CN102086212A - 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物 - Google Patents
抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物及其制备方法，其化合物的结构式为：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种抗真菌的衍生物及其药学上可接受的盐。
背景技术
真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用，导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差，使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒和具有新的作用机制的抗真菌药物仍是一项十分有意义的工作。
发明内容
本发明的目的是提供一种2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物及其制备方法，还提供一种其药学上可接受的盐，还提供一种涉及以该衍生物或其盐为活性成分的药物。
本发明衍生物的结构式如式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
其中：
n＝0～2
X＝O，S
R1，R2，R3，R4＝H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N-取代的氨基。
R5＝H原子，卤素原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环，脂肪胺及芳胺。
R6＝H原子，烷基，芳基，芳杂环。
R7＝H原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。
按照本发明，在取代基的定义中：
优选的R1，R4为H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基，乙基。
更为优选的R1，R4为H原子。
优选的R2，R3为H原子，卤素原子，甲基，三氟甲基。
更为优选的R2，R3为卤素原子，三氟甲基。
优选的R5为H原子，甲基，苄基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。
更为优选的R5为H原子，苄基。
优选的R6为芳基，5～6元芳杂环。
更为优选的R6为芳基。
优选的R7为H原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环。
更为优选的R7为H原子，芳基。
按照本发明，特别优选的上式(I)2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物选自：
8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺，N-(4-甲氧基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，5-二氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺，8-氯-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，8-氯-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺；
或本发明的上式(I)2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物与酸生成它的药学上可接受的盐，包括无机盐或有机盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明药物含有上式(I)2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的药物可以是化合物本身与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物，也可以是本发明化合物为活性成分之一的组合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物。
本发明药物加入常规辅料，按照常规工艺制成药学上可接受的片剂、胶囊剂、锭剂、散剂、颗粒剂、口服液、注射剂、软膏剂或各种缓控释制剂等。
本发明药物所用的载体是药学领域中可获得的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
上式(I)2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整。成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物被制成各种剂型时，每单位制剂含有上式(I)2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物或其盐10-500mg，优选为50-300mg。
本发明所述的单位制剂是制成常用的药用剂型的计量单位，每单位制剂即片剂表述为每片、胶囊剂表述为每粒、颗粒剂表述为每袋或口服液表述为每支等。
本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防真菌感染，本发明也包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量。
本发明化合物的制备方法如下：
合成路线A描述了本发明式(I)化合物的制备，所有的原料都是通过示意图中描述的方法、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过示意图中描述的方法或与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义。
按照本发明的式(I)化合物，在下述的目标化合物合成路线中，n＝0～2；X＝O，S；取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如前面所定义。
目标化合物的合成路线A
将R1、R2、R3、R4、R5取代的硫色满类化合物(A-1)与R6取代苯甲醛(A-2)在85％磷酸中反应得R1、R2、R3、R4、R5、R6取代的3-苯亚甲基-4-硫色满酮(A-3)，(A-3)与R7取代的氨基(硫)脲类化合物(A-4)及催化量的酸性催化剂在醇类溶剂中，于0～100℃反应1～12小时，得到目标化合物(A-5)。
所述酸性催化剂包括质子酸、盐酸、硫酸、磷酸和乙酸、苯磺酸、苯甲酸等有机酸；BF3、AlCl3、FeCl3、SnCl4等Lewis酸，催化剂的用量为化合物(A-3)摩尔数的1～20％，醇类包括C1-C4醇。
