CN116390920A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的芳族螺环酰胺衍生物 - Google Patents
用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的芳族螺环酰胺衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供具有如下通式的新型化合物，其中A1至A4、X1、Rx、Ry、Cy、L和R1如本文所述，包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。
Description
本发明涉及在哺乳动物中用于治疗和/或预防HBV感染的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)和HBeAg(HBVe抗原)抑制剂。
技术领域
本发明涉及具有药物活性的芳族螺环酰胺衍生物、其制造、含有其的药物组合物和其作为药物的潜在用途。
本发明涉及式(I)化合物
其中A1至A4、X1、Rx、Ry、Cy、L和R1如下所述，或其可药用盐。
乙型肝炎病毒(HBV)是最危险的人类病原体中之一者。安全有效的疫苗已经问世超过二十年；然而，WHO估计约有2.57亿人长期感染有HBV。如果不及时治疗，慢性乙型肝炎(CHB)感染会使宿主易患严重的肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。HBV感染被列为全世界高度未满足的医疗需求之一。目前获批的药物对CHB治疗的实质性进展做出了贡献；然而，治愈率仍然低于10％。
病毒感染的控制需要有效的免疫监视。在识别出病毒感染之后，宿主先天免疫系统可以在几分钟内响应，以阻止病毒复制并限制慢性和持续性感染的发展。从受感染的肝细胞和肝内免疫细胞分泌抗病毒细胞因子对于清除病毒感染至关重要。然而，由于病毒采用各种逃避策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒反应，慢性感染患者仅表现出微弱的免疫应答。
许多观察表明，数种HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号系统和随后的干扰素(IFN)抗病毒活性来抵消初始宿主细胞响应。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP,HBsAg)的过度分泌可是在CHB患者中观察到免疫耐受状态的原因。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可导致HBV特异性T细胞功能受损和耗竭(Kondo等人.Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人.Journal of Medical Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人Gastroenterology,(2010),138,682-693；)。此外，已报道HBsAg可抑制免疫细胞功能，包括单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞(Op den Brouw等人.Immunology,(2009b),126,280-289；Woltman et al.PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人.JViral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人.ISRN Gasteroenterology,(2013),Article ID 935295)。
HBsAg是CHB预后和治疗反应的重要生物标志物。然而，在CHB患者中很少能实现HBsAg消失和血清转化。HBsAg消失伴有或不伴有抗-HBsAg血清转化仍然是理想的临床治疗终点。目前的疗法，诸如核苷(酸)类似物在抑制HBV DNA方面是有效的，但在降低HBsAg水平方面是无效的。核苷(酸)类似物，即使经过长期治疗，已证明HBsAg清除率与自然观察到的清除率相当(Janssen等人.Lancet,(2005),365,123-129；Marcellin等人.N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-1217；Buster等人.Hepatology,(2007),46,388-394)。因此，迫切需要开发可以有效降低HBsAg的新型治疗药物。(Wieland,S.F.&F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-9380；Kumar等人.J Virol,(2011),85,987-995；Woltman等人.PLoS One,(2011),6,e15324；Op den Brouw等人.Immunology,(2009b),126,280-289)。
发明内容
本发明的目的为新型式(I)化合物、其制造、基于根据本发明的化合物的药物及其制备，以及式(I)化合物作为HBV抑制剂以及用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的安全性和PK概况。
本发明涉及式(I)化合物，
其中
R1选自H、卤素、氨基、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基C2-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、C1-6烷基杂环基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基羰基杂环基C1-6烷基；其中C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、C1-6烷基杂环基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基羰基杂环基C1-6烷基未被取代或被卤素取代一次或两次或三次；
Rx选自H、卤素、羟基和C1-6烷基；
Ry选自H、卤素、羟基和C1-6烷基；
A1选自N和CR2；其中R2选自H和卤素；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和卤素；
A3选自N和CR4；其中R4选自H和卤素；
A4选自N和CR5；其中R5选自H和卤素；
X1选自NRz和O；其中Rz为C1-6烷基；
Cy为5元杂芳基；其中5元杂芳基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
L选自键、羰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰基C1-6烷基、磺酰基氨基C1-6烷基、硫基、磺亚氨酰基、磺亚氨酰基C1-6烷基和羰基氨基磺酰基；
或其可药用盐。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“C1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、特别地2至6个或1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和叔丁基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。特别的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基和乙氧基和丙氧基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3、4、5、6或7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳单环或双环，或者饱和螺环连接的双环碳环或桥接碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊烷基等。特别的“C3-7环烷基”基团为环丙基、环丁基或环己基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、具体地氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氯-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟甲基和三氟甲基。
术语“杂环基”为指具有3至20个环原子的任何单环系、双环系、三环系或螺环系、饱和或不饱和的环系、芳族(杂芳基)或非芳族(例如杂环烷基)环系，其中环原子是碳，并且该环或环系中的至少一个原子为选自氮、硫或氧的杂原子。如果环状体系的任一环原子是杂原子，则该体系是杂环基，无论所述环状体系与分子其余部分的连接点如何。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“元”)并且包括单环系、双环系、三环系和螺环系，其中环原子是碳，其中该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括具有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3至7元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的4、5或6元单环。在一个实例中，杂环基包括具有1、2、3、4、5或6个选自氮、硫或氧的杂原子的8至12元双环。在另一个实例中，杂环基包括具有1、2、3、4、5或6个选自氮、硫或氧的杂原子的9或10元双环。示例性的杂环基是呋喃基、吡咯烷基、吗啉代、吗啉基、噻唑基、噁唑烷基、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1,4-二氧杂环己烷、2,3-二氢-1H-吡咯、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢吡喃基、4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基、1λ4-硫杂-2-氮杂环己烯-1-基、1,1-二氧硫杂环丁烷基、1,1-二氧硫杂环戊烷基、1,1-二氧硫杂环己烷基、1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基、1-氧代-1λ6-硫杂-2-氮杂环己烯-1-基。杂环基可任选地经卤素、OH、SH、氰基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤代C1-6烷基、苯基或杂环基取代。
术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。
术语“硫基”在单独或组合下是指基团-S-。
术语“亚磺酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)-。
术语“磺酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)2-。
术语“磺亚氨酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)(NH)-，其通式为
术语“键”是指两个原子之间的化学键，或者当通过键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时，是指两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团为键时，参考基团不存在，从而允许在其余已识别基团之间形成键。键上的“a”和“b”用作键的符号，以指示连接点。
术语“氧代”是指＝O基团并且可与碳原子或硫原子连接。
如本文所用，与化学结构中的键相交的波浪线
是指波浪形键在化学结构片段中相交的键与分子或结构式的其余部分的连接点。
根据本发明的化合物可以以其可药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。该技术例如在Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)化合物的钠盐。
含有一个或若干个手性中心的通式(I)化合物可作为外消旋体、非对映体混合物或光学活性单一异构体存在。可以根据已知方法将外消旋体分离成对映体。特别地，可通过结晶分离的非对映体盐是通过与光学活性酸诸如D-酒石酸或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应从外消旋混合物中形成的。
HBV抑制剂
本发明提供(I)具有通式(I)的化合物：
其中
R1选自H、卤素、氨基、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基C2-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、C1-6烷基杂环基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基羰基杂环基C1-6烷基；其中C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、C1-6烷基杂环基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基羰基杂环基C1-6烷基未被取代或被卤素取代一次或两次或三次；
Rx选自H、卤素、羟基和C1-6烷基；
Ry选自H、卤素、羟基和C1-6烷基；
A1选自N和CR2；其中R2选自H和卤素；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和卤素；
A3选自N和CR4；其中R4选自H和卤素；
A4选自N和CR5；其中R5选自H和卤素；
X1选自NRz和O；其中Rz为C1-6烷基；
Cy为5元杂芳基；其中5元杂芳基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
L选自键、羰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰基C1-6烷基、磺酰基氨基C1-6烷基、硫基、磺亚氨酰基、磺亚氨酰基C1-6烷基和羰基氨基磺酰基；
或其可药用盐。
本发明的进一步实施例为(ii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1选自H、卤素、氨基、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基C2-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉代、四氢呋喃基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、四氢吡喃基、1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基、1-氧代-1λ6-硫杂-2-氮杂环己烯-1-基、氧杂环丁烷基C1-6烷基、C1-6烷基氮杂环丁烷基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基羰基氮杂环丁烷基C1-6烷基；其中C3-7环烷基C1-6烷基未被取代或被卤素取代一次或两次或三次；
Rx为H；
Ry为H；
A1为CH；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和卤素；
A3为CR4；其中R4选自H和卤素；
A4选自N和CH；
X1为O；
Cy为式(Cy1)，
其中
R6选自H和卤素；
R7选自H、卤素和C1-6烷基；
X2选自O和S；
或式(Cy2)，
或式(Cy3)，
L选自键、羰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰基C1-6烷基、磺酰基氨基C1-6烷基、硫基、磺亚氨酰基、磺亚氨酰基C1-6烷基和羰基氨基磺酰基；
或其可药用盐。
本发明的进一步实施例为(iii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1选自H、Cl、Br、氨基、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基乙基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基乙氧基甲基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、环丙基甲基、环丁基甲基、二氟环丁基甲基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉代、四氢呋喃基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、四氢吡喃基、1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基、1-氧代-1λ6-硫杂-2-氮杂环己烯-1-基、氧杂环丁烷基甲基、甲基氮杂环丁烷基甲基和苯基甲氧基羰基氮杂环丁烷基甲基；
Rx为H；
Ry为H；
A1为CH；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和Cl；
A3为CR4；其中R4选自H、F和Cl；
A4选自N和CH；
X1为O；
Cy为式(Cy1)，
其中
R6选自H和Br；
R7选自H、Br和甲基；
X2选自O和S；
或式(Cy2)，
或式(Cy3)，
L选自键、羰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰基甲基、磺酰基乙基、磺酰基氨
基甲基、硫基、磺亚氨酰基、磺亚氨酰基甲基和羰基氨基磺酰基；
或其可药用盐。
本发明的又一个实施例为(iv)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1选自氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基羰基氮杂环丁烷基C1-6烷基；其中C3-7环烷基C1-6烷基未被取代或独立地被卤素取代一次或两次。
本发明的又一个实施例为(v)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1选自氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、CF3、甲基氨基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、二氟环丁基甲基和苯基甲氧基羰基氮杂环丁烷基甲基。
本发明的又一个实施例为(vi)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中A2为CR3；其中R3为卤素。
本发明的又一个实施例为(vii)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中A2为CCl。
本发明的又一个实施例为(viii)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中
Cy为式(Cy1)，
其中
R6选自H和卤素；
R7为H；
X2为O。
本发明的又一个实施例为(ix)根据(viii)的式(I)化合物或其可药用盐，其中R6选自H和Br。
本发明的又一个实施例为(x)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中L选自亚磺酰基、磺酰基、磺酰基C1-6烷基、磺亚氨酰基和羰基氨基磺酰基。
本发明的又一个实施例为(xi)根据(i)的式(I)化合物或其可药用盐，其中L选自亚磺酰基、磺酰基、磺酰基甲基、磺亚氨酰基和羰基氨基磺酰基。
本发明的又一个实施例为(xii)根据(i)的式(II)化合物或其可药用盐，
其中
R1选自氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基羰基氮杂环丁烷基C1-6烷基；其中C3-7环烷基C1-6烷基未被取代或独立地被卤素取代一次或两次；
R3为卤素；
A4选自N和CH；
X1为O；
R6选自H和卤素；
L选自亚磺酰基、磺酰基、磺酰基C1-6烷基、磺亚氨酰基和羰基氨基磺酰基。本发明的又一个实施例为(xii)根据(i)的式(II)化合物或其可药用盐，其中
R1选自氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、CF3、甲基氨基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、二氟环丁基甲基和苯基甲氧基羰基氮杂环丁烷基甲基；
R3为Cl；
A4选自N和CH；
X1为O；
R6选自H和Br；
L选自亚磺酰基、磺酰基、磺酰基甲基、磺亚氨酰基和羰基氨基磺酰基。
本发明的又一个实施例为(ii)根据(i)的式(II)化合物或其可药用盐，其中A4为CH。
在本发明的另一实施例(xv)中，本发明的特定化合物选自：
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氰基-呋喃-2-甲酰胺；
5-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
4-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
3-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丙基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲氧基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲氧基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙烷羰基)呋喃-2-甲酰胺；
N2-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2,5-二甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丁基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丁基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
3-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲氧基乙基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氨基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-氨基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(氨基磺酰基氨基)甲基]呋喃-2-甲酰胺；
4-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-乙基磺酰基-3-甲基-呋喃-2-甲酰胺；
5-叔丁基亚磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-叔丁基磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基硫基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(异丙基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-噻吩-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(异丁基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(乙基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(异丙基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(环丙基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(1-氧代-1λ6-硫杂-2-氮杂环己烯-1-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(吡咯烷-1-基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(吗啉代磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(丁酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-(丁酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-(丁酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基]氨基甲酸乙酯；
(Sa)-N-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基]氨基甲酸乙酯；
(Ra)-N-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基]氨基甲酸乙酯；
4-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基氨基]-4-氧代-丁酸甲酯；
(Sa)-4-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基氨基]-4-氧代-丁酸甲酯；
(Ra)-4-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基氨基]-4-氧代-丁酸甲酯；
5-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-5-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-5-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(四氢呋喃-3-羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(四氢呋喃-3-羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(四氢呋喃-3-羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
5-(乙酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环戊烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环己烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-羰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-羰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-羰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氧杂环丁烷-3-羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；和
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(二甲基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
或其可药用盐。
在本发明的另一个实施例(xvi)中，本发明的具体化合物选自：
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丁基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丁基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
3-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲氧基乙基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氨基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
4-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
5-叔丁基亚磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-叔丁基磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(异丁基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(丁酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-(丁酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-(丁酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环己烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；和
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
或其可药用盐。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和示例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是A1至A4、X1、Rx、Ry、Cy、L和R1如上文所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1
其中Z为卤素或OH；LG为卤素或OH。
在酸诸如多磷酸的存在下，将式III化合物与甲酸III-1加热以得到式IV化合物，然后在偶联试剂诸如HATU或T3P和碱诸如TEA或DIPEA的存在下，在溶剂诸如DMF或DCM中使该式IV化合物与式V化合物反应以得到式I-1化合物。
方案2
其中Z为卤素或OH。
在酸诸如多磷酸的存在下，将式III化合物与甲酸III-1加热以得到式VI化合物，然后在偶联试剂诸如HATU或T3P和碱诸如TEA或DIPEA的存在下，在溶剂诸如DMF或DCM中使该式VI化合物与式V化合物反应以得到式VII-1化合物。在碱诸如K2CO3的存在下，在合适的溶剂诸如NMP中，用微波辐射酯化式VII-1化合物，得到式I-1化合物。式I-1化合物也可以与DIAD和PPh3在合适的溶剂诸如THF中形成。
方案3
其中W1为S(O)、S(O)2或S(O)(NH)。
在氧化物诸如m-CPBA或PhI(OAc)2和(NH4)2CO3的存在下，在合适的溶剂诸如MeOH或DCM中氧化式I-2化合物，得到式I-3化合物。
方案4
其中Z为卤素或OH；W1为S(O)、S(O)2或S(O)(NH)。
在氧化物诸如m-CPBA或PhI(OAc)2和(NH4)2CO3的存在下，氧化式VII-2化合物，得到式VII-3化合物。在合适的碱诸如K2CO3存在下，在合适的溶剂诸如NMP中，用微波辐射酯化式VII-3化合物，得到式I-3化合物。式I-3化合物也可以与DIAD和PPh3在合适的溶剂诸如THF中形成。
方案5
其中W2为键或O，
在催化剂诸如噻吩-2-羰氧基铜存在下，在合适的溶剂诸如甲苯中将式I-4化合物与环化的胺VIII在O2气氛下加热，得到式I-5化合物。
方案6
式I-6化合物与2,2,2-三氟乙酰胺在氧化镁、乙酸铑(II)二聚物和二乙酸碘苯的存在下，在合适的溶剂诸如DCM中反应，得到式IX化合物，然后在合适的溶剂诸如MeOH中用碱诸如K2CO3脱保护，得到式I-7化合物。
方案7
其中LG为卤素；W3为C1-6烷基或C(O)R1；W4为H或W3。
在碱如K2CO3、DMAP或TEA的存在下，在溶剂诸如DCM或MeOH中使式I-8化合物与卤化物X反应，得到式I-9化合物。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤中的至少一者：
(a)使式(IV)化合物，
(b)使式(VII-1)化合物，
(c)使式(VII-1)化合物在DIAD和PPh3存在下环化；
(d)使式(I-2)化合物，
(e)使式(VII-3)化合物，
(f)使式(VII-3)化合物在DIAD和PPh3存在下环化；
(g)使式(I-4)化合物，
(h)使式(IX)化合物，
(i)使式(I-8)化合物，
LG-W3(X)，在碱存在下反应；
其中A1至A4、X1、Rx、Ry、Cy、L和R1如上所定义；Z为卤素或OH；LG为卤素或OH；W1为S(O)、S(O)2或S(O)(NH)；W2为键或O；W3为C1-6烷基或C(O)R1。
步骤(a)中的偶联试剂可以是例如HATU或T3P；
步骤(a)中的碱可以为例如TEA或DIPEA；
步骤(b)中的碱可为例如K2CO3；
步骤(d)中的氧化物可以为例如m-CPBA，或PhI(OAc)2和(NH4)2CO3；
步骤(e)中的碱可为例如K2CO3；
步骤(g)中的催化剂可为例如噻吩-2-羰氧基铜；
步骤(h)中的碱可为例如K2CO3；
步骤(I)中的碱可以是例如K2CO3、DMAP或TEA。
根据上述方法生产的式(I)或式(II)的化合物也是本发明的目的。
本发明的化合物还表现出良好的安全性和PK概况。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)或(II)化合物。另一个实施方案提供含有本发明化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)或式(II)化合物可通过在环境温度下适当的pH值和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)或(II)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)或式(II)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将受到这些考虑因素的影响，并且是在HBV患者中降低HBsAg和HBeAg所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个示例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药物有效量将在每天约0.1至100mg/kg患者体重的范围内，另选地约0.1至50mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊优选地含有约25mg至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.,等人.,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems中有详细描述。Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,等人.Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook of PharmaceuticalExcipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例为含有约25mg至500mg的本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将本发明的化合物(例如5mg至400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气溶胶制剂的示例。可以例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施例包括包含式(I)或(II)化合物、或其可药用盐的药物组合物。
在进一步实施例中，包括药物组合物，其包含式(I)或(II)化合物，或其可药用盐，以及药用载体或赋形剂。
另一个实施例包括包含式(I)或(II)化合物、或其可药用盐的药物组合物，其用于治疗HBV感染。
适应症和治疗方法
本发明的化合物具有抗-HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明还涉及式(I)或(II)化合物用于抑制HBeAg的用途。
本发明进一步涉及式(I)或(II)化合物用于抑制HBsAg的用途。
本发明涉及式(I)或(II)化合物用于抑制HBV DNA的用途。
本发明涉及式(I)或(II)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)或(II)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。
本发明特别涉及式(I)或(II)化合物用于制备治疗或预防HBV感染的药物的用途。
另一个实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)或(II)化合物或其可药用盐。
本发明特别涉及用于治疗或预防HBV感染的式(I)或(II)化合物。
附图说明
图1：实例15-b的X射线晶体结构
图2：实例52-d的X射线晶体结构
图3：实例53-c的X射线晶体结构
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN：乙腈
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
DIAD:偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMPU：1,3-二甲基-四氢嘧啶-2(1H)-酮
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
HATU O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC：高效液相色谱法
h：小时
IC50：半最大抑制浓度
LC/MS：液相色谱法/质谱
MeOH：甲醇
M:摩尔浓度
m-CPBA 3-氯过氧苯甲酸
MHz：兆赫
min：分钟
mL：毫升
mmol：毫摩尔
MS(ESI)：质谱法(电喷雾电离)
NMP：N-甲基吡咯烷酮
NMR：核磁共振
obsd.观察值
PPh3：三苯膦
SFC：超临界流体色谱
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
T3P：2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
δ：化学位移
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱，通过制备型HPLC在反相柱上纯化中间体和最终化合物。
使用Acquity超高效LC-3100质量检测器或Acquity超高效LC-SQ检测器获得LC/MS光谱。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
中间体Int-1
5-甲基硫基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-1a)的制备
将5-溴-2-糠酸甲酯(10g，48.78mmol)、甲硫醇钠(6.84g，97.56mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(2.82g，4.88mmol)、N,N-二异丙基乙胺(25.49mL，146.33mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.23g，2.44mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中的混合物，在110℃下搅拌15小时。在真空中蒸发溶剂并添加EtOAc(300mL)。通过短硅胶柱过滤所得混合物。将滤液浓缩并通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝3/97洗脱)，以得到呈黄色油状的5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-1a，7g，83.3％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:173.1.
