KR970011274B1

KR970011274B1 - 신규한 아졸유도체, 그의 제조방법 및 약학 조성물

Info

Publication number: KR970011274B1
Application number: KR1019930703134A
Authority: KR
Inventors: 고이찌 니이무라; 다까오 안도; 도요히꼬 니따; 유꼬 이께다
Original assignee: 구레하 가가구 고교 가부시끼가이샤; 고다마 순이찌로
Priority date: 1992-02-15
Filing date: 1993-02-12
Publication date: 1997-07-09
Also published as: AU658488B2; AU3574293A; WO1993016052A1; US5508298A; US5489597A; EP0621268A1; EP0621268A4

Abstract

요약없음

Description

신규한 아졸유도체, 그의 제조방법 및 약학 조성물

최근, 의약의 발달이나 고도의 의료기술에 의해 많은 병이 계속하여 치료되고 있지만 한편으로, 치료에 의해 야기되는 면역 능력의 저하가 문제가 되고, 이로 인해 용이하게 감염되는 환자가 증가하고 있다. 이들 환자에게는 칸디다증, 아스페르질러스증 및 크립토 코커스증을 중심으로 하는 기회성감염형의 심재성진균증이 빈번히 발생하고, 그의 해결방법이 심각하다. 따라서, 종래의 항진균제보다 우수한 약제를 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 예를 들면, 일본국 특허공개 제91-197464호의 공보에는, 사이클로헥사놀환과 아졸환을 기본 구조로 하는 아졸 유도체가 개시되어 있다. 이들 항진균제는 진균중의 티토크롬 p450에 작용하여, 세포벽 구성요소인 엘고스테롤이 생성되는 것을 저해함으로서 항진균 작용을 나타낸다. 또한, 티토크롬 p450 에 작용하는 것으로 부터, 이들 화합물중에는 아로마타제 저해 활성을 나타내는 것도 있음을 알 수 있다[J. Med. Chem. 33(11), 2933-2942(1990)].

본 발명자는 적용범위가 넓고, 보다 우수한 항균활성을 나타내는 아졸 유도체에 대하여 검토한 결과, 신규한 아졸 유도체가 저독성이며, 많은 진균에 대하여 활성을 나타내고, 아로마타제 저해 활성도 갖는다고 밝혔다. 본 발명은 이러한 발견을 근거로 한다.

<발명의 개시>

따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.

상기식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C₁-C₄알킬그룹이며, X₁X₁는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시, 할로겐원자, 시아노 또는 트리플루오로메틸이며, Y는 CH 또는 질소원자이다.

상기 일반식(I)에서, 바림직하게는 R₁R₂는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C₁-C₂알킬그룹이며, X₁및 X₂는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자 또는 하이드록시이며, Y는 CH 또는 질소원자이다.

또한, 본 발명은 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.

상기식에서, R₁, R₂, X₁및 X₂는 상기와 동일한 의미를 갖는다.

또한, 본 발명은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 하기 일반식(V)의 화합물을 환원하여 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻고, 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 S-일리드 화합물을 반응시켜 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻고, 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 반응시킴으로써 상기 일반식(I)화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₁, R₂, X₁및 X₂는 상기와 동일한 의미를 가지며, M은 금속이온이며, Y는 상기와 동일한 의미를 갖는다.

또한, 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학조성물(특히, 항진균제 또는 아로마타제 저해제)에 관한 것이다.

<발명을 실시하기 위한 최상의 형태>

상기 일반식(I), (Ⅲ), (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)에서, R₁또는 R₂의 C₁-C₄알킬 그룹은 메틸, 에틸, 직쇄 또는 분지쇄의 프로필, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 부틸이며, 할로겐 원자는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 불소 원자이다. 또한, 상기 일반식(Ⅱ)에서, 금속이온 M은 알칼리 금속, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 등이다.

상기 일반식(I)로 표시되는 아졸 유도체[이후부터는, 본 발명의 화합물(I) 또는 본 발명의 아졸 화합물(I)로 칭한다]는 예를 들면, 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물로부터 하기 공정(a),(b) 및 (c)를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

(a) 일반식(Ⅴ)의 화합물을 환원하여 일반식(Ⅳ)의 화합물[이후부터는, 본 발명의 사이클로헥사논 화합물(Ⅳ)로 칭한다]를 얻는다.

(b) 본 발명의 사이클로헥사논 화합물(Ⅳ)와 S-일리드 화합물을 반응시켜, 일반식(Ⅲ)의 화합물[이후부터는, 본 발명의 옥소란 화합물(Ⅲ)이라 칭한다]을 얻는다.

(c) 본 발명의 옥소란 화합물(Ⅲ)과 일반식(Ⅱ)의 1,2,4-트리아졸 또는 이디다졸을 반응시킴으로써 본 발명의 아졸 화합물(I)을 얻는다.

상기 각 공정(a),(b) 및 (c)에서의 일련의 반응에서 이용할 수 있는 희석제로서는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 헥산등의 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소; 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필알콜 등의 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드포푸란 또는 디옥산 등의 에테르; 기타 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드 등을 예시할 수 있다.

또한, 상기 희석제에 가하여 염기 또는 산의 존재하에 상기의 각 공정(a),(b) 및 (c)에서의 일련의 반응을 수행하는 것도 가능하다. 사용할 수 있는 염기로서는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염; 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물; 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 또는 칼륨 t-부틸레이트 등의 알칼리 금속의 알콜레이트; 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨등의 알칼리 금속 수소화물; n-부틸리튬 등의 알칼리 금속의 알킬화물; 기타, 트리에틸 아민 또는 피리딘 등을 예시할 수 있다. 또한, 산으로서는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산 또는 황산 등의 무기산; 포름산, 아세트산, 부티르산 또는 p-톨루엔설폰산 등의 유기산을 예시할 수 있다.

