NO802528L - Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)polyfluoralkanoner - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)polyfluoralkanonerInfo
- Publication number
- NO802528L NO802528L NO802528A NO802528A NO802528L NO 802528 L NO802528 L NO 802528L NO 802528 A NO802528 A NO 802528A NO 802528 A NO802528 A NO 802528A NO 802528 L NO802528 L NO 802528L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- bis
- methyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- -1 pyrrole trifluoromethyl ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;trihydrate Chemical compound O.O.O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- VNMNSTIGSQBDPI-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenyl-1h-pyrrole Chemical compound N1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 VNMNSTIGSQBDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZJLFQMPKNLVRFB-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1h-pyrrol-2-yl]-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C(O)C(F)(F)F)=C1 ZJLFQMPKNLVRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DJLQKTWEKGXVCX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2-methylprop-1-enyl)-4-fluorobenzene Chemical compound ClCC(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 DJLQKTWEKGXVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMCRXSBPUSNZJR-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(4-fluorophenyl)-1h-pyrrol-2-yl]-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound N1C(C(O)C(F)(F)F)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 RMCRXSBPUSNZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGJWVEYTYIBXIA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethane-1,1-diol Chemical compound OC(O)C(F)(F)F VGJWVEYTYIBXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPBVILRCRVYICY-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-fluorophenyl)-1-methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FPBVILRCRVYICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRXSNZCPFMTGBV-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-fluorophenyl)-4-methyl-1h-pyrrole Chemical compound CC1=CNC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VRXSNZCPFMTGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGVQZBURQZKDBN-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-methoxyphenyl)-1h-pyrrole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC=C1 WGVQZBURQZKDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJYMBVJBSFMDLE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylhydrazinylidene)acetaldehyde Chemical compound CN(C)N=CC=O WJYMBVJBSFMDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKLGGJLDQOAAPU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound NCC(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 WKLGGJLDQOAAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBGBVQURUWBTKN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1h-pyrrole-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C(=O)O)NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 IBGBVQURUWBTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICZLPNASPRSAJT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[3-(4-fluorophenyl)-2-methylprop-2-enyl]benzamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=C(C)CNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ICZLPNASPRSAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUDKXMMYSLMVND-UHFFFAOYSA-N [1-(trifluoromethyl)pyrrol-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CN1C(F)(F)F TUDKXMMYSLMVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- VQMOVERDZSFLOQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4,5-diphenyl-1h-pyrrole-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)OC)NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 VQMOVERDZSFLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- HTSROGFJSMXEFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5-diphenyl-1h-pyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HTSROGFJSMXEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- HEBNOKIGWWEWCN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;hydrate Chemical compound O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F HEBNOKIGWWEWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAIZVCMDJPBJCM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;trihydrate Chemical compound O.O.O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VAIZVCMDJPBJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 OTKCEEWUXHVZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSYSFTJSRLJSOD-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(4-fluorophenyl)-1h-pyrrol-2-yl]-2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)NC(C(=O)C(F)(F)C(F)(F)F)=C1 ZSYSFTJSRLJSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULRPSMQHLOYEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1h-pyrrol-2-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C(=O)C(F)(F)F)=C1 BULRPSMQHLOYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVLUGGSLZHKIAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-chlorophenyl)-1h-pyrrole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)NC=C1 RVLUGGSLZHKIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJTKXWDOMUHQCU-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-fluorophenyl)-1h-pyrrole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)NC=C1 MJTKXWDOMUHQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIRZIWZQDOSNO-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-methoxypropan-2-yl)-1-methylpyrrole Chemical compound CN1C(C(OC)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 DZIRZIWZQDOSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMUOMQQJHRHFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-methoxypropan-2-yl)-1h-pyrrole Chemical compound N1C(C(OC)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 JQMUOMQQJHRHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRUBSATWSBRYTQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-phenylmethoxypropan-2-yl)-1h-pyrrole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)NC(C(OCC=2C=CC=CC=2)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 IRUBSATWSBRYTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMWBRCNGXGLQTB-UHFFFAOYSA-N 2-[4,5-bis(4-fluorophenyl)-1h-pyrrol-2-yl]-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound N1C(C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(F)C=C1 KMWBRCNGXGLQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUWHQNVJHRTDBF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-methylprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 ZUWHQNVJHRTDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NIUHOLQUENISHN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-diphenyl-1h-pyrrole Chemical compound CC1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 NIUHOLQUENISHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- RMKNCYHVESPYFD-UHFFFAOYSA-N decan-1-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[NH3+] RMKNCYHVESPYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical class FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/72—Hydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/14—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår antiinflammatoriske
aktive pyrroler.
J. Szmuszkovicz et al., J. Med. Chem., 9, 527
(1966) beskriver syntesen og biologisk aktivitet av et kli-nisk testet antiinflammatorisk middel av formelen
Yoshida, et al., US-patentskrift 3 709 906 beskriver 5-alkyl-2,3-difenylpyrrol-derivater som er anvendbare som antiinflammatorisk aktive midler.
D.C. England, US-patentskrift 3 197-480 beskriver forbindelsen
Farmasøytisk bruk er ikke angitt.
Et utall publikasjoner, innbefattet W.D. Cooper, J. Org. Chem., 23, 1382 (1958), P.E. Sonnet, J. Med. Chcm., 15, 97 (1972) og R.K. Mackie, et al., J. Fluorine Chem., 10, 437 (1977) beskriver syntesen av 2-pyrrolyltrifluormethyl-
keton.
S. elementi and G. Marino, J.Chem. Soc., Perkins Trans., 2, 71 (1972) beskriver trifluoracetylering av 2-alkyl-pyrroler under dannelse av de tilsvarende trifluormethyl-ketoner.
B.A. Trofimov, et al., Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim., 2639 (1977) [C.A., 88, 74258d] beskriver syntesen av enkelte l-vinyl-4,5-alkylsubstituerte pyrrol-trifluormethyl-ketoner.
Det er et kontinuerlig behov for sikre og effektive antiinflammatoriske aktive midler. Inflammasjon er en sykdom som erkarakterisert vedrødhet, feber, opphovning og smerte. Leddgikt i sine forskjellige former er den mest fremherskende, kroniske og alvorligste av de inflammatoriske sykdommer. Sårskade og infeksjon innbefatter også inflammasjon, og anti-inf lammatoriske legemidler anvendes ofte ved behandling av disse. Nytten av de fleste kommersielle antiinflammatoriske midler er begrenset på grunn av toksisiteten og. ugunstige bivirkninger. Mange gir maveirritasjon og andre virkninger, slik som forandringer i blodceller og sentralnervesystemet. Adreno-corticale steroider gir maveirritasjon og undertrykker normal adrenal funksjon.
I tillegg til de antiinflammatoriske egenskaper
har forbindelsene innen oppfinnelsens ramme vist seg å ha analgésisk aktivitet i en testprosedyre. Denne ytterligere-egenskap er ønsket ved behandling av leddgikt og beslektede sykdommer, imidlertid kan de forbindelser som utviser denne egenskap, også anvendes for bare å lindre smerte.
Oppfinnelsen angår også mellomprodukter som er anvendbare ved fremstilling av antiinflammatoriske midler.