步骤2：5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-1)的制备
向5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-1a，7g，40.65mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiOH(2.5M，19.5mL)。在25℃下搅拌1小时后，将反应混合物在减压下浓缩以除去有机溶剂。水层用EtOAc(100mL×2)萃取，并随后用HCl水溶液酸化直至pH＝3至4。通过过滤收集沉淀物并在真空中干燥，以得到呈淡黄色固体的5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-1，5.6g，87.1％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:159.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.30(d,J＝3.6Hz,1H),6.40(d,J＝3.6Hz,1H),2.55(s,3H)。
中间体Int-2
5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-2a)的制备
向5-甲基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-1a，4.5g，26.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(4.5g，26.1mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将混合物用饱和的Na2CO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/2洗脱)，得到呈光黄色油状的5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-2a，3.7g，75％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:189.1.
步骤2：5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-2)的制备
向5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-2a，90mg，0.48mmol)在MeOH(10mL)和水(10mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH.H2O(134mg，2.4mmol)。在25℃下搅拌2小时后，蒸发MeOH。将残余物相用HCl(1M)酸化至pH＝2，并用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状的5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-2，60mg，72％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:175.1.
中间体Int-3
5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-3a)的制备
向5-溴-2-糠酸甲酯(2.05g，10mmol)在DMSO(25mL)的溶液中添加甲基亚磺酰氧基钠(1.23g，12mmol)，随后添加碘化铜(I)(380.9mg,2mmol)、L-脯氨酸(460.5mg，4mmol)和K2CO3(414.6mg，3mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌4小时。将混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/3洗脱)，以得到呈白色固体的5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-3a，750mg，36.7％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:205.1.
步骤2：5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)的制备
向5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-3a，750mg，3.7mmol)在THF(25mL)和MeOH(25mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH.H2O(2M，55mL)。在25℃下搅拌2小时后，蒸发大部分溶剂。将残余物用HCl(2M)酸化至pH＝3，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3，655mg，89.1％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:191.1.
中间体Int-4
5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-4a)的制备
向5-溴-2-糠酸甲酯(610mg，3mmol)在DMSO(6mL)的溶液中添加乙基硫基钠(501mg，6mmol)，随后添加碘化铜(I)(567mg，3mmol)。将混合物在110℃下搅拌4小时。将反应用水(30mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，以得到呈棕色油状的5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-4a，318mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:187.1.
步骤2：5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-4b)的制备
向5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-4a，310mg，1.7mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(862mg，5mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将混合物用饱和的NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/3洗脱)，以得到呈淡黄色油状物的5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-4b，240mg，55.1％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:219.1.
步骤3：5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-4)的制备
向5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-4b，240mg，1.1mmol)在THF(5mL)和MeOH(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH.H2O(2M，5.5mL)。在25℃下搅拌2小时后，蒸发大部分溶剂。将残余物用HCl(2M)酸化至pH＝3，并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，以得到呈淡黄色固体的5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-4，220mg)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:205.1.
中间体Int-5
5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：环丙硫醇(Int-5a)的制备
在0℃下，向环丙基溴化镁(10mL，5mmol)在THF的溶液中添加硫(160mg，0.63mmol)。然后将溶液在50℃下加热并搅拌3小时。在冰浴中冷却后，添加在THF中的氢化铝锂(5mL，5mmol)。将所得混合物在65℃下搅拌0.5小时，并在0℃下用H2O(0.5mL)猝灭，然后通过H2SO4(5％v/v，20mL)酸化。分离含有环丙硫醇(Int-5a)的有机相，经无水Na2SO4干燥，并不经纯化即用于下一步。
步骤2：5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-5b)的制备
向5-溴-2-糠酸甲酯(410mg，2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(183mg，0.2mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)氧杂蒽(116mg，0.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.74mL，10mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物中添加上述含有环丙硫醇(Int-5a)的溶液。在110℃下搅拌6小时后，将混合物用短硅胶柱过滤。将滤液浓缩并通过快速柱(用EtOAc/PE＝1/99洗脱)纯化，以得到呈无色油状物的5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-5b，120mg，12％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:199.1.
步骤3：5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-5)的制备
向5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-5b，50mg，0.25mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH的水溶液(1.9mL，2M)。在25℃下搅拌2小时后，将混合物通过HCl(1M)酸化至pH＝5，然后通过EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，以得到呈白色固体的5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-5，46mg，99％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:185.1.
中间体Int-6
5-环丙基磺酰基呋喃-2-甲酸
类似于针对5-环丙基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)的制备所述的程序，通过使用环丙基亚磺酰氧基钠代替甲基亚磺酰氧基钠来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:217.1.
中间体Int-7
5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7a)的制备
向5-溴-2-糠酸甲酯(1g，4.88mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加硫氢化钠(2.74g，48.8mmol)和3-溴氧杂环丁烷(4.68g，34.1mmol)。在120℃下搅拌12小时后，将反应混合物用H2O(50mL)猝灭，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝0至20％洗脱)，以得到呈无色油状物的5-(氧杂环丁烷-3-基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7a，195mg，18.7％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:215.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.16(d,J＝3.4Hz,1H),6.60(d,J＝3.4Hz,1H),4.97(dd,J＝11.0,3.9Hz,2H),4.67(t,J＝6.7Hz,2H),4.40(tt,J＝7.7,6.5Hz,1H),3.90(s,3H)。
步骤2：5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7b)的制备
向5-(氧杂环丁烷-3-基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7a，175mg，0.82mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(705mg，4.1mmol)。在25℃下搅拌12小时后，将混合物用饱和的NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱(用EtOAc/PE＝0至50％洗脱)纯化，以得到呈灰白色固体的5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7b，124mg，62％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:247.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.31(d,J＝3.6Hz,1H),7.27(d,J＝3.7Hz,1H),5.00(dd,J＝7.6,6.2Hz,2H),4.91(t,J＝7.8Hz,2H),4.64(tt,J＝8.2,6.0Hz,1H),3.95(s,3H)。
步骤3：5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-7)的制备
向5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7b，124mg，0.5mmol)在MeOH(9mL)和水(3mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(60mg，2.5mmol)。在25℃下搅拌2小时后，蒸发大部分溶剂。将残余物用HCl(1M)酸化至pH＝2，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，以得到呈灰白色固体的5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-7，103mg，88％)。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:255.0.
中间体Int-8
4-溴-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酸
类似于针对5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)的制备所述的程序，通过使用乙基亚磺酰基氧基钠代替甲基亚磺酰基氧基钠以及4,5-二溴呋喃-2-甲酸酯代替5-溴-2-糠酸酯来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:282.9.
中间体Int-9
5-乙基磺酰基-3-甲基-呋喃-2-甲酸
类似于针对5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)的制备所述的程序，通过使用乙基亚磺酰基氧基钠代替甲基亚磺酰基氧基钠以及5-溴-3-甲基-呋喃-2-甲酸代替5-溴-2-糠酸酯来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:219.1.
中间体Int-10
5-叔丁基硫基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
将5-溴-2-糠酸甲酯(1.0g，4.88mmol)、2-甲基-2-丙硫醇钠(1.09g，9.76mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(0.56g，0.98mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.55mL，14.63mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.45g，0.49mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在110℃下搅拌15小时。在冷却至25℃后，添加水(50mL)并将所得混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，并且残余物用EtOAc(100mL)萃取。收集水溶液并用HCl(1M)酸化至pH＝1至3。沉淀出固体并通过过滤收集，以得到呈浅黄色固体的5-叔丁基硫基呋喃-2-甲酸(Int-10，400mg，38.27％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:201.1.
中间体Int-11
5-(三氟甲基硫基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-[(4-甲氧基苯基)甲基硫基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11a)的制备
将5-溴-2-糠酸甲酯(2.24g，10.9mmol)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(631.1mg，1.09mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.8mL，21.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(499.4mg，0.55mmol)和4-甲氧基苄基硫醇(1.68g，10.9mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物过滤以除去固体并将滤液浓缩至干。粗产物通过快速柱(用EtOAc/PE＝0至3％洗脱)纯化，以得到呈黄色油状的5-[(4-甲氧基苯基)甲基硫基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11a，2.7g，73.5％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:279.1.
步骤2：5-硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11b)的制备
将5-[(4-甲氧基苯基)甲基硫基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11a，2.7g，8.02mmol)、TFA(30mL，8.02mmol)和Et3SiH(15mL，8.02mmol)的混合物在65℃下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩以得到呈棕色油状的5-硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11b，1.72g)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:159.1.
步骤3：5-(三氟甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯的制备(Int-11c)
在0℃下向5-硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11b，7.5g，34.61mmol)在DMF(90mL)中的溶液中添加氢化钠(在油中60％，2.08g，51.92mmol)。在搅拌15分钟后，添加S-(三氟甲基)二苯并噻吩鎓三氟甲磺酸盐(15.32g，38.07mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1小时，然后将其用水(100mL)猝灭，并用EtOAc(200mL×2)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并子在真空中浓缩，残余物通过柱(用EtOAc/PE＝1/100至1/15洗脱)纯化，以得到呈黄色油状的5-(三氟甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11c，1.5g，19.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.23(d,J＝3.5Hz,1H),6.99(d,J＝3.5Hz,1H),3.93(s,3H)。
步骤4：5-(三氟甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-11)的制备
向5-(三氟甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11c，100mg，0.44mmol)在MeOH(1.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(31.8mg，1.3mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将混合物浓缩以得到粗产物，将其用水(5mL)处理，用DCM(10mL×3)洗涤，用HCl酸化(1M)至pH＝3-4，并随后用DCM(10mL)萃取。浓缩有机层，得到呈白色固体的5-(三氟甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-11，90mg，96％)。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:213.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.36(d,J＝3.5Hz,1H),7.03(d,J＝3.5Hz,1H)。
中间体Int-12
5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-12a)的制备
向5-溴-2-糠酸甲酯(2g，9.76mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加硫氢化钠(5.5g，97.6mmol)和(溴甲基)环丙烷(3.32mL，34.1mmol)。在120℃下搅拌12小时后，将反应混合物用H2O(50mL)猝灭，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱(用100％ PE洗脱)纯化，以得到无色油状的5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-12a，580mg，28％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:213.1.1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.14(d,J＝3.5Hz,1H),6.50(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(s,3H),2.86(d,J＝7.2Hz,2H),0.95-1.10(m,1H),0.51-0.61(m,2H),0.14-0.24(m,2H)。
步骤2：5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-12)的制备
向5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-12a，308mg，1.45mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH的水溶液(2.2mL，2M)。在20℃下搅拌1小时后，将混合物通过HCl(2.5mL，2M)酸化。蒸发溶剂并通过EtOAc(20mL)和水(20mL)来分离残余物。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体的5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-12，280mg，97％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:199.1.
中间体Int-13
5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-13a)的制备
向5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸酯(Int-12a，382mg，1.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(310mg，1.8mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将混合物用饱和的NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过快速柱(用EtOAc/PE＝1/2洗脱)纯化，以得到呈淡黄色油状的5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-13a，380mg，92.5％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:229.1.
步骤2：5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-13)的制备
向5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-13a，380mg，1.66mmol)在MeOH(2.5mL)和THF(2.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH.H2O(2.5mL，2M)。在25℃下搅拌1小时后，蒸发大部分溶剂。将残留物用3mL HCl(2M)酸化并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-13，320mg，89.7％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:215.1.
中间体Int-14
5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-14a)的制备
向5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-12a，272mg，0.69mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(358mg，2mmol)。在25℃下搅拌1小时后，将混合物用饱和的NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物通过快速柱(用EtOAc/PE＝0至20％洗脱)纯化，以得到呈无色油状的5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-14a，110mg，59.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:245.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.22-7.25(m,2H),3.94(d,J＝4.2Hz,3H),3.21(d,J＝7.3Hz,2H),1.02-1.18(m,1H),0.56-0.68(m,2H),0.14-0.26(m,2H)。
步骤2：5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-14)的制备
向5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-14a，101mg，0.41mmol)在MeOH(9mL)和水(3mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(50mg，2mmol)。在25℃下搅拌2小时后，大部分溶剂被蒸发。将残余物用HCl(1M)酸化至pH＝2，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈灰白色固体的5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-14，85mg，84.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:231.0.
中间体Int-15
5-异丁基硫基呋喃-2-甲酸
类似于针对5-环丙基甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-12)的制备所述的程序，通过使用1-溴-2-甲基丙烷代替(溴甲基)环丙烷来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:201.1.
中间体Int-16
5-异丁基亚磺酰基呋喃-2-甲酸
类似于针对5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-13)的制备所述的程序，通过使用1-溴-2-甲基丙烷代替(溴甲基)环丙烷来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:217.1.
中间体Int-17
5-异丁基磺酰基呋喃-2-甲酸
类似于针对5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-14)的制备所述的程序，通过使用1-溴-2-甲基丙烷代替(溴甲基)环丙烷来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:233.1.
中间体Int-18
5-(环丁基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸
类似于针对5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-14)的制备所述的程序，通过使用(溴甲基)环丁烷代替(溴甲基)环丙烷来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:245.1.