상기 공정(a)의 환원은, 예를 들며 백금계촉매, 팔라듐 탄소 및 탄산 칼륨, 또는 팔라듐 탄소 및 일반적인 산화제, 예를 들면 죤즈시약(Jone's reagent)을 이용하여 실시할 수 있다. 즉, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 유기 용매(예를 들면, 알콜)에 용해시키고, 팔라듐 탄소 촉매를 가하고, 수소대기중 약 5 내지 24시간동안 환원 반응을 수행한 후 용매를 제거하고, 유기용매를 가한다음 죤즈 시약 등을 가하여 산화반응을 수행한 후, 알콜(예를 들면, 이소프로필 알콜)로 반응을 정지하고나서 빙수중에 주입한 후, 용매(예를 들면, 에틸 아세테이트, 디에틸에테르)로 추출하고, 황산 나트륨 등으로 건조시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 정제함으로써 목적하는 본 발명의 사이클로헥사논 화합물(Ⅳ)을 얻을 수 있다. 또한, 출발물질인 일반식(Ⅴ) 화합물의 사이클로헥센 환 및 목적하는 본 발명의 사이클로헥사논 화합물(Ⅳ)의 사이클로헥산 환에서, 치환기 R₁및 R₂가 결합하는 환 탄소원자 및 치환 페닐기가 결합하는 키랄성 환 탄소원자에서의 입체 배위는 임의의 배위를 갖는 순수한 광학 이성체 또는 그들 혼합물을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 입체 이성체의 분리정제는 크로마토그래피(예를 들면, 박충 크로마토그래피, 컬럼 고속 액체 크로마토그래피 또는 광학 이성체 분리 컬럼 크로마토그래피) 및 일반적인 입체 이성체의 분리 방법을 이용하여 수행할 수 있다. 일반식(Ⅴ)의 화합물은, 예를 들면 문헌[Monalsh Chem. 9, 1043, 1960]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 사이클로헥사논 화합물(Ⅳ)는 하기 일반식(IVA),(IVA'),(IVB) 및 (IVB')의 광학 이성체를 포함한다.

정제처리는 재결정 또는 실시카겔 컬럼 크로마토그래피등으로 수행한다. 공정(b)에서도 출발 화합물 및 목적 화합물의 환내의 키랄탄소원자에서의 입체 배위는 임의의 배위를 갖는 순수한 광학 이성체 또는 그들 혼합물을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 입체 이성체의 분리정제는 상기와 동일하게 수행할 수 있다. 본 발명의 옥소란 화합물(Ⅲ)은 하기 일반식[ I (t-(+))], [Ⅲ(t-(-))], [Ⅲ(c-(-))] 및 [Ⅲ(c-(+))]로 표시되는 광학 이성체를 포함한다.

상기 공정(c)의 반응은 상기 일반식(Ⅱ)의 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸을 상기의 희석제에 용해하고, 필요에 따라 상기 염기의 존재하에 본 발명의 옥소란 화합물(Ⅲ)을 가하거나, 또는 역으로 본 발명의 옥소란 화합물(Ⅲ)을 희석제에 용해한 후, 상기 일반식(Ⅱ)의 1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸을 가하여 수행할 수 있다. 반응 온도는 약 0 내지 15℃, 바람직하게는 약 40 내지 120℃이며, 반응시간은 약 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 약 1 내지 10 시간이다. 상기 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 빙수중에서 에틸아세테이트, 클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸 에테르 또는 벤젠 등의 유기용매로 추출하여 유기층을 분리하고, 이어서 유기능을 물로 세척하여 건조한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔류물을 정제 처리함으로써, 목적하는 본 발명의 아졸 화합물(I)을 얻을 수 있다. 정제 처리는 재결정 또는 실시카겔 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 수행한다. 공정(c)에서도 출발 화합물 및 목적 화합물의 키랄 환 탄소원자에서의 입체 배위는 임의의 배치를 갖는 순수한 광학 이성체 또는 그들의 혼합물을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 입체 이성체의 분리 정제는 상기와 동일하게 수행할 수 있다. 본 발명의 아졸 화합물(I)은 하기 일반식 [ I (t-(+))], [ I (t-(-))],[ I (c-(-))] 및 [ I (c-(+))]의 광학 이성체를 포함하며, I (t-(-))] 및 [ I (c-(+)]가 바람직하다.

상기식에서, R₁, R₂, X₁,X₂및 Y는 상기와 동일한 의미를 갖는다.

본 발명은 아졸 화합물(I)은 약리활성, 특히 항진균활성을 나타내고, 인간을 포함한 동물에서 진균감염을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 상기 본 발명의 아졸 화합물(I) 또는 그들의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물, 특히 항진균제에 관한 것이다. 본 발명의 항진균제는, 예를 들면 인간에게서, 특히 칸디다속(Candida), 트리코피톤속(Trichophyton), 마이크로스포럼속(Microsporum), 또는 에피더모피톤속(Epidermophyton)에 속하는 진균에 의해 일어나는 국소성 진균감염, 또는 칸디다 알비칸스(C. albicans)에 의해 일어나는 점막감염(예를 들면, 구강 칸디다증 및 질 칸디다증)의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 항진균제는, 예를 들면 칸디다 알비칸스, 크립토코커스 네오프로만스(Crytococcus neoformans), 아스페르질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 콕시디오이데스속(coccidioides), 파라콕시디오이데스속(Paracoccidioides), 히스토플라즈마속(Histoplasma) 또는 블라스토마이세스속(Blastomyces) 속하는 진균에 의해 일어나는 전신성 진균 감염의 치료에도 이용할 수 있다.

본 발명의 아졸 화합물(I)의 항진균 작용의 생체내에서의 평가는 칸디다속(Candida), 크립토코커스속(Cryptococcus), 아스페르질러스속(Aspergillus) 및 트리코피톤속(Trichophyton)에 속하는 진균에 대하여 시험관내에서의 최소발육 저해 농도(MIC)를 측정함으로써 평가했다.

