CN102775371A - 一种取代噻二嗪类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种取代噻二嗪类衍生物及其制备方法与应用。如通式Ⅰ、Ⅱ所示的取代噻二嗪类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，本发明还提供通式Ⅰ、Ⅱ化合物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒（HIV）感染药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及取代噻二嗪类衍生物及其制备方法与制药用途，属于医药技术领域。
背景技术
人免疫缺陷病毒1型（HIV-1）是艾滋病（AIDS）的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法（HAART）的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶（RT）在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂（NNRTI）具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。
多年以来，嘧啶环体系被证实为一类非常重要的具有类要性质的药效团结构，根据将它引入到不同的骨架上并进行修饰，使它具有了非常广泛的药理活性，例如作为CDK抑制剂，CB2抑制剂，VEGFR抑制剂，HCV抑制剂等等。同时，嘧啶环在抗HIV药物的设计中也起到了重要的作用，尤其是被广泛应用于新型非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）先导化合物的发现及结构优化中。嘧啶环可以作为构成药效团的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求；还可以作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性；另外杂环具有较好的体内代谢稳定性及生物相容性。
NNRTIs中以嘧啶及其衍生物作为母环或取代基的化合物有很多种类，其中取代嘧啶酮类（DABO）和二芳基嘧啶类（DAPYs）衍生物是两类非常重要的高效、高选择性、抗耐药性较好的新型的HIV-1NNRTIs。它们对抗HIV活性和选择性很高，且对多种变异株也具有很强的抑制作用。尤其是最新一代的DAPY类衍生物，迄今为止已经有两个此类化合物成功上市。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种取代噻二嗪类衍生物，本发明还提供该取代噻二嗪类衍生物的制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
1、取代噻二嗪类衍生物
一种取代噻二嗪类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药,具有通式I或II所示的结构：
其中，X为NH、O或S；Y为N、O或S；n=0、1或2；
Ar1为苯基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-5-或6-元芳杂环，所述的苯基、芳杂环、稠合的苯基-碳环或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：
(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)OR1、NR2R3，其中R1是H或(C1-4)烷基，以及其中R2和R3各自独立是H或(C1-4)烷基；其中所述取代基是空间相容的；
Ar2为苯基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-5-或6-元芳杂环；所述的苯基、芳杂环、稠合的苯基-碳环、或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：
(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)OR4、NR5R6，其中R4是H或(C1-4)烷基，以及其中R5和R6各自独立是H或(C1-4)烷基；其中所述取代基是空间相容的；
R1和R2各自独立是H、(C1-4)烷基或(C3-7)环烷基；它们之间是空间相容的。
优选的，本发明通式Ⅰ化合物具有如下结构之一：
其中，X、n、Ar2同结构通式Ⅰ。
更为优选的，本发明通式I化合物是下列之一：
6-H-5-苄基-3-苯基氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAa）、
6-H-5-苄基-3-（2-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAb）、
6-H-5-苄基-3-（2-甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAc）、
6-H-5-苄基-3-（3-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAd）、
6-H-5-苄基-3-（4-氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAe）、
6-H-5-苄基-3-（4-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAf）、
6-H-5-苄基-3-（4-溴苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAg）、
6-H-5-苄基-3-（4-氰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAh）、
6-H-5-苄基-3-（4-氨甲酰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAi）、
6-H-5-苄基-3-（4-氨磺酰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAj）、
6-H-5-苄基-3-（4-甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAk）、
6-H-5-苄基-3-（4-（N，N-二甲氨基）苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAl）、
6-H-5-苄基-3-（3，4-二氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAm）、
6-H-5-苄基-3-（3，4-二甲苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAn）、
6-H-5-苄基-3-（4-甲基-3-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAo）、
6-H-5-苄基-3-（3-氟-4-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAp）、
6-H-5-苄基-3-（2,3,4-三氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAq）、
6-H-5-苄基-3-（2,4,6-三甲苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAr）、
6-H-5-苄基-3-（3,4,5-三甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（IAs）、
6-H-5-苄基-3-苯甲氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAt）、
6-H-5-苄基-3-（4-甲基苄胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAu）、
6-H-5-苄基-3-（4-甲氧基苄胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAv）、
6-H-5-苄基-3-苯乙胺基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAw）、
6-H-5-苄基-3-（4-甲氧基-苯乙胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAx）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-苯基氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBa）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（2-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBb）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（2-甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBc）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBd）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBe）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBf）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-溴苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBg）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBh）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氨甲酰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBi）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氨磺酰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBj）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBk）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-（N，N-二甲氨基）苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBl）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3，4-二氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBm）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3，4-二甲苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBn）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3-氟-4-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBo）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（2,3,4-三氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBp）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（2,4,6-三甲苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBq）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3,4,5-三甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBr）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-苄胺基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBs）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-甲基苄胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBt）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-甲氧基苄胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBu）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-苯乙胺基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBv）或