中间体Int-19
5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-19a)的制备
向5-硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11b，450mg，2.84mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(2.4g，17.07mmol)、NaI(42.64mg，0.28mmol)和3-(溴甲基)氧杂环丁烷(0.55mL，7.11mmol)。在40℃下搅拌1小时后，将混合物用水(50mL)猝灭，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱(用EtOAc/PE＝0至10％洗脱)纯化，以得到呈淡黄色油状的5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-19a，304mg，46.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:229.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.13(d,J＝3.4Hz,1H),6.51(d,J＝3.4Hz,1H),4.78(dd,J＝7.4,6.5Hz,2H),4.36(t,J＝5.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.10-3.28(m,3H)。
步骤2：5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-19)的制备
向5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-19a，291mg，1.27mmol)在MeOH(15mL)和水(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(91.6mg，3.8mmol)。在25℃下搅拌2小时后，蒸发大部分溶剂。将残余物用HCl(2M)酸化至pH＝5，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-19，254mg，93％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:215.0.
中间体Int-20
[5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-20a)的制备
向5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-19a,150mg,0.66mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(340mg，1.97mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将混合物浓缩至干并通过柱(用EtOAc/PE＝0至50％洗脱)纯化，以得到呈灰白色固体的甲基5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-20a，142mg，64.3％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:261.1.
步骤2：[5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂(Int-20)的制备
向5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-20a，142mg，0.55mmol)在MeOH(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(39.2mg，1.64mmol)。在25℃下搅拌2小时后，除去MeOH并将残余物冻干，以得到呈灰白色固体的[5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂(Int-20，166mg，99.5％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:247.1.
中间体Int-21
[5-[(3,3-二氟环丁基)甲基磺酰基]呋喃-2-羰基]氧基锂
类似于[5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂(Int-20)的制备所述的程序，通过使用3-(溴甲基)-1,1-二氟-环丁烷代替3-(溴甲基)氧杂环丁烷来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:303.0.
中间体Int-22
5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：3-(甲基磺酰氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Int-22a)的制备
向3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(9g，48.07mmol)在DCM(90mL)的溶液中添加三乙胺(10mL，72.1mmol)和MsCl(4.84mL，62.49mmol)。在25℃下搅拌15分钟后，将反应用饱和的NaHCO3猝灭，并用DCM(100mL)萃取。浓缩有机层以得到粗产物，将其通过快速柱(用EtOAc/PE＝0至50％洗脱)纯化，以得到呈无色油状的3-(甲基磺酰基氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Int-22a，12.6g，98.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:4.35(d,J＝6.8Hz,2H),4.05(t,J＝8.7Hz,2H),3.72(dd,J＝9.0,5.2Hz,2H),3.05(s,3H),2.86-2.97(m,1H),1.44(s,9H)。
步骤2：3-[(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)硫基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Int-22b)的制备
向3-(甲基磺酰基氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Int-22a，7g，26.38mmol)在DMF(70mL)中的溶液中添加5-硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11b，4.17g，26.38mmol)和K2CO3(10.94g，79.15mmol)。在50℃下搅拌16h后，将混合物用EtOAc(200mL×2)萃取，用水(200mL×3)洗涤。将合并的有机层浓缩以得到粗产物，将其通过快速柱(用EtOAc/PE＝0至1/3洗脱)纯化以得到呈淡黄色油状的3-[(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)硫基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Int-22b，6.5g，75.25％)。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:350.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.13(d,J＝3.4Hz,1H),6.51(d,J＝3.4Hz,1H),4.02(t,J＝8.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.59(dd,J＝9.0,5.3Hz,2H),3.12(d,J＝7.8Hz,2H),2.71(pt,J＝8.0,5.4Hz,1H),1.43(s,9H)。
步骤3：3-[(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)磺酰基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Int-22c)的制备
向3-[(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)硫基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Int-22b，6.5g，19.85mmol)在DCM(80mL)的溶液中添加间m-CPBA(8.57g，49.63mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将反应混合物用饱和Na2SO3(100mL×2)、饱和NaHCO3(100mL×2)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱(用EtOAc/PE＝1/10至1/2洗脱)纯化，以得到呈白色固体的3-[(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)磺酰基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Int-22c，6.5g,91.1％)。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:382.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.24(dd,J＝8.9,3.6Hz,2H),4.11(t,J＝8.7Hz,2H),3.95(s,3H),3.70(dd,J＝9.0,5.6Hz,2H),3.57(d,J＝7.5Hz,2H),3.15-2.99(m,1H),1.43(s,9H)。
步骤4：5-(氮杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-22d)的制备
向3-[(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)磺酰基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Int-22c，1g，2.78mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4.17mL，8.35mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩以得到粗产物，将其通过快速柱(用DCM/MeOH＝20/1至5/1洗脱)纯化至得到呈白色固体状的5-(氮杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-22d，400mg，55.4％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:260.0.
步骤5：5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-22e)的制备
向5-(氮杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-22d，300mg，1.16mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加多聚甲醛(1.13g，11.57mmol)，在25℃下搅拌15分钟后，添加NaBH3CN(145.4mg,2.3mmol)，然后将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将所得混合物浓缩以得到粗产物，将其通过快速柱(用MeOH/DCM＝0至1/3洗脱)纯化以得到呈白色固体状的5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-22e，300mg，94.6％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:274.1.
步骤6：5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酸(Int-22)的制备
向5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-22e，400mg，1.46mmol)在MeOH(4mL)溶液中添加LiOH(在水中2M，4.39mmol)，然后将反应混合物在25℃下搅拌0.25小时。将反应混合物用2M HCl溶液酸化至pH＝3并用EtOAc(20mL)萃取。浓缩有机层，以得到呈白色固体状的5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酸(Int-22，360mg，94.9％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:260.1.
中间体Int-23
5-[(1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酸
类似于针对5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酸(Int-22)的制备所述的程序，通过使用3-(甲基磺酰氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯代替3-(甲基磺酰氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物，MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:380.0.
中间体Int-24
5-(2-甲氧基乙基磺酰基)呋喃-2-甲酸
类似于针对[5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂(Int-20)的制备所述的程序，通过使用2-溴乙基甲基醚代替3-(溴甲基)氧杂环丁烷来制备标题化合物，MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:235.1.
中间体Int-25
5-(乙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(乙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-25a)的制备
向5-(溴甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(500mg，2.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加乙基硫基钠(576mg，6.8mmol)。在25℃搅拌2小时后，将混合物用水(50mL)猝灭，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到黄色油状5-(乙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-25a，400mg，87.5％)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:201.0.
步骤2：5-(乙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-25b)的制备
在0℃下，向5-(乙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-25a，400mg，2mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(344mg，2mmol)。再搅拌1小时后，用饱和Na2CO3水溶液(10mL)猝灭反应。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过快速柱(用DCM/MeOH＝94/6洗脱)纯化以得到呈黄色油状的5-(乙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-25b，370mg，85.7％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:217.0.
步骤3：5-(乙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-25)的制备
向5-(乙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-25b，160mg，0.74mmol)在MeOH(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(609mg，10.9mmol)并将反应在25℃下搅拌2小时。将所得混合物浓缩以除去MeOH，并将残余物用1M HCl酸化至pH＝2，用DCM(40mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状的5-(乙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-25，90mg，60.2％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:203.0.
中间体Int-26
5-(异丙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(异丙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-26a)的制备
向5-(溴甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(500mg，2.28mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加硫氢化钠(1.28g，22.8mmol)和2-溴丙烷(2.8g，22.8mmol)。在120℃下搅拌5小时后，将反应混合物用H2O(30mL)猝灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱(用EtOAc/PE＝9/1洗脱)纯化，以得到黄色油状的5-(异丙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-26a，100mg，20.4％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:215.1.
步骤2：5-(异丙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-26)的制备
向5-(异丙硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-26a，100mg，0.47mmol)在MeOH(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH(130.8mg，2.33mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将残余物用1M HCl酸化至pH＝2，用DCM(10mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以得到呈黄色油状的5-(异丙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-26，70mg，74.9％),其不经进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:201.1.
中间体Int-27
5-(环丙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸
类似于针对5-(异丙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-26)的制备所述的程序，通过使用环丙烷硫醇代替氢硫化钠和2-溴丙烷来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:213.1.
中间体Int-28
5-(环丙基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸
类似于针对5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)的制备所述的程序，通过使用环丙基亚磺酰氧基钠代替甲基亚磺酰氧基钠和用5-(溴甲基)呋喃-2-甲酸酯代替5-溴-2-糠酸酯来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:231.1.
中间体Int-29
5-(2-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-29a)的制备
将5-溴-2-糠酸甲酯(2.05mg，10mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(3g，12.5mmol)、碘化镍(II)(312.5mg，1mmol)、4,4’-二-O-叔丁基-2,2’-联吡啶(268.4mg，1mmol)、吡啶(0.08mL，1mmol)、NaI(750mg，5mmol)和Zn(1.3g，20mmol)在DMPU(60mL，10mmol)中的混合物在60℃下搅拌3小时。混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(100mL)萃取。将有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，其通过快速柱(用100％ PE洗脱)纯化以得到无色油状的5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-29a，520mg，18.4％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:285.2.
步骤2：5-(2-羟乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-29b)的制备
将HCl/MeOH(3.5mL，14mmol)添加到5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧乙基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-29a，520mg，1.83mmol)中。在25℃下搅拌1小时后，蒸发溶剂，以得到5-(2-羟乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-29b，300mg)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:171.1.
步骤3：5-(2-溴乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-29c)的制备
向5-(2-羟乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-29b，300mg，1.76mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加CBr4(1.2g，3.53mmol)和PPh3(694mg，2.64mmol)。在20℃下搅拌2小时后，将混合物通过快速柱(用EtOAc/PE＝1/40洗脱)纯化，以得到呈无色油状的5-(2-溴乙基)呋喃-2-甲酸甲酯物(Int-29c，220mg，53.5％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:232.9.
步骤4：5-(2-甲基磺酰乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-29d)的制备
向5-(2-溴乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-29c，180mg，0.77mmol)和碘化钠(116mg，0.77mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加甲基亚磺酰基氧基钠(236.5mg，2.32mmol)。在50℃搅拌1小时后，将混合物用水(20mL)猝灭，并用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用EtOAc/PE＝1/3洗脱)，以得到呈淡黄色油状物的5-(2-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-29d，140mg，78％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:233.0.
步骤5：5-(2-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸(Int-29)的制备
向5-(2-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-29d，80mg，0.34mmol)在THF(3mL)和MeOH(3mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH的水溶液(1.72mL，2M)。在25℃下搅拌1小时后，蒸发大部分溶剂。将残余物用HCl(1M)酸化至pH＝5，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈白色固体的5-(2-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸(Int-29，75mg，99.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:219.1.
中间体Int-30
5-(氨基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(乙酰基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-30a)甲酯的制备
将5-(溴甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(1.1g，5mmol)和乙酰基硫基钾(1.14g，10mmol)在DMF(30mL)中的混合物在25℃下搅拌3小时。蒸发溶剂并通过快速柱(用EtOAc/PE＝1/12洗脱)纯化残余物，以得到黄色油状的5-(乙酰基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-30a，550mg，51.3％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:215.1.
步骤2：5-(氨基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-30b)的制备
在0℃下，向HCl/H2O(2M，4.18mL，8.36mmol)和ACN(4mL)的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(1.37g，10.3mmol)，随后添加5-(乙酰基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-30a，550mg，2.57mmol)。在0℃下，在用NH3/MeOH(0.3M，20mL)进行处理进一步的2小时后，蒸发溶剂，并将残余物用EtOAc(20mL)和盐水(30mL)分离。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油状的5-(氨基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-30b，230mg，40.87％)。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:242.0.
步骤3：5-(氨基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-30)的制备
将在水(10mL)中的LiOH.H2O(10mL，20mmol)添加到5-(氨基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-30b，250mg，1.14mmol)在甲醇(10mL)和THF(10mL)的混合溶剂中。在25℃下搅拌2小时后，将混合物用1M HCl酸化至pH＝5。蒸发溶剂，并将残余物用EtOAc(30mL)和盐水(30mL)分离。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈淡黄色固体的5-(氨基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-30，170mg，72.65％)。MS观察值(ESI+)[(M+NH4)+]:223.1.
中间体Int-31
5-(2-氨磺酰乙基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-[(E)-2-(叔丁基氨基磺酰基)乙烯基]呋喃-2-甲酸叔丁酯(Int-31a)的制备
将5-溴呋喃-2-甲酸叔丁酯(1g，4.05mmol)、N-叔丁基乙烯磺酰胺(694mg，4.25mmol)、乙酸钯(II)(45.4mg，0.2mmol)、三-邻甲苯基膦(123.2mg，0.4mmol)和三乙胺(1.7mL，12.1mmol)在DMF(10mL)中的混合物在135℃下加热并搅拌7小时。在真空中除去溶剂，并将残余物通过快速柱(ACN/H2O，含0.01％NH4OH)纯化，以得到呈白色固体状的5-[(E)-2-(-叔丁基氨基磺酰基)乙烯基]呋喃-2-甲酸叔丁酯(Int-31a，380mg，28.5％)。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:352.1.
步骤2：5-[2-(叔丁基氨基磺酰基)乙基]呋喃-2-甲酸叔丁酯(Int-31b)的制备
在氢气氛(760mmHg)下，将5-[(E)-2-(叔丁基氨基磺酰基)乙烯基]呋喃-2-甲酸叔丁酯(Int-31a，280mg，0.85mmol)和Pd/C(60mg，0.85mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，浓缩过滤物以得到呈白色固体的5-[2-(叔丁基氨基磺酰基)乙基]呋喃-2-甲酸叔丁酯(Int-31b，260mg，92.3％)。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:354.1.
步骤3：5-(2-氨磺酰乙基)呋喃-2-甲酸(Int-31)的制备
将5-[2-(叔丁基氨基磺酰基)乙基]呋喃-2-甲酸叔丁酯(Int-31b，260mg，0.78mmol)和三氟乙酸(5.0mL，0.78mmol)在25℃下搅拌5小时。在减压下除去溶剂，以得到呈淡黄色油状的5-(2-氨基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸(Int-31，140mg，81.4％)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+NH4)+]:220.1.
中间体Int-32
5-[(氨基磺酰基氨基)甲基]呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-[(氨基磺酰基氨基)甲基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-32a)的制备
向磺酰胺(0.72mL，12mmol)在DMF(15mL)的溶液中添加碳酸铯(1.30g，4mmol)，随后在10分钟内逐滴添加5-(溴甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(876.1mg，4mmol)在DMF(1mL)中的溶液。在25℃下搅拌3小时后，蒸发溶剂并将残余物通过快速柱(用EtOAc/PE＝1/4洗脱)纯化，以得到呈无色油状的5-[(氨基磺酰基氨基)甲基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-32a，420mg，44.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:235.1.
步骤2：5-[(氨基磺酰基氨基)甲基]呋喃-2-甲酸(Int-32)的制备
将在水(25mL)中的LiOH.H2O(14.97mL，29.95mmol)添加到5-[(氨基磺酰基氨基)甲基]呋喃-2-甲酸甲酯(Int-32a，400mg，1.71mmol)在MeOH(25mL)和THF(25mL)的混合溶剂中的溶液中。在25℃下搅拌2小时后，将反应用1M HCl酸化至pH＝5。蒸发溶剂，并用EtOAc(30mL)和盐水(30mL)萃取残余物。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈淡黄色固体的5-[(氨基磺酰基氨基)甲基]呋喃-2-甲酸(Int-32，340mg，90％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:221.1.
中间体Int-33
5-(1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(3-溴丙基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-33a)的制备
向5-硫基呋喃-2-甲酸甲酯(Int-11b，160mg，1.01mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加1.3-二溴丙烷(1.23g，6.07mmol)和K2CO3(978.6mg，7.08mmol)。在50℃下搅拌1小时后，将混合物溶解于EtOAc(80mL)中，用盐水(15mL×5)洗涤。合并有机物，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈淡黄色油状的5-(3-溴丙基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-33a，254mg，产率72％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:279.0.
步骤2：5-(3-溴丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-33b)的制备
向5-(3-溴丙基硫基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-33a，250mg，0.9mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加碘苯二乙酸酯(432.7mg，1.34mmol)和碳酸铵(60.2mg，0.63mmol)。在25℃下搅拌1.5小时后，将混合物溶解在DCM(100mL)中，用水(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，以得到呈淡黄色油状的5-(3-溴丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-33b，305mg，产率87.8％)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:310.0.
步骤3：5-(1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-33c)的制备
向5-(3-溴丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-33b，270mg，0.87mmol)在DMF(9mL)中的溶液中添加K2CO3(180.2mg，1.31mmol)。在60℃下加热并搅拌3小时后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩至干燥。粗产物通过快速柱(用EtOAc/PE＝80％洗脱)纯化，以得到呈淡黄色固体的5-(1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-33c，50mg，19.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:230.1.
步骤4：5-(1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基)呋喃-2-甲酸(Int-33)的制备
向5-(1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-33c，40mg，0.17mmol)在MeOH(2.5mL)和水(0.8mL)的混合溶剂中的溶液中添加LiOH.H2O(8.05mg，0.19mmol)，并将反应在25℃下搅拌0.5小时。将混合物浓缩以除去MeOH。将水溶液用水(5mL)稀释，用2M HCl酸化至pH＝7，并冻干，以得到淡黄色油状的5-(1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基)呋喃-2-甲酸(Int-33，60mg，86.3％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:216.1.