본 발명의 아졸 화합물(I)은 아로마타제 저해활성 및 아로마타제 저해 활성에 따른 항종양작용도 갖는다. 따라서, 본 발명은 상기 본 발명의 아졸 화합물(I) 또는 그들의 약학적이거나 수의학적으로 허용되는 염 및 약학적이거나 수의학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 아로마타제 저해제, 특히 항종양제에 관한 것이다. 아로마타제는 다양한 스테로이드 호르몬의 대사 과정에서 A환의 방향핵화를 수행하는 효소이다. 또한, 다양한 암(예를 들면, 유방암, 자궁암, 전립선암, 췌장암 또는 난소암등)은 방향족환 A를 갖는 스테로이드 호르몬에 의존하므로 본 발명의 아졸 화합물(I)은 이들 암에 대해 항종양 작용을 갖는다.

아로마타제 저해 활성의 측정은 코베이(Covey, D.F. et al.)의 문헌[BBRC(1), 81-86, 1988]의 방법에 의해 수행했다. 즉, 아로마타제 저해 활성을, 시험하려는 화합물에 의한 효소 활성의 50% 저해 농도 IC₅₀값으로서 측정한 결과, 본 발명의 아졸 화합물(I) IC₅₀값은 10^-6M 이하의 값을 나타냈다.

본 발명의 아졸 화합물(I)은 약학 조성물에서 일반적으로 허용되는 담체와 혼합되고, 각종 제형으로서 이용할 수 있다. 이들 조성물은 투여 제형중, 본 발명의 아졸 화합물(I) 약 1 내지 600mg, 바람직하게는 약 5 내지 500mg을 함유한 투여단위 제형으로 제제화할 수 있다. 본 발명의 아졸 화합물(I)은 황산염, 질산염 또는 구연산염등의 염이 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물은 경구투여, 경피투여 또는 정맥 투여할 수 있다.

성인에 대한 치료시에는 약 0.1 내지 100mg/kg을 1회 또는 분할투여한다. 그러나, 실제 투여량은 환자 각각의 연령, 증상시 중증도 및 투여경로 등에 의해 의사가 결정하므로, 상기의 용량범위를 초과하는 경우도 있으나, 이 경우도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 아졸 화합물(I)에 대하여, ICR 마우스를 이용하여 급성독성치(LD₅₀)를 측정하면 500mg/kg이상이었으므로 안전한 약제임을 알 수 있다.

본 발명은 신규한 아졸 유도체, 그의 제조방법 및 아졸 유도체를 활성 성분으로 하는 약학조성물(특히, 항진균제 또는 아로마타제 저해제)에 관한 것이다.

이하, 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하며, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다. 하기 실시예에서 NMR은 일본전자회사 제품인 JNM-GSX 500을 사용하고, 적외선 흡수 스펙트럼은 일본 분광 A0-202 장치를 이용하고, 선광도는 일본 분광회사 제품인 자동선광계 DIP-360을 이용하여 측정했다.

실시예 1

[1] (2,2-디메틸)-5-(4-플루오로페닐)-5-사이클로헥센-1-온[V-1]의 합성

1-브로모-4-플루오로벤젠 7.06g(40mmol)을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시키고, 아르곤 대기하에 -78℃에서 교반했다. n-부틸리튬 25.2ml(1.6 몰룡액)을 천천히 가하고, 15분간 방치했다. 이 용액에 4,4-디메틸-2-사이클로헥센-1-온 5g(40 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시킨 용액을 천천히 가하고, 30분간 방치했다. 30분이 경과된 후 포화염화 암모늄 수용액을 가하고, 빙수중에 주입시켜 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 증류제거했다. 잔류물에 아세톤 20ml를 가하고, 미리 제조한 죤즈 시약을 색이 변하지 않을 때까지(녹색이 되지 않을 때 까지) 가했다. 30분이 경과된 후, 이소프로필 알콜을 가하여 반응을 정지시키고, 빙수중에 주입시켜 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하고, 목적하는 표제 화합물[V-1](7.8g)을 수득했다.

¹H-NMR(δppm; CDCl₃) :

1.17(s, 6H), 1.97(t, 2H, J=11.9Hz), 2.75(t, 2H, J=11.9Hz), 6.30(s, 1H), 7.10, 7.55(각m, 2H)

[2] (2,2-디메틸)-5-(4-플루오로페닐)-사이클로헥산-1-온[Ⅳ-1]의 합성

상기 실시예 1[1]에서 수득한 화합물[Ⅴ-1] 4g(18.3 밀리몰)을 에틸알콜 20ml에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소 100mg을 가하고, 수소 대기하에 하루밤동안 교반했다. 다음날 아침 반응액을 여과하고, 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 아세톤 10ml를 가하고, 미리 제조한 존즈시약을 색이 변하지 않을 때까지(녹색이 되지 않을 때까지) 가했다. 30분 경과후, 이소프로필알콜을 가하여 반응을 정지시키고, 빙수중에 주입하여 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 목적하는 표제 화합물(Ⅳ-1)(3.27g)을 수득했다.