本发明的上式(I)2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物与酸生成它的药学上可接受的盐，包括无机盐或有机盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明所涉及的2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物的结构系根据药物化学中的拼合原理得到的，本发明人对该类化合物进行了系统、广泛的研究，对其结构中的多个位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物，并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试。对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并能克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。由于按照本发明的上式(I)的2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物具有潜在的抗真菌作用，因此，它在临床上可用作抗真菌剂。
下述实验例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1
二倍浓度稀释法对本发明的上式(I)的2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物的抗真菌活性进行了体外评价。
产孢丝状真菌药敏试验方法：
(参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用PDA培养基)
1.抗真菌药物稀释液的制备：使用一次性使用的无菌96孔板进行药敏检测；对于每种受试真菌，使用不含抗真菌药物的马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基孔作为生长对照孔；首先吸取所用的稀释剂，在第一管中加入药物的储存液，顺次进行倍比稀释；
2.真菌接种液的制备：大多数真菌必须在35℃用马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基活化7天，在孵育7天的菌落上加入含有0.01ml吐温20的0.85％盐水1ml，制备悬液。用分光光度计调整菌悬液浓度；曲霉菌的A值(光密度值)调整至0.09～0.11；根霉菌A值(光密度值)调整至0.15～0.17；1∶50稀释后得到2倍终浓度的接种悬液，其浓度为0.4～5×104CFU/ml。
3.孵育：所有的96孔板在35℃静置孵育；根霉菌21～26h后判读MIC，曲霉菌在46～50h判读MIC。
酵母样真菌药敏试验方法：
(参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的酵母菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用SDA培养基)
1.抗真菌药物稀释液的制备：(1)用13×100mm的无菌试管进行试验；(2)对照管内只含有沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基和受试菌株而不含抗真菌药物；
2.菌接种液的制备：(1)所有受试菌株至少应在沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基上转种2次，以确保其纯度和生长力，培养温度自始至终应为35℃。(2)应选择经24小时培养的念珠菌的直径大于1mm的菌落5个，将其用0.85％的盐水制成悬液。(3)将其浓度调至1×106～5×106细胞/ml。接种时将其用沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基稀释2000倍，其最终菌浓度为0.5×103～2.5×103细胞/ml。
3.液体培养基的接种：将0.1ml的抗真菌药物的梯度稀释液分装在已编号的13×100mm试管中，在生长对照管中，仅加入0.1ml的稀释液而不含药物。在调好菌接种液之后，将0.9ml的菌接种液加入相应的试管内并将其摇匀，这将使每一梯度的抗真菌药物稀释10倍，而培养基被稀释1.11倍。
4.培养：将试管在35℃有氧环境中培养46～50小时(不要摇动)，而新生隐球菌则需培养70～74小时，才能观测结果。
本发明中进行了抗真菌活性测定的部分化合物的结构如表1，测定结果如表2。
表1化合物的结构
表2抗真菌活性测定结果
由表2数据可知：本发明所涉及的2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物1-60对所测试的真菌均表现出不同程度的体外抑制活性，其中有部分化合物对部分测真菌的体外抑制活性与阳性对照药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)的活性接近。
下述实施例均能实现上述实验例的效果
具体实施方式
实施例1：8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备
步骤1：6-氟-3-苯亚甲基-4-硫色满酮的制备
在500mL反应瓶中依次加入18.2g(0.1mol)6-氟-4-硫色满酮，10.6g(0.1mol)苯甲醛和200mL85％磷酸，于90℃搅拌反应6小时，冷却后将反应液慢慢倾入200g冰水中，生成紫色沉淀，抽滤，得6-氟-3-苯亚甲基-4-硫色满酮粗品，以氯仿-乙醇混合溶剂重结晶得精品22.2g，收率为82.2％，mp：131-133℃。
步骤2：8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备
在100mL反应瓶中加入2.7g(0.01mol)6-氟-3-苯亚甲基-4-硫色满酮，50mL无水乙醇，加热到50℃使之溶解，再加入1.5g(0.02mol)氨基脲和醋酸钠1.6g(0.02mol)，以盐酸调反应液pH＝3，加热回流反应6小时，冷却到室温，析出固体，抽滤后得8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品2.0g，收率为61％，mp：176-178℃。LC-MS(m/z)：327[M+H]+，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.58-2.89(t，2H)，3.88-4.01(m，1H，CH)，4.96-5.10(d，J＝11.4Hz，1H，CH)，6.35(s，2H，NH2)，
6.74-6.77(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.13-7.18(m，1H，ArH)，
7.08-7.25(m，5H，ArH)。
实施例2：8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺的制备
