CN109153682B - 用于治疗感染性疾病的具有氧、硫和氮连接基的新的吡嗪化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R1至R3如上文所定义。所述化合物可用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。
Description
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防、特别是治疗乙型肝炎病毒感染的有机化合物，及其药物活性、制备、包含它们的药物组合物及其作为药物的潜在用途。
发明领域
本发明涉及式(I)的化合物
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中R1至R3如下文所定义。本发明的化合物可用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。
乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的主要公共卫生问题，世界上大约30％的人口显示当前或过去感染的血清学证据。尽管在20世纪80年代早期引入了安全有效的预防性疫苗，但据估计全世界仍有超过2.4亿的慢性HBV携带者，其中很大一部分最终会发展为肝硬化或肝细胞癌(HCC)(WHO Hepatitis B。Fact Sheet N°204)。在2010年全球疾病负担研究中(R Lozano,等人。Lancet,380(2012),2095–2128)，HBV感染在世界卫生重点中排名第一，并且是导致死亡的第十大主要原因(每年780,000例死亡)。最近的研究表明，慢性HBV感染患者的肝硬化和HCC进展与循环HBV DNA水平显著相关。因此，抗HBV的抗病毒治疗对于预防肝硬化进展或HCC发展至关重要。
HBV是一种小的包膜病毒，属于嗜肝DNA病毒(Hepadnaviridae)家族。它含有部分双链DNA基因组，具有约3200个碱基对。HBV非常倾向于感染人肝细胞。当HBV通过其包膜蛋白附着于宿主细胞膜时，生命周期开始。病毒进入的确切机制尚未完全阐明。含有核壳的病毒松环DNA(rcDNA)被释放到细胞质中并转运到细胞核中。在细胞核中，rcDNA由病毒和细胞酶修复，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)。有证据表明每个感染细胞含有1-50个cccDNA分子作为独特的游离型微型染色体。使用细胞转录机制从cccDNA转录亚基因组RNA(sgRNA)和前基因组RNA(pgRNA)。核输出后，pgRNA被翻译成核心蛋白和病毒聚合酶。sgRNA被翻译成调节性X蛋白和三种包膜蛋白。含RNA的病毒核壳的自组装通过pgRNA与核心蛋白和聚合酶的复合物形成而发生。在核壳内，pgRNA被逆转录为负链DNA。然后通过来自负链DNA的正链合成产生rcDNA。核壳被重新导入细胞核用于cccDNA扩增或被包膜并通过内质网(ER)释放。逆转录酶缺乏校对活性；因此，病毒基因组的突变是频繁的，并导致感染个体中遗传上不同的病毒物种(准种)共存。
目前，七种治疗方法被批准用于慢性乙型肝炎(CHB)，包括两种干扰素(IFN)制剂(常规IFN和PEG-IFN)和五种核苷类似物(NUCs：拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯)。免疫调节剂和NUC之间的主要区别在于PEG-IFN具有有限的使用持续时间的优点，而NUC的使用持续时间是不明确的。PEG-IFN的主要缺点是其不良事件的频率高。一些病毒基因型对干扰素治疗没有显示出良好的反应。另一方面，长期使用NUC会带来耐药性的风险。CHB抗病毒治疗的最终目标是通过根除HBV或持续的病毒抑制来预防进展为肝硬化或HCC。目前治疗的大多数患者未能实现这一目标。如上所述，核壳组装是HBV基因组复制的关键步骤。由于病毒DNA的合成仅在核壳内发生，因此必须精确调节核壳的组装和去组装以确保病毒基因组的正确包装和释放。核壳组装是一种限制HBV多样性的进化约束过程，它甚至对微小的分子干扰也高度敏感。核壳的组装和去组装均使得该过程成为开发针对各种HBV基因型和耐药性分离株的新抗病毒疗法的有吸引力的治疗靶标。已经报道了一些与衣壳相关的抗HBV化合物。例如，杂芳基二氢嘧啶(HAP)，包括名为Bay 41-4109、Bay38-7690和Bay 39-5493的化合物(Deres K.等人，Science 2003,893)，和苯基丙烯酰胺衍生物，如AT-61和AT-130(Feld J.等人Antiviral Research 2007,168-177)。衣壳已经成为一种有前景的药物靶标，其中几种分子处于临床阶段。仍然需要开发用于预防和治疗乙型肝炎病毒感染的新治疗方法。
发明概述
本发明涉及新的式(I)的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体：
其中
R1是-OR4，其中R4是C1-6烷基、C3-7环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧代吡咯烷基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、吡啶基、卤代吡啶基或嘧啶基；
-SO2R5，其中R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羟基C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯烷基、卤代吡咯烷基、羟基吡咯烷基、吗啉基、卤代氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或
-NR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、苄基氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基和C3-7环烷基磺酰基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是苯基，所述苯基是未被取代的或被卤素取代一次、两次或三次；或
吡啶基，所述吡啶基是未被取代的或被卤素或卤代C1-6烷基取代。
本发明的目的是新的式(I)的化合物、它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的制备，以及式(I)的化合物作为HBV抑制剂和用于治疗或预防HBV感染的用途。
发明详述
定义
术语“C1-6烷基”表示1-6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在具体的实施方案中，C1-6烷基具有1-6个碳原子，在更具体的实施方案中，具有1-4个碳原子。C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基或叔-丁基。
术语“卤代”或“卤素”在本文中可以互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示其中C1-6烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子取代的C1-6烷基，特别是氟原子。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、二氟乙基或三氟甲基。
术语“卤代吡啶基”表示被卤素取代1、2或3次的吡啶基。卤代吡啶基的实例包括但不限于溴代吡啶基、氯代吡啶基、二氟吡啶基、氟代吡啶基和氟氯代吡啶基。
术语“卤代氮杂环丁烷基”是指被卤素取代1、2或3次的氮杂环丁烷基。卤代氮杂环丁烷基的实例包括但不限于二氟氮杂环丁烷基。
术语“卤代吡咯烷基”表示被卤素取代1、2或3次的吡咯烷基。卤代吡咯烷基的实例包括但不限于二氟吡咯烷基。
术语“氧代”是指二价氧原子＝O。
术语“杂环基”表示3-10个环原子的单价饱和的或部分不饱和的单或双环环系，其含有1-5个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。在具体的实施方案中，杂环基为4-7个环原子的单价饱和单环环系，其含有1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。单环饱和杂环基的实例为吖丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基、氧杂氮杂环庚烷基，以及内酰胺，包括但不限于氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、氧代噁唑烷基和氧代氧杂氮杂环己烷基；单环饱和杂环基可以进一步被C1-6烷基、卤素、羟基、氰基和C1-6烷基磺酰基取代。被取代的单环饱和杂环基的实例包括但不限于二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、羟基吡咯烷基和甲基磺酰基哌啶基。
术语“非对映异构体”表示具有两个或多个手性中心的立体异构体，其分子彼此不互为镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、空间特性、活性和反应性。
术语“对映异构体”表示化合物的两个立体异构体，它们是彼此不能重叠的镜像。
术语“可药用盐”表示不是生物学或其它方面不合需要的盐。可药用的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“可药用的酸加成盐”表示那些采用下列酸形成的可药用的盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；有机酸，选自脂肪族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸基和磺酸基类的有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸(maloneic acid)、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“可药用的碱加成盐”表示那些采用有机或无机碱形成的可药用的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝的盐。衍生自可药用的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)的盐；环胺的盐和碱性离子交换树脂的盐，例如异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪(piperizine)、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。
含有一个或数个手性中心的通式(I)化合物可以以外消旋体、非对映异构体混合物或光学活性的单一异构体的形式存在。外消旋体可以根据已知的方法分离为对映异构体。特别的是，可以通过结晶方法分离的非对映异构体盐由外消旋混合物与光学活性的酸反应形成，所述酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑酸。
HBV抑制剂
本发明提供了(i)新的具有通式(I)的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体：
其中
R1是-OR4，其中R4是C1-6烷基、C3-7环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧代吡咯烷基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、吡啶基、卤代吡啶基或嘧啶基；
-SO2R5，其中R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羟基C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯烷基、卤代吡咯烷基、羟基吡咯烷基、吗啉基、卤代氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或
-NR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、苄基氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基和C3-7环烷基磺酰基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是苯基，所述苯基是未被取代的或被卤素取代一次、两次或三次；或
吡啶基，所述吡啶基是未被取代的或被卤素或卤代C1-6烷基取代。
本发明的一个另外的实施方案是(ii)式(I)的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中
R1是异丙氧基、环戊氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氧代吡咯烷基氧基、甲基磺酰基哌啶基氧基、吡啶基氧基、氟吡啶基氧基、嘧啶基氧基、环戊基磺酰基、环丙基磺酰基、二氟氮杂环丁烷基磺酰基、二氟吡咯烷基磺酰基、二甲氨基磺酰基、羟基环戊基磺酰基、羟基二甲基乙基氨基磺酰基、羟基吡咯烷基磺酰基、异丁基磺酰基、异丙基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、吗啉基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氢呋喃基磺酰基、四氢呋喃基氨基磺酰基、四氢吡喃基磺酰基、乙酰氨基、乙酰基(甲基)氨基、环戊基羰基氨基、苄基氧基羰基(甲基)氨基、甲氧基乙基磺酰基(甲基)氨基、乙基磺酰基(甲基)氨基或环丙基磺酰基(甲基)氨基；
R2是H或甲基；
R3是氟氯苯基、三氟苯基、氯吡啶基或二氟甲基吡啶基。
本发明的另一个实施方案是(iii)式(I)的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中
R1是-OR4，其中R4是C1-6烷基、C3-7环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧代吡咯烷基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、吡啶基、卤代吡啶基或嘧啶基；
R2是C1-6烷基；
R3是苯基，所述苯基是未被取代的或被卤素取代一次、两次或三次。
本发明的一个另外的实施方案是(iv)式(I)的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中
R1是异丙氧基、环戊氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氧代吡咯烷基氧基、甲基磺酰基哌啶基氧基、吡啶基氧基、氟吡啶基氧基或嘧啶基氧基；
R2是甲基；
R3是氟氯苯基或三氟苯基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的具体化合物选自(v):
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙氧基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(环戊氧基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢吡喃-4-基氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)氧基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(2-吡啶基氧基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-嘧啶-2-基氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；且
(6S)-3-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(vi)式(I)的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中
R1是-SO2R5，其中R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羟基C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯烷基、卤代吡咯烷基、羟基吡咯烷基、吗啉基、卤代氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
R2是C1-6烷基；
R3是苯基，所述苯基是未被取代的或被卤素取代一次、两次或三次；或吡啶基，所述吡啶基是未被取代的或被卤素或卤代C1-6烷基取代。
本发明的一个另外的实施方案是(vii)式(I)的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中
R1是环戊基磺酰基、环丙基磺酰基、二氟氮杂环丁烷基磺酰基、二氟吡咯烷基磺酰基、二甲氨基磺酰基、羟基环戊基磺酰基、羟基二甲基乙基氨基磺酰基、羟基吡咯烷基磺酰基、异丁基磺酰基、异丙基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、吗啉基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氢呋喃基磺酰基、四氢呋喃基氨基磺酰基或四氢吡喃基磺酰基；
R2是甲基；
R3是氟氯苯基、三氟苯基、氯吡啶基或二氟甲基吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的具体化合物选自(viii):
