CN101353351A - 新的2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类抗炎、抗真菌化合物 - Google Patents

新的2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类抗炎、抗真菌化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了新的具有抗炎、抗真菌活性的含氮硫的并三环杂环化合物：2，3，3a，4－四氢硫色烯并二氢吡唑类化合物。针对现有技术中抗真菌药物少，毒性大的研发现状，本发明进行了新的2，3，3a，4－四氢硫色烯并二氢吡唑类化合物的设计合成，并进行了真菌实验，实验结果表明这一类化合物具有好的抗真菌活性。本发明化合物合成方法简单，原料易得，合成方法详见说明书。本发明产品可用于抗炎抗真菌药物。

Description

新的2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑类抗炎、抗真菌化合物
技术领域
本发明专利涉及含氮硫的杂环化合物，特别是涉及一类2，3，3a，4-四氢硫色烯并二氢吡唑系列抗炎、抗真菌合成药物。
背景技术
真菌是一种与宿主细胞有相似结构和生理代谢过程的真核细胞生物，按照真菌引起的感染部位不同，分为浅部菌感染和深部菌感染。浅部真菌感染主要是由各种癣菌引起，如手足癣、头癣、体癣等，目前常以灰霉菌素、制霉菌素、酮康唑等作为治疗药物。深部真菌感染危害大，甚至危机生命，他主要由致病真菌引起，它包括白色念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、毛霉菌等，这些真菌属于正常机体内菌群成员，正常情况下不引起疾病，但是，长期大量使用广谱抗生素、激素和免疫抑制剂等可以导致发病。近年来，深部真菌感染的发病率有逐年上升的趋势。
由于真菌的生物特性，一般抗真菌药物往往在破坏真菌细胞同时，又会损伤宿主细胞，再加上耐药菌株的不断出现，使得真菌感染疾病的治疗陷于两难之境。截至目前，可应用于临床的疗效好、毒副作用小、安全系数(safety Index，LD5/ED95)高的药物寥寥无几。两性霉素B和三唑类氟康唑类药物也因其毒副作用大而在应用方面受限。因此，开发和探求一种高效低毒、具有治疗预防双重功效的广谱和窄谱抗真菌活性的新化合物，成为当前一项具有重要意义的研究工作。
发明内容
本发明的目的在于弥补上述现有技术中的不足之处，而提供合成方法简单、效果好的2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑系列抗真菌合成药物。
本发明目标物可以通过如下措施来达到：抗真菌2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑类化合物，其特征在于用通式(I)、(II)表示化合物：
Figure A20071012973200041
其中：
当R1、R2、R3中有一个或两个为H时，另外两个或一个分别为：
R1＝X(卤素取代基)、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et
R2＝X(卤素取代基)、Me、-OMe、-OEt、-CF3
R3＝X(卤素取代基)、Me、-OMe
R4＝H、-Me
R5＝-COCH3、-COCH2CH3
当R6、R7、R8中有一个或两个为H时，另外两个或一个分别为：
R6＝H、X(卤素取代基)、-OMe、-OEt、-Me、-Et、-NMe2
R7＝H、X(卤素取代基)、-OMe、-OEt、-Me、-Et、-NMe2
R8＝H、X(卤素取代基)、-Me
卤素取代基是指：氟、氯、溴、碘。