在100mL反应瓶中加入2.7g(0.01mol)6-氟-3-苯亚甲基-4-硫色满酮，2.3g(0.1mol)氨基硫脲，100ml无水乙醇，滴加冰醋酸0.1ml，加热回流反应5小时，冷却到室温，析出固体，抽滤，10ml无水乙醇淋洗，干燥后得8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品2.3g，收率为67％，mp：190-193℃。LC-MS(m/z)：343[M+H]+，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.05(s，2H，NH2)，2.18-2.41(m，1H，CH)，2.61-2.93(t，2H)，3.76-3.91(d，J＝11.4Hz，1H，CH)，6.94-7.17(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.23-7.38(m，1H，ArH)，7.12-7.21(m，5H，ArH)。
实施例3：N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺制备
步骤1：6-氟-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮的制备
在100mL反应瓶中依次加入6g(0.15mol)NaOH，60mL水，溶解后加入30mL无水乙醇，搅拌下加入21.8g(0.12mol)6-氟-4-硫色满酮和13.4g(0.14mol)呋喃甲醛，室温下搅拌2.5小时，抽滤，滤饼用20ml无水乙醇淋洗，抽干后得6-氟-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮粗品，用氯仿-乙醇混合溶媒做溶剂进行重结晶得6-氟-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮精品为黄色固体，得量23.7g，产率为76％，mp：150-152℃。
步骤2：N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺制备
在250mL反应瓶中加入2.6g(0.01mol)上面制得的6-氟-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮，25mL无水乙醇，加热到50℃使之溶解，再加入4.3g(0.02mol)4-(3，4-二氯苯基)氨基脲，加热回流12小时，冷却到室温后析出固体，抽滤、干燥后得N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品2.7g，收率为58.4％，mp：212-214℃。LC-MS(m/z)：461[M+H]+，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.74-2.77(d，J＝9.0Hz，2H，CH2)，3.98-4.08(m，1H，CH)，5.72-5.76(d，J＝11.2Hz，1H，CH)，6.33-6.35(d，J＝3.0Hz，2H，CH)，7.00-7.06(m，2H，ArH)，7.17-7.22(m，1H，CH)，7.32(s，1H，ArH)，7.51(d，J＝1.7Hz，2H，ArH)，7.78-7.82(dd，J＝3.0Hzand9.0Hz，1H，ArH)，8.08(s，1H，NH)。
实施例4：N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备
步骤1：6-氯-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮的制备
在100mL反应瓶中依次加入6g(0.15mol)NaOH，60mL水，溶解后加入30mL无水乙醇，搅拌下加入23.8g(0.12mol)6-氯-4-硫色满酮和13.4g(0.14mol)呋喃甲醛，室温下搅拌2小时，抽滤，滤饼用10ml无水乙醇淋洗，抽干后得6-氯-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮粗品，用氯仿-乙醇混合溶媒做溶剂进行重结晶得6-氯-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮精品为黄色固体，得量23.5g，产率为71％，mp：164-166℃。
步骤2：N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备
在250mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)上面制得的6-氯-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮，25mL无水乙醇，加热到50℃使之溶解，再加入4.3g(0.02mol)4-(3，4-二氯苯基)氨基脲，加热回流12小时，冷却到室温后析出固体，抽滤、干燥后得N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品2.5g，收率为52.5％，mp：204-205℃。LC-MS(m/z)：479[M+H]+，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.70-2.73(d，J＝9.0Hz，2H，CH2)，3.96-4.06(m，1H，CH)，5.95-5.99(d，J＝11.1Hz，1H，CH)，6.92-6.93(d，J＝3.0Hz，1H，CH)，6.97-6.98(d，J＝3.0Hz，1H，CH)，7.14-7.17(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.21-7.23(d，J＝3.0Hz，2H，ArH)，7.34-7.35(d，J＝3.0Hz，2H，ArH)，7.82(s，1H，NH)，8.09-8.13(m，2H，ArH)。
实施例5：N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备
步骤1：6-氯-3-(2-噻吩亚甲基)-4-硫色满酮的制备
在100mL反应瓶中依次加入6g(0.15mol)NaOH，60mL水，溶解后加入30mL无水乙醇，搅拌下加入23.8g(0.12mol)6-氯-4-硫色满酮和15.7g(0.14mol)噻吩甲醛，室温下搅拌2.5小时，抽滤，滤饼用20ml无水乙醇洗，抽干后6-氯-3-(2-噻吩亚甲基)-4-硫色满酮粗品，用氯仿-乙醇混合溶媒做溶剂进行重结晶得6-氯-3-(2-噻吩亚甲基)-4-硫色满酮，得量23.5g，产率为81％，mp：210-212℃。
步骤2：N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备