Oppfinnelsen angår forbindelser av formel I, farma-søytiske sammensetninger inneholdende disse, og metoder for anvendelse av disse forbindelser for å behandle leddgikt og/eller lindre smerter i pattedyr.
hvori
Rr = H eller C1~C2 alkyl;
R2og R3er uavhengig lik 3-pyridyl eller
hvori
X = H, F. Cl, Br, N02, C1-C2-alkyl, C^C2~alkoxy, di(C-L-C2~alkyDamino eller CH3S(0)nhvor
n = 0, 1 eller 2; og
Y = H, F eller Cl;
forutsatt at når Y er F eller Cl, er X F.eller Cl;
<R>4og R5er uavhengig = H, CF3, CF2H, CFC12, CF2C1, CF2CF3 eller C-^C-j-alkyl;
forutsatt at ikke mer enn én av R^eller R^kan være valgt . fra gruppen bestående av H og C^-C-^-alkyl og forutsatt at ikke mer enn én av R^eller R^ kan være CF2CF3; eller R4og R,- kan sammen være lik -CF2CF2CFZ-, hvori
Z = F, Cl eller Br;
Rg = H, C-^-Cg-alkyl, benzyl eller benzyl substituert med
F, Cl, Br, N02eller CF3,
R^= H, C^-Cg-alkyl, benzyl, benzyl substituert med F, Cl,
Br, N02, CF3, C1-<C>2-alkyl, eller C-^-C^alkoxy, (C-,-Cc-alkyDC-, benzoyl,
0
eller benzoyl substituert med F, Cl', Br, N02, CF3, C1-C2-alkyl, eller C1-C2~alkoxy, eller -COORg,
Rg = C-^-C^-alkyl, fenyl, fenyl substituert med F, Cl, Br,<N0>2,<CF>3,<C>1-C2-alkyl, eller C-j^-C^alkoxy, benzyl eller benzyl substituert med F, Cl, Br, N02, CF-j, C^-C2~alkyl eller C^-C2-alkoxy,
forutsatt at Rg kan ikke være H når R^ er alkanoyl,
benzoyl eller substituert benzoyl, eller COORg, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt hvori R2eller R^er 3-pyridyl eller X er dialkylamino, eller et farmasøytisk egnet metallsalt når R^ er lik H.
Oppfinnelsen angår også nye mellomprodukter av formel II som er anvendbare for fremstilling av de anti-inf lammatorisk aktive forbindelser av formel I.
hvori R-j_ = H eller C-^-Cj-alkyl,
R2og R3er uavhengig lik 3-pyridyl eller
hvor
X = H, F, Cl, Br, N02, C1-C2-alkyl, C^C-^-alkoxy, di-(C1-C2-alkyl)amino, eller CH3S(0)n hvor n = 0, 1 eller 2, Y = H, F eller Cl forutsatt at når Y er F eller Cl, er X = F eller Cl,
<R>4' = C<F>3,CF2H, CF2C1, CFCl2eller CF2CF3,
Rg = H, C-^-Cg-alkyl, benzyl eller benzyl substituert med F, Cl, Br, N02eller CF3>
Oppfinnelsen angår også en underklasse av forbindelsene av formel II som er anvendbare ved behandling av inflammasjon, farmasøytiske sammensetninger inneholdende denne underklasse av forbindelser og metoder for bruk av denne underklasse for å behandle leddgikt. Underklassen av formel Ila er den hvori substituentene er
R1= H, methyl eller ethyl, R2og R3er uavhengig lik
hvori
X er H, F eller CH30 forutsatt at R2og R^kan ikke begge være fenyl, og
R4' = CF3, CF2C1,CFC<1>2, CF2H eller CF2CF3.
Foretrukne forbindelser av formel I av anvendelighetsgrunner eller enkel syntese er de hvori uavhengig, (a) R, = H eller methyl, eller
a.
(b) R2og R3er uavhengig
og
hvor X = Cl, F eller methoxy og Y = H, eller
(c) R4 og R5= CF3, eller
(d) Rg = H eller methyl, eller
(e) Ry = H.
Spesielt foretrukne av samme grunn er:
(a) 4,5-bis (4-fluorfenyl)-a,a-bis(trifluormethyl)-1H-pyrrol-2-methanol, (b) 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-dimethylaminofenyl)-a,a-bis-(trifluormethyl)-lH-pyrrol-2-methanol, og (c) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-1-methyl-a,a-bis(trifluormethyl)-lH-pyrrol-2-methanol.
Foretrukne forbindelser av formel II av anvendelighetsgrunner og enkel syntese er de hvori uavhengig (a) R^= H eller methyl, eller
(b) R2og R3 uavhengig
hvori X = Cl, F eller CH30 og Y = H, eller
(c)<R>4'=CF3ellerCF2CF3, eller
(d) Rg = H eller methyl.
Spesielt foretrukne av samme grunn er
(a) 1-[4,5-bis(4-methoxyfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanol, (b) l-[4,5-bis(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanol, og (c) 1- [4,5-bis(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2,2,3,3,3-pentafluor-l-propanon. Foretrukne forbindelser med antiinflammatorisk aktivitet av formel Ila er de hvori uavhengig (a) R^= H eller methyl, eller (b) R2 og R3
hvor X = F eller CH30, eller
(c) R4' = CF3eller CF2CF3.
De antiinflammatoriske aktive forbindelser er foretrukne av anvendelighetsgrunner eller på grunn av enkel syntese.
Foretrukne antiinflammatorisk aktive forbindelser er (a) 1,[4,5-bis(4-methoxyfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2 , 2,3,3,3-pentafluor-l-propanon, og (b) 1,[4,5-bis(4-fluorfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2,2 ,3,3,3-pentafluor-l-propanon.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles fra 2,3-diarylpyrroler. En metode for fremstilling av 2,3-diarylpyrroler innbefatter omsetning av substituerte a-amino-deoxybenzoiner med acetylendiestere, etterfulgt av hydrolyse og decarboxylering etter den prosedyre som er beskrevet av J. Szmuszkovicz, et al., J. Med. Chem., '9, 527 (1966) og i US-patentskrift 3 462 451 for fremstilling av 2,3-bis(4-methoxyfenyl)pyrrol (Skjema I).
En annen metode for fremstilling av 2,3-diarylpyrroler er en modifikasjon av den prosedyre som er beskrevet av T. Severin og H. Poehlmann, Chem. Ber., 110, 491
(1977), som beskriver fremstilling av monoarylpyrroler. Ved anvendelse av substituerte desoxybenzoiner dannes de ønskede 2,3-diarylpyrroler.
Fremstilling av 2,3-diaryl-4-alkylpyrroler kan utføres etter flere metoder. For det første kan 4,5-diarylpyrrol-3-carboxylatestere, fremstilt for eksempel etter den metode som er beskrevet av A.M. van Leusen, et al., Tet. Letters, 5337 (1972), reduseres til 2,3-diaryl-4-methyl-pyrroler med lithiumaluminiumhydrid (ved å følge den gene- reile prosedyre som er beskrevet av R. L. Hinman and S. Theodoropulos, J. Org. Chem., 28, 3052 (1963)),
For det andre kan 2,3-diaryl-4-alkylpyrroler fremstilles etter den generelle prosedyre som er beskrevet av N.Engel and W. Steglich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 676 (1978), fra N-allylcarboxamider.
Disse metoder for fremstilling av 2,3-diarylpyrroler er beskrevet i Europa-patent 5 156 (US-patentsøknad 10 259 innlevert 8. februar 1979).
1-alkyl (eller benzyl)-2,3-diarylpyrroler kan fremstilles fra det tilsvarende 2,3-diarylpyrroler ved behandling med en sterk base, slik som natriumhydrid, etterfulgt av alkylering under anvendelse av et alkyl (eller benzyl)-halogenid eller annet egnet alkyleringsreagens, slik som methyljodid. (L angir en egnet forlatende gruppe, slik som halogenid eller sulfonat) .
Innføring av a-polyfluoralkylmethanolgruppen kan utføres på flere måter, for det første ved omsetning av et 2,3-diarylpyrrol med et fluorert keton eller aldehyd eller deres forskjellige hydrater.
