。将混合物过滤、用过量二氯甲烷洗涤固体残余物、并将滤液真空浓缩。所得油悬浮在乙酸乙酯中、搅拌20分钟，并再次过滤、用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩成橙色油，其通过硅胶色谱(20％-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，以无色油状物得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.35-7.25(m，5H)，5.44(d，J＝8.4Hz，1H)，4.88(d，J＝3.2Hz，1H)，4.53(dd，J＝12.4，28.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.69-3.64(m，2H)，3.21(s，3H)，1.44(s，9H).ES MS(M+1-100，因为丢失BOC基)＝239.2。

步骤2：2-(苄氧基)-1-甲酰基乙基氨基甲酸叔丁酯

O-苄基-N¹-甲氧基-N¹-甲基-N²-(叔丁氧羰基)丝氨酰胺(6.27克，18.5毫摩尔)在二乙醚(312毫升)的冷(10℃)溶液用LAH(780毫克，20.6毫摩尔)分批处理。反应在惰性气氛下搅拌30分钟，并在0℃下，通过加入硫酸氢钾(16克)的水(75毫升)溶液将反应猝灭。混合物用1M盐酸(60毫升)稀释，并将有机层用盐水洗涤、通过硫酸镁干燥，并真空浓缩成黄色油。通过硅胶色谱(10％-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，以无色油状物得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.64(s，1H)，7.38-7.26(m，5H)，5.42(d，J＝5.0Hz，1H)，4.51(dd，J＝12.0，19.5Hz，2H)，4.32(d，J＝4.01-3.99(m，1H)，3.73-3.70(m，1H)，1.46(s，9H).ES MS(M+1-100，因为丢失BOC基)＝180.1。

步骤3：2-(苄氧基)-1-{[(4-氟苄基)氨基]甲基}-乙基氨基甲酸叔丁酯

向2-(苄氧基)-1-甲酰基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.29克，11.8毫摩尔)在无水THF(12毫升)的搅拌溶液中加入4-氟苄胺(2.03毫升，17.7毫摩尔)。10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.99克，18.8毫摩尔)，然后反应在惰性气氛下在环境温度搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液直到停止气体放出。水层用乙酸乙酯萃取、用氯化钠饱和并用乙酸乙酯再次萃取。合并的有机相用盐水洗涤、通过硫酸钠干燥并真空浓缩。所得浑浊黄色油通过硅胶色谱(乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，以淡黄色油得到标题化合物。

¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ7.37-7.23(m，7H)，7.03-6.96(m，2H)，5.04(br s，1H)，4.49(dd，J＝11.5，18.0Hz，2H)，3.86(br s，1H)，3.76-3.70(m，2H)，3.60(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.53(d，J＝4.5Hz，1H)，2.83-2.80(m，1H)，2.76-2.72(m，1H)，1.44(s，9H).ES MS(M+1)＝389.5。

步骤4：2-(苄氧基)-1-{[(溴乙酰基)(4-氟苄基)氨基]甲基}乙基氨基甲酸叔丁酯

在0℃和惰性气氛下，向2-(苄氧基)-1-{[(4-氟苄基)氨基]甲基}-乙基氨基甲酸叔丁酯(2.39克，6.14毫摩尔)和三乙胺(941微升，6.75毫摩尔)在无水THF(12毫升)的搅拌溶液中缓慢加入溴代乙酰溴(588微升，6.75毫摩尔)。搅拌20分钟后，将反应物倒进冰水并用二乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤2次、通过硫酸钠干燥并在真空浓缩。所得橙色/褐色油通过硅胶色谱(10％-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，以红/橙色油得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.40-7.21(m，6H)，7.16-6.96(m，3H)，5.20(d，J＝8.0Hz，1H)，5.01(d，J＝9.0Hz，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.59-4.48(m，2H)，4.39(d，J＝15.0Hz，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.87-3.28(m，4H)，1.43(s，9H)。ES MS(M+1-100，因为丢失BOC基)＝409.4。

步骤5：5-[(苄氧基)甲基]-1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮

向2-(苄氧基)-1-{[(溴乙酰基)(4-氟苄基)氨基]甲基}乙基氨基甲酸叔丁酯(2.79克，5.47毫摩尔)在二氯甲烷(28毫升)的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)。反应在惰性气氛下在环境温度搅拌2小时然后真空浓缩，残余油与CHCl₃共沸。所得残余物溶于二氯甲烷(100毫升)并用Hünig′s碱(10毫升)处理。溶液在惰性气氛下在环境温度搅拌18小时。真空除去溶剂，并将所得残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机层用水和盐水洗涤、通过硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，以黄色油得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37-7.22(m，7H)，7.04-6.98(m，2H)，4.64(d，J＝14.8Hz，1H)，4.49-4.44(m，3H)，3.63(dd，J＝17.6，41.2Hz，2H)，3.47(dd，J＝4.0，9.6Hz，1H)，3.40(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)，3.22-3.16(m，1H)，3.10-3.06(m，2H)，1.71(br s，1H).ES MS(M+1)＝329.3。

步骤6：2-[(苄氧基)甲基]-4-(4-氟苄基)-N-异丙基-5-氧代哌嗪-1-羧酰胺

基本上根据实施例6步骤8中所述的方法制备脲。粗产物通过硅胶色谱(用乙酸乙酯无梯度洗脱)纯化。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35-7.18(m，7H)，7.01-6.97(m，2H)，4.70(d，J＝14.4Hz，1H)，4.55(d，J＝7.2Hz，1H)，4.43-4.31(m，4H)，4.14(d，J＝16.8Hz，1H)，3.93-3.85(m，2H)，3.50(dd，J＝4.4，12.8Hz，1H)，3.42(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)，3.32-3.26(m，2H)，1.09(dd，J＝6.8，13.6Hz，6H).ES MS(M+1)＝414.4。

