NO802528L - Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)polyfluoralkanoner - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)polyfluoralkanoner

Info

Publication number
NO802528L
NO802528L NO802528A NO802528A NO802528L NO 802528 L NO802528 L NO 802528L NO 802528 A NO802528 A NO 802528A NO 802528 A NO802528 A NO 802528A NO 802528 L NO802528 L NO 802528L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compounds
bis
methyl
preparation
Prior art date
Application number
NO802528A
Other languages
English (en)
Inventor
George Albert Boswell Jr
Saul Carl Cherkofsky
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of NO802528L publication Critical patent/NO802528L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår antiinflammatoriske
aktive pyrroler.
J. Szmuszkovicz et al., J. Med. Chem., 9, 527
(1966) beskriver syntesen og biologisk aktivitet av et kli-nisk testet antiinflammatorisk middel av formelen
Yoshida, et al., US-patentskrift 3 709 906 beskriver 5-alkyl-2,3-difenylpyrrol-derivater som er anvendbare som antiinflammatorisk aktive midler.
D.C. England, US-patentskrift 3 197-480 beskriver forbindelsen
Farmasøytisk bruk er ikke angitt.
Et utall publikasjoner, innbefattet W.D. Cooper, J. Org. Chem., 23, 1382 (1958), P.E. Sonnet, J. Med. Chcm., 15, 97 (1972) og R.K. Mackie, et al., J. Fluorine Chem., 10, 437 (1977) beskriver syntesen av 2-pyrrolyltrifluormethyl-
keton.
S. elementi and G. Marino, J.Chem. Soc., Perkins Trans., 2, 71 (1972) beskriver trifluoracetylering av 2-alkyl-pyrroler under dannelse av de tilsvarende trifluormethyl-ketoner.
B.A. Trofimov, et al., Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim., 2639 (1977) [C.A., 88, 74258d] beskriver syntesen av enkelte l-vinyl-4,5-alkylsubstituerte pyrrol-trifluormethyl-ketoner.
Det er et kontinuerlig behov for sikre og effektive antiinflammatoriske aktive midler. Inflammasjon er en sykdom som erkarakterisert vedrødhet, feber, opphovning og smerte. Leddgikt i sine forskjellige former er den mest fremherskende, kroniske og alvorligste av de inflammatoriske sykdommer. Sårskade og infeksjon innbefatter også inflammasjon, og anti-inf lammatoriske legemidler anvendes ofte ved behandling av disse. Nytten av de fleste kommersielle antiinflammatoriske midler er begrenset på grunn av toksisiteten og. ugunstige bivirkninger. Mange gir maveirritasjon og andre virkninger, slik som forandringer i blodceller og sentralnervesystemet. Adreno-corticale steroider gir maveirritasjon og undertrykker normal adrenal funksjon.
I tillegg til de antiinflammatoriske egenskaper
har forbindelsene innen oppfinnelsens ramme vist seg å ha analgésisk aktivitet i en testprosedyre. Denne ytterligere-egenskap er ønsket ved behandling av leddgikt og beslektede sykdommer, imidlertid kan de forbindelser som utviser denne egenskap, også anvendes for bare å lindre smerte.
Oppfinnelsen angår også mellomprodukter som er anvendbare ved fremstilling av antiinflammatoriske midler.
Oppfinnelsen angår forbindelser av formel I, farma-søytiske sammensetninger inneholdende disse, og metoder for anvendelse av disse forbindelser for å behandle leddgikt og/eller lindre smerter i pattedyr.
hvori
Rr = H eller C1~C2 alkyl;
R2og R3er uavhengig lik 3-pyridyl eller
hvori
X = H, F. Cl, Br, N02, C1-C2-alkyl, C^C2~alkoxy, di(C-L-C2~alkyDamino eller CH3S(0)nhvor
n = 0, 1 eller 2; og
Y = H, F eller Cl;
forutsatt at når Y er F eller Cl, er X F.eller Cl;
<R>4og R5er uavhengig = H, CF3, CF2H, CFC12, CF2C1, CF2CF3 eller C-^C-j-alkyl;
forutsatt at ikke mer enn én av R^eller R^kan være valgt . fra gruppen bestående av H og C^-C-^-alkyl og forutsatt at ikke mer enn én av R^eller R^ kan være CF2CF3; eller R4og R,- kan sammen være lik -CF2CF2CFZ-, hvori
Z = F, Cl eller Br;
Rg = H, C-^-Cg-alkyl, benzyl eller benzyl substituert med
F, Cl, Br, N02eller CF3,
R^= H, C^-Cg-alkyl, benzyl, benzyl substituert med F, Cl,
Br, N02, CF3, C1-<C>2-alkyl, eller C-^-C^alkoxy, (C-,-Cc-alkyDC-, benzoyl,
0
eller benzoyl substituert med F, Cl', Br, N02, CF3, C1-C2-alkyl, eller C1-C2~alkoxy, eller -COORg,
Rg = C-^-C^-alkyl, fenyl, fenyl substituert med F, Cl, Br,<N0>2,<CF>3,<C>1-C2-alkyl, eller C-j^-C^alkoxy, benzyl eller benzyl substituert med F, Cl, Br, N02, CF-j, C^-C2~alkyl eller C^-C2-alkoxy,
forutsatt at Rg kan ikke være H når R^ er alkanoyl,
benzoyl eller substituert benzoyl, eller COORg, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt hvori R2eller R^er 3-pyridyl eller X er dialkylamino, eller et farmasøytisk egnet metallsalt når R^ er lik H.
Oppfinnelsen angår også nye mellomprodukter av formel II som er anvendbare for fremstilling av de anti-inf lammatorisk aktive forbindelser av formel I.
hvori R-j_ = H eller C-^-Cj-alkyl,
R2og R3er uavhengig lik 3-pyridyl eller
hvor
X = H, F, Cl, Br, N02, C1-C2-alkyl, C^C-^-alkoxy, di-(C1-C2-alkyl)amino, eller CH3S(0)n hvor n = 0, 1 eller 2, Y = H, F eller Cl forutsatt at når Y er F eller Cl, er X = F eller Cl,
<R>4' = C<F>3,CF2H, CF2C1, CFCl2eller CF2CF3,
Rg = H, C-^-Cg-alkyl, benzyl eller benzyl substituert med F, Cl, Br, N02eller CF3>
Oppfinnelsen angår også en underklasse av forbindelsene av formel II som er anvendbare ved behandling av inflammasjon, farmasøytiske sammensetninger inneholdende denne underklasse av forbindelser og metoder for bruk av denne underklasse for å behandle leddgikt. Underklassen av formel Ila er den hvori substituentene er
R1= H, methyl eller ethyl, R2og R3er uavhengig lik
hvori
X er H, F eller CH30 forutsatt at R2og R^kan ikke begge være fenyl, og
R4' = CF3, CF2C1,CFC<1>2, CF2H eller CF2CF3.
Foretrukne forbindelser av formel I av anvendelighetsgrunner eller enkel syntese er de hvori uavhengig, (a) R, = H eller methyl, eller
a.