Denne reaksjon kan utføres i en forseglet trykk-reaktor ved temperatur på fra omgivende temperatur til 200°C. Den kan også utføres i et tilbakeløpskokende løsningsmiddel slik som toluen, i- en kolbe med det fluorerte keton eller aldehyd, slik som hexafluoraceton-monohydrat, seskihydrat eller trihydrat eller trifluoracetaldéhydhydrat. Sure kata-lysatorer slik som AICI3, BF^, p-toluensulfonsyre eller tri-fluoreddiksyre kan anvendes, men er ikke nødvendig. Reak-sjonstider er vanligvis fra 4 til 24 timer. Anvendelsen av hexafluoracetontrihydrat i tilbakeløpskokende toluen uten katalysator foretrekkes.
For det andre kan addisjon av Grignard-reagenser til 1-(4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)-polyfluor-l-alkanoner gi forbindelser av formel I. Denne reaksjon er særlig anvendbar når R5er C-j^-C^-alkyl.
1- (4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)-polyfluor-l-alkano-ner kan fremstilles fra de tilsvarende 2,3-diarylpyrroler (hvor Rg = H, alkyl, benzyl eller substituert benzyl), ved
behandling med et polyfluorert syreanhydrid i fravær eller nærvær av en base, slik som N,N-dimethylanilin. Reaksjonen kan utføres i et hvilket som helst løsningsmiddel som er inerte overfor reaktantene, ved temperaturer fra -7 8° C til løsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis ved 0° C.
(Rg = H, alkyl, benzyl eller substitiuert benzyl)
Alternativt kan Rg-gruppen (Rg er forskjellig fra H) innføres etter at polyfluoracylgruppen er blitt innført i forbindelser hvor Rg = H. 1-(4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)-polyfluor-l-alkanon (hvor Rg = H) bringes i kontakt med en sterk base slik som natriumhydrid, etterfulgt av alkylering under anvendelse av et alkyl (eller benzyl) halogenid eller annet egnet alkyleringsreagens, f.eks. methyljodid (L angir en egnet forlatende gruppe, slik som halogenid eller sulfonat) .
For det tredje kan omsetning av 1- (4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)-polyfluor-l-alkanoner med reduksjonsmidler slik som NaBH^eller lignende, gi forbindelser av formel I hvori R5= H.
For det fjerde kan forbindelser av formel I hvor Rg og/eller R^er forskjellig fra H fremstilles ved alkylering av de tilsvarende forbindelser hvor Rg og/eller R^= H. Alkyleringen kan finne sted på enten den ene eller begge av NH eller OH-gruppene avhengig av reaksjonsbetingelsene. Ofte erholdes blandinger av alkylerte produkter. Disse alkylerin-ger kan utføres i nærvær av en base, slik som kaliumcarbonat, pyridin, triethylamin, kalium-t-butoxyd, natriumhydrid eller lignende. (L angir en egnet forlatende gruppe).
For det femte kan forbindelser av formel I hvor R7
= alkanoyl, benzoyl eller substituert benzoyl, eller COORg fremstilles fra den tilsvarende forbindelse hvor R? = H ved behandling med en base etterfulgt av omsetning med et syre-klorid, eller alternativt ved direkte omsetning med et syreanhydrid.
Farmasøytisk egnede salter av forbindelsene av formel I kan være av to typer. Når én eller begge arylgrup-pene er en dialkylaminofenyl eller en 3-pyridylgruppe, kan syreaddisjonssalter fremstilles ved behandling av den fri base av formel I med den egnede syre. For det andre kan farmasøytisk egnede metallsalter (ved å danne saltet av den sure OH-gruppe) fremstilles ved behandling av forbindelser av formel I (hvor Ry = H) med sterke baser slik som hydroxy-der, alkoxyder eller lignende.
I de etterfølgende eksempler er alle deler på vekt-basis og temperaturene er angitt i grader Celsius med mindre annet er angitt.
Fremstilling 1
2, 3- difenylpyrrol ( Metode A)
A. Dimethyl- 4, 5- difenylpyrrol- 2, 3- dicarboxylat
I en 2 liters 3-halset rundkolbe utstyrt med meka-nisk omrører og kjøler ble innført 76,7 g (0,31 mol) desyl-aminhydroklorid [Pschorr et al., Chem. Ber., 35, 2740 (1902)], 750 ml methanol, 88 g (0,62 mol) dimethylacetylendicarboxy-lat (friskt destillert) og 61 g (0,75 mol) vannfri natrium-acetat. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 2 timer. Deretter ble ytterligere 44 g (0,31 mol) dimethyl-acetylendicarboxylat tilsatt, og oppvarmingen'ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Mens reaksjonsblandingen fremdeles forelå ved tilbakeløpstemperaturen, ble ca. 60 ml konsentrert saltsyre (til pH lik 2) dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i ytterligere 1 time,
ble deretter helt over i 2 liter vann inneholdende 200 ml 10 %-ig natriumbicarbonatløsning. Under omrøring ble mere natriumbicarbonat tilsatt inntil løsningen var nøytral.
Det gummiaktige faste materiale som ble utfelt, ble oppsamlet og vasket med vann. Triturering av dette gummiaktige materiale med ca. 500 ml 50 %-ig vandig ethanol ga et lyse-brunt pulverformig fast materiale som ble omkrystallisert fra 85 %-ig vandig ethanol under dannelse av 65,5 g (63 %) hvite krystaller med sm.p. 191 - 192° C [Lit. sm.p. 185 - 187° C; J.B. Hendrickson et al, J. Am. Chem. Soc., 86, 107
(1964)] .
B • 4 , 5- difenylpyrrol- 2, 3- dicarboxylsyre
Til en blanding av 57,5 g (0,172 mol) dimethyl-4,5-difenylpyrrol-2,3-dicarboxylat i 350 ml methanol ble tilsatt en løsning av 71. g (1,78 mol) natriumhydroxyd i 350 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 2 timer, ble deretter avkjølt på isbad. De uløselige hvite krystaller ble oppsamlet og vasket med kald'methanol under dannelse av bisnatriumsaltet av produktet. Det fremdeles fuktige faste materiale ble løst i 1 liter kaldt vann og surgjort med konsentrert saltsyre. Det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann inneholdende ca. 1 % saltsyre, ble deretter lufttørket og tilslutt tørket i en vakuumovn ved 100° C, under dannelse av 50,0 g (95 %) hvitt fast materiale med sm.p. 216 - 213° C (spaltning) avhengig av oppvarmingshastigheten).
C . 2, 3- difenylpyrrol ( Methode A)
En blanding av 20 g (0,065 mol) 4,5-difenylpyrrol-2,3-dicarboxylsyre i 80 ml kinolin ble oppvarmet til tilbake-løpstemperaturen i et oljebad (badtemperatur ca. 230° C) inntil gassutviklingen stoppet (ca. 1/2 time). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og mesteparten av kinolinet ble fjernet ved destillasjon (k.p. 58° C £ 0,2 mm). Det delvis krystallinske residuum ble kromatografert på 300 g Silic AR CC-7, eluert med toluen under dannelse av 12 g (85 %). av et svakt lyserødt 2,3-difenylpyrrol som kunne ytterligere renses ved omkrystallisering fra ethanol/vann eller ved sublimasjon
(ca. 125 -0,2 mm) under dannelse av et hvitt fast materiale med sm.p. 132 - 133° C.
Analyse: Beregnet for C^g<H->^N:
Fremstilling 2
2, 3- difenylpyrrol ( Metode B)
A. Glyoxal-mono(dimethylhydrazon) ble fremstilt ved den prosedyre som er beskrevet av T. Severin and H. Poehlmann, Chem. Ber., 110, 491 (1977) under dannelse av 36,1 g (80 %) av en lys gul væske med k.p. 109° C (22 mm), lit. k.p. 90° C (16 mm).