2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑系列药物的合成方法是(详见附表1)在苯磺酰氯(或取代苯磺酰氯)中加入金属锌，然后向其中滴加4M H2SO4，边滴加边搅拌，分离纯化得到苯硫酚(或取代苯硫酚)，再将该产物溶于2M NaOH溶液中(可加入适量的乙醇)。另将β-氯丙酸(或其甲基酯、乙基酯)溶于计算量的Na2CO3溶液中，然后与上述溶液混合超声，回流6-8小时，除尽醇后抽滤，滤液用4M H2SO4酸化，减压蒸馏，抽滤，水洗干燥，得β-(取代苯硫)-丙酸，再用聚磷酸(或浓硫酸)缩合，分离纯化得到取代塞克尔曼酮(Thiochromanone)粗品。在芳香醛(取代芳香醛)的乙醇和10％NaOH混合溶液中室温下滴加上述得到的取代塞克尔曼酮，加完后保持温度反应1小时，冷却抽滤，水洗，得取代亚甲基取代塞克尔曼酮。得到的产品与水合肼在冰醋酸中加热回流15小时，然后倒入冰水中抽滤的粗品。粗品柱分离得到产物(III)、(IV)、(V)、(VI)。
Figure A20071012973200051
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8定义同上。
附表1  2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑类化合物的合成方法
第一步
Figure A20071012973200061
当R1，R2，R3为H时，收率为：92.1％
第二步
Figure A20071012973200062
其中：
P′CO2H＝CH3CH2CO2H or CH3CO2H
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8定义同上。
本发明相比现有技术具有如下优点：2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑类系列化合物是含有氮硫原子的杂环化合物，具有广泛生物活性。它不但对常见浅表真菌感染具有较好的抑制活性，而且对深部真菌具有良好的杀菌活性。本发明原料常见易得、合成方法简单、收率较高，有很好的研究价值和应用前景。
具体实施方式
下面列举制备例和实施例，结合附表2对本发明加以进一步说明。
制备例1
附表2中化合物1苯硫酚的制备：取0.2mol苯磺酰氯置于三颈瓶中，另称取27g金属锌粉加入，搅拌均匀，0℃冰水浴滴加4M H2SO4，边滴加边搅拌，反应6-8小时后，过滤分离，洗涤，干燥，重结晶纯化。产率为89.8-92.1％，熔点为70.7℃。若合成取代苯硫酚，可用取代苯磺酰氯合成，方法与上述步骤基本相同；例如卤代苯磺酰氯收率一般在77％-89％之间。
制备例2
附表2中化合物2[6-氟-塞克尔曼酮]的制备：将上述制得的氟代苯硫酚50mmol溶于2M NaOH溶液中(可加入适量的乙醇)。另将8.2g β-氯丙酸(或10g其甲基酯)溶于计算量的Na2CO3溶液中，然后与上述溶液混合，超声，回流6-8小时，除尽醇后抽滤，滤液用4M H2SO4.酸化搅拌1-2小时后抽滤，水洗干燥，得β-(取代苯硫)-丙酸，再用聚磷酸(或浓硫酸)缩合24小时，分离纯化得到6-氟-塞克尔曼酮。产率70-75％，熔点92-93℃。测得的理化常数见附表2。
制备例3
附表2化合物3[3-次苄基-6-氟-硫色满酮]在38mmol 10％KOH溶液和7.4ml无水乙醇中，搅拌下加入30mmol 6-氟-硫色满酮(3)，温度控制在22-30℃，加入30mmol苯甲醛，保持反应温度反应3.5h。反应液在冰箱中放置10h，冷至0℃，抽滤水洗至中性。用乙醇/水重结晶干燥得浅黄色3-次苄基-6-氟-硫色满酮，产率85-92％。测得的理化常数见附表2。
实施例1
100mmol对氟苯硫酚，120mmol 3-氯丙酸，加入250mmol 20％NaOH溶液，.充分搅拌，置于500ml的锥形瓶中，混合均匀，微波辐射4～5min，得到白色粘稠液体，盐酸调pH≈1，有大量浅黄色沉淀产生，抽滤，干燥，以95％乙醇/水重结晶.得到白色固体3-(4-氟-苯巯基)-丙酸，产率65-75％。
取制备的3-(4-氟-苯巯基)-丙酸(2)13mmol溶解在20ml浓硫酸在室温下放置18h。反应液冰解，过滤，滤饼用5-10％NaHCO3溶液洗涤，洗至中性，抽滤干燥，得浅黄色固体6-氟-硫色满酮，产率80-85％。
在38mmol 10％KOH溶液和7.4ml无水乙醇中，搅拌下加入30mmol 6-氟-硫色满酮(3)，温度控制在22-30℃，加入30mmol苯甲醛，保持反应温度反应3.5h。反应液在冰箱中放置10h，冷至0℃，抽滤水洗至中性。用乙醇/水重结晶干燥得浅黄色3-次苄基-6-氟-硫色满酮，产率85-92％。