中间体Int-34
5-(1-氧代-1λ6-硫杂-2-氮杂环己烯-1-基)呋喃-2-甲酸
类似于针对5-(1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基)呋喃-2-甲酸(Int-33)的制备所述的程序，通过使用1,4-二溴丁烷代替1,3-二溴丙烷来制备标题化合物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:230.1
实例1
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(1a)的制备
将密封管中的多聚磷酸(4.8g，20mmol)在110℃下加热并搅拌10分钟，然后添加2-氨基-4-氯苯酚(1.44mg，10mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-甲酸(2.68g，10.5mmol)的混合物。将所得混合物在140℃下加热搅拌2小时。倒入冰水(60mL)中并用NH4OH碱化至pH＝8后，将所得混合物用DCM(100mL×3)萃取。有机层经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过快速柱(用在MeOH/DCM中的8％ NH4OH＝0至20％洗脱)纯化，以得到呈浅棕色油状的6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(1a，2.5g)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:263.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝1.7Hz,1H),3.65(p,J＝8.6Hz,1H),3.41(p,J＝7.8Hz,1H),2.49-2.58(m,6H),2.40(ddd,J＝17.3,10.3,5.8Hz,2H),1.84(ddd,J＝31.5,11.2,8.4Hz,2H)。
步骤2：6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺的制备(实例1)
向5-(三氟甲基)-2-糠酸(102.8mg，0.57mmol)和6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(1a，100mg，0.38mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加三乙胺(115.5mg，1.14mmol)和HATU(217mg，0.57mmol)。在25℃下搅拌3小时后，将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物通过快速柱(用EtOAc/PE＝30/70洗脱)纯化，并随后通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺(实例1，59mg，36.1％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:425.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.88(br d,J＝7.58Hz,1H),7.80(d,J＝1.96Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.33-7.44(m,2H),7.30(d,J＝3.55Hz,1H),4.23-4.36(m,1H),3.74(t,J＝8.50Hz,1H),2.53-2.68(m,3H),2.40-2.47(m,2H),2.12-2.36(m,3H)。
实例2
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-氰基呋喃-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例2，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:382.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.29(m,1H),7.14-7.17(m,2H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),4.44-4.55(m,1H),3.66-3.74(m,1H),2.71-2.77(m,1H),2.43-2.64(m,5H),2.02-2.18(m,2H)。
实例3
5-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-溴呋喃-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例3，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:435.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.66(d,J＝1.96Hz,1H),7.41(d,J＝8.68Hz,1H),7.29(m,1H),7.07(d,J＝3.42Hz,1H),6.46(d,J＝3.42Hz,1H),6.38(brd,J＝7.46Hz,1H),4.46-4.56(m,1H),3.71(quin,J＝8.56Hz,1H),2.69-2.78(m,1H),2.45-2.68(m,5H),2.03-2.20(m,2H)。
实例4
4-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-溴呋喃-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例4，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:435.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.65(d,J＝4.0Hz,1H),7.42-7.44(m,1H),7.38-7.41(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.10-7.12(m,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),3.65-3.74(m,1H),2.69-2.75(m,1H),2.43-2.64(m,5H),2.02-2.13(m,2H)。
实例5
3-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用3-溴呋喃-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例4，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:435.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.64(d,J＝1.83Hz,1H),7.37-7.44(m,2H),7.25-7.28(m,1H),6.57(d,J＝1.83Hz,1H),6.48-6.55(m,1H),4.43-4.54(m,1H),3.69(quin,J＝8.59Hz,1H),2.67-2.79(m,1H),2.43-2.66(m,5H),1.99-2.18(m,2H)。
实例6
5-氯-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-氯呋喃-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例6，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:391.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.59(d,J＝7.70Hz,1H),7.80(d,J＝1.96Hz,1H),7.72(d,J＝8.56Hz,1H),7.40(dd,J＝2.20,8.68Hz,1H),7.16(d,J＝3.55Hz,1H),6.65(d,J＝3.55Hz,1H),4.27(q,J＝8.15Hz,1H),3.73(t,J＝8.50Hz,1H),2.41-2.62(m,5H),2.08-2.31(m,3H)。
实例7
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丙基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-异丙基呋喃-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例7，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:399.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.30(d,J＝7.58Hz,1H),7.80(d,J＝1.96Hz,1H),7.72(d,J＝8.56Hz,1H),7.40(dd,J＝2.20,8.56Hz,1H),6.96(d,J＝3.42Hz,1H),6.21(d,J＝3.42Hz,1H),4.15-4.39(m,1H),3.74(quin,J＝8.38Hz,1H),2.95(td,J＝7.03,13.82Hz,1H),2.41-2.65(m,5H),2.09-2.32(m,3H),1.23(d,J＝6.85Hz,6H)。
实例8
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲氧基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-甲氧基呋喃-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例8，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:387.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.23(br d,J＝7.70Hz,1H),7.80(d,J＝1.96Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝1.90,8.62Hz,1H),7.02(d,J＝3.42Hz,1H),5.52(d,J＝3.42Hz,1H),4.25(sxt,J＝8.09Hz,1H),3.88(s,3H),3.73(quin,J＝8.50Hz,1H),2.22-2.63(m,5H),2.22-2.30(m,1H),2.18(br t,J＝9.84Hz,1H),2.04-2.13(m,1H)。
实例9
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲氧基甲基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(甲氧基甲基)呋喃-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例9，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:401.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.49(d,J＝7.82Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.71(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.04(d,J＝3.42Hz,1H),6.55(d,J＝3.30Hz,1H),4.39(s,2H),4.29(q,J＝8.40Hz,1H),3.73(quin,J＝8.50Hz,1H),3.26(s,3H),2.39-2.63(m,5H),2.10-2.34(m,3H)。
实例10
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙烷羰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(环丙烷羰基)呋喃-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例10，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:425.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.83(d,J＝7.70Hz,1H),7.80(d,J＝2.20Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.57(d,J＝3.67Hz,1H),7.40(dd,J＝2.20,8.68Hz,1H),7.26(d,J＝3.67Hz,1H),4.33(q,J＝8.19Hz,1H),3.75(t,J＝8.50Hz,1H),2.84-2.93(m,1H),2.53-2.48(m,5H),2.13-2.38(m,3H),1.01-1.11(m,4H)。
实例11
N2-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2,5-二甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-氨基甲酰基呋喃-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例11，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:400.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.60(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(t,J＝5.8Hz,2H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.11(s,2H),4.24-4.39(m,1H),3.72-3.79(m,1H),2.61(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),2.54-2.59(m,2H),2.46(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),2.33-2.38(m,1H),2.07-2.23(m,2H)。
实例12
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例12，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:425.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:14.42(s,1H),8.77(br d,J＝7.21Hz,1H),7.80(d,J＝1.96Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝1.96,8.68Hz,1H),7.29(s,1H),4.25-4.36(m,1H),3.75(quin,J＝8.44Hz,1H),2.46-2.65(m,5H),2.31-2.40(m,1H),2.13-2.22(m,1H),2.05-2.13(m,1H)。
实例13
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用1-甲基吡唑-4-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例13，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:371.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.13(br d,J＝7.46Hz,1H),8.08(s,1H),7.81(br s,1H),7.79(br s,1H),7.71(d,J＝8.68Hz,1H),7.39(br d,J＝8.68Hz,1H),4.26(sxt,J＝7.97Hz,1H),3.83(s,3H),3.73(quin,J＝8.38Hz,1H),2.43-2.63(m,5H),2.25-2.34(m,1H),2.12(br t,J＝9.84Hz,1H),2.03(br t,J＝10.03Hz,1H)。
实例14
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-甲基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-2)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例14，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:419.1.1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.65(d,J＝1.96Hz,1H),7.40(d,J＝8.68Hz,1H),7.28(dd,J＝2.08,8.0Hz,1H),7.17(d,J＝3.55Hz,1H),6.96(d,J＝3.55Hz,1H),6.66(br d,J＝7.46Hz,1H),4.50(sxt,J＝8.02Hz,1H),3.70(quin,J＝8.56Hz,1H),3.01(s,3H),2.69-2.78(m,1H),2.62-2.66(m,2H),2.44-2.61(m,3H),2.06-2.20(m,2H)。
实例15
(实例15-a，实例15-b)
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例15)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:435.0.1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm:7.65(d,J＝1.96Hz,1H),7.40(d,J＝8.56Hz,1H),7.29(d,J＝2.08Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),6.61(br d,J＝7.70Hz,1H),4.51(sxt,J＝8.17Hz,1H),3.70(quin,J＝8.56Hz,1H),3.21(s,3H),2.70-2.78(m,1H),2.64(d,J＝9.41Hz,2H),2.44-2.61(m,3H),2.06-2.23(m,2H)。
两种对映异构体(实例15-a，实例15-b)通过以下来获得：SFC[仪器：SFC 80；柱：OJ，250×20mm内径，5μm；流动相：A为CO2，B为甲醇(0.25％ NH4OH)；梯度：B 15％；流速：50mL/分钟；背压：100巴；柱温：35℃]N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例15)的手性分离。实例15-a在实例15-b之前洗脱出来。实施例15-b的绝对构型通过X射线衍射研究来确定(图1)。
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例15-a)
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例15-b)
实例15-a：白色固体。[α]20 D＝+28.621(C＝0.1,MeOH)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:435.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.63(d,J＝2.08Hz,1H),7.55(d,J＝8.68Hz,1H),7.35(dd,J＝1.96,8.68Hz,1H),7.29(d,J＝3.67Hz,1H),7.21(d,J＝3.79Hz,1H),4.41(quin,J＝8.28Hz,1H),3.75(quin,J＝8.50Hz,1H),3.29(s,3H),2.60-2.72(m,3H),2.41-2.59(m,3H),2.15-2.32(m,2H)。
实例15-b：白色固体。[α]20 D＝-28.475(C＝0.1,MeOH)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:435.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.63(d,J＝2.08Hz,1H),7.55(d,J＝8.68Hz,1H),7.35(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.29(d,J＝3.67Hz,1H),7.21(d,J＝3.67Hz,1H),4.41(quin,J＝8.28Hz,1H),3.75(quin,J＝8.50Hz,1H),3.29(s,3H),2.60-2.71(m,3H),2.40-2.60(m,3H),2.14-2.33(m,2H)。
实例16
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-乙基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-4)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例16，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:449.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.87(d,J＝7.70Hz,1H),7.80(d,J＝1.96Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.38-7.43(m,2H),7.29(d,J＝3.67Hz,1H),4.30(sxt,J＝8.07Hz,1H),3.75(quin,J＝8.47Hz,1H),3.46(q,J＝7.38Hz,2H),2.41-2.74(m,5H),2.29-2.38(m,1H),2.0-2.28(m,2H),1.17(t,J＝7.34Hz,3H)。
实例17
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-环丙基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-6)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例17，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:461.0.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.64(d,J＝1.96Hz,1H),7.55(d,J＝8.68Hz,1H),7.35(dd,J＝1.96,8.68Hz,1H),7.20-7.27(m,2H),4.41(quin,J＝8.16Hz,1H),3.75(quin,J＝8.38Hz,1H),2.80-2.88(m,1H),2.60-2.71(m,3H),2.41-2.60(m,3H),2.17-2.32(m,2H),1.30-1.37(m,2H),1.13-1.19(m,2H)。
实例18
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-7)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例18，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:477.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.65(s,1H),7.40(d,J＝8.68Hz,1H),7.31(d,J＝3.67Hz,1H),7.29(s,1H),7.23(d,J＝3.67Hz,1H),6.59(br d,J＝7.21Hz,1H),4.89-4.99(m,4H),4.60(tt,J＝6.07,7.93Hz,1H),4.49(sxt,J＝8.14Hz,1H),3.71(quin,J＝8.56Hz,1H),2.69-2.77(m,1H),2.44-2.67(m,5H),2.07-2.20(m,2H)。
实例19
(实例19-a、实例19-b、实例19-c、实例19-d)
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-13)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例19)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:459.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.64(d,J＝2.20Hz,1H),7.55(d,J＝8.56Hz,1H),7.35(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.19-7.24(m,1H),4.41(td,J＝8.07,16.63Hz,1H),3.75(quin,J＝8.56Hz,1H),3.35-3.41(m,1H),3.22-3.28(m,1H),2.41-2.72(m,6H),2.15-2.32(m,2H),0.88-1.00(m,1H),0.57-0.72(m,2H),0.42(dt,J＝4.65,9.29Hz,1H),0.30(td,J＝4.74,9.35Hz,1H)。
四种非对映异构体(实例19-a、实例19-b、实例19-c、实例19-d)通过N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例19)的SFC手性分离来获得。
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
实例19-a：白色固体。SFC分析：RT＝11.010分钟(仪器：Waters Acquity UPCC；柱：Daicel CHIRALPAK IG-3，3.0*150mm，3μm；流动相：CO2/EtOH＝80/20；流速：2.0mL/分钟；柱温：37℃)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:459.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),4.25-4.37(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.37(d,J＝7.1Hz,1H),3.21(dd,J＝13.0,7.6Hz,1H),2.52-2.69(m,3H),2.39-2.48(m,2H),2.29-2.37(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.13-2.18(m,1H),0.76-0.88(m,1H),0.47-0.64(m,2H),0.34-0.43(m,1H),0.20-0.31(m,1H)。
实例19-b：白色固体。SFC分析：RT＝9.119分钟(仪器：Waters Acquity UPCC；柱：Daicel CHIRALPAK IG-3，3.0*150mm，3μm；流动相：CO2/EtOH＝80/20；流速：2.0mL/分钟；柱温：37℃)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:459.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),4.26-4.36(m,1H),3.71-3.79(m,1H),3.34-3.44(m,1H),3.21(dd,J＝13.0,7.6Hz,1H),2.52-2.72(m,3H),2.38-2.48(m,2H),2.29-2.35(m,1H),2.12-2.27(m,2H),0.75-0.87(m,1H),0.47-0.64(m,2H),0.34-0.43(m,1H),0.21-0.31(m,1H)。
实例19-c：白色固体。SFC分析：RT＝10.021分钟(仪器：Waters Acquity UPCC；柱：Daicel CHIRALPAK IG-3，3.0*150mm，3μm；流动相：CO2/EtOH＝80/20；流速：2.0mL/分钟；柱温：37℃)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:459.0.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),4.25-4.37(m,1H),3.71-3.79(m,1H),3.34-3.40(m,1H),3.21(dd,J＝13.0,7.6Hz,1H),2.51-2.71(m,3H),2.39-2.48(m,2H),2.29-2.35(m,1H),2.12-2.37(m,2H),0.75-0.87(m,1H),0.48-0.63(m,2H),0.35-0.43(m,1H),0.21-0.29(m,1H)。
实例19-d：白色固体。SFC分析：RT＝8.703分钟(仪器：Waters Acquity UPCC；柱：Daicel CHIRALPAK IG-3，3.0*150mm，3μm；流动相：CO2/EtOH＝80/20；流速：2.0mL/分钟；柱温：37℃)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:459.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),4.24-4.39(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.36-3.45(m,1H),3.21(dd,J＝13.0,7.6Hz,1H),2.52-2.72(m,3H),2.39-2.49(m,2H),2.29-2.38(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.13-2.18(m,1H),0.76-0.88(m,1H),0.48-0.63(m,2H),0.34-0.43(m,1H),0.20-0.31(m,1H)。
实例20
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-14)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例20，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:475.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.66(d,J＝1.96Hz,1H),7.40(d,J＝8.56Hz,1H),7.28(dd,J＝2.02,8.62Hz,1H),7.24-7.25(m,1H),7.20-7.22(m,1H),6.63(br d,J＝7.82Hz,1H),4.44-4.55(m,1H),3.71(quin,J＝8.53Hz,1H),3.17(d,J＝7.21Hz,2H),2.69-2.77(m,1H),2.62-2.67(m,2H),2.45-2.62(m,3H),2.07-2.21(m,2H),1.05-1.14(m,1H),0.62-0.68(m,2H),0.18-0.24(m,2H)。
实例21
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丁基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-异丁基亚磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-16)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例21，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:461.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.81(d,J＝7.70Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.56Hz,1H),7.40(dd,J＝2.14,8.62Hz,1H),7.29(d,J＝3.67Hz,1H),7.23(d,J＝3.67Hz,1H),4.31(sxt,J＝8.12Hz,1H),3.75(quin,J＝8.47Hz,1H),3.36(dd,J＝5.62,12.84Hz,1H),2.98(dd,J＝8.44,12.84Hz,1H),2.41-2.65(m,5H),2.28-2.36(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.16(ddd,J＝5.14,8.99,11.19Hz,1H),1.98(quind,J＝6.77,13.87Hz,1H),1.05(dd,J＝3.00,6.66Hz,6H)。
实例22
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丁基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-异丁基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-17)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例22，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:477.1.1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.64(s,1H),7.39(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),4.38-4.60(m,1H),3.61-3.80(m,1H),3.14(dd,J＝6.5,2.1Hz,2H),2.72(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),2.64(d,J＝8.5Hz,2H),2.52-2.61(m,2H),2.42-2.51(m,1H),2.32(tt,J＝13.2,5.6Hz,1H),2.14(dt,J＝20.6,9.5Hz,2H),1.11(dd,J＝6.6,1.9Hz,6H)。
实例23
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(环丁基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-18)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例23，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:489.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.86(d,J＝7.46Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.37(d,J＝3.79Hz,1H),7.28(d,J＝3.79Hz,1H),4.31(sxt,J＝8.12Hz,1H),3.75(quin,J＝8.50Hz,1H),3.60(d,J＝7.21Hz,2H),2.53-2.67(m,4H),2.46(qd,J＝2.69,8.44Hz,2H),2.28-2.38(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.16(dd,J＝9.05,11.13Hz,1H),1.91-2.01(m,2H),1.80-1.90(m,1H),1.69-1.80(m,3H)。