¹H-NMR(δppm; CDCl₃) :

1.12, 1.24(각s, 3H), 1.65∼2.05(m, 4H),

2.47, 2.71(각m, 1H), 2.96(m, 1H), 7.02, 7.18(각m, 2HH)

IR(νmax; KBr) : 1690,1602

실시예 2

[1] t-(+)-(2,2-디메틸)-5-(4-플루오로페닐)-사이클로헥산-1,1'-옥소란[Ⅲ (t-(+))-1] 및 t-(-)-(2,2-디메틸)-5-(4-플루오로 페닐)-사이클로헥산-1,1'-옥소란[Ⅲ(t-(1))-2]의 합성

디메틸 설폭사이드 5ml와 테트라하이드로푸란 10ml의 혼합액에 n-헥산으로 세정한 수소화 나트륨 499.2mg(20.8mmol)을 현탁시켰다. 이 현탁액에 빙냉하에 요오드화 트리메틸 설포늄 4.425g(20.8mmol)을 가해 30분간 교반한 후, 상기 실시예 1[1]에서 수득한 화합물[Ⅴ-1] 4.2729g(19.4mmol)의 디메틸설폭사이드 용액 5ml를 천천히 적가하였더니 반응액이 담황색이 되었다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 빙수 100ml에 넣어 반응을 정지시켰다. 디에틸 에테르(100ml×2 및 50ml×1)로 추출했다. 수거한 에테르층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 유상의 조생성물(4.312g)을 수득했다. 실시카겔 크로마토그래피로 분지정제하여, n-헥산 : 에틸아세테이트(80 : 1)로 주로 제2피크로서 라세미체로서 목적하는 표제 화합물[Ⅲ(t-(+))-1] 및 [Ⅲ(t-(-))-2](0.8726g)을 얻었다.

¹H-NMR(δppm; CDCl₃) :

0.80(s,3H), 1.15(s, 3H), 1.23(m, 1H), 1.5-1.8(m, 4H)

2.29(t, 1H), 2.49(d, 1H, J=4.59Hz), 2.92(d, 1H, J=4.59Hz), 2.72(m, 1H)

6.98(m, 2H), 7.16(m, 2H)

[2] (2,2-디메틸)-5S-(4-플루오로페닐)-1R-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-사이클로헥산-1-올[ I (t)-(+)-1]의 합성

상기 실시예 2[1]에서 수득한 라세미체 872.6mg(3.72mmol)을 디메틸포름아미드 10ml에 용해시켰다. 이 용액에 1,2,4-트리아졸의 나트륨염을 가하여 아르곤 대기하에서 24시간동안 80℃에서 가열교반했다. 반응 종결후, 반응액을 빙수(50ml)중에 주입하고, 디에틸에테르(100ml×2 및 50ml×1)추출했다. 수거된 에테르층을 포화식염수 20ml로 세척하고, 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 감압농축하여 조생성물(1.113g)을 수득했다. 실시카겔 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1;1)을 이용하여 분리 정제하고, 목적을 라세미체(0.7249g)로서 수득했다. 이 라세미체를 키라셀 OG를 이용하여 분리한 결과, 40℃ 에서 5% 이소프로필 알콜 n-헥산 용액을 이동상으로 이용하여 3m/분으로 분리한 경우의 제2피크로서 목적하는 표제 화합물 [ I (t-(+))-1](30.2mg)이 수득되었다.

융점=155-156℃

선광도(c=0.1; 메탄올)=+40℃; 화학적 순도=92%

실시예 3

[1] (2,2-디메틸)-5R-(4-플루오로페닐)-1S-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로헥산-1-올[ I (t-(-)-2]의 합성

상기 실시예 2[2]에 기재된 방법으로 수득된 라세미체를 키라셀 OG를 이용하여 상기 실시예 3[2]에 표시된 조건으로 분리한 결과, 제1피크로서 목적하는 표제 화합물[ I (t-(-))-2](26.1mg)이 수득되었다.

융점 = 156-157℃

선광도(c=0.1; 메탄올)=-40℃;

화학적 순도 = 91.1%

실시예 4

[1] c-(-)(2,2-디메틸)-5-(4-플루오로페닐)-사이클로헥산-1,1'-옥소란[Ⅲ (c-(-))-3] 및 c-(+)-(2,2-디메틸)-5-(4-플루오로페닐)-사이클로헥산-1,1'-옥소란[Ⅲ(c-(+))-4]의 합성

100ml의 가지형 플라스크에 요오드화 트리메틸설프옥소늄 5.831g(26.5mmol)을 넣고, 디메틸설폭사이드 30ml에 용해시켰다.

이 용액에 n-헥산으로 세정한 수소화나트륨 629.1mg(26.2mmol)을 가하여 실온에서 1시간동안 교반 하였더니 반응액은 투명하게 되었다. 이 용액에 상기의 목적 화합물[Ⅳ-1](3.85g)(175mmol)을 디메틸설폭사이드 10ml에 용해시킨 용액을 10℃에서 5분, 실온에서 5시간 교반하여, 원료가 소실되었다. 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 회전식 증발기로 감압 농축함으로써 조생성물을 수득했다. 이 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하여, n-헥산 : 에틸아세테이트=20 : 1의 제 1분획으로서 목적하는 표제 화합물[Ⅲ(c-(-))-3] 및 [Ⅲ(c-(+))-4]가 라세미체로서 수득되었다.

¹H-NMR(δppm; CDCl₃) :

0.79(s,3H), 1.16(s, 3H, 1.23(d, d, 1H), 1.51-1.58(m, 4H)

2.28(t, 1H), 2.42(d, 1H, J=4.59Hz)

2.84(d, 1H, J=4.59Hz), 2.90(m, 1H), 6.97(m, 2H), 7.1(m, 2H)

[2] (2,2-디메틸)-5S-(4-플루오로페닐)-1S-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로헥산-1-올[ I (c)-(-))-3]의 합성

상기 실시예 4[1]에서 수득한 라세미체 4.00g(17.5mmol)을 디메틸포름아미드 35ml에 용해시켰다. 이 용액에 1,2,4-트리아졸의 나트륨염 12.65g(26.5mmol)을 가하고, 아르곤 대기하에 4시간동안 90℃에서 가열교반했다. 반응종결후, 반응액을 빙수 35ml 중에 주입하고, 디에틸에테르(150ml×1 , 50ml×1 및 30ml×1)로 추출했다.

