CN113286792B - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的含n色烯-4-酮衍生物 - Google Patents

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的含n色烯-4-酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有以下通式(I)的化合物：其中R1至R8和X如本文所述，并且提供了包括所述化合物的组合物以及使用这些化合物的方法。

Description

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的含N色烯-4-酮衍生物
技术领域
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的cccDNA(共价闭合环状DNA)抑制剂。
背景技术
本发明涉及具有药物活性的含N色烯-4-酮衍生物、其制造、含有其的药物组合物和其作为药物的潜在用途。
本发明涉及式(I)化合物
其中R1至R8和X如下文所述，或其药用盐。
乙型肝炎病毒(HBV)感染是最常见的病毒感染之一，并且是导致慢性肝炎的主要原因。据估计，在全球范围内，约有20亿人有过去或现在感染HBV的迹象。目前有超过2.5亿个体长期感染HBV，且因此处于发展成肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的高风险下。有数据指示，每年约有800,000例死亡与HBV感染直接相关(Lozano,R.等人，Lancet(2012),380(9859),2095-2128；Goldstein,S.T.等人，Int J Epidemiol(2005),34(6),1329-1339)。
世界上有许多国家在出生时或幼儿期就开始接受乙型肝炎免疫接种，这在过去的几十年里大幅降低了乙型肝炎在大多数流行地区的发病率和流行率。然而，该疫苗对在广泛施用该疫苗前即感染且处于发展成末期肝病或HCC的人来说没有作用(Chen,D.S.,JHepatol(2009),50(4),805-816)。HBV阳性母亲所生婴儿出生时接种疫苗通常不足以保护其免于垂直传播，且需要与乙型肝炎免疫球蛋白组合接种(Li,X.M.等人，World JGastroenterol(2003),9(7),1501-1503)。
目前FDA批准的用于慢性乙型肝炎的治疗包括两种1型干扰素(IFN)，其为IFNα-2b和聚乙二醇化IFNα-2a；以及六种核苷(核苷酸)类似物(NA)，其为拉米夫定(lamivudine,3TC)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、阿德福伟(adefovir,ADV)、替比夫定(telbivudine,LdT)、恩替卡韦(entecavir,ETV)和韦立得(vemlidy)(替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide,TAF))。IFN治疗是有限的，但已知其具有严重的副作用，并且仅一小部分患者显示出持续的病毒学应答(以乙型肝炎表面抗原(HBsAg)丧失来衡量)。NA为HBV反转录酶的抑制剂，其显著降低绝大多数所治疗患者的病毒载量，并且改善肝功能且降低肝脏衰竭和肝细胞癌的发病率。然而，NA治疗是有限的(Ahmed,M.等人，Drug Discov Today(2015),20(5),548-561；Zoulim,F.和Locarnini,S.,Gastroenterology(2009),137(5),1593-1608e1591-1592)。
HBV慢性感染是由持续存在的共价闭合环状(ccc)DNA引起的，其以游离形式存在于肝细胞核中。cccDNA用作病毒RNA转录和随后的病毒DNA生成的模板。每个肝细胞仅有几个cccDNA拷贝可以建立或重新启动病毒复制。因此，要完全治愈慢性乙型肝炎，就需要消除cccDNA或使cccDNA永久沉默。然而，cccDNA在本质上非常稳定，并且当前可用的治疗剂无法消除cccDNA或使cccDNA永久沉默(Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984；Gish,R.G.等人，Antiviral Res(2015),121,47-58；Levrero,M.等人，J Hepatol(2009),51(3),581-592.)。当前的SoC无法消除已存在于受感染细胞中的cccDNA。迫切需要发现并开发新的抗HBV试剂，以消除慢性病来源cccDNA或使其永久沉默(Ahmed,M.等人，Drug Discov Today(2015),20(5),548-561；Nassal,M.,Gut(2015),64(12),1972-1984)。
发明内容
本发明的目的为式(I)化合物、其制造、基于根据本发明所述的化合物的药物和其生产以及式(I)化合物作为cccDNA抑制剂且用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示良好的PK概况。
本发明涉及式(I)化合物
其中
R1为卤素；
R2选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R4选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R5选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R7选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R8选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
X为或-L-Y；其中
Cy1为含N杂环基；
R9选自C3-7环烷基磺酰基、羧基羰基、羧基苯基C1-6烷基和羧基C3-7环烷基；
L选自C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基和C1-6烷基杂环基C1-6烷基；其中C1-6烷基未被取代或被OH取代；
Y为-NR10R11或其中
Cy2为含N杂环基；其中含N杂环基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和OH；
R10选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、羧基C1-6烷基、苯磺酰基和C1-6烷基羰基；
R11选自羧基C3-7环烷基、羧基C1-6烷基、羧基羰基、羧基杂环基、羧基C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基羰基、苯磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨基羰基羰基、C3-7环烷基氨基羰基羰基、C3-7环烷基磺酰基氨基羰基羰基、羟基杂环基羰基羰基、羧基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基苯磺酰基氨基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基和氨基羰基C1-6烷基；
R12选自H、羧基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C3-7环烷基磺酰基氨基羰基、C1-6烷基(C1-6烷基磺酰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰亚胺基、氨基羰基、羧基羰基和杂环基；
或其药用盐。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“C1-6烷基”在单独或组合下表示含有1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团为甲基、乙基、丙基、异丙基和异丁基。更特别的“C1-6烷基”基团为甲基。
术语“C1-6烷氧基”在单独或组合下表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。特别的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基、乙氧基和异丁氧基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3个、4个、5个、6个或7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳单环或双环或饱和螺连接双环碳环或桥接碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊基等。特别的“C3-7环烷基”基团是环丙基或环丁基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示一种烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氯、二氟或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代C1-6烷氧基”表示一种C1-6烷氧基基团，其中该C1-6烷氧基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)取代。卤代C1-6烷氧基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如三氟甲氧基。
术语“杂环基”是指具有3至20个环原子的任何单环系、双环系、三环系或螺环系，饱和或不饱和的环系、芳族(杂芳基)或非芳族(例如杂环烷基)环系，其中环原子是碳，并且该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。如果环状体系的任一环原子是杂原子，则该体系是杂环，无论所述环状体系与分子其余部分的连接点如何。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“元”)并且包括单环系、双环系，三环系和螺环系，其中环原子是碳，其中该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括3元至7元单环，其具有1个、2个、3个或4个选自氮、硫或氧的杂原子。在另一实例中，杂环基包括4元、5元或6元单环，其具有1个、2个、3个或4个选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括8元至12元双环，其具有1个、2个、3个、4个、5个或6个选自氮、硫或氧的杂原子。在另一实例中，杂环基包括9元至10元双环，其具有1个、2个、3个、4个、5个或6个选自氮、硫或氧的杂原子。示例性杂环基为氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、二氧代噻嗪烷基、氧代咪唑烷基、二氧代咪唑烷基、四氢吡喃基和2H-四唑基。
术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。
术语“磺酰基”在单独或组合下是指-S(O)2-。
术语“磺酰亚胺基”在单独或组合下是指基团-S(O)(NH)-，其具有式
根据本发明所述的化合物可以以其药用盐形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物有效性和性质并且由合适的的无毒有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐，诸如像是四甲基氢氧化铵。将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家熟知的技术，以获得化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性改善。该技术例如阐述于Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000，4，427-435中。特别是式(I)化合物的钠盐。
含有一个或若干个手性中心的通式(I)化合物可作为外消旋体、非对映体混合物或光学活性单一异构体存在。可以根据已知方法将外消旋体分离成对映体。特别地，可通过结晶分离的非对映体盐是通过与光学活性酸诸如D-酒石酸或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应从外消旋混合物中形成的。
HBV cccDNA抑制剂
本发明提供(i)具有通式(I)的化合物：
其中
R1为卤素；
R2选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R4选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R5选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R7选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R8选自H、OH、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
X为或-L-Y；其中
Cy1为含N杂环基；
R9选自C3-7环烷基磺酰基、羧基羰基、羧基苯基C1-6烷基和羧基C3-7环烷基；
L选自C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基和C1-6烷基杂环基C1-6烷基；其中C1-6烷基未被取代或被OH取代；
Y为-NR10R11或其中
Cy2为含N杂环基；其中含N杂环基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和OH；
R10选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、羧基C1-6烷基、苯磺酰基和C1-6烷基羰基；
R11选自羧基C3-7环烷基、羧基C1-6烷基、羧基羰基、羧基杂环基、羧基C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基羰基、苯磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨基羰基羰基、C3-7环烷基氨基羰基羰基、C3-7环烷基磺酰基氨基羰基羰基、羟基杂环基羰基羰基、羧基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基苯磺酰基氨基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基和氨基羰基C1-6烷基；
R12选自H、羧基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C3-7环烷基磺酰基氨基羰基、C1-6烷基(C1-6烷基磺酰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰亚胺基、氨基羰基、羧基羰基和杂环基；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(ii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1为卤素；
R2为H；
R3选自H、卤素和C1-6烷氧基；
R4选自H和卤代C1-6烷基；
R5为H；
R6选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R7选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R8选自H、卤素和C1-6烷氧基；
X为或-L-Y；其中
Cy1选自哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；
R9选自C3-7环烷基磺酰基、羧基羰基、羧基苯基C1-6烷基和羧基C3-7环烷基；
L选自C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基和C1-6烷基氧杂环丁烷基C1-6烷基；其中C1-6烷基未被取代或被OH取代；
Y为-NR10R11或其中
Cy2选自吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、二氧代噻嗪烷基、氧代咪唑烷基和二氧代咪唑烷基；其中吡咯烷基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和OH；
R10选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、羧基C1-6烷基、苯磺酰基和C1-6烷基羰基；
R11选自羧基C3-7环烷基、羧基C1-6烷基、羧基羰基、羧基四氢吡喃基、羧基C3-7环烷基C1-6烷基、二氧代噻嗪烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基羰基、苯磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨基羰基羰基、C3-7环烷基氨基羰基羰基、C3-7环烷基磺酰基氨基羰基羰基、羟基吡咯烷基羰基羰基、羧基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基苯磺酰基氨基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基和氨基羰基C1-6烷基；
R12选自H、羧基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C3-7环烷基磺酰基氨基羰基、C1-6烷基(C1-6烷基磺酰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰亚胺基、氨基羰基、羧基羰基和2H-四唑基；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(iii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1为Cl；
R2为H；
R3选自H、F和甲氧基；
R4选自H和CF3；
R5为H；
R6选自H、Cl、Br、甲基、CF3、甲氧基、乙氧基和异丁氧基；
R7选自H、Br、甲基和甲氧基；
R8选自H、F和甲氧基；
X为或-L-Y；其中
Cy1选自哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；
R9选自环丙基磺酰基、羧基羰基、羧基苯基甲基和羧基环丁基；
L选自乙基、丙基、异丁基、乙氧基乙基、环丁基、环丙基甲基和甲基氧杂环丁烷基甲基；其中丙基未被取代或被OH取代一次；
Y为-NR10R11或其中
Cy2选自吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、二氧代噻嗪烷基、氧代咪唑烷基和二氧代咪唑烷基；其中吡咯烷基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自F、甲基、异丙基和OH；
R10选自H、甲基、环丙基、乙基磺酰基、环丙基磺酰基、羧基甲基、苯磺酰基和甲基羰基；
R11选自羧基环丁基、羧基环戊基、羧基异丁基、羧基羰基、羧基二甲基丁基、羧基双环[1.1.1]戊基、羧基环己基、羧基乙基、羧基异丙基、羧基四氢吡喃基、羧基环己基乙基、二氧代噻嗪烷基、甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基乙基、环丙基磺酰基、乙氧基羰基羰基、苯磺酰基、甲基羰基、乙基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基氨基磺酰基、羧基甲基、乙基氨基磺酰基、氨基羰基羰基、环丙基氨基羰基羰基、环丙基磺酰基氨基羰基羰基、羟基吡咯烷基羰基羰基、羧基乙基氨基羰基、羧基甲基氨基羰基、甲基苯磺酰基氨基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基甲基和氨基羰基乙基；
R12选自H、羧基、羧基甲基、甲基磺酰基氨基羰基、环丙基磺酰基氨基羰基、甲基(甲基磺酰基)氨基、甲基磺酰基、甲基羰基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰亚胺基、氨基羰基、羧基羰基和2H-四唑基；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(iv)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R3选自H。
本发明的进一步实施例为(v)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R6选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
本发明的进一步实施例为(vi)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R6选自Br、甲基和CF3。
本发明的进一步实施例为(vii)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，R7选自H和C1-6烷氧基。
本发明的进一步实施例为(viii)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R7选自H和甲氧基。
本发明的进一步实施例为(ix)根据(viii)的式(I)化合物或其药用盐，其中X为-L-Y。
本发明的进一步实施例为(x)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中L选自C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；其中C1-6烷基未被取代或被OH取代。
本发明的进一步实施例为(xi)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中L选自乙基、丙基和乙氧基乙基；其中丙基未被取代或被OH取代一次。
本发明的进一步实施例为(xii)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中Y为其中Cy2选自吡咯烷基和吗啉基。
本发明的进一步实施例为(xiii)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R12选自羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基和C1-6烷基磺酰基。
本发明的进一步实施例为(xiv)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R12选自羧基、甲基磺酰基氨基羰基和甲基磺酰基。
本发明的进一步实施例为(xv)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中Y为-NHR11。
本发明的进一步实施例为(xvi)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R11选自羧基C3-7环烷基、羧基羰基、羧基C1-6烷基氨基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基。
本发明的进一步实施例为(xvii)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R11选自羧基环丁基、羧基环戊基、羧基羰基、羧基乙基氨基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基。
本发明的进一步实施例为(xviii)根据(i)的式(II)化合物或其药用盐，
R1为卤素；
R4选自H和卤代C1-6烷基；
R6选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R7选自H和C1-6烷氧基；
L选自C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；其中C1-6烷基未被取代或被OH取代；
Y为-NHR11或其中
Cy2选自吡咯烷基和吗啉基；
R11选自羧基C3-7环烷基、羧基羰基、羧基C1-6烷基氨基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基；
R12选自羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基和C1-6烷基磺酰基。
本发明的进一步实施例为(xix)根据(i)的式(II)化合物或其药用盐，其中
R1为Cl；
R4选自H和CF3；
R6选自Br、甲基和CF3；
R7选自H和甲氧基；
L选自乙基、丙基和乙氧基乙基；其中丙基未被取代或被OH取代一次；
Y为-NHR11或其中
Cy2选自吡咯烷基和吗啉基；
R11选自羧基环丁基、羧基环戊基、羧基羰基、羧基乙基氨基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基；
R12选自羧基、甲基磺酰基氨基羰基和甲基磺酰基。
在本发明的另一实施例(xx)中，本发明的特定化合物选自：
1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吗啉-2-甲酸；
(2R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-2-甲酸；
(2S)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-2-甲酸；
(3R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环戊烷甲酸；
2-[1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-基]乙酸；
(2R)-2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-3-甲基-丁酸；
2-[[3-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]氧杂环丁-3-基]甲基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-4,4-二甲基-戊酸；
1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3R)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-乙氧基-苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吗啉-2-甲酸；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]哌啶-4-甲酸；
4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吗啉-2-甲酸；
(3S,4S)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-吡咯烷-3-甲酸；
8-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]哌啶-4-甲酸；
(2R)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(2S)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸；
(3S)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]吗啉-2-甲酸；
(2R)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-3-甲基-丁酸；
(2S)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-3-甲基-丁酸；
3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]环丁烷甲酸；
(3R)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-异丁氧基-苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-异丁氧基-苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3R)-1-[2-[5-溴-2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[2-[5-溴-2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
1-[2-[2-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(2R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
