CN103739589A - N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物及其应用 - Google Patents
N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种新颖的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍类衍生物及其制备方法,以及其药学上可接受的盐,还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物,作为抗真菌剂,对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用,并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。它的结构式如式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,确切地说它是具有抗真菌活性的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物物及其药学上可接受的盐。
背景技术
真菌病是多发、难治的病症。近年来,由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用;导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展,使真菌感染,尤其是深部真菌的感染日趋严重,但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首选,这类抗真菌药虽然有一定疗效,但因其毒副作用明显,且对深部真菌的感染疗效较差,使其临床应用受到限制。因此,研发高效、低毒和具有新的作用机制的抗真菌药物仍是一项十分有意义的工作。
苯并噻喃-4-酮(即硫色满酮)衍生物是我们科研小组前期工作中发现的一类具有抗真菌活性的化合物,体外初步抑菌实验结果表明它们对供试真菌表现出较强的抑制活性,特别是当苯环的C-6位为Cl或F取代和C-8位为-CH3取代的硫色满酮类化合物有较好的抗菌活性,尤其是对深部真菌的活性均高于对照药,其急性毒性试验表明该类化合物毒性极小或无毒,Ames实验结果呈阴性,表明该类化合物有进一步研究开发价值。有关阶段性成果已经获得中国发明专利(CN1147514)。
有关研究成果表明:胍基化合物中得胍基团是有效的活性基团,可以与生物体中得基团或元素相互作用,破坏其正常的物质和能量。其中长链的烷基单胍和多胍、芳基胍、酰基胍等很多对微生物(包括细菌、真菌、病毒等)有杀死或抑制作用,具有广泛的生物活性。
本发明人对N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类化合物进行了系统、广泛的研究,对其结构中的多个位点进行修饰和改造,合成了一系列结构新颖的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物,并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试。该N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物目前未见相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种新颖的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物及其制备方法,以及其药学上可接受的盐,还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物,作为抗真菌剂,对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用,并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。它的结构式如式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐。
其中:
R1,R2,R3,R4=H原子,卤素原子,羟基,氰基,硝基,三氟甲基,C1-C10烷基,取代(所述的取代基为:卤素原子,羟基,氰基,硝基,三氟甲基)或未取代的C6-C10芳基,C1-C10的烷氧基,氨基及N-取代的氨基。
R1,R2,R3,R4可以相同,也可以不同。
R5=H原子,卤素原子,C1-C10烷基,取代(所述的取代基为:卤素原子,羟基,氰基,硝基,三氟甲基或未取代的C6-C10芳基,)含1~4个杂原子的5~6元杂环,C1-C10的脂肪胺及C6-C10的芳胺。
R6=H原子,卤素原子,C1-C10烷基,取代(所述的取代基为:卤素原子,羟基,氰基,硝基,三氟甲基,)或未取代的C6-C10芳基,-CH2Y-;其中:
Y=N,N-二甲氨基,N,N-二乙氨基,1-哌啶基,1-吗啉基,1-吡咯基,1-哌嗪基,N-取代C6-C10芳氨基,杂原子为:1-3个氮原子,1-2个硫原子或1-2个氧原子的N-取代(5-7元)芳杂环,氨基及上述含N取代基的氢卤酸盐。
R7=H原子,C1-C10烷基,取代或未取代的C6-C10芳基,含1~4个杂原子的5~6元杂环。
按照本发明,在取代基的定义中:
优选的R1,R4为H原子,卤素原子,甲基,三氟甲基,乙基。
更为优选的R1,R4为H原子。
优选的R2,R3为H原子,卤素原子,甲基,三氟甲基。
更为优选的R2,R3为卤素原子,三氟甲基。
优选的R5为H原子,甲基,C6-C10芳基,含1~4个杂原子的5~6元杂环。
更为优选的R5为H原子,C6-C10芳基。
优选的R6为H原子,卤素原子,-CH2Y-;其中:Y=N,N-二甲氨基,1-哌啶基及上述含N取代基的氢卤酸盐。
更为优选的R6为H原子,-CH2Y-;其中:Y=N,N-二甲氨基。
优选的R7为H原子,C6-C10芳基,含1~4个氮原子的5~6元杂环。
更为优选的R7为C6-C10芳基,三氮唑基,咪唑基。
按照本发明,特别优选的上式Ⅰ的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物选自:
N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-甲氧基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-甲氧基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2.3-二甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3,4-二甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2,4-二甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-溴苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-溴苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-溴苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-氯苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-氯苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-氯苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-氟苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-氟苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-氟苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-三氟甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-三氟甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-三氟甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3,4-二氟苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3,4-二氯苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基哌嗪基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-乙基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(1- 丙基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(1-丁基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(1-戊基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-苄基胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-苯基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3,4-二甲基苯基)胍,,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-溴苯基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-溴苯基)胍,N-(6-,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-氯苯基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-氯苯基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(1-丁基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(1-癸基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-苄基胍,N-(6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍,N-(6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍,N-(6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3,4-二甲基苯基)胍,N-(6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-苄基胍,N-(6-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍,N-(6-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-溴苯基)胍,N-(6-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-溴苯基)胍,N-(6-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-氯苯基)胍,N-(8-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍,N-(8-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3,4-二甲基苯基)胍,N-(8-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-苄基胍,N-[6-氟-3-(N,N-二甲氨基)甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基]-N′-苯基)胍,N-[6-氟-3-(N,N-二甲氨基)甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基]-N′-(4-甲基苯基)胍,N-[6-氟-3-(N,N-二甲氨基)甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基]-N′-苄基胍或药学上可接受的盐。
而且,按照本发明所属领域的一些通常方法,本发明的上式Ⅰ的硫色满酮缩氨基(硫)脲类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸,例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