(b) R2og R3er uavhengig
og
hvor X = Cl, F eller methoxy og Y = H, eller
(c) R4 og R5= CF3, eller
(d) Rg = H eller methyl, eller
(e) Ry = H.
Spesielt foretrukne av samme grunn er:
(a) 4,5-bis (4-fluorfenyl)-a,a-bis(trifluormethyl)-1H-pyrrol-2-methanol, (b) 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-dimethylaminofenyl)-a,a-bis-(trifluormethyl)-lH-pyrrol-2-methanol, og (c) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-1-methyl-a,a-bis(trifluormethyl)-lH-pyrrol-2-methanol.
Foretrukne forbindelser av formel II av anvendelighetsgrunner og enkel syntese er de hvori uavhengig (a) R^= H eller methyl, eller
(b) R2og R3 uavhengig
hvori X = Cl, F eller CH30 og Y = H, eller
(c)<R>4'=CF3ellerCF2CF3, eller
(d) Rg = H eller methyl.
Spesielt foretrukne av samme grunn er
(a) 1-[4,5-bis(4-methoxyfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanol, (b) l-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanol, og (c) 1- [4,5-bis(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2,2,3,3,3-pentafluor-l-propanon. Foretrukne forbindelser med antiinflammatorisk aktivitet av formel Ila er de hvori uavhengig (a) R^= H eller methyl, eller (b) R2 og R3
hvor X = F eller CH30, eller
(c) R4' = CF3eller CF2CF3.
De antiinflammatoriske aktive forbindelser er foretrukne av anvendelighetsgrunner eller på grunn av enkel syntese.
Foretrukne antiinflammatorisk aktive forbindelser er (a) 1,[4,5-bis(4-methoxyfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2 , 2,3,3,3-pentafluor-l-propanon, og (b) 1,[4,5-bis(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2,2 ,3,3,3-pentafluor-l-propanon.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles fra 2,3-diarylpyrroler. En metode for fremstilling av 2,3-diarylpyrroler innbefatter omsetning av substituerte a-amino-deoxybenzoiner med acetylendiestere, etterfulgt av hydrolyse og decarboxylering etter den prosedyre som er beskrevet av J. Szmuszkovicz, et al., J. Med. Chem., '9, 527 (1966) og i US-patentskrift 3 462 451 for fremstilling av 2,3-bis(4-methoxyfenyl)pyrrol (Skjema I).
En annen metode for fremstilling av 2,3-diarylpyrroler er en modifikasjon av den prosedyre som er beskrevet av T. Severin og H. Poehlmann, Chem. Ber., 110, 491
(1977), som beskriver fremstilling av monoarylpyrroler. Ved anvendelse av substituerte desoxybenzoiner dannes de ønskede 2,3-diarylpyrroler.
Fremstilling av 2,3-diaryl-4-alkylpyrroler kan utføres etter flere metoder. For det første kan 4,5-diarylpyrrol-3-carboxylatestere, fremstilt for eksempel etter den metode som er beskrevet av A.M. van Leusen, et al., Tet. Letters, 5337 (1972), reduseres til 2,3-diaryl-4-methyl-pyrroler med lithiumaluminiumhydrid (ved å følge den gene- reile prosedyre som er beskrevet av R. L. Hinman and S. Theodoropulos, J. Org. Chem., 28, 3052 (1963)),
For det andre kan 2,3-diaryl-4-alkylpyrroler fremstilles etter den generelle prosedyre som er beskrevet av N.Engel and W. Steglich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 676 (1978), fra N-allylcarboxamider.
Disse metoder for fremstilling av 2,3-diarylpyrroler er beskrevet i Europa-patent 5 156 (US-patentsøknad 10 259 innlevert 8. februar 1979).
1-alkyl (eller benzyl)-2,3-diarylpyrroler kan fremstilles fra det tilsvarende 2,3-diarylpyrroler ved behandling med en sterk base, slik som natriumhydrid, etterfulgt av alkylering under anvendelse av et alkyl (eller benzyl)-halogenid eller annet egnet alkyleringsreagens, slik som methyljodid. (L angir en egnet forlatende gruppe, slik som halogenid eller sulfonat) .
Innføring av a-polyfluoralkylmethanolgruppen kan utføres på flere måter, for det første ved omsetning av et 2,3-diarylpyrrol med et fluorert keton eller aldehyd eller deres forskjellige hydrater.
Denne reaksjon kan utføres i en forseglet trykk-reaktor ved temperatur på fra omgivende temperatur til 200°C. Den kan også utføres i et tilbakeløpskokende løsningsmiddel slik som toluen, i- en kolbe med det fluorerte keton eller aldehyd, slik som hexafluoraceton-monohydrat, seskihydrat eller trihydrat eller trifluoracetaldéhydhydrat. Sure kata-lysatorer slik som AICI3, BF^, p-toluensulfonsyre eller tri-fluoreddiksyre kan anvendes, men er ikke nødvendig. Reak-sjonstider er vanligvis fra 4 til 24 timer. Anvendelsen av hexafluoracetontrihydrat i tilbakeløpskokende toluen uten katalysator foretrekkes.
For det andre kan addisjon av Grignard-reagenser til 1-(4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)-polyfluor-l-alkanoner gi forbindelser av formel I. Denne reaksjon er særlig anvendbar når R5er C-j^-C^-alkyl.
1- (4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)-polyfluor-l-alkano-ner kan fremstilles fra de tilsvarende 2,3-diarylpyrroler (hvor Rg = H, alkyl, benzyl eller substituert benzyl), ved
behandling med et polyfluorert syreanhydrid i fravær eller nærvær av en base, slik som N,N-dimethylanilin. Reaksjonen kan utføres i et hvilket som helst løsningsmiddel som er inerte overfor reaktantene, ved temperaturer fra -7 8° C til løsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved 0° C.
(Rg = H, alkyl, benzyl eller substitiuert benzyl)
Alternativt kan Rg-gruppen (Rg er forskjellig fra H) innføres etter at polyfluoracylgruppen er blitt innført i forbindelser hvor Rg = H. 1-(4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)-polyfluor-l-alkanon (hvor Rg = H) bringes i kontakt med en sterk base slik som natriumhydrid, etterfulgt av alkylering under anvendelse av et alkyl (eller benzyl) halogenid eller annet egnet alkyleringsreagens, f.eks. methyljodid (L angir en egnet forlatende gruppe, slik som halogenid eller sulfonat) .
For det tredje kan omsetning av 1- (4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)-polyfluor-l-alkanoner med reduksjonsmidler slik som NaBH^eller lignende, gi forbindelser av formel I hvori R5= H.
For det fjerde kan forbindelser av formel I hvor Rg og/eller R^er forskjellig fra H fremstilles ved alkylering av de tilsvarende forbindelser hvor Rg og/eller R^= H. Alkyleringen kan finne sted på enten den ene eller begge av NH eller OH-gruppene avhengig av reaksjonsbetingelsene. Ofte erholdes blandinger av alkylerte produkter. Disse alkylerin-ger kan utføres i nærvær av en base, slik som kaliumcarbonat, pyridin, triethylamin, kalium-t-butoxyd, natriumhydrid eller lignende. (L angir en egnet forlatende gruppe).