(2S)-1-[2-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
3-[3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸；
(3R)-1-[2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(2R)-1-[2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
4-[2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙基]吗啉-2-甲酸；
(3R)-1-[2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吗啉-3-甲酸；
3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]环丁烷甲酸；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸；
顺式-4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基氨基]环己烷甲酸；
反式-4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基氨基]环己烷甲酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]丙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-甲基-丙酸；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸；
顺式-4-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基氨基]四氢吡喃-2-甲酸；
1-[2-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]丁酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-3-环己基-丙酸；
(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-N-环丙基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
4-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吗啉-2-甲酰胺；
(3S)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-环丙基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-酮；
N-[1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-基]-N-甲基-甲磺酰胺；
8-氯-2-[2-[3-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
8-氯-2-[2-[3-[(1,1-二氧代噻烷-4-基)氨基]丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
8-氯-2-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]乙磺酰胺；
8-氯-2-[2-[3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
2-[2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-溴-苯基]-8-氯-色烯-4-酮；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酰胺；
2-[4-溴-2-[2-(3-甲基磺酰基吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]-8-氯-色烯-4-酮；
4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]硫代吗啉-3-甲酰胺；
N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]环丙磺酰胺；
8-氯-2-[2-[2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
8-氯-2-[2-[3-(3-甲基磺酰基吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
2-[4-溴-2-[2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]苯基]-8-氯-色烯-4-酮；
2-[4-溴-2-[2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基]苯基]-8-氯-色烯-4-酮；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]咪唑烷-2-酮；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
8-氯-2-[2-[2-(4-甲基亚磺酰基-1-哌啶基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
8-氯-2-[2-[2-[4-(甲基磺酰亚胺基)-1-哌啶基]乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]环丙磺酰胺；
N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]苯磺酰胺；
N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺；
N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]丙酰胺；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
2-[2-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
2-[2-[2-(8-氯-6-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
N-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸甲酯；
N-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸乙酯；
8-氯-2-[4-甲基-2-[3-(甲基氨磺酰基氨基)丙氧基]苯基]色烯-4-酮；
2-[4-溴-2-[(1-环丙基磺酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-8-氯-色烯-4-酮；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
2-[[1-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-氟-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-1,1-二甲基-乙基]氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-6-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-甲氧基-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酸；
3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]丙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]乙酸；
2-氧代-2-[(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙酸；
3-[[4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲基]苯甲酸；
2-[4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙酸；
2-氧代-2-[(3R)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]乙酸；
3-[4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-1-哌啶基]环丁烷甲酸；
2-[(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙酸；
2-[[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁基]氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-甲基-氨基]乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基-环丙基-氨基]-2-氧代-乙酸；
8-氯-2-[2-[2-[乙基氨磺酰基(甲基)氨基]乙氧基]-4-甲基-苯基]-4-氧代-色烯；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基-甲基-氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-乙基磺酰基-氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-环丙基磺酰基-氨基]环丁烷甲酸；
2-[羧基甲基-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]氨基]乙酸；
顺式-3-[苯磺酰基-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]氨基]环丁烷甲酸；
反式-3-[苯磺酰基-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]氨基]环丁烷甲酸；
2-[苯磺酰基-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]氨基]乙酸；
2-[乙酰基-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]氨基]乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-环丙基磺酰基-氨基]乙酸；
N'-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]草酰胺；
N'-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙基]草酰胺；
N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N'-环丙基-草酰胺；
N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-N'-环丙基磺酰基-草酰胺；
N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
(2S)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基甲酰基氨基]丙酸；
(5S)-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]-5-异丙基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5S)-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-5-异丙基-咪唑烷-2,4-二酮；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基甲酰基氨基]乙酸；
(5S)-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基]-3-(对甲苯磺酰基)脲；
3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基脲；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-3-(对甲苯磺酰基)脲；
8-氯-4-氧代-2-[2-[2-(氨磺酰基氨基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯；
8-氯-4-氧代-2-[2-[3-(氨磺酰基氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯；
8-氯-2-[4-甲基-2-[2-(氨磺酰基氨基)乙氧基]苯基]-4-氧代-色烯；
2-[3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基]-2-氧代-乙酸；
(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸；
2-[[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酰胺；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]丙酰胺；和
1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；
或其药用盐。
在本发明的另一实施例(xxi)中，本发明的特定化合物选自：
1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吗啉-2-甲酸；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环戊烷甲酸；
(3R)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吗啉-2-甲酸；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吗啉-2-甲酸；
(3R)-1-[2-[5-溴-2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3R)-1-[2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吗啉-3-甲酸；
(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺；
2-[4-溴-2-[2-(3-甲基磺酰基吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]-8-氯-色烯-4-酮；
(2S)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基甲酰基氨基]丙酸；
3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基脲；
8-氯-4-氧代-2-[2-[3-(氨磺酰基氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯；
(3R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸；和
2-[[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酸；
或其药用盐。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和后续实例中提供合成这些化合物以及其起始材料的合适的方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R12、L、Cy1、Cy2、X和Y如上文所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员熟知的含义。
方案1
其中Q为卤素或OM。
将酮IV与醛V在碱诸如KOH存在下，于合适的溶剂诸如乙醇中缩合，得到α,β-不饱和羰基中间体VI。将α,β-不饱和羰基中间体VI在合适的的路易斯酸(Lewis acid)诸如I2、KI或NaI存在下，于合适的溶剂诸如DMSO中环化，得到黄酮衍生物VII。利用合适的的路易斯酸诸如BBr3使黄酮衍生物VII于合适的溶剂诸如二氯甲烷中脱甲基，得到式VIII化合物。在合适的碱诸如K2CO3存在下，在合适的溶剂诸如DMF中，用式IX化合物取代式VIII化合物以得到式XI化合物。在合适的碱诸如K2CO3存在下，在合适的溶剂诸如DMF中，用式X-1化合物取代式XI化合物以得到式I-1化合物。
方案2
还可以根据方案2来制备式VIII化合物。在合适的碱诸如TEA与合适的合适的路易斯酸诸如MgCl2存在下，在合适的溶剂诸如ACN中，用甲醛使式XII化合物甲酰化以得到醛衍生物XIII。在合适的碱诸如NaH存在下，在合适的溶剂诸如THF中，用溴(甲氧基)甲烷保护醛衍生物XIII以得到醛衍生物XIV。在碱诸如KOH存在下，在合适的溶剂诸如乙醇中，使式XIV化合物与经取代的酮IV缩合以得到α,β-不饱和羰基中间体XV。在合适的路易斯酸诸如I2、KI或NaI存在下，在合适的溶剂诸如DMSO中，使中间体XV环化以得到式VIII化合物。
方案3
其中Q为卤素或OM；L1为C1-6烷基、羰基或C3-7环烷基；R13为C1-6烷基；R14为C1-6烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基氨基或羟基杂环基。
在合适的碱诸如NaHCO3存在下，在合适的溶剂诸如DMF中，用胺X-2取代式XI化合物以得到式I-2化合物。在合适的碱诸如LiOH存在下，在合适的溶剂诸如THF/水中；或在合适的路易斯酸诸如TFA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，使式I-2化合物水解以得到式I-3化合物。
在合适的碱诸如TEA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用式XVII-1化合物处理式I-2化合物以得到式I-4化合物。在合适的碱诸如LiOH存在下，在合适的溶剂诸如THF和水中，使I-4化合物发生以下水解以得到式I-5化合物。还可沿方案3中的其他路线经由I-3来制备式I-5化合物。在合适的碱诸如DIPEA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用式XVII-1化合物处理式I-3化合物以得到式I-5化合物。
在缩合剂诸如HATU存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，使式I-3化合物与式X-3化合物缩合以得到式I-6化合物。
方案4
其中Q为卤素或OM；L1为C1-6烷基、羰基或C3-7环烷基；R13为C1-6烷基。
还可以根据方案4来制备式I-2化合物。在合适的碱诸如K2CO3存在下，在合适的溶剂诸如DMF中，用式XVII-2化合物取代式VIII化合物以得到式XVIII化合物。在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用合适的路易斯酸诸如TFA对式XVIII化合物进行Boc脱保护以得到式XIX化合物。在合适的碱诸如DIPEA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用式XVII-3化合物处理式XIX化合物以得到式I-2化合物。
在合适的碱诸如DIPEA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用式XVII-4化合物取代式XIX化合物以得到式XVI化合物。在路易斯酸诸如TFA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，使式XVI化合物脱保护以得到式I-7化合物。还可通过在合适的碱诸如DIPEA存在下在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用卤化物XVII-5取代式XIX化合物来制备式I-7化合物。
方案5
其中Q为卤素或OM；R14为C1-6烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基氨基或羟基杂环基。
在合适的碱诸如NaHCO3存在下，在合适的溶剂诸如DMF中，用式X-4化合物取代式XI化合物以得到黄酮衍生物XX。在合适的碱诸如LiOH存在下，在合适的溶剂诸如THF/水中；或在合适的路易斯酸诸如TFA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，使式XX化合物水解以得到甲酸I-8。在合适的缩合剂诸如HATU与合适的碱诸如NaH存在下，在合适的溶剂诸如THF中，使式I-8化合物与式X-3化合物缩合以得到式I-9的酰胺衍生物。
方案6
其中Q为卤素或OM；L1为C1-6烷基、羰基或C3-7环烷基；R13为C1-6烷基。
在合适的碱诸如K2CO3存在下，在合适的溶剂诸如DMF中，用式XVII-6化合物取代式VIII化合物以得到式XXI化合物。在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用合适的路易斯酸诸如TFA对式XXI化合物进行脱保护以得到式XXII化合物。在合适的碱诸如DIPEA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用式XVII-7化合物处理式XXII化合物以得到式I-10化合物。
在合适的碱诸如DIPEA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用式XVII-3化合物处理式XXII化合物以得到式XXIII化合物。在合适的碱诸如LiOH存在下，在合适的溶剂诸如THF/水中，使式XXIII化合物水解以得到式I-11化合物。
方案7
其中Q为卤素或OM；R13为C1-6烷基。
在合适的碱诸如DIPEA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用溴甲基甲醚保护式XXIV化合物的4-羟基基团以得到式XXV化合物。在合适的碱诸如K2CO3存在下，在合适的溶剂诸如DMF中，用4-甲氧基苄基氯保护式XXV化合物的2-羟基基团以得到式XXVI化合物。在碱诸如KOH存在下，在合适的溶剂诸如乙醇中，使酮IV与醛XXVI缩合以得到α,β-不饱和羰基中间体XXVII。在合适的路易斯酸诸如I2、KI或NaI存在下，在合适的溶剂诸如DMSO中，使α,β-不饱和羰基中间体XXVII环化以得到黄酮衍生物XXVIII。在碱诸如KOH存在下，在合适的溶剂诸如乙醇中，用式XVII-9化合物使式XXVIII化合物发生烷基化以得到式XXIX化合物。在路易斯酸诸如TFA存在下，使式XXIX化合物脱保护以得到酚XXX。
方案8
其中Q为卤素或OM；L1为C1-6烷基、羰基或C3-7环烷基；R15为C1-6烷基苯磺酰基。
在合适的碱诸如DIPEA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用异氰酸基(三甲基)硅烷处理式XXXI化合物以得到式I-12化合物。在合适的碱诸如DIPEA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用式XXXII-1化合物处理式XXXI化合物以得到式I-13化合物。在合适的碱诸如DIPEA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用式XXXII-2化合物处理式XXXI化合物以得到式XXXIII化合物。在碱诸如氢氧化钠存在下，在合适的溶剂诸如THF中，使式XXXIII化合物脱保护以得到式I-14化合物，并且式I-15的原位环化化合物。
方案9
其中R13为C1-6烷基。
在合适的碱诸如K2CO3存在下，在合适的溶剂诸如DMF中，用2-(氯甲基)氧杂环丙烷取代式VIII化合物以得到式XXXIV化合物。在合适的碱诸如K2CO3存在下，在合适的溶剂诸如DMF中，使式XXXIV化合物的环氧化物发生开环以得到式XXXV化合物。在合适的碱诸如LiOH存在下，在合适的溶剂诸如THF/水中，使式XXXV化合物水解以得到式I-16化合物。
方案10
其中L1为C1-6烷基、羰基或C3-7环烷基；R13为C1-6烷基。
在合适的碱诸如K2CO3存在下，在合适的溶剂诸如DMF中，用(4-甲氧基苯基)甲胺使式XXXIV化合物发生开环以得到式XXXVI化合物。在合适的路易斯酸诸如TFA存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，使式XXXVI化合物脱保护以得到式XXXVII化合物。在合适的碱诸如K2CO3存在下，在合适的溶剂诸如DMF中，用式XVII-3化合物取代式XXXVII化合物以得到式XXXVIII化合物。在合适的碱诸如LiOH存在下，在合适的溶剂诸如THF/水中，使式XXXVIII化合物水解以得到式I-17化合物。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤中的至少一者：
(a)在碱存在下，将式(XI)化合物，
用式(X-1)化合物，
取代；
(b)在碱存在下，将式(XI)化合物用胺(X-2)，
取代；
(c)在碱存在下，使式(I-2)化合物，
水解；
(d)在碱存在下，将式(I-2)化合物用式(XVII-1)化合物，
取代；
(e)在碱或路易斯酸存在下，使式(I-4)化合物，
水解；
(f)在碱存在下，将式(I-3)化合物，
用式(XVII-1)化合物进行处理；
(g)在缩合剂存在下，使式(I-3)化合物与式(X-3)化合物，
缩合；
(h)在碱存在下，将式(XIX)化合物，
用式(XVII-3)化合物，
取代；
(i)在碱存在下，将式(XIX)化合物用式(XVII-5)化合物，
Q-R11(XVII-5)取代；
(j)在路易斯酸存在下，使式(XVI)化合物，
脱保护；
(k)在碱或路易斯酸存在下，使式(XX)化合物，
水解；
(l)在缩合剂和碱存在下，使式(I-8)化合物，
与式(X-3)化合物缩合；
(m)在碱存在下，将式(XXII)化合物，
用式(XVII-7)化合物；
进行处理；
(n)在碱存在下，使式(XXIII)化合物，
水解；
(o)在碱存在下，将式(XXXI)化合物，
用异氰酸基(三甲基)硅烷进行处理；
(p)在碱存在下，将式(XXXI)化合物用式(XXXII-1)化合物；
进行处理；
(q)在碱存在下，使式(XXXIII)化合物，
脱保护；
(r)在碱存在下，使式(XXXV)化合物，
水解；
(s)在碱存在下，使式(XXXVIII)化合物，
水解；
其中R1至R12、L、Cy1、Cy2和Y如上文所定义；其中Q为卤素或Om；L1为C1-6烷基、羰基或C3-7环烷基；R13为C1-6烷基；R14为C1-6烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基氨基或羟基杂环基；R15为C1-6烷基苯磺酰基。
步骤(a)中的碱可为例如K2CO3；
步骤(b)中的碱可为例如NaHCO3；
步骤(c)中的碱可为例如LiOH；
步骤(d)中的碱可为例如TEA；
步骤(e)中的碱可为例如LiOH；
步骤(e)中的路易斯酸可为例如TFA；
步骤(f)中的碱可为例如DIPEA；
步骤(g)中的缩合剂可为例如HATU；
步骤(h)中的碱可为例如DIPEA；
步骤(i)中的碱可为例如DIPEA；
步骤(j)中的路易斯酸可为例如TFA；
步骤(k)中的碱可为例如LiOH；
步骤(k)中的路易斯酸可为例如TFA；
步骤(l)中的缩合剂可为例如HATU；
步骤(l)中的碱可为例如NaH；
步骤(m)中的缩合剂可为例如LiOH；
步骤(m)中的碱可为例如DIPEA；
步骤(n)中的碱可为例如LiOH；
步骤(o)中的碱可为例如DIPEA；
步骤(p)中的碱可为例如DIPEA；
步骤(q)中的碱可为例如氢氧化钠；
步骤(r)中的碱可为例如LiOH；
步骤(n)中的碱可为例如LiOH。
根据上述方法生产的式(I)或(II)的化合物也是本发明的目的。