步骤7：4-[(苄氧基)甲基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

基本上根据实施例6步骤9中所述的方法制备标题化合物。粗反应产物在乙酸乙酯和1M盐酸水溶液中分离。向混合物中加入盐水和氯化钠以分层。水层用氯化钠再次饱和并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层通过硫酸钠干燥并真空浓缩。所得固体悬浮在甲醇和二乙醚中，并冷却至-20℃18小时。过滤混合物，用甲醇和二乙醚洗涤固体，以白色固体得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ11.76(s，1H)，7.52-7.25(m，5H)，7.17-7.15(m，2H)，7.06-6.99(m，2H)，5.18(dt，J＝6.8，13.6Hz，1H)，4.87-4.83(m，1H)，4.69(d，J＝14.4Hz，1H)，4.48(d，J＝14.8Hz，1H)，4.38(d，J＝11.6Hz，1H)，4.26(d，J＝11.6Hz，1H)，3.64(d，J＝3.2Hz，2H)，3.50-3.47(m，1H)，3.35(t，J＝8.8Hz，1H)，1.46(dd，J＝2.4，6.8Hz，6H).HRMS(FT/APCl)M+H：计算：(C₂₅H₂₆FN₃O₅)⁺468.1929，实测468.1936

实施例71

4-[2-(苄氧基)乙基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

由O-苄基-N¹-甲氧基-N¹-甲基-N²-(叔丁氧羰基)高丝氨酰胺开始，基本上根据实施例70中所述的方法制备标题化合物。最后步骤的产物通过反相色谱纯化以灰白色固体得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ11.76(s，1H)，7.40-7.26(m，7H)，7.16-7.10(m，1H)，7.10-6.97(m，1H)，5.19(dt，J＝6.8，13.6Hz，1H)，4.83(dd，J＝3.6，5.2Hz，1H)，4.65(d，J＝14.0Hz，1H)，4.46-4.36(m，3H)，3.57-3.32(m，4H)，1.88-1.71(m，2H)，1.46(d，J＝7.2Hz，6H).HRMS(FT/APCI)M+H：计算：(C₂₆H₂₈FN₃O₅)⁺482.2086，实测482.2085。

实施例72

7-环丙基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-硫代-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮

步骤1：叔丁基-4-氟苄基[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代丁基]氨基甲酸酯

N²-叔丁氧羰基-N²-(4-氟苄基)-N¹-甲氧基-N¹-甲基甘氨酰胺(1.72克，5.28毫摩尔，得自实施例6步骤4)与无水甲苯(20毫升)共沸并溶于无水THF(53毫升)中。溶液冷却至0℃并在惰性气氛下用乙烯基溴化锰(866毫克，6.60毫摩尔)快速处理。在0℃搅拌20分钟后，在40分钟期间温热到环境温度，混合物用N-甲基哌嗪(585微升，5.28毫摩尔)和水(8毫升)并搅拌20分钟。反应在乙酸乙酯和盐水之间分离，并将有机层用水洗2次、通过硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物与CHCl₃共沸，以黄色油得到标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.26-7.17(m，3H)，7.03-7.00(m，1H)，4.45(d，J＝16.8Hz，2H)，3.93(d，J＝54.8Hz，2H)，2.67-2.45(m，12H)，2.27(s，3H)，1.46(d，J＝8.4Hz，9H).ES MS(M+1)＝394.5。

步骤2：N-[1-{[(叔丁氧羰基)(4-氟苄基)氨基]甲基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]甘氨酸甲酯

使用基本上与实施例6步骤6相同的方法，由叔丁基-4-氟苄基[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代丁基]氨基甲酸酯和甘氨酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.19(br s，2H)，7.00(t，J＝8.4Hz，2H)，4.50-4.46(m，1H)，4.39(d，J＝15.6Hz，1H)，4.05(d，J＝4.8Hz，1H)，3.77(s，1H)，3.72(s，3H)，3.56-3.38(m，2H)，3.27-3.05(m，2H)，2.82-2.77(m，2H)，2.55-2.43(m，8H)，2.29(s，3H)，2.05(s，2H)，1.45(d，J＝13.2Hz，9H).ES MS(M+1)＝467.4。

步骤3：1-(4-氟苄基)-5[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基哌嗪-2-酮

使用基本上与实施例6步骤7相同的方法制备标题化合物并以褐色油分离。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25-7.23(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.63(d，J＝14.8Hz，1H)，4.46(d，J＝14.4Hz，1H)，3.62(dd，J＝17.2，36.4Hz，2H)，3.09-2.97(m，3H)，2.63-2.36(m，10H)，2.29(s，3H)，1.63-1.44(m，3H).ES MS(M+1)＝335.3。

步骤4：N-环丙基-4-(4-氟苄基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-5-氧代哌嗪-1-硫代羧酰胺

向1-(4-氟苄基)-5[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]哌嗪-2-酮(241毫克，0.72毫摩尔)在乙酸乙酯(4毫升)的冷(0℃)溶液中加入异氰酸环丙酯(70微升，0.76毫摩尔)。混合物在惰性气氛下在环境温度下搅拌66小时。滤出所得沉淀并用醚洗涤，以白色固体得到标题化合物。滤液中保留的其它产物通过反向色谱[95∶5水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)至5∶95水(+0.1％TFA)/MeCN(+0.1％TFA)]回收，以灰白色固体得到脲的三氟乙酸盐。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO，游离碱)δ7.90(br s，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，4.95(br s，1H)，4.72(d，J＝14.4Hz，2H)，4.29(d，J＝14.4Hz，1H)，3.81(d，J＝18.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝3.6，12.8Hz，1H)，3.32(s，1H)，3.11(d，J＝12.4，1H)，2.91(br s，1H)，2.50(s，1H)，2.42-2.27(m，6H)，2.13(s，3H)，2.00-1.97(m，2H)，1.61-1.56(m，1H)，1.46(m，1H)，0.67(d，J＝6.8Hz，2H)，0.64-0.53(m，2H).HRMS(FT/ES)M+H：计算：(C₂₂H₃₂FN₅OS)⁺434.2385，实测434.2386。