For det femte kan forbindelser av formel I hvor R7
= alkanoyl, benzoyl eller substituert benzoyl, eller COORg fremstilles fra den tilsvarende forbindelse hvor R? = H ved behandling med en base etterfulgt av omsetning med et syre-klorid, eller alternativt ved direkte omsetning med et syreanhydrid.
Farmasøytisk egnede salter av forbindelsene av formel I kan være av to typer. Når én eller begge arylgrup-pene er en dialkylaminofenyl eller en 3-pyridylgruppe, kan syreaddisjonssalter fremstilles ved behandling av den fri base av formel I med den egnede syre. For det andre kan farmasøytisk egnede metallsalter (ved å danne saltet av den sure OH-gruppe) fremstilles ved behandling av forbindelser av formel I (hvor Ry = H) med sterke baser slik som hydroxy-der, alkoxyder eller lignende.
I de etterfølgende eksempler er alle deler på vekt-basis og temperaturene er angitt i grader Celsius med mindre annet er angitt.
Fremstilling 1
2, 3- difenylpyrrol ( Metode A)
A. Dimethyl- 4, 5- difenylpyrrol- 2, 3- dicarboxylat
I en 2 liters 3-halset rundkolbe utstyrt med meka-nisk omrører og kjøler ble innført 76,7 g (0,31 mol) desyl-aminhydroklorid [Pschorr et al., Chem. Ber., 35, 2740 (1902)], 750 ml methanol, 88 g (0,62 mol) dimethylacetylendicarboxy-lat (friskt destillert) og 61 g (0,75 mol) vannfri natrium-acetat. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 2 timer. Deretter ble ytterligere 44 g (0,31 mol) dimethyl-acetylendicarboxylat tilsatt, og oppvarmingen'ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Mens reaksjonsblandingen fremdeles forelå ved tilbakeløpstemperaturen, ble ca. 60 ml konsentrert saltsyre (til pH lik 2) dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i ytterligere 1 time,
ble deretter helt over i 2 liter vann inneholdende 200 ml 10 %-ig natriumbicarbonatløsning. Under omrøring ble mere natriumbicarbonat tilsatt inntil løsningen var nøytral.
Det gummiaktige faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet og vasket med vann. Triturering av dette gummiaktige materiale med ca. 500 ml 50 %-ig vandig ethanol ga et lyse-brunt pulverformig fast materiale som ble omkrystallisert fra 85 %-ig vandig ethanol under dannelse av 65,5 g (63 %) hvite krystaller med sm.p. 191 - 192° C [Lit. sm.p. 185 - 187° C; J.B. Hendrickson et al, J. Am. Chem. Soc., 86, 107
(1964)] .
B • 4 , 5- difenylpyrrol- 2, 3- dicarboxylsyre
Til en blanding av 57,5 g (0,172 mol) dimethyl-4,5-difenylpyrrol-2,3-dicarboxylat i 350 ml methanol ble tilsatt en løsning av 71. g (1,78 mol) natriumhydroxyd i 350 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 2 timer, ble deretter avkjølt på isbad. De uløselige hvite krystaller ble oppsamlet og vasket med kald'methanol under dannelse av bisnatriumsaltet av produktet. Det fremdeles fuktige faste materiale ble løst i 1 liter kaldt vann og surgjort med konsentrert saltsyre. Det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann inneholdende ca. 1 % saltsyre, ble deretter lufttørket og tilslutt tørket i en vakuumovn ved 100° C, under dannelse av 50,0 g (95 %) hvitt fast materiale med sm.p. 216 - 213° C (spaltning) avhengig av oppvarmingshastigheten).
C . 2, 3- difenylpyrrol ( Methode A)
En blanding av 20 g (0,065 mol) 4,5-difenylpyrrol-2,3-dicarboxylsyre i 80 ml kinolin ble oppvarmet til tilbake-løpstemperaturen i et oljebad (badtemperatur ca. 230° C) inntil gassutviklingen stoppet (ca. 1/2 time). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og mesteparten av kinolinet ble fjernet ved destillasjon (k.p. 58° C £ 0,2 mm). Det delvis krystallinske residuum ble kromatografert på 300 g Silic AR CC-7, eluert med toluen under dannelse av 12 g (85 %). av et svakt lyserødt 2,3-difenylpyrrol som kunne ytterligere renses ved omkrystallisering fra ethanol/vann eller ved sublimasjon
(ca. 125 -0,2 mm) under dannelse av et hvitt fast materiale med sm.p. 132 - 133° C.
Analyse: Beregnet for C^g<H->^N:
Fremstilling 2
2, 3- difenylpyrrol ( Metode B)
A. Glyoxal-mono(dimethylhydrazon) ble fremstilt ved den prosedyre som er beskrevet av T. Severin and H. Poehlmann, Chem. Ber., 110, 491 (1977) under dannelse av 36,1 g (80 %) av en lys gul væske med k.p. 109° C (22 mm), lit. k.p. 90° C (16 mm).
B . 4- dimethylhydrazon- l, 2- dif enyl- 2- buten- l- on
Til en blanding av 19,6 g (0,1 mol) desoxybenzoin og 10 g (0,1 mol) av glyoxal-mono (dimethylhydrazon) i 10.0 ml ethanol ble dråpevis tilsatt en løsning av natriumethoxyd fremstilt ved oppløsning av 2,3 g (0,1 mol) natriummetall i 100 ml ethanol. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperaturen i 1/2 timer. TLC (90/10, toluen/ethylacetat) viste en liten mengde av desoxybenzoinutgangsmaterialet, slik at 2,0 g (0,02 mol) ytterligere glyoxal-mono(dimethylhydrazon) ble tilsatt. Oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. TLC viste dette tidspunkt ikke noe utgangs-materiale, og to rene gule produkttopper (isomerer). Blandingen ble helt over i 1 liter isvann og deretter ekstrahert med methylenklorid. De organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert på en rotasjonsfordamper under dannelse av 28,7 g (100 %) av en gul olje. NMR viste nærvær av to N(CH3)2~holdige materialer (produktisomerer). Den urene olje ble krystallisert fra isopropanol under dannelse av en ren isomer av produktet, 13,4 g (48 %) som bleke gule krystaller med sm.p. 131 - 132° C.
Analyse beregnet for C^gH^gN20:
C. 2, 3- difenylpyrrol ( Methode B)
En blanding av 3,1 g (0,011 mol) 4-dimethylhydrazon-1,2-difenyl-2-buten-l-on, 11,2 g (0,064 mol) natrium-hydrosulfit i 75 ml ethanol og 37,5 ml vann ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og helt over i 300 ml isvann. Det hvite krystallinske produkt ble oppsamlet, vasket med vann og lufttørket under dannelse av 1,9 g (79 %), sm.p. 130 - 131° C identisk produkt med det som ble erholdt via decarboxyleringen, Metode A.