수거된 에테르층을 증류수 (200ml×1)로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압농축함으로써 목적하는 라세미체 조생성물을 수득했다. 이 라세미체를 에틸아세테이트에 용해시키고, 모액을 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제한후, 에틸아세테이트로 라세미체의 정제물을 얻었다. 이 라세미체를 키라셀 OD를 이용하여, 분리(분리조건, 이동상 : 이소프로필 에테르 : -헥산 = 15;85, 1.2ml/분)하고, 제2피크로서 목적하는 표제 화합물[ I (c-(-))-3]을 얻었다.

융점 = 139-140℃

선광도(c=0.01; 메틸 알콜)=141.7;

화학적 순도 = 99.6%, 광학적 순도 = 99.4%

실시예 5

[1] (2,2-디메틸)-5R-(4-플루오로페닐)-1R-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)사이클로헥산-1-올[ I (c-(+))-4]의 합성

상기 실시예 4[2]에 기재된 방법으로 라세미체를 생성하고, 이 라세미체를 마찬가지로 상기 실시예 4[2]에 표시된 키라셀 OD를 이용하여 동일한 조건하에 분리함으로써 제1피크로서 목적하는 화합물[ I-(c-(+))-4]를 얻었다.

융점 = 138-139℃

선광도(c=0.01; 메틸 알콜)=+43.0°;

화학적 순도 = 98.7%, 광학적 순도 = 100%

실시예 6

[1] (2,2-디메틸)-5(4-클로로페닐)-5-사이클로헥센-1-온[V-2]의 합성

100ml의 가지형 플라스크에 1-브로모-4-클로로벤젠 7.66g(40mmol)과 건조 테트라하이드로푸란 25ml를 가하고, 아르곤 대기하에 실온에서 교반하고, -78℃로 냉각한 후, n-부틸리튬 25ml(40mmol)를 천천히 가하여, 30분간 교반했다. 다음으로 4,4-디메틸-2-사이클로헥센-1-온 4.96g(40mmol)를 건조 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 적하하였다. 90분후에, 염화 암모늄 포화 수용액 10ml을 가하고, 빙수 10ml중에 주입하였다. 이어서 디에틸에테르(100ml×2 및 50ml×1)로 추출하고, 에테르층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압건조했다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1)로 정제하고, 황색 유상물(19.48g; 8.2.29mmol)을 200ml의 가지형 플라스크에 가하고, 아세톤 85ml을 가하여 교반한 후, 죤즈 시약 25ml를 적하했다. 15분후, 냉수 85ml로 반응을 정지시켰다. 이어서, 디에틸에테르(100ml×2)로 추출하고, 에테르층을 포화식염수로 세정한 후 무수황산 나트륨으로 건조시키고, 감압건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트= 8 : 1)로 정제함으로써 목적하는 표제 화합물 [V-2]를 수득하였다.

¹H-NMR(δppm; CDCl₃) :

1.17(s, 6H), 1.97(t, 2H, 2.75=(m. 2H),

6.32(s, 1H), 7.38(d, 2H, J=8.70Hz),

7.48(d, 2H, J=8.70Hz)

IR(νmax(cm^-1), KBr) : 1655, 1615, 1595

[2] (2,2-디메틸)-5-(4-클로로페닐-사이클로헥산-1-온[Ⅳ-2])의 합성

상기 실시예 6[1]에서 수득한 화합물[V-2] 5.06g(21.6mmol)에 10% 팔라듐 탄소를 가하고, 빙욕중에 에탄올을 천천히 가한 후, 실온에서 수소가스를 주입시켰다. 하룻밤동안 교반하고, 반응액을 여과하고, 여액을 감압건조하고, 잔류물을 실시카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 유상물(4.72g)을 수득했다. 이 유상물(3.94g)을 100ml의 가지형 플라스크에 넣고, 아세톤 17ml을 가하여 교반했다. 빙욕중에 죤즈시약 3ml를 가하고, 90분후에 냉수 20ml로 반응을 정지시켰다.

디에틸에테르(50ml×2)로 추출하고, 에테르층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조시키고, 감압건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=10 : 1)로 정제하여 목적하는 표제 화합물[Ⅳ-2](2.40g)을 수득했다.

또한, 목적하는 표제 화합물[Ⅳ-2] 또는 상기 화합물[Ⅳ-1]은 하기 제조방법으로 수득할 수 있다.

즉, 1-브로모-4-클로로벤젠 6.32g(33mmol)을 건조 테트라 하이드로푸란 30ml에 용해시키고, 아르곤 대기하에 -78℃에서 교반 했다. 이 용액에 n-부틸리튬의 n-헥산 용액 20.6ml(33mmol)을 천천히 가하고, 10분간 교반한 후, 시안화 구리 1.34mg(15mmol)를 가했다.

이어서, -78℃에서 40분간 교반하였더니 시안화 구리는 거의 용해되었다. 또한, 테트라하이드로푸란 5ml를 가하여 반응액이 투명하게 되었다. 이 용액에 2,2-디메틸-5-사이클로헥센-1-온 1.86g(15mmol)을 -75℃에서 아르곤 대기하에 천천히 적하했다. 반응액은 담등색에서 담황색으로 변하고, 원료는 소실되었다. -78℃에서 30분간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 가했다. 반응액의 온도를 -78℃에서 0℃로 한후, 디에틸 에테르(100ml×1 및 50ml×1)로 추출했다.

에테르층을 포화 식염수(20ml×1)로 세정한 후, 무수황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압건조하여 조생성물(2.63g)을 수득하였다.

실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 분리 정제하여, n-헥산/에틸아세테이트(10 : 1)로 목적하는 표제 화합물[Ⅳ-2](2.3g)을 수득했다.

또한, 1-브로모-4-클로로벤젠 대신에 1-브로모-4-플루오로벤젠을 이용하고, 상기 화합물[Ⅳ-1]을 수득했다. 표제 화합물[Ⅳ-2]의 이화학적 데이타는 하기와 같다.