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-甲氧基-苯乙胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBw）。
优选的，本发明通式Ⅱ化合物具有如下结构式：
ⅡA
其中，Y、R1、R2同结构通式Ⅱ。
更为优选的，上述通式Ⅱ化合物是下列之一：
6-H-5-萘-1-基甲基-3-环丙氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅡAa）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-二甲氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅡAb）或
6-H-5-萘-1-基甲基-3-二乙氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅡAc）。
发明详述
本发明中所采用的术语“(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，意指分别包含1至4个碳原子的脂肪族直链或支链烷基。这里的烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、1-甲基乙基(iPr)、丁基(Bu)、2-甲基丙基(iBu)和1,1-二甲基乙基(tBu)。括号中的为通用缩写。
本发明中所采用的术语“O-(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含1至4个碳原子的烷氧基，并包括甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、丙氧基(OPr)、1-甲基乙氧基(OiPr)、丁氧基(OBu)和1,1-二甲基乙氧基(OtBu)。括号中的为通用缩写。
本发明中所采用的术语“S-(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含1至4个碳原子的烷硫基，并包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、(1-甲基乙基)硫基、丁硫基和1,1-二甲基乙硫基。
本发明中所采用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素基团。
本发明中所采用的术语“(C2-4)链烯基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指通过从包含2至4个碳原子的烯烃除去两个氢原子衍生而得的二价链烯烃基，并包含-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-和-CH(Me)CH=CH-。该术语可包含(C2-4)链烯基的顺式和反式异构体及其混合物。
本发明中所采用的术语“不饱和的或饱和的5-或6-元碳环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含5至6个碳原子的不饱和或饱和单环烃，例如苯基、1-环己烯基、1,3-环己二烯基、环己烯基、1-环戊烯基和环戊烷基。
本发明中所采用的术语“稠合的苯基-(不饱和的或饱和的5-或6-元碳环)”或“稠合的苯基-碳环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指与不饱和的或饱和的5-或6-元碳环相稠合的苯环。例如萘基、1,2,3,4-四氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基和茚基。
本发明中所采用的术语“芳杂环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指通过从1至4个选自N、O和原子的5-或6-元杂环除去氢原子衍生而得的单价基团。常见的芳杂环包括三唑、四唑、咪唑、吡唑、哒嗪、三嗪、吡嗪等。
本发明中所采用的术语“稠合的苯基-5-或6-元芳杂环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指与含有1至2个N原子的5-或6-元芳杂环稠合的苯基。包括1H-苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。
本发明中所采用的术语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可用途的并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。
本发明中所采用的术语“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。这样的衍生物的例子包括但不限于酯和酰胺。
2、一种取代噻二嗪类衍生物的制备方法
本发明取代噻二嗪类衍生物的合成以芳环Ar1取代的乙酸或乙酰氯为起始原料，与麦氏酸经过酰化反应生成5位取代的麦氏酸，随后与磺酰胺进行环合生成关键中间体，用三氯氧磷将其3-位的羰基转化为Cl，最后用各种取代的苯胺、苄胺、苯乙胺或脂肪胺亲核进攻噻二嗪生成目标产物；
合成路线如下：
试剂和条件：(i)羰基二咪唑，四氢呋喃；(ii)吡啶，二氯甲烷；(iii)磺酰胺；(iv)三氯氧磷，乙腈；(v)XH(CH2)nAr2或YR1R2，乙醇。
其中，Ar1、Ar2、X、Y、n、R1、R2的定义如通式Ⅰ与Ⅱ中所述。
优选的，
本发明通式ⅠA化合物3-取代-5-苄基-1，2，6-噻二嗪-1，1-二酮衍生物按照以下合成路线制备：
以苯乙酰氯和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体T1c，随后与磺酰胺进行缩合，生成具有噻二嗪环的中间体T1d；然后是用三氯氧磷将T1d的羰基转化为Cl，最后用各种相应的取代苯胺、苄胺或苯乙胺亲核进攻噻二嗪的卤素，生成目标产物ⅠAa-x；合成路线如下：
试剂和条件：(i)吡啶，二氯甲烷；(ii)磺酰胺；(iii)三氯氧磷，乙腈；(iv)NH2(CH2)nAr2，EtOH。
其中，Ar2、n的定义如通式Ⅰ与Ⅱ中所述。
所述的取代苯胺、苄胺或苯乙胺的芳基部分选自Ar2，这些取代苯胺、苄胺或苯乙胺为苯胺、3-氯苯胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、4-溴苯胺、4-氰基苯胺、3,4-二氟苯胺、3,4-二甲苯胺、3-氟-4-氯苯胺、2,3,4-二氟苯胺、2,4,6-三甲苯胺、4-甲基-3-氯苯胺、2-甲氧基苯胺、4-氨甲酰基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯胺、2-氯苯胺、4-（N,N-二甲氨基）苯胺、4-甲氧基苯胺、4-氨基磺酰基苯胺、苄胺、4-甲基苄胺、4-甲氧基苄胺、苯乙胺、4-甲氧基苯乙胺。
本发明通式ⅠB化合物3-取代-5-萘甲基-1，2，6-噻二嗪-1，1-二酮衍生物按照以下合成路线制备：
以萘乙酸和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体T2c，随后与磺酰胺进行环合生成中间体T2d；然后是用三氯氧磷将T1d3-位的羰基转化为Cl，最后用各种相应的取代苯胺、苄胺或苯乙胺亲核进攻噻二嗪生成目标产物ⅠBa-x；合成路线如下：
试剂和条件：(i)羰基二咪唑，四氢呋喃；(ii)磺酰胺；(iii)三氯氧磷，乙腈；(iv)NH2(CH2)nAr2，乙醇。
其中，Ar2、n的定义如通式Ⅰ中所述。
所述的取代苯胺、苄胺或苯乙胺的芳基部分选自Ar2，这些取代苯胺、苄胺或苯乙胺为苯胺、3-氯苯胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、4-溴苯胺、4-氰基苯胺、3,4-二氟苯胺、3,4-二甲苯胺、3-氟-4-氯苯胺、2,3,4-二氟苯胺、2,4,6-三甲苯胺、4-甲基-3-氯苯胺、2-甲氧基苯胺、4-氨甲酰基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯胺、2-氯苯胺、4-（N,N-二甲氨基）苯胺、4-甲氧基苯胺、4-氨基磺酰基苯胺、苄胺、4-甲基苄胺、4-甲氧基苄胺、苯乙胺、4-甲氧基苯乙胺。
本发明通式ⅡA化合物3-取代-5-萘甲基-1，2，6-噻二嗪-1，1-二酮衍生物按照以下合成路线制备：
目标化合物的合成以萘乙酸和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体T2c，随后与磺酰胺进行环合生成中间体T2d；然后是用三氯氧磷将T1d3-位的羰基转化为Cl，最后用各种相应的脂肪胺亲核进攻噻二嗪生成目标产物ⅡAa-c；合成路线如下：
试剂和条件：(i)羰基二咪唑，四氢呋喃；(ii)磺酰胺；(iii)三氯氧磷，乙腈；(iv)NHR1R2，乙醇。
其中，R1、R2的定义如通式Ⅱ中所述。
所述的脂肪胺的烷基部分选自为R1及R2，这些脂肪胺为二甲胺、二乙胺、环丙胺。
3、含有本发明化合物的药物组合物
一种抗HIV药物组合物，包含本发明所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明化合物既可以其本身也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。通式Ⅰ、Ⅱ化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基苯甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖按和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括通式Ⅰ、Ⅱ化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明式I化合物可与常规药物载体或赋形剂组成药物组合物。该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等,经口服或非肠道途径给药。
在本发明的化合物上进行新的结构修饰及深入研究也有助于开发出新的抗HIV药物。
4、应用
本发明通式Ⅰ、Ⅱ的取代噻二嗪类衍生物在HIV逆转录酶的活性实验中显示出显著的抗逆转录酶活性。因此，本发明还提供：
通式Ⅰ、Ⅱ的取代噻二嗪类衍生物在制备抗HIV的药物中的应用。
具体实施方式
下面结合实施例和实验例对本发明做进一步说明，但不限于此。所有化合物的编号与表1相同。
实施例1：2,2-二甲基-5-苯乙酰基-1,3-二氧六环-4,6-二酮（T1c）的制备
在0℃条件下，将5.0mL苯乙酰氯（37.81mmol，1eqv）缓慢滴加到5.45g麦氏酸（37.81mmol，1eqv）与吡啶（6.2mL）的二氯甲烷（70mL）溶液中。滴加完毕后保持温度继续搅拌30min，之后自然恢复到室温并搅拌过夜。反应混合物用10%HCl水溶液（2×50mL）、H2O(50mL)洗，有机相用MgSO4干燥，过滤后减压蒸干，得到白色固体7.54g，产率76%。
实施例2：2,6-2H-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（T1d）的制备
在研钵中，将1.31g2,2-二甲基-5-苯基-1,3-二氧六环-4,6-二酮（T1c）（5mmol,1.25eqv）与0.38g磺酰胺（4mmol，1eqv）研细混匀。然后将混合物转移到烧瓶中，油浴加热到100℃~110℃熔融，搅拌1.5h。反应完毕后，自然冷却到室温，溶于30mL乙酸乙酯中，加入pH值在8~9的碳酸氢钠溶液，萃取三次，合并水相，用2N稀盐酸酸化至pH3~4，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到黄色固体粗产品0.86g，产率90%。1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.66(s,2H,CH2),5.32(s,1H,C=CH),7.27-7.36(m,5H,benzene),11.99(br,1H,NH),12.81(br,1H,NH).
实施例3：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（T1e）的制备
将5.1g5-萘-1-基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（T2d）（21.4mmol，1eqv）和0.83mL三乙胺（40.7mmol，1.9eqv）溶于25mL乙腈中，在冰浴条件下，缓缓滴加10.7mL（115.6mmol，5.4eqv）三氯氧磷。滴毕，撤去冰浴，N2保护下，加热油浴至80℃，搅拌8-10h。反应完毕后，自然冷却到室温，反应烧瓶中加入5g碎冰，搅拌至无冰块残留，用乙酸乙酯萃取萃取三次，合并有机相，MgSO4干燥，过滤后浓缩。通过硅胶层析柱，得到红褐色油状产物3.3g，产率60%。1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.71(s,2H,CH2),5.91(s,1H,C=CH),7.28-7.36(m,5H,benzene),9.61(br,1H,NH);EI-MS:255.1[M+H],257.1[M+H].