B . 4- dimethylhydrazon- l, 2- dif enyl- 2- buten- l- on
Til en blanding av 19,6 g (0,1 mol) desoxybenzoin og 10 g (0,1 mol) av glyoxal-mono (dimethylhydrazon) i 10.0 ml ethanol ble dråpevis tilsatt en løsning av natriumethoxyd fremstilt ved oppløsning av 2,3 g (0,1 mol) natriummetall i 100 ml ethanol. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperaturen i 1/2 timer. TLC (90/10, toluen/ethylacetat) viste en liten mengde av desoxybenzoinutgangsmaterialet, slik at 2,0 g (0,02 mol) ytterligere glyoxal-mono(dimethylhydrazon) ble tilsatt. Oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. TLC viste dette tidspunkt ikke noe utgangs-materiale, og to rene gule produkttopper (isomerer). Blandingen ble helt over i 1 liter isvann og deretter ekstrahert med methylenklorid. De organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert på en rotasjonsfordamper under dannelse av 28,7 g (100 %) av en gul olje. NMR viste nærvær av to N(CH3)2~holdige materialer (produktisomerer). Den urene olje ble krystallisert fra isopropanol under dannelse av en ren isomer av produktet, 13,4 g (48 %) som bleke gule krystaller med sm.p. 131 - 132° C.
Analyse beregnet for C^gH^gN20:
C. 2, 3- difenylpyrrol ( Methode B)
En blanding av 3,1 g (0,011 mol) 4-dimethylhydrazon-1,2-difenyl-2-buten-l-on, 11,2 g (0,064 mol) natrium-hydrosulfit i 75 ml ethanol og 37,5 ml vann ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og helt over i 300 ml isvann. Det hvite krystallinske produkt ble oppsamlet, vasket med vann og lufttørket under dannelse av 1,9 g (79 %), sm.p. 130 - 131° C identisk produkt med det som ble erholdt via decarboxyleringen, Metode A.
Fremstilling 3
2, 3- difenyl- 4- methylpyrrol
A. Ethyl- 4, 5- difenylpyrrol- 3- carboxylat ble fremstilt ved en prosedyre lik den beskrevet av A. -M. van Leusen et al., Tet. Letters, 5337 (1972) for fremstilling av methylesteren. Ethylesteren ble erholdt som et hvitt fast materiale med sm.p. 207 - 208,5° (methylcyclohexan/toluen).
Analyse beregnet for C^H^^NC^s
B.'2 , 3- dif enyl- 4- methylpyrrol
Til en omrørt oppslemming av 0,7 6 g (20 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 25 ml THF ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,s58 g (2 mmol) ethyl-4,5-dif enylpyrrol-3-carboxylat i 5 ml THF. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpstemperatur over natten. Etter avkjøling ble 0,8 ml vann, 2,4 ml 15 %-ig natriumhydroxydløsning og 0,8 ml vann dråpevis tilsatt. Det faste materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Det krystallinske residuum ble renset ved kromatografi på 50 g Silic AR CC-7, og eluert med hexan/toluen (90/10) under dannelse av 0,25 g produkt med sm.p. 163 - 164°.
Analyse beregnet for ci7<Hi>5N:
Fremstilling 4
2, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 4- methyl- lH- pyrrol
A . 3- ( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2^ propen- l- al
Til en løsning av 124 g (1 mol) 4-fluorbenzaldehyd og 8 g (0,143 mol) kaliumhydroxyd i 500 ml ethanol ved romtemperatur ble dråpevis tilsatt en løsning av 52,2 g (0,9 mol) propionaldehyd i 100 ml ethanol. Etter omrøring i 1/2 time ble blandingen surgjort med eddiksyre og konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble delt mellom methylenklorid og vann. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med ytterligere methylenklorid. De kombinerte organiske lag ble tørket og konsentrert. Destillering gjennom en 30,5 cm"s mantelforsynt kolonne ga 113,5 g (77 %) av lyse gule lavt-smeltende krystaller med k.p. 70 - 72° C (0,4 - 0,7 mm). Analyse Beregnet for C-^HgFO:
B. 3-( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2- propen- l- ol
Til en løsning av 113 g (0,69 mol) 3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-'2-propen-l-al i 800 ml ethanol ved 10° C
ble tilsatt i porsjoner 13,1 g (0,345 mol) natriumborhydrid. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble avkjølt på et isbad mens 350 ml IN saltsyre ble dråpevis tilsatt til å gi en slutt-pH lik ca. 7. Blandingen ble fortynnet med 500 ml vann og ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert og residuet destillert under dannelse av 56,1 g (49 %) av en fargeløs væske med k.p. 68 - 7 0° C (0,15 nim) , .
Analyse: Beregnet for C]_oHH<F>O:
C . l- klor- 3-( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2- propen
Til en løsning av 53,6 g (0,32 mol) 3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2-propen-l-ol i 100 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt en løsning av 57,1 g (0,48 mol) thionylklorid i 100 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble deretter konsentrert ved rotasjonsfordampning. Produktet ble sjekket ved NMR, og ble deretter anvendt urent i omsetningen med ammoniakk.
D. 3-( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2- propen- l- amin
En mengde på 59,1 g (0,32 mol) l-klor-3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2-propen og 500 ml ethanol ble innført i et trykkar. Karet ble evakuert kaldt og 100 g ammoniakk ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 95° C i 3 timer under risting. Karet ble avkjølt, ventillert og innholdet skyllet ut med ethanol. Blandingen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble fortynnet med 1,5 liter vann og surgjort med konsentrert saltsyre. Denne blanding ble fil-trert for å fjerne noe uløselig fast materiale (uoppløst aminhydroklorid). Det vandige filtrat ble ekstrahert med ether for å fjerne enhver ikke-basiske forurensninger. Det vandige lag ble kombinert med det uløselige faste materiale og gjort basisk med 5 % natriumhydroxydløsning. Dette ble deretter- ekstrahert med ether og etherekstraktene ble tørket og konsentrert. Destillering av residuet ga 22,8 g (43 %) av en farveløs væske med k.p. 57° C (0,2 mm).
Analyse: Beregnet for C^qF12FN:
E. 4- fluor- N-[ 3-( 4- fluorfenyl)- 2- methyl- 2- propenyl]-benzamid
Til en kraftig omrørt blanding av 19,8 g (0,12 mol) 3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2-propen-l-amin og 30,2 g (0,36 mol) natriumbicarbonat i 500 ml vann ved 5° C ble dråpevis tilsatt 22,2 g (0,14. mol) 4-fluorbenzoylklorid. Blandingen ble om-rørt i ytterligere 3 timer ved 5° C og deretter ved romtemperatur over natten. Det hvite faste materiale som ble dannet ble oppsamlet, vasket med mettet natriumbicarbonatløsning, deretter med vann og deretter med hexan, ble lufttørket under dannelse av 33,4 g (97 %) produkt med sm.p. 107 - 109°C. Analyse: Beregnet for C17H^^<F>2<N>O:
F • 2, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 4- methyl- lH- pyrrol
Under anvendelse av den generelle prosedyre som er beskrevet av N. Engel and W. Steglich, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17, 676 (1978) ble det til en oppslemning ved romtemperatur av 28,7 g (0,1 mol) 4-fluor-N-[3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-2-propenyl]benzamid i 100 ml toluen inneholdende 1 ml DMF, omrørt under nitrogen og med en. tørriskjøler forbundet dertil, dråpevis tilsatt en løsning av 39,6 g (28,3 ml, 0,4 mol) fosgen i 10 0 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet for-siktig med en varmepistol, og deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning under dannelse av en gul olje. Denne ble løst i 100 ml tørr THF (liten mengde uløselig fast materiale ble fjernet ved dekantering av løsningen) og løsningen ble dråpevis tilsatt til en avkjølt (15°) løsning av 33,5 g (0,3 mol) kalium-t-butoxyd i 150 ml DMSO.. Den mørkfiolette løsning ble omrørt ved ca..20° C i 1 time, ble deretter helt over i 1 liter isvann. Denne ble ekstrahert med ether og etherlagene vasket tilbake med vann. Etherlaget ble tørket og konsentrert, og residuet ble kromatografert på 900 g silicagel, ble eluert med hexan inneholdende 10 - 40 % toluen,
som ga - etter omkrystallisering fra methylcyclohexan -
10,8 g (40 %) hvittt produkt med sm.p. 126 - 127° C. Analyse: Beregnet for C-^yH^^F^N:
Andre 2,3-diarylpyrroler fremstilt ved disse prosedyrer er oppført i tabell I.