步骤5：7-环丙基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-硫代-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮

基本上根据实施例6步骤9的方法制备标题化合物，并以三氟乙酸盐分离。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.46-7.43(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，5.74(d，J＝4.4Hz，1H)，4.80(d，J＝14.4Hz，1H)，4.60(d，J＝14.4Hz，1H)，3.78(d，J＝10.4Hz，1H)，3.51(d，J＝14.0Hz，1H)，3.40-2.80(m，6H)，2.77(s，3H)，2.33-2.29(m，4H)，1.86-1.84(m，1H)，0.80-0.73(m，1H)，0.67-0.61(m，1H).HRMS(FT/ES)M+H：计算：(C₂₄H₃₀FN₅O₃S)⁺488.2126，实测488.2114。

实施例73

4-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

除了在步骤1中用1，2，3，4-四氢异喹啉代替N-甲基哌嗪并且在步骤4中用异氰酸异丙酯代替异硫代氰酸环丙酯，基本上根据实施例72的方法制备标题化合物。标题化合物以灰白色泡沫体分离。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.78(s，1H)，9.67(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.31-7.17(m，6H)，5.09-5.02(m，1H)，4.84-4.78(m，2H)，4.65-4.59(m，1H)，4.45(d，J＝15.2Hz，1H)，4.29-4.16(m，1H)，3.83-3.79(m，2H)，3.63(s，1H)，3.47(d，J＝13.2Hz，1H)，3.19-3.07(m，3H)，2.00(d，J＝7.2Hz，2H)，1.40(d，J＝6.8Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H：计算：(C₂₈H₃₁FN₄O₄)⁺507.2402，实测507.2424。

实施例74

2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

步骤1：4-[2-(苄氧基)乙基]-2-(4-氟苄基)-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯

在0℃，向4-[2-(苄氧基)乙基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮(实施例9步骤6，1.18克，2.46毫摩尔)在无水二氯甲烷(20毫升)的溶液中加入二异丙基乙胺(856微升，4.91毫摩尔)、三甲基乙酰氯(454微升，3.69毫摩尔)和N，N-二甲胺基吡啶(60毫克，0.49毫摩尔)。混合物在惰性气氛下在环境温度搅拌1.5小时。加入甲醇，以白色固体得到标题化合物的沉淀。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.39-7.26(m，5H)，7.07-7.03(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，5.18-5.12(m，1H)，4.79(m，1H)，4.64-4.58(m，1H)，4.47-4.34(m，3H)，3.66-3.54(m，1H)，3.45-3.27(m，3H)，1.88(m，1H)，1.77-1.72(m，1H)，1.46-1.44(m，6H)，1.40(s，9H).ES MS(M+1)＝566.7。

步骤2：2-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯

4-[2-(苄氧基)乙基]-2-(4-氟苄基)-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯(918毫克，1.62毫摩尔)和10％Pd(C)(92毫克)在乙酸乙酯(32毫升)中的混合物在氢气球压力下搅拌24小时。反应混合物通过硅藻土过滤、加入新鲜催化剂并将混合物另外经受气球氢化24小时。LCMS分析显示的到醇的缓慢转化，由此混合物再次通过硅藻土过滤并浓缩滤液。残余物在乙醇中吸收，乙醇中加入少量乙酸乙酯以有助于材料的溶解。加入10％Pd(C)并将混合物进行气球氢化96小时，第一个24小时后加入新鲜催化剂。反应仍然缓慢进行，由此混合物通过硅藻土过滤并在第一个24小时后加入Pearman′s催化剂。氢化(气球)在48小时后完成(第一个24小时后加入新鲜Pearman′s催化剂)。通过硅藻土过滤并浓缩，以泡沫状白色固体得到标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.28-7.26(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，5.21-5.14(m，1H)，4.87-4.74(m，2H)，4.48-4.36(m，1H)，3.89-3.77(m，1H)，3.49-3.25(m，3H)，1.68-1.54(m，2H)，1.46(d，J＝6.8MHz，6H)，1.40(s，9H).ESMS(M+1)：476.5。

步骤3：2-(4-氟苄基)-7-异丙基-4-{2-[(甲磺酰基)氧]乙基}-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯

2-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯(300毫克，0.63毫摩尔)与无水乙腈共沸2次，与无水甲苯共沸2次，在氮气气氛下吸收在无水乙腈(6.2毫升)中并将溶液冷却至0℃。向此溶液中加入三乙胺(0.37毫升，2.71毫摩尔)和甲磺酰氯(0.13毫升，1.63毫摩尔)。1小时后将所得混合物过滤并将滤液真空浓缩。残余物吸收在乙酸乙酯中、过滤并将滤液在真空浓缩，以橙色泡沫得到标题化合物，其以粗品使用。ES MS(M+H)：554.5。

步骤4：2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

在氮气气氛下将干燥NaH(95％；3毫克，0.13毫摩尔)吸收在二甲基甲酰胺(0.6毫升)中并冷却至0℃。向混合物中加入咪唑(9mg，0.13mmol)和DMF(1毫升)中的2-(4-氟苄基)-7-异丙基-4-{2-[(甲磺酰基)氧]乙基}-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯(70毫克，0.13毫摩尔)溶液。所得黄色溶液搅拌整夜同时温热至室温。产品通过反向色谱(95∶5-5∶95的A∶B，其中A＝0.1％TFA-H2O，并且B＝0.1％TFA-MeCN，30分钟)纯化，以得到标题化合物的TFA盐。