实施例4：2,2-二甲基-5-萘乙酰基-1,3-二氧六环-4,6-二酮（T2c）的制备
将1.86g苯乙酰氯（T2a）（10mmol,1eqv）溶于10ml四氢呋喃中，在适当的搅拌之下，缓缓加入1.78g（11mmol,1.1eqv）羰基二咪唑，加入过程中会有沉淀出现，很快又消失。全部加完后，加热到50°C，加入1.59g麦氏酸（T2b）（11mmol，1.1eqv），并在此温度下搅拌3h。反应完毕后，加入10mL水和14毫升二氯甲烷，并用2N盐酸水溶液将水相pH值调至2~3，将有机相用0.1N盐酸水溶液和水各洗三次，用MgSO4干燥抽滤，过滤后浓缩，得到黄色固体粗产品2.63g，产率84%。
实施例5：2,6-2H-5-萘-1-基甲基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（T2d）的制备
在研钵中，将1.02g2,2-二甲基-5-（萘-1-基甲基）-1,3-二氧六环-4,6-二酮（T2c）（3.27mmol,1.25eqv）与0.25g磺酰胺（2.61mmol，1eqv）研细混匀。然后将混合物转移到烧瓶中，油浴加热到100℃~110℃熔融，搅拌1.5h。反应完毕后，自然冷却到室温，溶于30mL乙酸乙酯中，加入pH值在8~9的碳酸氢钠溶液，萃取三次，合并水相，用2N稀盐酸酸化至pH3~4，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到红褐色固体粗产品0.7g，产率93%。1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.79(s,2H,CH2),4.37(s,1H,C=CH),7.40-8.06(m,7H,naphthalene),9.57(s,1H,NH);EI-MS:287.2[M-H].
实施例6：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（T2e）的制备
将1.11g5-萘-1-基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（T2d）（3.9mmol，1eqv）和0.83mL三乙胺（5.8mmol，1.5eqv）溶于5mL乙腈中，在冰浴条件下，缓缓滴加0.65mL（7.05mmol，1.8eqv）三氯氧磷。滴毕，撤去冰浴，N2保护下，加热油浴至80℃，搅拌8-10h。反应完毕后，自然冷却到室温，反应烧瓶中加入5g碎冰，搅拌至无冰块残留，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，MgSO4干燥，过滤后浓缩。通过硅胶层析柱，得到黄色粉末产物0.27g，产率23%。1H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.17(s,2H,CH2),5.57(s,1H,C=CH),7.43-8.03(m,7H,naphthalene),11.60(br,1H,NH);EI-MS:305.3[M-H],307.3[M-H].
目标产物的合成通法：
A:将氯代噻二嗪衍生物与脂肪胺反应生成产物。A1：将氯代噻二嗪衍生物（1eqv）、脂肪胺盐酸盐（2eqv）与无水K2CO3（2.4eqv）溶于合适体积的DMF中，搅拌回流过夜。反应完毕后，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用水反洗三次，MgSO4干燥有机相，浓缩后过硅胶色谱柱，得到产物。A2：将氯代噻二嗪衍生物（1eqv）、游离脂肪胺（1eqv）溶于合适体积的乙醇中，搅拌回流过夜。反应完毕后，旋干反应也，溶于二氯甲烷中水洗三次，MgSO4干燥后，加入硅胶旋干过硅胶色谱柱，得到产物。
B:将氯代噻二嗪衍生物（1eqv）与相应的苯胺、苄胺衍生物（1eqv）溶于合适体积的乙醇中，搅拌回流12~48h，反应完毕后静置冷却。B1：过滤得到粗产物，选择合适溶剂重结晶得到纯品；B2：搅拌下向反应液中缓缓滴加冷水，逐渐析出沉淀，过滤后选择合适溶剂重结晶得到纯品；B3：反应液中加入适量的硅胶，旋去溶剂，过硅胶色谱柱，得到产物。
C:将氯代噻二嗪衍生物（1eqv）与相应的苯胺、苄胺衍生物（1eqv）溶于少量的乙醇中，升温至100~120℃，溶剂挥发完5~10分钟后，停止反应。C1：向固体产物中加入适量乙醇，搅拌生成均匀混悬液，过滤，乙醇洗，得到产物；C2：向油状产物中加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩后，过硅胶色谱柱得到产物。
实施例7：6-H-5-苄基-3-苯基氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAa）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，苯胺(46mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到72mg白色结晶，产率：46.0%。Mp:242-243℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.66(s,2H,CH2),5.38(s,1H,C=CH),7.08-7.56(m,10H,benzene),9.88(s,1H,NH),11.52(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3302,3165(νN-H),1642,1568(δN-H),1619,1518(νC＝C),1280,1141(νS＝O);EI-MS:314.3[M+H],336.4[M+Na].
实施例8：6-H-5-苄基-3-（2-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAb）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，2-氯苯胺(64mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇-水中重结晶，得到28mg棕色结晶，产率：16.1%。Mp:258-259℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.65(s,2H,CH2),5.47(s,1H,C=CH),7.29-7.45(m,9H,benzene),9.62(s,1H,NH),11.54(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3385,3225(νN-H),1635,1551(δN-H),1594,1521(νC=C),1315,1154(νS=O);EI-MS:348.4[M+H],370.2[M+Na].
实施例9：6-H-5-苄基-3-（2-甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAc）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，2-甲氧基苯胺(62mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到46mg白色粉末，产率：26.8%。Mp:237-240℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.61(s,2H,CH2),3.80(s,3H,CH3),5.63(s,1H,C=CH),6.63-7.64(m,9H,benzene),9.27(s,1H,NH),11.38(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3342,3178(νN-H),1644,1561(δN-H),1605,1524(νC=C),1290,1145(νS=O);EI-MS:344.5[M+H],366.5[M+Na].
实施例10：6-H-5-苄基-3-（3-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAd）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol),3-氯苯胺(64mg,0.5mmol)。方法:B1,乙醇-水中重结晶,得到34mg微黄色粉末,产率：19.6%。Mp:253-255℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.68(s,2H,CH2),5.37(s,1H,C=CH),7.14-7.77(m,9H,benzene),10.04(s,1H,NH),11.69(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3338,3194(νN-H),1639,1560(δN-H),1593,1511(νC=C),1283,1145(νS=O);EI-MS:348.4[M+H],350.6[M+H],370.2[M+Na],372.4[M+Na].
实施例11：6-H-5-苄基-3-（4-氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAe）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，4-氟苯胺(56mg,0.5mmol)。方法：B2，乙醇-石油醚中重结晶，得到25mg白色结晶，产率：15.1%。Mp:218-220℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.66(s,2H,CH2),5.34(s,1H,C=CH),7.18-7.57(m,9H,benzene),9.91(s,1H,NH),11.53(s,1H,NH);IR(KB r,cm-1):3325,3181(νN-H),1644,1580(δN-H),1624,1531(νC=C),1286,1138(νS=O);EI-MS:332.4[M+H],354.3[M+Na].
实施例12：6-H-5-苄基-3-（4-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAf）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，4-氯苯胺(64mg,0.5mmol)。方法：B2，乙醇-水中重结晶，得到32mg微黄色粉末，产率：18.4%。Mp:220-223℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.67(s,2H,CH2),5.36(s,1H,C=CH),7.30-7.60(m,9H,benzene),9.98(s,1H,NH),11.61(s,1H,NH);IR(KB r,cm-1):3328,3162(νN-H),1643,1562(δN-H),1617,1521(νC=C),1292,1138(νS=O);EI-MS:348.3[M+H],350.4[M+H],464.4[M+NH4],370.2[M+Na],372.3[M+Na].
实施例13：6-H-5-苄基-3-（4-溴苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAg）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，4-溴苯胺(86mg,0.5mmol)。方法：B2，乙醇-石油醚中重结晶，得到53mg淡黄色结晶，产率：27.1%。Mp:233-234℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.67(s,2H,CH2),5.37(s,1H,C=CH),7.29-7.58(m,9H,benzene),9.98(s,1H,NH),11.61(s,1H,NH);IR(KB r,cm-1):3317,3149(νN-H),1640,1558(δN-H),1602,1523(νC=C),1295,1132(νS=O);EI-MS:392.3[M+H],394.2[M+H],414.4[M+Na],416.4[M+Na].