本发明的化合物还表现出良好的安全性和PK特征。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)或(II)化合物。另一实施例提供了含有本发明的化合物以及治疗惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)或式(II)化合物可通过在环境温度在适当的pH值和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)或(II)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施例中，式(I)或式(II)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。待施用的化合物的“有效量”将取决于此类考虑因素，并且是抑制HBV患者中的cccDNA所需的最小量，从而导致血清中HBsAg和HBeAg(HBV e抗原)减少。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，肠胃外施用的本发明化合物的每剂药学有效量将在约0.1mg/kg至100mg/kg的范围内，可替代地每天约0.1mg/kg患者体重至50mg/kg患者体重，使用的化合物的典型初始范围是0.3mg/kg/天至15mg/kg/天。在另一个实施例中，口服单位剂型诸如片和胶囊优选含有约25mg至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要用于局部治疗、病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。合适的的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel'sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例是含有约25mg至500mg的本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5mg至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将本发明的化合物(例如5mg至400mg)溶解在合适的的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气雾剂制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
因此，实施例包括包含式(I)或(II)化合物、或其药用盐或对映体或非对映体的药物组合物。
进一步实施例中包括包含式(I)或(II)化合物、或其药用盐或对映体或非对映体以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
另一实施例包括包含式(I)或(II)化合物、或其药用盐或对映体或非对映体的药物组合物，其用于治疗HBV感染。
适应症和治疗方法
本发明的化合物可以抑制cccDNA，并且具有抗HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式(I)或(II)化合物用于抑制cccDNA的用途。
本发明还涉及式(I)或(II)化合物用于抑制HBeAg的用途。
本发明进一步涉及式(I)或(II)化合物用于抑制HBsAg的用途。
本发明涉及式(I)或(II)化合物用于抑制HBV DNA的用途。
本发明涉及式(I)或(II)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)或(II)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。
本发明特别涉及式(I)或(II)化合物用于制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防HBV感染。
另一实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)或(II)化合物、或其对映体、非对映体、前药或药用盐。
实例
通过参考以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
BBr3： 三溴化硼
DMAP： 4-二甲基氨基吡啶
DMF： N,N-二甲基甲酰胺
IC50： 抑制剂的摩尔浓度，该摩尔浓度对该抑制剂产生50％的最大可能 应答。
FBS： 胎牛血清
H2O2： 过氧化氢
HPLC： 高效液相色谱
MS(ESI)： 质谱法(电喷雾电离)
Ms： 甲磺酰基
obsd.： 观察值
PE： 石油醚
DCM： 二氯甲烷
EtOAc： 乙酸乙酯
AcOH： 乙酸
THF： 四氢呋喃
TFA： 三氟乙酸
DIPEA: N,N-二异丙基乙胺
TEA： 三乙胺
HATU: 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化 六氟磷酸盐
δ： 化学位移
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)硅胶柱色谱法CombiFlash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒径：40-60μm；ii)CAS登记号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱，通过制备型HPLC在反相柱上纯化中间体和最终化合物。
用Waters UPLC-SQD Mass获得LC/MS光谱。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸和1％乙腈的水(H2O)溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3〃H2O的水(H2O)溶液；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，并且除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按从商业供应商获得的原样使用，未经进一步纯化。
制备实例
中间体1：8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮
步骤1：(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮的制备
将1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(2.5g，14.7mmol，CAS登记号：3226-34-4，供应商:Bide Pharmatech，目录号：BD11027)、2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛(2g，14.7mmol，CAS登记号：132927-09-4，供应商:Alfa Aesar，目录号：H26797)与KOH(1.64g,29.3mmol)在EtOH(25mL)中的混合物在100℃搅拌3小时。在反应完成后，通过添加2N HCl将混合物调整到pH约4，并且过滤所得悬浮液。收集固体，并且在真空中浓缩，以得到(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮(3.3g，产率：78％)，其为黄色固体，直接用于下一步而不经进一步纯化。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：357.2。
步骤2：8-氯-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮的制备
向(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮(5.3g,18.4mmol)在DMSO(60mL)中的溶液中加入碘(466mg,1.84mmol)。将反应混合物在140℃搅拌3小时。在反应完成后，使反应混合物冷却到室温，用饱和NaHSO3溶液(10mL)淬灭。将混合物用水(100mL)稀释，并且过滤所得悬浮液。收集固体，并且在真空中干燥，以得到8-氯-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(5g，产率：94.9％)，其为黄色固体，直接用于下一步而不经进一步纯化。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：355.1。
步骤3：8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮的制备
在室温，向8-氯-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(5g,14.0mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入BBr3(1M二氯甲烷溶液，69.8mL，69.8mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后，将混合物在真空中浓缩，然后使残余物悬浮在饱和NH4Cl溶液(30mL)中。通过过滤收集固体，并且在真空中干燥，以得到8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(4.1g，产率：86％)，其为黄色固体，直接用于下一步而不经进一步纯化。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：341.2。
中间体2：8-氯-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮
Int-2的制备方法类似于针对化合物Int-1的制备所述的程序，但是在步骤1中使用2-甲氧基-4-甲基-苯甲醛作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：287.1。
中间体3：8-氯-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮
Int-3的制备方法类似于针对化合物Int-1的制备所述的程序，但是在步骤1中使用2-羟基苯甲醛作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：273.2。
中间体4：2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮
/>
Int-4的制备方法类似于针对化合物Int-1的制备所述的程序，但是在步骤1中使用4-溴-2-羟基-苯甲醛作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：351.2。
中间体5：8-氯-2-(4-氯-2-羟基-5-甲基-苯基)色烯-4-酮
步骤1：4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛的制备
向3-氯-4-甲基-酚(10.0g，70.1mmol，CAS登记号：615-62-3，供应商:BidePharmatech，目录号：BD85862)在ACN(200mL)中的溶液中加入甲醛(8.42g,280.54mmol)、TEA(39.1mL,280.5mmol)和氯化镁(27.0mL,210.4mmol)，并且将该混合物在80℃搅拌16小时。在反应完成后，用1M HCl(500mL)淬灭反应，并且用EtOAc(150mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛(11.3g，产率：94.5％)，其为棕色油状物，直接用于下一步而不经进一步纯化。
步骤2：4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯甲醛的制备
向冷却至0℃的4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛(9.6g,56.28mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入少量氢化钠(3.38g,84.41mmol)。加入之后，将混合物在0℃搅拌30分钟，然后向所得混合物中逐滴加入溴甲基甲醚(10.55g,84.41mmol)。将反应混合物在0℃继续搅拌2小时。在反应完成后，将混合物缓慢倒入冰水(200mL)中，并且用EtOAc(80mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯甲醛(12g，产率：99.3％)，其为白色固体，直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：215.1。
步骤3：(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯基]丙-2-烯-1-酮的制备
向4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯甲醛(6.0g,27.95mmol)和1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(4.77g,27.95mmol)在EtOH(300mL)中的溶液中加入KOH(15.68g,279.52mmol)。将混合物在35℃搅拌16小时。在反应完成后，将混合物倒入0.5M HCl(200mL)中，并且过滤所得悬浮液。收集滤饼，并且在真空中干燥，以得到(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯基]丙-2-烯-1-酮(10g，27.23mmol，产率：97.4％)，其为黄色固体，直接用于下一步而不经进一步纯化。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：367.0。
步骤4：8-氯-2-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯基]色烯-4-酮的制备
向(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯基]丙-2-烯-1-酮(10.0g,27.23mmol)在DMSO(250mL)中的溶液中加入碘(345.58mg,1.36mmol)。将反应混合物在140℃和N2气氛下搅拌2小时。在反应完成后，将混合物倒入冰水中，并且过滤所得悬浮液。将固体用水洗涤，然后干燥，以得到8-氯-2-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯基]色烯-4-酮(8.7g，产率：87.5％)，其为黄色固体，直接用于下一步而不经进一步纯化。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：365.0。
步骤5：8-氯-2-(4-氯-2-羟基-5-甲基-苯基)色烯-4-酮的制备
向8-氯-2-[4-氯-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基-苯基]色烯-4-酮(3.4g,9.31mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10.0mL,129.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到8-氯-2-(4-氯-2-羟基-5-甲基-苯基)色烯-4-酮(2.7g，产率：90.3％)，其为棕色固体，直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：320.9。
中间体6：2-(4-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮
Int-6的制备方法类似于针对化合物Int-5的制备所述的程序，但是在步骤1中使用3-溴-4-甲基-酚作为起始材料代替3-氯-4-甲基-酚。
中间体7：2-(4-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮
Int-7的制备方法类似于针对化合物Int-5的制备所述的程序，但是在步骤2中使用4-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：381.1。
中间体8：8-氯-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)色烯-4-酮
Int-8的制备方法类似于针对化合物Int-5的制备所述的程序，但是在步骤2中使用2-羟基-4,5-二甲氧基-苯甲醛(CAS登记号：14382-91-3，供应商:Accela ChemBio Inc.，目录号：SY025559)作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：333.2。
中间体9：8-氯-2-(2-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯基)色烯-4-酮
Int-9的制备方法类似于针对化合物Int-5的制备所述的程序，但是在步骤1中使用3-甲氧基-4-甲基-酚作为起始材料代替3-氯-4-甲基-酚。
中间体10：8-氯-2-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)色烯-4-酮
Int-10的制备方法类似于针对化合物Int-5的制备所述的程序，但是在步骤2中使用2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(CAS登记号：673-22-3，供应商:Accela ChemBio Inc.，目录号：SY012912)作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：302.9。
中间体11：2-(5-溴-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮
Int-11的制备方法类似于针对化合物Int-5的制备所述的程序，但是在步骤2中使用5-溴-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：381.1。
中间体12：8-氯-2-(2-羟基-5-甲氧基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮
/>
Int-12的制备方法类似于针对化合物Int-5的制备所述的程序，但是在步骤1中使用4-甲氧基-3-甲基-酚作为起始材料代替3-氯-4-甲基-酚。MS观察值(ESI+)[(M+H)]+：317.2。
中间体13：8-氯-2-(4-乙氧基-2-羟基-苯基)色烯-4-酮
步骤1：2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛的制备
向配有磁力搅拌器的500mL烧瓶中装入2,4-二羟基苯甲醛(5.52g，39.97mmol，CAS登记号：95-01-2，供应商:TCI Shanghai，目录号：0564)和DIPEA(10.3g,79.93mmol)在THF(40mL)和DCM(240mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃，然后加入溴甲基甲醚(5.0g,39.97mmol)。将反应混合物温热至室温，并且搅拌16小时。在起始材料耗尽后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(4.8g，产率：65.9％，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：183.1。
步骤2：4-(甲氧基甲氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛的制备
向2-羟基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(4.8g,26.35mmol)和4-甲氧基苄基氯(4.29mL,31.62mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入K2CO3(7.27g,52.7mmol)。将反应混合物在70℃搅拌3小时。完成后，将反应混合物在真空中浓缩，并且利用快速柱进行纯化(用EtOAc:PE＝0-25％洗脱)，以得到4-(甲氧基甲氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛(7.0g，产率：84.4％，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]：325.1。
步骤3：(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[4-(甲氧基甲氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙-2-烯-1-酮的制备
向1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(2.82g,16.54mmol)和KOH(7.41g,132.31mmol)在乙醇(500mL)中的溶液中加入5-(甲氧基甲氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛(5.0g,16.54mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16小时。在起始材料耗尽后，通过加入1N HCl(6mL)使反应混合物酸化至pH＝2，以形成悬浮液。将该悬浮液过滤，收集滤饼并且干燥，以得到(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[4-(甲氧基甲氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙-2-烯-1-酮(6.0g，产率：79.8％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]：477.1.
步骤4：8-氯-2-[4-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]色烯-4-酮的制备
向(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[4-(甲氧基甲氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]丙-2-烯-1-酮(6.0g,13.19mmol)在DMSO(200mL)中的溶液中加入碘(167mg,0.66mmol)。将反应混合物在140℃搅拌3小时。然后，将反应混合物倒入水(100mL)中，并且沉淀出固体。将混合物过滤，将滤饼用Na2SO3水溶液(10mL)洗涤，并且干燥，以得到8-氯-2-[4-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]色烯-4-酮(5.0g，产率：92.7％)，其为深棕色固体。MS观察值[(M+H)+]：(ESI+)：409.2。
步骤5：8-氯-2-[4-乙氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]色烯-4-酮的制备
向8-氯-2-[4-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]色烯-4-酮(3.0g,7.34mmol)和碘乙烷(1.17mL,14.68mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入K2CO3(2.03g,14.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌。搅拌3小时后，通过加入盐水(40mL)以淬灭反应。将混合物用EtOAc(40mL)萃取两次。将有机层合并，并且在真空中浓缩，以得到粗产物。利用快速柱纯化粗产物(用EtOAc:PE＝0-40％洗脱)，以得到8-氯-2-[4-乙氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]色烯-4-酮(1.5g，产率：46.8％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：437.1。
步骤6：8-氯-2-(4-乙氧基-2-羟基-苯基)色烯-4-酮的制备
将8-氯-2-[4-乙氧基-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]色烯-4-酮(1.5g,3.43mmol)在TFA(10.0mL,3.43mmol)中的溶液在110℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物置于冰/水浴中冷却，然后在真空中浓缩，以得到8-氯-2-(4-乙氧基-2-羟基-苯基)色烯-4-酮(1.0g，产率：92.0％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：317.0。
中间体14：8-氯-2-(4-乙氧基-2-羟基-苯基)色烯-4-酮
Int-14的制备方法类似于针对化合物Int-13的制备所述的程序，但是在步骤5中使用1-碘-2-甲基-丙烷作为试剂代替碘乙烷。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：345.2。
中间体15：8-氯-6-氟-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮
步骤1：1-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮的制备
将2-氯-4-氟苯酚(4.5g，30.71mmol，CAS登记号：1996-41-4，供应商:BidePharmatech，目录号：BD19192)、乙酸酐(4.7g,46.06mmol)和硫酸(1.51g,15.35mmol)的溶液在室温搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释。将水层用EtOAc(50mL)萃取两次，并且将合并的有机层在真空中浓缩。然后，向所得残余物中加入氯化铝(6.1g,46.06mmol)，并且在120℃搅拌8小时。将反应混合物用水(150mL)稀释，并且将水层用EtOAc(100mL)萃取两次。将合并的有机层在真空中浓缩，以得到粗产物。利用快速柱纯化粗产物(用EtOAc:PE＝3％-10％洗脱)，以得到1-(3-氯-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮(3.8g，产率：65.62％)，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M-H)-]：187.0.
步骤2-5：8-氯-6-氟-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮的制备
Int-15的制备方法类似于针对化合物Int-5的制备所述的程序，但是在步骤2中使用2-甲氧基苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛，并且在步骤3中使用Int-15a代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：291.2.
中间体16：8-氯-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)-6-甲氧基-色烯-4-酮
步骤1：1-(3-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯基)乙酮的制备
向2-羟基-5-甲氧基苯乙酮(2.0g，12.04mmol，CAS登记号：705-15-7，供应商:BidePharmatech，目录号：BD11251)在DMF(15mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.41g,18.05mmol)。然后，将反应混合物搅拌2小时。在起始材料耗尽后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中，并且用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤两次，经无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到粗产物。利用快速柱纯化粗产物(用EtOAc:PE＝10％洗脱)，以得到1-(3-氯-2-羟基-5-甲氧基-苯基)乙酮(2.3g，产率：95.3％，其为淡棕色固体。(ESI+)[(M+H)+]：201.0.
步骤2-5：8-氯-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)-6-甲氧基-色烯-4-酮的制备
Int-16的制备方法类似于针对化合物Int-5的制备所述的程序，但是在步骤2中使用2-羟基-4-甲基-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛，并且在步骤3中使用Int-16a代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：291.2.