由于按照本发明的上式Ⅰ的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类化合物具有潜在的抗真菌作用,因此,它在临床上可用作抗真菌剂。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防真菌感染,本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法,包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量。
本发明包括药物组合物,该组合物含有上式Ⅰ的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的化合物或其组合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药用组合物给药,特别优选不含有可引起不利作用例如过敏反应的物质的组合物。
当本发明的药物组合物应用于临床时,可将其配制成若干种剂型,其中含有药学领域中常用的一些赋形剂;例如,口服制剂(如片剂,胶囊剂,锭剂,溶液或混悬液);可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液,或者是可注射的干燥粉末,在注射前加入注射用水可立即使用);局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型,包括:口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等;可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等;局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药,如果某些药物在胃部条件下是不稳定的,可将其配制成肠衣片剂。
而且,上式Ⅰ的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类化合物用于患者的临床剂量可以根据:活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期 来进行适当调整,不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg,优选为50-300mg。因此,当本发明的药物组合物被制成单位剂型时,考虑到上述有效剂量,每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类化合物,优选为50-300mg。按照医生或药师的指导,这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
下面合成路线I描述了本发明的式Ⅰ化合物的制备,所有的原料都是通过合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的,这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物,在路线I中,取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如前面所定义。
将R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的硫色满酮类化合物(B-I)与自行制备的R7取代的氨基氨基胍氢碘酸盐(B-II)及催化量的酸性催化剂(包括盐酸、硫酸、磷酸和乙酸、苯磺酸、苯甲酸等有机酸)在醇类(包括C1-C4醇)溶剂中,于0~100℃反应1~12小时,析出产物(I)。
本发明所涉及的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物的结构系本发明人对该类化合物进行了系统、广泛的研究,对其结构中的多个位点进行修饰和改造,合成的一系列结构新颖的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物,并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试。
由于按照本发明的上式(I)的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物具有潜在的抗真菌作用,因此,它在临床上可用作抗真菌剂。以该化合物为活性成分的药物及其组合物,作为抗真菌剂,对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用,并能够克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。
下述实验例用于进一步说明但不限于本发明。
联系如下实施例,将更好地理解本发明的化合物和它们的制备,这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实验例1二倍浓度稀释法对本发明的上式(I)的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类化合物的抗真菌活性进行了体外评价。
产孢丝状真菌药敏试验方法:(参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案,培养及稀释用培养基均用SDA培养基而未用RPMI-1640)
1.抗真菌药物稀释液的制备:
使用一次性使用的无菌96孔板进行药敏检测;对于每种受试真菌,使用不含抗真菌药物的马铃薯葡萄糖 琼脂(PDA)培养基孔作为生长对照孔;首先吸取所用的稀释剂,在第一管中加入药物的储存液,顺次进行倍比稀释;
2.真菌接种液的制备:
大多数真菌必须在35℃用马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基)活化7天,在孵育7天的菌落上加入含有0.01ml吐温20的0.85%盐水1ml,制备悬液。用分光光度计调整菌悬液浓度;曲霉菌的A值(光密度值)调整至0.09~0.11;根霉菌A值(光密度值)调整至0.15~0.17;1∶50稀释后得到2倍终浓度的接种悬液,其浓度为0.4~5×104CFU/ml。
3.孵育:所有的96孔板在35℃静置孵育;根霉菌21~26h后判读MIC,曲霉菌在46~50h判读MIC。
酵母样真菌药敏试验方法:
(参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的酵母菌药敏试验方案,培养及稀释用培养基均用PDA培养基而未用RPMI-1640)
1.抗真菌药物稀释液的制备:
(1)用13×100mm的无菌试管进行试验;
(2)对照管内只含有沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基和受试菌株而不含抗真菌药物;
2.菌接种液的制备:(1)所有受试菌株至少应在沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基上转种2次,以确保其纯度和生长力,培养温度自始至终应为35℃。
(2)应选择经24小时培养的念珠菌的直径大于1mm的菌落5个,将其用0.85%的盐水制成悬液。
(3)将其浓度调至1×106~5×106细胞/ml。接种时将其用沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基稀释2000倍,其最终菌浓度为0.5×103~2.5×103细胞/ml。
3.液体培养基的接种:
将0.1ml的抗真菌药物的梯度稀释液分装在已编号的13×100mm试管中,在生长对照管中,仅加入0.1ml的稀释液而不含药物。在调好菌接种液之后,将0.9ml的菌接种液加入相应的试管内并将其摇匀,这将使每一梯度的抗真菌药物稀释10倍,而培养基被稀释1.11倍。
4.培养:将试管在35℃有氧环境中培养46~50小时(不要摇动),而新生隐球菌则需培养70~74小时,才能观测结果。
本发明中进行了抗真菌活性测定的部分化合物的结构如表1,测定结果如表2.
表1化合物的结构
表2抗真菌活性测定结果
由表2数据可知:本发明所涉及的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物1-168对所测试的真菌均表现出不同程度的体外抑制活性,其中有部分化合物对部分测真菌的体外抑制活性与好 于阳性对照药(酮康唑、氟康唑)或与其相当。
下述实施例均能实现上述实验例的效果
具体实施方式
实施例1:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-苯基氨基胍氢碘酸盐0.78g(0.0028),继续回流反应5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.3g,收率35.4%,Mp:177-178℃LC-MS(m/z):314[M+H]+,H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.40(2H,s,9’,7’-H),8.41-8.37(1H,m,4’-H),8.16-8.11(1H,dd,J=3.0Hz,J=2.7Hz,5-H),7.37-7.03(6H,m,Ph-H),6.68(1H,s,8-H),3.03-2.99(2H,t,J=6.0Hz,J=6.3Hz,2-H),2.89-2.84,(2H,t,J=6.3Hz,J=6.0Hz,3-H)
实施例2:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.82g(0.0028),继续回流反应3.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.52g,收率59.1%,Mp:215-217℃。LC-MS(m/z):329[M+H]+,327[M-H]+, 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.60(1H,s,9’-H),9.92(1H,s,7’-H),8.46-8.44,(1H,dd,J=2.4Hz,J=2.4Hz,5-H),7.89(1H,s,8-H)7.37-7.30(3H,t,J=2.4Hz,J=3.3Hz,Ph-H),7.27-7.26(2H,d,J=4.2Hz,Ph-H),7.20-7.18(1H,td,J=1.2Hz,J=1.2Hz,J=1.5Hz,7-H),3.16-3.14(2H,t,J=3.0Hz,J=3.3Hz,2-H),3.01-2.99,(2H,t,J=3.3Hz,J=3.0Hz,3-H),2.37(3H,s,4’-H).
实施例3:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3-甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.82g(0.0028),继续回流反应4.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得浅黄色粉末状固体0.44g,收率48.3%,Mp:179-181℃。LC-MS(m/z):329[M+H]+, 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.63(1H,s,9’-H),9.90(1H,s,7’-H),7.70,(1H,s,5-H),7.89(1H,s,8-H),7.37-7.30(3H,t,J=2.4Hz,J=3.3Hz,Ph-H),6.59-7.08(2H,d,J=4.2Hz,Ph-H),6.24-6.36(1H,td,J=1.2Hz,J=1.2Hz,J=1.5Hz,7-H),3.46-3.21(2H,t,J=3.0Hz,J=3.3Hz,2-H),3.01-2.84,(2H,t,J=3.3Hz,J=3.0Hz,3-H),2.34(3H,s,3’-H).
实施例4:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(2-甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.82g(0.0028),继续回流反应4h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得浅黄色固体0.53g,收率57.3%,Mp:223-225℃。LC-MS(m/z):329[M+H]+, 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.63(1H,s,9’-H),9.90(1H,s,7’-H),7.70,(1H,s,5-H),7.89(1H,s,8-H),7.37-7.30(3H,t,J=2.4Hz,J=3.3Hz,Ph-H),6.59-7.08(2H,d,J=4.2Hz,Ph-H),6.24-6.36(1H,td,J=1.2Hz,J=1.2Hz,J=1.5Hz,7-H),4.09(1H,s,N-H),2.84-3.11(2H,t,J=3.0Hz,J=3.3Hz,2-H),2.31(3H,s,OCH3),2.21-2.04,(2H,t,J=3.3Hz,J=3.0Hz,3-H).