Eksempel 1
4, 5- bis( 4- klorfenyl)- a, a- bis( trifluormethyl)- lH- pyrrol-2- methanol
En blanding av 2,9 g (0,01 mol) 2 ,3-bis(4-klor-fenyl)-lH-pyrrol og 2,5 g (0,011 mol) hexafluoracetontrihydrat i 50 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpstempera-turen over natten. Blandingen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper og det.faste residuum ble kromatografert på 200 g silicagel (eluert med toluen), og ble deretter omkrystallisert fra hexan under dannelse av 3,8 g produkt med sm.p. 144 - 145° C.
Analyse: Beregnet for C^gH-^FgNO:'
C 50,24 H 2,44 N 3,08
Funnet: C 50,05 H 2,65 N 2,84
Andre 4,5-diaryl-a,a-bis(trifluormethyl)-1H-pyrrol-2-methanol som kan fremstilles ved denne prosedyre er oppført i tabell II.
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1 med egnede 2,3-diarylpyrroler og polyfluorerte ketoner , ble følgende 4 , 5-diaryl-a,a-bis(polyfluormethyl)-1H-pyrrol-2-methanoler fremstilt (Tabell III).
Eksempel 28
4 , 5- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methyl- g, a- bis( trifluormethyl- 1H-pyrrol- 2- methanol
A. 2, 3- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methyl- lH- pyrrol
Til en blanding av 1,5 g.(0,038 mol) 60 %-ig natriumhydrid-dispersjon og 100 ml DMSO ble dråpevis tilsatt en løsning av 5,1 g (0,02 mol) 2,3-bis(4-fluorfenyl)-1H-pyrrol i 25 ml DMSO. Etter at.blandingen var omrørt i 1 time ved romtemperatur ble 5,6 g (0,04 mol) methyljodid dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, ble deretter helt over i vann og ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble tilbakevasket med vann tre ganger, -ble derettet tørket og konsentrert. Det urene faste materiale ble omkrystallisert fra hexan under dannelse av 4,3 g produkt med sm.p. 129 - 129,5° C.
Analyse: Beregnet for ci7H]_3F2N: '
B. 4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methyl- g, g- bis-( trifluormethyl) - lH- pyrrol- 2- methanol
En blanding av 4,0 g (0,015 mol) 2 , 3-bis (4-fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrrol og 3,7 g (0,017 mol) hexafluoraceton-trihydrat i 75 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperaturen over natten. Ytterligere 3,7 g hexafluoracetontrihydrat ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpstemperaturen over natten. Ytterligere 2,0 g hexafluoracetontrihydrat ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i ytterligere 8 timer. Blandingen ble vasket to ganger med vann, deretter ble det organiske lag tørket og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved kromatografi på silicagel, og eluert med hexan/toluenblan-dinger som ga, etter omkrystallisering fra haxan, 4,8 g produkt med sm.p. 130 - 131° C.
Analyse: Beregnet for C2QH-^FgNO:
Eksempel 29
4, 5- bis ( 4- fluorfenyl)- a-( trifluormethyl)- lH- pyrrol- 2- methanol
En blanding av 2,55 g (0,01 mol) 2,3-bis (4-fluorfenyl)-lH-pyrrol og 1,3 g (0,011 mol) trifluoracetaldehyd-hydrat i 75 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp i løpet av 3,5 timer. Blandingen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Residuet ble renset ved kromatografi på- silicagel under dannelse av 1,9 g produkt med sm.p. 121 - 122° C. Analyse: Beregnet for C^gH-^2F5NO:
Eksempel 3 0
4 , 5- bis ( 4- methoxyf enyl) - ct- trif luormethyl) - lH- pyrrol- 2- methanol A. 1-[ 4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- lH- pyrrol- 2- yl]-2, 2, 2- trifluor- l- ethanon
Til- en omrørt løsning av 2,5 g trifluoreddiksyre-anhydrid i 30 ml ether ved 0° ble tilsatt dråpevis en løsning av 2,8 g (0,01 mol) 2,3-bis(4-methoxyfenyl)-lH-pyrrol og 1,5
g N,N-dimethylanilin i 20 ml ether. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C, ble deretter fortynnet med mere ether og
vasket med vann, IN saltsyre og deretter igjen med vann. Det organiske lag ble tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silicagel, eluert med toluen som ga etter omkrystallisering fra methylcyclohexan, 2,2 g produkt med smeltepunkt 18 5 - 18 6,5° C.
Analyse: Beregnet for C20H16<F>3NO3:
B. 3, 4- bis( 4- methoxyfenyl)- a-( trifluormethyl)-lH- pyrrol- 2- methanol
Til en omrørt blanding av 1,9 g (0 , 005 mol) 1- [4,5-bis(4-methoxyfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanol og 25 ml ethanol ved.0° C ble tilsatt 0,4 g (0,01 mol) natriumborhydrid alt på én gang. Blandingen ble omrørt ved 0° C i 1/2 time, og deretter ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble avkjølt på et isbad og 40 nil IN saltsyre ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med methylenklorid. De organiske lag ble tørket og konsentrert. Det urene faste materiale ble triturert med methylcyclohexan og oppsamlet under dannelse av 1,6 g produkt med sm.p. 84 - 86° C.
Massespektrum: Beregnet for C20Hl8F3NO3: 377'12'38
Funnet: 377,1243
Eksempel 31
4, 5- bis( 4- methoxyfenyl)- g- methyl- a-( trifluormethyl)- 1H-pyrrol- 2- methanol
En løsning av 3,8 g (0,01 mol) 1-[4 ,5-bis(4-methoxyfenyl)-lH-pyrrol-2-yl]-2,2,2-trifluor-l-ethanol i 20 ml THF ble tilsatt dråpevis til Grignard-reagenset dannet fra 0,6 g (0,025 mol) magnesiumringer og 3,6 g (0,025 mol), methyljodid i 30 ml ether. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Deretter ble 2 0 ml mettet vandig ammoniumklorid dråpevis tilsatt. Blandingen ble overført til en skilletrakt med 100 ml IN saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert med ether. Ethérekstraktene ble tørket og konsentrert og residuet ble renset først ved elue-ringskromatografi (toluen/ethylacetat: 90/10), og deretter ved preparativ HPLC under dannelse av 1,6 g produkt med sm.p. 111 -•112° C.
Analyse: Beregnet for C2iH20F3NO3:
Eksempel 3 2
2, 3- bis( 4- fluorfenyl)- l- methyl- 5-[ 2, 2, 2- trifluor- 1- methoxy-1-( trifluormethyl) ethyl]- lH- pyrrol
En blanding av 2,1 g (0,005 mol) 4 ,5-bis (4-fluor- ■ fenyl)-a,a-bis(trifluormethyl)-lH-pyrrol-2-methanol, 1,4 g vannfritt kaliumcarbonat og 0,9 g (0,006 mol) methyljodid i 25 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur over natten. Ytterligere 1,4 g kaliumcarbonat og 0,3 g methyljodid' ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med ether. Etherlagene ble tilbakevasket med vann tre ganger, ble deretter tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silicagel, eluert med hexan/toluen (90/10) under dannelse av 1,7 g av det 0,N-dimethylerte produkt, med sm.p. 133 - 134° C (fra ethanol/vann). Infrarødt spektrum og nmr-spektrum var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse: Beregnet for C21H^,-FgNO:
Eluert med toluen var det O-methylerte produkt 2,3-bis(4-fluorfenyl)-5-[2,2,2-trifluor-1-methoxy-l-(trifluormethyl)ethyl]-lH-pyrrol, 0,12 g, med sm.p. 108 - 110° C
(fra ethanol/vann). Det infrarøde spektrum og nmr-spektret var i overensstemmelse med strukturen.