N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-环戊基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丁基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢吡喃-4-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-环戊基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-环丙基磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-吡咯烷-1-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(二甲基氨磺酰基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(异丙基氨磺酰基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-吗啉代磺酰基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；且
(6S)-3-(3-羟基环戊基)磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(ix)式(I)的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中
R1是-NR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、苄基氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基和C3-7环烷基磺酰基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是苯基，所述苯基是未被取代的或被卤素取代一次、两次或三次。
本发明的一个另外的实施方案是(x)式(I)的化合物或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体，其中
R1是乙酰氨基、乙酰基(甲基)氨基、环戊基羰基氨基、苄基氧基羰基(甲基)氨基、甲氧基乙基磺酰基(甲基)氨基、乙基磺酰基(甲基)氨基或环丙基磺酰基(甲基)氨基；
R2是H或甲基；
R3是氟氯苯基或三氟苯基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的具体化合物选自(xi):
3-乙酰氨基-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(环戊烷羰基氨基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
N-甲基-N-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]氨基甲酸苄基酯；
(6S)-3-[乙酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-[2-甲氧基乙基磺酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-[乙基磺酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；且
(6S)-3-[环丙基磺酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
合成
本发明化合物可以根据任何常规方法制备。用于合成这些化合物及其原料的适当的方法在下面流程和实施例中提供。除非另有说明，所有的取代基(特别是R1至R7)如上文所定义。此外，除非另有明确规定，所有的反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员公知的意义。
流程1:
R5a是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、四氢呋喃基和羟基C1-6烷基，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基，诸如但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基和吗啉基，其可进一步被羟基或卤素取代一次或两次。X是卤素。
如流程1所述，本发明化合物的合成起始于二环化合物II，将其用碘化剂诸如N-碘琥珀酰亚胺处理，得到碘化物III。根据已知的方法(Bethel,P.A.等人Tetrahedron 2012,68,5434)通过使碘化物III与格氏试剂诸如iPrMgCl和烃基硼酸酯诸如iPrOBPin反应来制备烃基硼酸频哪醇酯IV。从用氧化剂诸如mCPBA氧化烃基硼酸频哪醇酯IV来制备中间体V。将中间体V用烷基卤化物R4X在碱性条件下(诸如NaH或t-BuOK)烷基化，并在酸性条件下(诸如HCl/EtOAc或TFA/DCM)脱保护，随后在光气等同物诸如三光气和羰基二咪唑的存在下用胺R3NH2进行脲形成反应，然后得到最终化合物VI。在上述脲形成反应中，还应用了适合的异氰酸酯或氨基甲酸苯酯(Padiya,K.J.等人Org Lett。2012,14,2814和和其中引用的参考文献)。另一方面，铜催化的碘化物III与硫的偶联反应得到二硫化物中间体，将其用还原剂诸如NBH4还原，得到中间体VII。将中间体VII用烷基卤化物R5aX烷基化，然后通过氧化剂诸如mCPBA氧化，得到中间体VIII，然后通过Boc-脱保护、然后使用上文提及的适合的脲形成方法将其转化为最终化合物IX。此外，用碱诸如n-BuLi处理碘化物III形成有机金属物质，随后与SO2和NCS反应，得到磺酰氯中间体，然后将其与胺HNR8R9缩合，得到中间体X。通过使用上文提及的适合的脲形成方法将中间体X转化为最终化合物XI。
流程2:
最终化合物XIII和XIV的合成如流程2中所示。铜催化的碘化物III与胺或酰胺R6NH2的偶联反应得到中间体XI，通过使用适合的如上文提及的脲形成方法将其转化为最终化合物XIII。当R6NH2是胺时，通过与酰基氯或磺酰氯R7Cl缩合将化合物XIII进一步转化为最终化合物XIV。或者，当R6NH2是胺时，中间体XI首先与酰基氯或磺酰氯R7Cl反应，得到中间体XII，然后通过使用适合的如上文提及的脲形成方法将其转化为最终化合物XIV。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下反应：
(a)将式(V)的化合物与烷基卤化物R4X和酸反应
随后与胺R3NH2在光气等同物的存在下进行脲形成反应；
(b)将式(VIII)的化合物与酸反应，
随后与胺R3NH2在光气等同物的存在下进行脲形成反应；
(c)将式(IX)的化合物与酸反应
随后与胺R3NH2在光气等同物的存在下进行脲形成反应；
(d)将式(X)的化合物与酸反应
随后与胺R3NH2在光气等同物的存在下进行脲形成反应；
(e)将式(XII)的化合物与酸反应
随后与胺R3NH2在光气等同物的存在下进行脲形成反应；
(f)将式(XIII)的化合物与酰基氯或磺酰氯R7Cl反应
其中R1至R7如上文所定义；R5a是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、四氢呋喃基和羟基C1-6烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成3-7元杂环基、诸如、但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基和吗啉基，其可进一步被羟基或卤素取代一次或两次；X是卤素。
在步骤(A)中，烷基卤化物R4X可以是例如2-碘丙烷。
在步骤(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中，酸可以是例如在EtOAc中的HCl和在DCM中的TFA；光气等同物可以是例如三光气和羰基二咪唑。
在步骤(f)中，酰基氯或磺酰氯R7Cl可以是例如环戊烷碳酰氯和2-甲氧基乙磺酰氯。
当根据上述方法制备时的式(I)化合物也是本发明的目的。
药物组合物和施用
另一个实施方案提供了药物组合物或药物，其包含本发明化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂，还提供了使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个示例中，式(I)化合物可以在环境温度下、于适当的pH并且以需要的纯度通过与生理学上可接受的载体(即在使用的剂量和浓度下对接受者是无毒的)混合而配制成盖仑施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的特定用途和浓度，但是优选的范围约3至约8。在一个示例中，式(I)化合物在乙酸缓冲液中在pH 5下配制。在一个示例中，式(I)化合物是无菌的。所述化合物可以储存为例如固体或无定形组合物、冷冻干燥制剂或水溶液。
组合物可以以符合良好医疗实践的模式配制、调剂和施用。在本文中考虑的因素包括待治疗的特定疾病、待治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、疾病的原因、药物传递的部位、施用的方法、施用的时间安排和执业医师熟知的其它因素。拟施用的化合物的“有效量”取决于上述考虑的因素，它是抑制血清HBV DNA水平或者HbeAg血清转化为HbeAb或者HbsAg减少或者丙氨酸氨基转移酶水平正常化以及肝组织学改善所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个示例中，每次施用的胃肠外施用的本发明化合物的药学有效量的范围为约0.01-100mg/kg，或者为约0.1-20mg/kg患者体重/天，使用的化合物的通常初始范围为0.3-15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型(例如片剂和胶囊)含有约0.1至约1000mg的本发明化合物。
本发明化合物可以通过任何适当的方法施用，包括口服、局部(包括颊腔和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内、硬膜外和鼻内，如果需要局部治疗，还包括病灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以以任何常规施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬液剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以含有药物制剂中常用成分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性成分。
典型制剂通过将本发明化合物与载体或赋形剂混合而制备。适当的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，详细描述于例如，Ansel,Howard C.,等,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.,等，Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。所述制剂还可以包括一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧剂、遮光剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，从而提供具有良好外观的药物(即，本发明化合物或其药物组合物)或者有助于生产药用产品(即药物)。
适当的口服剂型的实例为含有下列成分的片剂：约0.1mg-1000mg的本发明化合物以及约30mg-90mg的无水乳糖、约5mg-40mg交联羧甲基纤维素纳、约5mg-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg-10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分一起混合，然后与PVP溶液混合。将获得的组合物干燥，制粒，与硬脂酸镁混合，采用常规设备压制成片剂形式。气雾剂的实例可以如下制备：将例如5mg-400mg的本发明化合物溶解在适当的缓冲液中(例如磷酸盐缓冲液)，如果需要，加入张力调节剂(例如盐，如氯化钠)。可以将溶液过滤，例如采用0.2微米的滤器，除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其含有式(I)化合物或其立体异构体或可药用的盐。另一个实施方案包括药物组合物，其含有式(I)化合物或其立体异构体或可药用的盐以及可药用的载体或赋形剂。
适应症和治疗方法
本发明化合物可以抑制HBV的DNA合成，降低HBV DNA水平。因此，本发明化合物可以用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式(I)化合物在治疗或预防HBV感染中的用途。
式(I)化合物在制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
本发明特别涉及式(I)化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
另一个实施方案包括治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或可药用的盐。
实施例
参考下面的实施例可以更充分地理解本发明。然而它们不应视为是对本发明的限定。
本文使用的缩写如下：
DIPEA: N,N-二异丙基乙胺
DCM: 二氯甲烷
DMAc: N,N-二甲基乙酰胺
DMAP: 4-二甲氨基吡啶
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
DMSO: 二甲亚砜
EA或EtOAc: 乙酸乙酯
EC50: 半数最大有效浓度
HPLC: 高效液相色谱法
iPrOBPin: 2-异丙基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷
LCMS 液相色谱–质谱
mCPBA: 间氯过苯甲酸
min(s): 分钟
MS: 质谱法
MsCl: 甲磺酰氯
NCS: N-氯琥珀酰亚胺
NIS: N-碘琥珀酰亚胺
PE: 石油醚
prep-HPLC: 制备型高效液相色谱
prep-TLC: 制备型薄层色谱
SFC: 超临界流体色谱
t-BuXPhos: 2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
TEA: 三甲胺
TFA: 三氟乙酸
THF: 四氢呋喃
Pd2(dba)3: 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
pgRNA: 前基因组RNA
qPCR: 定量聚合酶链反应
v/v 体积比
通用实验条件
中间体和最终化合物采用下列仪器经快速色谱纯化：i)Biotage SP1系统和Quad12/25Cartridge模块；ii)ISCO combi-快速色谱仪器。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL 
粒径：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4,粒径：47-60微米硅胶；iii)ZCX，获自Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd，孔径：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过制备性HPLC在反相柱上纯化，采用XBridgeTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTMPrep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱。Waters AutoP纯化系统(柱：XBridgeTM Prep-C18,30×100mm,样品处理器2767,泵2525,检测器：Micromass ZQ和UV 2487，溶剂系统：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)。为了进行SFC手性分离，中间体通过手性柱(Daicel手性pak IC,5μm,30×250mm)采用Mettler Toledo SFC-Multigram III系统分离，溶剂系统：95％CO2和5％IPA(0.5％的TEA的IPA溶液)，背压(backpressure)100bar，UV，于254nm检测。
化合物的LC/MS谱采用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ)获得，LC/MS条件如下(运行时间6分钟)：
酸性条件：A：0.1％的甲酸水溶液；B：0.1％在乙腈中的甲酸；
碱性条件：A：0.1的％NH3·H2O的溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有规定，引用的质量离子为正质量离子(MH)+。
NMR谱采用Bruker Avance 400MHz获得。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty微波器中进行。
与空气敏感试剂有关的所有反应均在氩气环境下进行。除非另有说明，获自商业的试剂均可以直接使用无需进一步纯化。
下列实施例旨在阐明本发明的意义，但绝非表示限定本发明的意义。
制备实施例
参考下面的实施例可以更充分地理解本发明。然而它们不应视为是对本发明范围的限定。
实施例1:
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙氧基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物1b)的制备