实施例5:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-甲氧基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.86g(0.0028),继续回流反应5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.46g,收率49.8%,Mp:217-219℃。LC-MS(m/z):345[M+H]+,343[M-H]+, 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.63(1H,s,9’-H),9.84(1H,s,7’-H),8.48-8.43(1H,dd,J=2.4Hz,J=2.4Hz,5-H),7.97(1H,s,8-H),7.35-7.33(3H,m,Ph-H),7.23-7.16(1H,td,J=2.7Hz,J=2.7Hz,J=2.7Hz,Ph-H),7.10-7.07(2H,d,J=8.7Hz,Ph-H),3.81(3H,s,4’-H),3.17-3.13(2H,t,J=5.7Hz,J=6Hz,2-H),3.02-2.98,(2H,t,J=6Hz,J=5.7Hz,3-H).
实施例6:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-甲氧基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3-甲氧基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.86g(0.0028),继续回流反应5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.54g,收率56.1%,Mp:184-185℃。LC-MS(m/z):345[M+H]+,343[M-H]+, 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.63(1H,s,9’-H),9.84(1H,s,7’-H),7.78(1H,s,5-H),7.40-7.26(2H,m,7-H,8-H),7.23-7.16(1H,td,J=2.7Hz,J=2.7Hz,J=2.7Hz,Ph-H),7.10-7.07(2H,d,J=8.7Hz,Ph-H),6.18(1H,s,Ph-H),4.09(1H,s,N-H),3.83(3H,s,OCH3),2.84-3.11(2H,t,J=3.0Hz,J=3.3Hz,2-H),2.21-2.04,(2H,t,J=3.3Hz,J=3.0Hz,3-H).
实施例7:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-甲氧基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(2-甲氧基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.86g(0.0028),继续回流反应5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.48g,收率51.8%,Mp:223-225℃。LC-MS(m/z):345[M+H]+,343[M-H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.66(1H,s,9’-H),9.91(1H,s,7’-H),7.70,(1H,s,5-H),7.84(1H,s,8-H),7.47-7.33(3H,t,J=2.4Hz,J=3.3Hz,Ph-H),6.59-7.08(2H,d,J=4.2Hz,Ph-H),6.24-6.36(1H,td,J=1.2Hz,J=1.2Hz,J=1.5Hz,7-H),4.09(1H,s,N-H),3.83(3H,s,OCH3),2.88-3.14(2H,t,J=3.0Hz,J=3.3Hz,2-H),2.41-2.54,(2H,t,J=3.3Hz,J=3.0Hz,3-H).
实施例8:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2,3-二甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(2,3-二甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.86g(0.0028),继续回流反应4.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.38g,收率41.3%,Mp:179-181℃。LC-MS(m/z):343[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.59(1H,s,N-H),7.97(1H,s,5-H),7.37-7.30(2H,m,7-H,8-H),5.93-6.78(3H,m,Ph-H),4.11(1H,s,NH),3.17-3.13(2H,t,J=5.7Hz,J=6.3Hz,2-H),3.01-2.98,(2H,t,J=6Hz,J=5.7Hz,3-H),2.34(3H,s,CH3),2.16(3H,s,CH3),
实施例9:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3,4-二甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3,4-二甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.86g(0.0028),继续回流反应4.5h,冷却 至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.43g,收率46.5%,Mp:229-231℃。LC-MS(m/z):343[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.59(1H,s,9’-H),9.88(1H,s,7’-H),8.48-8.43(1H,dd,J=2.7Hz,J=2.7Hz,5-H),7.97(1H,s,8-H),7.37-7.30(2H,m,Ph-H),7.23-7.08(3H,m,Ph-H),3.17-3.13(2H,t,J=5.7Hz,J=6.3Hz,2-H),3.01-2.98,(2H,t,J=6Hz,J=5.7Hz,3-H),2.28(6H,s,3,4-H).
实施例10:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2,4-二甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(2,4-二甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.86g(0.0028),继续回流反应3.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.50g,收率54.1%,Mp:211-213℃。LC-MS(m/z):343[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.59(1H,s,N-H),7.97(1H,s,5-H),7.37-7.30(2H,m,7-H,8-H),6.87(1H,s,Ph-H),6.03-6.79(2H,m,Ph-H),4.06(1H,s,NH),3.17-3.13(2H,t,J=5.7Hz,J=6.3Hz,2-H),3.01-2.98,(2H,t,J=6Hz,J=5.7Hz,3-H),2.44(3H,s,CH3),2.12(3H,s,CH3).
实施例11:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-溴苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3-溴苯基)氨基胍氢碘酸盐0.96g(0.0028),继续回流反应4h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.22g,收率21%,Mp:196-198℃。LC-MS(m/z):393[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.77(1H,s,9’-H),9.99(1H,s,7’-H),8.43-8.39(1H,dd,J=2.4Hz,2.7Hz,5-H),8.20(1H,s,8-H),7.64-7.58(2H,m,Ph-H),7.50-7.32(3H,m,Ph-H),7.24-7.17(1H,m,Ph-H)3.17-3.13(2H,t,J=5.7Hz,J=6.0Hz,2-H),3.03-2.99,(2H,t,J=6.0Hz,J=5.4Hz,3-H).
实施例12:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-溴苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-溴苯基)氨基胍氢碘酸盐0.96g(0.0028),继续回流反应4h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.29g,收率27.3%,Mp:236-237℃。LC-MS(m/z):393[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.72(1H,s,9’-H),9.96(1H,s,7’-H),8.44-8.40(1H,dd,J=2.7Hz,2.7Hz,5-H),8.15(1H,s,8-H),7.73-7.70(2H,m,Ph-H),7.37-7.32(3H,m,Ph-H),7.24-7.17(1H,m,Ph-H)3.17-3.13(2H,t,J=5.4Hz,J=6.3Hz,2-H),3.03-2.99,(2H,t,J=6.3Hz,J=6.0Hz,3-H).
实施例13:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-溴苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(2-溴苯基)氨基胍氢碘酸盐0.96g(0.0028),继续回流反应3.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得浅黄色固体0.42g,收率39.4%,Mp:208-210℃。LC-MS(m/z):393[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.72(1H,s,9’-H),9.96(1H,s,7’-H),8.44-8.40(1H,dd,J=2.7Hz,2.7Hz,5-H),8.15(1H,s,8-H),6.91-7.42(4H,m,Ph-H),4.11(1H,s,NH),3.17-3.13(2H,t,J=5.4Hz,J=6.3Hz,2-H),3.03- 2.99(2H,t,J=6.3Hz,J=6.0Hz,3-H).
实施例14:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-氯苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3-氯苯基)氨基胍氢碘酸盐0.87g(0.0028),继续回流反应4.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得淡黄色固体0.26g,收率28%,Mp:166-168℃。LC-MS(m/z):348[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.77(1H,s,9’-H),10.00(1H,s,7’-H),8.43-8.34(1H,dd,J=2.7Hz,2.7Hz,5-H),8.22(1H,s,8-H),7.64-7.58(3H,m,Ph-H),7.38-7.3(2H,m,Ph-H),7.24-7.18(1H,m,Ph-H)3.17-3.13(2H,t,J=5.4Hz,J=5.7Hz,2-H),3.23-2.99,(2H,t,J=6.0Hz,J=5.6Hz,3-H).