¹H NMR(CD₃OD，500MHz)：δ8.91(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.46-7.43(m，2H)，7.14-7.10(m，2H)，5.19-5.16(m，1H)，4.78-4.71(m，2H)，4.54(d，J＝14.5MHz，1H)，4.15(t，J＝7.2MHz，2H)，3.82(dd，J＝4.0MHz，13.5MHz，1H)，3.47(dd，J＝2.0MHz，14.0MHz，1H)，2.18-2.16(m，1H)，1.97-1.94(m，1H)，1.48(dd，J＝4.5MHz，7.0MHz，6H).HRMS(FT/ICR)M+H：计算：(C₂₂H₂₅FN₅O₄)⁺442.1885，实测442.1866。

实施例75

2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-(2-羟乙基)-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

向2-(4-氟苄基)-4-(2-羟乙基)-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基新戊酸酯(实施例74步骤2，40毫克，0.08毫摩尔)在乙醇(0.5毫升)的搅拌溶液中加入甲醇钠(甲醇中25重量％的溶液，1.6毫升)并将混合物在室温下搅拌20分钟。反应通过滴加1N盐酸停止并真空蒸发溶剂。所得残余物在二氯甲烷中吸收、过滤并浓缩滤液。残余物通过反向色谱(95∶5-5∶95的A∶B，其中A＝0.1％TFA-H2O，并且B＝0.1％TFA-MeCN，30分钟)纯化，以得到标题化合物。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ7.44-7.40(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，5.19-5.15(m，1H)，4.92-4.75(m，2H)，4.51(d，J＝14.4MHz，1H)，3.75(dd，J＝3.8MHz，13.4MHz，1H)，3.51(dd，J＝1.6MHz，13.6MHz，1H)，3.42-3.30(m，2H)，1.76-1.71(m，1H)，1.62-1.57(m，1H)，1.45(d，J＝7.2MHz，6H).HRMS(FT/ICR)M+H：计算：(C₁₉H₂₃FN₃O₅)⁺392.1616，实测392.1625。

实施例76

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-4-(N-甲基-N-甲基磺酰基-2-氨基乙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

2-(4-氟苄基)-7-异丙基-4-[2-(甲基氨基)乙基]-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-9-基乙酸酯(实施例67步骤2，37毫克，0.08毫摩尔)在二氯甲烷(1.5毫升)的溶液用大量过剩的试剂(70微升MsCl，270微升三乙胺和20毫克DMAP)处理。反应在环境温度下搅拌整夜，伴随着9-乙酸酯转化为9-甲磺酸酯，完全转化为磺酰胺。在50℃在稳定氮气流下除去溶剂，将残余物溶于甲醇(1毫升)并用甲醇钠在甲醇中的溶液(25重量％，2.5毫升)处理。在环境温度搅拌4天后，9-甲磺酸酯完全分解为9-羟基。混合物通过加入TFA和水猝灭，然后在50℃在稳定氮气流下对其进行浓缩。粗物料通过反相制备HPLC纯化，以灰白色固体得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ11.73(s，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，5.22-5.15(m，1H)，4.96(d，J＝14.5Hz，1H)，4.78-4.76(m，1H)，4.37(d，J＝14.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝1.5，14.0Hz，1H)，3.62(dd，J＝3.8，14.0Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.80-2.66(m，5H)，1.90-1.83(m，1H)，1.56-1.49(m，1H)，1.47(d，J＝7.0Hz，6H).HRMS(APCI)M+H：计算：(C₂₁H₂₈FN₄O₆S)⁺483.1708，实测483.1729。

实施例77

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-4-[2-(4-吗啉基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

除了使用吗啉代替1，2，3，4-四氢异喹啉，根据实施例73中的方法制备标题化合物。以固体得到标题化合物的TFA盐。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ7.47-7.43(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，5.17(t，J＝6.8Hz，1H)，4.88(d，J＝14.8Hz，1H)，4.58(d，J＝14.8Hz，1H)，3.98-3.81(m，6H)，3.45(dd，J＝1.2，13.6Hz，2H)，3.13-3.01(m，5H)，1.98-1.88(m，2H)，1.47(dd，J＝1.6，6.8Hz，6H).HRMS(FT/ES)M+H：计算：(C₂₃H₂₉FN₄O₅)⁺461.2195，实测461.2213。

实施例78

7-(4-乙酰基吗啉-3-基甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(吗啉-3-基-甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮单TFA盐(72毫克，0.14毫摩尔，实施例17)溶于无水二氯甲烷(1毫升)，并加入吡啶(13微升，0.17毫摩尔)和乙酸酐(28毫克，0.28毫摩尔)。反应在室温下搅拌整夜。反应通过制备HPLC在C18固定相和水/乙腈/TFA梯度纯化，从二氧六环中冷冻干燥后以白色粉末得到标题化合物。

高分辨FT-ICR C₂₁H₂₃FN₄O₆+H＝447.1677；计算值447.1675。

实施例79-85

使用合适的溴化物起始物料代替2-(氯甲基)喹啉盐酸盐，根据实施例4步骤8和9中的方法制备以下表中的化合物。

实施例86

7-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

使用实施例12中的方法由1-Boc-3氨基哌啶制备2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(哌啶-3-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮。该反应的产物根据实施例13中的方法乙酰化得到标题化合物。

HRMS ES(M+1)计算：C21H23FN4O5，431.1725，实测431.1710。

实施例87

7-环庚基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

使用氨基环庚烷代替[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]胺，使用实施例1步骤7中给出的方法得到标题化合物。

HRMS ES(M+1)计算：C21H25FN3O4，402.1824，实测402.1832。

实施例88

口服组合物

作为本发明化合物口服组合物的特定实施方案，50毫克实施例1化合物与充分精细分散的乳糖一起配制，以580-590毫克的总量填充0#硬胶囊。封入胶囊的、含有实施例2-87任一种化合物的口服组合物可以类似方法制备。

实施例89

HIV整合酶测试：重组细胞整合酶催化的链转移

整合酶的链转移活性测试根据WO 02/30930中重组细胞整合酶的描述进行。在此测试中，本发明典型化合物显示出链转移抑制活性。例如实施例1-87化合物在整合酶测试中测试并发现所有化合物具有小于10微摩尔的IC50′s。