向1H-吡唑-5-甲醛(化合物1a,54.0g，562.5mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中加入2-氨基丙-1-醇(41.2g，675.0mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。在0℃加入NaBH4(25.9g，675.0mmol)，并将该反应混合物再搅拌1小时，随后加入H2O(300mL)和Boc2O(147.1g，675.0mmol)。然后将得到的混合液室温再搅拌12小时，并用EtOAc萃取(600mL)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化(用0％～5％在DCM中的MeOH洗脱)，得到化合物1b(80g)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.55-7.46(m,1H),6.30-6.07(m,1H),4.62-4.37(m,2H),4.33-3.99(m,1H),3.74-3.47(m,2H),1.54-1.27(m,9H),1.12(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2:甲磺酸2-[叔丁氧基羰基(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]丙基酯(化合物1c)的制备
在0℃向N-(2-羟基-1-甲基-乙基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物1b,80.0g，117.2mmol)和Et3N(100.5g，995.6mmol)在DCM(800mL)中的混合液中缓慢加入MsCl(57.3g，497.8mmol)。将得到的反应混合液在室温搅拌2小时，然后用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机层浓缩，得到化合物1c(100g，粗品)，其直接用于下一个步骤。
步骤3:6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物1d)的制备
在0℃向甲磺酸2-[叔丁氧基羰基(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]丙基酯(化合物1c,100.0g，313.4mmol)在DMF(1L)中的溶液中分批加入NaH(15.0g，376.2mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌12小时，倾入水(2L)中，并用EtOAc萃取(1L)两次。将合并的有机层浓缩，并将残余物经柱色谱纯化(用10％～80％在石油醚中的EtOAc洗脱)，得到化合物1d(18.0g)，为无色油状物。LCMS(M+H+):238。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.55-7.46(m,1H),6.20(s,1H),4.98-4.91(m,1H),4.85-4.76(m,1H),4.45-4.33(m,1H),4.26-4.18(m,1H),4.16-4.08(m,1H),1.53(s,9H),1.23-1.10(m,3H)。
步骤4:3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物1e)的制备
向6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物1d，3.3g，14.8mmol)在CH3CN(40mL)中的溶液中缓慢加入NIS(5.0g，22.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc萃取(50mL)，用盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，并将残余物经柱色谱纯化(用10％～80％在石油醚中的EtOAc洗脱)，得到化合物1e(4.8g)，为白色固体。
步骤5:6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物1f)的制备
在0℃向3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物1e，3.0g，8.26mmol)在THF(50.0ml)中的溶液中加入i-PrMgCl(12.4mL，24.8mmol)，将该反应混合物在0℃搅拌1小时。然后向该溶液中加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.61g，24.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后用饱和的NH4Cl(10.0mL)淬灭，用EtOAc萃取(50mL)三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物，将其将经柱色谱纯化(用PE:EtOAc＝20:1～10:1洗脱)，得到化合物1f(2.5g)，为白色固体。LCMS(M+H+):364。
步骤6:3-羟基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物1g)的制备
在室温向6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物1f，1.0g，2.75mmol)在H2O/EtOH(12mL，v/v＝1/2)中的溶液中加入mCPBA(476.9mg，2.75mmol)。将该反应混合物在室温搅拌6小时，然后用Na2SO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取(50mL)三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1～1:1洗脱)，得到化合物1g(480.0mg)，为黄色油状物。LCMS(M+H+):254。
步骤7:3-异丙氧基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物1h)的制备
在室温向3-羟基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物1g，150.0mg，0.59mmol)和2-碘丙烷(151mg，0.89mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中一次性加入NaH(35mg，0.89mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后用水(5mL)淬灭，并用EtOAc(60mL)稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化(用PE:EtOAc＝10:1～1:1洗脱)，得到化合物1h(120.0mg)，为黄色油状物。LCMS(M+H+):296。
步骤8:3-异丙氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物1i)的制备
在室温向3-异丙氧基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物1h,120.0mg，0.406mmol)在EtOAc(5.0mL)中的溶液中加入HCl/EA(4M，5.0mL)。将该反应混合物搅拌1小时，然后浓缩，得到化合物1i(100.0mg，粗品)，为白色固体，其直接用于下一个步骤。LCMS(M+H+):196。
步骤9:N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙氧基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例1)的制备
在室温向3-异丙氧基-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物1i，70.0mg，0.408mmol)和TEA(82.4mg，0.816mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入2-氯-1-氟-4-异氰酸基-苯(79.7mg，0.408mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例1(55.0mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):367。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.62(dd,J＝2.6,6.7Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),7.15(t,J＝9.0Hz,1H),4.93(d,J＝16.4Hz,1H),4.97-4.89(m,1H),4.41(d,J＝16.3Hz,1H),4.31-4.18(m,2H),4.06(d,J＝12.7Hz,1H),1.29(d,J＝6.1Hz,6H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例2:
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(环戊氧基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(环戊氧基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例2)的制备:
类似于实施例1的制备方法通过使用碘代环戊烷代替2-碘丙烷制备标题化合物。得到实施例2(32mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):393。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.63(dd,J＝2.6,6.7Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.16(t,J＝9.0Hz,1H),4.93(d,J＝16.4Hz,1H),4.98-4.90(m,1H),4.66-4.59(m,1H),4.41(d,J＝16.2Hz,1H),4.22(dd,J＝4.2,12.6Hz,1H),4.06(dd,J＝1.1,12.7Hz,1H),1.90-1.73(m,6H),1.71-1.57(m,2H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例3:
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
(6S)-3-羟基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物3f)的制备
类似于化合物1g的制备方法通过使用(2S)-2-氨基丙-1-醇代替2-氨基丙-1-醇制备化合物3f。得到化合物3f(70mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):254。
(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物3g)的制备
在室温向(6S)-3-羟基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物3f，70.0mg，0.277mmol)和3-溴四氢呋喃(62.7mg，0.415mmol)在DMF(4.0ml)中的溶液中加入NaH(16.6mg，0.415mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3h，然后用水(5.0mL)淬灭，用EtOAc(60mL)稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化(用PE:EA＝10:1～1:1洗脱)，得到化合物3g(50.0mg)，为黄色油状物。LCMS(M+H+):324。
(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基氧基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物3h)的制备
向(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物3g,50.0mg，0.155mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中加入HCl/EA(4M，5.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到化合物3h(30.0mg，粗品)，将其未经纯化地直接用于下一个步骤。LCMS(M+H+):224。
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例3)的制备
在室温向(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基氧基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物3h,30.0mg，0.175mmol)和TEA(35.4mg，0.350mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入2-氯-1-氟-4-异氰酸基-苯(39.1mg，0.175mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，减压除去溶剂。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例3(8.0mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):395。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.63(dd,J＝2.6,6.7Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.15(t,J＝9.0Hz,1H),4.99-4.91(m,2H),4.83(m,1H),4.42(d,J＝16.3Hz,0.5H),4.41(d,J＝16.3Hz,0.5H),4.22(dd,J＝4.3,12.7Hz,1H),4.07(d,J＝12.8Hz,1H),4.00-3.92(m,2H),3.91-3.83(m,2H),2.24-2.10(m,2H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例4:
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢吡喃-4-基氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢吡喃-4-基氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例4)的制备:
类似于实施例3的制备方法通过使用4-溴四氢吡喃代替3-溴四氢呋喃制备标题化合物。得到实施例4(20mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):409。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.89(s,1H),7.78(dd,J＝2.5,6.8Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.38(s,1H),7.36-7.29(m,1H),4.93(d,J＝16.3Hz,1H),4.89-4.82(m,1H),4.31(d,J＝16.3Hz,1H),4.20-4.10(m,2H),4.03(d,J＝12.5Hz,1H),3.84-3.83(m,2H),3.47-3.37(m,2H),2.01-1.87(m,2H),1.63-1.49(m,2H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例5:
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例5)的制备:
类似于实施例3的制备方法通过使用3-溴吡咯烷-2-酮代替3-溴四氢呋喃制备标题化合物。得到实施例5(20mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):408。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.92(s,0.5H),8.91(s,0.5H),8.05(s,1H),7.78(dd,J＝2.3,6.8Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.39(s,1H),7.32(t,J＝9.0Hz,1H),4.96(d,J＝16.1Hz,1H),4.87(m,1H),4.65-4.55(m,1H),4.33(d,J＝16.3Hz,1H),4.17-4.08(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.33-3.09(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.08-1.92(m,1H),1.10(d,J＝6.0Hz,1.5H),1.08(d,J＝6.0Hz,1.5H)。
实施例6:
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)氧基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)氧基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例6)的制备:
类似于实施例3的制备方法通过使用4-溴-1-甲基磺酰基-哌啶代替3-溴四氢呋喃制备标题化合物。得到实施例6(20mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):486。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.93(s,1H),7.78(dd,J＝2.5,6.8Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.39(s,1H),7.36-7.29(m,1H),4.94(d,J＝16.3Hz,1H),4.87(m,1H),4.31(d,J＝16.3Hz,1H),4.18-4.09(m,2H),4.08-3.96(m,1H),3.45-3.35,(m,2H),3.11-3.00(m,2H),2.90(s,3H),1.95-2.05(m,2H),1.77-1.63(m,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例7:
(6S)-6-甲基-3-(2-吡啶基氧基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:(6S)-6-甲基-3-(2-吡啶基氧基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物7a)的制备
在室温向(6S)-3-羟基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物3f，50.0mg，0.2mmol)在2-氯吡啶(1.0mL)和18-冠-6(26.4mg，0.1mmol)中的溶液中加入t-BuOK(44.8mg，0.4mmol)。将该反应混合物在150℃在微波下搅拌30min，然后除去溶剂。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到化合物7a(20.0mg)，为黄色油状物。LCMS(M+H+):331。
步骤2:(6S)-6-甲基-3-(2-吡啶基氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物7b)的制备
向(6S)-6-甲基-3-(2-吡啶基氧基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物7a,20.0mg，0.06mmol)在EtOAc(5.0mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(5.0ml)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压除去溶剂，得到化合物7b(16.1mg，粗品)，为白色固体。LCMS(M+H+):231。
步骤3:(6S)-6-甲基-3-(2-吡啶基氧基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例7)的制备
在室温向(6S)-6-甲基-3-(2-吡啶基氧基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物7b,16.0mg，0.06mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入DIPEA(31.0mg，0.24mmol)和N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(23.9mg，0.09mmol)。将该反应混合物在40℃搅拌2h，然后浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例7(9.3mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):404。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.21-9.11(m,1H),8.17(d,J＝3.8Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.51(s,1H),7.45(dd,J＝6.5,10.8Hz,2H),7.15-7.11(m,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),4.98-4.89(m,1H),4.89(d,J＝16.4Hz,1H),4.30-4.21(m,2H),4.13(d,J＝12.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例8:
(6S)-6-甲基-3-嘧啶-2-基氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-6-甲基-3-嘧啶-2-基氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例8)的制备:
类似于实施例3的制备方法通过使用2-氯嘧啶代替3-溴四氢呋喃制备标题化合物。得到实施例8(3.4mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):405。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(s,1H),8.68(d,J＝4.8Hz,2H),7.56(s,1H),7.44(dd,J＝6.6,10.9Hz,2H),7.30(t,J＝4.8Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.91(d,J＝16.6Hz,1H),4.33-4.20(m,2H),4.12(d,J＝12.4Hz,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例9:
(6S)-3-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-3-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例9)的制备:
类似于实施例3的制备方法通过使用2,5-二氟吡啶代替3-溴四氢呋喃制备标题化合物。得到实施例9(10.4mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):422。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.12(s,1H),8.16(d,J＝3.1Hz,1H),7.83(ddd,J＝3.1,7.9,9.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.45(dd,J＝6.5,10.8Hz,2H),7.13(dd,J＝3.5,9.0Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.89(d,J＝16.8Hz,1H),4.27(d,J＝16.8Hz,1H),4.29-4.21(m,1H),4.14(d,J＝12.8Hz,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例10:
N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:6-甲基-3-硫烷基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物10a)的制备
向3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物1e，1.1g，3.0mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液中加入硫(0.29g，9.0mmol)、CuI(57.0mg，0.3mmol)和K2CO3(0.83g，6.0mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌12小时，然后冷却至0℃。向该溶液中加入NaBH4(0.34g，9.0mmol)。将得到的混合液在40℃搅拌5小时，并直接用于下一个步骤。
步骤2:6-甲基-3-四氢呋喃-3-基硫烷基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物10b)的制备
在室温向6-甲基-3-硫烷基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物10a，269.0mg，1.0mmol)在DMF(3.0mL)中的粗制的溶液中加入3-溴四氢呋喃(150.0mg，1.0mmol)。在60℃搅拌2小时后，将该反应混合物过滤，将滤液经制备型-HPLC纯化，得到化合物10b(60.0mg)，为无色油状物。LCMS(M+H+):340。
步骤3:6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物10c)的制备
在0℃向6-甲基-3-四氢呋喃-3-基硫烷基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物10b,60.0mg，0.193mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入mCPBA(100.1mg，0.579mmol)。将该混合液在室温搅拌2小时，然后通过加入亚硫酸钠水溶液淬灭。将该反应混合物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到化合物10c(60.0mg)，为无色油状物。
步骤4:6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物10d)的制备
向6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物10c,60.0mg，0.163mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中加入HCl/EA(4M，5.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后除去溶剂，得到化合物10d(49.7mg，粗品)，为白色固体。
步骤5:N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例10)的制备
在0℃向6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物10d,40.0mg，0.131mmol)和DIPEA(50.7mg，0.393mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入2-氯-1-氟-4-异氰酸基-苯(24.7mg，0.144mmol)。将该混合液在室温搅拌30min，然后减压除去溶剂。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例10(14mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):443。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(s,1H),8.02(s,1H),7.74(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),7.45-7.35(m,1H),7.38-7.30(m,1H),5.28(d,J＝18.3Hz,0.5H),5.27(d,J＝18.3Hz,0.5H),4.98-4.86(m,1H),4.51(d,J＝18.2Hz,0.5H),4.50(d,J＝18.2Hz,0.5H),4.36-4.31(m,1H),4.26-4.13(m,2H),4.05-3.95(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.69-3.62(m,1H),2.21-2.14(m,2H),1.15(d,J＝6.7Hz,1.5H),1.14(d,J＝6.7Hz,1.5H)。
实施例11:
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-环戊基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-环戊基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例11)的制备:
类似于实施例10的制备方法通过使用溴环戊烷代替3-溴四氢呋喃制备标题化合物。得到实施例11(47mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):441。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.12(s,1H),7.96(s,1H),7.74(dd,J＝2.6,6.8Hz,1H),7.43(ddd,J＝2.6,4.3,9.0Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),5.27(d,J＝18.3Hz,1H),4.98-4.88(m,1H),4.49(d,J＝18.3Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),4.23(d,J＝12.8Hz,1H),3.76(quin,J＝7.8Hz,1H),1.90-1.83(m,4H),1.68-1.52(m,4H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例12:N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例12)的制备:
类似于实施例10的制备方法通过使用2-溴丙烷代替3-溴四氢呋喃制备标题化合物。得到实施例12(50mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):415。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.12(s,1H),7.92(s,1H),7.74(dd,J＝2.6,6.8Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.37-7.30(m,1H),5.25(d,J＝18.3Hz,1H),4.94-4.86(m,1H),4.46(d,J＝18.3Hz,1H),4.34(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),4.23(d,J＝12.8Hz,1H),3.36(quin,J＝6.8Hz,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例13:
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丁基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丁基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例13)的制备:
类似于实施例10的制备方法通过使用1-溴-2-甲基-丙烷代替3-溴四氢呋喃制备标题化合物。得到实施例13(34mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):429。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(s,1H),7.95(s,1H),7.74(dd,J＝2.5,6.9Hz,1H),7.43(ddd,J＝2.6,4.3,9.0Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),5.27(d,J＝18.3Hz,1H),4.94-4.86(m,1H),4.51(d,J＝18.3Hz,1H),4.36-4.29(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.23(dd,J＝2.9,6.3Hz,2H),2.14-2.00(m,1H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H),1.01(d,J＝2.6Hz,3H),0.99(d,J＝2.6Hz,3H)。
实施例14:
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:(6S)-6-甲基-3-硫烷基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物14a)的制备
向(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物3d，1.5g，4.13mmol)在DMF(15.0mL)中的溶液中加入S(0.4g，12.4mmol)、CuI(77.83mg，0.41mmol)和K2CO3(1.14g，8.26mmol)在室温。将该反应混合物在90℃搅拌12小时直至原料被消耗。在0℃加入NaBH4(0.47g，12.4mmol)。然后将得到的混合液在40℃搅拌12小时。通过LCMS检测化合物14a。将该反应混合物在N2下储存，并直接用于下一个步骤。LCMS(M+H+):270.