实施例15:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-氯苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(2-氯苯基)氨基胍氢碘酸盐0.87g(0.0028),继续回流反应5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.2g,收率18.2%,Mp:225-226℃。LC-MS(m/z):348[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.77(1H,s,9’-H),9.92(1H,s,7’-H),8.46-8.42(1H,dd,J=2.7Hz,J=2.7Hz,5-H),8.06(1H,s,8-H),7.72-7.68(1H,m,Ph-H),7.58-7.50(3H,m,Ph-H),7.37-7.32(1H,m,Ph-H),7.23-7.17(1H,m,Ph-H),3.18-3.14(2H,t,J=5.7Hz,J=6.0Hz,2-H),3.23-2.99,(2H,t,J=6.0Hz,J=5.7Hz,3-H).
实施例16:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-氯苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-氯苯基)氨基胍氢碘酸盐0.87g(0.0028),继续回流反应6.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.24g,收率25.8%,Mp:219-221℃,LC-MS(m/z):348[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)::10.72(1H,s,9’-H),9.96(1H,s,7’-H),8.44-8.40(1H,dd,J=2.7Hz,2.7Hz,5-H),8.15(1H,s,8-H),7.73-7.70(1H,m,7-H),6.57-7.22(4H,m,Ph-H),4.11(1H,s,NH),3.17-3.13(2H,t,J=5.4Hz,J=6.3Hz,2-H),3.03-2.99,(2H,t,J=6.3Hz,J=6.0Hz,3-H).
实施例17:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-氟苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3-氟苯基)氨基胍氢碘酸盐0.83g(0.0028),继续回流反应6.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.23g,收率25.9%,Mp:186-188℃。LC-MS(m/z):333.09[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.77(1H,s,9’-H),10.00(1H,s,7’-H),8.43-8.34(1H,dd,J=2.7Hz,2.7Hz,5-H),8.22(1H,s,8-H),7.38-7.3(3H,m,Ph-H),6.78(1H,s,Ph-H),4.11(1H,s,NH),3.17-3.13(2H,t,J=5.4Hz,J=5.7Hz,2-H),3.23-2.99,(2H,t,J=6.0Hz,J=5.6Hz,3-H).
实施例18:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-氟苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(2-氟苯基)氨基胍氢碘酸盐0.83g(0.0028),继续回流反应5.5h,冷却至室 温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.21g,收率23.2%,Mp:235-237℃。LC-MS(m/z):333.09[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.77(1H,s,9’-H),9.92(1H,s,7’-H),8.46-8.42(1H,dd,J=2.7Hz,J=2.7Hz,5-H),8.06(1H,s,8-H),7.72-7.68(1H,m,Ph-H),6.66-7.84(4H,m,Ph-H),4.11(1H,s,NH),3.18-3.14(2H,t,J=5.7Hz,J=6.0Hz,2-H),3.23-2.99,(2H,t,J=6.0Hz,J=5.7Hz,3-H).
实施例19:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-氟苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-氟苯基)氨基胍氢碘酸盐0.83g(0.0028),继续回流反应5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.28g,收率31.3%,Mp:211-212℃,LC-MS(m/z):333.09[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)::10.78(1H,s,9’-H),9.94(1H,s,7’-H),8.44-8.40(1H,dd,J=2.7Hz,2.7Hz,5-H),8.15(1H,s,8-H),7.73-7.70(1H,m,7-H),6.48-7.02(4H,m,Ph-H),4.11(1H,s,NH),3.17-3.13(2H,t,J=5.4Hz,J=6.3Hz,2-H),3.03-2.99,(2H,t,J=6.3Hz,J=6.0Hz,3-H).
实施例20:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-三氟甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3-三氟甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.97g(0.0028),继续回流反应6.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.21g,收率20.5%,Mp:220-222℃。LC-MS(m/z):383.09[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.77(1H,s,9’-H),10.00(1H,s,7’-H),8.43-8.34(1H,dd,J=2.7Hz,2.7Hz,5-H),8.22(1H,s,8-H),7.38-7.3(3H,m,Ph-H),6.78(1H,s,Ph-H),4.11(1H,s,NH),3.17-3.13(2H,t,J=5.4Hz,J=5.7Hz,2-H),3.23-2.99,(2H,t,J=6.0Hz,J=5.6Hz,3-H).
实施例21:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-三氟甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(2-三氟甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.97g(0.0028),继续回流反应5.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.29g,收率28.2%,Mp:215-217℃。LC-MS(m/z):383.09[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.97(1H,s,9’-H),9.90(1H,s,7’-H),8.44-8.32(1H,dd,J=2.7Hz,J=2.7Hz,5-H),8.06(1H,s,8-H),7.68-7.60(1H,m,Ph-H),6.65-7.24(4H,m,Ph-H),4.03(1H,s,NH),3.11-3.07(2H,t,J=5.7Hz,J=6.0Hz,2-H),3.23-2.99(2H,t,J=6.0Hz,J=5.7Hz,3-H).
实施例22:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-三氟甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-三氟甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.97g(0.0028),继续回流反应6.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色粉末状固体0.22g,收率21.8%,Mp:211-212℃,LC-MS(m/z):383.09[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)::10.98(1H,s,9’-H),9.904(1H,s,7’-H),8.34-8.45(1H,dd,J=2.7Hz,2.7Hz,5-H),8.11(1H,s,8-H),7.73-7.70(1H,m,7-H),6.43-7.42(4H,m,Ph-H),4.05(1H,s,NH),3.17-3.13(2H,t,J= 5.4Hz,J=6.3Hz,2-H),3.03-2.99,(2H,t,J=6.3Hz,J=6.0Hz,3-H).
实施例23:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3,4-二氟苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3,4-二氟苯基)氨基胍氢碘酸盐0.88g(0.0028),继续回流反应6.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.25g,收率26.5%,Mp:202-204℃。LC-MS(m/z):351[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.77(1H,s,9’-H),9.86(1H,s,7’-H),8.41-8.45(1H,dd,J=2.7Hz,J=2.7Hz,5-H),7.97(1H,s,8-H),7.23-7.08(3H,m,Ph-H),6.58-7.02(3H,m,Ph-H),4.05(1H,s,NH),3.17-3.132H,t,J=5.7Hz,J=6.3Hz,2-H),3.01-2.98,(2H,t,J=6Hz,J=5.7Hz,3-H),
实施例24:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3,4-二氯苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3,4-二氯苯基)氨基胍氢碘酸盐0.97g(0.0028),继续回流反应6.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.37g,收率36.1%,Mp:217-219℃。LC-MS(m/z):383.02[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.77(1H,s,9’-H),9.86(1H,s,7’-H),8.41-8.45(1H,dd,J=2.7Hz,J=2.7Hz,5-H),7.97(1H,s,8-H),7.03-7.18(3H,m,Ph-H),6.28-6.92(3H,m,Ph-H),4.04(1H,s,NH),3.17-3.132H,t,J=5.7Hz,J=6.3Hz,2-H),3.01-2.98,(2H,t,J=6Hz,J=5.7Hz,3-H),
实施例25:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-苄基胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-苄基氨基胍氢碘酸盐0.82g(0.0028),继续回流反应2h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.46g,收率52%,Mp:245-247℃。LC-MS(m/z):329[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.45(1H,s,9’-H),8.49(1H,s,7’-H),8.37-8.32(1H,dd,J=2.7Hz,J=3.0Hz,5-H),7.45-7.32(6H,m,Ph-H),7.27-7.6(1H,td,J=2.7Hz J=2.7Hz J=3.0Hz,Ph-H),4.63-4.61(2H,d,J=6.0Hz,CH2-H),3.14-3.10(2H,t,J=5.7Hz,J=6.6Hz,2-H),2.96-2.92,(2H,t,J=6.3Hz,J=5.7Hz,3-H).