使用预制备络合物进行测试的其它描述公开在Wolfe，A.L.等人，J.Virol.1996，70：1424-1432；Hazuda等人，J.Virol.1997，71：7005-7011；Hazuda等人，Drug Design and Discovery 1997，15：17-24；和Hazuda等人，Science 2000，287：646-650中。

实施例90

HIV复制抑制测试

T-淋巴样细胞急性HIV传染的抑制测试根据Vacca，J.P.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91：4096进行。在此测试中，本发明典型化合物显示出HIV复制抑制。例如实施例1-87化合物在此测试中测试并发现所有化合物具有小于10微摩尔的IC95′s。

虽然上述说明书部分公开了本发明的原理，同时实施例基于例示的目的进行了说明，但是本发明的实践包括所有包括在以下权利要求部分的常用变体、修改和/或变型。

Claims

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

键“a”为单键或双键；

当键“a”为单键时，Y为O、S或NR⁵；

当键“a”为双键时，Y为N(R⁶)R⁷；

R¹为用T取代的C_1-6烷基，其中T为：

(A)芳基，其

(i)任选被1-5个独立地为下组的取代基取代：

(1)-C_1-6烷基，其任选被-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN，-NO₂，-N(R^A)R^B，-C(O)N(R^A)R^B，-C(O)R^A，-CO₂R^A，-SR^A，-S(O)R^A，-SO₂R^A，-SO₂N(R^A)R^B，-N(R^A)C(O)R^B，-N(R^A)CO₂R^B，-N(R^A)SO₂R^B，-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B，-OC(O)N(R^A)R^B，或-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，取代，

(2)-O-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^A)R^B，

(10)-C(O)N(R^A)R^B，

(11)-C(O)R^A，

(12)-CO₂R^A，

(13)-SR^A，

(14)-S(O)R^A，

(15)-SO₂R^A，

(16)-SO₂N(R^A)R^B，

(17)-N(R^A)SO₂R^B，

(18)-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B，

(19)-N(R^A)C(O)R^B，

(20)-N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或

(21)-N(R^A)CO₂R^B，和

(ii)任选被1-3个独立地为下组的取代基取代：

(1)-HetA，

(2)-HetB，

(3)苯基，

(4)苄基，或

(5)-C(O)-HetA，或

(B)杂芳基，其

(ii)任选被1个或2个独立地为芳基或被芳基取代的-C_1-6烷基取代；

R²为

(1)H，

(2)C_1-6烷基，或

(3)被-CO₂R^A或C(O)N(R^C)R^D取代的C_1-6烷基；

或者R¹和R²与其所连接的原子一起形成含有连接到R¹的氮原子、任选第二个氮原子和余量碳原子的饱和五元或六元环；其中饱和五元或六元环被上述定义的T取代；

R³为

(1)H，

(2)C_1-6烷基，或

(3)被以下取代基取代的C_1-6烷基：

(a)-OH，

(b)-O-C_1-6烷基，

(c)-N(R^E)₂，

(d)-N(R^E)R^F，

(e)芳基，任选被1-5个独立地为卤素、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代；

(f)-O-C_1-6亚烷基-芳基，其中芳基任选被1-5个独立地为卤素、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代；

(g)杂芳基，其任选被1-4个独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代，或

(h)杂单环基，任选被1-6个独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或氧代的取代基取代；

当键“a”为双键时不存在R⁴；

当键“a”为单键时R⁴为：

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)被1-2个独立地为以下取代基取代的C_1-6烷基，

(a)-OH，

(b)-O-C_1-6烷基，

(c)-C_1-6卤代烷基，

(d)-CO₂R^A，

(e)-C(O)N(R^C)R^D，

(f)-C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(g)-S-C_1-6烷基，

(h)-S-芳基，

(i)-S(O)-C_1-6烷基，

(j)-S(O)-芳基，

(k)-SO₂-C_1-6烷基，

(l)-SO₂-芳基，

(m)-N(R^E)₂，

(n)-N(R^E)R^F，

(o)-C_3-8环烷基，其

(i)任选被1-6个独立地为-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基或-C_1-6卤代烷基的取代基取代，和

(ii)任选被(a)芳基，(b)-C_1-6亚烷基-芳基，(c)任选被1-3个独立地为-C_1-6烷基的取代基取代的杂芳基，或(d)任选被1-4个独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基取代的杂单环取代，

(p)芳基，其

(i)任选被1-5个独立地为卤素、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或OH的取代基取代，和

(ii)任选被(a)任选被1-3个独立地为-C_1-6烷基的取代基取代的杂芳基，或(b)任选被1-4个独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基取代的杂单环取代，

(r)杂芳基，其

(ii)任选被(a)芳基，(b)-C_1-6亚烷基-芳基或(c)任选被1-4个独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基取代的杂单环取代，

(s)杂单环，其

(i)任选被1-6个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)C(O)N(R^A)R^B或氧代的取代基取代，和

(ii)任选被以下取代基取代

(a)-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基，

(b)芳基，

(c)-C_1-6亚烷基-芳基，

(e)任选被1-4个彼此独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基取代的杂单环，或

(f)-C(O)-C_1-6亚烷基-杂单环，其中杂单环任选被1-4个彼此独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧代的取代基取代，或

(t)双环或三环杂环，其任选被1-7个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(O)C_1-6烷基或氧代的取代基取代；

(4)C_2-6烯基；

(5)C_3-8环烷基，其

任选被1-6个彼此独立地为-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基的取代基取代，和

(b)任选被以下基团取代

(i)芳基，其任选被1-5个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代，

(ii)杂芳基，其任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代，

(iii)杂单环，其(i)任选被1-6个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-C(O)-C_1-6烷基或氧代的取代基取代，