中间体17：2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-5-(三氟甲基)色烯-4-酮
步骤1：1-(6-溴-3-氯-2-羟基-苯基)乙酮的制备
在室温，向5-溴-2-氯苯酚(6.0g,28.92mmol)与乙酸乙酰脂(4.1mL,43.38mmol)的混合物中加入四滴浓硫酸(0.2mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后，在不断搅拌下将反应混合物倒入水(50mL)中，并且使各层分离。将水层用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。然后向在冰水浴中冷却的上述残余物中加入粉状无水三氯化铝(5.78g,43.38mmol)。将所得混合物加热至120℃，并且在室温搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碎冰淬灭，并且用EtOAc(90mL)萃取三次。将合并的有机相在真空中浓缩，以得到粗产物，其为淡棕色固体，利用快速色谱法将其纯化，以得到1-(6-溴-3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(623mg，产率：8.63％)，其为淡黄色液体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：248.0.
步骤2：1-[6-溴-3-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]乙酮的制备
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向1-(6-溴-3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(300mg,1.2mmol)和4-甲氧基苄基氯(0.2mL,1.44mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入碳酸钾(415mg,3.01mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3小时。然后，将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层在真空中浓缩，以得到粗产物。利用快速柱纯化粗产物(用PE:EtOAc＝10:1洗脱)，以得到1-[6-溴-3-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]乙酮(303mg，产率：68.17％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]：391.0.
步骤3：1-[3-氯-2-羟基-6-(三氟甲基)苯基]乙酮的制备
向1-[6-溴-3-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]乙酮(300mg,0.810mmol)和碘化亚铜(773mg,4.06mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入2,2-二氟-2-氟亚磺酰基-乙酸甲酯(715mg,4.06mmol)。将反应混合物在110℃搅拌18小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭以形成悬浮液。过滤该悬浮液，并且将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤三次。收集滤液并且使各层分离。将水层用EtOAc(10mL)萃取两次。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。利用快速色谱法纯化粗产物(用EtOAc:PE＝10％)洗脱，以得到1-[3-氯-2-羟基-6-(三氟甲基)苯基]乙酮(135mg，产率：69.7％)，其为无色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]：391.0.
步骤4-7：2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-5-(三氟甲基)色烯-4-酮的制备
Int-17的制备方法类似于针对化合物Int-5的制备所述的程序，但是在步骤2中使用2-羟基-4-溴-苯甲醛作为起始材料代替4-氯-2-羟基-5-甲基-苯甲醛，并且在步骤3中使用Int-17c代替1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：419.0.
中间体18：8-氯-2-(2-氟-6-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮
步骤1：2-(4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮的制备
Int-18a的制备方法类似于针对化合物Int-1b的制备所述的程序，但是在步骤1中使用4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(CAS登记号：856767-09-4，供应商:Bide Pharmatech，目录号：BD259901)作为起始材料代替2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：382.9.
步骤2：8-氯-2-(2-氟-6-甲氧基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮的制备
在N2气氛下，向2-(4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(300.0mg,0.8mmol)、三甲基环三硼氧烷(196.4mg,1.56mmol)和K2CO3(324.3mg,2.35mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入Pd(dppf)2Cl2(57.8mg,0.08mmol)。将反应混合物在110℃和N2气氛下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。利用快速柱纯化粗产物(用EtOAc:PE＝0-30％洗脱)，以得到8-氯-2-(2-氟-6-甲氧基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮(150mg，产率：57.2％)，其为灰白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：319.0.
步骤3：8-氯-2-(2-氟-6-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮的制备
在室温，向8-氯-2-(2-氟-6-甲氧基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮(0.15g,0.47mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入BBr3(1M二氯甲烷溶液，7mL，7mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后，将混合物在真空中浓缩，然后使残余物悬浮在饱和NH4Cl溶液(10mL)中。通过过滤收集固体，并且在真空中干燥，以得到8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(0.124g，产率：86％)，其为黄色固体，直接用于下一步而不经进一步纯化。MS观察值(ESI+)[(M+H)]+：305.0.
中间体19：8-氯-2-(2-羟基-6-甲氧基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮
步骤1：4-溴-2-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛的制备
向4-溴-2-羟基-6-甲氧基-苯甲醛(1.4g,6.06mmol)在4-甲氧基苄基氯(0.99mL,7.27mmol)中的溶液中加入碳酸钾(2.5g,18.18mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。完成后，通过加入水(50mL)使反应淬灭，并且用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物。利用快速柱纯化粗产物(用EtOAc:PE＝15％洗脱)，以得到4-溴-2-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛(1.9g，产率：93％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)：373.0。
步骤2：2-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-甲基-苯甲醛的制备
在室温和N2气氛下，向4-溴-2-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛(1.2mg,3.42mmol)在1,4-二噁烷(16.79mL)中的溶液中加入三甲基环三硼氧烷(857mg,6.83mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(250mg,0.340mmol)。然后，将反应混合物在110℃加热16小时。在反应完成后，通过加入冰水(50mL)使反应淬灭，并且用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物。利用快速柱纯化粗产物(用EA:PE＝50％洗脱)，以得到2-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-甲基-苯甲醛(700mg，产率：67.9％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：287.1。
步骤3：2-羟基-6-甲氧基-4-甲基-苯甲醛的制备
向2-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-甲基-苯甲醛(650mg,2.27mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入氢氧化钠(181mg,4.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入三氟乙酸(0.17mL,2.27mmol)。继续搅拌1小时后，通过加入水(50mL)使反应淬灭，并且用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物。利用快速柱纯化粗产物(用EtOAc:PE＝20％洗脱)，以得到2-羟基-6-甲氧基-4-甲基-苯甲醛(290mg，产率：76.87％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：167.1.
步骤4：2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基-苯甲醛的制备
在0℃，在30分钟内向2-羟基-6-甲氧基-4-甲基-苯甲醛(293mg,1.77mmol)在THF(135mL)中的溶液中加入溴甲基甲醚(441mg,3.53mmol)和氢化钠(51mg,2.12mmol)。然后，将反应溶液用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物。利用快速柱纯化粗产物(用EtOAc:PE＝10％洗脱)，以得到2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基-苯甲醛(250mg，产率：67.3％)，其为无色液体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：211.1。
步骤4：(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基-苯基]丙-2-烯-1-酮的制备
在35℃，在16小时内向1-(3-氯-2-羟基-苯基)乙酮(203mg,1.19mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入氢氧化钾(667mg,11.89mmol)和2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基-苯甲醛(250mg,1.19mmol)。在反应完成后，通过加入1M HCl，将反应混合物调节至pH 6-7。然后，将反应混合物分配在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间。将水层用EtOAc(50mL)萃取两次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物。利用快速柱纯化粗产物(用EtOAc:PE＝10％洗脱)，以得到(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基-苯基]丙-2-烯-1-酮(320mg，产率：70.8％)，其为黄色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：363.1.
步骤5：8-氯-2-(2-羟基-6-甲氧基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮的制备
将(E)-1-(3-氯-2-羟基-苯基)-3-[2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基-苯基]丙-2-烯-1-酮(320mg,0.880mmol)和碘(11.19mg,0.040mmol)在DMSO(2.32mL)中的溶液在140℃搅拌4小时。然后，将反应混合物用水(20mL)稀释以形成悬浮液。过滤该悬浮液，将滤饼用水(50mL)洗涤，并且干燥，以得到8-氯-2-(2-羟基-6-甲氧基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮(130mg，产率：44.2％)，其为白色固体。MS观察值[(M+H)+](ESI+)：317.1。
实例001：1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸
步骤1：2-[4-溴-2-(3-溴丙氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备
向2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(300mg，0.853mmol，作为表1中的“核心”)和1,3-二溴丙烷(861mg，4.27mmol，作为表1中的“连接基”)在DMF中的溶液中加入K2CO3(236mg,1.71mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2小时。在反应完成后，将混合物用EtOAc稀释，并且分配在EtOAc(10mL)与水(30mL)之间。分离出有机层，并且将水层用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层在真空中浓缩，并且利用ISCO纯化所得残余物(用EtOAc:PE＝0-20％洗脱)，以得到2-[4-溴-2-(3-溴丙氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(200mg，产率：49.6％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)]+：471.3.
步骤2：1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备
向2-[4-溴-2-(3-溴丙氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(300mg,0.635mmol)和吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(105mg，0.635mmol，作为表1中的“胺”)在DMF中的溶液中加入NaHCO3(53.3mg,0.635mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，并且分配在EtOAc(30mL)与水(20mL)之间。分离出有机层，并且将水相用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层在真空中浓缩，以得到1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(100mg，产率：30.2％)，其为黄色固体。(ESI+)[(M+H)]+：521.9。
步骤3：1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸的制备
向1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(100mg,0.192mmol)在DMF中的溶液中加入LiOH(13.8mg,0.576mmol)。将反应混合物在室温搅拌，直至完成。然后，将反应混合物用乙酸中和，然后在真空中浓缩。利用制备型HPLC纯化粗料，以得到1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸(33mg，产率：31.2％)，其为白色粉末。(ESI+)[(M+H)]+：508.0.实例001：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.02(dd,J＝7.9,1.5Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.55(m,3H),7.01(s,1H),4.28(br t,J＝6.1Hz,2H),2.64-2.84(m,4H),2.54-2.60(m,2H),2.32-2.42(m,1H),1.87-1.98(m,4H)。
以下实例002至061的制备方法类似于针对实例001的制备所述的程序，但是利用表1中所示的试剂，在步骤1中将2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮替换为“核心”将1,3-二溴丙烷替换为“连接基”，并且将吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐替换为“胺”。
表1：化合物合成与表征
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实例062：3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]丁酸
步骤1：2-[2-(3-溴丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备
向8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(500mg,1.47mmol)、1,3-二溴丙烷(1.19g,5.87mmol)在DMF中的溶液中加入K2CO3(203mg,1.47mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物稀释，并且分配在EtOAc(10mL)与水(30mL)之间。分离出有机层，并且将水相用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层在真空中浓缩，以得到粗产物。利用ISCO纯化粗产物(用EtOAc:PE＝0-20％洗脱)，以得到2-[2-(3-溴丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(680mg，产率：100％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)]+：463.0。
步骤2：3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]丁酸叔丁酯的制备
向2-[2-(3-溴丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(94mg,204μmol)和3-氨基丁酸叔丁酯(64.8mg,407μmol)在DMF中的溶液中加入K2CO3(141mg,1.02mmol)。将混合物在90℃搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，并且分配在EtOAc(30mL)与水(20mL)之间。分离出有机层，并且将水相用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层在真空中浓缩，以得到3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]丁酸叔丁酯(110mg，产率：100％)，其为黄色固体。(ESI+)[(M+H)]+：540.3。
步骤3：3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]丁酸的制备
向装有溶于DCM(2.04mL)中的3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]丁酸叔丁酯(110mg,204μmol)的烧瓶中加入TFA(0.1mL,204μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩，以得到黄色油状物，利用制备型HPLC将其纯化，以得到3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]丁酸(6.5mg，产率：6.26％)，其为白色粉末。(ESI+)[(M+H)]+：484.2。
实例062：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.12(m,1H),7.94-8.06(m,2H),7.46-7.69(m,3H),6.95-7.13(m,1H),4.36(m,2H),4.22-4.28(m,2H),2.07(m,2H),1.24(m,3H),1.08(m,2H),0.80-0.92(m,1H)。
实例063：
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-3-环己基-丙酸
063的制备方法类似于针对化合物062的制备所述的程序，但是在步骤2中使用2-氨基-3-环己基-丙酸叔丁酯作为起始材料代替3-氨基丁酸叔丁酯。MS观察值(ESI+)[(M+H)]+：552.6。
实例063：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.96-8.07(m,2H),7.41-7.68(m,3H),7.03(s,1H),4.29-4.47(m,2H),2.98-3.10(m,2H),2.12-2.27(m,2H),2.07(s,1H),1.69-1.79(m,2H),1.49-1.65(m,4H),1.40(m,1H),1.04-1.19(m,4H),0.73-0.92(m,2H)。
实例064：(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺
步骤1：2-[4-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备
向2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(500mg，1.42mmol，作为表2中的“核心”)和1,2-二溴乙烷(1.07g，5.69mmol，作为表2中的“连接基”)在DMF(15mL)中的混合物中加入K2CO3(197mg,1.42mmol)。将反应物在50℃搅拌过夜。完成后，将反应混合物用4N HCl(20mL)淬灭，并且用EtOAc(30mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到2-[4-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(450mg，产率：69％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：459.0。
步骤2：(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备
将2-[4-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(250mg,545μmol)、(3R)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(200mg，5.49mmol，作为表2中的“CYC”)与碳酸氢钠(275mg,3.27mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(30mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(200mg，产率：72.4％)，其为黄色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：508.1。
步骤3：(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸的制备
在室温，向(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(200mg,395μmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的混合物中加入4M HCl(5mL,20mmol)。然后将反应混合物在50℃搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸(190mg，产率：97.7％)，其为白色泡沫状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：492.0。
步骤4：(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺的制备
向(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺(120mg,237μmol)、甲磺酰胺(45mg，474μmol，作为表2中的“SA”)、DIPEA(306mg,414μL,2.37mmol)、DMAP(28.9mg,237μmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入HATU(90.8mg,474μmol)。然后将反应混合物在室温搅拌12小时。完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗产物。利用制备型HPLC纯化粗产物，以得到(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺(13mg，产率：9.4％)，其为白色泡沫状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：569.1。
实例064：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 7.96-8.06(m,2H),7.82-7.90(m,1H),7.55-7.61(m,1H),7.42-7.54(m,2H),7.08-7.17(m,1H),4.34-4.46(m,2H),3.17(m,4H),2.88-3.11(m,5H),1.87-2.15(m,3H)。
以下化合物065至071的制备方法类似于针对实例064的制备所述的程序，但是利用表2中所示的试剂，在步骤1中将2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮替换为“核心”，将1,2-二溴乙烷替换为“连接基”，并且在步骤2中将(3R)-吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐替换为“CYC”，将甲磺酰胺替换为“SA”。
表2：化合物合成与表征
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实例072：
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-环丙基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺
步骤1：2-[4-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备
向8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(680mg，2mmol，作为表3中的“核心”)在DMF(20mL)中的溶液中加入1,2-二溴乙烷(3.75g，19.96mmol，作为表3中的“连接基”)和碳酸钾(827mg,5.99mmol)。将反应加热至80℃并且搅拌5小时。在起始材料耗尽后，将反应混合物用水(150mL)淬灭，并且用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层在真空中浓缩，以得到2-[2-(2-溴乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(800mg，产率：89.5％)，其为灰白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：446.9。
步骤2：1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸叔丁酯的制备
向2-[2-(2-溴乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(700mg,1.56mmol)和吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(348.12mg，2.03mmol，作为表3中的“CYC”)在DMF(7mL)和乙醇(7mL)中的溶液中加入NaHCO3(394.12mg,4.69mmol)和碘化钾(26mg,0.160mmol)。将反应混合物在90℃搅拌5小时。在反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(0.5g，产率：59.4％)，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：538.2。
步骤3：1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸的制备
向1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(460mg,0.860mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL,26mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸(410mg，产率：99.5％)，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：482.1。
步骤4：1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-环丙基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺的制备
在0℃，向环丙磺酰胺(98mg，0.810mmol，作为表3中的“SA”)在THF(4mL)中的溶液1中逐滴加入氢化钠(37.36mg,0.930mmol)，并且在0℃搅拌1小时。向1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸(300mg,0.620mmol)在THF(4mL)中的溶液2中加入HATU(473mg,1.25mmol)和DIPEA(0.33mL,1.87mmol)，并且将溶液在室温搅拌1小时。然后，将溶液1加入溶液2中，并且将所得残余物在室温搅拌16小时。完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗产物。利用制备型HPLC纯化粗产物，以得到1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-环丙基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺(75mg，产率：19.8％)，其为灰白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：585.1。
实例072：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 7.97-8.14(m,3H),7.47-7.65(m,3H),7.07-7.16(m,1H),4.44-4.57(m,2H),3.06-3.65(m,3H),2.71-2.97(m,3H),2.15-2.31(m,1H),1.66-1.91(m,3H),0.74-1.00(m,4H)。