实施例26:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基哌嗪基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-甲基哌嗪基)氨基胍氢碘酸盐0.84g(0.0028),继续回流反应2h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得淡黄色固体0.1g,收率12.5%,Mp:246-248℃LC-MS(m/z):322[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.67(1H,s,9’-H),8.21-8.16(1H,dd,J=3.0Hz,J=2.7Hz,5-H),7.24-7.19(1H,m,8-H),7.07-7.01(1H,td,J=2.7Hz,J=2.7Hz,J=3.0Hz,7-H),3.19-2.97(12H,m,CH2-H),2.76(3H,3,CH3-H).
实施例27:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(1-乙基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(1-乙基)氨基胍氢碘酸盐0.64g(0.0028),继续回流反应3h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.30g,收率42.1%,Mp: 152-154℃。LC-MS(m/z):267.10[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.19(1H,s,9’-H),8.44-8.41(1H,dd,J=4.8Hz,5-H),8.11(1H,s,7’-H),7.33(1H,s,8-H),3.14-3.10(2H,t,J=5.7Hz,J=6.6Hz,2-H),2.96-2.92,(2H,t,J=6.3Hz,J=5.7Hz,3-H),2.70-2.80(2H,m,CH2-H),2.03(1H,s,NH),0.83-0.99(3H,t,CH3-H).
实施例28:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(1-丙基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(1-丙基)氨基胍氢碘酸盐0.68g(0.0028),继续回流反应3h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.34g,收率45.3%,Mp:165-168℃。LC-MS(m/z):281.12[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.19(1H,s,9’-H),8.44-8.41(1H,dd,J=4.8Hz,5-H),8.11(1H,s,7’-H),7.33(1H,s,8-H),3.14-3.10(2H,t,J=5.7Hz,J=6.6Hz,2-H),2.96-2.92,(2H,t,J=6.3Hz,J=5.7Hz,3-H),2.77-2.87(2H,m,CH2-H),2.03(1H,s,NH),1.67-1.74(2H,m,CH2-H),0.83-0.99(3H,t,CH3-H).
实施例29:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(1-丁基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(1-丁基)氨基胍氢碘酸盐0.72g(0.0028),继续回流反应3h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.31g,收率39.5%,Mp:152-154℃。LC-MS(m/z):295.13[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.19(1H,s,9’-H),8.44-8.41(1H,dd,J=4.8Hz,5-H),8.11(1H,s,7’-H),7.33(1H,s,8-H),7.36-7.29(2H,m,Ph-H),3.15-3.11(2H,t,J=5.7Hz,J=6.6Hz,2-H),2.95-2.91,(2H,t,J=6.3Hz,J=6Hz,3-H),1.60-1.50(2H,m,CH2-H),1.42-1.30(2H,m,CH2-H),1.03-0.90(3H,m,CH3-H).
实施例30:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(1-癸基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.5g(0.0027mol)6-氟硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(1-癸基)氨基胍氢碘酸盐0.95g(0.0028),继续回流反应3.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.31g,收率41.7%,Mp:135-137℃,LC-MS(m/z):279.23[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.24(1H,s,9’-H),8.46-8.45(1H,dd,J=1.8Hz,5-H),8.05(1H,s,7’-H),7.94(1H,s,8-H),7.36-7.30(2H,m,Ph-H),3.35-3.33(2H,m,CH2-H),3.15-3.11(2H,t,J=5.7Hz,J=6.6Hz,2-H),2.95-2.91,(2H,t,J=6.3Hz,J=6.0Hz,3-H),1.58-1.53(2H,m,CH2-H),1.30-1.25(14H,m,CH2-H),0.88-0.83(3H,m,CH3-H.)
实施例31:N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.53g(0.0027mol)6-氯硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-苯基氨基胍氢碘酸盐0.78g(0.0028),继续回流反应5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得淡黄色固体0.21g,收率24%,Mp:169-171℃LC-MS(m/z):331[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.6(2H,s,9’,7’-H),8.31-8.37(1H,m,4’-H),8.18-8.13(1H,dd,J=3.0Hz,J=2.7Hz,5-H),7.33-6.97(6H,m,Ph-H),6.78(1H,s,8-H),3.13-3.09(2H,t,J=6.0Hz,J=6.3Hz,2-H),2.79-2.74,(2H,t,J=6.3Hz,J=6.0Hz,3-H).
实施例32:N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.53g(0.0027mol)6-氯硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.82g(0.0028),继续回流反应3.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得淡黄色固体0.41g,收率44.4%,Mp:249-251℃。LC-MS(m/z):345[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.59(1H,s,9’-H),9.92(1H,s,7’-H),8.59(1H,s,5-H),8.01(1H,s,8-H),7.38-7.26(6H,m,Ph-H),3.18-3.14(2H,t,J=5.4Hz,J=6.0Hz,2-H),3.02-2.99,(2H,t,J=6.3Hz,J=5.4Hz,3-H),2.37(3H,s,4’-H).
实施例33:N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.53g(0.0027mol)6-氯硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-甲氧基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.86g(0.0028),继续回流反应8h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得灰黄色固体0.54g,收率55.6%,Mp:239-241℃LC-MS(m/z):360[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.60(1H,s,9’-H),9.86(1H,s,7’-H),8.60(1H,s,5-H),7.90(1H,s,8-H),7.35-7.33(3H,m,Ph-H),7.33-7.30(3H,d,J=9.0Hz,J=5.7Hz,Ph-H),3.81(3H,s,4’-H),3.18-3.14(2H,t,J=5.7Hz,J=6.3Hz,2-H),3.02-2.98,(2H,t,J=6Hz,J=5.7Hz,3-H).
实施例34:N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3,4-二甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.53g(0.0027mol)6-氯硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3,4-二甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.86g(0.0028),继续回流反应5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得淡黄色固体0.5g,收率52%,Mp:236-237℃。LC-MS(m/z):359[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.57(1H,s,9’-H),9.89(1H,s,7’-H),8.59(1H,s,5-H),7.97(1H,s,8-H),7.35-7.28(3H,m,Ph-H),7.16-7.09(2H,m,Ph-H),3.18-3.14(2H,t,J=5.7Hz,J=6.3Hz,2-H),3.02-2.98,(2H,t,J=6.0Hz,J=6.0Hz,3-H),2.28(6H,s,3,4-H).