Fremstilling 3
2, 3- difenyl- 4- methylpyrrol
A. Ethyl- 4, 5- difenylpyrrol- 3- carboxylat ble fremstilt ved en prosedyre lik den beskrevet av A. -M. van Leusen et al., Tet. Letters, 5337 (1972) for fremstilling av methylesteren. Ethylesteren ble erholdt som et hvitt fast materiale med sm.p. 207 - 208,5° (methylcyclohexan/toluen).
Analyse beregnet for C^H^^NC^s
B.'2 , 3- dif enyl- 4- methylpyrrol
Til en omrørt oppslemming av 0,7 6 g (20 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 25 ml THF ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,s58 g (2 mmol) ethyl-4,5-dif enylpyrrol-3-carboxylat i 5 ml THF. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpstemperatur over natten. Etter avkjøling ble 0,8 ml vann, 2,4 ml 15 %-ig natriumhydroxydløsning og 0,8 ml vann dråpevis tilsatt. Det faste materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Det krystallinske residuum ble renset ved kromatografi på 50 g Silic AR CC-7, og eluert med hexan/toluen (90/10) under dannelse av 0,25 g produkt med sm.p. 163 - 164°.
Analyse beregnet for ci7<Hi>5N:
Fremstilling 4
2, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 4- methyl- lH- pyrrol
A . 3- ( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2^ propen- l- al
Til en løsning av 124 g (1 mol) 4-fluorbenzaldehyd og 8 g (0,143 mol) kaliumhydroxyd i 500 ml ethanol ved romtemperatur ble dråpevis tilsatt en løsning av 52,2 g (0,9 mol) propionaldehyd i 100 ml ethanol. Etter omrøring i 1/2 time ble blandingen surgjort med eddiksyre og konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble delt mellom methylenklorid og vann. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med ytterligere methylenklorid. De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert. Destillering gjennom en 30,5 cm"s mantelforsynt kolonne ga 113,5 g (77 %) av lyse gule lavt-smeltende krystaller med k.p. 70 - 72° C (0,4 - 0,7 mm). Analyse Beregnet for C-^HgFO:
B. 3-( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2- propen- l- ol
Til en løsning av 113 g (0,69 mol) 3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-'2-propen-l-al i 800 ml ethanol ved 10° C
ble tilsatt i porsjoner 13,1 g (0,345 mol) natriumborhydrid. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble avkjølt på et isbad mens 350 ml IN saltsyre ble dråpevis tilsatt til å gi en slutt-pH lik ca. 7. Blandingen ble fortynnet med 500 ml vann og ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert og residuet destillert under dannelse av 56,1 g (49 %) av en fargeløs væske med k.p. 68 - 7 0° C (0,15 nim) , .
Analyse: Beregnet for C]_oHH<F>O:
C . l- klor- 3-( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2- propen
Til en løsning av 53,6 g (0,32 mol) 3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2-propen-l-ol i 100 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt en løsning av 57,1 g (0,48 mol) thionylklorid i 100 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble deretter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Produktet ble sjekket ved NMR, og ble deretter anvendt urent i omsetningen med ammoniakk.
D. 3-( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2- propen- l- amin
En mengde på 59,1 g (0,32 mol) l-klor-3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2-propen og 500 ml ethanol ble innført i et trykkar. Karet ble evakuert kaldt og 100 g ammoniakk ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 95° C i 3 timer under risting. Karet ble avkjølt, ventillert og innholdet skyllet ut med ethanol. Blandingen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble fortynnet med 1,5 liter vann og surgjort med konsentrert saltsyre. Denne blanding ble fil-trert for å fjerne noe uløselig fast materiale (uoppløst aminhydroklorid). Det vandige filtrat ble ekstrahert med ether for å fjerne enhver ikke-basiske forurensninger. Det vandige lag ble kombinert med det uløselige faste materiale og gjort basisk med 5 % natriumhydroxydløsning. Dette ble deretter- ekstrahert med ether og etherekstraktene ble tørket og konsentrert. Destillering av residuet ga 22,8 g (43 %) av en farveløs væske med k.p. 57° C (0,2 mm).
Analyse: Beregnet for C^qF12FN:
E. 4- fluor- N-[ 3-( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2- propenyl]-benzamid
Til en kraftig omrørt blanding av 19,8 g (0,12 mol) 3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2-propen-l-amin og 30,2 g (0,36 mol) natriumbicarbonat i 500 ml vann ved 5° C ble dråpevis tilsatt 22,2 g (0,14. mol) 4-fluorbenzoylklorid. Blandingen ble om-rørt i ytterligere 3 timer ved 5° C og deretter ved romtemperatur over natten. Det hvite faste materiale som ble dannet ble oppsamlet, vasket med mettet natriumbicarbonatløsning, deretter med vann og deretter med hexan, ble lufttørket under dannelse av 33,4 g (97 %) produkt med sm.p. 107 - 109°C. Analyse: Beregnet for C17H^^<F>2<N>O:
F • 2, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 4- methyl- lH- pyrrol
Under anvendelse av den generelle prosedyre som er beskrevet av N. Engel and W. Steglich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 676 (1978) ble det til en oppslemning ved romtemperatur av 28,7 g (0,1 mol) 4-fluor-N-[3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2-propenyl]benzamid i 100 ml toluen inneholdende 1 ml DMF, omrørt under nitrogen og med en. tørriskjøler forbundet dertil, dråpevis tilsatt en løsning av 39,6 g (28,3 ml, 0,4 mol) fosgen i 10 0 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet for-siktig med en varmepistol, og deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning under dannelse av en gul olje. Denne ble løst i 100 ml tørr THF (liten mengde uløselig fast materiale ble fjernet ved dekantering av løsningen) og løsningen ble dråpevis tilsatt til en avkjølt (15°) løsning av 33,5 g (0,3 mol) kalium-t-butoxyd i 150 ml DMSO.. Den mørkfiolette løsning ble omrørt ved ca..20° C i 1 time, ble deretter helt over i 1 liter isvann. Denne ble ekstrahert med ether og etherlagene vasket tilbake med vann. Etherlaget ble tørket og konsentrert, og residuet ble kromatografert på 900 g silicagel, ble eluert med hexan inneholdende 10 - 40 % toluen,
som ga - etter omkrystallisering fra methylcyclohexan -
10,8 g (40 %) hvittt produkt med sm.p. 126 - 127° C. Analyse: Beregnet for C-^yH^^F^N:
Andre 2,3-diarylpyrroler fremstilt ved disse prosedyrer er oppført i tabell I.
Eksempel 1
4, 5- bis( 4- klorfenyl)- a, a- bis( trifluormethyl)- lH- pyrrol-2- methanol
En blanding av 2,9 g (0,01 mol) 2 ,3-bis(4-klor-fenyl)-lH-pyrrol og 2,5 g (0,011 mol) hexafluoracetontrihydrat i 50 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpstempera-turen over natten. Blandingen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper og det.faste residuum ble kromatografert på 200 g silicagel (eluert med toluen), og ble deretter omkrystallisert fra hexan under dannelse av 3,8 g produkt med sm.p. 144 - 145° C.