步骤2:(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基硫烷基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物14b)的制备
在室温向(6S)-6-甲基-3-硫烷基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物14a，900.0mg，3.34mmol)在DMF(30.0mL)中的溶液中加入3-溴四氢呋喃(504.5mg，3.34mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌12小时，然后冷却至室温，通过水(30.0mL)淬灭，并用DCM萃取(30.0mL)三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸干燥钠，并浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到化合物14b(0.3g)，为黄色油状物。LCMS(M+H+):340。
步骤3:(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物14c)的制备
在0℃向(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基硫烷基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物14b，300.0mg，0.88mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入mCPBA(455.6mg，2.64mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时。LCMS显示原料已消耗。加入亚硫酸钠溶液(5.0mL)，并将该混合液用DCM萃取(30.0mL)两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制的化合物14c(200.0mg)，为无色油状物。LCMS(M+H+):372。
步骤4:(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物14d)的制备
向(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物14c，200.0mg，0.54mmol)在EtOAc(10.0mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(4M，10.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后除去溶剂，得到粗制的化合物14d(150.0mg，粗品)，为白色固体，其直接用于下一个步骤。
步骤5:(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例14)的制备
在室温向(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物14d，30.0mg，0.10mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中加入Et3N(50.5mg，0.50mmol)和2-氯-1-氟-4-异氰酸基-苯(20.6mg，0.12mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后除去溶剂。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例14(15.3mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):443。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δppm 7.94(s,1H),7.55-7.65(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.17(t,J＝9.0Hz,1H),5.34(d,J＝18.4Hz,0.5H),5.33(d,J＝18.4Hz,0.5H),5.02-4.94(m,1H),4.61-4.70(m,1H),4.33-4.41(m,1H),4.30-4.15(m,2H),4.10-4.01(m,1H),3.96-3.82(m,2H),3.75-3.65(m,1H),2.30-2.20(m,2H),1.25(d,J＝6.9,Hz,3H)。
实施例15:
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢吡喃-4-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢吡喃-4-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例15)的制备:
类似于实施例14的制备方法通过使用4-溴四氢吡喃代替3-溴四氢呋喃制备标题化合物。实施例15(37mg)得到，为类白色固体。LCMS(M+H+):457。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.87(s,1H),7.60(dd,J＝2.5,6.7Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.16(t,J＝9.0Hz,1H),5.31(d,J＝18.2Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),4.62(d,J＝18.2Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.01(d,J＝11.9Hz,2H),3.47-3.33(m,4H),1.99-1.89(m,2H),1.80-1.67(m,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例16:
(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例16)的制备:
向(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物14d，29.4mg 0.20mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入DIPEA(51.6mg 0.40mmol)和三光气(17.8mg 0.06mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液，同时保持内部温度0℃至5℃。在室温搅拌2小时后，加入3,4,5-三氟苯胺(30.0mg，0.10mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液。将得到的混合液在室温再搅拌5小时，然后减压除去溶剂。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例16(12.6mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):445。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δppm 7.94(s,1H),7.27(dd,J＝10.3,6.4Hz,2H),5.34(d,J＝18.0Hz,0.5H),5.33(d,J＝18.0,0.5H),5.01-4.94(m,1H),4.65(d,J＝18.1Hz,0.5H),4.64(d,J＝18.1Hz,0.5H),4.40-4.32(m,1H),4.24(d,J＝13.1Hz,1H),4.23-4.18(m,1H),4.10-4.01(m,1H),3.95-3.80(m,2H),3.79-3.69(m,1H),2.36-2.22(m,2H),1.25(d,J＝6.9,1.1Hz,1.5H),1.24(d,J＝6.9,1.1Hz,1.5H)。
实施例17:
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例17)的制备:
向2-氯吡啶-4-胺(25.7mg 0.20mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入吡啶(51.6mg0.40mmol)，然后在0℃加入氯甲酸苯酯(37.6mg 0.24mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后通过饱和的NH4Cl淬灭，用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用饱和的NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于DMAc(3.0mL)中，向其中加入(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物14d，30.0mg 0.10mmol)和Et3N(30.3mg，0.30mmol)在DMAc(2.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后经制备型-HPLC纯化，得到实施例17(18mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):426。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δppm 8.15(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.69(s,0.5H),7.68(s,0.5H),7.47(d,J＝5.6Hz,0.5H),7.46(d,J＝5.6Hz,0.5H),5.39(d,J＝18.0Hz,0.5H),5.38(d,J＝18.0Hz,0.5H),5.05-4.95(m,1H),4.70(d,J＝18.0Hz,1H),4.48-4.38(m,1H),4.30-4.15(m,2H),4.12-4.02(m,1H),3.99-3.90(m,2H),3.78-3.72(m,1H),2.37-2.25(m,2H),1.28(d,J＝6.9Hz,1.5H),1.27(d,J＝6.9Hz,1.5H)。
实施例18:
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:(6S)-3-异丙基硫烷基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物18a)的制备
向(6S)-6-甲基-3-硫烷基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物14a，600.0mg，2.23mmol)在DMF(15.0mL)中的溶液中加入2-碘丙烷(170.0mg，2.23mmol)。将该混合液在60℃搅拌12小时，然后过滤。将滤液浓缩，并将残余物经制备型-HPLC纯化，得到化合物18a(200.0mg)，为黄色油状物。LCMS(M+H+):312。
步骤2:(6S)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物18b)的制备
在0℃向(6S)-3-异丙基硫烷基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物18a，200.0mg，0.64mmol)在DCM(20.0mL)中的溶液中加入mCPBA(332.5mg，1.93mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时。加入亚硫酸钠溶液(10.0mL)。将该混合物用DCM萃取(10.0mL)两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物(150.0mg)，为无色油状物。将约70.0mg粗产物用于下一个步骤，将另外的80.0mg经制备型-HPLC纯化，得到化合物18b(54mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):344。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.85(s,1H),5.20(d,J＝18.7Hz,1H),4.89-4.83(m,1H),4.47(d,J＝18.7Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.31-3.25(m,1H),1.51(s,9H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3:(6S)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物18c)的制备
向(6S)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物18b,70.0mg，0.20mmol)在EtOAc(10.0mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(4M，10.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后除去溶剂，得到粗制的化合物18c(60.0mg，粗品)，为白色固体。
步骤4:(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例18)的制备
向(6S)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物18c，30.0mg 0.11mmol)在DMAc(5.0mL)中的溶液中加入Et3N(44.5mg0.44mmol)和N-(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苯基酯(化合物18d，35.6mg，0.14mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例18(9mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):398。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(dd,J＝2.0,6.0Hz,1H),5.34(d,J＝18.4Hz,1H),5.04-4.94(m,1H),4.65(d,J＝18.4Hz,1H),4.39(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),4.25(d,J＝12.8Hz,1H),3.36-3.32(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例19:
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-环戊基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-环戊基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例19)的制备:
类似于实施例18通过使用3-溴环戊烷代替2-碘丙烷制备标题化合物。得到实施例19(10mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):424。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.13(d,J＝6.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),5.35(d,J＝18.2Hz,1H),4.99(m,1H),4.67(d,J＝18.2Hz,1H),4.43-4.33(m,1H),4.25(d,J＝12.8Hz,1H),3.77-3.65(m,1H),2.06-1.91(m,4H),1.80-1.63(m,4H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例20:
(6S)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例20)的制备:
向3,4,5-三氟苯胺(32.4mg 0.22mmol)在DCM(5.0ml)中的溶液中加入在DCM(1.0mL)中的DIPEA(56.8mg 0.44mmol)和三光气(20.8mg 0.07mmol)，同时保持内部温度在0℃至5℃。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入在DCM(1.0mL)中的(6S)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物18c，30.0mg 0.11mmol)。将得到的混合液在室温再搅拌5小时，然后减压除去溶剂。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例20(10mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):417。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.89(s,1H),7.35-7.25(m,2H),5.32(d,J＝18.2Hz,1H),5.03-4.95(m,1H),4.64(d,J＝18.1Hz,1H),4.39(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),4.26(d,J＝12.8Hz,1H),3.34-3.38(m,1H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例21:
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:2-(二氟甲基)吡啶-4-胺(化合物21b)的制备
向4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(化合物21a，416mg，2.0mmol)和二苯甲酮亚胺(725mg，4mmol)在甲苯(15.0mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(91.6mg，100μmol)、t-BuXPhos(84.9mg，200μmol)和NaOt-Bu(577mg，6mmol)。将得到的混合液用氮气吹扫，密封，加热至100℃，并搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物溶于THF(4.0mL)中，并加入浓HCl(0.5mL，6mmol)。将该混合液在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到粗制的化合物21b(620mg，粗品)，其直接用于下一个步骤。LCMS(M+H+):145。
步骤2:N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]氨基甲酸苯基酯(化合物21c)的制备向2-(二氟甲基)吡啶-4-胺的溶液(化合物21b，620mg，粗品)中加入DIPEA(754mg，1.0mL，5.83mmol)和氯甲酸苯酯(313mg，251μL，2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。将残余物经柱色谱纯化，得到化合物21c(264mg)，为棕色固体。LCMS(M+H+):265。
步骤3:(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例21)的制备:
向(6S)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物18c，36mg，150μmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中加入DIPEA(377mg，0.5mL，2.92mmol)和(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯(化合物21c，47.6mg，180μmol)。将得到的混合液在室温搅拌过夜，然后直接经制备型-HPLC纯化，得到实施例21(39mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):414。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.49(d,J＝5.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.64-7.58(m,1H),6.60(t,J＝55.6Hz,1H),5.25(d,J＝17.6Hz,1H),5.21-5.10(m,1H),4.65(d,J＝17.6Hz,1H),4.34(dd,J＝4.5,13.1Hz,1H),4.19(d,J＝12.8Hz,1H),3.20(quin,J＝6.8Hz,1H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例22:
(6S)-3-环丙基磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:(6S)-3-环丙基硫烷基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物22a)的制备
在-78℃在N2下向(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物3d，200.0mg，0.55mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.44mL，1.1mmol)，将该反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后加入(环丙基二硫烷基)环丙烷(121.2mg，0.83mmol)。将得到的混合液温至0℃，并搅拌1小时，然后在室温再搅拌12小时，然后浓缩，得到粗制的化合物22a(200.0mg)，将其直接用于下一个步骤。LCMS(M+H+):310。
步骤2:(6S)-3-环丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物22b)的制备
在室温在N2下向(6S)-3-环丙基硫烷基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物22a，200.0mg，0.65mmol)在H2O/THF(10.0mL，v/v＝1/1)中的溶液中加入oxone(197.6mg，1.3mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后用EtOAc稀释。将有机层用饱和的NH4Cl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗制的化合物22b(30.0mg)，为黄色油状物，其直接用于下一个步骤。LCMS(M+H+):342。
步骤3:(6S)-3-环丙基磺酰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物22c)的制备
向(6S)-3-环丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物22b，30.0mg，0.09mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(4M，5.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，得到粗制的化合物22c(30.0mg crude)，为微黄色的固体。
步骤4:(6S)-3-环丙基磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例27)的制备
向3,4,5-三氟苯胺(32.6mg 0.22mmol)和DIPEA(56.76mg 0.44mmol)在DCM(5.0ml)中的溶液中滴加在DCM(1.0mL)中的三光气(20.77mg0.07mmol)，同时保持内部温度在0℃至5℃。在室温搅拌1小时后，加入在DCM(3.0mL)中的(6S)-3-环丙基磺酰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物22c，30.0mg 0.11mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后除去溶剂，得到粗产物，将其经制备型-HPLC纯化，得到实施例27(5.0mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):415。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.77(s,1H),7.18-6.99(m,2H),6.83(br.s.,1H),5.14-5.00(m,2H),4.64(d,J＝17.3Hz,1H),4.28(d,J＝9.0Hz,1H),4.19-4.10(m,1H),2.50(m,1H),1.34-1.26(m,2H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H),1.07-1.00(m,2H)。
实施例23:
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-吡咯烷-1-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:(6S)-6-甲基-3-吡咯烷-1-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物23a)的制备
在-60℃在N2下向(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物3d，363.2mg，1.0mmol)在Et2O(10.0mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.44mL，1.1mmol)。在-60℃搅拌1小时后，将该反应混合物中加入SO2(15.0mL)，温至室温，并再搅拌1小时。然后除去溶剂，将残余物溶于DCM(10.0mL)中，向其中加入NCS(146.9mg，1.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时后，加入吡咯烷(78.2mg，1.1mmol)。将得到的混合液在室温搅拌12小时，然后浓缩。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到化合物23a(50.0mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):371。
步骤2:(6S)-6-甲基-3-吡咯烷-1-基磺酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物23b)的制备
向(6S)-6-甲基-3-吡咯烷-1-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物23a,50.0mg，0.135mmol)在EtOAc(5.0mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(5.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压除去溶剂，得到粗制的化合物23b(30.0mg，粗品)，为白色固体。LCMS(M+H+):271。
步骤3:(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-吡咯烷-1-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例23)的制备
在0℃向(6S)-6-甲基-3-吡咯烷-1-基磺酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物23b，30.0mg，0.098mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入DIPEA(37.9mg，0.294mmol)和1-氯-2-氟-4-异氰酸基-苯(16.7mg，0.098mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后除去溶剂，得到粗产物，将其经制备型-HPLC纯化，得到实施例23(14.0mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):442。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.90(s,1H),7.62(dd,J＝2.6,6.7Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.18(t,J＝9.0Hz,1H),5.33(d,J＝18.1Hz,1H),4.69-4.61(m,2H),4.43-4.34(m,1H),4.29-4.22(m,1H),3.27(t,J＝6.7Hz,4H),1.85(m,4H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例24:
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(二甲基氨磺酰基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(二甲基氨磺酰基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例24)的制备:
类似于实施例23的制备方法通过使用二甲胺代替吡咯烷制备标题化合物。得到实施例24(10mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):416。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.87(s,1H),7.62(dd,J＝2.6,6.7Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,1H),5.32(d,J＝17.7Hz,1H),4.66-4.60(m,2H),4.43-4.37(m,1H),4.29-4.24(m,1H),2.75(s,6H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例25:
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(异丙基氨磺酰基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(异丙基氨磺酰基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例25)的制备:
类似于实施例23的制备方法通过使用异丙胺代替吡咯烷制备标题化合物。得到实施例24(10mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):430。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.82(s,1H),7.65-7.58(m,1H),7.37-7.27(m,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),5.34-5.24(d,J＝18.0Hz,1H),5.00-4.91(m,1H),4.59(d,J＝18.4Hz,1H),4.42-4.31(m,1H),4.22(d,J＝13.2Hz,1H),3.50-3.37(m,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例26:
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例26)的制备:
类似于实施例23的制备方法通过使用(3S)-四氢呋喃-3-胺代替吡咯烷制备标题化合物。得到实施例26(15mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):458。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.84(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.37-7.28(m,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),5.30(d,J＝18.0Hz,1H),4.99-4.91(m,1H),4.59(d,J＝18.4Hz,1H),4.41-4.31(m,1H),4.23(d,J＝12.8Hz,1H),3.94-3.88(m,1H),3.87-3.81(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.62-3.50(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例27:
(6S)-3-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
(6S)-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-磺酰胺(化合物27b)的制备
类似于(6S)-6-甲基-3-吡咯烷-1-基磺酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(化合物23b)通过使用2-氨基-2-甲基-丙-1-醇代替吡咯烷制备标题化合物。得到粗制的化合物27b(60.0mg)，为淡绿色固体。
(6S)-3-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例27)的制备
向3,4,5-三氟苯胺(52.9mg，0.36mmol)和DIPEA(92.1mg，0.72mmol)在DCM(5.0ml)中的溶液中加入在DCM(1.0mL)中的三光气(32.6mg，0.11mmol)，同时保持内部温度在0℃至5℃。在室温搅拌2小时后，加入(6S)-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-磺酰胺(化合物27b,60.0mg，0.18mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后减压除去溶剂，得到粗产物，将其经制备型-HPLC纯化，得到实施例27(9mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):462。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.85(s,1H),7.23-7.11(m,3H),5.29(s,1H),5.21-5.08(m,1H),5.13(d,J＝17.2Hz,1H),4.63(d,J＝17.2Hz,1H),4.32(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),4.19(d,J＝12.8Hz,1H),3.52(dd,J＝11.2,24.4Hz,2H),1.26(s,3H),1.24(s,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例28:
(6S)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例28)的制备:
类似于实施例27的制备方法制备通过使用二氟吡咯烷代替2-氨基-2-甲基-丙-1-醇标题化合物。得到实施例28(8.5mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):480。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.93(s,1H),7.26(dd,J＝6.3,10.2Hz,2H),5.30(d,J＝18.1Hz,1H),4.97-4.93(m,1H),4.61(d,J＝18.4Hz,1H),4.43-4.33(m,1H),4.24(d,J＝12.8Hz,1H),3.60(t,J＝12.8Hz,2H),3.46(t,J＝7.6Hz,2H),2.44-2.32(m,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例29:
(6S)-3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例29)的制备:
类似于实施例27的制备方法通过使用(3R)-吡咯烷-3-醇代替2-氨基-2-甲基-丙-1-醇制备标题化合物。得到实施例28(19.2mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):460。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.87(s,1H),7.30-7.23(m,2H),5.31(d,J＝18.0Hz,1H),4.98-4.92(m,1H),4.66(d,J＝18.4Hz,1H),4.39-4.31(m,2H),4.21(d,J＝12.8Hz,1H),3.43-3.33(m,3H),3.28-3.21(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例30:
(6S)-6-甲基-3-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-6-甲基-3-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例30)的制备:
类似于实施例27的制备方法通过使用(3R)-四氢呋喃-3-胺代替2-氨基-2-甲基-丙-1-醇制备标题化合物。得到实施例30(10mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):460。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.84(s,1H),7.31-7.23(m,2H),5.30(d,J＝18.1Hz,1H),4.98-4.91(m,1H),4.59(d,J＝18.1Hz,1H),4.40-4.32(m,1H),4.22(d,J＝12.8Hz,1H),3.93-3.82(m,2H),3.79-3.69(m,2H),3.58-3.51(m,1H),2.17-2.06(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例31:
(6S)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例31)的制备:
类似于实施例27的制备方法通过使用3,3-二氟氮杂环丁烷代替2-氨基-2-甲基-丙-1-醇制备标题化合物。得到实施例31(22.5mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):466。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.01(s,1H),7.31-7.23(m,2H),5.30(d,J＝18.2Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),4.62(d,J＝18.2Hz,1H),4.38(m,1H),4.28(d,J＝12.0Hz,1H),4.25-4.14(m,4H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例32:
(6S)-6-甲基-3-吗啉代磺酰基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-6-甲基-3-吗啉代磺酰基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例32)的制备:
类似于实施例27的制备方法通过使用吗啉代替2-氨基-2-甲基-丙-1-醇制备标题化合物。得到实施例32(4.0mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):460。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.84(s,1H),7.30-7.23(m,2H),5.27(d,J＝18.2Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.59(d,J＝18.0Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),4.25(d,J＝12.8Hz,1H),3.75(t,J＝4.7Hz,4H),3.02(dd,J＝3.1,5.2Hz,4H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例33:
(6S)-3-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-3-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例33)的制备:
类似于实施例27的制备通过使用(3S)-吡咯烷-3-醇代替2-氨基-2-甲基-丙-1-醇制备标题化合物。得到实施例33(5mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):460。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.86(s,1H),7.29-7.23(m,2H),5.30(d,J＝17.9Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),4.63(d,J＝18.1Hz,1H),4.38-4.31(m,2H),4.22(d,J＝12.8Hz,1H),3.42-3.33(m,3H),3.23-3.18(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例34:
(6S)-3-(3-羟基环戊基)磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:(6S)-6-甲基-3-(3-氧代环戊基)硫烷基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯的制备(化合物34a)
向(6S)-6-甲基-3-硫烷基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物14a，200.0mg，0.37mmol)和环戊-2-烯-1-酮(61.2mg，0.74mmol)在MeOH(5.0mL)中的混合液中加入PPh3(195.5mg，0.74mmol)在室温。在室温搅拌16小时后，减压除去反应溶剂。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到化合物34a(55.0mg)，为灰色固体。LCMS(M+H+):352。
步骤2:(6S)-3-(3-羟基环戊基)硫烷基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物34b)的制备
在0℃向(6S)-6-甲基-3-(3-氧代环戊基)硫烷基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物34a,55.0mg，0.156mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液中加入NaBH4(5.8mg，0.156mmol)。将该反应混合物温至室温，并搅拌2小时。然后减压除去溶剂，并将残余物经制备型-HPLC纯化，得到化合物34b(35.0mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):354。
步骤3:3-[[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]硫烷基]环戊醇(化合物34c)的制备
向(6S)-3-(3-羟基环戊基)硫烷基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物34b，35.0mg，0.10mmol)在EtOAc(5.0mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(4M，5.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压除去溶剂，得到粗制的化合物34c(30.0mg，粗品)，为白色固体。LCMS(M+H+):254。
步骤4:(6S)-3-(3-羟基环戊基)硫烷基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(化合物34d)的制备
向3-[[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]硫烷基]环戊醇(化合物34c，30.0mg，0.118mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入DIPEA(30.6mg，0.237mmol)和N-(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(31.6mg，0.118mol)。将该反应混合物在120℃搅拌2小时，然后浓缩，得到粗产物，将其经制备型-TLC纯化，得到化合物34d(30.0mg)，为黄色固体。LCMS(M+H+):427。
步骤5:(6S)-3-(3-羟基环戊基)磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例34)的制备
向(6S)-3-(3-羟基环戊基)硫烷基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(化合物34d，30.0mg，0.070mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入mCPBA(24.3mg，0.141mol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压除去溶剂。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例34(9.0mg)，为黄色固体。LCMS(M+H+):459。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.90(s,1H),7.29-7.24(m,2H),5.32(d,J＝24.0Hz,1H),4.98-4.94(m,1H),4.65(d,J＝24.0Hz,1H),4.39-4.38(m,1H),4.40-4.30(m,1H),4.26-4.15(m,2H),3.75-3.67(m,1H),2.25-2.11(m,2H),1.95-1.84(m,3H),1.89-1.84(m,1H),1.25(d,J＝9.2Hz,3H)。
实施例35:
3-乙酰氨基-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:N-(2-羟基乙基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物35b)的制备
向1H-吡唑-5-甲醛(化合物35a,54.0g，562.5mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中加入2-氨基乙醇(41.2g，675mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。然后在0℃加入NaBH4(25.9g，675.0mmol)，并将该反应混合物再搅拌1小时。将H2O(300mL)和Boc2O(147.1g，675.0mmol)加入该反应混合物中，然后将得到的混合液在室温搅拌12小时，并用EtOAc萃取(600mL)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化(用洗脱20％～50％在石油醚中的EtOAc)，得到化合物35b(80g)，为无色油状物。
步骤2:甲磺酸2-[叔丁氧基羰基(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]乙基酯(化合物35c)的制备
在0℃向N-(2-羟基乙基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物35b，80.0g，117.2mmol)和Et3N(100.5g，995.6mmol)在DCM(800mL)中的溶液中缓慢加入MsCl(57.3g，497.8mmol)。将得到的混合液在室温搅拌2小时，用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到化合物35c(100g，粗品)，其直接用于下一个步骤。
步骤3:6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物35d)的制备
在0℃向甲磺酸2-[叔丁氧基羰基(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]乙基酯(化合物35c，100.0g，313.4mmol)在DMF(1L)中的溶液中分批加入NaH(15.0g，376.2mmol)。将得到的反应混合液在室温搅拌12小时，然后倾入水(2L)中，并用EtOAc萃取(1L)两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到化合物35d(18.0g)。LCMS(M+H+):224。
步骤4:3-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物35e)的制备
向6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物35d，3.3g，14.8mmol)在CH3CN(40mL)中的溶液中加入NIS(5.0g，22.1mmol)缓慢。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，并用盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经柱色谱纯化(用10％～80％在石油醚中的EtOAc洗脱)，得到化合物35e(4.8g)，为白色固体。LCMS(M+H+):350。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.53(s,1H),4.53(br,2H),4.20(t,J＝5.27Hz,2H),3.89(t,J＝5.14Hz,2H),1.53(s,9H)。
步骤5:3-乙酰氨基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物35f)的制备
在室温向3-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物35e,349.1mg，1.0mmol)在乙酰胺(295.0mg，5.0mmol)中的溶液中加入CuSO4(191.5mg，1.2mmol)和K2CO3(345.5mg，2.5mmol)。将该反应混合物在130℃搅拌5小时，然后用DCM(100.0mL)稀释，并过滤。将滤液浓缩，并将残余物经制备型-HPLC纯化，得到化合物35f(14.0mg)，为黄色固体。LCMS(M+H+):281。
步骤6:N-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙酰胺(化合物35g)的制备
向3-乙酰氨基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物35f，14.0mg，0.05mmol)在EtOAc(5.0mL)中的溶液中加入HCl/EA(5.0ml)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压除去溶剂，得到粗制的化合物35g(10.8mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):181。
步骤7:3-乙酰氨基-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例35)的制备
在0℃向N-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙酰胺(化合物35g，10.8mg，0.05mmol)在DCM(2.0ml)中的溶液中加入DIPEA(13.0mg，0.1mmol)和1-氯-2-氟-4-异氰酸基-苯(8.5mg，0.05mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压除去溶剂。将残余物经制备型-HPLC纯化，得到实施例35(6.0mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):352。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.59(s,1H),9.09(s,1H),7.80-7.67(m,1H),7.52(s,1H),7.48-7.39(m,1H),7.36-7.26(m,1H),4.63(s,2H),4.14-4.09(m,2H),3.93-3.85(m,2H),1.98(s,3H)。
实施例36:
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(环戊烷羰基氨基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:3-甲酰胺基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物36a)的制备
在室温向3-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物35e,1.0g，2.86mmol)在甲酰胺(643.5mg，14.3mmol)中的溶液中加入CuSO4(547.4mg，3.43mmol)和K2CO3(986.7mg，7.15mmol)。将该反应混合物在130℃搅拌5小时。冷却后，加入冰冷的水(30.0mL)。将得到的混合液用DCM萃取(20.0mL)3次，将合并的有机层经无水硫酸干燥钠，并浓缩，得到化合物36a(1.1g，粗品)，其直接用于下一个步骤。LCMS(M+H+):267。
步骤2:3-氨基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物36b)的制备
在室温向3-甲酰胺基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物36a，1.1g，粗品)在EtOH(5.0ml)中的溶液中加入NaOH(820.0mg，20.5mmol)在H2O(2.0mL)。将该反应混合物在100℃搅拌3小时。冷却后，加入冰冷的水(30mL)，将得到的混合液用DCM萃取(20.0mL)3次，将合并的有机层经无水硫酸干燥钠，并浓缩，得到粗产物，将其经制备型-HPLC纯化，得到化合物36b(20.0mg)，为棕色固体。LCMS(M+H+):239。
步骤3:3-(环戊烷羰基氨基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物36c)的制备
在0℃向3-氨基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物36b，20.0mg，0.084mmol)和DIPEA(32.5mg，0.252mmol)在DCM(4.0mL)中的溶液中加入环戊烷碳酰氯(13.2mg，0.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后除去溶剂，并将残余物经制备型-HPLC纯化，得到化合物36c(15.0mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):335
步骤4:N-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环戊烷甲酰胺(化合物36d)的制备
向HCl/EA的溶液(4M，5.0ml)中加入3-(环戊烷羰基氨基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物36c，15.0mg，0.045mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后除去溶剂，得到化合物36d(12.2mg，粗品)，为白色固体。LCMS(M+H+):235。
步骤5:N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(环戊烷羰基氨基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例36)的制备
在室温向N-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)环戊烷甲酰胺(化合物36d,12.0mg，0.044mmol)在DCM(3.0mL)中的溶液中加入DIPEA(17.0mg，0.132mmol)和1-氯-2-氟-4-异氰酸基-苯(8.2mg，0.048mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30min，然后浓缩，得到粗产物，将其经制备型-TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到实施例36(15.0mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):406。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.55(s,1H),9.15(s,1H),7.81-7.73(m,1H),7.56(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.36-7.27(m,1H),4.64(s,2H),4.14-4.11(m,2H),3.97-3.94(m,2H),2.81-2.72(m,1H),1.88-1.78(m,2H),1.73-1.64(m,4H),1.59-1.51(m,2H)。
实施例37:
N-甲基-N-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]氨基甲酸苄基酯
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:(6S)-6-甲基-3-(甲氨基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物37a)的制备
向(6S)-3-碘-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(300mg，826μmol)、K3PO4(351mg，1.65mmol)、CuI(31.5mg，165μmol)和2-((2,6-二甲基苯基)氨基)-2-氧代乙酸(63.8mg，330μmol)在DMSO(5.0mL)中的混合液中加入甲胺溶液(2M在THF中，1.6mL)。将该反应混合物用氮气吹扫，密封，并在120℃搅拌2小时。加入另一部分的甲胺(2MTHF溶液，0.8mL)溶液，并将该反应混合物在120℃再搅拌1小时。然后将该反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物37a(210mg，粗品)，为黄色油状物，其直接用于下一个步骤。LCMS(M+H+):267。
步骤2:(6S)-3-[苄基氧基羰基(甲基)氨基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物37b)的制备
在0℃向(6S)-6-甲基-3-(甲氨基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物37a,160mg，粗品)和DMAP(220mg，1.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入氯甲酸苄基酯(205mg，1.2mmol)。在室温搅拌30min后，将该反应用饱和的NH4Cl淬灭，然后用EtOAc稀释。将有机层用1N HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到化合物37b(230mg，粗品)，其直接用于下一个步骤。LCMS(M+H+):401。
步骤3:N-甲基-N-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]氨基甲酸苄基酯(化合物37c)的制备
在0℃向(6S)-3-[苄基氧基羰基(甲基)氨基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁基酯(化合物37b,230mg，粗品)在DCM(8.0mL)中的溶液中滴加TFA(2.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压除去溶剂。将残余物进一步减压干燥，得到化合物37c(300mg，粗品)，为棕色油状物。LCMS(M+H+):301。
步骤4:N-甲基-N-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]氨基甲酸苄基酯(实施例37)的制备