实施例35:N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-溴苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.53g(0.0027mol)6-氯硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3-溴苯基)氨基胍氢碘酸盐0.96g(0.0028),继续回流反应5.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.20g,收率18.1%,Mp:220-221℃。LC-MS(m/z):408[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.76(1H,s,9’-H),10.02(1H,s,7’-H),8.55-8.54(1H,d,J=1.5Hz,5-H),8.24(1H,s,8-H),7.65-7.58(2H,m,Ph-H),7.50-7.31(4H,m,Ph-H),3.18-3.14(2H,t,J=6.0Hz,J=6.3Hz,2-H),3.04-3.00,(2H,t,J=6.0Hz,J=6.3Hz,3-H).
实施例36:N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-溴苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.53g(0.0027mol)6-氯硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-溴苯基)氨基胍氢碘酸盐0.96g(0.0028),继续回流反应6h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.25g,收率23%,Mp:247-249℃。LC-MS(m/z):408[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.72(1H,s,9’-H),9.97(1H,s,7’-H),8.55-8.54(1H,d,J=1.2Hz,5-H),8.16(1H,s,8-H),7.73-7.70(2H,m,Ph-H),7.37-7.31(4H,m,Ph-H),3.17-3.14(2H,t,J=3.0Hz,J=6.3Hz,2-H),3.03-2.99,(2H,t,J=6.3Hz,J=2.7Hz,3-H).
实施例37:N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-氯苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.53g(0.0027mol)6-氯硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3-氯苯基)氨基胍氢碘酸盐0.87g(0.0028),继续回流反应6h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得淡黄色固体0.26g,收率25%,Mp:166-168℃。LC-MS(m/z):365[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.65(1H,s,9’-H),9.87(1H,s,7’-H),8.43-8.34(1H,dd,J=2.7Hz,2.7Hz,5-H),8.23(1H,s,8-H),7.61-7.53(3H,m,Ph-H),7.33-7.31(2H,m,Ph-H),7.19-7.11(1H,m,Ph-H)3.09-3.01(2H,t,J=5.4Hz,J=5.7Hz,2-H),3.21-2.87,(2H,t,J=6.0Hz,J=5.6Hz,3-H).
实施例38:N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-氯苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.53g(0.0027mol)6-氯硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-氯苯基)氨基胍氢碘酸盐0.87g(0.0028),继续回流反应6h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得浅黄色固体0.2g,收率20.1%,Mp:247-249℃。LC-MS(m/z):365[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.70(1H,s,9’-H),9.97(1H,s,7’-H),8.56-8.55(1H,dd,J=1.8Hz,5-H),8.13(1H,s,8-H),7.60-7.57(2H,m,Ph-H),7.44-7.41(2H,m,Ph-H),7.35-7.34(2H,m,Ph-H),3.18-3.14(2H,t,J=5.2Hz,J=7.8Hz,2-H),3.03-2.99,(2H,t,J=6.3Hz,J=5.7Hz,3-H).
实施例39:N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-苄基胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.53g(0.0027mol)6-氯硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-苄基氨基胍氢碘酸盐0.82g(0.0028),继续回流反应5.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.21g,收率22.2%,Mp:244-245℃。LC-MS(m/z):345[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.38(1H,s,9’-H),8.48(1H,s,5-H),8.43(1H,s,7’-H),8.17(1H,s,8-H),7.45-7.33(7H,m,Ph-H),4.63-4.61(2H,d,J=6.3Hz,CH2-H),3.15-3.11(2H,t,J=5.4Hz,J=6.6Hz,2-H),2.97-2.95,(2H,t,J=6.6Hz,J=5.7Hz,3-H).
实施例40:N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(1-丁基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.53g(0.0027mol)6-氯硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(1-丁基)氨基胍氢碘酸盐0.72g(0.0028),继续回流反应3.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.21g,收率25.5%,Mp:202-204℃。LC-MS(m/z):311[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.23(1H,s,9’-H),8.46-8.45(1H,dd,J=4.8Hz,5-H),8.05(1H,s,7’-H),7.93(1H,s,8-H),7.36-7.29(2H,m,Ph-H),3.15-3.11(2H,t,J=5.7Hz,J=6.6Hz,2-H),2.95-2.91,(2H,t,J=6.3Hz,J=6Hz,3-H),1.60-1.50(2H,m,CH2-H),1.42-1.30(2H,m,CH2-H),1.08-0.96(3H,m,CH3-H).
实施例41:N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(1-癸基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.53g(0.0027mol)6-氯硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(1-癸基)氨基胍氢碘酸盐0.95g(0.0028),继续回流反应4.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,,得白色固体0.31g,收率29.3%,Mp:111-113℃。LC-MS(m/z):395[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.24(1H,s,9’-H),8.46-8.45(1H,dd,J=1.8Hz,5-H),8.05(1H,s,7’-H),7.94(1H,s,8-H),7.36-7.30(2H,m,Ph-H),3.35-3.33(2H,m,CH2-H),3.15-3.11(2H,t,J=5.7 Hz,J=6.6Hz,2-H),2.95-2.91,(2H,t,J=6.3Hz,J=6.0Hz,3-H),1.58-1.53(2H,m,CH2-H),1.30-1.25(14H,m,CH2-H),0.88-0.83(3H,m,CH3-H)
实施例42:N-(6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.65g(0.0027mol)6-溴硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.82g(0.0028),继续回流反应6.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得淡黄色固体0.33g,收率31.1%,Mp:237-240℃。LC-MS(m/z):389[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.56(1H,s,9’-H),9.90(1H,s,7’-H),8.67-8.66(1H,d,J=2.1Hz,5-H),7.99(1H,s,8-H),7.48-7.45(H,m,Ph-H),7.35-7.24(5H,m,Ph-H),3.17-3.14(2H,t,J=3.9Hz,J=6.3Hz,2-H),3.02-2.98,(2H,t,J=6.3Hz,J=5.7Hz,3-H),2.36(3H,s,4’-H).
实施例43:N-(6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.65g(0.0027mol)6-溴硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-甲氧基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.86g(0.0028),继续回流反应2.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得类白色固体0.53g,收率48.8%,Mp:243-244℃。LC-MS(m/z):405[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.53(1H,s,9’-H),9.82(1H,s,7’-H),8.68-8.67(1H,d,J=1.8,5-H),7.88(1H,s,8-H),7.48-7.45(1H,m,Ph-H),7.33-7.27(3H,m,Ph-H),7.09-7.06(2H,m,Ph-H),3.81(3H,s,4’-H),3.18-3.14(2H,t,J=2.7Hz,J=6.3Hz,2-H),3.02-2.98,(2H,t,J=3.3Hz,J=5.7Hz,3-H).
实施例44:N-(6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3,4-二甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.65g(0.0027mol)6-溴硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3,4-二甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.86g(0.0028),继续回流反应3.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,,得浅红色固体0.33g,收率30.0%,Mp:230-231℃。LC-MS(m/z):403[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.54(1H,s,9’-H),9.84(1H,s,7’-H),8.67-8.66(1H,d,J=2.1Hz,5-H),7.96(1H,s,8-H),7.48-7.45(1H,m,Ph-H),7.30-7.24(2H,m,Ph-H),7.16-7.09(2H,m,Ph-H),3.18-3.14(2H,t,J=5.7Hz,J=6.3Hz,2-H),3.03-2.99,(2H,t,J=6.3Hz,J=5.7Hz,3-H),2.28(6H,s,3,4-H).