¹H-NMR(δppm; CDCl₃) :

1.21(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.69(m, 1H),

1.85(m, 1H, 1.91(m, 1H), 1.99(m,1H), 2.47(m, 1H).

2.71(dd, 1H, J=1.37, 12.83Hz),

2.95(m, 1H), 7.15(d, 2H, J=8.25Hz)

IR(νmax, cm^-1, KBr) : 1710, 1510, 1150

[3] (t-(+))-(2,2-디메틸)-5-(4-클로로페닐)-사이클로헥산-1,1'-옥소란[Ⅲ(t-(+))-5] 및 (t-(-))-(2,2-디메틸)-5-(4-클로로페닐)-사이클로헥산-1,1'-옥소란[Ⅲ(t-(-))-6]의 합성

n-헥산으로 세정한 수소화 나트륨 166.8mg(6.95mmol)에, 디메틸설폭사이드 2ml와 건조 테트라하이드로푸란 3ml를 가하고, 실온에서 교반했다. 요오드화 트리메틸설포늄 1.42g(6.95mmol)을 디메틸설폭사이드 4ml에 용해시켜 빙욕에서 가하고, 상기 실시예 6[2]에서 수득된 화합물[Ⅳ-2] 1.097g(4.63mmol)을 디메틸 설폭사이드 2ml에 용해시켜 적하하고, 디메틸 설폭사이드 2ml로 세척했다. 하룻밤 교반한후, 빙수로 반응을 정지시켰다. 디에틸에테르(50ml×3)로 추출하고, 에테르층을 포화식염수로 세척하고, 건조황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압건고했다. 잔류물을 실시카겔 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=20 : 1)로 정제함으로써 목적하는 표제 화합물[Ⅲ(5-(+))-5] 및 [Ⅲ(t-(-))-6]을 라세미체로서 수득했다.

[4] (2,2-디메틸)-5S-(4-클로로페닐)-1R-(1H-1,2-4-트리아졸-1-일메틸) 사이클로헥산-1-올[ I (t-(+))-5] 합성

상기 실시예 6[3]에서 수득된 라세미체 552.9mg(2.2mmol)에 1,2,4-트리아졸의 나트륨염 301.1mg(3.3mmol)을 가하고, 디메틸 설폭사이드 6ml를 가한 후, 아르곤 대기하에서 80℃의 유욕에서 교반했다. 5시간 후 증류수 20ml를 가하여 반응을 정지시키고, 디에틸에테르(50ml×4)로 추출했다. 수득된 에테르층을 포화식염수로 세척하고, 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 감압건조했다. 잔류물을 실시카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 라세미체를 수득했다. 이로부터 얻어진 라세미체를 키라셀 OD(이동상=이소프로필 알콜 2% 함유 n-헥산; 1ml/분)로 분리하고, 제2피크로서 목적하는 표제 화합물[ I(t-(+))-5](25.4mg)을 수득했다.

융점=173-175℃

선광도(c=0.5; 메틸 알콜)=+65°

화학적 순도 =98.0%

실시예 7

[1] (2,2-디메틸)-5R-(4-클로로페닐)-1S-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-사이클로헥산-1-올[ 1(t-(-))-6]의 합성

상기 실시예 6[4]에서 수득한 라세미체를 동일하게 상기 실시예 6[4]에서 이용한 키라셀 OD(이동상=이소프로필 알콜 2% 함유 n-헥산)을 이용하여 분리하여, 제1피크로서 목적하는 표제 화합물 [ I (t-(-))-6](31.4mg)를 수득했다.

융점=176-177℃

선광도(c=0.5; 메틸 알콜)=-64°

화학적 순도 =99.9%

실시예 8

[1] (c-(-))-(2,2-디메틸)-5-(4-클로로페닐)-사이클로헥산-1,1'-옥소란[Ⅲ(c-(-))-7] 및 (c-(+))-(2,2-디메틸)-5-(4-클로로페닐)-사이클로헥산-1,1'-옥소란[Ⅲ(c-(+))-8]의 합성

n-헥산으로 세정한 수소화 나트륨 72mg(3mmol)에 디메틸설폭사이드 3ml를 가하고, 실온에서 교반했다. 여기에 요오드화트리메틸설프옥소늄 660.2mg(3mmol)를 가하고, 상기 실시예 6[2]에서 수득된 화합물[Ⅳ-2] 5mg(2.0mmol)을 디메틸 설폭사이드 2ml에 용해시켜 적하하고, 디메틸 설폭사이드 1ml로 세척했다. 하룻밤 교반한후, 빙수 10ml로 반응을 정지시켰다. 디에틸 에테르(50ml×3)로 추출하고, 감압건고한 후 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산 ; 에틸아세테이트=20 : 1)로 정제하여 목적하는 표제 화합물[Ⅲ(c-(+))-7] 및 [Ⅲ(c-(+))-8]을 라세미체로서 수득했다.

[2] (2,2-디메틸)-5S-(4-클로로페닐)-1S-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-사이클로헥산-1-올[ I (c-(-))-7]의 합성

상기 실시예 8[1]에서 수득된 라세미체 552.9mg(2.2mmol)에 1,2,4-트리아졸의 나트륨염 301.1mg(3.3mmol)를 가하고, 다시 디메틸설폭사이드(6ml)를 가하여 아르곤 대기하에서 80℃의 유욕에서 교반했다. 5시간후 증류수 20ml를 가하여 반응을 정지하고 디에틸에테르(50ml×4)로 추출하고, 수득된 에테르층을 포화 식염수로 세척하고, 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 감압건고했다. 잔류물을 실시카겔크로마토그래피(에틸아세테이트, 100%)를 이용함으로써 라세미체의 정제물을 수득했다. 수득된 라세미체를 키라셀 OD(이동상 ; 이소프로필 알콜 20% 함유 n-헥산; 1.0ml/분)에 의해 분리정제하여 제2피크로서 목적하는 화합물[ I (c-(-))-7](33.1mg)을 수득했다.