实施例14：6-H-5-苄基-3-（4-氰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAh）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，4-氰基苯胺(56mg,0.5mmol)。方法：C1，乙醇中重结晶，得到24mg白色结晶，产率：14.2%。Mp:286-288℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.70(s,2H,CH2),5.42(s,1H,C=CH),7.29-7.81(m,9H,benzene),10.25(s,1H,NH),11.84(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3345,3163(νN-H),2230(νC≡N),1639,1555(δN-H),1606,1516(νC=C),1286,1139(νS=O);EI-MS:339.6[M+H],361.5[M+Na].
实施例15：6-H-5-苄基-3-（4-氨甲酰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAi）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，4-氨甲酰基苯胺(68mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到83mg白色粉末，产率：46.6%。Mp:287-290℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.74(s,2H,CH2),5.48(s,1H,C=CH),7.35-7.95(m,9H,benzene),7.70(d,2H,NH),10.15(s,1H,NH),11.73(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3353,3299(νN-H),1640,1554(δN-H),1606,1513(νC=C),1281,1143(νS=O);EI-MS:357.5[M+H],379.6[M+Na].
实施例16：6-H-5-苄基-3-（4-氨磺酰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAj）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，4-氨磺酰基苯胺(86mg,0.5mmol)。方法：B1，乙酸乙酯中重结晶，得到19mg白色粉末，产率：9.7%。Mp:270-272℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.69(s,2H,CH2),5.42(s,1H,C=CH),7.28(s,2H,NH),7.29-7.78(m,9H,benzene),10.17(s,1H,NH),11.73(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3328,3165(νN-H),1621,1563(δN-H),1597,1519(νC=C),1299,1153(νS=O);EI-MS:392.4[M+H],415.6[M+Na].
实施例17：6-H-5-苄基-3-（4-甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAk）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，4-甲氧基苯胺(62mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到91mg白色粉末，产率：41.1%。Mp:206-209℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.64(s,2H,CH2),3.73(s,3H,CH3),5.33(s,1H,C=CH),6.91-7.46(m,9H,benzene),9.76(s,1H,NH),11.39(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3339,3184(νN-H),1638,1565(δN-H),1511(νC=C),1288,1142(νS=O);EI-MS:344.4[M+H],366.3[M+Na].
实施例18：6-H-5-苄基-3-（4-（N，N-二甲氨基）苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（IAl）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，4-（N,N-二甲氨基）苯胺(68mg,0.5mmol)。方法：B3，乙醇中重结晶，得到9mg磺色粉末，产率：5.1%。Mp:188-191℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.86(s,6H,CH3),3.61(s,2H,CH2),5.31(s,1H,C=CH),7.28(s,2H,NH),6.69-7.37(m,9H,benzene),9.64(s,1H,NH),11.27(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3325,3185(νN-H),1638,1556(δN-H),1615,1523(νC=C),1283,1138(νS=O);EI-MS:357.5[M+H],379.6[M+Na].
实施例19：6-H-5-苄基-3-（3，4-二氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1，1-二酮（ⅠAm）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，3,4-二氟苯胺(65mg,0.5mmol)。方法：B2，乙醇-石油醚中重结晶，得到119mg白色结晶，产率：69.3%。Mp:215-217℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.66(s,2H,CH2),5.34(s,1H,C=CH),7.29-7.73(m,8H,benzene),10.01(s,1H,NH),11.68(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3327,3188(νN-H),1630(δN-H),1585,1513(νC=C),1290,1138(νS=O);EI-MS:350.4[M+H],372.3[M+Na].
实施例20：6-H-5-苄基-3-（3，4-二甲苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAn）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，3,4-二甲苯胺(60mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到68mg白色结晶，产率：39.9%。Mp:210-212℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.17(d,6H,CH3),3.64(s,2H,CH2),5.36(s,1H,C=CH),7.08-7.38(m,8H,benzene),9.74(s,1H,NH),11.43(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3335,3214(νN-H),1647,1564(δN-H),1602,1530(νC=C),1292,1141(νS=O);EI-MS:342.3[M+H],364.4[M+Na].
实施例21：6-H-5-苄基-3-（4-甲基-3-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAo）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，4-甲基-3-氯苯胺(71mg,0.5mmol)。方法：C1，乙醇中重结晶，得到70mg白色结晶，产率：38.8%。Mp:220-221℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.28(s,3H,CH3),3.67(s,2H,CH2),5.35(s,1H,C=CH),7.29-7.75(m,8H,benzene),9.95(s,1H,NH),11.61(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3330,3204(νN-H),1643,1553(δN-H),1603,1522(νC=C),1291,1140(νS=O);EI-MS:362.4[M+H],364.4[M+H],384.3[M+Na],386.3[M+Na].
实施例22：6-H-5-苄基-3-（3-氟-4-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAp）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，3-氟-4-氯苯胺(73mg,0.5mmol)。方法：B2，乙醇-水中重结晶，得到37mg白色结晶，产率：20.3%。Mp:227-229℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.68(s,2H,CH2),5.34(s,1H,C=CH),7.29-7.86(m,8H,benzene),10.04(s,1H,NH),11.69(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3328,3140(νN-H),1650,1572(δN-H),1622,1526(νC=C),1288,1146(νS=O);EI-MS:366.4[M+H],368.4[M+H],388.4[M+Na],390.4[M+Na].
实施例23：6-H-5-苄基-3-（2,3,4-三氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAq）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，2,3,4-二氟苯胺(74mg,0.5mmol)。方法：B2，乙醇-石油醚中重结晶，得到42mg白色结晶，产率：22.9%。Mp:230-232℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.66(s,2H,CH2),5.57(s,1H,C=CH),7.29-7.45(m,7H,benzene),9.82(s,1H,NH),11.68(s,1H,NH);IR(KB r,cm-1):3321,3150(νN-H),1628(δN-H),1585,1513(νC=C),1290,1143(νS=O);EI-MS:368.2[M+H],390.3[M+Na].
实施例24：6-H-5-苄基-3-（2,4,6-三甲苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAr）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，2,4,6-三甲苯胺(67mg,0.5mmol)。方法：C2，乙醇中重结晶，得到32mg白色粉末，产率：18.0%。Mp:201-202℃;Mp:201-202℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.06(s,6H,CH3),2.19(s,3H,CH3),3.61(s,2H,CH2),5.35(s,1H,C=CH),6.86-7.36(m,7H,benzene),9.13(s,1H,NH),11.20(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3206(νN-H),1629,1548(δN-H),1497(νC=C),1308,1146(νS=O);EI-MS:356.6[M+H],378.7[M+Na].
实施例25：6-H-5-苄基-3-（3,4,5-三甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAs）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，3,4,5-三甲氧基苯胺(91mg,0.5mmol)。方法：C1，乙醇中重结晶，得到56mg微黄色粉末，产率：27.8%。Mp:255-257℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.63(s,3H,CH3),3.65(s,2H,CH2),3.73(s,6H,CH3),5.34(s,1H,C=CH),6.93-7.39(m,7H,benzene),9.81(s,1H,NH),11.50(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3313,3173(νN-H),1626,1576(δN-H),1512(νC=C),1303,1129(νS=O);EI-MS:404.7[M+H],426.4[M+Na].