Analyse: Beregnet for C20H13FgNO:
Eksempel 3 3
2, 3- bis ( 4- fluorfenyl) - 5- [ 2 , 2 , 2- trifluor- 1-( fenylmethoxy)-1-( trifluormethyl) ethyl]- lH- pyrrol
Ved å anvende samme prosedyre som beskrevet ovenfor, men anvende a-bromtoluen i stedet for methyljodid, ble det 0- benzylerte produkt erholdt sb"m en olje etter rensing ved preparativ HPLC.
Massespektrum: Beregnet for C2gH.^FgNO: 511,1181
Funnet: 511,1192
Eksempel 34
4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methyl- a, a- bis( trifluormethyl)-lH- pyrrol- 2- methanol, acetat
En blanding av 2,2 g (5 mmol) 4,5-bis(4-fluorfenyl)-1- methyl-a,a-bis(trifluormethyl-lH-pyrrol-2-methanol og 50 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og konsentrert ved rotasjonsfordampning under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ HPLC på silicagel, og eluert med hexan/toluen (50/50). 1,2 g av det således erholdte produkt ble kombinert med 0,6 g av produkt fra en annen fremstilling og ble omkrystallisert fra hexan under dannelse av 1,0 g hvitt krystal-linsk produkt med sm.p. 102 - 103° C.
Analyse: Beregnet for C22H15F8N02:
Eksempel 35
4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methyl- a, a- bis( trifluormethyl)-lH- pyrrol- 2- methanol- benzoat
En mengde på 0,85 g (7,5 mmol) kalium-t-butoxyd ble tilsatt til en omrørt løsning av 2,2 'g (5 mmol) 4,5-bis-(4-fluorfenyl)-1-methyl-a,a-bis(trifluormethyl)-lH-pyrrol-2-methanol i 50 ml glyme ved 0° C. Etter at blandingen var omrørt i 15 minutter ble 1,1 g (7,5 mmol) benzoylklorid i 25 ml glyme dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0° C i 3 timer, deretter ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med ether. Etherekstraktene ble tørket og Konsentrert under dannelse av et råprodukt som et fast materiale. Dette ble renset ved preparativ HPLC på silicagel, eluert med 50/50 hexan/toluen under dannelse av det rensede produkt. Dette ble"kombinert med 0,6 g produkt fra en annen fremstilling og ble omkrystallisert fra hexan/methylcyclohexan under dannelse av 2,4 g produkt med sm.p. 154 - 155° C.
Analyse: Beregnet for C27H^<yFg>NC>2:
Eksempel 3 6
4, 5- bis( 4- fluorfenyl)- 1- methyl- a, a- bis( trifluormethyl)-lH- pyrrol- 2- methanol- methylcarbonat
Ved å gå frem som beskrevet ovenfor men å anvende methylklorformiat i stedet for benzoylklorid, ble methyl-carbonatesteren erholdt som en olje etter rensing ved preparativ HPLC. IR, proton og fluor NMR var i overensstemmelse med denønskede struktur.
Massespektrum: Beregnet for C22H15F8N03:493,0923
Funnet: 493,0920
Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i eksempel 1-36, ble følgende 4,5-diaryl-a-polyfluoralkyl-lH-pyrrol-2-methanoler fremstilt (Tabell IV).
Ved å følge de prosedyrer som er beskrevet i eksempel 1-36 ble følgende mellomprodukter av formel II fremstilt (Tabell V).
Anvendelighet
(a) Antiinflammatorisk aktive forbindelser
Alle forbindelser av formel I og Ila er anti-inf lammatorisk aktive forbindelser som er anvendbare for behandling av leddgikt og beslektede sykdommer.
Forbindelsene av formel II er mellomprodukter som er anvendbare for fremstilling av forbindelser av formel I. Underklassen Ila av formel II som har antiinflammatorisk aktivitet, kan anvendes enten direkte som antiinflammatorisk aktive midler eller kan anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser av formel I.
(b) Doseringsformer
Anti-leddgiktmiddel og de analogesiske midler ifølge oppfinnelsen kan administreres for å behandle leddgikt eller for å lindre smerte på en hvilken som helst måte som gir kontakt mellom det aktive middel og midlets angreps-sted i kroppen til et pattedyr. De kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell måte som er tilgjengelig for bruk i forbindelse med farmasøytiske midler, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en farmasøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsform og standard farmasøytisk praksis.
Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske karak-teristika til det spesielle middel, dets virkemåte og administreringsmåte, alder, helse og vekt på mottageren, arten og graden av symptomer, type av ledsagende behandling, hyppighet av behandling og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose av aktiv bestanddel av formel I være 0,01 - 4 0 mg pr. kg kroppsvekt.
Vanligvis er 0,05 - 20, og fortrinnsvis 0,1 - 4 mg pr. kg pr. dag gitt i oppdelte doser to til fire ganger pr. dag eller i en forsinket frigivelsesform effektivt for å oppnå de ønskede resultater. Vanligvis er en daglig dose aktiv bestanddel av formel Ila ca. 1 - 100 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis er 2 - 50, og fortrinnsvis 5 - 25 mg pr. kg pr. dag gitt i oppdelte doser to til fire ganger pr. dag eller i forsinket frigivelsesform effektiv for å oppnå de ønskede resultater.
Doseringsformer (sammensetninger) egnet for inn-vortes administrering inneholder fra 1,0 mg til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet av forbindelser av formel I og 50 - 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet for forbindelsene av formel Ila. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde på fra 0,5 - 95 vekt% basert på den totale vekt av preparatet.
Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller i væskedoseringsformer slik som eliksirer, siruper og suspensjoner; den kan også administreres parenteralt, i steril væskedoseringsformer.
Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulverformede bærere slik som lactose, sucrose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynningsmidler kan anvendes for å fremstille tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forlenget frigivelse for å til-veiebringe en kontinuerlig frigivelse av medikament over tidsrom på flere timer. Pressede tabletter kan være sukker-belagt eller filmbelagt for å maskere enhver tiltalende smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller enterisk belagt for selektiv oppbrytning i den gastrointestinale traktus.
Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farge og smaksgivende midler for å øke pasien-tens tiltro.
Generelt er vann, en egnet olje, saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale løsninger. Løsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler, og om nødvendig, bufferforbindelser. Antioxydasjonsmidler slik som natriumbisulfitt, natriumsulfitt eller ascorbinsyre enten alene eller kombinert, er egnede stabiliseringsmidler.
Også anvendt er citronsyre og dets salter og natrium-EDTA.
I tillegg kan parenterale løsninger inneholde konserverings-midler slik som benzalkoniumklorid, methyl- eller propyl-paraben og klorbutanol.
Egnede farmasøytiske bærer er beskrevet i Remlngt.on' s Pharmaceutical Sciences, E. w. Martin, et standard-verk innen dette område.
Anvendbare farmasøytiske doseringsformer for administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustre-ares som følger:
Kapsler
Et stort antall enhetskapsler ble fremstilt ved å fylle to-delte harde gelatinkapsler hver med 50 mg pulverfor-met aktiv bestanddel, 175 mg lactose, 24 mg talkum og 6 mg magnesiumstearat.
En blanding av den aktive bestanddel i soyabønne-olje ble fremstilt<p>g innsprøytet ved hjelp av en positiv fortrengningspumpe inn i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 50 mg aktiv bestanddel. Kapslene ble vasket i petroleumether og tørket.