在250mL反应瓶中加入2.9g(0.01mol)上面制得的6-氯-3-(2-噻吩亚甲基)-4-硫色满酮，25mL无水乙醇，加热到50℃使之溶解，再加入4.4g(0.02mol)4-(4-三氟甲基苯基)氨基脲，加热回流12小时，冷却到室温后析出固体，抽滤、干燥后得N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品3.2g，收率为65.4％，mp：246-248℃。LC-MS(m/z)：493[M+H]+，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.71-2.74(d，J＝9.0Hz，2H，CH2)，3.97-4.15(m，1H，CH)，5.98-6.01(d，J＝11.8Hz，1H，CH)，6.93-6.94(d，J＝3.0Hz，1H，CH)，6.95-6.96(d，J＝3.0Hz，1H，CH)，7.17-7.23(t，1H，CH)，7.53-7.56(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.66-7.69(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，8.12-8.13(d，J＝3.0Hz，1H，ArH)，8.24(s，1H，NH)。
实施例6：N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备
步骤1：6-氟-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-硫色满酮的制备
在500mL反应瓶中依次加入18.2g(0.1mol)6-氟-4-硫色满酮，13.6g(0.1mol)对甲氧基苯甲醛和200mL85％磷酸，于90℃搅拌反应6小时，冷却后将反应液慢慢倾入200g冰水中，生成沉淀，抽滤，得6-氟-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-硫色满酮粗品，以氯仿-乙醇混合溶剂重结晶得精品2.72g，收率为72.4％，mp：172-174℃。
步骤2：N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备
在250mL反应瓶中加入3.0g(0.01mol)上面制得的6-氟-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-硫色满酮，25mL无水乙醇，加热到50℃使之溶解，再加入4.4g(0.02mol)4-(4-三氟甲基苯基)氨基脲，加热回流10小时，冷却到室温后析出固体，抽滤、干燥后得N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品2.4g，收率为48％，mp：257-258℃。LC-MS(m/z)：501[M+H]+，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.50-2.59(t，2H，CH2)，3.76(s，3H，CH3)，3.99-4.08(m，1H，CH)，5.66-5.70(d，J＝11.4Hz，1H，CH)，6.84-6.87(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，6.99-7.07(m，3H，ArH)，7.15-7.20(m，1H，ArH)，7.52-7.55(d，J＝8.7H，2H，ArH)，7.64-7.67(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.82-7.86(dd，1H，ArH)，8.26(s，1H，NH)。
实施例7：N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备
在250mL反应瓶中加入3.0g(0.01mol)上面制得的6-氟-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-硫色满酮，25mL无水乙醇，加热到50℃使之溶解，再加入4.3g(0.02mol)4-(3，4-二氯苯基)氨基脲，加热回流12小时，冷却到室温后析出固体，抽滤、干燥后得N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品2.8g，收率为56％，mp：224-226℃。LC-MS(m/z)：502[M+H]+，1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.50-2.54(t，2H，CH2)，3.76(s，3H，CH3)，3.98-4.08(m，1H，CH)，5.64-5.68(d，J＝11.4Hz，1H，CH)，6.84-6.87(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，6.99-7.09(m，3H，ArH)，7.33(s，2H，ArH)，7.80-7.84(m，2H，ArH)，8.12(s，1H，NH)。
实施例8：片剂的制备
取8-氟--3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺或其盐酸盐精品10g，加入常规辅料，按照常规工艺制成药学上可接受的片剂1000片，其中每片含8-氟--3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺或其盐酸盐为10mg。
实施例9：胶囊剂的制备
取8-氟--3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺或其硫酸盐精品20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成药学上可接受的胶囊1000粒，其中每粒含8-氟--3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺或其硫酸盐为20mg。
实施例10：口服液的制备
取N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺或其氢溴酸盐精品300g，加入常规辅料，按照常规工艺制成药学上可接受的口服液1000支，其中每支含N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺或其氢溴酸盐为300mg。
实施例11：缓释片剂的制备
取N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺或其乙酸盐精品15g，加入常规辅料，按照常规工艺制成药学上可接受的缓释片剂1000片，其中每片含N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺或其乙酸盐为15mg。
实施例12：颗粒剂的制备