Analyse: Beregnet for C^gH-^FgNO:'
C 50,24 H 2,44 N 3,08
Funnet: C 50,05 H 2,65 N 2,84
Andre 4,5-diaryl-a,a-bis(trifluormethyl)-1H-pyrrol-2-methanol som kan fremstilles ved denne prosedyre er oppført i tabell II.
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 med egnede 2,3-diarylpyrroler og polyfluorerte ketoner , ble følgende 4 , 5-diaryl-a,a-bis(polyfluormethyl)-1H-pyrrol-2-methanoler fremstilt (Tabell III).
Eksempel 28
4 , 5- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methyl- g, a- bis( trifluormethyl- 1H-pyrrol- 2- methanol
A. 2, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methyl- lH- pyrrol
Til en blanding av 1,5 g.(0,038 mol) 60 %-ig natriumhydrid-dispersjon og 100 ml DMSO ble dråpevis tilsatt en løsning av 5,1 g (0,02 mol) 2,3-bis(4-fluorfenyl)-1H-pyrrol i 25 ml DMSO. Etter at.blandingen var omrørt i 1 time ved romtemperatur ble 5,6 g (0,04 mol) methyljodid dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ble deretter helt over i vann og ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble tilbakevasket med vann tre ganger, -ble derettet tørket og konsentrert. Det urene faste materiale ble omkrystallisert fra hexan under dannelse av 4,3 g produkt med sm.p. 129 - 129,5° C.
Analyse: Beregnet for ci7H]_3F2N: '
B. 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methyl- g, g- bis-( trifluormethyl) - lH- pyrrol- 2- methanol
En blanding av 4,0 g (0,015 mol) 2 , 3-bis (4-fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrrol og 3,7 g (0,017 mol) hexafluoraceton-trihydrat i 75 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperaturen over natten. Ytterligere 3,7 g hexafluoracetontrihydrat ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpstemperaturen over natten. Ytterligere 2,0 g hexafluoracetontrihydrat ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i ytterligere 8 timer. Blandingen ble vasket to ganger med vann, deretter ble det organiske lag tørket og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved kromatografi på silicagel, og eluert med hexan/toluenblan-dinger som ga, etter omkrystallisering fra haxan, 4,8 g produkt med sm.p. 130 - 131° C.
Analyse: Beregnet for C2QH-^FgNO:
Eksempel 29
4, 5- bis ( 4- fluorfenyl)- a-( trifluormethyl)- lH- pyrrol- 2- methanol
En blanding av 2,55 g (0,01 mol) 2,3-bis (4-fluorfenyl)-lH-pyrrol og 1,3 g (0,011 mol) trifluoracetaldehyd-hydrat i 75 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp i løpet av 3,5 timer. Blandingen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Residuet ble renset ved kromatografi på- silicagel under dannelse av 1,9 g produkt med sm.p. 121 - 122° C. Analyse: Beregnet for C^gH-^2F5NO:
Eksempel 3 0
4 , 5- bis ( 4- methoxyf enyl) - ct- trif luormethyl) - lH- pyrrol- 2- methanol A. 1-[ 4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- lH- pyrrol- 2- yl]-2, 2, 2- trifluor- l- ethanon
Til- en omrørt løsning av 2,5 g trifluoreddiksyre-anhydrid i 30 ml ether ved 0° ble tilsatt dråpevis en løsning av 2,8 g (0,01 mol) 2,3-bis(4-methoxyfenyl)-lH-pyrrol og 1,5
g N,N-dimethylanilin i 20 ml ether. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C, ble deretter fortynnet med mere ether og
vasket med vann, IN saltsyre og deretter igjen med vann. Det organiske lag ble tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silicagel, eluert med toluen som ga etter omkrystallisering fra methylcyclohexan, 2,2 g produkt med smeltepunkt 18 5 - 18 6,5° C.
Analyse: Beregnet for C20H16<F>3NO3:
B. 3, 4- bis( 4- methoxyfenyl)- a-( trifluormethyl)-lH- pyrrol- 2- methanol
Til en omrørt blanding av 1,9 g (0 , 005 mol) 1- [4,5-bis(4-methoxyfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanol og 25 ml ethanol ved.0° C ble tilsatt 0,4 g (0,01 mol) natriumborhydrid alt på én gang. Blandingen ble omrørt ved 0° C i 1/2 time, og deretter ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble avkjølt på et isbad og 40 nil IN saltsyre ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med methylenklorid. De organiske lag ble tørket og konsentrert. Det urene faste materiale ble triturert med methylcyclohexan og oppsamlet under dannelse av 1,6 g produkt med sm.p. 84 - 86° C.
Massespektrum: Beregnet for C20Hl8F3NO3: 377'12'38
Funnet: 377,1243
Eksempel 31
4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- g- methyl- a-( trifluormethyl)- 1H-pyrrol- 2- methanol
En løsning av 3,8 g (0,01 mol) 1-[4 ,5-bis(4-methoxyfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanol i 20 ml THF ble tilsatt dråpevis til Grignard-reagenset dannet fra 0,6 g (0,025 mol) magnesiumringer og 3,6 g (0,025 mol), methyljodid i 30 ml ether. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Deretter ble 2 0 ml mettet vandig ammoniumklorid dråpevis tilsatt. Blandingen ble overført til en skilletrakt med 100 ml IN saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert med ether. Ethérekstraktene ble tørket og konsentrert og residuet ble renset først ved elue-ringskromatografi (toluen/ethylacetat: 90/10), og deretter ved preparativ HPLC under dannelse av 1,6 g produkt med sm.p. 111 -•112° C.
Analyse: Beregnet for C2iH20F3NO3:
Eksempel 3 2
2, 3- bis( 4- fluorfenyl)- l- methyl- 5-[ 2, 2, 2- trifluor- 1- methoxy-1-( trifluormethyl) ethyl]- lH- pyrrol
En blanding av 2,1 g (0,005 mol) 4 ,5-bis (4-fluor- ■ fenyl)-a,a-bis(trifluormethyl)-lH-pyrrol-2-methanol, 1,4 g vannfritt kaliumcarbonat og 0,9 g (0,006 mol) methyljodid i 25 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur over natten. Ytterligere 1,4 g kaliumcarbonat og 0,3 g methyljodid' ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med ether. Etherlagene ble tilbakevasket med vann tre ganger, ble deretter tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silicagel, eluert med hexan/toluen (90/10) under dannelse av 1,7 g av det 0,N-dimethylerte produkt, med sm.p. 133 - 134° C (fra ethanol/vann). Infrarødt spektrum og nmr-spektrum var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse: Beregnet for C21H^,-FgNO:
Eluert med toluen var det O-methylerte produkt 2,3-bis(4-fluorfenyl)-5-[2,2,2-trifluor-1-methoxy-l-(trifluormethyl)ethyl]-lH-pyrrol, 0,12 g, med sm.p. 108 - 110° C
(fra ethanol/vann). Det infrarøde spektrum og nmr-spektret var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse: Beregnet for C20H13FgNO:
Eksempel 3 3
2, 3- bis ( 4- fluorfenyl) - 5- [ 2 , 2 , 2- trifluor- 1-( fenylmethoxy)-1-( trifluormethyl) ethyl]- lH- pyrrol
Ved å anvende samme prosedyre som beskrevet ovenfor, men anvende a-bromtoluen i stedet for methyljodid, ble det 0- benzylerte produkt erholdt sb"m en olje etter rensing ved preparativ HPLC.