以下化合物073至074的制备方法类似于针对实例072的制备所述的程序，但是利用表3中所示的试剂，在步骤1中将8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮替换为“核心”，将1,2-二溴乙烷替换为“连接基”，在步骤2中将吡咯烷-3-甲酸叔丁酯替换为“CYC”，将环丙磺酰胺替换为“SA”。
表3：化合物合成与表征
实例075：1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-酮
步骤1：1-(2-氯乙基)吡咯烷-2-酮的制备
在室温，向1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(200mg,1.55mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(368mg,3.1mmol)，并且将反应混合物在60℃搅拌3小时。在反应完成后，将反应混合物用水和盐水洗涤。分离出有机层，经无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到1-(2-氯乙基)吡咯烷-2-酮(200mg，产率：65.6％)，其为棕色油状物。
步骤2：1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-酮的制备
向2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(200.0mg,0.570mmol)和K2CO3(157.24mg,1.14mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-(2-氯乙基)吡咯烷-2-酮(84mg,0.570mmol)，并且将反应混合物在80℃搅拌16小时。过滤反应混合物，并且将滤液在真空中浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-酮(42mg，产率15.68％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：462.1。
实例075：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.04-7.95(m,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(dd,J＝1.7,8.4Hz,1H),6.97(s,1H),4.35(t,J＝5.3Hz,2H),3.59(br t,J＝5.3Hz,2H),3.45-3.42(m,2H),2.20(t,J＝8.1Hz,2H),1.86(m,J＝7.5Hz,2H)。
实例076：N-[1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-基]-N-甲基-甲磺酰胺
步骤1：2-[4-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备
向2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮(500mg，1.42mmol，作为表4中的“核心”)和1,2-二溴乙烷(1.07g，5.69mmol，作为表4中的“连接基”)在DMF中的溶液中加入K2CO3(197mg,1.42mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物分配在EtOAc(10mL)与水(30mL)之间。分离出有机层，并且将水相用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层在真空中浓缩，并且利用ISCO纯化残余物(用EtOAc:PE＝0-20％)，以得到2-[4-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(450mg，产率：69％)，其为黄色固体。
步骤2：N-[1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-基]-N-甲基-甲磺酰胺的制备
向2-[4-溴-2-(2-溴乙氧基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(70mg,153μmol)、3-(甲基磺酰基)吡咯烷(32.8mg，153μmol，作为表4中的“胺”)在DMF(1mL)和乙醇(3mL)中的混合物中加入碳酸氢钠(51.3mg,0.611mmol)，并且将反应混合物在50℃搅拌5小时。在反应完成后，利用制备型HPLC纯化混合物，以得到N-[1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-基]-N-甲基-甲磺酰胺(33.5mg，产率：37.5％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+2H)+]：557.2。
实例076：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.03(d,J＝7.9Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),7.40-7.54(m,2H),7.00(s,1H),4.40-4.89(m,3H),3.64-3.85(m,2H),3.03-3.28(m,1H),2.90(s,3H),2.41-2.62(m,6H),1.85-2.29(m,2H)。
以下化合物077至092的制备方法类似于针对实例076的制备所述的程序，利用表4中所示的试剂，在步骤1中将2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮替换为“核心”，将1,2-二溴乙烷替换为“连接基”，并且在步骤2中将3-(甲基磺酰基)吡咯烷替换为“胺”。
表4：化合物合成与表征
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实例093：8-氯-2-[2-[2-(4-甲基亚磺酰基-1-哌啶基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]
色烯-4-酮和实例094：8-氯-2-[2-[2-[4-(甲基磺酰亚胺基)-1-哌啶基]乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮
步骤1：8-氯-2-[2-[2-(4-甲基硫烷基-1-哌啶基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮的制备
化合物093a的制备方法类似于针对实例076的制备所述的程序，但是在步骤2中使用4-甲基硫烷基哌啶作为起始材料代替3-(甲基磺酰基)吡咯烷。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：497.9。
步骤2：8-氯-2-[2-[2-(4-甲基亚磺酰基-1-哌啶基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮和8-氯-2-[2-[2-[4-(甲基磺酰亚胺基)-1-哌啶基]乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮的制备
将8-氯-2-[2-[2-(4-甲基硫烷基-1-哌啶基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(40mg,80.3μmol)、碘苯二乙酸(103mg,321μmol)和氨基甲酸铵(11.6mg,120μmol)在MeOH(10mL)中的溶液在室温搅拌4小时。在反应完成后，利用制备型HPLC纯化混合物，以得到8-氯-2-[2-[2-(4-甲基亚磺酰基-1-哌啶基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(15.2mg，产率：35.0％)和8-氯-2-[2-[2-[4-(甲基磺酰亚胺基)-1-哌啶基]乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(2.7mg，产率：5.8％)，其为白色固体。
实例093：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：513.9。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.08-8.13(m,1H),8.05(dd,J＝7.9,1.3Hz,2H),7.65(t,J＝3.2Hz,2H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.06(s,1H),4.62(br t,J＝4.6Hz,2H),3.65(br s,2H),3.57(br d,J＝3.8Hz,2H),3.21-3.31(m,1H),3.04-3.13(m,2H),2.98(s,3H),2.20(br d,J＝1.0Hz,2H),1.78-1.96(m,2H)。
实例094：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：528.9。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 9.46-9.69(m,1H),8.10(br d,J＝8.3Hz,1H),8.00-8.07(m,2H),7.61-7.68(m,2H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(br s,1H),4.63(br s,2H),3.56-3.77(m,4H),3.06-3.23(m,2H),2.69-2.85(m,2H),2.54-2.58(m,2H),1.94-2.16(m,2H),1.71-1.89(m,2H)。
实例095：2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯
步骤1：N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向8-氯-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮(500mg，1.74mmol，作为表5中的“核心”)和(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(415mg，1.74mmol，作为表5中的“连接基”)在DMF(18mL)中的溶液中加入K2CO3(1.21g,8.72mmol)，并且将混合物在50℃搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物分配在EtOAc(20mL)与水(30mL)之间。分离出有机层，并且将水相用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层在真空中浓缩，并且利用ISCO纯化残余物(用EtOAc:PE＝0-30％洗脱)，以得到N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(530mg，产率：68.5％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：444.2。
步骤2：2-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备
将化合物N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(530mg,1.06mmol)溶于DCM(3mL)中，然后逐滴加入TFA(1mL,13mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后，将反应混合物在真空中浓缩，并且用甲苯共蒸，以得到2-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮(400mg，产率：97.4％)，其为黄色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：344.2。
步骤3：2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸叔丁酯的制备
在0℃，向2-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮(540mg,1.57mmol)和DIPEA(549μL,3.14mmol)在DCM(15mL)中的混合物溶液中加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(197μL，1.73mmol，作为表5中的“尾部”)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，通过添加4N HCl将反应混合物调节至pH约4，然后用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸酯(90mg，产率：12.3％)，其为浅黄色泡沫状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：444.1。
实例095：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.98-9.07(m,1H),7.95-8.04(m,2H),7.83-7.92(m,1H),7.42-7.55(m,1H),6.97-7.13(m,3H),4.11-4.25(m,4H),3.28-3.34(m,2H),2.40(s,3H),1.94-2.06(m,2H),1.19-1.29(m,3H)。
以下化合物096至109的制备方法类似于针对实例095的制备所述的程序，但是利用表5中所示的试剂，在步骤1中将8-氯-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮替换为“核心”，将(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯替换为“连接基”，在步骤3中将2-氯-2-氧代乙酸乙酯替换为“尾部”。
表5：化合物合成与表征
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实例110：2-[[1-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基]-2-氧代-乙酸
步骤1：N-[1-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(300mg，0.88mmol，作为表6中的“核心”)和(1-(溴甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(286mg，1.14mmol，作为表6中的“连接基”)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(609mg,4.4mmol)，并且将混合物在80℃搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物分配在EtOAc(20mL)与水(30mL)之间。分离出有机层，并且将水相用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层在真空中浓缩，以得到N-[1-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，产率：44.5％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：510.1。
步骤2：2-[2-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备
将化合物N-[1-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.392mmol)溶于DCM(5mL)中，然后逐滴加入TFA(1mL,13mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到2-[2-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(130mg，产率：80.9％)，其为黄色泡沫状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：410.1。
步骤3：2-[[1-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基]-2-氧代-乙酸乙酯的制备
在0℃，向2-[2-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(150mg,0.366mmol)和DIPEA(128μL,0.732mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(46μL，0.403mmol，作为表6中的“尾部”)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，通过添加4N HCl将反应混合物调节至pH约4，然后用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到2-[[1-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(142mg，产率：76.13％)，其为浅黄色泡沫状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：510.1。
步骤4：2-[[1-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基]-2-氧代-乙酸的制备
向2-[[1-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(100mg,196μmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入LiOH(28.2mg,1.18mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，通过添加4N HCl将反应混合物调节至pH约4，用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物。利用制备型HPLC纯化粗产物，以得到2-[[1-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基]-2-氧代-乙酸(25mg，产率：23.8％)，其为黄色泡沫状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：482.1。
实例110：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 9.05-9.12(m,1H),8.07-8.15(m,1H),7.97-8.07(m,2H),7.47-7.63(m,3H),7.05-7.15(m,1H),4.33-4.44(m,2H),0.82-0.99(m,4H)。
以下化合物111至125的制备方法类似于针对实例110的制备所述的程序，但是利用表6中所示的试剂，在步骤1中将8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮替换为“核心”，将(1-(溴甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯替换为“连接基”，在步骤3中将2-氯-2-氧代乙酸乙酯替换为“尾部”。
表6：化合物合成与表征
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实例126：
2-氧代-2-[(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]乙酸
步骤1：(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(300mg，881μmol，作为表7中的“核心”)和(S)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(421mg，1.59mmol，CAS登记号：127423-61-4，供应商:Bide Pharmatech，目录号：BD265247，作为表中的“CYC”)在DMF(4mL)中的溶液中加入K2CO3(609mg,4.4mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。在反应完成后，将EtOAc和水倒入反应混合物中。将水层用EtOAc(20mL)萃取三次，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(450mg，产率：100％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：510.1。
步骤2：8-氯-2-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮的制备
向(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(450mg,883μmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(10mL,130mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，通过添加4NHCl将反应混合物调节至pH约4，然后用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到8-氯-2-[2-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(350mg，产率：96.8％)，其为浅黄色泡沫状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：410.1。
步骤3：2-氧代-2-[(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]乙酸乙酯的制备
在0℃，向(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-甲酸酯(300mg,732μmol)和DIPEA(256μL,1.46mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(91.6μL，805μmol，作为表7中的“尾部”)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，通过添加4N HCl将反应混合物调节至pH约4，然后用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到2-氧代-2-[(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]乙酸乙酯(300mg，产率：80.4％)，其为浅黄色泡沫状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：510.1。
步骤4：2-氧代-2-[(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]乙酸的制备
向2-氧代-2-[(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]乙酸乙酯(300mg,588μmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入LiOH(84.5mg,3.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，通过添加4N HCl将反应混合物调节至pH约4，然后用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物，利用制备型HPLC将其纯化，以得到2-氧代-2-[(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]乙酸(200mg，产率：67％)，其为黄色泡沫状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：482.1。
实例126：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.06-8.15(m,1H),7.96-8.05(m,2H),7.65-7.70(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.46-7.55(m,1H),6.89-6.97(m,1H),5.42-5.53(m,1H),3.90-4.00(m,1H),3.72-3.83(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.36-3.48(m,1H),2.12-2.36(m,2H)。
以下化合物127至133的制备方法类似于针对实例126的制备所述的程序，但是利用表7中所示的试剂，在步骤1中将8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮替换为“核心”，并且将(S)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换为“CYC”，并且在步骤3中将2-氯-2-氧代-乙酸乙酯替换为“尾部”。
表7：化合物合成与表征
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实例134：2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-甲基-氨基]乙酸
向2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]乙酸(200mg，439μmol，实例125)在THF(9mL)中的溶液中加入甲醛(2mL,26.9mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(138mg,2.19mmol)。搅拌2小时后，将反应混合物用水(30mL)稀释，并且将水层用EtOAc(10mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到粗产物，利用制备型HPLC将其纯化，以得到2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-甲基-氨基]乙酸(66mg，产率：30.7％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：470.4。
实例134：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.12(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.38-7.69(m,4H),7.06(s,1H),4.35(t,J＝6.1Hz,2H),3.97(s,2H),3.13-3.25(m,2H),2.79(s,3H),2.15-2.29(m,2H),1.06-1.27(m,3H)。
实例135：2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基-环丙基-氨基]-2-氧代-乙酸
步骤1：2-[2-(2-溴乙氧基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备
向8-氯-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮(500mg,1.74mmol)和1,2-二溴乙烷(750mg,3.99mmol)在DMF(18mL)中的溶液中加入K2CO3(1.21g,8.72mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物分配在EtOAc(10mL)与水(30mL)之间。分离出有机层，并且将水相用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层在真空中浓缩，并且利用ISCO纯化残余物(用EtOAc:PE＝0-30％洗脱)，以得到2-[2-(2-溴乙氧基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮(416mg，产率：60.6％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：394.0。
步骤2：8-氯-2-[2-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-甲基-苯基]色烯-4-酮的制备
向2-[2-(2-溴乙氧基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮(400mg,1.02mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入环丙胺(174mg,3.05mmol)和碳酸钾(702mg,5.08mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。然后，通过加入水(50mL)使反应混合物淬灭，并且用EtOAc(30mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到8-氯-2-[2-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-甲基-苯基]色烯-4-酮(376mg，产率：100％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：370.0。
步骤3：2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基-环丙基-氨基]-2-氧代-乙酸的制备
向在冰水浴中冷却的8-氯-2-[2-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-4-甲基-苯基]色烯-4-酮(0.175g,473μmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(100μL,573μmol)。然后，将草酰氯(0.5mL,5.71mmol)缓慢注入反应混合物中。将反应混合物温热至室温，并且持续搅拌过夜。在起始材料耗尽后，将反应混合物分配在EtOAc(10mL)与水(20mL)之间。将水层用EtOAc(20mL)萃取两次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到粗产物，利用制备型HPLC将其纯化，以得到2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基-环丙基-氨基]-2-氧代-乙酸(4.3mg，产率：1.75％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：442.1。
实例135：1H NMR(甲醇-d6，400MHz)δppm 9.10(s,1H),7.76-8.18(m,4H),7.46(t,J＝7.9Hz,2H),7.28(s,1H),4.69-4.80(m,2H),4.45-4.56(m,2H),2.46(s,3H),1.26-1.40(m,1H),0.73-0.97(m,4H)。
实例136：8-氯-2-[2-[2-[乙基氨磺酰基(甲基)氨基]乙氧基]-4-甲基-苯基]-4-氧代-色烯
步骤1：N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向8-氯-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮(500mg,1.74mmol)和(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(415mg,1.74mmol)在DMF(18mL)中的溶液中加入K2CO3(1.21g,8.72mmol)，并且将混合物在50℃搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物分配在EtOAc(20mL)与水(30mL)之间。分离出有机层，并且将水相用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层在真空中浓缩，并且利用ISCO纯化残余物(用EtOAc:PE＝0-30％洗脱)，以得到N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，产率：66.7％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：430.1。
步骤2：N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备
向N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg,465μmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入MeI(116μL,1.86mmol)。将反应混合物在冰水浴中冷却，然后加入NaH(46.5mg,1.16mmol)。将反应混合物温热至室温，并且搅拌2小时。然后，通过加入水(20mL)以淬灭反应，并且将水层用EtOAc(10mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(200mg，产率：96.8％)。