实例24
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用[5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂(Int-20)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例24，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:491.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.65(d,J＝1.96Hz,1H),7.40(d,J＝8.68Hz,1H),7.27-7.29(m,1H),7.22(q,J＝3.59Hz,2H),6.59(br d,J＝7.95Hz,1H),4.82-4.87(m,2H),4.49-4.56(m,1H),4.43-4.48(m,2H),3.71(t,J＝8.56Hz,1H),3.62-3.67(m,2H),3.47-3.59(m,1H),2.70-2.79(m,1H),2.55-2.68(m,4H),2.44-2.55(m,1H),2.07-2.22(m,2H)。
实例25
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酸(Int-22)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例25，其为灰白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:504.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.88(d,J＝7.58Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.38-7.42(m,2H),7.29(d,J＝3.79Hz,1H),4.31(sxt,J＝8.09Hz,1H),3.70-3.79(m,3H),3.27(t,J＝7.21Hz,2H),2.71-2.77(m,2H),2.42-2.69(m,6H),2.33(qd,J＝5.49,7.50Hz,1H),2.15-2.27(m,2H),2.13(s,3H)。
实例26
3-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-[(1-苄氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酸(Int-23)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例26，其为灰白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:624.1.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.64(d,J＝1.83Hz,1H),7.55(d,J＝8.68Hz,1H),7.35(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.27-7.34(m,6H),7.23(d,J＝3.79Hz,1H),5.05(s,2H),4.36-4.45(m,1H),4.12(br s,2H),3.68-3.82(m,5H),3.03-3.15(m,1H),2.40-2.71(m,6H),2.14-2.31(m,2H)。
实例27
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用[5-[(3,3-二氟环丁基)甲基磺酰基]呋喃-2-羰基]氧基锂(Int-21)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例27，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:525.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.65(d,J＝1.96Hz,1H),7.40(d,J＝8.68Hz,1H),7.27-7.30(m,1H),7.23-7.25(m,1H),7.21-7.23(m,1H),6.60(br d,J＝7.82Hz,1H),4.50(sxt,J＝8.19Hz,1H),3.71(quin,J＝8.56Hz,1H),3.44(d,J＝7.34Hz,2H),2.79-2.92(m,2H),2.70-2.78(m,1H),2.53-2.67(m,5H),2.34-2.52(m,3H),2.08-2.21(m,2H)。
实例28
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲氧基乙基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(2-甲氧基乙基磺酰基)呋喃-2-甲酸(Int-24)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例28，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:479.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.86(d,J＝7.58Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.14,8.62Hz,1H),7.35(d,J＝3.67Hz,1H),7.26(d,J＝3.67Hz,1H),4.31(sxt,J＝8.14Hz,1H),3.72-3.78(m,3H),3.65-3.71(m,2H),3.12(s,3H),2.38-2.66(m,5H),2.28-2.36(m,1H),2.19-2.27(m,1H),2.15(dd,J＝9.11,11.06Hz,1H)。
实例29
(实例29-a，实例29-b)
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-氨基磺酰基呋喃-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例29)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:436.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.65(br d,J＝7.46Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.71(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.20,8.68Hz,1H),7.18(d,J＝3.30Hz,1H),6.95(br s,1H),4.29(sxt,J＝8.12Hz,1H),3.74(quin,J＝8.50Hz,1H),2.40-2.65(m,5H),2.26-2.37(m,1H),2.16-2.25(m,1H),2.04-2.16(m,1H)。
两种对映异构体(实例29-a，实例29-b)通过以下来获得：SFC[仪器：SFC 80；柱：AD，250×30mm内径，5μm；流动相：A为CO2，B为乙醇(0.1％ NH4OH)；梯度：B 30％；流速：70mL/分钟；背压：100巴；柱温：40℃]N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例29)的手性分离。实例29-a在实例29-b之前被洗脱出来。
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
实例29-a：白色固体。[α]20 D＝+25.276(C＝0.1,MeOH)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:436.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(s,2H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.22(d,J＝3.5Hz,1H),7.04(d,J＝3.5Hz,1H),4.29(sxt,J＝8.2Hz,1H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),2.52-2.68(m,3H),2.29-2.47(m,3H),2.08-2.24(m,2H)。
实例29-b：白色固体。[α]20 D＝-25.921(C＝0.1,MeOH)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:436.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(s,2H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.22(d,J＝3.7Hz,1H),7.04(d,J＝3.5Hz,1H),4.29(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),2.52-2.68(m,3H),2.29-2.47(m,3H),2.08-2.24(m,2H)。
实例30
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例30，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:449.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.48(d,J＝7.58Hz,1H),7.80(d,J＝2.20Hz,1H),7.72(d,J＝8.80Hz,1H),7.40(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.14(d,J＝3.42Hz,1H),6.65(d,J＝3.67Hz,1H),4.70(s,2H),4.28(qd,J＝8.04,16.23Hz,1H),3.74(quin,J＝8.50Hz,1H),3.04(s,3H),2.39-2.64(m,5H),2.26-2.35(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.11(dd,J＝9.17,11.13Hz,1H)。
实例31
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(环丙基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-28)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例31，其为灰白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:475.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.46(d,J＝7.70Hz,1H),7.80(d,J＝1.96Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.20,8.68Hz,1H),7.14(d,J＝3.42Hz,1H),6.64(d,J＝3.42Hz,1H),4.73(s,2H),4.28(sxt,J＝8.19Hz,1H),3.74(quin,J＝8.47Hz,1H),2.65-2.74(m,1H),2.42-2.64(m,5H),2.25-2.35(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.11(dd,J＝9.05,11.13Hz,1H),0.98-1.06(m,2H),0.85-0.93(m,2H)。
实例32
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(2-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸(Int-29)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例32，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:463.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.63(d,J＝1.83Hz,1H),7.55(d,J＝8.68Hz,1H),7.35(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.02(d,J＝3.42Hz,1H),6.38(d,J＝3.42Hz,1H),4.34-4.44(m,1H),3.75(quin,J＝8.53Hz,1H),3.50-3.58(m,2H),3.20-3.26(m,2H),2.95(s,3H),2.38-2.72(m,6H),2.13-2.30(m,2H)。
实例33
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氨基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(氨基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-30)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例33，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:450.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.63(d,J＝2.08Hz,1H),7.55(d,J＝8.68Hz,1H),7.35(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.09(d,J＝3.55Hz,1H),6.61(d,J＝3.42Hz,1H),4.51(s,2H),4.39(quin,J＝8.25Hz,1H),3.75(quin,J＝8.53Hz,1H),2.38-2.73(m,6H),2.25(dd,J＝8.93,10.88Hz,1H),2.17(dd,J＝8.93,11.37Hz,1H)。
实例34
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-氨基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(氨基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸(Int-31)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例34，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:464.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.39(d,J＝7.70Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.14,8.62Hz,1H),6.98(d,J＝3.42Hz,1H),6.96(s,2H),6.39(d,J＝3.30Hz,1H),4.28(sxt,J＝8.17Hz,1H),3.74(quin,J＝8.50Hz,1H),3.31-3.39(m,2H),3.01-3.13(m,2H),2.40-2.66(m,5H),2.24-2.36(m,1H),2.15-2.23(m,1H),2.06-2.15(m,1H)。
实例35
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(氨基磺酰基氨基)甲基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-[(氨基磺酰基氨基)甲基]呋喃-2-甲酸(Int-32)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例35，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:465.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.04(d,J＝3.4Hz,1H),6.47(d,J＝3.4Hz,1H),4.40(p,J＝8.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.75(p,J＝8.5Hz,1H),2.38-2.69(m,6H),2.11-2.27(m,2H)。
实例36
4-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-溴-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酸(Int-8)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例36，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:527.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.66(d,J＝1.96Hz,1H),7.41(d,J＝8.56Hz,1H),7.29(dd,J＝1.96,8.56Hz,1H),7.24(s,1H),6.70(br d,J＝8.56Hz,1H),4.41-4.54(m,1H),3.72(quin,J＝8.56Hz,1H),3.32(q,J＝7.34Hz,2H),2.68-2.77(m,1H),2.42-2.67(m,5H),2.06-2.23(m,2H),1.38(t,J＝7.46Hz,3H)。
实例37
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-乙基磺酰基-3-甲基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-乙基磺酰基-3-甲基-呋喃-2-甲酸(Int-9)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例37，其为灰白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:463.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.68(br d,J＝7.58Hz,1H),7.80(d,J＝1.83Hz,1H),7.71(d,J＝8.56Hz,1H),7.40(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.31(s,1H),4.30(sxt,J＝8.12Hz,1H),3.74(quin,J＝8.44Hz,1H),3.48(q,J＝7.34Hz,2H),2.39-2.67(m,5H),2.29(s,3H),2.13-2.35(m,3H),1.16(t,J＝7.34Hz,3H)。
实例38
5-叔丁基亚磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-叔丁基硫基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(38a)的制备
向5-叔丁基硫基呋喃-2-甲酸(Int-10，251.5mg，1.26mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.16mL，1.14mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(1.09g，1.71mmol)。在25℃下搅拌0.5小时后，添加6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(1a，300mg，1.14mmol)，并将反应在25℃下搅拌1小时。所得混合物用EtOAc(50mL×3)和水(30mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱(用EtOAc/PE＝1/4洗脱)纯化，以得到呈淡黄色固体的5-叔丁基硫基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(38a，300mg，59.04％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:445.1.
步骤2：5-叔丁基亚磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(实例38)的制备
向m-CPBA(31mg，0.18mmol)在DCM(1.18mL)中的溶液中添加5-叔丁基硫基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(38a，80mg，0.18mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将混合物用EtOAc(30mL×3)和水(20mL×2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的5-叔丁基亚磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(实例38，29.8mg，35.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:461.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.69(d,J＝7.58Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.28(d,J＝3.67Hz,1H),7.15(d,J＝3.55Hz,1H),4.29(sxt,J＝8.14Hz,1H),3.74(quin,J＝8.47Hz,1H),2.41-2.66(m,5H),2.27-2.35(m,1H),2.19-2.26(m,1H),2.11-2.18(m,1H),1.19(s,9H)。
实例39
5-叔丁基磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
向m-CPBA(104.7mg，0.61mmol)在DCM(1.33mL)中的溶液中添加5-叔丁基硫基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(38a，90.0mg，0.2mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将混合物用EtOAc(30mL×3)和水(20mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的5-叔丁基磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(实例39，41.9mg，43.27％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:477.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.86(br d,J＝7.34Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.44(d,J＝3.79Hz,1H),7.40(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.35(d,J＝3.67Hz,1H),4.30(sxt,J＝8.07Hz,1H),3.74(quin,J＝8.47Hz,1H),2.41-2.66(m,5H),2.28-2.36(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.11-2.20(m,1H),1.30(s,9H)。
实例40
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-5)代替5-叔丁基硫基呋喃-2-甲酸(Int-10)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例40，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:445.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.64(d,J＝1.96Hz,1H),7.55(d,J＝8.80Hz,1H),7.35(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.16-7.22(m,2H),4.41(quin,J＝8.28Hz,1H),3.75(quin,J＝8.50Hz,1H),2.86-2.95(m,1H),2.41-2.72(m,6H),2.14-2.33(m,2H),1.27-1.36(m,1H),1.18-1.27(m,1H),1.05-1.15(m,1H),0.89-0.99(m,1H)。
实例41
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基硫基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对38a的制备所述的程序，通过使用5-(三氟甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-11)代替5-叔丁基硫基呋喃-2-甲酸(Int-10)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例41，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:457.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝12.2,3.5Hz,2H),4.40(s,1H),3.74(t,J＝8.5Hz,1H),2.38-2.73(m,6H),2.15-2.35(m,2H)。
实例42
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用5-(三氟甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-11)代替5-叔丁基硫基呋喃-2-甲酸(Int-10)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例42，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:473.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(t,J＝6.6Hz,2H),7.38-7.29(m,2H),4.46-4.35(m,1H),3.75(p,J＝8.5Hz,1H),2.40-2.72(m,6H),2.15-2.32(m,2H)。
实例43
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例39的制备所述的程序，通过使用5-(三氟甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-11)代替5-叔丁基硫基呋喃-2-甲酸(Int-10)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例43，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:489.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.86(d,J＝3.8Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.30-7.45(m,2H),4.35-4.48(m,1H),3.74(p,J＝8.5Hz,1H),2.39-2.73(m,6H),2.16-2.35(m,2H)。
实例44
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(异丙基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例39的制备所述的程序，通过使用5-(异丙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-26)代替5-叔丁基硫基呋喃-2-甲酸(Int-10)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例44，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:477.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.47(d,J＝7.70Hz,1H),7.80(d,J＝1.96Hz,1H),7.72(d,J＝8.56Hz,1H),7.40(dd,J＝2.14,8.62Hz,1H),7.14(d,J＝3.55Hz,1H),6.63(d,J＝3.42Hz,1H),4.68(s,2H),4.28(sxt,J＝8.12Hz,1H),3.74(quin,J＝8.50Hz,1H),3.21-3.32(m,1H),2.41-2.65(m,5H),2.26-2.36(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.11(dd,J＝9.05,11.13Hz,1H),1.28(d,J＝6.85Hz,6H)。
实例45
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-噻吩-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-甲基磺酰基噻吩-2-甲酸代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例45，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:451.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.96(br d,J＝7.21Hz,1H),7.77-7.86(m,3H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.35-7.44(m,1H),4.28(sxt,J＝7.97Hz,1H),3.75(quin,J＝8.41Hz,1H),3.38(s,3H),2.46-2.67(m,5H),2.29-2.39(m,1H),2.16-2.25(m,1H),2.05-2.15(m,1H)。
实例46
N-[6-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用2-氨基-5-氯-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例46，其为橙色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:425.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.56(d,J＝8.44Hz,1H),7.48(d,J＝1.71Hz,1H),7.28(dd,J＝1.77,8.50Hz,1H),7.14(d,J＝3.30Hz,1H),6.88(d,J＝2.93Hz,1H),6.73(br d,J＝7.58Hz,1H),4.52(sxt,J＝8.12Hz,1H),3.69(quin,J＝8.53Hz,1H),2.69-2.77(m,1H),2.60-2.66(m,2H),2.51-2.60(m,2H),2.41-2.50(m,1H),2.07-2.23(m,2H)。
实例47
N-[6-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用2-氨基-5-氟-苯酚代替2-氨基-4-氯-苯酚来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例47，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:409.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.60(dd,J＝4.89,8.80Hz,1H),7.21(dd,J＝2.32,7.95Hz,1H),7.14(d,J＝3.06Hz,1H),7.06(dt,J＝2.45,9.17Hz,1H),6.87-6.90(m,1H),6.47(br d,J＝7.46Hz,1H),4.51(sxt,J＝8.14Hz,1H),3.71(quin,J＝8.59Hz,1H),2.70-2.79(m,1H),2.64(d,J＝9.29Hz,2H),2.5-2.62(m,2H),2.43-2.52(m,1H),2.07-2.21(m,2H)。
实例48
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-氨基-N-(2,5-二氯-3-吡啶基)螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(48a)的制备
将多磷酸(471mg，1.96mmol)在110℃下加热并搅拌10分钟。添加2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-甲酸(275mg，1.08mmol)和3-氨基-2,5-二氯吡啶(160mg，0.98mmol)的混合物，并在120℃下搅拌1小时。将混合物倒入冰水(300mL)中，通过NH4OH调节pH至8，并用DCM(300mL×3)萃取。将合并的有机层分离，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到呈淡黄色固体的2-氨基-N-(2,5-二氯-3-吡啶基)螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(48a，150mg，50.9％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:300.1.
步骤2：N-[6-[(2,5-二氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(48b)的制备
向5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3，97.1mg，0.51mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(0.36mL，0.6mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)。在25℃下搅拌30分钟后，添加2-氨基-N-(2,5-二氯-3-吡啶基)螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(48a，150mg，0.5mmol)，并将反应再搅拌1小时。将混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(EtOAc/PE＝3/1)纯化，以得到粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化粗产物，以得到呈灰白色固体的N-[6-[(2,5-二氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(48b，100mg，42.4％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:472.1.