Massespektrum: Beregnet for C2gH.^FgNO: 511,1181
Funnet: 511,1192
Eksempel 34
4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methyl- a, a- bis( trifluormethyl)-lH- pyrrol- 2- methanol, acetat
En blanding av 2,2 g (5 mmol) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-1- methyl-a,a-bis(trifluormethyl-lH-pyrrol-2-methanol og 50 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og konsentrert ved rotasjonsfordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC på silicagel, og eluert med hexan/toluen (50/50). 1,2 g av det således erholdte produkt ble kombinert med 0,6 g av produkt fra en annen fremstilling og ble omkrystallisert fra hexan under dannelse av 1,0 g hvitt krystal-linsk produkt med sm.p. 102 - 103° C.
Analyse: Beregnet for C22H15F8N02:
Eksempel 35
4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methyl- a, a- bis( trifluormethyl)-lH- pyrrol- 2- methanol- benzoat
En mengde på 0,85 g (7,5 mmol) kalium-t-butoxyd ble tilsatt til en omrørt løsning av 2,2 'g (5 mmol) 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-1-methyl-a,a-bis(trifluormethyl)-lH-pyrrol-2-methanol i 50 ml glyme ved 0° C. Etter at blandingen var omrørt i 15 minutter ble 1,1 g (7,5 mmol) benzoylklorid i 25 ml glyme dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0° C i 3 timer, deretter ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble tørket og Konsentrert under dannelse av et råprodukt som et fast materiale. Dette ble renset ved preparativ HPLC på silicagel, eluert med 50/50 hexan/toluen under dannelse av det rensede produkt. Dette ble"kombinert med 0,6 g produkt fra en annen fremstilling og ble omkrystallisert fra hexan/methylcyclohexan under dannelse av 2,4 g produkt med sm.p. 154 - 155° C.
Analyse: Beregnet for C27H^<yFg>NC>2:
Eksempel 3 6
4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methyl- a, a- bis( trifluormethyl)-lH- pyrrol- 2- methanol- methylcarbonat
Ved å gå frem som beskrevet ovenfor men å anvende methylklorformiat i stedet for benzoylklorid, ble methyl-carbonatesteren erholdt som en olje etter rensing ved preparativ HPLC. IR, proton og fluor NMR var i overensstemmelse med denønskede struktur.
Massespektrum: Beregnet for C22H15F8N03:493,0923
Funnet: 493,0920
Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i eksempel 1-36, ble følgende 4,5-diaryl-a-polyfluoralkyl-lH-pyrrol-2-methanoler fremstilt (Tabell IV).
Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i eksempel 1-36 ble følgende mellomprodukter av formel II fremstilt (Tabell V).
Anvendelighet
(a) Antiinflammatorisk aktive forbindelser
Alle forbindelser av formel I og Ila er anti-inf lammatorisk aktive forbindelser som er anvendbare for behandling av leddgikt og beslektede sykdommer.
Forbindelsene av formel II er mellomprodukter som er anvendbare for fremstilling av forbindelser av formel I. Underklassen Ila av formel II som har antiinflammatorisk aktivitet, kan anvendes enten direkte som antiinflammatorisk aktive midler eller kan anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser av formel I.
(b) Doseringsformer
Anti-leddgiktmiddel og de analogesiske midler ifølge oppfinnelsen kan administreres for å behandle leddgikt eller for å lindre smerte på en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom det aktive middel og midlets angreps-sted i kroppen til et pattedyr. De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som er tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsform og standard farmasøytisk praksis.
Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske karak-teristika til det spesielle middel, dets virkemåte og administreringsmåte, alder, helse og vekt på mottageren, arten og graden av symptomer, type av ledsagende behandling, hyppighet av behandling og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose av aktiv bestanddel av formel I være 0,01 - 4 0 mg pr. kg kroppsvekt.
Vanligvis er 0,05 - 20, og fortrinnsvis 0,1 - 4 mg pr. kg pr. dag gitt i oppdelte doser to til fire ganger pr. dag eller i en forsinket frigivelsesform effektivt for å oppnå de ønskede resultater. Vanligvis er en daglig dose aktiv bestanddel av formel Ila ca. 1 - 100 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis er 2 - 50, og fortrinnsvis 5 - 25 mg pr. kg pr. dag gitt i oppdelte doser to til fire ganger pr. dag eller i forsinket frigivelsesform effektiv for å oppnå de ønskede resultater.
Doseringsformer (sammensetninger) egnet for inn-vortes administrering inneholder fra 1,0 mg til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet av forbindelser av formel I og 50 - 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet for forbindelsene av formel Ila. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde på fra 0,5 - 95 vekt% basert på den totale vekt av preparatet.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væskedoseringsformer slik som eliksirer, siruper og suspensjoner; den kan også administreres parenteralt, i steril væskedoseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulverformede bærere slik som lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse for å til-veiebringe en kontinuerlig frigivelse av medikament over tidsrom på flere timer. Pressede tabletter kan være sukker-belagt eller filmbelagt for å maskere enhver tiltalende smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller enterisk belagt for selektiv oppbrytning i den gastrointestinale traktus.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farge og smaksgivende midler for å øke pasien-tens tiltro.
Generelt er vann, en egnet olje, saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale løsninger. Løsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler, og om nødvendig, bufferforbindelser. Antioxydasjonsmidler slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller ascorbinsyre enten alene eller kombinert, er egnede stabiliseringsmidler.
Også anvendt er citronsyre og dets salter og natrium-EDTA.
I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserverings-midler slik som benzalkoniumklorid, methyl- eller propyl-paraben og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærer er beskrevet i Remlngt.on' s Pharmaceutical Sciences, E. w. Martin, et standard-verk innen dette område.
Anvendbare farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustre-ares som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler ble fremstilt ved å fylle to-delte harde gelatinkapsler hver med 50 mg pulverfor-met aktiv bestanddel, 175 mg lactose, 24 mg talkum og 6 mg magnesiumstearat.
En blanding av den aktive bestanddel i soyabønne-olje ble fremstilt<p>g innsprøytet ved hjelp av en positiv fortrengningspumpe inn i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 50 mg aktiv bestanddel. Kapslene ble vasket i petroleumether og tørket.
Tabletter
Et stort antall tabletter ble fremstilt på kjent måte slik at doseringsenheten er 50 mg aktiv bestanddel,
0,2 mg kolloidalt silicondioxyd, 5 mg magnesiumstearat,
275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg maisstivelse og 98,8 mg lactose. Egnet belegg kan påføres for å øke smaken eller forsinke absorpsjonen.