实施例26：6-H-5-苄基-3-苯甲氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAt）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，苄胺(53mg,0.5mmol)。方法：B3，乙醇中重结晶，得到65mg浅黄色粉末，产率：39.8%。Mp:172-175℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.54(s,2H,CH2),4.34(d,2H,CH2),5.21(s,1H,C=CH),7.22-7.33(m,10H,benzene),8.41(t,1H,NH),11.10(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3348,3195(νN-H),1635(δN-H),1581,1519(νC=C),1282,1144(νS=O);EI-MS:328.6[M+H],350.6[M+Na].
实施例27：6-H-5-苄基-3-（4-甲基苄胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAu）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，4-甲基苄胺(60mg,0.5mmol)。方法：B3，乙醇中重结晶，得到38mg微黄色晶体，产率：22.3%。Mp:189-190℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.27(s,3H,CH3),3.57(s,2H,CH2),4.32(d,2H,CH2),5.23(s,1H,C=CH),7.13-7.34(m,9H,benzene),8.39(t,1H,NH),11.01(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3349,3182(νN-H),1636,1580(δN-H),1520(νC=C),1279,1144(νS=O);EI-MS:342.3[M+H],364.6[M+Na].
实施例28：6-H-5-苄基-3-（4-甲氧基苄胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAv）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，4-甲氧基苄胺(68mg,0.5mmol)。方法：B2，乙醇中重结晶，得到25mg微黄色粉末，产率：14.0%。Mp:189-190℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.53(s,2H,CH2),3.69(s,3H,CH3),4.25(d,2H,CH2),5.18(s,1H,C=CH),6.85-7.32(m,9H,benzene),8.33(t,1H,NH),11.06(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3357,3192(νN-H),1634(δN-H),1581,1514(νC=C),1276,1144(νS=O);EI-MS:358.4[M+H],380.5[M+Na].
实施例29：6-H-5-苄基-3-苯乙胺基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAw）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，苯乙胺(60mg,0.5mmol)。方法：C2，石油醚中重结晶，得到69mg浅黄色晶体，产率：40.5%。Mp:192-194℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.78(t,2H,CH2),3.37(q,2H,CH2),3.55(s,2H,CH2),5.15(s,1H,C=CH),7.19-7.36(m,10H,benzene),8.07(t,1H,NH),11.07(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3335,3210(νN-H),1640,1571(δN-H),1519(νC=C),1276,1147(νS=O);EI-MS:342.3[M+H],364.4[M+Na].
实施例30：6-H-5-苄基-3-（4-甲氧基-苯乙胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAx）
试剂：6-H-5-苄基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T1e)(128mg,0.5mmol)，4-甲氧基苯乙胺(75mg,0.5mmol)。方法：C1，乙醇中重结晶，得到57mg浅黄色粉末，产率：30.7%。Mp:183-185℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.70(t,2H,CH2),3.32(q,2H,CH2),3.55(s,2H,CH2),3.71(s,3H,CH3),5.15(s,1H,C=CH),6.84-7.36(m,9H,benzene),8.04(t,1H,NH),11.06(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3366,3205(νN-H),1641,1562(δN-H),1512(νC=C),1272,1146(νS=O);EI-MS:372.4[M+H],394.4[M+Na].
实施例31：6-H-5-萘-1-基甲基-3-苯基氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBa）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，苯胺(47mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到74mg白色粉末，产率：40.8%。Mp:299-301℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.14(s,2H,CH2),5.14(s,1H,C=CH),7.04-7.56(m,5H,benzene),7.52-7.61(m,7H,naphthalene),9.71(s,1H,NH),11.68(s,1H,NH);13C-NMR(DMSO-d6)δppm:36.1(-CH2-),90.9(-CH=),Ar-C(×16):120.5(×2),123.5,123.7,125.6,125.9,126.5,127.9(×2),128.6(×3),131.4(×2),133.4,138.1;IR(KBr,cm-1):3324,3167(νN-H),1649,1570(δN-H),1626,1531(νC=C),12811137(νS=O);EI-MS:364.2[M+H],386.5[M+Na],727.6[2M+H],749.4[2M+Na].
实施例32：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（2-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBb）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，2-氯苯胺(64mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到83mg白色粉末，产率：41.8%。Mp:285-289℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.14(s,2H,CH2),5.28(s,1H,C=CH),7.22-7.49(m,4H,benzene),7.51-8.00(m,7H,naphthalene),9.49(s,1H,NH),11.69(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3336,3174(νN-H),1634,1554(δN-H),1598,1521(νC＝C),1294,1145(νS＝O);EI-MS:398.4[M+H],400.2[M+H],420.3[M+Na],422.4[M+Na].
实施例33：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（2-甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBc）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，2-甲氧基苯胺(62mg,0.5mmol)。方法：B2，乙醇-水中重结晶，得到119mg灰白色粉末，产率：60.6%。Mp:293-295℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.73(s,3H,CH3),4.20(s,2H,CH2),5.42(s,1H,C=CH),6.91-7.55(m,4H,benzene),7.51-7.99(m,7H,naphthalene),9.17(s,1H,NH),11.53(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3348,3175(νN-H),1633,1557(δN-H),1603,1516(νC=C),1292,1154(νS=O);EI-MS:394.3[M+H],416.4[M+Na].
实施例34：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBd）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，3-氯苯胺(63mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到104mg白色粉末，产率：52.3%。Mp:281-283℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.16(s,2H,CH2),5.13(s,1H,C=CH),7.11-7.71(m,4H,benzene),7.52-8.00(m,7H,naphthalene),9.86(s,1H,NH),11.84(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3325,3164(νN-H),1559(δN-H),1617,1525(νC＝C),1285,1137(νS=O);EI-MS:398.4[M+H],400.4[M+H],420.3[M+Na],422.3[M+Na].
实施例35：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBe）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，4-氟苯胺(56mg,0.5mmol)。方法：B2，乙醇-石油醚中重结晶，得到25mg白色结晶，产率：15.1%。方法：B1，乙醇中重结晶，得到99mg白色粉末，产率：52.0%。Mp:256-258℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.11(s,2H,CH2),5.07(s,1H,C=CH),7.12-7.50(m,4H,benzene),7.49-7.96(m,7H,naphthalene),9.72(s,1H,NH),11.66(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3331,3180(νN-H),1649,1577(δN-H),1622,1509(νC＝C),1284,1138(νS=O);EI-MS:382.5[M+H],404.5[M+Na].
实施例36：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBf）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，4-氯苯胺(64mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到65mg白色粉末，产率：32.7%。Mp:266-270℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.15(s,2H,CH2),5.12(s,1H,C=CH),7.45(dd,4H,benzene),7.53-7.99(m,7H,naphthalene),9.82(s,1H,NH),11.77(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3328,3156(νN-H),1649,1562(δN-H),1616,1522(νC＝C),1283,1121(νS=O);EI-MS:398.4[M+H],400.4[M+H],420.3[M+Na],422.3[M+Na].
实施例37：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-溴苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBg）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，4-溴苯胺(86mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到71mg白色粉末，产率：32.2%。Mp:275-277℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.15(s,2H,CH2),5.12(s,1H,C=CH),7.48-7.53(m,4H,benzene),7.52-7.99(m,7H,naphthalene),9.82(s,1H,NH),11.78(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3329,3158(νN-H),1564(δN-H),1617,1517(νC=C),1283,1122(νS=O);EI-MS:442.4[M+H],444.5[M+H],464.3[M+Na],466.3[M+Na].
实施例38：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBh）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(100mg,0.32mmol)，4-氰基苯胺(36mg,0.32mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到47mg白色粉末，产率：37.9%。Mp:295-298℃(dec.);1H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.18(s,2H,CH2),5.17(s,1H,C=CH),7.74(dd,4H,benzene),7.52-8.00(m,7H,naphthalene),10.08(s,1H,NH),12.00(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3323,3164(νN-H),2230(),1650,1555(δN-H),1605,1524(νC=C),1283,1139(νS=O);EI-MS:389.4[M+H],411.4[M+Na].