步骤3：8-氯-2-[4-甲基-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]色烯-4-酮的制备
向N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(300mg,676μmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL,26mmol)。将反应混合物在室温搅拌，并且在2小时后完成。然后，将反应混合物在真空中浓缩，并且用甲苯共沸两次，以得到8-氯-2-[4-甲基-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]色烯-4-酮(230mg，产率：99％)，其为黄色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：344.1。
步骤4：8-氯-2-[2-[2-[乙基氨磺酰基(甲基)氨基]乙氧基]-4-甲基-苯基]-4-氧代-色烯的制备
将8-氯-2-[4-甲基-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]色烯-4-酮(120mg,349μmol)、DIPEA(61μL,349μmol)和乙基氨基磺酰氯(50.1mg,349μmol)在DCM(4mL)中的溶液在室温搅拌过夜。完成后，通过加入1N HCl以使反应淬灭。然后将残余物分配在EtOAc(10mL)与水(20mL)之间。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到粗产物，利用制备型HPLC将其纯化，以得到8-氯-2-[2-[2-[乙基氨磺酰基(甲基)氨基]乙氧基]-4-甲基-苯基]-4-氧代-色烯(3.3mg，产率：2％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：451.7。
实例136：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.00(d,J＝7.8Hz,2H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.10-7.23(m,2H),7.05(s,2H),4.31(t,J＝5.6Hz,2H),3.50(t,J＝5.7Hz,2H),2.84(dd,J＝7.2,5.7Hz,2H),2.77(s,3H),2.41(s,3H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例137：2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基-甲基-氨基]-2-氧代-乙酸乙酯
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137的制备方法类似于针对化合物136的制备所述的程序，但是在步骤4中使用2-氯-2-氧代-乙酸乙酯作为起始材料代替乙基氨基磺酰氯。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：444.0。
实例137：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(dd,J＝10.0,8.1Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.84-7.00(m,1H),4.34(br d,J＝4.9Hz,2H),4.04-4.17(m,2H),3.68-3.83(m,2H),3.17(d,J＝4.9Hz,3H),2.40(s,3H),1.06-1.27(m,3H)。
实例138：2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-乙基磺酰基-氨基]-2-氧代-乙酸乙酯
步骤1：N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]乙磺酰胺的制备
向2-[2-(3-溴丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(200mg,435μmol,062a)在DCM中的溶液中逐滴加入TEA(303μL,2.18mmol)和乙磺酰胺(238mg,2.18mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。在反应完成后，通过加入1N HCl将反应混合物淬灭，然后分配在DCM(10mL)与水(20mL)之间。将水层用EtOAc(10mL)萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]乙磺酰胺(100mg，产率：46.9％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：490.5。
步骤2：2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-乙基磺酰基-氨基]-2-氧代-乙酸酯的制备
将化合物N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]乙磺酰胺(100mg,204μmol)溶于DMF(2mL)中，然后加入2-氯-2-氧代-乙酸乙酯(36μL,320μmol)和DIPEA(56μL,320μmol)。将反应物在室温搅拌。在反应完成后，将反应混合物分配在乙酸乙酯(10mL)与水(20mL)之间。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-乙基磺酰基-氨基]-2-氧代-乙酸酯(100mg，产率：81.5％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：590.0。
实例138：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 7.94-8.17(m,3H),7.44-7.64(m,3H),7.02(s,1H),4.17-4.49(m,4H),3.77-3.97(m,2H),3.59(d,J＝7.3Hz,2H),2.03-2.21(m,2H),1.11-1.40(m,6H)。
实例139：3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-环丙基磺酰基-氨基]环丁烷甲酸
步骤1：3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸甲酯的制备
向2-[2-(3-溴丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(200mg,433μmol)和3-氨基环丁烷-1-甲酸甲酯(280mg，2.17mmol，作为表8中的“尾部1”)在DMF(5mL)中的溶液中加入NaHCO3(364mg,4.33mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，并且分配在EtOAc(30mL)与水(30mL)之间。分离出有机层，并且将水相用EtOAc(30mL)萃取两次。将合并的有机层在真空中浓缩，以得到3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸甲酯(100mg，产率：45.3％)，其为黄色固体。
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸的制备
向3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸甲酯(100mg,0.196mmol)在MeOH(5mL)、THF(5mL)与水(2mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH(23.5mg,0.981mmol)。将反应混合物在室温搅拌，直至完成。然后，将反应混合物用乙酸中和，然后在真空中浓缩。利用制备型HPLC纯化粗料，以得到3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸(65mg，产率：63.5％)，其为白色固体。(ESI+)[(M+H)]+：495.9。
步骤3：3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-环丙基磺酰基-氨基]环丁烷甲酸的制备
向3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸(100mg，202μmol，作为表8中的“尾部2”)和TEA(84.3μL,605μmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入环丙烷磺酰氯(85mg,605μmol)。将反应混合物在室温搅拌。在起始材料耗尽后，用HOAc将反应混合物调节至pH＝4，然后在真空中浓缩，以得到粗产物。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-环丙基磺酰基-氨基]环丁烷甲酸(3.6mg，产率：2.83％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：600.5。
实例139：11.79-12.26(m,1H),7.94-8.16(m,3H),7.41-7.66(m,3H),7.07(s,1H),4.26-4.35(m,2H),4.00-4.11(m,2H),2.61-2.73(m,3H),2.13-2.33(m,4H),1.91-2.12(m,2H),0.80-0.95(m,4H)。
以下化合物140至145的制备方法类似于针对实例139的制备所述的程序，但是利用表8中所示的试剂，在步骤1中将3-氨基环丁烷-1-甲酸甲酯替换为“尾部1”，并且在步骤3中将环丙烷磺酰氯替换为“尾部2”。
表8：化合物合成与表征
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实例146：N'-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]草酰胺
向装有2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸(200mg，0.440mmol，实例119)的烧瓶中加入NH3/MeOH(4.0mL,0.440mmol)，然后将反应混合物在55℃搅拌1小时。在起始材料耗尽后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗制化合物，在MeOH中使其重结晶，以得到N'-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]草酰胺(116mg，产率：57.4％)，其为白色固体。MS观察值[(M+H)+](ESI+)：455.0。
实例146：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.89(br t,J＝5.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.96-8.05(m,3H),7.77(br s,1H),7.47-7.64(m,3H),7.04(s,1H),4.40(t,J＝5.9Hz,2H),3.58(q,J＝6.0Hz,2H)。
实例147：N'-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙基]草酰胺
实例147的制备方法类似于针对146的制备所述的程序，但是用2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸(111)替换2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸作为起始材料。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：417.0。
实例147：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.89(t,J＝5.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.96(dd,J＝7.8,5.1Hz,3H),7.79(s,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.87-6.75(m,2H),4.29(t,J＝5.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.59(dd,J＝11.3,5.4Hz,2H)。
实例148：N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N'-环丙基-草酰胺
在0℃和N2气氛下，向2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(100mg，0.21mmol，实例101)在DCM(20mL)中的溶液中加入环丙基胺(0.02mL,0.320mmol)和四氯化钛(80.75mg,0.430mmol)。然后，将反应混合物加热至110℃，并且搅拌2小时。在起始材料耗尽后，将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水(20mL)中。将水层用EtOAc(50mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到粗残余物，利用制备型HPLC将其纯化，以得到N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N'-环丙基-草酰胺(41.3mg，产率：39.1％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：495.1。
实例148：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.90(t,J＝5.9Hz,1H),8.66(d,J＝5.3Hz,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(dq,J＝7.9,1.4Hz,2H),7.62(s,1H),7.46-7.60(m,2H),6.95-7.05(m,1H),4.40(t,J＝5.9Hz,2H),3.58(q,J＝6.0Hz,2H),2.64-2.73(m,1H),0.54-0.64(m,4H)。
实例149：N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-N'-环丙基磺酰基-草酰胺
实例149的制备方法类似于针对148的制备所述的程序，但是用2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(100)替换2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(实例101)并且用环丙基胺替换环丙磺酰胺作为起始材料。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：573.1。
实例149：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.20(s,1H),9.16(t,J＝5.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(ddd,J＝8.0,3.2,1.5Hz,2H),7.54(dt,J＝15.8,8.1Hz,3H),7.12(s,1H),4.28(t,J＝6.1Hz,2H),3.38-3.34(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.01(p,J＝6.0Hz,2H),1.16-0.98(m,4H)。
实例150：N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙酰胺
实例150的制备方法类似于针对148的制备所述的程序，但是用2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(实例109)替换2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(实例101)并且用(3S)-吡咯烷-3-醇替换环丙磺酰胺作为起始材料。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：471.2。
实例150：1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δppm 8.80-8.97(m,1H),7.83-8.16(m,3H),7.47(br t,J＝7.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.09(s,1H),7.03(br d,J＝7.6Hz,1H),4.31-4.50(m,4H),3.71-3.93(m,4H),3.44-3.64(m,2H),2.45(s,3H),1.82-2.08(m,1H)。
实例151：(2S)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基甲酰基氨基]丙酸
步骤：1 2-[2-(2-氨基乙氧基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备
化合物151a的制备方法类似于针对095b的制备所述的程序，但是在步骤1中使用8-氯-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮(作为表9中的“核心”)并且用(3-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯替换(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料。
步骤2：(2S)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基甲酰基氨基]丙酸甲酯的制备
向2-[2-(2-氨基乙氧基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮(50mg,152μmol)和(S)-2-异氰酸基丙酸甲酯(40mg，303μmol，作为表9中的“尾部”)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入DIPEA(56μL,323μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，将反应残余物在真空中浓缩，以得到(2S)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基甲酰基氨基]丙酸甲酯(69mg，产率：99.2％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：459.2。
步骤3：(2S)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基甲酰基氨基]丙酸的制备
向(2S)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基甲酰基氨基]丙酸甲酯(70mg,153μmol)在THF(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(30.5mg,763μmol)。搅拌2小时后，将反应混合物分配在EtOAc(10mL)与水(20mL)之间。将水层用EtOAc(10mL)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到黄色油状物，利用制备型HPLC将其纯化，以得到(2S)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基甲酰基氨基]丙酸(7.1mg,10.3％)。
实例151：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：445.3。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.00(dd,J＝7.9,2.3Hz,2H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(s,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),6.26-6.39(m,2H),4.14(s,2H),4.06(s,1H),2.40(s,3H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H)。
以下化合物152至155的制备方法类似于针对实例151的制备所述的程序，但是利用表9中所示的试剂，在步骤2中将8-氯-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮替换为“核心”并且将(S)-2-异氰酸基-3-甲基丁酸甲酯替换为“尾部”。
表9：化合物合成与表征
实例156：1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基]-3-(对甲苯磺酰基)脲
将2-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮(100mg,291μmol)在DCM(5.82mL)中的溶液在冰水浴中冷却。向不断搅拌的溶液中缓慢加入4-甲基苯磺酰基异氰酸酯(88.6μL,582μmol)。将反应混合物温热至室温，并且搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到黄色固体，利用制备型HPLC将其纯化，以得到1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基]-3-(对甲苯磺酰基)脲(56mg，产率：33.8％)，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：541.2。
实例156：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 7.98(dd,J＝7.9,1.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,2H),7.02(s,3H),6.68(br t,J＝5.6Hz,1H),4.04(t,J＝6.4Hz,2H),3.07-3.21(m,2H),2.39(s,3H),2.35(s,3H),2.07(s,1H),1.88(br t,J＝6.5Hz,2H)。
实例157：
3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基脲
步骤1：2-[2-(3-氨基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备
化合物157a的制备方法类似于针对095b的制备所述的程序，但是在步骤1中用(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯替换(3-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯并且用8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮替换8-氯-2-(2-羟基-4-甲基-苯基)色烯-4-酮作为起始材料。(ESI+)[(M+H)+]：398.2。
步骤2：3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基脲的制备
向2-[2-(3-氨基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(0.18g,453μmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入三甲基硅基异氰酸酯(73.6μL,543μmol)。将反应混合物在室温搅拌1天。然后将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗产物，利用制备型HPLC将其纯化，以得到3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基脲(19.7mg，产率：9.38％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：441.5。
实例157：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.14(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,2H),7.45-7.66(m,3H),7.11(s,1H),6.09(br t,J＝5.7Hz,1H),5.40(s,2H),4.18-4.35(m,2H),3.14(br d,J＝6.1Hz,2H),1.90(m,2H)。
实例158：1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-3-(对甲苯磺酰基)脲
步骤1：2-[2-(2-氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备
化合物158a的制备方法类似于针对157a的制备所述的程序，但是用(3-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯替换(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯作为起始材料。(ESI+)[(M+H)+]：384.1。
步骤2：1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-3-(对甲苯磺酰基)脲的制备
化合物158的制备方法类似于针对158的制备所述的程序，但是用2-[2-(2-氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮替换2-[2-(3-氨基丙氧基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮作为起始材料。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：581.2。
实例158：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.94-8.07(m,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.67(m,3H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),7.03(s,1H),6.67(br t,J＝5.4Hz,1H),4.24(t,J＝5.6Hz,2H),3.44(br d,J＝5.6Hz,2H),2.32(s,3H)。
实例159：8-氯-4-氧代-2-[2-[2-(氨磺酰基氨基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯
步骤1：N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向2-[2-(2-氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(200mg,447μmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(309mg,2.23mmol)和N-氯磺酰基氨基甲酸叔丁酯(193mg,983μmol)。将反应混合物在70℃搅拌过夜，在起始材料耗尽后，将反应混合物冷却至室温，并且用水(20mL)淬灭。将水层用EtOAc(10mL)萃取两次，并且将有机层合并，用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(252mg,100％)，其为棕色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：563.2。
步骤2：8-氯-4-氧代-2-[2-[2-(氨磺酰基氨基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯的制备
向N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(275mg,489μmol)在DCM(6mL)中的溶液中逐滴加入TFA(3mL,489μmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗产物，利用制备型HPLC将其纯化，以得到8-氯-4-氧代-2-[2-[2-(氨磺酰基氨基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯(12.4mg，产率：5.37％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：462.9。
实例159：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.04(dd,J＝7.9,0.9Hz,2H),7.45-7.70(m,3H),7.28(s,1H),6.84-6.94(m,1H),6.67(s,2H),4.37(t,J＝5.7Hz,2H),3.46-3.55(m,2H)。
实例160：8-氯-4-氧代-2-[2-[3-(氨磺酰基氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯
实例160的制备方法类似于针对159的制备所述的程序，但是用2-[2-(3-氨基丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮替换2-[2-(2-氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮作为起始材料。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：476.9。
实例160：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.03(dd,J＝7.9,1.8Hz,2H),7.54(d,J＝16.3Hz,3H),7.12(s,1H),6.62-6.74(m,1H),6.53(s,2H),4.33(s,2H),3.08(d,J＝6.2Hz,2H),1.98-2.08(m,2H)。
实例161：8-氯-2-[4-甲基-2-[2-(氨磺酰基氨基)乙氧基]苯基]-4-氧代-色烯
化合物161的制备方法类似于针对159的制备所述的程序，但是用2-[2-(2-氨基乙氧基)-4-甲基-苯基]-8-氯-色烯-4-酮替换2-[2-(2-氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮作为起始材料。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：410.1。
实例161：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 7.95-8.10(m,4H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.03(s,1H),4.35(br t,J＝4.8Hz,2H),3.27(m,2H),2.45(s,3H)。
实例162 2-[3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基]-2-氧代-乙酸
步骤1：1-(2-氯乙基)-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]脲的制备
向2-[2-(2-氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(110mg,287μmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入1-氯-2-异氰酸乙酯(36.7μL,430μmol)和DIPEA(50.1μL,287μmol)。将混合物在室温搅拌过夜。搅拌2小时后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到1-(2-氯乙基)-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]脲(140mg，产率：100％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：489.2。
步骤2：1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]咪唑烷-2-酮的制备