융점=164-164.5℃

선광도(c=0.5; 메틸 알콜)=-76.2°

화학적 순도 =99.9%

실시예 9

[1] (2,2-디메틸)-5R-(4-클로로페닐)-1R-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-사이클로헥산-1-올[ I (c-(+))-8]의 합성

상기 실시예 8[2]에서 수득된 라세미체를 상기 실시예 8[2]에 표시한 조건으로 키라셀을 이용하여 분리하여, 제1피크로서 목적하는 표제 화합물[ I (c-(+))-8](31.4mg)을 수득했다.

융점=163-164℃

선광도(c=0.5; 메틸 알콜)=+73.2°

화학적 순도 =99.9%

상기 실시예 1∼9에서 제조한 다양한 본 발명의 화합물을 이용하여, 하기 약리시험을 실시했다. 또한, 상기 실시예 1 내지 9에 기재한 본 발명의 화합물 명칭은 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 생략한다.

[표 1]

실시예 10 : 급성독성

ICR-JCL 계 마우스[수컷(♂) 및 암컷(♀)]을 이용하여 강제 경구투여에 의한 급성 독성을 조사했다. 본 발명에 의한 화합물 1 내지 화합물 8은 폴리에틸렌글리콜 200 또는 생리식염수에 용해 또는 분산시키고, 그 용액 또는 분산액을 주사기 또는 위 소식자에 의해 소정량으로 조정하여 공급했다. 투여 후 중독중상의 관찰을 계속하여, 7일째까지의 시간에 따른 사망율로부터 LD₅₀값을 구했다.

그 결과를 표 2에 나타낸다. 또한, 대조화합물로서는 플루코나졸[Fluconazol(상품명) : 이후부턴 FCZ라 약칭한다]를 이용했다.

[표 2]

실시예 11 : 아로마타제 저해 활성

아로마타제 활성은 코베이 등의 방법[Covey, D.F. et al., BBRC, 157(1), 81-86, 1988]에 의거하여 측정하고, 아로마타제 저해 활성은 시험 화합물에 의한 효소활성의 50% 저해농도(IC₅₀치)로 구했다.

즉, 아로마타제 효소원으로서 인간의 태반 과립체를, 또한 기질로서는 [19-¹⁴C]4-안드로스텐-3.17-디온율 사용했다.

방향족의 결과, 반응액중 기유리된 H¹⁴COOH의 방사능을 측정하여 방사능 효소활성을 측정하고, 시험 화합물 농도와 효소활성 저해의 그래프를 작성하고, 그 그래프에서 IC₅₀치를 구했다.

구체적으로는 67mM 인산완충액(pH 7.2) 0.5ml의 반응액중에서 [19-¹⁴C]4-안드로스텐-3,17-디온(1×10¹⁶M, 2kBq/ml), 인간의 태반 과립체(0.1mg/ml 단백질농도), 조효소 NADPH(2×10^-3M), 글루코스-6-인산(4×10^-3M) 및 글루코스-6-인산탈수소효소(4U/ml)로 이루어지는 계로 37℃에서 교반조건하에 30분간 반응을 수행했다. 시험 화합물은 디메틸 설폭사이드에 용해하여 첨가했다(디메틸설폭사이드 최종농도=0.1∼0.55%). 또한, 반응액중에 유리된 H¹⁴COOH는 반응 정지시에 클로로포름 5ml를 반응액에 첨가하고, 교반하여 수성상중에 회수했다. 수성 상 0.1ml를 취하고, 액체 신틸레이션카테테르[Atomlight(Dupon)] 4ml와 혼합하여 방사능을 측정하여, 그 결과를 표 3에 나타냈다. 대조용으로는 실시예 10과 같은 대조용 화합물(FCZ)을 사용했다.

[표 3]

실시예 12 : 최소발육 저해농도

본 발명의 화합물 1 내지 화합물 8에 있어서, 칸디다속(Candida), 크립토코커스속(Cryptococcus), 아스페르질러스속(Aspergillus) 및 트리코피톤속(Tricophyton)에 속하는 미생물에 대한 시험관내에서의 최소 발육저해 농도(MIC)를 측정했다. 대조용 화합물로서 FCZ를 사용했다.

(1) 사용한 균주는 하기와 같다. 접종균액은 1×10⁶셀/ml로 조정했다.

1)칸디다 알비칸스(Candida albicans)IFO 1060

2)칸디다 알비칸스(Candida albicans)IFO 1270

3)칸디다 알비칸스(Candida albicans)ATCC 762

4)칸디다 트로피카리스(Candida tropicaris)IFO 1400

5 )zkselek zmfntpdl(Candida krusei)IFO 1395

6)칸디다 파라실로시스(Candida parapsilosis) IFO 1396

7)아스페르질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)IFO 5844

8)아스페르질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)IFO 9733

9)크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 356

10)트리코피톤 멘타그로파이츠(Tricophyton mentagrophytes)TIMM 1189

11)트리코피톤 멘타그로파이츠(Tricophyton mentagrophytes)IFO 5812

12)트리코피톤 루브럼(Tricophyton rubrum)TIMM 1216

13)트리코피톤 루브럼(Tricophyton rubrum)IFO 9185

(2) 배지로서는 사보로 덱스토로스(Sabouraud dextrose) 한천 배지(Difco : 덱스트로스 2%, 한천 1.8%, pH는 조정하지 않음)를 이용했다.

시험화합물 시료는 모두 디메틸설폭사이드에 용해하여 사용했다.

시료농도는, 트리코피톤속에 속하는 균주에 대한 활성검토에는 0.1 내지 50㎍/ml로 칸디다속, 크립토코커스속 및 아스페르질러스속에 속하는 균주에 대한 활성검토에는 6.25 내지 400 ㎍/ml로 했다.