实施例39：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氨甲酰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBi）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，4-氨甲酰基苯胺(68mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到102mg白色粉末，产率：50.2%。Mp:>310℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.96(s,2H,CH2),5.17(s,1H,C=CH),7.68(dd,4H,benzene),7.56(d,2H,NH2),7.53-8.00(m,7H,naphthalene),9.91(s,1H,NH),11.83(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3370,3199(νN-H),1661,1558(δN-H),1608,1520(νC=C),1286,1139(νS=O);EI-MS:407.5[M+H],424.5[M+NH4],429.5[M+Na].
实施例40：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氨磺酰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBj）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，4-氨磺酰基苯胺(86mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到83mg白色粉末，产率：37.6%。Mp:307-309℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.17(s,2H,CH2),5.18(s,1H,C=CH),7.26(s,2H,NH2),7.70(dd,4H,benzene),7.54-8.00(m,7H,naphthalene),9.91(s,1H,NH),11.83(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3329,3165(νN-H),1622,1564(δN-H),1596,1519(νC=C),1296,1156(νS=O);EI-MS:443.5[M+H],460.5[M+NH4],465.3[M+Na].
实施例41：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBk）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(100mg,0.32mmol)，4-甲氧基苯胺(39mg,0.32mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到43mg浅黄色结晶，产率：34.2%。Mp:258-260℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.71(s,3H,CH3),4.12(s,2H,CH2),5.08(s,1H,C=CH),6.64(dd,4H,benzene),7.52-7.99(m,7H,naphthalene),9.58(s,1H,NH),11.54(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3294,3157(νN-H),1649,1566(δN-H),1612,1512(νC=C),1290,1133(νS=O);EI-MS:394.1[M+H],416.5[M+Na].
实施例42：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-（N，N-二甲氨基）苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBl）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，4-（N,N-二甲氨基）苯胺(68mg,0.5mmol)。方法：B2，乙醇-水中重结晶，得到41mg绿色粉末，产率：20.2%。Mp:234-235℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.60(s,3H,CH3),3.69(s,6H,CH3),4.13(s,2H,CH2),5.10(s,1H,C=CH),6.87(s,2H,benzene),7.53-7.99(m,7H,naphthalene),9.64(s,1H,NH),11.65(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3327,3155(νN-H),1616,1520(νC=C),1286,1138(νS=O);EI-MS:407.6[M+H],429.5[M+Na].
实施例43：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3，4-二氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBm）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，3,4-二氟苯胺(65mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到123mg白色粉末，产率：61.7%。Mp:294-299℃(dec.);1H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.16(s,2H,CH2),5.09(s,1H,C=CH),7.23-7.66(m,3H,benzene),7.52-8.00(m,7H,naphthalene),9.89(s,1H,NH),11.85(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3318,3146(νN-H),1649,1588(δN-H),1630,1514(νC=C),1273,1141(νS=O);EI-MS:400.2[M+H],422.4[M+Na].
实施例44：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3，4-二甲苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBn）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，3,4-二甲苯胺(60mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到95mg白色粉末，产率：48.6%。Mp:281-282℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.14(s,6H,CH3),4.12(s,2H,CH2),5.12(s,1H,C=CH),7.04-7.27(m,3H,benzene),7.52-7.99(m,7H,naphthalene),9.59(s,1H,NH),11.58(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3326,3164(νN-H),1647,1563(δN-H),1617,1529(νC=C),1284,1138(νS=O);EI-MS:392.4[M+H],414.4[M+Na].
实施例45：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3-氟-4-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBo）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，3-氟-4-氯苯胺(73mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到98mg白色粉末，产率：47.2%。Mp:283-285℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.12(s,2H,CH2),5.07(s,1H,C=CH),7.32-7.76(m,3H,benzene),7.49-7.96(m,7H,naphthalene),9.84(s,1H,NH),11.81(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3317,3168(νN-H),1570(δN-H),1619,1526(νC=C),1286,1139(νS=O);EI-MS:416.4[M+H],418.4[M+H],438.4[M+Na],440.4[M+Na].
实施例46：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（2,3,4-三氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBp）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，2,3,4-二氟苯胺(74mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到117mg白色粉末，产率：56.1%。Mp:278-282℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:4.16(s,2H,CH2),5.25(s,1H,C=CH),7.30-7.40(m,2H,benzene),7.51-7.99(m,7H,naphthalene),9.70(s,1H,NH),11.84(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3319,3150(νN-H),1631,1584(δN-H),1516(νC=C),1287,1143(νS=O);EI-MS:418.5[M+H],435.5[M+NH4],440.5[M+Na].
实施例47：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（2,4,6-三甲苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBq）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，2,4,6-三甲苯胺(67mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到34mg白色结晶，产率：16.8%。Mp:280-285℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.01(s,6H,CH3),2.21(s,3H,CH3),4.12(s,2H,CH2),5.19(s,1H,C=CH),7.29-8.00(m,7H,benzene),9.02(s,1H,NH),11.39(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3328,3220(νN-H),1635,1569(δN-H),1508(νC=C),1300,1172(νS=O);EI-MS:406.8[M+H],428.6[M+Na].
实施例48：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3,4,5-三甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBr）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(153mg,0.5mmol)，3,4,5-三甲氧基苯胺(91mg,0.5mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到115mg浅灰色结晶，产率：50.8%。Mp:287-290℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.60(s,3H,CH3),3.69(s,6H,CH3),4.13(s,2H,CH2),5.10(s,1H,C=CH),6.87(s,2H,benzene),7.53-7.99(m,7H,naphthalene),9.64(s,1H,NH),11.65(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3304,3168(νN-H),1567(δN-H),1597,1508(νC=C),1270,1159(νS=O);EI-MS:454.5[M+H],476.4[M+Na].
实施例49：6-H-5-萘-1-基甲基-3-苄胺基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBs）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(100mg,0.32mmol)，苄胺(34mg,0.32mmol)。方法：B3，乙醇中重结晶，得到52mg白色粉末，产率：43.1%。Mp:201-203℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.06(t,1H,NH),4.06(s,2H,CH2),4.31(d,2H,CH2),5.00(s,1H,C=CH),7.20-7.31(m,5H,benzene),7.47-7.97(m,7H,naphthalene),8.29(t,1H,NH),11.27(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3324,3121(νN-H),1635,1565(δN-H),1522(νC=C),1261,1139(νS=O);EI-MS:378.5[M+H],400.4[M+Na].
实施例50：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-甲基苄胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBt）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(100mg,0.32mmol)，4-甲基苄胺(38mg,0.32mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到61mg白色粉末，产率：48.8%。Mp:238-241℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.25(s,3H,CH3),4.05(s,2H,CH2),4.25(d,2H,CH2),5.00(s,1H,C=CH),7.08-7.11(q,4H,benzene),7.46-7.97(m,7H,naphthalene),8.24(t,1H,NH),11.25(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3370,3175(νN-H),1628,1559(δN-H),1509(νC=C),1281,1142(νS=O);EI-MS:392.4[M+H],414.5[M+Na],783.7[2M+H],805.7[2M+Na].
实施例51：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-甲氧基苄胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBu）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(100mg,0.32mmol)，4-甲氧基苄胺(45mg,0.32mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到64mg白色结晶，产率：49.1%。Mp:236-238℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.17(s,3H,CH3),4.05(s,2H,CH2),4.20(d,2H,CH2),4.98(s,1H,C=CH),6.84-7.14(q,4H,benzene),7.46-8.22(m,7H,naphthalene),8.21(t,1H,NH),11.24(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3350,3182(νN-H),1625,1557(δN-H),1514(νC=C),1291,1140(νS=O);EI-MS:408.5[M+H],430.5[M+Na].