Injiserbare løsninger
En parenteral sammensetning egnet for administrering ved injeksjon fremstilles ved å omrøre 1,5 vekt% aktiv bestanddel i 10 vol'% propylenglycol og vann. Løsningen ste-riliseres ved filtrering.
Suspensjon
En vandig suspensjon fremstilles for oral administrering slik at hver 5 ml inneholder 10 mg fint oppdelt aktiv bestanddel, 200 mg natriumcarboxyméthylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitolløsning USP og 0,025 ml vanilin.
Injiserbare løsninger
En parenteral sammensetning egnet for administrering ved injeksjon fremstilles ved omrøring av 1 vekt%
aktiv bestanddel i natriumkloridløsning for injeksjon USP XV og sterilisering ved filtrering.
Anvendelse
For å bestemme og sammenligne den antiinflammatoriske aktivitet av forbindelsene i denne serie og standard legemidler, ble en test anvendt basert på en standard modell av leddgikt for hvilken det er en god korrelasjon med menneskelig effektivitet. Modellen er provosert leddgikt i rotter. Federation Proceedings, Vol. 32, No. 2, 1973, "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics - angir: "The rat polyarthritis produced by intradermal injection of a suspension of Mycobacterium tuberculosis is mineral oil (adjuvant) bas been used extensively for the screening of drugs of potential use in rheumatoid arthritis."
Forbindelser ifølge oppfinnelsen har vist utvist aktivitet ved provosert leddgikt i rotter som er vidt aner-kjent som en god modell for menneskelig rheumatoid leddgikt.
Metoder
Provosert arhtitis i rotter
Lewis (Wistar) hannrotter (Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Mass.) som veier 175 - 220 g ble injisert subkutant med 0,1 ml provoseringsmiddel i fotområdet i høyre bakpote. Provoseringsmidlet ble fremstilt ved kulemaling av varmedrept, lyofilisert Mycobacterium butyricum
(Difco #0640) i lett mineralolje (Fisher Scientific Co. #0-119 Paraffin Oil- Saybolt Viscosity 125/135) 5 mg/ml. Tyve ikke-arthritiske kontrollrotter ble injisert med mineralolje. Dyrene mottok vann og Wayne<®>Lab-Blox ad libitum mens disse var på en 10-timers lyssyklus og 14 timers mørke-syklus.
Rottene ble holdt i 14 dager for å muliggjøre frem-kalling av polyarthritis. Volumet av den uinjiserte, venstre bakpote på hver rotte ble målt ved anvendelse av et Ugo
Basile Volume Differential Meter, Model 7101. Provoseringsmiddel-injiserte rotter som ikke viste noe tegn på
arthritis. ble fjernet og de arthritiske rotter ble fordelt i grupper på 10 med lik midlere potevolumer med lik standard avvik. Ikke-arthritiske (olje-injiserte) kontrollrotter ble fordelt på to grupper hver på 10. Suspensjoner av testforbindelser ble fremstilt for dosering ved kulemaling (4 mm's glasskuler i gummikorkede serumsflasker) i 4 - 5 timer i.
vandig 1 %-ig polyvinylalkohol, 5 % gummi acacia og 0,5 % methylparaben.
Testforbindelser ble gitt oralt ved tvangsf6ring
én gang pr. dag i 7 dager (dag 14 - 20). De to grupper av olje-injiserte, ikke-arthritiske kontrollrotter og de to
grupper av arthritiske kontrollrotter mottok bare bærer i 7 dager. Potevolumer (uinjisert venstre bakpote) ble målt 20
timer etter den siste dose (på dag 21).
Prosent nedsettelse fra kontroll midlere potevolum
ble beregnet etter følgende formel:
x Nedsettelse fra Kontroll-Midlere potevolum
Dose-responsregresjonslinjer for prosent nedset- . telse ble nedtegnet på semi-log papir og ED^q % for nedsettelse fra kontroll potevolum ble bestemt ved inspeksjon.
En prosedyre for påvisning og sammenligning av analgesisk aktivitet av forbindelser i denne serie og standard legemidler for hvilke det er en god korrelasjon med menneskelig effektivitet, er fenylkinon-vridningstesten.
Fenylkinon- vridnings besten
Fenylkinon-vridningstesten, modifisert fra Siegmund et al., P roe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 ( 1957) ble anvendt. En testforbindelse suspendert i 1 % methyl-cellulose ble gitt oralt til fastede (17' - 21 timer) hvite hunnmus, 5-20 dyr pr. dobbel blindtest. Vandig (0,01 % fenyl-p-benzokinon) fenylkinon ble injisert intraperitonealt
24 minutter senere under anvendelse av 0,20 ml pr. mus.
Ved å starte 30 minutter etter den orale administrering av testforbindelsen, ble musen observert 10 minutter for et
karakteristisk streknings- eller vridningssyndrom som er en indikasjon på smerte fremkalt av fenylkinon. Den effektive analgesiske dose for 50 % av musene (ED5Q) ble beregnet ved den bevegelige midlere metode ifølge Thompson, W.R., Bact. Rev., 11, 115 - 145 (1947).
Resultater
.Det antiarthritiske- og analgesiske aktivitet av enkelte forbindelser ifølge oppfinnelsen er oppført i etter-følgende tabell VI for forbindelser av formel I.
Resultatene er oppført i Tabell VII for forbindelsene av formel Ila.
^-Verdier i parentes representerer %-vis reduksjon i potevolum ved den angitte dose.