向1-(2-氯乙基)-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]脲(140mg,287μmol)在THF(5mL)中的溶液中加入KOH(80.4mg,1.43mmol)。将反应物在80℃搅拌过夜。在起始材料耗尽后，通过加入水(20mL)以淬灭反应。将水层用EtOAc(10mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]咪唑烷-2-酮(0.126g，产率：97.1％)，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：453.0。
步骤3：2-[3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基]-2-氧代-乙酸的制备
向1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]咪唑烷-2-酮(100mg,221μmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入草酰氯(56.1mg,442μmol)和DIPEA(38.6μL,221μmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，并且使起始材料完全转化。然后，向反应混合物中加入水，并且将反应混合物继续搅拌1小时。将反应混合物分配在DCM(10mL)与水(20mL)之间。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到黄色粗制油状物。利用制备型HPLC纯化粗产物，以得到2-[3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基]-2-氧代-乙酸(11.5mg，产率：8.93％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：525.0。
实例162：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.12(d,J＝8.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.30-7.71(m,3H),7.07(s,1H),4.47(t,J＝5.2Hz,2H),3.63-3.72(m,4H),3.54-3.62(m,2H)。
实例163：(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸
步骤1：8-氯-2-[2-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮的制备
向8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(400mg,1.17mmol)和2-(氯甲基)氧杂环丙烷(435mg,4.7mmol)在DMF中的溶液中加入K2CO3(162mg,1.17mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。在反应完成后，将混合物分配在EtOAc(10mL)与水(30mL)之间。将有机层在真空中浓缩，以得到8-氯-2-[2-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(460mg，产率：98.7％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：397.1。
步骤2：(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备
将8-氯-2-[2-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(80mg,202μmol)、(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(104mg,807μmol)与K2CO3(27.9mg,202μmol)的混合物在50℃搅拌。在反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(80mg，产率75.4％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：526.1。
步骤3：(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸的制备
向(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(60mg,114μmol)在DMF(5mL)与MeOH(2mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH(2.73mg,114μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在反应完成后，将反应混合物用HOAc酸化，然后利用制备型HPLC纯化所得溶液，以得到(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸(13mg，产率：21.1％)，其为白色粉末。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：511.8。
实例163：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.14(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,2H),7.58-7.67(m,2H),7.47-7.56(m,1H),7.18(d,J＝4.6Hz,1H),6.07(br dd,J＝10.0,4.1Hz,1H),4.25-4.42(m,3H),3.75-3.88(m,1H),3.54-3.70(m,1H),3.38-3.47(m,1H),3.27(br d,J＝3.3Hz,2H),3.08-3.20(m,1H),2.76-2.83(m,1H),1.96-2.29(m,2H)。
实例164：
(3S)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸
化合物164的制备方法类似于针对163的制备所述的程序，但是在步骤1中用2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮替换8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮作为起始材料。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：522.1。
实例164：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 12.56-13.11(m,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.64(m,3H),7.12(d,J＝3.1Hz,1H),5.90-6.15(m,1H),4.13-4.39(m,4H),3.72-3.93(m,2H),3.56-3.70(m,2H),3.10-3.21(m,1H),1.85-2.27(m,3H)。
实例165：(3R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸
化合物165的制备方法类似于针对164的制备所述的程序，但是在步骤1中用2-(4-溴-2-羟基-苯基)-8-氯-色烯-4-酮替换8-氯-2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮，并且在步骤2中用(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯替换(R)-吡咯烷-3-甲酸甲酯作为起始材料。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：522.0。
实例165：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 12.73-13.22(m,1H),8.03(dd,J＝7.8,1.2Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.62(m,3H),7.13(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),5.97-6.14(m,1H),4.13-4.43(m,4H),3.75-3.96(m,2H),3.59-3.72(m,2H),3.06-3.23(m,1H),1.95-2.41(m,3H)。
实例166：2-[[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酸
步骤1：8-氯-2-[2-[2-羟基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮的制备
在N2气氛下，向4-氨基甲基-苯甲醚(0.26mL,2.02mmol)在乙醇(8.86mL)中的溶液中加入K2CO3(1.38g,10.1mmol)和8-氯-2-[2-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(800mg,2.02mmol)。然后，将反应混合物加热至50℃，并且在该温度持续搅拌16小时。在起始材料耗尽后，将反应混合物在真空中浓缩。利用快速柱纯化粗产物(用EtOAc:异己烷＝60％洗脱)，以得到8-氯-2-[2-[2-羟基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(800mg，产率：74.3％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：534.0。
步骤2：2-[2-(3-氨基-2-羟基-丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮的制备
在100℃和N2气氛下，向8-氯-2-[2-[2-羟基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮(800mg,1.5mmol)和TFA(10.0mL,1.5mmol)在DCM中的溶液中搅拌8小时。在反应物耗尽后，将反应混合物在真空中浓缩，以得到2-[2-(3-氨基-2-羟基-丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(300mg，产率：48.4％)，其为无色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：414.0。
步骤3：2-[[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酸乙酯的制备
在0℃，向2-[2-(3-氨基-2-羟基-丙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(110mg,0.270mmol)在DCM(5.5mL)中的溶液中加入TEA(0.07mL,0.530mmol)和乙基草酰氯(43.56mg,0.320mmol)。然后，将反应混合物在室温搅拌16小时。在反应完成后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，并且将水层用DCM(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤两次，经无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到粗产物，利用快速柱色谱法将其纯化(用EtOAc:PE＝50％洗脱)，以得到2-[[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(80mg，产率：58.6％)，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：514.0。
步骤4：2-[[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酸的制备
向2-[[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(116.81mg,0.230mmol)在THF(1.2mL)和水(1.2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(19mg,0.450mmol)。然后将混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，利用1N HCl将反应混合物调节至pH 6。将所得残余物在真空中浓缩，以得到粗产物，利用制备型HPLC将其纯化，以得到2-[[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酸(51mg，产率：43.9％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：486.0。
实例166：13.69-13.92(m,1H),8.82(br t,J＝5.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,2H),7.46-7.65(m,3H),7.29(s,1H),5.31-5.50(m,1H),4.22-4.31(m,1H),4.10-4.19(m,1H),3.97-4.07(m,1H),3.40-3.52(m,2H)。
实例167：2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酰胺
步骤1：2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酸乙酯的制备
向2-[2-(2-氨基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-8-氯-色烯-4-酮(400mg,1.04mmol)和乙醛酸乙酯(213mg,1.04mmol)在甲醇(16mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(196.5mg,3.13mmol)。将反应混合物在30℃搅拌6小时，然后用水(2mL)淬灭。将所得混合物在真空中浓缩，以得到粗产物，利用快速色谱法将其行纯化(用EtOAc:PE＝20％洗脱)，以得到2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酸乙酯(203mg，产率：41.5％)，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：470.1。
步骤2：2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酸的制备
向2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酸乙酯(170mg,0.360mmol)在甲醇中的溶液中加入盐酸(15mL,180mmol)。将反应混合物在100℃搅拌6小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物与EtOAc(10mL)一起研磨，并且过滤，以得到2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酸(150mg，产率：93.8％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：442.1。
步骤3：2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酰胺的制备
向2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酸(150mg,0.340mmol)、DIPEA(0.24mL,1.36mmol)和HATU(258.2mg,0.680mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入氯化铵(36mg,0.680mmol)。将反应混合物在30℃搅拌12小时。在反应完成后，将反应混合物用水(1mL)淬灭，并且在真空中浓缩，以得到粗产物，利用制备型HPLC将其纯化，以得到2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酰胺(12.5mg，产率：8.1％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)：441.1
实例167：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 8.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.96-8.07(m,2H),7.45-7.63(m,3H),7.24(s,2H),7.01(br s,1H),4.33(t,J＝5.4Hz,2H),3.04-3.16(m,2H),2.95(t,J＝5.3Hz,2H)。
实例168：2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]丙酰胺
化合物168的制备方法类似于针对168的制备所述的程序，但是在步骤1中用丙酮酸乙酯替换乙醛酸乙酯作为起始材料。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：455.1。
实例168：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 8.13-8.19(m,1H),7.97-8.05(m,2H),7.48-7.61(m,3H),7.26-7.33(m,2H),6.95(br s,1H),4.29-4.37(m,2H),3.03-3.14(m,1H),2.77-2.99(m,2H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H)。
实例169：1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
步骤1：1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备
向2-[2-(3-氨基丙氧基)-4-溴-苯基]-8-氯-色烯-4-酮(300mg,0.670mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中加入TEA(0.09mL,0.670mmol)和衣康酸二甲酯(106.59mg,0.670mmol)。将反应混合物在60℃搅拌20小时，然后用水(50mL)淬灭。将水层用EtOAc(50mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。利用快速色谱法纯化所得残余物(用EtOAc:PE＝50％洗脱)，以得到1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯(270mg，产率：68.9％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：534.0。
步骤2：1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸的制备
向1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯(270mg,0.500mmol)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(18.14mg,0.760mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。在反应完成后，向反应混合物中加入水(20mL)和EtOAc(20mL)以形成悬浮液。过滤该悬浮液，并且将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤，以得到1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(86mg，产率：32.4％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]：520.1。
实例169：1H NMR(400MHz,DMSO)δppm：12.61(br s,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.38-7.54(m,3H),7.05-7.15(m,1H),4.17(t,J＝6.2Hz,2H),3.53-3.62(m,1H),3.45-3.52(m,1H),3.34-3.38(m,2H),3.09-3.23(m,1H),2.33-2.47(m,2H),1.91-2.08(m,2H)。
在本发明中，选择类似的黄酮化合物，例如专利WO2015061294中公开的用作STING激动剂以治疗HBV感染的7-羟基-2-(2-羟基苯基)色烯-4-酮(化合物F-1)和专利WO2001003681中公开的用于治疗感染的6-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)色烯-4-酮(化合物F-2)，作为参比化合物。
生物学实例
生物学实例1：工程改造的HepDES19初级筛选试验
该试验用于筛选cccDNA抑制剂。HepDES19是产生cccDNA的细胞系。在这种细胞系中，细胞培养上清液中的HBeAg作为替代标记物，这是因为HBeAg产生取决于cccDNA水平和活性。HepDES19是含有1.1单位长度HBV基因组的工程改造细胞系，并且来自转基因的pgRNA转录受四环素(Tet)控制。在不存在Tet的情形下，将诱导pgRNA转录，但由于HBeAg起始密码子之前非常短的前导序列并且起始密码子被破坏，因此无法从该pgRNA产生HBV e抗原(HBeAg)。只有在cccDNA形成后，才能从pgRNA的3'末端冗余中恢复缺失的前导序列以及起始密码子突变，然后才可以合成HBeAg。因此，HBeAg可以用作cccDNA的替代标记物(Zhou,T.等人，Antiviral Res.(2006),72(2),116-124；Guo,H.等人，J.Virol.(2007),81(22),12472-12484)。
以每个T150烧瓶2×106个细胞接种HepDES19细胞，并且用含有3μg/mL Tet(Sigma，目录号87128)的培养基(杜贝克氏改良鹰氏培养基(Dulbecco’s Modified EagleMedium)：营养混合物F-12[DMEM-F12，Gibco目录号11320-82]、10％胎牛血清[FBS，Clontech目录号631101]、0.1mM非必需氨基酸溶液[NEAA，Gibco目录号11140-050]、50μg/mL青霉素-链霉素[PS，Invitrogen目录号15140-163]、500μg/mL遗传霉素(Geneticin)[G418，Invitrogen目录号10131-027])培养5天。然后在不存在Tet的情形下，将细胞以每个T150 4×106个细胞接种在与上文所述相同的培养基中达8天。然后收获细胞，并且以2×106个细胞/mL的密度冷冻。化合物测试中，使冷冻细胞解冻，并且以6×104个细胞/孔的密度接种到96孔板中。在接种后24小时，用与上文所述相同的培养基进一步稀释用二甲基亚砜(DMSO，Sigma，目录号D2650)制得的化合物的半对数连续稀释液，之后将其添加到细胞中以达到所需的最终化合物浓度和1％DMSO浓度。然后将板在37℃再孵育5天，之后测量HBeAg水平和细胞存活率。利用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(Shanghai Kehua DiagnosticMedical Products Co.,Ltd)测量细胞内HBeAg水平。用细胞计数试剂盒-8(DonJindo，目录号CK04-20)评估细胞存活率。用4参数逻辑曲线拟合方法从剂量-应答曲线得出IC50值。
如本文所述测试本发明的化合物抑制细胞外HBeAg水平的能力。发现本发明的化合物的IC50低于50μM。发现特定式(I)化合物的IC50低于5.0μM。HepDES19初级筛选试验的结果在表BIO1中给出。
表BIO1：HepDES19初级筛选试验中的活性数据
/>
生物学实例2：冷冻保存的原代人肝细胞(PHH)试验
本试验用于确认化合物在HBV PHH感染试验中的抗HBV效应。将冷冻保存的PHH(BioreclamationIVT，批次YJM)在37℃解冻，并且轻轻地转移到预温热的InVitroGRO HT培养基(BioreclamationIVT，目录号S03317)中。将混合物在室温以70相对离心力(RCF)离心3分钟，并且弃掉上清液。将预温热的InVitroGRO CP培养基(BioreclamationIVT，目录号S03316)添加到细胞团块中以轻轻地使细胞再悬浮。将细胞以5.8×104个细胞/孔的密度接种到胶原I包覆的含有InVitroGRO CP培养基的96孔板(Gibco，目录号A1142803)中。所有板均在37℃及5％CO2和85％湿度下孵育。
在铺板后20小时，将培养基换成PHH培养基(杜贝克氏改良鹰氏培养基(DMEM)/F12(1:1)(Gibco，目录号11320-033)、10％胎牛血清(Gibco目录号10099141)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(Gibco，目录号151401-122)、5ng/mL人表皮生长因子(Invitrogen目录号PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(dexamethasone)(Sigma，目录号D4902)和250ng/mL人重组胰岛素(Gibco，目录号12585-014))。并且将细胞在37℃及5％CO2和85％湿度下孵育4小时。然后将培养基换成预温热的含有4％聚乙二醇(PEG)MW8000(Sigma，目录号P1458-50ML)和1％DMSO(Sigma，目录号D2650)的PHH培养基。将5.8×106基因组当量的HBV添加到培养基中。
在感染后24小时，用PBS轻轻地洗涤细胞，并且用补充有1％DMSO和0.25mg/mL基质凝胶(Corning，目录号356237)的PHH培养基以200μL/孔更新。将所有板立即置于37℃CO2孵育器中。
24小时后，用相同培养基(如上文所述的补充有1％DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基)进一步稀释用DMSO制得的化合物的连续稀释液，之后将其添加到细胞中以达到所需的最终化合物浓度和1％DMSO浓度。每三天更新含有化合物的培养基。
在化合物处理后9天，利用化学发光免疫试验(CLIA)试剂盒(Autobio，HBsAg定量CLIA)测量细胞外HBsAg水平。通过MagNA Pure 96系统(Roche)提取细胞外HBV DNA，然后通过定量PCR利用以下引物和探针进行测定：
HBV-正向引物(SEQ ID NO:1)：AAGAAAAACCCCGCCTGTAA(5'至3')；
HBV-反向引物(SEQ ID NO:2)：CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC(5'至3')；
HBV-探针：5'+四甲基罗丹明(tetramethylrhodamine)+SEQ ID NO:3+黑洞猝灭剂2-3'，其中SEQ ID NO:3为CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC。
用4参数逻辑曲线拟合方法从剂量-应答曲线得出HBsAg IC50和HBV DNA IC50值。式(I)化合物的HBsAg IC50<20μM，特别地<1μM，并且HBV DNA IC50<50μM。冷冻保存的PHH试验结果见表BIO2。
表BIO2：冷冻保存的PHH试验中的HBsAg IC50数据
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Claims (26)

1.一种式(I)化合物，
其中
R1为卤素；
R2为H；
R3选自H、卤素和C1-6烷氧基；
R4选自H和卤代C1-6烷基；
R5为H；
R6选自H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R7选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R8选自H、卤素和C1-6烷氧基；
X为或-L-Y；其中
Cy1选自哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；
R9选自C3-7环烷基磺酰基、羧基羰基、羧基苯基C1-6烷基和羧基C3-7环烷基；
L选自C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基和C1-6烷基氧杂环丁烷基C1-6烷基；其中C1-6烷基未被取代或被OH取代；
Y为-NR10R11或其中
Cy2选自吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、二氧代噻嗪烷基、氧代咪唑烷基和二氧代咪唑烷基；其中
吡咯烷基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和OH；
R10选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、羧基C1-6烷基、苯磺酰基和C1-6烷基羰基；
R11选自羧基C3-7环烷基、羧基C1-6烷基、羧基羰基、羧基四氢吡喃基、羧基C3-7环烷基C1-6烷基、二氧代噻嗪烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基羰基、苯磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、氨基羰基羰基、C3-7环烷基氨基羰基羰基、C3-7环烷基磺酰基氨基羰基羰基、羟基吡咯烷基羰基羰基、羧基C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基苯磺酰基氨基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基和氨基羰基C1-6烷基；
R12选自H、羧基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C3-7环烷基磺酰基氨基羰基、C1-6烷基(C1-6烷基磺酰基)氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰亚胺基、氨基羰基、羧基羰基和2H-四唑基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为Cl；
R2为H；
R3选自H、F和甲氧基；
R4选自H和CF3；
R5为H；
R6选自H、Cl、Br、甲基、CF3、甲氧基、乙氧基和异丁氧基；
R7选自H、Br、甲基和甲氧基；
R8选自H、F和甲氧基；
X为或-L-Y；其中
Cy1选自哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；
R9选自环丙基磺酰基、羧基羰基、羧基苯基甲基和羧基环丁基；
L选自乙基、丙基、异丁基、乙氧基乙基、环丁基、环丙基甲基和甲基氧杂环丁烷基甲基；其中丙基未被取代或被OH取代一次；
Y为-NR10R11或其中
Cy2选自吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、
二氧代噻嗪烷基、氧代咪唑烷基和二氧代咪唑烷基；其中
吡咯烷基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自F、甲基、异丙基和OH；
R10选自H、甲基、环丙基、乙基磺酰基、环丙基磺酰基、羧基甲基、苯磺酰基和甲基羰基；
R11选自羧基环丁基、羧基环戊基、羧基异丁基、羧基羰基、羧基二甲基丁基、羧基双环[1.1.1]戊基、羧基环己基、羧基乙基、羧基异丙基、羧基四氢吡喃基、羧基环己基乙基、二氧代噻嗪烷基、甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基乙基、环丙基磺酰基、乙氧基羰基羰基、苯磺酰基、甲基羰基、乙基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基氨基磺酰基、羧基甲基、乙基氨基磺酰基、氨基羰基羰基、环丙基氨基羰基羰基、环丙基磺酰基氨基羰基羰基、羟基吡咯烷基羰基羰基、羧基乙基氨基羰基、羧基甲基氨基羰基、甲基苯磺酰基氨基羰基、氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基甲基和氨基羰基乙基；
R12选自H、羧基、羧基甲基、甲基磺酰基氨基羰基、环丙基磺酰基氨基羰基、甲基(甲基磺酰基)氨基、甲基磺酰基、
甲基羰基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰亚胺基、氨基羰基、羧基羰基和2H-四唑基；
或其药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R3选自H。
4.根据权利要求1和3中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R6选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药用盐，其中R6选自Br、甲基和CF3。