实施例52：6-H-5-萘-1-基甲基-3-苯乙胺基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBv）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(150mg,0.49mmol)，苯乙胺(59mg,0.49mmol)。方法：B1，乙醇中重结晶，得到54mg白色粉末，产率：28.2%。Mp:219-220℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.68(t,2H,CH2),3.27(q,2H,CH2),4.00(s,2H,CH2),4.88(s,1H,C=CH),7.11-7.23(m,4H,benzene),7.43-7.86(m,7H,naphthalene),7.93(t,1H,NH),11.13(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3320,3186(νN-H),1629,1564(δN-H),1514(νC=C),1274,1138(νS=O);EI-MS:392.4[M+H],414.4[M+Na].
实施例53：6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-甲氧基-苯乙胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBw）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(150mg,0.49mmol)，4-甲氧基苯乙胺(60mg,0.74mmol)。方法：B3，乙醇中重结晶，得到15mg浅棕色结晶，产率：7.3%。Mp:204-206℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.64(t,2H,CH2),3.25(q,2H,CH2),3.70(s,3H,CH3),4.04(s,2H,CH2),4.90(s,1H,C=CH),6.94(dd,4H,benzene),7.46-7.90(m,7H,naphthalene),7.97(d,1H,NH),11.31(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3335,3193(νN-H),1631,1561(δN-H),1513(νC＝C),1273,1139(νS＝O);EI-MS:422.4[M+H],444.6[M+Na].
实施例54：6-H-5-萘-1-基甲基-3-环丙氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅡAa）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(100mg,0.32mmol)，环丙胺(18mg,0.32mmol)。方法：A2，乙醇中重结晶，得到22mg黄色粉末，产率：21.0%。Mp:200-203℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.34(s,2H,CH2),0.62(d,2H,CH2),2.64(d,1H,CH),4.03(s,2H,CH2),4.80(s,1H,C=CH),7.46-7.89(m,7H,naphthalene),7.96(d,1H,NH),11.23(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3296,3128(νN-H),1630,1576(δN-H),1520(νC＝C),1274,1136(νS=O);EI-MS:328.6[M+H],350.5[M+Na].
实施例55：6-H-5-萘-1-基甲基-3-二甲氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅡAb）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(100mg,0.32mmol)，二甲胺盐酸盐(52mg,0.64mmol)，碳酸钾(63.18mg,0.78mmol)。方法：A1，乙醇中重结晶，得到39mg微黄色粉末，产率：38.7%。Mp:233-235℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.91(s,6H,CH3),4.09(s,2H,CH2),5.56(s,1H,C=CH),7.41-8.07(m,7H,naphthalene),8.32(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3119(νN-H),1621,1548(δN-H),1496(νC=C),1287,1170(νS＝O);EI-MS:315.9[M+H],338.5[M+Na],631.6[2M+H],653.5[2M+Na].
实施例56：6-H-5-萘-1-基甲基-3-二乙氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅡAc）
试剂：6-H-5-萘-1-基甲基-3-氯-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮(T2e)(100mg,0.32mmol)，二乙胺(23mg,0.32mmol)。方法：A2，乙醇中重结晶，得到24mg微黄色粉末，产率：21.9%。Mp:218-220℃;1H-NMR(DMSO-d6)δppm:0.95(d,6H,CH3),3.28(d,4H,CH2),4.12(s,2H,CH2),5.47(s,1H,C=CH),7.44-8.06(m,7H,naphthalene),11.31(s,1H,NH);IR(KBr,cm-1):3180(νN-H),1618,1533(δN-H),1487(νC＝C),1278,1142(νS＝O);EI-MS:344.5[M+H],366.4[M+Na].
实施例57：抗逆转录酶活性测试实验
本实验采用色度法逆转录酶活性测定实验，所使用试剂盒Reverse Transcriptase Assay，colorimetric Version13.0购自罗氏公司，阳性对照药物选用Nevirapine和TMC125。（参见①Hofman,A.D.& Banapour,B.& Levy,J.A.(1985)Virology147,326–335.②Ukkonen,P.et al.(1988)Eur.J.Clin.Microbiol.&Infect.Dis.7,518–523.）
测试原理
色度法逆转录酶活性测定使用模板/引物聚合物poly(A)×oligo(dT)作为起始原料，并用地高辛和生物素标记的核苷酸代替用放射性同位素[3H]-或[32P]-标记的核苷酸，这些是此方法的优势之处。所合成出的DNA是测定逆转录酶活性的重要参数，检测和定量DNA使用了以下三明治式的ELISA测定方法：生物素标记的DNA能够与包被了抗生物素链霉菌素的微版模块(MP)的表面进行结合。在接下来的一步中，聚合了过氧化物酶的地高辛抗体需要结合到地高辛标记的DNA上。最终，加入过氧化物酶的底物ABTS，使它们在酶的催化作用下分解，产生带有明显颜色的产物。通过酶标仪测定载有样品的微板吸光度，此吸光度值与逆转录酶的活性呈现直接的关联，通过公式计算可得到化合物对逆转录酶的抑制浓度。
测试方法
（1）首先配置各种工作溶液，并将样品用适量DMSO溶解，并用裂解缓冲液稀释成5个浓度梯度。在各个不同的反应管中，将4–6ng重组HIV-1-RT用裂解缓冲液(20μl/well)稀释。同时，准备只有裂解缓冲液而没有RT的阴性对照组。然后每个反应罐加入20μl含有不同浓度所测试样品的缓冲溶液以及20μl反应物混合液，在37摄氏度下孵育一个小时。
（2）准备足够的微版模块，按照方向牢固地安装在框架内。将孵育好的样品(60μl)转移到微板的孔中，用薄膜覆盖好后第二次37摄氏度孵育一小时。
将溶液移除，每孔用洗液仔细地冲洗5遍，每遍用250μl，保留30秒。每孔加入200μl抗地高辛-过氧化物酶聚合物，将微板用薄膜覆盖好后第三次在37摄氏度下孵育一小时。
（3）将溶液移除，每孔用洗液仔细地冲洗5遍，每遍用250μl，保留30秒。每孔加入200μlABTS溶液，在15-25摄氏度下孵育，直到绿颜色出现并足够通过光度检测（一般为10-30分钟）。
（4）用酶标仪测定载有样品在波长405nm处的吸光度值，通过以下公式计算可得化合物对逆转录酶的抑制浓度。
抑制率％=(阳性对照荧光强度-样品荧光强度)/（阳性对照荧光强度-背景荧光强度）×100%
进行线性回归，将抑制率带入线性方程，求得的浓度C既是IC50，单位是(ug/ml)，再根据化合物分子量进行转化即可。
活性结果
此实验选取了两个系列中代表性化合物15个，以及阳性对照药奈韦拉平（NVP）、依曲韦林（TMC125），实验结果如下：
表1化合物的结构及活性实验结果表
上述实验结果表明：此系列化合物是一类具有新型结构骨架的HIV-1抑制剂，抗逆转录酶活性从uM水平到以上均有分布。其中活性最好的两个化合物ⅠA h与ⅠBh的IC50分别达到5.39uM和1.54uM，与阳性对照药物NVP（1.50uM）相近或相当，较阳性对照药物TMC125低（0.55uM），具有进一步研发的前景。此外，由于该骨架的化合物具有多个修饰位点，可作为先导化合物做广泛的化学修饰。因此，本发明涉及的化合物可对HIV耐药性病毒株产生强的抑制活性，具有发展成为一类全新结构抗HIV新药的潜力。
Claims (11)
1.一种取代噻二嗪类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式Ⅰ或Ⅱ所示的结构：
其中，X为NH、O或S；Y为N、O或S；n=0、1或2；
Ar1为苯基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-5-或6-元芳杂环，所述的苯基、芳杂环、稠合的苯基-碳环或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：
(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)OR1、NR2R3，其中R1是H或(C1-4)烷基，以及其中R2和R3各自独立是H或(C1-4)烷基；其中所述取代基是空间相容的；
Ar2为苯基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-5-或6-元芳杂环；所述的苯基、芳杂环、稠合的苯基-碳环、或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：
(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)OR4、NR5R6，其中R4是H或(C1-4)烷基，以及其中R5和R6各自独立是H或(C1-4)烷基；其中所述取代基是空间相容的；
R1和R2各自独立是H、(C1-4)烷基或(C3-7)环烷基；它们之间是空间相容的。
2.权利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一：
其中，X、n、Ar2同结构通式Ⅰ。
3.权利要求2的化合物，其特征在于是下述化合物之一：
6-H-5-苄基-3-苯基氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAa）、
6-H-5-苄基-3-（2-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAb）、
6-H-5-苄基-3-（2-甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAc）、
6-H-5-苄基-3-（3-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAd）、
6-H-5-苄基-3-（4-氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAe）、
6-H-5-苄基-3-（4-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAf）、
6-H-5-苄基-3-（4-溴苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAg）、
6-H-5-苄基-3-（4-氰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAh）、
6-H-5-苄基-3-（4-氨甲酰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAi）、