取N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺或其马来酸盐精品50g，加入常规辅料，按照常规工艺制成药学上可接受的颗粒剂1000袋，其中每袋含N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺或其马来酸盐为50mg。
实施例13：注射剂的制备
取N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺或其酒石酸盐精品200g，加入常规辅料，按照常规工艺制成药学上可接受的注射剂1000瓶，其中每瓶含N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺或其酒石酸盐为200mg。
实施例14：软膏剂的制备
取N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-]吡唑-2-甲酰胺或其甲磺酸盐精品120g，加入常规辅料，按照常规工艺制成药学上可接受的软膏剂1000贴，其中每贴含N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺甲酰胺或其甲磺酸盐为120mg。
实施例15：锭剂的制备
取N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺或其对甲苯磺酸盐精品40g，加入常规辅料，按照常规工艺制成药学上可接受的锭剂1000锭，其中每锭中含N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺或其对甲苯磺酸盐为40mg。
Claims (20)
1.一种式(I)的2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物或其盐，其化合物的结构式如下：
其中：
n＝0～2；
X＝O，S；
R1，R2，R3，R4＝H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，芳基，烷氧基，氨基及N-取代的氨基；
R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；
R5＝H原子，卤素原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6元芳杂环，脂肪胺及芳胺；
R6＝H原子，烷基，芳基，芳杂环；
R7＝H原子，烷基，芳基，含1～4个氮原子的5～6员芳杂环。
2.如权利要求1所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物为：
8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺，N-(4-甲氧基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，5-二氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺，8-氯-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，8-氯-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺，N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺。
3.如权利要求1或2所述的衍生物或其盐，其特征在于该衍生物盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
4.一种具有抗真菌作用的药物，其特征在于该药物含有2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物或其盐作为活性成分。
5.如权利要求4所述的药物，其特征在于该药物中加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上可接受的片剂、胶囊剂、锭剂、散剂、颗粒剂、口服液、注射剂或软膏剂等。
6.如权利要求4或5所述的药物，其特征在于该药物每单位制剂中含有上式(I)2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物或其盐10-500mg。
7.如权利要求6所述的药物，其特征在于该药物每单位制剂中含有上式(I)2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物或其盐50-300mg。
8.如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤：
(1)6-氟-3-苯亚甲基-4-硫色满酮的制备：在500mL反应瓶中依次加入18.2g(0.1mol)6-氟-4-硫色满酮，10.6g(0.1mol)苯甲醛和200mL85％磷酸，于90℃搅拌反应6小时，冷却后将反应液慢慢倾入200g冰水中，生成紫色沉淀，抽滤，得6-氟-3-苯亚甲基-4-硫色满酮粗品，以氯仿-乙醇混合溶剂重结晶得精品；(2)8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备：在100mL反应瓶中加入2.7g(0.01mol)6-氟-3-苯亚甲基-4-硫色满酮，50mL无水乙醇，加热到50℃使之溶解，再加入1.5g(0.02mol)氨基脲和醋酸钠1.6g(0.02mol)，以盐酸调反应液pH＝3，加热回流反应6小时，冷却到室温，析出固体，抽滤后得8-氟-3-苯基-苯2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品。
9.如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤：
在100mL反应瓶中加入2.7g(0.01mol)6-氟-3-苯亚甲基-4-硫色满酮，2.3g(0.1mol)氨基硫脲，100ml无水乙醇中，滴加冰醋酸0.1ml，加热回流反应5小时，冷却到室温，析出固体，抽滤，10ml无水乙醇淋洗，干燥后得8-氟-3-苯基-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-硫代甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品。
10.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤：