和(ii)任选被-C_1-6亚烷基-芳基取代，或

(iv)B(R^A)R^B，

(6)芳基，其：

(a)任选被1-5个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代，和

(7)双环或三环碳环，其任选被1-7个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、OH、-O-C_1-6烷基、或-O-C_1-6卤代烷基的取代基取代；

(8)杂芳基，其

(a)任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或-OH的取代基取代，和

(9)杂单环，其

(b)任选被以下基团取代：

(i)-C_1-6亚烷基-C_3-8环烷基，

(ii)芳基，

(iii)-C_1-6亚烷基-芳基，

(v)任选被1-4个彼此独立地为-C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-芳基或氧的取代基取代的杂单环，

(vi)-C(O)-C_1-6亚烷基-杂单环，其中杂单环任选被1-4个独立地为-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-芳基、或氧代的取代基取代，或者

(10)双环或三环杂环，其任选被1-7个彼此独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、C(O)-C_1-6烷基或氧代的取代基取代；

R⁵为

(1)H，

(2)C_1-6烷基，

(3)被以下基团取代的C_1-6烷基：

(c)HetB，

(d)-N(R^A)R^B，

(e)-N(R^A)-C(O)-R^B，

(f)-N(R^A)-SO₂R^B，或

(g)-N(R^A)-C(O)-C(O)-N(R^A)R^B，

(4)C(O)R^U，或

(5)SO₂R^V；

R⁶为C_1-6烷基；

R⁷为C_1-6烷基、C(O)R^U或SO₂R^V；

或者R⁶和R⁷与其所连接的氮原子一起形成选自下组的环：

各个双环碳环彼此独立地为含有7-11个碳原子的桥连或稠和双环体系，其中各个环为饱和或不饱和的，并且没有一个环为芳香环；

各个三环碳环彼此独立地为含有8-12个碳原子的桥连或稠和或桥接并稠和的三环体系，其中各个环为饱和或不饱和的，并且没有一个环为芳香环；

各个杂芳基彼此独立地为：(i)含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳环，或(ii)含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的8或12元双环、稠环体系，其中这些环系中的一个或两个环都含有至少一个杂环子，至少一个环为芳香环，并且非芳香环中的任何S原子任选以一氧化物或二氧化物的形式存在；

每个双环杂环分别为含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的7-11元桥连或稠和双环体系，其中各个环是饱和或不饱和的，并且没有一个环为芳香环，并且环系中的一个或两个环中含有至少一个杂原子；

每个三环杂环彼此独立地为含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的8-12元桥连或稠和或桥接并稠和的三环体系，其中各个是环饱和或不饱和的，并且没有一个环为芳香环，并且环系中的一个或两个或所有三个环中含有至少一个杂原子；

每个R^A彼此独立地为H或C_1-6烷基；

每个R^B彼此独立地为H或C_1-6烷基；

2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为CH₂-T，其中T为：

并且

每个HetB分别为含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳环，其中杂芳环任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4卤代烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基或-OH的取代基取代。

3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中T为4-氟苯基。

4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为

(1)H，

(2)C_1-5烷基，

(3)被-CO₂R^A或-C(O)N(R^C)R^D取代的C_1-3烷基。

5.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为H。

6.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为：

(1)H，

(2)C_1-5烷基，

(3)被以下基团取代的C_1-3烷基，

(a)-OH，

(b)-O-C_1-4烷基，

(c)-NH₂，

(d)-NH(C_1-4烷基)，

(e)-N(C_1-4烷基)₂，

(f)-N(O-C_1-4烷基)-C_1-4烷基，

(g)-NH-CH₂-苯基，

(h)-N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基，

(i)-NH-C(O)-C_1-4烷基，

(j)-N(C_1-4烷基)-C(O)-C_1-4烷基，

(k)-NH-C(O)-苯基，

(l)-N(C_1-4烷基)-C(O)-苯基，

(m)-NH-C(O)-N(C_1-4烷基)₂，

(n)-N(C_1-4烷基)-C(O)NH(C_1-4烷基)，

(o)-N(C_1-4烷基)-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(p)-NH-C(S)-N(C_1-4烷基)₂，

(q)-N(C_1-4烷基)-C(S)NH(C_1-4烷基)，

(r)-N(C_1-4烷基)-C(S)N(C_1-4烷基)₂，

(s)-NH-SO₂-C_1-4烷基，

(t)-NH(C_1-4烷基)-SO₂-C_1-4烷基，

(x)HetD，其为含有至少一个碳原子和1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和杂环，其任选被1-6个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-6氟烷基或氧代的取代基取代，

(y)HetE，其为稠和到苯环上的4-7元饱和杂环，其中饱和杂环含有至少一个碳原子和1-3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，其中苯并杂环系任选被1-6个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-6氟烷基或氧代的取代基取代。

7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³为H。

8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I化合物，其中键“a”为单键；Y为O、S或NR⁵；并且R⁵为：

(1)H，

(2)C_1-5烷基，或

(3)(CH₂)_1-3-苯基，其中苯基任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(＝O)-NH(-C_1-4烷基)或-C(C＝O)-N(-C_1-4烷基)₂的取代基取代

9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为O。

10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其为式I化合物，其中R⁴为：

(1)H，

(2)C_1-5烷基，

(3)被1或2个独立地为下组的取代基取代的C_1-5烷基：

(a)-OH，

(b)-O-C_1-4烷基，

(c)含有至少一个CF₃基的-C_1-4氟烷基，

(d)-CO₂-C_1-4烷基，

(e)-C(O)NH₂，

(f)-C(O)NH(C_1-4烷基)，

(g)-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(h)-C(O)C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(i)-S-C_1-4烷基，