步骤3：N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例48)的制备
向N-[6-[(2,5-二氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(48b，35mg，0.07mmol)在NMP(2mL)中的溶液中添加K2CO3(12.4mg，0.09mmol)。在微波反应器中在180℃下照射0.4小时后，将混合物用水(40mL)猝灭并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈淡黄色固体的N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例48，11.5mg，34.4％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:436.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.29(d,J＝2.32Hz,1H),8.12(d,J＝2.32Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.19-7.23(m,1H),4.34-4.47(m,1H),3.78(quin,J＝8.44Hz,1H),3.28(s,3H),2.42-2.73(m,6H),2.16-2.33(m,2H)。
实例49
(实例49-a和实例49-b)
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例48的制备所述的程序，通过使用5-环丙基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-6)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)来制备N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例49)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:462.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.87(d,J＝7.46Hz,1H),8.36-8.42(m,2H),7.36(d,J＝3.67Hz,1H),7.29(d,J＝3.67Hz,1H),4.30(sxt,J＝8.12Hz,1H),3.78(quin,J＝8.53Hz,1H),2.92-3.03(m,1H),2.43-2.66(m,5H),2.29-2.38(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.11-2.20(m,1H),1.19-1.27(m,2H),1.12-1.19(m,2H)。
两种对映异构体(实例49-a，实例49-b)通过N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例49)的SFC手性分离来获得。
(Ra)-N[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
实例49-a：白色固体。SFC分析：RT＝5.049分钟(仪器：Waters Acquity UPCC；柱：Daicel CHIRALPAK IG-3，3.0*150mm，3μm；流动相：CO2/EtOH＝85/15；流速：2.0mL/分钟；柱温：37℃)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:462.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.87(d,J＝7.46Hz,1H),8.36-8.41(m,2H),7.26-7.39(m,2H),4.31(sxt,J＝8.12Hz,1H),3.78(quin,J＝8.47Hz,1H),2.88-3.04(m,1H),2.41-2.70(m,5H),2.29-2.38(m,1H),2.11-2.28(m,2H),1.19-1.27(m,2H),1.11-1.19(m,2H)。
实例49-b：白色固体。SFC分析：RT＝7.167分钟(仪器：Waters Acquity UPCC；柱：Daicel CHIRALPAK IG-3，3.0*150mm，3μm；流动相：CO2/EtOH＝85/15；流速：2.0mL/分钟；柱温：37℃)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:462.0.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.87(d,J＝7.46Hz,1H),8.38(s,2H),7.25-7.41(m,2H),4.31(sxt,J＝8.09Hz,1H),3.78(quin,J＝8.50Hz,1H),2.90-3.02(m,1H),2.40-2.69(m,5H),2.30-2.39(m,1H),2.12-2.29(m,2H),1.19-1.27(m,2H),1.11-1.18(m,2H)。
实例50
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
类似于针对实例48的制备所述的程序，通过使用5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-5)代替5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-3)制备的N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺[50a，50mg，0.12mmol]和m-CPBA(20mg，0.12mmol)在DCM(3mL)中的混合物在0℃下搅拌0.5小时。将反应用饱和的NaHCO3猝灭，并用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经MgSO4干燥、过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例50，14.5mg，28％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:446.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.80(d,J＝7.58Hz,1H),8.33-8.42(m,2H),7.17-7.28(m,2H),4.31(sxt,J＝8.12Hz,1H),3.78(quin,J＝8.44Hz,1H),2.85-3.00(m,1H),2.40-2.66(m,5H),2.28-2.38(m,1H),2.24(br t,J＝9.66Hz,1H),2.12-2.20(m,1H),1.08-1.22(m,2H),0.96-1.07(m,1H),0.78(tdd,J＝5.04,6.43,10.13Hz,1H)。
实例51
N-[6-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-氨基-N-(4,6-二氯-3-吡啶基)螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(51a)的制备
将4,6-二氯吡啶-3-胺(300mg，1.84mmol)和2-(叔丁氧羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-甲酸(469.9mg，1.84mmol)在多聚磷酸(6.2g，18.4mmol)中的溶液在130℃下搅拌16小时。将所得混合物用冷却的NH4OH(100mL)猝灭并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层浓缩以得到粗产物，将其通过快速柱(用MeOH/DCM＝1/50至1/6洗脱)纯化，以得到呈黄色固体的2-氨基-N-(4,6-二氯-3-吡啶基)螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(51a，360mg，65.2％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:300.1.
步骤2：5-环丙硫基-N-[6-[(4,6-二氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(51b)的制备
向2-氨基-N-(4,6-二氯-3-吡啶基)螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(51a，310mg，1.03mmol)和5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-5，209.3mg，1.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(394mg，1.2mmol)和三乙胺(0.43mL，3.1mmol)。在25℃下搅拌1小时后，在真空中除去溶剂，并将残余物通过快速柱(用EtOAc/PE＝1/20至1/1洗脱)纯化，以得到呈无色油状的5-环丙硫基-N-[6-[(4,6-二氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(51b，280mg，58.1％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:466.0.
步骤3：5-环丙基磺酰基-N-[6-[(4,6-二氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(51c)的制备
向5-环丙基硫基-N-[6-[(4,6-二氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(51b，280mg，0.6mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(311mg，1.8mmol)。在25℃下搅拌1小时后，在真空中除去溶剂，并将残余物通过快速柱(用EtOAc/PE＝0至50％洗脱)纯化，以得到呈白色固体的5-环丙基磺酰基-N-[6-[(4,6-二氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(51c，250mg，83.6％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:500.1.
步骤4：N-[6-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例51)的制备
向5-环丙基磺酰基-N-[6-[(4,6-二氯-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺(51c，200mg，0.4mmol)在NMP(2mL)中的溶液中添加K2CO3(83.2mg，0.6mmol)。在微波反应器中于180℃下照射0.6小时后，将混合物通过制备型HPLC纯化，以得到呈浅灰色固体的N-[6-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺(实例51，30.6mg，16.5％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:462.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.68(s,1H),7.76(s,1H),7.19-7.26(m,2H),4.41(quin,J＝8.28Hz,1H),3.79(quin,J＝8.47Hz,1H),2.84(tt,J＝4.72,7.93Hz,1H),2.39-2.74(m,6H),2.16-2.34(m,2H),1.27-1.38(m,2H),1.12-1.22(m,2H)。
实例52
(实例52-a、实例52-b、实例52-c、实例52-d)
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例52)：
将碘苯二乙酸酯(2.98g，9.24mmol)和碳酸铵(289.6mg，3.01mmol)在甲醇(50mL)中的混合物在25℃下搅拌5分钟。并随后类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-1)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基硫基-呋喃-2-甲酰胺{52a，1.62g，4.02mmol。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:添加403.1.}。在25℃下搅拌18小时后，将混合物用水猝灭，在真空中浓缩以除去有机溶剂。将残余物用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例52，819mg，46.75％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:434.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.78(br d,J＝7.58Hz,1H),7.79(d,J＝1.96Hz,1H),7.71(d,J＝8.68Hz,1H),7.39(dd,J＝2.02,8.62Hz,1H),7.20(d,J＝3.55Hz,1H),7.13(d,J＝3.55Hz,1H),4.86(brs,1H),4.30(sxt,J＝8.09Hz,1H),3.74(quin,J＝8.44Hz,1H),3.19(s,3H),2.41-2.67(m,5H),2.28-2.37(m,1H),2.18-2.27(m,1H),2.09-2.18(m,1H)。
四种非对映异构体(实例52-a、实例52-b、实例52-c、实例52-d)通过N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例52)的手性分离来获得。实例52-d的绝对构型通过X射线衍射研究来确定(图2)。
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Ra)-N[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺(实例52-d)
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
实例52-a：(141.3mg，白色固体)。手性分析：RT＝7.558分钟[HPLC设备：岛津LC-20AT；柱：CHIRALPAK IG(IG00CE-UE011)；柱尺寸：0.46cm I.D.×25cm L；注射：5.0μl；流动相：MeOH/ACN＝90/10(V/)；流速：1.0mL/分钟；温度：35℃]。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:434.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),7.14(d,J＝3.6Hz,1H),4.87(s,1H),4.24-4.38(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.20(d,J＝0.7Hz,3H),2.39-2.71(m,5H),2.28-2.36(m,1H),2.20-2.26(m,1H),2.12-2.18(m,1H)。
实例52-b:(87mg，白色固体)。手性分析：RT＝8.855分钟[HPLC设备：岛津LC-20AT；柱：CHIRALPAK IG(IG00CE-UE011)；柱尺寸：0.46cm I.D.×25cm L；注射：5.0μl；流动相：MeOH/ACN＝90/10(V/)；流速：1.0mL/分钟；温度：35℃]。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:434.0.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),7.14(d,J＝3.6Hz,1H),4.87(s,1H),4.24-4.37(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.20(d,J＝1.1Hz,3H),2.39-2.68(m,5H),2.28-2.37(m,1H),2.19-2.27(m,1H),2.12-2.19(m,1H)。
实例52-c:(68mg，白色固体)。手性分析：RT＝9.328分钟[HPLC设备：岛津LC-20AT；柱：CHIRALPAK IG(IG00CE-UE011)；柱尺寸：0.46cm I.D.×25cm L；注射：5.0μl；流动相：MeOH/ACN＝90/10(V/)；流速：1.0mL/分钟；温度：35℃]。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:434.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),4.86(s,1H),4.24-4.37(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.20(d,J＝0.7Hz,3H),2.39-2.71(m,5H),2.28-2.37(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.12-2.18(m,1H)。
实例52-d:(140.3mg，灰白色固体)。手性分析：RT＝17.011分钟[HPLC设备：岛津LC-20AT；柱：CHIRALPAK IG(IG00CE-UE011)；柱尺寸：0.46cm I.D.×25cm L；注射：5.0μl；流动相：MeOH/ACN＝90/10(V/)；流速：1.0mL/分钟；温度：35℃]。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:434.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.20(d,J＝3.6Hz,1H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),4.87(s,1H),4.24-4.37(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.20(s,3H),2.40-2.70(m,5H),2.28-2.36(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.12-2.19(m,1H)。
实例53
(实例53-a、实例53-b、实例53-c、实例53-d)
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例52的制备所述的程序，通过使用5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-5)代替5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-1)来制备N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例53)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:460.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.64(d,J＝2.08Hz,1H),7.55(d,J＝8.68Hz,1H),7.35(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.16-7.22(m,2H),4.41(quin,J＝8.28Hz,1H),3.75(quin,J＝8.47Hz,1H),2.80-2.89(m,1H),2.40-2.72(m,6H),2.27(dd,J＝9.23,10.82Hz,1H),2.19(dd,J＝8.99,11.31Hz,1H),1.29-1.38(m,1H),1.25(dt,J＝4.65,10.58Hz,1H),1.12-1.20(m,1H),1.01-1.12(m,1H)。
四种非对映异构体(实例53-a、实例53-b、实例53-c、实例53-d)通过以下来获得：SFC[条件I，仪器：SFC 80，柱：AD，250×30mm内径，5μm；流动相：A为CO2，B为乙醇(0.1％NH4OH)；梯度：B 20％；流速：50mL/分钟；背压：100巴；柱温：40℃；洗脱顺序是实例53-a和实例53-b、实例53-c、实例53-d的混合物。条件II，仪器：Waters Acquity UPCC；柱：DaicelCHIRALPAK IC_3，3.0*150mm，3μm；流动相：CO2/EtOH＝75/25；流速：2.0mL/分钟；柱温：37℃；实例53-a在实例53-b之前洗脱]N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例53)的手性分离。实例53-c的绝对构型通过X射线衍射研究来确定(图3)。
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Ra)-N[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺(实例53-c)
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
实例53-a：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:460.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.64(d,J＝1.96Hz,1H),7.55(d,J＝8.80Hz,1H),7.35(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.19(q,J＝3.59Hz,2H),4.32-4.48(m,1H),3.75(quin,J＝8.56Hz,1H),2.84(tt,J＝4.68,7.92Hz,1H),2.43-2.71(m,6H),2.04-2.33(m,2H),1.12-1.36(m,3H),0.98-1.10(m,1H)。
实例53-b：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:460.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.64(d,J＝1.96Hz,1H),7.56(d,J＝8.56Hz,1H),7.35(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.19(q,J＝3.67Hz,2H),4.31-4.49(m,1H),3.75(quin,J＝8.50Hz,1H),2.84(tt,J＝4.74,7.86Hz,1H),2.43-2.71(m,6H),2.12-2.36(m,2H),1.13-1.40(m,3H),1.03-1.11(m,1H)。
实例53-c:MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:460.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.75(d,J＝7.58Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.14,8.62Hz,1H),7.22(d,J＝3.55Hz,1H),7.10(d,J＝3.55Hz,1H),4.92(s,1H),4.25-4.35(m,1H),3.74(t,J＝8.50Hz,1H),2.73-2.81(m,1H),2.40-2.67(m,5H),2.12-2.37(m,3H),0.96-1.20(m,4H)。
实例53-d:MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:460.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.75(d,J＝7.58Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.56Hz,1H),7.40(dd,J＝2.14,8.62Hz,1H),7.22(d,J＝3.67Hz,1H),7.10(d,J＝3.55Hz,1H),4.92(s,1H),4.25-4.36(m,1H),3.74(t,J＝8.50Hz,1H),2.73-2.80(m,1H),2.40-2.67(m,5H),2.12-2.37(m,3H),0.96-1.20(m,4H)。
实例54
(实例54-a、实例54-b、实例54-c、实例54-d)
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例52的制备所述的程序，通过使用5-(环丙基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-12)代替5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-1)来制备N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例54)。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例54，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:474.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.24(dd,J＝15.1,3.6Hz,2H),4.41(p,J＝8.4Hz,1H),3.76(p,J＝8.5Hz,1H),3.33(s,2H),2.41-2.73(m,6,H),2.11-2.31(m,2H),0.99-1.18(m,1H),0.47-0.62(m,2H),0.15(tt,J＝9.7,4.9Hz,2H)。
四种非对映异构体(实例54-a、实例54-b、实例54-c、实例54-d)通过以下来获得：SFC[仪器：SFC 80，柱：AD，250×20mm内径，5μm；流动相：A为CO2，B为甲醇(0.1％ NH4OH)；梯度：B 40％；流速：40mL/分钟；背压：100巴；柱温：35℃；洗脱顺序为实例54-a、实例54-b、实例54-c、实例54-d]N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例54)的手性分离。
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
实例54-a：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:474.2.实例54-b：MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:474.3.实例54-c:MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:474.3.实例54-d:MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:474.3.
实例55
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(异丁基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例52的制备所述的程序，通过使用5-异丁基硫基呋喃-2-甲酸(Int-15)代替5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-1)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例55，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:476.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.77(d,J＝7.58Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.14,8.62Hz,1H),7.13-7.24(m,2H),4.87(s,1H),4.31(sxt,J＝8.17Hz,1H),3.74(quin,J＝8.47Hz,1H),3.09-3.25(m,2H),2.38-2.66(m,3H),2.28-2.36(m,1H),2.19-2.27(m,1H),2.09-2.19(m,2H),0.96(dd,J＝2.93,6.72Hz,6H)。
实例56
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例52的制备所述的程序，通过使用5-(氧杂环丁烷-3-基甲基硫基)呋喃-2-甲酸(Int-19)代替5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-1)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例56，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:490.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.16(dd,J＝21.3,3.6Hz,2H),6.68(d,J＝7.7Hz,1H),4.78-4.88(m,2H),4.49(ddd,J＝15.9,11.4,7.4Hz,3H),3.53-3.76(m,4H),2.43-2.80(m,6H),2.06-2.21(m,2H)。
实例57
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例56的制备所述的程序，通过使用3-(溴甲基)-1,1-二氟环丁烷代替3-(溴甲基)氧杂环丁烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例57，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:524.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),6.74(s,1H),4.50(d,J＝7.1Hz,1H),3.65-3.76(m,1H),3.44-3.57(m,2H),2.31-2.93(m,11H),2.08-2.23(m,2H)。
实例58
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(乙基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(乙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺(58a)的制备
将5-(乙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-25，140mg，0.69mmol)、6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(1a，181.9mg，0.69mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(660.8mg，1.04mmol)和三乙胺(0.29mL，2.08mmol)在DMF(5mL)中的混合物在25℃下搅拌3小时。然后将混合物通过快速柱(用EtOAc/PE＝1/1洗脱)纯化，以得到呈白色固体的N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(乙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺(58a，120mg，38.8％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:447.0.
步骤2：N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[S-乙基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺亚氨酰基]甲基]呋喃-2-甲酰胺(58b)的制备
将N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(乙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺(55a，120mg，0.27mmol)、2,2,2-三氟乙酰胺(136.6mg，1.21mmol)、氧化镁(64.4mg，1.61mmol)、乙酸铑(II)二聚物(11.8mg，0.03mmol)和二乙酸碘苯(259.4mg，0.81mmol)在DCM(2mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将所得混合物浓缩并通过快速柱(用EtOAc/PE＝1/2洗脱)纯化，以得到呈深棕色油状的N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[S-乙基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺亚氨酰基]甲基]呋喃-2-甲酰胺(58b，90mg，60％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:558.0.