(1)6-氟-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮的制备：在100mL反应瓶中依次加入6g(0.15mol)NaOH，60mL水，溶解后加入30mL无水乙醇，搅拌下加入21.8g(0.12mol)6-氟-4-硫色满酮和13.4g(0.14mol)呋喃甲醛，室温下搅拌2.5小时，抽滤，滤饼用20ml无水乙醇淋洗，抽干后得6-氟-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮粗品，用氯仿-乙醇混合溶媒做溶剂进行重结晶得6-氟-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮精品为黄色固体；(2)N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备：在250mL反应瓶中加入2.6g(0.01mol)上面制得的6-氟-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮，25mL无水乙醇，加热到50℃使之溶解，再加入4.3g(0.02mol)4-(3，4-二氯苯基)氨基脲，加热回流12小时，冷却到室温后析出固体，抽滤、干燥后得N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品。
11.如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤：
(1)6-氯-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮的制备：在100mL反应瓶中依次加入6g(0.15mol)NaOH，60mL水，溶解后加入30mL无水乙醇，搅拌下加入23.8g(0.12mol)6-氯-4-硫色满酮和13.4g(0.14mol)呋喃甲醛，室温下搅拌2小时，抽滤，滤饼用10ml无水乙醇淋洗，抽干后得6-氯-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮粗品，用氯仿-乙醇混合溶媒做溶剂进行重结晶得6-氯-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮精品为黄色固体；(2)N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备：在250mL反应瓶中加入2.8g(0.01mol)上面制得的6-氯-3-(2-呋喃亚甲基)-4-硫色满酮，25mL无水乙醇，加热到50℃使之溶解，再加入4.3g(0.02mol)4-(3，4-二氯苯基)氨基脲，加热回流12小时，冷却到室温后析出固体，抽滤、干燥后得N-(3，4-二氯苯基)-8-氯-3-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品。
12.如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤：
(1)6-氯-3-(2-噻吩亚甲基)-4-硫色满酮的制备：在100mL反应瓶中依次加入6g(0.15mol)NaOH，60mL水，溶解后加入30mL无水乙醇，搅拌下加入23.8g(0.12mol)6-氯-4-硫色满酮和15.7g(0.14mol)噻吩甲醛，室温下搅拌2.5小时，抽滤，滤饼用20ml无水乙醇洗，抽干后6-氯-3-(2-噻吩亚甲基)-4-硫色满酮粗品，用氯仿-乙醇混合溶媒做溶剂进行重结晶得6-氯-3-(2-噻吩亚甲基)-4-硫色满酮；(2)N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备：在250mL反应瓶中加入2.9g(0.01mol)上面制得的6-氯-3-(2-噻吩亚甲基)-4-硫色满酮，25mL无水乙醇，加热到50℃使之溶解，再加入4.4g(0.02mol)4-(4-三氟甲基苯基)氨基脲，加热回流12小时，冷却到室温后析出固体，抽滤、干燥后得N-(4-三氟甲基苯基)-8-氯-3-(2-噻吩基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品。
13.如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤：
(1)6-氟-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-硫色满酮的制备：在500mL反应瓶中依次加入18.2g(0.1mol)6-氟-4-硫色满酮，13.6g(0.1mol)对甲氧基苯甲醛和200mL85％磷酸，于90℃搅拌反应6小时，冷却后将反应液慢慢倾入200g冰水中，生成沉淀，抽滤，得6-氟-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-硫色满酮粗品，以氯仿-乙醇混合溶剂重结晶得精品；(2)N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺的制备：在250mL反应瓶中加入3.0g(0.01mol)上面制得的6-氟-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-硫色满酮，25mL无水乙醇，加热到50℃使之溶解，再加入4.4g(0.02mol)4-(4-三氟甲基苯基)氨基脲，加热回流10小时，冷却到室温后析出固体，抽滤、干燥后得N-(4-三氟甲基苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品。
14.如权利要求1所述的衍生物或其盐的制备方法，其特征在于该衍生物的制备方法包括如下步骤：
在250mL反应瓶中加入3.0g(0.01mol)上面制得的6-氟-3-(4-甲氧基苯亚甲基)-4-硫色满酮，25mL无水乙醇，加热到50℃使之溶解，再加入4.3g(0.02mol)4-(3，4-二氯苯基)氨基脲，加热回流12小时，冷却到室温后析出固体，抽滤、干燥后得N-(3，4-二氯苯基)-8-氟-3-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺粗品，硅胶柱层析法精制，其中所用洗脱剂为：石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1，得精品。
15.如权利要求1或2所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
16.如权利要求3所述的衍生物或其盐在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
17.如权利要求4、5或7所述的药物在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
18.如权利要求6所述的药物在制备用于治疗或预防真菌感染药物中的应用。
19.如权利要求15、16、17、18所述的应用，其特征在于其中所述的真菌感染为内脏和皮肤真菌感染。
20.如权利要求15、16、17、18所述的应用，其特征在于其中所述的真菌感染为手术后真菌感染。
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