(3) 조작

다양한 농도의 시험화합물을 포함하는 한천 배지상에 미크로프란타(佐久間製作所)를 이용하여 균을 접종하고, 칸디다속 및 크립토코커스속에 속하는 균은 27℃에서 3일간, 아스페르질러속에 속하는 균은 27℃에서 5일간, 트리코피톤속에 속하는 균은 27℃에서 7일간 각각 배양하고, 발육저해를 나타내는 한천배지상의 최소농도를 최소발육저해 농도(MIC)로 했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.

[표 4] 본 발명의 화합물의 다양한 진균에 대한 MIC(㎍/ml)

실시예 13 : 캡슐제의 조제

본 발명의 화합물 1(100mg), 폴리옥시에틸렌솔비타민모노 올레이트 50mg 및 전분 250mg을 잘 혼합하고, 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조했다.

산업상의 이용가능성

본 발명에 의한 신규한 아졸 유도체는 저독성이며, 항진균활성을 가짐과, 동시에, 아로마타제 저해 활성(따라서, 항종양 활성)도 가진다. 또한, 연속투여의 경우 그 효과가 뛰어나다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염 :

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C₁-C₂알킬 그룹이나, 단 R₁과 R₂는 동시에 수소원자는 아니며, X₁및 X₁는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실 그룹 또는 시아노 그룹이고, Y는 CH 또는 질소원자이다.
제1항에 있어서, 하기 일반식[ I (5-(+))]의 화합물 및 하기 일반식[ I (t-(-))]의 화합물의 라세미 변형체 또는 그의 염 :

상기 식에서, R₁,R₂,X₁,X₂및 Y는 제10항에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, 하기 일반식[ I (t-(+))]의 화합물 또는 그의 염 :

상기 식에서, R₁,R₂,X₁,X₂및 Y는 제10항에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, 하기 일반식[ I (t-(-))]의 화합물 또는 그의 염 :

상기 식에서, R₁,R₂,X₁,X₂및 Y는 제10항에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, 하기 일반식[ I (c-(+))]의 화합물 및 하기 일반식[ I (c-(-))]의 화합물의 라세미 변형체 또는 그의 염 :

상기 식에서, R₁,R₂,X₁,X₂및 Y는 제10항에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, 하기 일반식[ I (c-(+))]의 화합물 또는 그의 염 :

상기 식에서, R₁,R₂,X₁,X₂및 Y는 제10항에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, 하기 일반식[ I (c-(-))]의 화합물 또는 그의 염 :

상기 식에서, R₁,R₁,X₁,X₂및 Y는 제10항에서 정의한 바와 같다.
하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염 :

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C₁-C₂알킬 그룹이나, 단 R₁과 R₂는 동시에 수소원자는 아니며, X₁및 X₂는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실 그룹 또는 시아노 그룹이다.
하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염 :

상기 식에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C₁-C₂알킬 그룹이나, 단 R₁과 R₂는 동시에 수소원자는 아니며, X₁및 X₂는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실 그룹 또는 시아노 그룹이다.
하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 환원시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, 수득된 일반식(Ⅳ)의 화합물과 S-일리드 화합물을 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, 수득된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법 :

상기 식들에서, R₁및 R₂는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C₁-C₂알킬 그룹이나, 단 R₁과 R₂는 동시에 수소원자는 아니며, X₁및 X₂는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 하이드록실 그룹 또는 시아노 그룹이며, Y는 CH 또는 질소원자이고, M은 금속이온이다.
제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 진균 감염을 치료하기 위한 약학 조성물.
제11항에 있어서, 상기 화합물이 제11항에 따른 일반식[ I (t-(+))]의 화합물 및 일반식 [ I (t-(-))]의 화합물의 라세미 변형체 또는 그의 염인 조성물.
제11항에 있어서, 상기 화합물이 제12항에 따른 일반식[ I (t-(+))]의 화합물 또는 그의 염인 조성물.
제11항에 있어서, 상기 화합물이 제13항에 따른 일반식[ I (t-(-))]의 화합물 또는 그의 염인 조성물.
제11항에 있어서, 상기 화합물이 제14항에 따른 일반식[ I (c-(+))]의 화합물 및 일반식 [ I (c-(-))]의 화합물의 라세미 변형체 또는 그의 염인 조성물.
제11항에 있어서, 상기 화합물이 제15항에 따른 일반식[ I (c-(+))]의 화합물 또는 그의 염인 조성물.
제11항에 있어서, 상기 화합물이 제16항에 따른 일반식[ I (c-(-))]의 화합물 또는 그의 염인 조성물.
제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 아로마타제의 활성을 저해하기 위한 약학 조성물.
제18항에 있어서, 상기 화합물이 제11항에 따른 일반식[ I (t-(+))]의 화합물 및 일반식 [ I (t-(-))]의 화합물의 라세미 변형체 또는 그의 염인 조성물.
제18항에 있어서, 상기 화합물이 제12항에 따른 일반식[ I (t-(+))]의 화합물 또는 그의 염인 조성물.
제18항에 있어서, 상기 화합물이 제13항에 따른 일반식[ I (t-(-))]의 화합물 또는 그의 염인 조성물.
제18항에 있어서, 상기 화합물이 제14항에 따른 일반식[ I (c-(+))]의 화합물 및 일반식 [ I (c-(-))]의 화합물의 라세미 변형체 또는 그의 염인 조성물.
제18항에 있어서, 상기 화합물이 제15항에 따른 일반식[ I (c-(+))]의 화합물 또는 그의 염인 조성물.
제18항에 있어서 상기 화합물이 제16항에 따른 일반식[ I (c-(-))]의 화합물 또는 그의 염인 조성물.
제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항종양제인 조성물.