6-H-5-苄基-3-（4-氨磺酰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAj）、
6-H-5-苄基-3-（4-甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAk）、
6-H-5-苄基-3-（4-（N，N-二甲氨基）苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAl）、
6-H-5-苄基-3-（3，4-二氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAm）、
6-H-5-苄基-3-（3，4-二甲苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAn）、
6-H-5-苄基-3-（4-甲基-3-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAo）、
6-H-5-苄基-3-（3-氟-4-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAp）、
6-H-5-苄基-3-（2,3,4-三氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAq）、
6-H-5-苄基-3-（2,4,6-三甲苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAr）、
6-H-5-苄基-3-（3,4,5-三甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（IAs）、
6-H-5-苄基-3-苯甲氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAt）、
6-H-5-苄基-3-（4-甲基苄胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAu）、
6-H-5-苄基-3-（4-甲氧基苄胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAv）、
6-H-5-苄基-3-苯乙胺基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAw）、
6-H-5-苄基-3-（4-甲氧基-苯乙胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠAx）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-苯基氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBa）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（2-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBb）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（2-甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBc）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBd）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBe）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBf）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-溴苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBg）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBh）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氨甲酰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBi）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-氨磺酰基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBj）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBk）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-（N，N-二甲氨基）苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBl）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3，4-二氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBm）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3，4-二甲苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBn）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3-氟-4-氯苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBo）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（2,3,4-三氟苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBp）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（2,4,6-三甲苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBq）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（3,4,5-三甲氧基苯基）氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBr）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-苄胺基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBs）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-甲基苄胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBt）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-甲氧基苄胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBu）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-苯乙胺基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBv）或
6-H-5-萘-1-基甲基-3-（4-甲氧基-苯乙胺基）-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅠBw）。
4.权利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一：
其中，Y、R1、R2同结构通式Ⅱ。
5.权利要求4的化合物，其特征在于是下述化合物之一：
6-H-5-萘-1-基甲基-3-环丙氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅡAa）、
6-H-5-萘-1-基甲基-3-二甲氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅡAb）或
6-H-5-萘-1-基甲基-3-二乙氨基-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮（ⅡAc）。
6.如权利要求1所述的化合物的制备方法，步骤如下：
以芳环Ar1取代的乙酸或乙酰氯为起始原料，与麦氏酸经过酰化反应生成5位取代的麦氏酸，随后与磺酰胺进行环合生成关键中间体，用三氯氧磷将其3-位的羰基转化为Cl，最后用各种取代的苯胺、苄胺、苯乙胺或脂肪胺亲核进攻噻二嗪生成目标产物；
合成路线如下：
试剂和条件：(i)羰基二咪唑，四氢呋喃；(ii)吡啶，二氯甲烷；(iii)磺酰胺；(iv)三氯氧磷，乙腈；(v)XH(CH2)nAr2或YR1R2，乙醇；
其中，Ar1、Ar2、X、Y、n、R1、R2的定义如权利要求1中通式Ⅰ与Ⅱ中所述。
7.权利要求2所述的通式ⅠA化合物按照以下合成路线制备：
以苯乙酰氯和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体T1c，随后与磺酰胺进行缩合，生成具有噻二嗪环的中间体T1d；然后是用三氯氧磷将T1d的羰基转化为Cl，最后用各种相应的取代苯胺、苄胺或苯乙胺亲核进攻噻二嗪的卤素，生成目标产物ⅠAa-x；合成路线如下：
试剂和条件：(i)吡啶，二氯甲烷；(ii)磺酰胺；(iii)三氯氧磷，乙腈；(iv)NH2(CH2)nAr2，EtOH；
其中，Ar2、n的定义如通式Ⅰ与Ⅱ中所述；
所述的取代苯胺、苄胺或苯乙胺的芳基部分选自Ar2，这些取代苯胺、苄胺或苯乙胺为苯胺、3-氯苯胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、4-溴苯胺、4-氰基苯胺、3,4-二氟苯胺、3,4-二甲苯胺、3-氟-4-氯苯胺、2,3,4-二氟苯胺、2,4,6-三甲苯胺、4-甲基-3-氯苯胺、2-甲氧基苯胺、4-氨甲酰基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯胺、2-氯苯胺、4-（N,N-二甲氨基）苯胺、4-甲氧基苯胺、4-氨基磺酰基苯胺、苄胺、4-甲基苄胺、4-甲氧基苄胺、苯乙胺、4-甲氧基苯乙胺。
8.权利要求2所述的通式ⅠB化合物按照以下合成路线制备：
以萘乙酸和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体T2c，随后与磺酰胺进行环合生成中间体T2d；然后是用三氯氧磷将T1d3-位的羰基转化为Cl，最后用各种相应的取代苯胺、苄胺或苯乙胺亲核进攻噻二嗪生成目标产物ⅠBa-x；合成路线如下：
试剂和条件：(i)羰基二咪唑，四氢呋喃；(ii)磺酰胺；(iii)三氯氧磷，乙腈；(iv)NH2(CH2)nAr2，乙醇；
其中，Ar2、n的定义如通式Ⅰ中所述；
所述的取代苯胺、苄胺或苯乙胺的芳基部分选自Ar2，这些取代苯胺、苄胺或苯乙胺为苯胺、3-氯苯胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、4-溴苯胺、4-氰基苯胺、3,4-二氟苯胺、3,4-二甲苯胺、3-氟-4-氯苯胺、2,3,4-二氟苯胺、2,4,6-三甲苯胺、4-甲基-3-氯苯胺、2-甲氧基苯胺、4-氨甲酰基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯胺、2-氯苯胺、4-（N,N-二甲氨基）苯胺、4-甲氧基苯胺、4-氨基磺酰基苯胺、苄胺、4-甲基苄胺、4-甲氧基苄胺、苯乙胺、4-甲氧基苯乙胺。
9.权利要求4所述的通式ⅡA化合物按照以下合成路线制备：
以萘乙酸和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体T2c，随后与磺酰胺进行环合生成中间体T2d；然后是用三氯氧磷将T1d3-位的羰基转化为Cl，最后用各种相应的脂肪胺亲核进攻噻二嗪生成目标产物ⅡAa-c；合成路线如下：
试剂和条件：(i)羰基二咪唑，四氢呋喃；(ii)磺酰胺；(iii)三氯氧磷，乙腈；(iv)NHR1R2，乙醇；
其中，R1、R2的定义如通式Ⅱ中所述；
所述的脂肪胺的烷基部分选自为R1及R2，这些脂肪胺为二甲胺、二乙胺或环丙胺。
10.一种抗HIV药物组合物，包含权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
11.权利要求1-5任一项所述化合物在制备抗HIV的药物中的应用。
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