<2>Selv om denne forbindelse ikke er aktiv ved den testede dose er det ventet at den har antiinflammatorisk aktivitet ved høyere doseringsnivåer.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel
hvori R, = H eller C-^ - C2 _alkyl, R2 og R^ er uavhengig = 3-pyridyl eller
hvori X = H, F, Cl, Br, N02 , C, - C2 -alkyl, C-^ - C2 -alkoxy, di(C1 - C2 -alkyl)amino eller CH3 S(0)n , hvor n = 0, 1 eller 2; og Y =.H, F eller Cl; forutsatt at når Y er F eller Cl, er X lik F eller Cl; og R4 og R5 er uavhengig lik H, C <F>3, CF2 H, CFC12 /C F2 C1, <CF> 2CF3 eller C^ - - C3~ alkyl, forutsatt at ikke mer enn én av R^ eller R5 kan være valgt fra gruppen bestående av H og C^ C3~ alkyl, og forutsatt at ikke mer enn én av R^ eller R,, kan være CF2 CF3 ; eller R4 og R5 kan sammen være lik CF2 CF2 CFZ-, hvori Z = F, Cl eller Br; Rg = H; C^ -Cg-alkyl; benzyl; eller benzyl substituert med F, Cl, Br, N02 eller CF3 ; Ry = H; C-^ -Cg-alkyl.; benzyl; benzyl substituert med F, Cl, Br, N02 , CF3, C1-C2-alkyl eller C1 -C2 -a koxy; (C-^ -Cg-alkyl)C-; benzoyl; eller benzoyl substituert med F, .Cl, ■i o. Br,N02 , CF3, C1-C2-alkyl eller C-^ C^ alkoxy; eller -COORQ ; Rg = C-^-C^-alkyl; fenyl; fenyl substituert med F, Cl, Br, NC-2, CF3, C1-C2-alkyl, eller C-^C^alkoxy; benzyl eller benzyl substituert med F, Cl, Br, N02 , CF3 , C1~ C2 -alkyl eller C^ -C2 -alkoxy; forutsatt at Rg kan ikke være H når Ry er alkanoyl, benzoyl eller substituert benzoyl, eller COORg; eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt hvor R2 eller R^ er 3-pyridyl eller X er dialkylamino; eller et farmasøytisk egnet metallsalt for Ry er H, karakterisert ved at (A) (a) et 2,3-diarylpyrrol av formel
bringes i kontakt med et polyfluorert keton elle aldehyd (eller deres forskjellige hydrater) R4CR5 hvori R^~Rg er som 0 f ovenfor angitt, i nærvær eller fravær av en egnet sur katalysator, og eventuelt (b) at produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et alkylerings- eller acyleringsmiddel, og eventuelt (c) at produktet fra (a) eller (b) omdannes til et far-masøytisk egnet salt, (B) (a) at et 1-(4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)polyfluor-1- alkanon av formel
bringes i kontakt med et organometallisk middel (R5 M; M = Li, MgBr eller lignende) eller et reduksjonsmiddel under dannelse av forbindelser hvori R^ -Rg er som tidligere angitt (hvor R5 = G eller C^-C^-alkyl og R'4 = CF3 , CF2 H, CF2 C1, CFC12 eller CF2 CF3 ) og eventuelt (b) at produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et alkylerings- eller acyleringsmiddel, og eventuelt (c) at produktet fra (a) eller (b) omdannes til et far-masøytisk egnet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori X = H, F, Cl, Br, C1 -C2~ alkyl, C-^ -C^ alkoxy, di (C-^-C^lkyl) - amino eller CH3 S( <0> )n ; R4° g R5 er uavhengig = CF3 , CF.,H eller CF2 C1 eller hvor R4 og R5 sammen = -CF2 CF2 CF2 -, Rg = H og Ry = H.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvor R^ = H eller methyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvoriR2 og R3 er uavhengig =
hvori X = Cl, F eller methoxy og Y = H.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori R4 og R5 begge er CF3 .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori Rg H eller methyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori Ry = H.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori R^ = 11 eller methoxy, R2 og er uovhengiy = hvori X = Cl, F eller methoxy og Y = H, R 4 oq Rj- er begge CF^ , Rg = H eller, methyl, og Ry = H.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4,5-bis(4-fluorfenyl)-a,a-bis(trifluormethyl)-UI-pyrrol-2-methanol.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-dimethylaminofenyl)-a,a-bis(trifluormethyl) -lH-pyrrol-2-methanol. j
NO802528A 1979-08-27 1980-08-26 Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)polyfluoralkanoner NO802528L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7032679A 1979-08-27 1979-08-27
US15923780A 1980-06-20 1980-06-20
US15923880A 1980-06-20 1980-06-20
US16680780A 1980-07-17 1980-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO802528L true NO802528L (no) 1981-03-02

Family

ID=27490817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802528A NO802528L (no) 1979-08-27 1980-08-26 Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)polyfluoralkanoner

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0025884A1 (no)
DK (1) DK350280A (no)
ES (1) ES8106498A1 (no)
FI (1) FI802693A (no)
GR (1) GR69839B (no)
IL (1) IL60917A0 (no)
NO (1) NO802528L (no)
PT (1) PT71748B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267190A (en) * 1980-04-18 1981-05-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols
EP0044485A1 (en) * 1980-07-21 1982-01-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 2,3-diaryl-5(2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl)-ethyl)-1H-pyrroles
US6100392A (en) * 1992-08-14 2000-08-08 The Trustees Of The University Of Pennsylavania Electron-deficient porphyrins and processes and intermediates for preparing same
US5599924A (en) * 1992-08-14 1997-02-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Electron-deficient porphyrins and processes and intermediates for preparing same
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5837719A (en) * 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
CA2316953A1 (en) 1997-12-26 1999-07-08 Nissin Food Products Co., Ltd. 5-arylpyrrole derivatives
GB0711776D0 (en) * 2007-06-18 2007-07-25 Syngenta Participations Ag Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3197480A (en) * 1962-12-12 1965-07-27 Du Pont 2 and 2, 4-(alpha hydroxypolyperhalocycloalkyl)-thiophenes, pyrroles, and furans; 2 and 2, 4-[(alpha hydroxyalpha, alpha dipolyperhalo hydrocarbon) methyl]-thiophenes, pyrroles and furans and process for making them
US3709906A (en) * 1968-07-26 1973-01-09 Sankyo Co 2-alkyl-4,5-diphenylpyrrole derivatives
US3918954A (en) * 1973-03-11 1975-11-11 Sterling Drug Inc Herbicidal compositions containing halomethyl ketones and method of use thereof
DK75779A (da) * 1978-03-13 1979-09-14 Du Pont 4,5-diaryl-2- (substitueret thio) pyrroler og sulfoxider og sulfoner deraf samt fremgangsmaader til deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
GR69839B (no) 1982-07-19
PT71748A (en) 1980-09-01
ES494546A0 (es) 1981-07-01
FI802693A (fi) 1981-02-28
DK350280A (da) 1981-02-28
EP0025884A1 (en) 1981-04-01
PT71748B (en) 1982-04-07
IL60917A0 (en) 1980-10-26
ES8106498A1 (es) 1981-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4048191A (en) Halo-substituted 1-loweralkyl-5-aroylpyrrole-2-acetic acid compounds
US4438117A (en) 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
US3856967A (en) Novel indoles in the treatment of pain
JPS6089474A (ja) モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4267184A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
NZ197246A (en) Imidazole derivatives and antifungal pharmaceutical compositions
US5824698A (en) Antibacterial dibenzimidazole derivatives
US4267190A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols
NO802528L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)polyfluoralkanoner
EP0038536B1 (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-alpha-(polyfluoroalkyl)-1h-pyrrole-2-methanamines
US4652582A (en) Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
US5192771A (en) (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents
US4427693A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines
EP0087629B1 (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
US4590205A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
IE49339B1 (en) New 3h-naphth(1,2-d)imidazoles,processes for preparing them,compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
SK280095B6 (sk) Substituovaný beta-diketón, spôsob jeho prípravy a
EP0005156B1 (en) 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2523103A1 (de) Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
CA1156235A (en) 1-(8-quinolyl)-2-pyrrolidinone
US4477463A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles
US4495196A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-pyrrole-2-methanols and method for use thereof
Jacobs et al. 4-Substituted Cinnoline Derivatives1
EP0434070B1 (en) Pyrrolealdehyde derivative