(j)-S-苯基，

(k)-S(O)-C_1-4烷基，

(l)-SO₂-C_1-4烷基，

(m)-NH₂，

(n)-NH(C_1-4烷基)，

(o)-N(C_1-4烷基)₂，

(p)-NH(CH₂-苯基)，

(q)-N(C_1-4烷基)-CH₂-苯基，

(r)-NH-C(O)-C_1-4烷基，

(s)-N(C_1-4烷基)-C(O)-C_1-4烷基，

(t)-NH-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(u)-N(C_1-4烷基)-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(v)-NH-SO₂-C_1-4烷基，

(w)-N(C_1-4烷基)-SO₂-C_1-4烷基，

(x)-C_3-6环烷基，其

(ii)任选被苯基、苄基、HetF或HetG取代，

(y)选自苯基和萘基的芳基，其中芳基

(ii)任选被HetF或HetG取代，

(i)任选被1-3个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基或CF₃的取代基取代，和

(ii)任选被苯基、苄基或HetG取代，

(bb)含有1-4个氮原子的九元或十元稠和杂双环芳香环系，其中环系中的一个或两个环含有至少一个氮原子并且至少一个环为芳香环，其中所述环系任选被1-3个彼此独立地为-C_1-4烷基的取代基取代，或

(i)任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-CF₃、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)C(O)N(C_1-4烷基)₂或氧代的取代基取代，和

(ii)任选被CH₂-C_3-6环烷基、苯基、苄基、HetF、HetG或-C(O)CH₂-HetG取代，或

(dd)稠和或桥连杂环，其为1-氮杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.1]庚基或1-氮杂双环[4.4.0]癸基，其中稠和或桥连的杂环任选被1-7个彼此独立地为-C_1-4烷基的取代基取代，

(4)C_2-4烯基；

(5)C_3-7环烷基，其

(b)任选被以下基团取代，

(i)苯基，其任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基，含有至少一个CF₃的-C_1-4氟烷基，或-OH的取代基取代，

(ii)含有1-4个彼此独立地选自N、O和S杂原子的五元或六元杂芳环，其任选被1-3个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基，或CF₃的取代基取代，或

(i)任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、-CF₃、-C(O)-C_1-4烷基或氧代的取代基取代，和

(ii)任选被苄基取代，

(iv)NH(C_1-4烷基)，或

(v)N(C_1-4烷基)₂，

(8)杂芳基，其

(ii)稠和到苯环上的4-7元饱和杂环，其中杂环中含有至少一个碳原子和1-3个彼此独立地选自N、O和S的杂原子，其中环中的任何硫原子任选以一氧化物或二氧化物的形式存在，并且其中苯并杂环任选被1-4个彼此独立地为卤素、-C_1-4烷基、CF₃的取代基取代，

HetF为含有1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的五元或六元杂芳环，其任选被1-3个彼此独立地为-C_1-4烷基的取代基取代；并且HetG为含有至少一个碳原子和1-4个彼此独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和杂环，其任选被1-4个彼此独立地为-C_1-4烷基、-CH₂-苯基或氧代的取代基取代。

11.式IV化合物或其药学上可接受的盐，

其中

Y为O或N-CH₂-苯基；

T为：

(2)萘基，

(3)吡啶基，

(4)异喹啉基，或

(5)喹啉基，

R²为：

(1)H，

(2)CH₂-C(O)NH(C_1-4烷基)，或

(3)CH₂-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

R³为：

(1)H，

(2)C_1-5烷基，

(3)(CH₂)_1-2-OH，

(4)(CH₂)_1-2-O-C_1-4烷基，

(5)(CH₂)_1-2-NH₂，

(6)(CH₂)_1-2-NH(C_1-4烷基)，

(7)(CH₂)_1-2-N(C_1-4烷基)₂，

(8)(CH₂)_1-2-N(O-C_1-4烷基)-C_1-4烷基，

(9)(CH₂)_1-2-NH-CH₂-苯基，

(10)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-CH₂-苯基，

(11)(CH₂)_1-2-NH-C(O)-C_1-4烷基，

(12)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)-C_1-4烷基，

(13)(CH₂)_1-2-NH-C(O)-苯基，

(14)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)-苯基，

(15)(CH₂)_1-2-NH-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(16)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)NH(C_1-4烷基)，

(17)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(O)N(C_1-4烷基)₂，

(18)(CH₂)_1-2-NH-C(S)N(C_1-4烷基)₂，

(19)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(S)NH(C_1-4烷基)，

(20)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-C(S)N(C_1-4烷基)₂，

(21)(CH₂)_1-2-NH-SO₂-C_1-4烷基，

(22)(CH₂)_1-2-N(CH₃)-SO₂-C_1-4烷基，

(23)(CH₂)_1-2-苯基，

(24)(CH₂)_1-2-OCH₂-苯基，

R⁴为

(1)H，

(2)C_1-4烷基，

(3)(CH₂)_1-3Ll或CH(CH₃)-L1，其中L1为：

(a)-O-C_1-4烷基，

(b)-CF₃，

(c)-CO₂-C_1-4烷基，

(d)-NH(C_1-4烷基)，

(e)-N(C_1-4烷基)₂，

(f)-S-C_1-4烷基，

(k)选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和二氧六环基的饱和杂环，其中饱和杂环任选被甲基、-C(O)CH₃、-C(O)C(O)N(CH₃)₂或氧代取代，并任选被-CH₂-环丙基、苄基或选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳环取代，或

(l)1-氮杂双环[4.4.0]癸基，

(4)C_1-3烷基，其被以下取代基取代：

(a)-CO₂-C_1-4烷基和-SCH₃或-SCH₂CH₃，

(b)饱和杂环和C_3-6环烷基或杂芳基，

其中

(c)两个相同或不同的C3-6环烷基，

(6)CH(CH₃)CH₂-O-C_1-4烷基，

(7)(CH₂)_1-2CH＝CH₂，

(10)任选被甲基或OH取代的金刚烷基，

(11)选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和硫代苯并二氢吡喃基的杂芳基，其中硫原子任选以一氧化物或二氧化物的形式存在，其中杂芳基任选被1或2个彼此独立地为-CH₃、-OCH₃、或者选自哌啶基、哌嗪基和吗啉基的饱和杂环的取代基取代，其中所述饱和杂环任选被1或2个甲基取代，