步骤3：制备得到N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(乙基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺(实例58)
向搅拌中的N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[S-乙基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺亚氨酰基]甲基]呋喃-2-甲酰胺(58b，90mg，0.16mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加K2CO3(66.9mg，0.48mmol)。在25℃下搅拌1小时后，滤出沉淀物。将过滤物浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到呈白色固体的N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(乙基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺(实例58，9.1mg，12％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:462.0.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.64(s,1H),7.54(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝3.4Hz,1H),6.67(d,J＝3.4Hz,1H),4.78-4.86(m,2H),4.30-4.49(m,1H),3.74(dd,J＝8.2,16.4Hz,1H),3.15(s,2H),2.38-2.72(m,6H),2.21(dt,J＝9.8,20.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例59
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(异丙基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例58的制备所述的程序，通过使用5-(异丙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-26a)代替5-(乙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-25a)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例59，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:476.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.04(d,J＝3.4Hz,1H),6.53(d,J＝3.4Hz,1H),4.34-4.52(m,2H),4.22(dt,J＝8.3,16.1Hz,1H),3.77(s,1H),3.66(dd,J＝8.5,17.0Hz,1H),3.06(dt,J＝6.8,13.5,Hz,1H),2.47-2.57(m,2H),2.33-2.40(m,2H),2.18-2.28(m,1H),2.00-2.16(m,2H),1.93(dd,J＝7.1,14.7Hz,1H),1.20(dd,J＝6.8,2.3Hz,6H)。
实例60
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(环丙基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例58的制备所述的程序，通过使用N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺[其类似于针对实例38的制备所述的程序，通过使用5-(环丙基硫基甲基)呋喃-2-甲酸(Int-27)代替5-叔丁基硫基呋喃-2-甲酸(Int-10)来制备]代替N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(乙基亚磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺(58a)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例60(11.6mg，11.3％)，其为灰白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:474.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.43(d,J＝7.70Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.11(d,J＝3.42Hz,1H),6.60(d,J＝3.42Hz,1H),4.52(s,2H),4.28(sxt,J＝8.14Hz,1H),3.74(quin,J＝8.47Hz,1H),2.53-2.67(m,4H),2.44(qd,J＝2.71,8.39Hz,2H),2.25-2.35(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.11(dd,J＝9.17,11.00Hz,1H),0.83-1.00(m,3H),0.68-0.82(m,1H)。
实例61
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基)呋喃-2-甲酸(Int-33)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例61，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:460.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.76(d,J＝7.46Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.25(q,J＝3.67Hz,2H),4.29(sxt,J＝8.17Hz,1H),3.67-3.83(m,2H),3.52-3.66(m,2H),3.41(ddd,J＝5.81,7.70,13.51Hz,1H),2.38-2.66(m,5H),2.11-2.38(m,5H)。
实例62
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(1-氧代-1λ6-硫杂-2-氮杂环己烯-1-基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-(1-氧代-1λ6-硫杂-2-氮杂环己烯-1-基)呋喃-2-甲酸(Int-34)代替5-(三氟甲基)-2-糠酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例62，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:474.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.80(d,J＝7.58Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.56Hz,1H),7.40(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.18-7.31(m,2H),4.30(sxt,J＝8.14Hz,1H),3.75(quin,J＝8.47Hz,1H),3.49-3.59(m,1H),3.41-3.49(m,1H),3.23-3.31(m,1H),3.03(ddd,J＝4.22,9.26,13.30Hz,1H),2.45-2.66(m,5H),2.28-2.38(m,1H),2.07-2.28(m,3H),1.70-1.88(m,1H),1.44-1.66(m,2H)。
实例63
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-氨基-N-(5-氯-2-羟基-3-吡啶基)螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(63a)的制备
将多磷酸(12g，35mmol)在110℃下加热并搅拌10分钟。添加2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-甲酸(883mg，3.5mmol)和3-氨基-5-氯-吡啶-2-醇(500mg，3.5mmol)的混合物，并在140℃下搅拌18小时。将混合物倒入冰水中，通过NH4OH调节pH至8，并用MeOH(50mL×5)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以得到呈绿色固体的2-氨基-N-(5-氯-2-羟基-3-吡啶基)螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(63a，555mg，57％)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:282.1.
步骤2：N-[6-[(5-氯-2-羟基-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基硫基-呋喃-2-甲酰胺(63b)的制备
向5-甲基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-1，421.8mg，2.67mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(1.86mL，3.13mmol)和三乙胺(1.09mL，7.83mmol)。在25℃下搅拌30分钟后，添加2-氨基-N-(5-氯-2-羟基-3-吡啶基)螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(63a，735mg，2.61mmol)，并将反应在25℃下搅拌1小时。将所得混合物用EtOAc(30mL×3)稀释并用水(20mL×2)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱(用EtOAc/PE＝1/1至3/2洗脱)纯化，以得到呈浅灰色固体的N-[6-[(5-氯-2-羟基-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基硫基-呋喃-2-甲酰胺(63b，450mg，40.9％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:422.1.
步骤3：N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基硫基-呋喃-2-甲酰胺的制备(63c)的制备
向PPh3(310.8mg，1.19mmol)和DIAD(0.28mL，1.42mmol)在THF(4mL)中的混合物中添加N-[6-[(5-氯-2-羟基-3-吡啶基)氨基甲酰基]螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基硫基-呋喃-2-甲酰胺(63b，200mg，0.47mmol)。在50℃下搅拌1小时后，将混合物用EtOAc(30mL×3)稀释并用水(20mL×2)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过快速柱(用EtOAc/PE＝1/3至1/2洗脱)纯化，以得到呈淡黄色油状的N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基硫基-呋喃-2-甲酰胺(63c，156mg，81.5％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:404.1.
步骤4：N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例63)的制备
向N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基硫基-呋喃-2甲酰胺(63c，154mg，0.38mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加碳酸铵(55mg，0.57mmol)和二乙酸碘苯(282.5mg，0.88mmol)。在20℃下搅拌1小时后，将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取并用水(20mL×2)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例63，80mg，48.2％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:435.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.78(d,J＝7.70Hz,1H),8.34-8.44(m,2H),7.20(d,J＝3.55Hz,1H),7.13(d,J＝3.67Hz,1H),4.86(d,J＝1.10Hz,1H),4.31(sxt,J＝8.12Hz,1H),3.78(quin,J＝8.50Hz,1H),3.20(d,J＝1.22Hz,3H),2.39-2.71(m,5H),2.28-2.38(m,1H),2.20-2.28(m,1H),2.11-2.19(m,1H)。
实例64
(实例64-a、实例64-b、实例64-c、实例64-d)
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例63的制备所述的程序，通过使用5-环丙基硫基呋喃-2-甲酸(Int-5)代替5-甲基硫基呋喃-2-甲酸(Int-1)来制备N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例64)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:461.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.29(d,J＝2.32Hz,1H),8.12(d,J＝2.32Hz,1H),7.19(q,J＝3.67Hz,2H),4.41(quin,J＝8.25Hz,1H),3.78(quin,J＝8.44Hz,1H),2.76-2.89(m,1H),2.42-2.74(m,6H),2.27(dd,J＝9.05,11.13Hz,1H),2.20(dd,J＝8.99,11.43Hz,1H),1.29-1.37(m,1H),1.21-1.29(m,1H),1.11-1.21(m,1H),1.01-1.11(m,1H)。
四种非对映异构体(实例64-a、实例64-b、实例64-c、实例64-d)通过N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺的手性分离来获得(实例64)。
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺
实例64-a：手性HPLC分析：RT＝20.728分钟[仪器：岛津LC-20A；柱：Daicel IC-34.6mm×150mmL，3μm；流动相：Hex/EtOH(0.1％ DEA)]。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:461.1.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.29(d,J＝2.32Hz,1H),8.12(d,J＝2.20Hz,1H),7.19(q,J＝3.67Hz,2H),4.41(quin,J＝8.28Hz,1H),3.78(quin,J＝8.25Hz,1H),2.80-2.89(m,1H),2.63-2.73(m,3H),2.41-2.63(m,3H),2.15-2.32(m,2H),1.29-1.39(m,1H),1.21-1.29(m,1H),1.21-1.29(m,1H),1.12-1.21(m,1H),1.01-1.11(m,1H)。
实例64-b：手性HPLC分析：RT＝21.841分钟[仪器：岛津LC-20A；柱：Daicel IC-34.6mm×150mmL，3μm；流动相：Hex/EtOH(0.1％ DEA)]。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:461.1.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.28-8.30(m,1H),8.10-8.14(m,1H),7.18(q,J＝3.67Hz,2H),4.41(quin,J＝8.22Hz,1H),3.78(quin,J＝8.41Hz,1H),2.79-2.88(m,1H),2.63-2.74(m,3H),2.40-2.63(m,3H),2.12-2.33(m,2H),1.29-1.38(m,1H),1.21-1.29(m,1H),1.12-1.20(m,1H),0.96-1.11(m,1H)。
实例64-c：手性HPLC分析：RT＝19.724分钟[仪器：岛津LC-20A；柱：Daicel IC-34.6mm×150mmL，3μm；流动相：Hex/EtOH(0.1％ DEA)]。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:461.1.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.29(d,J＝2.20Hz,1H),8.12(d,J＝2.32Hz,1H),7.19(q,J＝3.67Hz,2H),4.41(quin,J＝8.25Hz,1H),3.78(quin,J＝8.47Hz,1H),2.80-2.89(m,1H),2.63-2.74(m,3H),2.42-2.63(m,3H),2.14-2.33(m,2H),1.29-1.37(m,1H),1.21-1.29(m,1H),1.13-1.21(m,1H),1.02-1.11(m,1H)。
实例64-d：手性HPLC分析：RT＝18.550分钟[仪器：岛津LC-20A；柱：Daicel IC-34.6mm×150mmL，3μm；流动相：Hex/EtOH(0.1％ DEA)]。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:461.1.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.29(d,J＝2.20Hz,1H),8.11(d,J＝2.32Hz,1H),7.18(q,J＝3.55Hz,2H),4.41(quin,J＝8.25Hz,1H),3.78(quin,J＝8.47Hz,1H),2.84(tt,J＝4.72,7.87Hz,1H),2.63-2.73(m,3H),2.41-2.62(m,3H),2.15-2.32(m,2H),1.29-1.38(m,1H),1.21-1.29(m,1H),1.12-1.21(m,1H),1.01-1.12(m,1H)。
实例65
N-[6-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例63的制备所述的程序，通过使用2-氨基-N-(4,6-二氯-3-吡啶基)螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(51a)代替2-氨基-N-(5-氯-2-羟基-3-吡啶基)螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺(63a)来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例65，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:461.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.81(d,J＝0.61Hz,1H),8.76(d,J＝7.58Hz,1H),8.03(d,J＝0.61Hz,1H),7.22(d,J＝3.55Hz,1H),7.10(d,J＝3.55Hz,1H),4.93(s,1H),4.24-4.36(m,1H),3.80(quin,J＝8.41Hz,1H),2.73-2.81(m,1H),2.41-2.69(m,5H),2.28-2.38(m,1H),2.10-2.28(m,2H),1.13-1.21(m,1H),0.94-1.12(m,3H)。
实例66
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(吡咯烷-1-基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
在配置有搅拌棒的密封管(25mL)中加入N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例52，54mg、0.12mmol)、吡咯烷(71mg，1mmol)和噻吩-2-羰基氧基铜(4.8mg，0.03mmol)，随后添加无水甲苯(2mL)。该管用双氧冲洗1分钟，并随后用特氟龙衬里盖密封。将反应混合物在115℃下搅拌4小时。冷却至环境温度后，用DCM(5mL×2)稀释混合物并过滤。浓缩合并的有机层。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(吡咯烷-1-基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺，(实例66，6mg，9.5％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:489.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.69(d,J＝7.58Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.08,8.68Hz,1H),7.22(d,J＝3.67Hz,1H),7.07(d,J＝3.55Hz,1H),5.01(s,1H),4.30(sxt,J＝8.22Hz,1H),3.74(quin,J＝8.44Hz,1H),3.15-3.26(m,4H),2.37-2.65(m,5H),2.27-2.35(m,1H),2.20-2.27(m,1H),2.11-2.19(m,1H),1.66(td,J＝3.27,6.42Hz,4H)。
实例67
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(吗啉代磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例66的制备所述的程序，通过使用吗啉代替吡咯烷来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例67，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:505.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.70(d,J＝7.46Hz,1H),7.80(d,J＝2.08Hz,1H),7.72(d,J＝8.68Hz,1H),7.40(dd,J＝2.14,8.62Hz,1H),7.25(d,J＝3.67Hz,1H),7.09(d,J＝3.67Hz,1H),5.22(s,1H),4.24-4.35(m,1H),3.74(quin,J＝8.53Hz,1H),3.61(t,J＝4.65Hz,4H),3.02(q,J＝4.36Hz,4H),2.45-2.65(m,5H),2.27-2.36(m,1H),2.20-2.26(m,1H),2.11-2.19(m,1H)。
实例68
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺，或(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
在0℃下，向实例29-b[100mg，0.23mmol，(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺，或(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺)]，DMAP(1mg，8.19μmol)和三乙胺(46.4mg，0.46mmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加丙酰氯(31.8mg，0.34μmol)。然后将反应在25℃下搅拌30分钟。将反应溶液用DCM(15mL)稀释，用HCl(1M,10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并通过快速柱(用MeOH/DCM＝1/50至1/30洗脱)纯化，以得到呈白色固体的实例68[75mg，65.8％，(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺，或(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺]。(MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:492.6.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.44(br s,1H),8.80(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.35(d,J＝3.7Hz,1H),7.29(d,J＝3.8Hz,1H),4.27(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),2.52-2.68(m,3H),2.40-2.48(m,2H),2.09-2.35(m,5H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例69
(Sa)-N-(丁酰氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺，或(Ra)-N-(丁酰氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例68的制备所述的程序，通过使用丁酰氯代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例69，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:506.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.44(br s,1H),8.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.36(d,J＝3.7Hz,1H),7.29(d,J＝3.7Hz,1H),4.27(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),2.53-2.67(m,3H),2.40-2.48(m,2H),2.09-2.35(m,5H),1.39-1.52(m,2H),0.79(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例70
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺，或(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例68的制备所述的程序，通过使用异丁酰氯代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例70，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:506.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.42(br s,1H),8.80(br d,J＝7.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.33-7.43(m,2H),7.30(br d,J＝3.3Hz,1H),4.22-4.33(m,1H),3.74(quin,J＝8.4Hz,1H),2.56-2.68(m,3H),2.39-2.47(m,3H),2.32(br s,1H),2.05-2.27(m,2H),0.98(br d,J＝6.8Hz,6H)。
实例71
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺，或(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙烷羰基氨磺酰剂)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例68的制备所述的程序，通过使用环丙烷甲酰氯代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例71，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:504.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.77(br s,1H),8.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.27-7.42(m,3H),4.28(sxt,J＝7.9Hz,1H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),2.53-2.67(m,3H),2.29-2.47(m,3H),2.06-2.26(m,2H),1.70-1.80(m,1H),0.72-0.92(m,4H)。
实例72
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺，或(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例68的制备所述的程序，通过使用环丁烷甲酰氯代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例72，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:518.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.34(br s,1H),8.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.34-7.42(m,2H),7.29(d,J＝3.8Hz,1H),4.27(sxt,J＝8.0Hz,1H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),3.10-3.28(m,1H),2.52-2.68(m,3H),2.29-2.48(m,3H),1.99-2.23(m,6H),1.81-1.95(m,1H),1.66-1.79(m,1H)。
实例73
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺，或(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例68的制备所述的程序，通过使用2-甲氧基乙酰氯代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例73，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:508.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.62(br d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.13(d,J＝3.4Hz,1H),6.92(br s,1H),4.28(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.68-3.78(m,3H),3.21(s,3H),2.52-2.68(m,3H),2.38-2.48(m,2H),2.10-2.34(m,3H)。
实例74
(Sa)N-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基]氨基甲酸乙酯，或(Ra)N-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基]氨基甲酸乙酯
类似于针对实例68的制备所述的程序，通过使用氯甲酸乙酯氯代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例74，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:508.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.28-7.42(m,3H),4.23-4.33(m,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),2.52-2.68(m,3H),2.29-2.48(m,3H),2.09-2.25(m,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例75
(Sa)4-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基氨基]-4-氧代-丁酸甲酯，或(Ra)4-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基氨基]-4-氧代-丁酸甲酯
类似于针对实例68的制备所述的程序，通过使用4-甲氧基-4-氧代丁酸代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例75，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:550.5.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.59(br s,1H),8.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.32(d,J＝3.7Hz,1H),7.27(d,J＝3.8Hz,1H),4.28(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),3.53(s,3H),2.53-2.68(m,5H),2.29-2.48(m,5H),2.08-2.24(m,2H)。
实例76
(Sa)-5-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺，或(Ra)-5-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例68的制备所述的程序，通过使用双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例76，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:530.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.51(br s,1H),8.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.29-7.42(m,3H),4.27(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),2.52-2.68(m,3H),2.41-2.49(m,2H),2.40(s,1H),2.30-2.36(m,1H),2.06-2.23(m,2H),2.03(s,6H)。
实例77
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(四氢呋喃-3-羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺，或(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(四氢呋喃-3-羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例68的制备所述的程序，通过使用四氢呋喃-3-甲酸代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例77，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:534.5.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.35-12.92(m,1H),8.72(br d,J＝7.5Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.13-7.27(m,2H),4.23-4.33(m,1H),3.56-3.82(m,5H),2.95-3.06(m,1H),2.52-2.63(m,3H),2.39-2.48(m,2H),2.09-2.35(m,3H),1.86-2.04(m,2H)。
实例78