18mmol 3-次苄基-6-氟-硫色满酮和和72mmol 80％水合肼在75ml冰醋酸中加热回流4.5h，将反应液倒入冰水中，抽滤干燥，硅胶(300-400目)柱分离纯化，洗脱剂使用二氯甲烷∶乙酸乙酯(120∶1)，得到白色固体4和5。
其它化合物的制备同4和5。
附表2部分合成化合物的理化常数
Figure A20071012973200091
Figure A20071012973200101
Figure A20071012973200111
Figure A20071012973200121
Figure A20071012973200141
抑菌试验
本发明2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑系列药物通过对10属、18种18株真菌，采用二倍浓度稀释法进行体外抑菌实验，结果参见附表3。
供试菌株：白色念珠菌(C.albicas)、热带念珠菌(C.tropicalis)、啤酒酵母菌(C.cecerisiae)、新生隐球菌(C.neoformans)、絮状表皮癣菌(E.floccosum)、石膏样毛癣菌(T.gypsoum)、红色毛癣菌(T.vubrum)、断发毛癣菌(T.tonsurans)、石膏样小孢子菌(M.gypseum)、木霉菌(trichoderum)、黑曲霉菌(A.niger)、灰绿曲菌(A.glaucus)、普通青霉菌(P.commune)、裴氏瓶霉菌(P.pedrosoi)、卡氏枝孢霉菌(C.carionii)、紧密瓶霉菌(P.comaitum)、疣状瓶霉菌(P.verrcosa)和申克孢子丝菌(S.schenekn)。
菌液配制：将充分发育的供试菌种移至5ml无菌生理盐水内，捣碎后超声充分震荡，去除块状不溶物质，混匀，作为原菌液，测试时调整其浓度为106个细胞/ml后使用。
实验方法：供试化合物用适量二甲亚砜溶解，再用无菌蒸馏水稀释，加入灭过菌的1％(热)的葡萄糖蛋白陈琼脂培养基中，样品浓度为200，100，50，25，12.5，6.25，3.12，1.60mg/mL。接种供试菌以后，置恒温烘箱培养5-7日以无真菌生长的最高稀释浓度为最小抑菌浓度MIC。
从实验结果可以看出，2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑系列化合物对真菌都有不同程度的抑制活性，其中一些化合物的抗真菌活性与对照品克霉哇相当；有些甚至优于克霉哇的抗真菌活性。
总之，本发明涉及到的药物，都是以苯磺酰氯(或取代苯磺酰氯)作为原料合成出来的，合成反应过程中用到的各种化学试剂都是常见和简单易得的，反应的收率也比较理想。通过药理毒理学实验，表明系列化合物对真菌都有不向程度的抑制活性。
本发明化合物广泛应用于抗真菌领域，有广阔的研究价值和应用前景。
Figure A20071012973200161

Claims (3)

1.具有抗炎、抗真菌活性的2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑类化合物。
2.根据权利要求1，2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑类化合物，其特征在于用通式(I)、(II)表示化合物：
Figure A2007101297320002C1
其中：
当R1、R2、R3中有一个或两个为H时，另外两个或一个分别为：
R1＝X(卤素取代基)、-OH、-OMe、-OEt、-Me、-Et
R2＝X(卤素取代基)、Me、-OMe、-OEt、-CF3
R3＝X(卤素取代基)、Me、-OMe
R4＝H、-Me、-Et
R5＝-COCH3、-COCH2CH3
当R6、R7、R8中有一个或两个为H时，另外两个或一个分别为：
R6＝H、X(卤素取代基)、-OMe、-OEt、-Me、-Et、-NMe2
R7＝H、X(卤素取代基)、-OMe、-OEt、-Me、-Et、-NMe2
R8＝H、X(卤素取代基)、-Me
卤素取代基是指：氟、氯、溴、碘。
3.根据权利要求1，2，3，3a，4-四氢硫色烯并[4，3-c]吡唑类化合物的特征在于具有抗炎、抗真菌活性，可作为抗炎、抗真菌药物。
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