Tabletter
Et stort antall tabletter ble fremstilt på kjent måte slik at doseringsenheten er 50 mg aktiv bestanddel,
0,2 mg kolloidalt silicondioxyd, 5 mg magnesiumstearat,
275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg maisstivelse og 98,8 mg lactose. Egnet belegg kan påføres for å øke smaken eller forsinke absorpsjonen.
Injiserbare løsninger
En parenteral sammensetning egnet for administrering ved injeksjon fremstilles ved å omrøre 1,5 vekt% aktiv bestanddel i 10 vol'% propylenglycol og vann. Løsningen ste-riliseres ved filtrering.
Suspensjon
En vandig suspensjon fremstilles for oral administrering slik at hver 5 ml inneholder 10 mg fint oppdelt aktiv bestanddel, 200 mg natriumcarboxyméthylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitolløsning USP og 0,025 ml vanilin.
Injiserbare løsninger
En parenteral sammensetning egnet for administrering ved injeksjon fremstilles ved omrøring av 1 vekt%
aktiv bestanddel i natriumkloridløsning for injeksjon USP XV og sterilisering ved filtrering.
Anvendelse
For å bestemme og sammenligne den antiinflammatoriske aktivitet av forbindelsene i denne serie og standard legemidler, ble en test anvendt basert på en standard modell av leddgikt for hvilken det er en god korrelasjon med menneskelig effektivitet. Modellen er provosert leddgikt i rotter. Federation Proceedings, Vol. 32, No. 2, 1973, "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics - angir: "The rat polyarthritis produced by intradermal injection of a suspension of Mycobacterium tuberculosis is mineral oil (adjuvant) bas been used extensively for the screening of drugs of potential use in rheumatoid arthritis."
Forbindelser ifølge oppfinnelsen har vist utvist aktivitet ved provosert leddgikt i rotter som er vidt aner-kjent som en god modell for menneskelig rheumatoid leddgikt.
Metoder
Provosert arhtitis i rotter
Lewis (Wistar) hannrotter (Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Mass.) som veier 175 - 220 g ble injisert subkutant med 0,1 ml provoseringsmiddel i fotområdet i høyre bakpote. Provoseringsmidlet ble fremstilt ved kulemaling av varmedrept, lyofilisert Mycobacterium butyricum
(Difco #0640) i lett mineralolje (Fisher Scientific Co. #0-119 Paraffin Oil- Saybolt Viscosity 125/135) 5 mg/ml. Tyve ikke-arthritiske kontrollrotter ble injisert med mineralolje. Dyrene mottok vann og Wayne<®>Lab-Blox ad libitum mens disse var på en 10-timers lyssyklus og 14 timers mørke-syklus.
Rottene ble holdt i 14 dager for å muliggjøre frem-kalling av polyarthritis. Volumet av den uinjiserte, venstre bakpote på hver rotte ble målt ved anvendelse av et Ugo
Basile Volume Differential Meter, Model 7101. Provoseringsmiddel-injiserte rotter som ikke viste noe tegn på
arthritis. ble fjernet og de arthritiske rotter ble fordelt i grupper på 10 med lik midlere potevolumer med lik standard avvik. Ikke-arthritiske (olje-injiserte) kontrollrotter ble fordelt på to grupper hver på 10. Suspensjoner av testforbindelser ble fremstilt for dosering ved kulemaling (4 mm's glasskuler i gummikorkede serumsflasker) i 4 - 5 timer i.
vandig 1 %-ig polyvinylalkohol, 5 % gummi acacia og 0,5 % methylparaben.
Testforbindelser ble gitt oralt ved tvangsf6ring
én gang pr. dag i 7 dager (dag 14 - 20). De to grupper av olje-injiserte, ikke-arthritiske kontrollrotter og de to
grupper av arthritiske kontrollrotter mottok bare bærer i 7 dager. Potevolumer (uinjisert venstre bakpote) ble målt 20
timer etter den siste dose (på dag 21).
Prosent nedsettelse fra kontroll midlere potevolum
ble beregnet etter følgende formel:
x Nedsettelse fra Kontroll-Midlere potevolum
Dose-responsregresjonslinjer for prosent nedset- . telse ble nedtegnet på semi-log papir og ED^q % for nedsettelse fra kontroll potevolum ble bestemt ved inspeksjon.
En prosedyre for påvisning og sammenligning av analgesisk aktivitet av forbindelser i denne serie og standard legemidler for hvilke det er en god korrelasjon med menneskelig effektivitet, er fenylkinon-vridningstesten.
Fenylkinon- vridnings besten
Fenylkinon-vridningstesten, modifisert fra Siegmund et al., P roe. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 ( 1957) ble anvendt. En testforbindelse suspendert i 1 % methyl-cellulose ble gitt oralt til fastede (17' - 21 timer) hvite hunnmus, 5-20 dyr pr. dobbel blindtest. Vandig (0,01 % fenyl-p-benzokinon) fenylkinon ble injisert intraperitonealt
24 minutter senere under anvendelse av 0,20 ml pr. mus.
Ved å starte 30 minutter etter den orale administrering av testforbindelsen, ble musen observert 10 minutter for et
karakteristisk streknings- eller vridningssyndrom som er en indikasjon på smerte fremkalt av fenylkinon. Den effektive analgesiske dose for 50 % av musene (ED5Q) ble beregnet ved den bevegelige midlere metode ifølge Thompson, W.R., Bact. Rev., 11, 115 - 145 (1947).
Resultater
.Det antiarthritiske- og analgesiske aktivitet av enkelte forbindelser ifølge oppfinnelsen er oppført i etter-følgende tabell VI for forbindelser av formel I.
Resultatene er oppført i Tabell VII for forbindelsene av formel Ila.
^-Verdier i parentes representerer %-vis reduksjon i potevolum ved den angitte dose.
<2>Selv om denne forbindelse ikke er aktiv ved den testede dose er det ventet at den har antiinflammatorisk aktivitet ved høyere doseringsnivåer.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel
hvori R, = H eller C-^ - C2 _alkyl, R2 og R^ er uavhengig = 3-pyridyl eller
hvori X = H, F, Cl, Br, N02 , C, - C2 -alkyl, C-^ - C2 -alkoxy,
di(C1 - C2 -alkyl)amino eller CH3 S(0)n , hvor n = 0, 1 eller 2; og Y =.H, F eller Cl;
forutsatt at når Y er F eller Cl, er X lik F eller Cl;
og R4 og R5 er uavhengig lik H, C <F>3, CF2 H, CFC12 /C F2 C1, <CF> 2CF3 eller C^ - - C3~ alkyl,
forutsatt at ikke mer enn én av R^ eller R5 kan være valgt fra gruppen bestående av H og C^ C3~ alkyl, og forutsatt at ikke mer enn én av R^ eller R,, kan være CF2 CF3 ; eller R4 og R5 kan sammen være lik CF2 CF2 CFZ-, hvori Z = F, Cl eller Br;
Rg = H; C^ -Cg-alkyl; benzyl; eller benzyl substituert med
F, Cl, Br, N02 eller CF3 ;
Ry = H; C-^ -Cg-alkyl.; benzyl; benzyl substituert med F, Cl,
Br, N02 , CF3, C1-C2-alkyl eller C1 -C2 -a koxy; (C-^ -Cg-alkyl)C-; benzoyl; eller benzoyl substituert med F, .Cl,
■i
o.