实施例45:N-(6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-苄基胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.65g(0.0027mol)6-溴硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-苄基氨基胍氢碘酸盐0.82g(0.0028),继续回流反应6h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得浅黄色固体0.45g,收率46.4%,Mp:190-192℃。LC-MS(m/z):390[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.66(1H,s,9’-H),8.58(1H,s,5-H),8.41(1H,s,7’-H),8.10(1H,s,8-H),7.39-7.33(7H,m,Ph-H),4.53-4.51(2H,d,J=6.3Hz,CH2-H),3.09-3.06(2H,t,J=5.4Hz,J=6.6Hz,2-H),2.87-2.84,(2H,t,J=6.6Hz,J=5.7Hz,3-H).
实施例46:N-(6-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.48g(0.0027mol)6-甲基硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.82g(0.0028),继续回流反应5h,冷却 至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.22g,收率25.5%,Mp:240-242℃。LC-MS(m/z):325[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.51(1H,s,9’-H),9.79(1H,s,7’-H),8.28(1H,s,5-H),7.95(1H,s,8-H),7.35-7.22(5H,m,Ph-H),7.20-7.12(2H,m,Ph-H),3.13-3.09(2H,t,J=5.4Hz,J=6.0Hz,2-H),3.01-3.00,(2H,t,J=6.3Hz,J=5.4Hz,3-H),2.36(3H,s,4’-H).
实施例47:N-(6-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-溴苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.48g(0.0027mol)6-甲基硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-溴苯基)氨基胍氢碘酸盐0.96g(0.0028),继续回流反应4h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得浅黄色固体0.30g,收率29.1%,Mp:254-256℃。LC-MS(m/z):389[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.64(1H,s,9’-H),9.88(1H,s,7’-H),8..24(1H,s,5-H),8.14(1H,s,8-H),7.37-7.34(2H,m,Ph-H),7.20-7.12(2H,m,Ph-H),3.13-3.09(2H,t,J=5.1Hz,J=6.3Hz,2-H),3.02-2.98,(2H,t,J=6.3Hz,J=5.4Hz,3-H),2.30(3H,s,6-H).
实施例48:N-(6-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3-溴苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.48g(0.0027mol)6-甲基硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3-溴苯基)氨基胍氢碘酸盐0.96g(0.0028),继续回流反应4.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得浅黄色固体0.36g,收率34.1%,Mp:220-221℃。LC-MS(m/z):389[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.71(1H,s,9’-H),9.93(1H,s,7’-H),8..25-8.22(2H,s,5,8-H),7.64-7.58(2H,m,Ph-H),7.48-7.40(2H,m,Ph-H),7.19-7.14(2H,m,Ph-H),3.12-3.10(2H,t,J=3.0Hz,J=3.0Hz,2-H),3.02-3.00,(2H,t,J=3.0Hz,J=2.7Hz,3-H),2.30(3H,s,6-H).
实施例49:N-(6-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(2-氯苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.48g(0.0027mol)6-甲基硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(2-氯苯基)氨基胍氢碘酸盐0.87g(0.0028),继续回流反应4h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.28g,收率30.4%,Mp:211-213℃。LC-MS(m/z):345[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.69(1H,s,9’-H),9.82(1H,s,7’-H),8..28(1H,s,5,-H),8.06(1H,s,8-H),7.72-7.68(1H,m,Ph-H),7.60-7.49(3H,m,Ph-H),7.20-7.12(2H,m,Ph-H),3.14-3.10(2H,t,J=5.4Hz,J=6.3Hz,2-H),3.04-3.00,(2H,t,J=6.0Hz,J=5.4Hz,3-H),2.30(3H,s,6-H).
实施例50:N-(8-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲氧基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.48g(0.0027mol)8-甲基硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-甲氧基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.83g(0.0028),继续回流反应1.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得淡黄色固体0.52g,收率47.8%,Mp:213-216℃。LC-MS(m/z):405[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.53(1H,s,9’-H),9.76(1H,s,7’-H),8.39-8.37(1H,d,J=8.1Hz,5-H),7.81(1H,s,8-H),7.32-7.24(3H,m,Ph-H),7.11-7.05(3H,m,Ph-H),3.81(3H,s,4’-H),3.15-3.11(2H,t,J=4.8Hz,J=2.7Hz,2-H),3.02-2.98,(2H,t,J=6.0Hz,J=5.4Hz,3-H),2.26(3H,s,8-H).
实施例51:N-(8-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(3,4-二甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.48g(0.0027mol)8-甲基硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(3,4-二甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.86g(0.0028),继续回流反应1.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得淡深红色固体0.46g,收率50.1%,Mp:194-196℃。LC-MS(m/z):338[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.51(1H,s,9’-H),9.80(1H,s,7’-H),8.40-8.37(1H,d,J=8.1Hz,5-H),7.92(1H,s,8-H),7.29-7.24(2H,m,Ph-H),7.15-7.07(3H,m,Ph-H),3.16-3.12(2H,t,J=5.7Hz,J=6.3Hz,2-H),3.03-2.99,(2H,t,J=6.0Hz,J=5.7Hz,3-H),2.28(6H,s,3,4-H).
实施例52:N-(8-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-苄基胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.48g(0.0027mol)8-甲基硫色满-4-酮,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-苄基氨基胍氢碘酸盐0.82g(0.0028),继续回流反应1.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得浅黄色固体0.47g,收率54%,Mp:186-188℃。LC-MS(m/z):325[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.51(1H,s,9’-H),8.43(1H,s,7’-H),8.30-8.28(1H,d,J=7.8Hz,5-H),8.07(1H,s,8-H),7.44-7.30(5H,m,Ph-H),7.26-7.24(1H,m,Ph-H),7.10-7.08(1H,m,Ph-H),4.61-4.6(2H,d,J=6.3Hz),3.13-3.09(2H,t,J=5.7Hz,J=5.7Hz,2-H),2.97--2.93(2H,t,J=6.6Hz,J=5.4Hz,3-H),2.26(6H,s,3’,4’-H).
实施例53:N-[6-氟-3-(N,N-二甲氨基)甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基]-N′-苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.74g(0.0027mol)6-氟-3-(N,N-二甲氨基甲基)硫色满-4-酮盐酸盐,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-苯基氨基胍氢碘酸盐0.78g(0.0028),继续回流反应5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.28g,收率28.1%,Mp:217-219℃LC-MS(m/z):372[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.43(2H,s,9’,7’-H),8.38-8.31(1H,m,4’-H),8.16-8.11(1H,dd,J=3.0Hz,J=2.7Hz,5-H),7.36-7.02(6H,m,Ph-H),6.68(1H,s,8-H),3.06-2.92(2H,t,J=6.0Hz,J=6.3Hz,2-H),2.88-2.84,(1H,m,3-H),2.26(6H,s,N-CH3).