(12)选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、异唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基、硫杂氮杂环庚烷基、硫杂二氮杂环庚烷基、二硫杂氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、噻二嗪烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和二氧六环基的饱和杂环，其中饱和杂环任选被以下取代基取代：(i)1-6个甲基，(ii)1或2个彼此独立地为-CF₃、-C(O)CH₃、-C(O)C(O)N(CH₃)₂或氧代的取代基，和(iii)-CH₂-环丙基、苄基、-C(O)CH₂-吗啉基或-C(O)CH₂-哌啶基，或

(13)1-氮杂双环[2.2.2]辛基或1-氮杂双环[4.4.0]癸基。

12.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[(1-吗啉-4-基环戊基)甲基]-，3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-甲基-，3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

6-(苄氨基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；

9-羟基-7-异丙基-2-(喹啉-2-基甲基)-，3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-环戊基-3-(N，N-二甲氨基羰基甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-4-[2-(N-甲氧基-N-甲基氨基)乙基]-，3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(环己基甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-6-硫代-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；

外消旋-(7R，9aS)-4-羟基-2-异丙基-7-苯基-8，9，9a，10-四氢-7H-吡咯并[1′，2′：4，5]吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，3，5(2H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[(1R，2S)-2-苯基环丙基]-3，4-二氢-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(1-金刚烷基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[1-(1-萘基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[哌啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[1-(吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-[(4-苄基吗啉-3-基)甲基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(3-吗啉基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(3-{[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，6，8-三氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-7(6H)-基]甲基}吗啉-4-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙酰胺；

7-环戊基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(反式-4-羟基环己基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(4-叔丁基环己基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-氮杂环庚烷-1-基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(1，4-二氧六环-2-基甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(异喹啉-1-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(1，3-噻唑-4-基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(2-(噻吩-2-基)乙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(2-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基乙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，6，8-三氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-7(6H)-基]-2-甲基丙酸叔丁酯；

7-[2-(乙硫基)乙基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-1，6，8-三氧代-1，3，4，8-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-7(6H)-基]-4-(甲硫基)丁酸甲酯；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(3，4-二氢-2H-苯并硫吡喃-4-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-二环丙基甲基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[4-(4-吗啉基)苯基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(1-苄基-2-氧代-氮杂环庚-3-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-环己基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(反式-2-羟基环己基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(3-四氢呋喃基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-环丁基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(3-羟基金刚烷-1-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-[4-(1-哌啶基)苯基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-{1-[(2-嘧啶基)哌啶-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[1-(2-吡啶基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[3-(1-咪唑基)丙基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-[3-(N，N-二丁基)丙基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[2-(4-吗啉基)-2-(4-吡啶基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-{[1-(4-甲基哌嗪-4-基)环己基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-[2，2-二甲基-3-(4-吗啉基)丙基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[2-(4-吗啉基)环己基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-[2-(4-吗啉基)吡啶-5-基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-(顺式-2-羟基环己基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(1-氮杂双环[4.4.0]癸-5-基甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(1，1-二氧化-3，4-二氢-2H-苯并硫吡喃-4-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-4-[2-(甲氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

N-{2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N-甲基乙酰胺；

4-{2-[苄基(甲基)氨基]乙基}-2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

N-{2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N′-异丙基-N-甲基硫脲；

N-{2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N′-异丙基-N-甲基脲；

N-{2-[2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-1，6，8-三氧代-1，3，4，6，7，8-六氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-4-基]乙基}-N-甲基苯甲酰胺；

4-[(苄氧基)甲基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

4-[2-(苄氧基)乙基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-环丙基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-硫代-3，4，6，7-四氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，8-二酮；

4-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基]-2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-4-(2-羟乙基)-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-4-(N-甲基-N-甲基磺酰基-2-氨基乙基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-4-[2-(4-吗啉基)乙基]-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(4-乙酰基吗啉-3-基甲基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(2-氯-4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮

2-(3-氯-4-氟苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

9-羟基-7-异丙基-2-(2-萘基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

2-(2-氰基苄基)-9-羟基-7-异丙基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

9-羟基-7-异丙基-2-(1-萘基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

9-羟基-7-异丙基-2-(2-吡啶基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

9-羟基-7-异丙基-2-(3-异喹啉基甲基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；

7-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮；和

7-环庚基-2-(4-氟苄基)-9-羟基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-c]嘧啶-1，6，8(7H)-三酮。

13.药物组合物，其包括有效量的根据权利要求1-12中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

14.在有此需要的对象中抑制HIV整合酶的方法，包括给药对象有效量的根据权利要求1-12中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐。

15.在有此需要的对象中预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发作的方法，包括给药对象有效量的根据权利要求1-12中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐。

16.根据权利要求1-12任一项的化合物或其药学上可接受的盐在有需要的对象中抑制HIV整合酶的用途。

17.根据权利要求1-12任一项的化合物或其药学上可接受的盐在有需要的对象中预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发作的用途。

18.根据权利要求1-12任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于制备在有需要的对象中抑制HIV整合酶的药物。

19.根据权利要求1-12任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于制备在有需要的对象中预防或治疗HIV感染，或预防、治疗或者延迟AIDS发作的药物。

20.一种药物结合物，其中包括(i)根据权利要求1-12任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)选自HIV蛋白酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂和核苷HIV逆转录酶抑制剂的HIV感染/AIDS抗病毒剂，其中(i)化合物或其药学上可接受的盐以及(ii)HIV感染/AIDS抗病毒剂各自以使得该组合在抑制HIV整合酶，治疗或者预防HIV感染，或者预防、治疗或者延迟AIDS的发作时具有效力的量使用。