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺，或(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例68的制备所述的程序，通过使用2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例78，其为灰白色固体固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:552.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.20(d,J＝3.7Hz,1H),7.10-7.16(m,1H),4.28(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.93(s,2H),3.65-3.83(m,1H),3.51-3.54(m,2H),3.40-3.42(m,2H),3.22(s,3H),2.52-2.68(m,3H),2.39-2.49(m,2H),2.09-2.34(m,3H)。
实例79
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺，或(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例68的制备所述的程序，通过使用2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酸代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例79，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:596.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.37-7.42(m,2H),7.30(d,J＝3.7Hz,1H),4.11-4.34(m,1H),4.07(s,2H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),3.52-3.58(m,2H),3.47-3.51(m,4H),3.40-3.43(m,2H),3.23(s,3H),2.53-2.68(m,3H),2.29-2.49(m,3H),1.98-2.25(m,2H)。
实例80
5-(乙酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例68的制备所述的程序，通过使用N-(6-(5-氯苯并[d]唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-5-氨基磺酰基呋喃-2-甲酰胺(实例29)代替实例29-b，以及使用乙酰氯代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例80，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:478.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.51(br s,1H),8.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.35-7.42(m,2H),7.29(d,J＝3.7Hz,1H),4.28(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),2.53-2.68(m,3H),2.29-2.49(m,3H),2.08-2.25(m,2H),1.99(s,3H)。
实例81
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环戊烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例80的制备所述的程序，通过使用环戊烷甲酸代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例81，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:532.4.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.03(d,J＝3.5Hz,1H),6.97(d,J＝3.7Hz,1H),4.2-4.3(m,1H),3.6-3.7(m,1H),2.3-2.6(m,7H),2.0-2.2(m,2H),1.7-1.8(m,2H),1.4-1.6(m,6H)。
实例82
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环己烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例80的制备所述的程序，通过使用环己烷甲酸代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例82，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:546.5.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.01(d,J＝3.5Hz,1H),6.92(d,J＝3.5Hz,1H),4.29(t,J＝8.3Hz,1H),3.65(t,J＝8.5Hz,1H),2.3-2.6(m,6H),2.0-2.2(m,3H),1.6-1.8(m,4H),1.2-1.3(m,6H)。
实例83
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-羰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例80的制备所述的程序，通过使用1,1-二氧硫杂环丁烷-3-甲酸代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例83，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:568.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.17(d,J＝3.5Hz,1H),7.05(d,J＝3.5Hz,1H),4.3-4.4(m,4H),4.2-4.3(m,2H),3.75(t,J＝8.5Hz,1H),3.2-3.3(m,1H),2.6-2.7(m,3H),2.5-2.6(m,2H),2.2-2.3(m,2H)。
实例84
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(1,1-二氧硫杂环戊烷基-3-羰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例80的制备所述的程序，通过使用1,1-二氧硫杂环戊烷-3-甲酸代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例84，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:582.5.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.99(d,J＝3.7Hz,1H),6.86(d,J＝3.5Hz,1H),4.29(t,J＝7.9Hz,1H),3.65(t,J＝8.5Hz,1H),3.0-3.1(m,3H),2.9-2.9(m,2H),2.5-2.6(m,3H),2.4-2.5(m,2H),2.3-2.4(m,2H),2.1-2.2(m,3H)。
实例85
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(1,1-二氧硫杂环己烷-3-羰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例80的制备所述的程序，通过使用1,1-二氧硫杂环己烷-3-甲酸代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例85，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:596.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.10(d,J＝3.5Hz,1H),6.97(d,J＝3.5Hz,1H),4.4-4.4(m,1H),3.77(t,J＝8.6Hz,1H),3.23(t,J＝6.5Hz,3H),3.1-3.2(m,2H),3.0-3.1(m,3H),2.6-2.7(m,3H),2.5-2.6(m,3H),2.29(dd,J＝8.9,11.1Hz,1H),2.1-2.2(m,3H),1.9-1.9(m,2H)。
实例86
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氧杂环丁烷-3-羰基氨磺酰)呋喃-2-甲酰胺
类似于针对实例80的制备所述的程序，通过使用氧杂环丁烷-3-甲酸代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例86，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:520.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),6.99(d,J＝3.5Hz,1H),6.87(d,J＝3.5Hz,1H),4.65(dd,J＝2.3,7.7Hz,4H),4.29(t,J＝8.2Hz,1H),3.6-3.7(m,2H),2.5-2.6(m,4H),2.3-2.4(m,2H),2.1-2.2(m,2H)。
实例87
N-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基]四氢吡喃-4-甲酰胺
类似于针对实例80的制备所述的程序，通过使用四氢吡喃-4-甲酸代替丙酰氯来制备标题化合物。通过快速柱纯化产物以得到实例87，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:548.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.12(d,J＝3.7Hz,1H),7.01(d,J＝3.5Hz,1H),4.40(t,J＝7.9Hz,1H),3.9-4.0(m,2H),3.77(t,J＝8.5Hz,1H),3.42(dt,J＝2.9,11.3Hz,2H),3.24(t,J＝6.4Hz,2H),2.6-2.7(m,3H),2.4-2.6(m,4H),2.29(dd,J＝8.9,11.1Hz,1H),2.20(dd,J＝8.9,11.5Hz,1H),1.9-1.9(m,2H)。
实例88和实例89
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例88)，和N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(二甲基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例89)
根据以下方案制备标题化合物：
向N-(6-(5-氯苯并[d]唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-5-氨基磺酰基呋喃-2-甲酰胺(实例29，200mg，0.46mmol)和K2CO3(127mg，0.92mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加碘甲烷(130mg，0.92mmol)。在50℃下搅拌18小时后，在真空中浓缩反应溶液。将残基用DCM(15mL×3)萃取并且用水(15mL)洗涤。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例88，35mg，16.8％)和N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(二甲基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺(实例89，75mg，34.9％)。
实例88：白色固体，MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:450.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(q,J＝4.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝3.7Hz,1H),7.17(d,J＝3.5Hz,1H),4.29(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),2.52-2.68(m,6H),2.29-2.47(m,3H),2.07-2.24(m,2H)。
实例89：白色固体，MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:464.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.28(q,J＝3.6Hz,2H),4.30(sxt,J＝8.1Hz,1H),3.74(quin,J＝8.5Hz,1H),2.77(s,6H),2.52-2.68(m,3H),2.40-2.48(m,2H),2.13-2.35(m,3H)。
生物学实例
实例 90
PHH 自然感染测定
关于原代人肝细胞(PHH)HBV自然感染测定的详细程序如下所述。一管冷冻PHH(1000万个细胞)在37℃水浴中解冻，然后转移到20mL的PHH解冻培养基(Sigma，InVitroGROHT培养基，目录号S03319)中轻轻混合。然后将细胞以80g/分钟离心5分钟，弃去上清液并用25mL PHH铺板培养基(Sigma，InVitroGRO CP培养基，目录号S03317)重新填充试管。轻轻摇动试管以重新悬浮所有细胞，并随后使用适当的液体处理设备(例如，Integra VIAFLO384或Agilent Bravo)，将50μl细胞转移至每个384孔胶原I包被的平板中。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。对于HBV感染，在PHH附着在培养板上后，去除铺板培养基并补充含有HBV病毒的PHH培养基。PHH培养基由含有10％胎牛血清(Gibco，目录号10099141)、5ng/mL人表皮生长因子(Gibco，目录号PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(Sigma，目录号D4902-100mg)、250ng/mL人重组胰岛素(Gibco，目录号41400045)和100U/mL青霉素的杜贝克氏改良鹰氏培养基(DMEM)/F12(体积比1:1)制备。将每个细胞200个基因组当量(GE)的HBV病毒与含有4％PEG8000(Sigma，目录号P1458)的培养基添加至PHH培养基中进行感染。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。然后除去细胞培养物上清液。将HBV感染的PHH用含有1％ DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基使用夹心培养法培养72小时。然后用含有不同浓度测试化合物的PHH培养基以72小时的间隔更新上清液两次。在治疗结束时，收集上清液用于病毒标志物测量，包括HBsAg、HBeAg、HBVDNA和细胞毒性。HBsAg和HBeAg使用alphalisa方法使用其特异性抗体进行检测。对于HBV DNA检测，按照制造商的方案使用HBV DNA定量荧光诊断试剂盒(Sansure Biotech Inc.)。使用细胞计数试剂盒-8(CCK8，Dojindo MolecularTechnologies,Inc.)测定细胞毒性。
如本文所述测试本发明的化合物抑制HBsAg和HBeAg的能力。这些实例在上述测定中进行了测试，并发现其IC50低于10μM。PHH测定的结果在表1中给出。
表1：本发明化合物的活性数据
Claims (27)
1.一种式(I)化合物，
其中
R1选自H、卤素、氨基、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基C2-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、C1-6烷基杂环基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基羰基杂环基C1-6烷基；其中C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、杂环基、杂环基C1-6烷基、C1-6烷基杂环基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基羰基杂环基C1-6烷基未被取代或被卤素取代一次或两次或三次；
Rx选自H、卤素、羟基和C1-6烷基；
Ry选自H、卤素、羟基和C1-6烷基；
A1选自N和CR2；其中R2选自H和卤素；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和卤素；
A3选自N和CR4；其中R4选自H和卤素；
A4选自N和CR5；其中R5选自H和卤素；
X1选自NRz和O；其中Rz为C1-6烷基；
Cy为5元杂芳基；其中5元杂芳基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
L选自键、羰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰基C1-6烷基、磺酰基氨基C1-6烷基、硫基、磺亚氨酰基、磺亚氨酰基C1-6烷基和羰基氨基磺酰基；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自H、卤素、氨基、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基C2-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉代、四氢呋喃基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、四氢吡喃基、1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基、1-氧代-1λ6-硫杂--硫杂-2-氮杂环己烯-1-基、氧杂环丁烷基C1-6烷基、C1-6烷基氮杂环丁烷基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基羰基氮杂环丁烷基C1-6烷基；其中C3-7环烷基C1-6烷基未被取代或被卤素取代一次或两次或三次；
Rx为H；
Ry为H；
A1为CH；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和卤素；
A3为CR4；其中R4选自H和卤素；
A4选自N和CH；
X1为O；
Cy为式(Cy1)，
其中
R6选自H和卤素；
R7选自H、卤素和C1-6烷基；
X2选自O和S；
或式(Cy2)，
或式(Cy3)，
L选自键、羰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰基C1-6烷基、磺酰基氨基C1-6烷基、硫基、磺亚氨酰基、磺亚氨酰基C1-6烷基和羰基氨基磺酰基；
或其可药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1选自H、Cl、Br、氨基、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、CF3、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基乙基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基乙氧基甲基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、环丙基甲基、环丁基甲基、二氟环丁基甲基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉代、四氢呋喃基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环戊烷基、1,1-二氧代硫杂环己烷基、四氢吡喃基、1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基、1-氧代-1λ6-硫杂-2-氮杂环己烯-1-基、氧杂环丁烷基甲基、甲基氮杂环丁烷基甲基和苯基甲氧基羰基氮杂环丁烷基甲基；
Rx为H；
Ry为H；
A1为CH；
A2选自N和CR3；其中R3选自H和Cl；
A3为CR4；其中R4选自H、F和Cl；
A4选自N和CH；
X1为O；
Cy为式(Cy1)，
其中
R6选自H和Br；
R7选自H、Br和甲基；
X2选自O和S；
或式(Cy2)，
或式(Cy3)，
L选自键、羰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰基甲基、磺酰基乙基、磺酰基氨基甲基、硫基、磺亚氨酰基、磺亚氨酰基甲基和羰基氨基磺酰基；
或其可药用盐。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中R1选自氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基羰基氮杂环丁烷基C1-6烷基；其中C3-7环烷基C1-6烷基未被取代或独立地被卤素取代一次或两次。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中R1选自氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、CF3、甲基氨基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、二氟环丁基甲基和苯基甲氧基羰基氮杂环丁烷基甲基。
6.根据权利要求1、2和4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中A2为CR3；其中R3为卤素。
7.根据权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中A2为CCl。
8.根据权利要求1、2、4和6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
Cy为式(Cy1)，
其中
R6选自H和卤素；
R7为H；
X2为O。
9.根据权利要求8所述的化合物或其可药用盐，其中R6选自H和Br。
10.根据权利要求1、2、4、6和8中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中L选自亚磺酰基、磺酰基、磺酰基C1-6烷基、磺亚氨酰基和羰基氨基磺酰基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其可药用盐，其中L选自亚磺酰基、磺酰基、磺酰基甲基、磺亚氨酰基和羰基氨基磺酰基。
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(II)，
其中
R1选自氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基羰基氮杂环丁烷基C1-6烷基；其中C3-7环烷基C1-6烷基未被取代或独立地被卤素取代一次或两次；
R3为卤素；
A4选自N和CH；
X1为O；
R6选自H和卤素；
L选自亚磺酰基、磺酰基、磺酰基C1-6烷基、磺亚氨酰基和羰基氨基磺酰基；
或其可药用盐。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中
R1选自氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、CF3、甲基氨基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、二氟环丁基甲基和苯基甲氧基羰基氮杂环丁烷基甲基；
R3为Cl；
A4选自N和CH；
X1为O；
R6选自H和Br；
L选自亚磺酰基、磺酰基、磺酰基甲基、磺亚氨酰基和羰基氨基磺酰基；
或其可药用盐。
14.根据权利要求12或13所述的化合物或其可药用盐，其中A4选自CH。
15.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其选自
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氰基-呋喃-2-甲酰胺；
5-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
4-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
3-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丙基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲氧基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲氧基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙烷羰基)呋喃-2-甲酰胺；
N2-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2,5-二甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丁基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丁基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
3-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲氧基乙基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氨基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-氨基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(氨基磺酰基氨基)甲基]呋喃-2-甲酰胺；
4-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-乙基磺酰基-3-甲基-呋喃-2-甲酰胺；
5-叔丁基亚磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-叔丁基磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基硫基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(异丙基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-噻吩-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氟-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(异丁基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氧杂环丁烷-3-基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(乙基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(异丙基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(环丙基磺亚氨酰基)甲基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(1-氧代-4,5-二氢-3H-异噻唑-1-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(1-氧代-1λ6-硫杂-2-氮杂环己烯-1-基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[4,5-c]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(吡咯烷-1-基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(吗啉代磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(丁酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-(丁酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-(丁酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基]氨基甲酸乙酯；
(Sa)-N-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基]氨基甲酸乙酯；
(Ra)-N-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基]氨基甲酸乙酯；
4-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基氨基]-4-氧代-丁酸甲酯；
(Sa)-4-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基氨基]-4-氧代-丁酸甲酯；
(Ra)-4-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基氨基]-4-氧代-丁酸甲酯；
5-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-5-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-5-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(四氢呋喃-3-羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(四氢呋喃-3-羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(四氢呋喃-3-羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
5-(乙酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环戊烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环己烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-羰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(1,1-二氧代硫杂环戊烷-3-羰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-羰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氧杂环丁烷-3-羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；和
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(二甲基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
或其可药用盐。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其选自
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-甲基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基亚磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丁基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-异丁基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁基甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
3-[[5-[[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]-2-呋喃基]磺酰基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)甲基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲氧基乙基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-氨基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(氨基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酰胺；
4-溴-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-乙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
5-叔丁基亚磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
5-叔丁基磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基亚磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基甲基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(异丁基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)甲基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丙基磺亚氨酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(S)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(6-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(R)-环丙基磺亚氨酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-(丁酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-(丁酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-(丁酰基氨基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2-甲基丙酰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环己烷羰基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；和
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(甲基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
或其可药用盐。
17.一种用于制备根据权利要求1至16中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一者：
(a)使式(IV)化合物，
(b)使式(VII-1)化合物，
(c)使式(VII-1)化合物在DIAD和PPh3存在下环化；
(d)使式(I-2)化合物，
(e)使式(VII-3)化合物，
(f)使式(VII-3)化合物在DIAD和PPh3存在下环化；
(g)使式(I-4)化合物，
(h)使式(IX)化合物，
(i)使式(I-8)化合物，
LG-W3 (X)，在碱存在下反应；
其中A1至A4、X1、Rx、Ry、Cy、L和R1如权利要求1至14中任一项中所定义；Z为卤素或OH；LG为卤素或OH；W1为S(O)、S(O)2或S(O)(NH)；W2为键或O；W3为C1-6烷基或C(O)R1。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
21.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于抑制HBeAg的用途。
23.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于抑制HBsAg的用途。
24.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物用于抑制HBV DNA的用途。
25.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
26.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其根据权利要求17所述的方法进行制备。
27.一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至16中任一项中所定义的化合物。
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