实施例54:N-[6-氟-3-(N,N-二甲氨基)甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基]-N′-苄基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入0.74g(0.0027mol)6-氟-3-(N,N-二甲氨基甲基)硫色满-4-酮盐酸盐,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-苄基氨基胍氢碘酸盐0.82g(0.0028),继续回流反应3.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得白色固体0.37g,收率35.6%,Mp:233-235℃LC-MS(m/z):386.17[M+H]+,1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):10.51(1H,s,9’-H),8.43(1H,s,7’-H),8.30-8.28(1H,d,J=7.8Hz,5-H),8.07(1H,s,8-H),7.44-7.30(5H,m,Ph-H)7.26-7.24(1H,m,Ph-H),7.10-7.08(1H,m,Ph-H),4.61-4.6(2H,d,J=6.3Hz),3.13-3.09(2H,t,J=5.7Hz,J=5.7Hz,2-H),2.97--2.93(2H,t,J=6.6Hz,J=5.4Hz,3-H),2.26(6H,s,N-CH3).
实施例55:N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍的制备
在50mL反应瓶中加入入0.74g(0.0027mol)6-氟-3-(N,N-二甲氨基甲基)硫色满-4-酮盐酸盐,20mL无水乙醇,2滴冰醋酸混合搅拌加热至回流,反应15min,再加入4-(4-甲基苯基)氨基胍氢碘酸盐0.82g(0.0028),继续回流反应3.5h,冷却至室温,滤除反应所产生的固体,滤液减压浓缩,残余物用95%乙醇重结晶,得黄色固体0.41g,收率39.1%,Mp:205-207℃。LC-MS(m/z):386.17[M+H]+,384.17[M-H]+,1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):10.60(1H,s,9’-H),9.92(1H,s,7’-H),8.46-8.44,(1H,dd,J=2.4Hz,J=2.4Hz,5-H),7.89(1H,s,8-H)7.37-7.30(3H,t,J=2.4Hz,J=3.3Hz,Ph-H),7.27-7.26(2H,d,J=4.2Hz,Ph-H),7.20-7.18(1H,td,J=1.2Hz,J=1.2Hz,J=1.5Hz,7-H),3.16-3.14(2H,t,J=3.0Hz,J=3.3Hz,2-H),3.01-2.99,(2H,t,J=3.3Hz,J=3.0Hz,3-H),2.37(3H,s,4’-H),2.26(6H,s,N-CH3)。
Claims (11)
1.式(I)的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐:
其中:
R1,R2,R3,R4= H原子、卤素原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基,、C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基,所述的取代基为:卤素原子,羟基,氰基,硝基,三氟甲基、C1-C10的烷氧基、氨基及N-取代的氨基;
R1,R2,R3,R4可以相同,也可以不同;
R5= H原子、卤素原子、C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基,所述的取代基为:卤素原子,羟基,氰基,硝基,三氟甲基、含1~4个杂原子的5~6元杂环、C1-C10的脂肪胺及C6-C10的芳胺,
R6= H原子、卤素原子、C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基,所述的取代基为:卤素原子,羟基,氰基,硝基,三氟甲基、-CH2Y-; 其中:
Y= N,N-二甲氨基, N,N-二乙氨基, 1-哌啶基, 1-吗啉基, 1-吡咯基, 1-哌嗪基, N-取代C6-C10芳氨基, N-取代5-7元芳杂环,所述的杂原子为:1-3个氮原子,1-2个硫原子或1-2个氧原子、氨基及上述含N取代基的氢卤酸盐;
R7= H原子、C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C10芳基,所述的取代基为:卤素原子,羟基,氰基,硝基,三氟甲基、含1~4个杂原子的5~6元杂环、-CH2Y-; 其中:
Y= N,N-二甲氨基, N,N-二乙氨基, 1-哌啶基, 1-吗啉基, 1-吡咯基, 1-哌嗪基, N-取代C6-C10芳氨基, N-取代5-7元芳杂环,所述的杂原子为:1-3个氮原子,1-2个硫原子或1-2个氧原子、氨基及上述含N取代基的氢卤酸盐。
2.如权利要求1所述的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐,其中:
R1,R2,R3,R4= H原子,卤素原子,羟基,氰基,硝基,三氟甲基, C1-C4烷基,C1-C4的烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐,其中:
R1,R2,R3,R4=H, F, Cl, Br, CH3。
4.如权利要求1或2或3所述的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐,
其中:
R6=H, C1-C4烷基,-CH2Y-,其中Y=N,N-二甲氨基。
5.如权利要求1-4任何一项所述的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐,
其中:R7=苯基,4-甲基苯基,3-甲基苯基,2-甲基苯基,4-甲氧基苯基,3-甲氧基苯基,2-甲氧基苯基,2.3-二甲基苯基,3,4-二甲基苯基,2,4-二甲基苯基,4-溴苯基,3-溴苯基,2-溴苯基,4-氯苯基,3-氯苯基,2-氯苯基,4-氟苯基,3-氟苯基,2-氟苯基,4-三氟甲基苯基,3-三氟甲基苯基,2-三氟甲基苯基, 3,4-二氟苯基,3,4-二氯苯基,4-甲基哌嗪基,4-吗啉基,乙基,1-丙基,1-丁基,1-戊基,苄基。
6.权利要1所述的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐,选自:
N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3-甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(2-甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲氧基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3-甲氧基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(2-甲氧基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(2.3-二甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3,4-二甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(2,4-二甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-溴苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3-溴苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(2-溴苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-氯苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3-氯苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(2-氯苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-氟苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3-氟苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(2-氟苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-三氟甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3-三氟甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(2-三氟甲基苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3,4-二氟苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3,4-二氯苯基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基哌嗪基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-乙基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(1-丙基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(1-丁基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(1-戊基)胍,N-(6-氟-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-苄基胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-苯基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲氧基苯基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3,4-二甲基苯基)胍,,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-溴苯基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3-溴苯基)胍,N-(6-,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-氯苯基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3-氯苯基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(1-丁基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(1-癸基)胍,N-(6-氯-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-苄基胍, N-(6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍,N-(6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲氧基苯基)胍,N-(6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3,4-二甲基苯基)胍,N-(6-溴-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-苄基胍,N-(6-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍,N-(6-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-溴苯基)胍,N-(6-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3-溴苯基)胍,N-(6-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(2-氯苯基)胍,N-(8-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍,N-(8-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(3,4-二甲基苯基)胍,N-(8-甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-苄基胍,N-[6-氟-3-(N,N-二甲氨基)甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基]-N'-苯基)胍,N-[6-氟-3-(N,N-二甲氨基)甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基]-N'-(4-甲基苯基)胍,N-[6-氟-3-(N,N-二甲氨基)甲基-2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基]-N'-苄基胍。
7.如权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其盐,其特征在于,所述的盐是N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍衍生物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
8.一种药物组合物,其特征在于,包含权利要求1-6任何一项所述的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍衍生物或其盐作为活性成分。
10.权利要求1-7任何一项所述的衍生物或其盐或权利要求8的药物组合物在制备治疗或预防真菌感染药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用,其特征在于,所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140423 |