Br,N02 , CF3, C1-C2-alkyl eller C-^ C^ alkoxy; eller
-COORQ ;
Rg = C-^-C^-alkyl; fenyl; fenyl substituert med F, Cl, Br,
NC-2, CF3, C1-C2-alkyl, eller C-^C^alkoxy; benzyl eller benzyl substituert med F, Cl, Br, N02 , CF3 , C1~ C2 -alkyl eller C^ -C2 -alkoxy; forutsatt at Rg kan ikke være H når Ry er alkanoyl, benzoyl eller substituert benzoyl, eller COORg; eller
et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt hvor R2 eller R^ er 3-pyridyl eller X er dialkylamino; eller et farmasøytisk egnet metallsalt for Ry er H,
karakterisert ved at
(A)
(a) et 2,3-diarylpyrrol av formel
bringes i kontakt med et polyfluorert keton elle aldehyd (eller deres forskjellige hydrater) R4CR5 hvori R^~Rg er som
0
f ovenfor angitt, i nærvær eller fravær av en egnet sur katalysator, og eventuelt
(b) at produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et alkylerings- eller acyleringsmiddel, og eventuelt
(c) at produktet fra (a) eller (b) omdannes til et far-masøytisk egnet salt,
(B)
(a) at et 1-(4,5-diaryl-lH-pyrrol-2-yl)polyfluor-1-
alkanon av formel
bringes i kontakt med et organometallisk middel (R5 M; M = Li,
MgBr eller lignende) eller et reduksjonsmiddel under dannelse av forbindelser hvori R^ -Rg er som tidligere angitt (hvor R5 = G eller C^-C^-alkyl og R'4 = CF3 , CF2 H, CF2 C1, CFC12 eller CF2 CF3 ) og eventuelt
(b) at produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et alkylerings- eller acyleringsmiddel, og eventuelt
(c) at produktet fra (a) eller (b) omdannes til et far-masøytisk egnet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori
X = H, F, Cl, Br, C1 -C2~ alkyl, C-^ -C^ alkoxy, di (C-^-C^lkyl) - amino eller CH3 S( <0> )n ;
R4° g R5 er uavhengig = CF3 , CF.,H eller CF2 C1 eller hvor R4 og R5 sammen = -CF2 CF2 CF2 -,
Rg = H og Ry = H.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvor R^ = H eller methyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvoriR2 og R3 er uavhengig =
hvori X = Cl, F eller methoxy og Y = H.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori R4 og R5 begge er CF3 .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori Rg H eller methyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori Ry = H.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvori R^ = 11 eller methoxy, R2 og er uovhengiy = hvori X = Cl, F eller methoxy og Y = H,
R 4 oq Rj- er begge CF^ ,
Rg = H eller, methyl, og Ry = H.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4,5-bis(4-fluorfenyl)-a,a-bis(trifluormethyl)-UI-pyrrol-2-methanol.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-dimethylaminofenyl)-a,a-bis(trifluormethyl) -lH-pyrrol-2-methanol.
j
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7032679A | 1979-08-27 | 1979-08-27 | |
US15923780A | 1980-06-20 | 1980-06-20 | |
US15923880A | 1980-06-20 | 1980-06-20 | |
US16680780A | 1980-07-17 | 1980-07-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO802528L true NO802528L (no) | 1981-03-02 |
Family
ID=27490817
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO802528A NO802528L (no) | 1979-08-27 | 1980-08-26 | Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)polyfluoralkanoner |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0025884A1 (no) |
DK (1) | DK350280A (no) |
ES (1) | ES494546A0 (no) |
FI (1) | FI802693A (no) |
GR (1) | GR69839B (no) |
IL (1) | IL60917A0 (no) |
NO (1) | NO802528L (no) |
PT (1) | PT71748B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4267190A (en) * | 1980-04-18 | 1981-05-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols |
EP0044485A1 (en) * | 1980-07-21 | 1982-01-27 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 2,3-diaryl-5(2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromethyl)-ethyl)-1H-pyrroles |
US6100392A (en) * | 1992-08-14 | 2000-08-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylavania | Electron-deficient porphyrins and processes and intermediates for preparing same |
US5599924A (en) * | 1992-08-14 | 1997-02-04 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Electron-deficient porphyrins and processes and intermediates for preparing same |
US5837719A (en) * | 1995-08-10 | 1998-11-17 | Merck & Co., Inc. | 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
US5792778A (en) * | 1995-08-10 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
US5776954A (en) * | 1996-10-30 | 1998-07-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
AU1691399A (en) | 1997-12-26 | 1999-07-19 | Nissin Food Products Co., Ltd. | 5-arylpyrrole derivatives |
GB0711776D0 (en) * | 2007-06-18 | 2007-07-25 | Syngenta Participations Ag | Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3197480A (en) * | 1962-12-12 | 1965-07-27 | Du Pont | 2 and 2, 4-(alpha hydroxypolyperhalocycloalkyl)-thiophenes, pyrroles, and furans; 2 and 2, 4-[(alpha hydroxyalpha, alpha dipolyperhalo hydrocarbon) methyl]-thiophenes, pyrroles and furans and process for making them |
US3709906A (en) * | 1968-07-26 | 1973-01-09 | Sankyo Co | 2-alkyl-4,5-diphenylpyrrole derivatives |
US3918954A (en) * | 1973-03-11 | 1975-11-11 | Sterling Drug Inc | Herbicidal compositions containing halomethyl ketones and method of use thereof |
DK75779A (da) * | 1978-03-13 | 1979-09-14 | Du Pont | 4,5-diaryl-2- (substitueret thio) pyrroler og sulfoxider og sulfoner deraf samt fremgangsmaader til deres fremstilling og anvendelse |
-
1980
- 1980-08-13 DK DK350280A patent/DK350280A/da unknown
- 1980-08-22 EP EP80105006A patent/EP0025884A1/en not_active Withdrawn
- 1980-08-26 NO NO802528A patent/NO802528L/no unknown
- 1980-08-26 IL IL60917A patent/IL60917A0/xx unknown
- 1980-08-26 FI FI802693A patent/FI802693A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-08-26 GR GR62753A patent/GR69839B/el unknown
- 1980-08-27 ES ES494546A patent/ES494546A0/es active Granted
- 1980-08-27 PT PT71748A patent/PT71748B/pt unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0025884A1 (en) | 1981-04-01 |
ES8106498A1 (es) | 1981-07-01 |
DK350280A (da) | 1981-02-28 |
IL60917A0 (en) | 1980-10-26 |
PT71748A (en) | 1980-09-01 |
GR69839B (no) | 1982-07-19 |
PT71748B (en) | 1982-04-07 |
FI802693A (fi) | 1981-02-28 |
ES494546A0 (es) | 1981-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4048191A (en) | Halo-substituted 1-loweralkyl-5-aroylpyrrole-2-acetic acid compounds | |
US4438117A (en) | 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines | |
US3856967A (en) | Novel indoles in the treatment of pain | |
JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体,その製造方法,及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
US4267184A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
NZ197246A (en) | Imidazole derivatives and antifungal pharmaceutical compositions | |
US5824698A (en) | Antibacterial dibenzimidazole derivatives | |
US4267190A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols | |
NO802528L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-polyfluoralkyl-1h pyrrol-2-methanoler og 1-(4,5-diaryl-1h-pyrrol-2-yl)polyfluoralkanoner | |
EP0038536B1 (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-alpha-(polyfluoroalkyl)-1h-pyrrole-2-methanamines | |
US4652582A (en) | Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles | |
US5192771A (en) | (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents | |
US4427693A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis (polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines | |
EP0087629B1 (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
US4590205A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes | |
NO151893B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3h-nafto(1,2-d)imidazolderivater | |
DE2839279A1 (de) | Derivate des 1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu indols, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
SK280095B6 (sk) | Substituovaný beta-diketón, spôsob jeho prípravy a | |
EP0005156B1 (en) | 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
DE2523103A1 (de) | Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
DD204699A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzofuranonen | |
CA1156235A (en) | 1-(8-quinolyl)-2-pyrrolidinone | |
US4477463A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 1-alkyl-4,5-diaryl-2-fluoroalkyl-1H-pyrroles | |
US4495196A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-pyrrole-2-methanols and method for use thereof |