6.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其药用盐，R7选自H和C1-6烷氧基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药用盐，其中R7选自H和甲氧基。
8.根据权利要求1、3、4和6中任一项所述的化合物或其药用盐，其中X为-L-Y。
9.根据权利要求1、3、4、6和8中任一项所述的化合物或其药用盐，其中L选自C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；其中C1-6烷基未被取代或被OH取代。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药用盐，其中L选自乙基、丙基和乙氧基乙基；其中丙基未被取代或被OH取代一次。
11.根据权利要求1、3、4、6、8和9中任一项所述的化合物或其药用盐，其中Y为其中Cy2选自吡咯烷基和吗啉基。
12.根据权利要求1、3、4、6、8、9和11中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R12选自羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基和C1-6烷基磺酰基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药用盐，其中R12选自羧基、甲基磺酰基氨基羰基和甲基磺酰基。
14.根据权利要求1、3、4、6、8和9中任一项所述的化合物或其药用盐，其中Y为-NHR11。
15.根据权利要求1、3、4、6、8、9和14中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R11选自羧基C3-7环烷基、羧基羰基、羧基C1-6烷基氨基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药用盐，其中R11选自羧基环丁基、羧基环戊基、羧基羰基、羧基乙基氨基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)，
R1为卤素；
R4选自H和卤代C1-6烷基；
R6选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
R7选自H和C1-6烷氧基；
L选自C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；其中C1-6烷基未被取代或被OH取代；
Y为-NHR11或其中
Cy2选自吡咯烷基和吗啉基；
R11选自羧基C3-7环烷基、羧基羰基、羧基C1-6烷基氨基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基；
R12选自羧基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基和C1-6烷基磺酰基；
或其药用盐。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中
R1为Cl；
R4选自H和CF3；
R6选自Br、甲基和CF3；
R7选自H和甲氧基；
L选自乙基、丙基和乙氧基乙基；其中丙基未被取代或被OH取代一次；
Y为-NHR11或其中
Cy2选自吡咯烷基和吗啉基；
R11选自羧基环丁基、羧基环戊基、羧基羰基、羧基乙基氨基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基；
R12选自羧基、甲基磺酰基氨基羰基和甲基磺酰基；
或其药用盐。
19.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其选自：
1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吗啉-2-甲酸；
(2R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-2-甲酸；
(2S)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-2-甲酸；(3R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环戊烷甲酸；
2-[1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-基]乙酸；
(2R)-2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-3-甲基-丁酸；
2-[[3-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]氧杂环丁-3-基]甲基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-4,4-二甲基-戊酸；
1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3R)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-乙氧基-苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吗啉-2-甲酸；1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]哌啶-4-甲酸；
4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吗啉-2-甲酸；(3S,4S)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-吡咯烷-3-甲酸；
8-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸；
3-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]哌啶-4-甲酸；
(2R)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(2S)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸；
(3S)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]吗啉-2-甲酸；(2R)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-3-甲基-丁酸；
(2S)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-3-甲基-丁酸；
3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]环丁烷甲酸；
(3R)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-异丁氧基-苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-异丁氧基-苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3R)-1-[2-[5-溴-2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[2-[5-溴-2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
1-[2-[2-(8-氯-6-氟-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；(2R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
(2S)-1-[2-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
3-[3-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸；
(3R)-1-[2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(2R)-1-[2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
4-[2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙基]吗啉-2-甲酸；(3R)-1-[2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-4-甲基-苯氧基]乙氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吗啉-3-甲酸；
3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]环丁烷甲酸；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸；顺式-4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基氨基]环己烷甲酸；反式-4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基氨基]环己烷甲酸；2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]丙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-甲基-丙酸；3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸；
顺式-4-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基氨基]四氢吡喃-2-甲酸；
1-[2-[5-氯-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲基-苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]丁酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-3-环己基-丙酸；
(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-N-环丙基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
4-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吗啉-2-甲酰胺；
(3S)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3R)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
(3S)-1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-环丙基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-酮；
N-[1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-基]-N-甲基-甲磺酰胺；
8-氯-2-[2-[3-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
8-氯-2-[2-[3-[(1,1-二氧代噻烷-4-基)氨基]丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
8-氯-2-[2-[3-(2-甲基磺酰基乙基氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]乙磺酰胺；8-氯-2-[2-[3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
2-[2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-溴-苯基]-8-氯-色烯-4-酮；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酰胺；
2-[4-溴-2-[2-(3-甲基磺酰基吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]-8-氯-色烯-4-酮；
4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]硫代吗啉-3-甲酰胺；
N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]环丙磺酰胺；
8-氯-2-[2-[2-[4-(1H-四唑-5-基)-1-哌啶基]乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
8-氯-2-[2-[3-(3-甲基磺酰基吡咯烷-1-基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
2-[4-溴-2-[2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]苯基]-8-氯-色烯-4-酮；2-[4-溴-2-[2-(2-吗啉代乙氧基)乙氧基]苯基]-8-氯-色烯-4-酮；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]咪唑烷-2-酮；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮；
8-氯-2-[2-[2-(4-甲基亚磺酰基-1-哌啶基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
8-氯-2-[2-[2-[4-(甲基磺酰亚胺基)-1-哌啶基]乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯-4-酮；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]环丙磺酰胺；N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]苯磺酰胺；
N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺；
N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]丙酰胺；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
2-[2-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
2-[2-[2-(8-氯-6-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
N-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸甲酯；
N-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸乙酯；
8-氯-2-[4-甲基-2-[3-(甲基氨磺酰基氨基)丙氧基]苯基]色烯-4-酮；
2-[4-溴-2-[(1-环丙基磺酰基-4-哌啶基)氧基]苯基]-8-氯-色烯-4-酮；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
2-[[1-[[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基]环丙基]氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-氟-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4,5-二甲氧基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-1,1-二甲基-乙基]氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-6-甲氧基-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-3-甲氧基-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基氨基]-2-氧代-乙酸；2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；2-[2-[4-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙基氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酸；
3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]丙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]乙酸；
2-氧代-2-[(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙酸；
3-[[4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-1-哌啶基]甲基]苯甲酸；
2-[4-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙酸；
2-氧代-2-[(3R)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-基]乙酸；
3-[4-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-1-哌啶基]环丁烷甲酸；
2-[(3S)-3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙酸；
2-[[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]环丁基]氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-甲基-氨基]乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基-环丙基-氨基]-2-氧代-乙酸；
8-氯-2-[2-[2-[乙基氨磺酰基(甲基)氨基]乙氧基]-4-甲基-苯基]-4-氧代-色烯；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基-甲基-氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-乙基磺酰基-氨基]-2-氧代-乙酸乙酯；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-环丙基磺酰基-氨基]环丁烷甲酸；
2-[羧基甲基-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]氨基]乙酸；
顺式-3-[苯磺酰基-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]氨基]环丁烷甲酸；
反式-3-[苯磺酰基-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]氨基]环丁烷甲酸；
2-[苯磺酰基-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]氨基]乙酸；
2-[乙酰基-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]氨基]乙酸；
2-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基-环丙基磺酰基-氨基]乙酸；
N'-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]草酰胺；
N'-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲氧基-苯氧基]乙基]草酰胺；
N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N'-环丙基-草酰胺；
N-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]-N'-环丙基磺酰基-草酰胺；
N-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]-2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙酰胺；
(2S)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基甲酰基氨基]丙酸；
(5S)-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基]-5-异丙基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5S)-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-5-异丙基-咪唑烷-2,4-二酮；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基甲酰基氨基]乙酸；
(5S)-3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]丙基]-3-(对甲苯磺酰基)脲；
3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基脲；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-3-(对甲苯磺酰基)脲；
8-氯-4-氧代-2-[2-[2-(氨磺酰基氨基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯；
8-氯-4-氧代-2-[2-[3-(氨磺酰基氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯；
8-氯-2-[4-甲基-2-[2-(氨磺酰基氨基)乙氧基]苯基]-4-氧代-色烯；
2-[3-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-2-氧代-咪唑烷-1-基]-2-氧代-乙酸；
(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸；
2-[[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酸；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]乙酰胺；
2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基氨基]丙酰胺；和
1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸；
或其药用盐。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其选自：
1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]丙基]吗啉-2-甲酸；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环丁烷甲酸；
3-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基氨基]环戊烷甲酸；
(3R)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3S)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-4-甲氧基-苯氧基]丙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基]吗啉-2-甲酸；
1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吡咯烷-2-甲酸；
4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吗啉-2-甲酸；
(3R)-1-[2-[5-溴-2-[8-氯-4-氧代-5-(三氟甲基)色烯-2-基]苯氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
(3R)-1-[2-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙氧基]乙基]吡咯烷-3-甲酸；
4-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]吗啉-3-甲酸；
(3R)-1-[2-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-3-甲酰胺；
1-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-N-甲基磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺；
2-[4-溴-2-[2-(3-甲基磺酰基吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]-8-氯-色烯-4-酮；
(2S)-2-[2-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-甲基-苯氧基]乙基氨基甲酰基氨基]丙酸；
3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]丙基脲；
8-氯-4-氧代-2-[2-[3-(氨磺酰基氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]色烯；
(3R)-1-[3-[5-溴-2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)苯氧基]-2-羟基-丙基]吡咯烷-3-甲酸；和
2-[[3-[2-(8-氯-4-氧代-色烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-羟基-丙基]氨基]-2-氧代-乙酸；
或其药用盐。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至20中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防HBV感染。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制cccDNA。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HBeAg。
25.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HBsAg。
26.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HBV DNA。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0548798A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Antiviral agent
US20050148627A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-07 Jeffery Carter Benzopyran compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions
US20060223783A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Bin Xu 3,4-Disubstituted coumarin and quinolone compounds
CN101912387A (zh) * 2010-05-25 2010-12-15 大理学院 含苄基黄酮木脂素用于制备治疗乙肝药物的用途
CN102086212A (zh) * 2009-12-03 2011-06-08 沈阳药科大学 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物
CN102459280A (zh) * 2009-05-15 2012-05-16 勒芬天主教大学 作为病毒复制抑制剂的噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物
WO2014125465A2 (en) * 2013-02-13 2014-08-21 Prendergast Thomas Patrick Method for loading dilatable catherer balloons and dilatation catheters obtained therefrom
CN107690431A (zh) * 2015-07-08 2018-02-13 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的芳基磺内酰胺衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003504327A (ja) 1999-07-08 2003-02-04 プレンダーガスト、パトリック、ティ． 感染症の治療を目的としたフラボン類、クマリン類および関連化合物の使用
AU2014340269B2 (en) 2013-10-21 2018-06-21 Drexel University Use of STING agonists to treat chronic hepatitis B virus infection
CN109311860B (zh) * 2016-05-26 2022-04-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗或预防乙型肝炎病毒疾病的呫吨酮衍生物
US11708344B2 (en) * 2018-10-03 2023-07-25 Hoffmann-La Roche Inc. Flavone derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus disease

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0548798A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Antiviral agent
US20050148627A1 (en) * 2003-03-31 2005-07-07 Jeffery Carter Benzopyran compounds for use in the treatment and prevention of inflammation related conditions
US20060223783A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Bin Xu 3,4-Disubstituted coumarin and quinolone compounds
CN102459280A (zh) * 2009-05-15 2012-05-16 勒芬天主教大学 作为病毒复制抑制剂的噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物
CN102086212A (zh) * 2009-12-03 2011-06-08 沈阳药科大学 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物
CN101912387A (zh) * 2010-05-25 2010-12-15 大理学院 含苄基黄酮木脂素用于制备治疗乙肝药物的用途
WO2014125465A2 (en) * 2013-02-13 2014-08-21 Prendergast Thomas Patrick Method for loading dilatable catherer balloons and dilatation catheters obtained therefrom
CN107690431A (zh) * 2015-07-08 2018-02-13 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的芳基磺内酰胺衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
新型流感病毒核蛋白抑制剂nucleozin衍生物的设计合成及抗病毒活性;张姝等;《中国药物化学杂志》;第26卷(第1期);第1-9页 *

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