向N-甲基-N-[(6S)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]氨基甲酸苄基酯(化合物37c,300mg，粗品)在DCM(10m)中的溶液中加入DIPEA(0.74mL，4.1mmol)和(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(241mg，0.90mmol)。将该反应混合物加热，并在45℃搅拌3小时，然后除去溶剂，得到粗制的产物，将其经制备型-HPLC纯化，得到实施例37(100mg)，为淡黄色粉末。LCMS(M+H+):474。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.52-7.39(m,1H),7.37-7.06(m,7H),5.22-5.02(m,1H),4.96-4.78(m,2H),4.72-4.63(m,1H),4.39-3.86(m,3H),3.15(s,3H),1.15(d,J＝5.3Hz,1H),0.86(d,J＝5.3Hz,2H)。
实施例38:
(6S)-3-[乙酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-3-[乙酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例38)的制备:
类似于实施例37通过使用乙酰氯代替氯甲酸苄基酯制备标题化合物。得到实施例38(67mg)，为白色固体。LCMS(M+1):382。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.60(s,1H),7.31(dd,J＝6.4,10.3Hz,2H),5.03(m,1H),5.02(d,J＝16.6Hz,1H),4.48(d,J＝16.6Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),4.23-4.11(m,1H),3.21(s,3H),1.95(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例39:
(6S)-3-[2-甲氧基乙基磺酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
根据以下流程制备标题化合物：
步骤1:(6S)-N,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(化合物39a)的制备
在室温向(S)-6-甲基-3-(甲氨基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁基酯(化合物38a,1.8g，6.76mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入TFA(10mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后除去溶剂，并将残余物进一步减压干燥，得到粗制的化合物39a(2.3g，粗品)，为棕色油状物，其直接用于下一个步骤。LCMS(M+H+):167。
步骤2:(6S)-6-甲基-3-(甲氨基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(化合物39b)的制备
向(6S)-N,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-胺(化合物39a，2.3g，粗品)在DCM(50mL)和DIPEA(4.37g，33.8mmol)中的溶液中滴加在DCM(10mL)中的(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酸苯基酯(2.71g，10.1mmol)。将该混合液在45℃搅拌4小时，然后用EtOAc稀释，并用饱和的NH4Cl和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并浓缩，得到化合物39b(2.4g，粗品)，为棕色油状物，其直接用于下一个步骤。LCMS(M+H+):340。
步骤3:(6S)-3-[2-甲氧基乙基磺酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例39)的制备
在0℃向(6S)-6-甲基-3-(甲氨基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(化合物39b，120mg，粗品)和DIPEA(229mg，1.77mmol)在DCM中的溶液中加入2-甲氧基乙磺酰氯(168mg，1.06mmol)。将该混合液在室温搅拌2小时，然后用饱和的NH4Cl淬灭，用EtOAc稀释，并浓缩，得到粗产物，将其经制备型-HPLC纯化，得到实施例39(20mg)，为白色粉末。LCMS(M+H+):462。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.73(s,1H),7.30(dd,J＝6.4,10.4Hz,2H),5.09(d,J＝17.0Hz,1H),5.03-4.95(m,1H),4.59(d,J＝17.0Hz,1H),4.38-4.19(m,1H),4.15(d,J＝12.1Hz,1H),3.86-3.73(m,2H),3.42(s,3H),3.41-3.35(m,2H),3.27(s,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例40:
(6S)-3-[乙基磺酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-3-[乙基磺酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例40)的制备:
类似于实施例3的制备方法通过使用乙磺酰氯代替2-甲氧基乙磺酰氯制备标题化合物9。得到实施例40(33mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):432。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.74(s,1H),7.30(dd,J＝6.3,10.3Hz,2H),5.09(d,J＝16.9Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.60(d,J＝17.0Hz,1H),4.29(dd,J＝4.3,12.7Hz,1H),4.19-4.08(m,1H),3.29(s,3H),3.18(dq,J＝2.9,7.4Hz,2H),1.38(t,J＝7.4Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例41:
(6S)-3-[环丙基磺酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺
(6S)-3-[环丙基磺酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例41)的制备:
类似于实施例3的制备方法通过使用环丙烷磺酰氯代替2-甲氧基乙磺酰氯制备标题化合物9。得到实施例41(29mg)，为白色固体。LCMS(M+H+):444。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.78(s,1H),7.30(dd,J＝6.4,10.4Hz,2H),5.07(d,J＝16.9Hz,1H),5.03-4.93(m,1H),4.59(d,J＝16.9Hz,1H),4.29(dd,J＝4.3,12.8Hz,1H),4.20-4.08(m,1H),3.31(s,3H),2.64(tt,J＝5.0,7.7Hz,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.13-0.91(m,4H)。
实施例42:HBV抑制试验
细胞系和培养条件：
HepG2.2.15为稳定转染的含有HBV基因组的细胞系。其通过文献中所述公开方法源自肝母细胞癌细胞系Hep G2(美国菌种保藏中心(AmericanType Culture Collection),
HB-8065TM)：MA Selles等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987,84,1005-1009。将细胞系保存在达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)-F12培养基中，该培养基补充有10％胎牛血清、20mM L-谷氨酰胺、0.1mM NEAA、50U/mL青霉素、50μg/mL链霉素和0.5mg/mL的G418。
体外抗-HBV活性：
将HepG2.2.15细胞以3×104细胞/孔的密度接种到96-孔板的100μLDMEM/F12培养基(Life Science,Cat.#:11320-033)中，其补充有2.5％胎牛血清、20mM L-谷氨酰胺、0.1mM NEAA、50U/mL青霉素、50U/mL链霉素，并在37℃培养过夜。将试验化合物在DMSO中连续半对数稀释，然后在培养介质中稀释100倍。将100μL测试化合物的稀释溶液加入板中以在每个孔中达到0.5％的DMSO最终浓度。化合物处理5天后，收集培养物的上清液用于进一步分析。
为了进行细胞外HBV DNA的定量PCR检测，将培养物上清液在50℃通过500μg/mL蛋白酶K消化处理1小时。在95℃加热灭活该酶15分钟后，将样本通过qPCR进行HBV DNA定量。测定HBV复制被抑制达到50％时的有效的化合物浓度(EC50)。
根据本文中所述上述试验测试本发明的各实施例，在HepG2.2.15试验中发现其EC50为约0.008μM至约1μM，如表1中所示。
表1.本发明化合物在HepG2.2.15试验中的活性
Claims (14)
1.式(I)的化合物
其中
R1是-OR4，其中R4是C1-6烷基、C3-7环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧代吡咯烷基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、吡啶基、卤代吡啶基或嘧啶基；
-SO2R5，其中R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羟基C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯烷基、卤代吡咯烷基、羟基吡咯烷基、吗啉基、卤代氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；或
-NR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、苄基氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基和C3-7环烷基磺酰基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是苯基，所述苯基是未被取代的或被卤素取代一次、两次或三次；或
吡啶基，所述吡啶基是未被取代的或被卤素或卤代C1-6烷基取代；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
R1是异丙氧基、环戊氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氧代吡咯烷基氧基、甲基磺酰基哌啶基氧基、吡啶基氧基、氟吡啶基氧基、嘧啶基氧基、环戊基磺酰基、环丙基磺酰基、二氟氮杂环丁烷基磺酰基、二氟吡咯烷基磺酰基、二甲氨基磺酰基、羟基环戊基磺酰基、羟基二甲基乙基氨基磺酰基、羟基吡咯烷基磺酰基、异丁基磺酰基、异丙基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、吗啉基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氢呋喃基磺酰基、四氢呋喃基氨基磺酰基、四氢吡喃基磺酰基、乙酰氨基、乙酰基(甲基)氨基、环戊基羰基氨基、苄基氧基羰基(甲基)氨基、甲氧基乙基磺酰基(甲基)氨基、乙基磺酰基(甲基)氨基或环丙基磺酰基(甲基)氨基；
R2是H或甲基；
R3是氟氯苯基、三氟苯基、氯吡啶基或二氟甲基吡啶基；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
3.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
R1是-OR4，其中R4是C1-6烷基、C3-7环烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧代吡咯烷基、C1-6烷基磺酰基哌啶基、吡啶基、卤代吡啶基或嘧啶基；
R2是C1-6烷基；
R3是苯基，所述苯基是未被取代的或被卤素取代一次、两次或三次；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
4.根据权利要求3的式(I)的化合物，其中
R1是异丙氧基、环戊氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氧代吡咯烷基氧基、甲基磺酰基哌啶基氧基、吡啶基氧基、氟吡啶基氧基或嘧啶基氧基；
R2是甲基；
R3是氟氯苯基或三氟苯基；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
5.根据权利要求3或4的化合物，其选自:
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙氧基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(环戊氧基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢吡喃-4-基氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-(2-氧代吡咯烷-3-基)氧基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)氧基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-(2-吡啶基氧基)-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-嘧啶-2-基氧基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；且
(6S)-3-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
6.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
R1是-SO2R5，其中R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羟基C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯烷基、卤代吡咯烷基、羟基吡咯烷基、吗啉基、卤代氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
R2是C1-6烷基；
R3是苯基，所述苯基是未被取代的或被卤素取代一次、两次或三次；或吡啶基，所述吡啶基是未被取代的或被卤素或卤代C1-6烷基取代；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
7.根据权利要求6的式(I)的化合物，其中
R1是环戊基磺酰基、环丙基磺酰基、二氟氮杂环丁烷基磺酰基、二氟吡咯烷基磺酰基、二甲氨基磺酰基、羟基环戊基磺酰基、羟基二甲基乙基氨基磺酰基、羟基吡咯烷基磺酰基、异丁基磺酰基、异丙基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、吗啉基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、四氢呋喃基磺酰基、四氢呋喃基氨基磺酰基或四氢吡喃基磺酰基；
R2是甲基；
R3是氟氯苯基、三氟苯基、氯吡啶基或二氟甲基吡啶基；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
8.根据权利要求6或7的化合物，其选自:
N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-环戊基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-异丁基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-四氢吡喃-4-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-3-四氢呋喃-3-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(2-氯-4-吡啶基)-3-环戊基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-异丙基磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-异丙基磺酰基-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-环丙基磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-吡咯烷-1-基磺酰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(二甲基氨磺酰基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(异丙基氨磺酰基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-3-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-6-甲基-3-吗啉代磺酰基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；且
(6S)-3-(3-羟基环戊基)磺酰基-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
9.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
R1是-NR6R7，其中R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、苄基氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基和C3-7环烷基磺酰基；
R2是H或C1-6烷基；
R3是苯基，所述苯基是未被取代的或被卤素取代一次、两次或三次；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
10.根据权利要求6的式(I)的化合物，其中
R1是乙酰氨基、乙酰基(甲基)氨基、环戊基羰基氨基、苄基氧基羰基(甲基)氨基、甲氧基乙基磺酰基(甲基)氨基、乙基磺酰基(甲基)氨基或环丙基磺酰基(甲基)氨基；
R2是H或甲基；
R3是氟氯苯基或三氟苯基；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
11.根据权利要求9或10的化合物，其选自：
3-乙酰氨基-N-(3-氯-4-氟-苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(环戊烷羰基氨基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
N-甲基-N-[(6S)-6-甲基-5-[(3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]氨基甲酸苄基酯；
(6S)-3-[乙酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-[2-甲氧基乙基磺酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
(6S)-3-[乙基磺酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；且
(6S)-3-[环丙基磺酰基(甲基)氨基]-6-甲基-N-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
或其可药用盐、对映异构体或非对映异构体。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物的制备方法，其包括以下步骤中的任一项：
(a)将式(V)的化合物与烷基卤化物R4X和酸反应
随后与胺R3NH2在光气等同物的存在下进行脲形成反应；
(b)将式(VIII)的化合物与酸反应，
随后与胺R3NH2在光气等同物的存在下进行脲形成反应；
(c)将式(IX)的化合物与酸反应,
随后与胺R3NH2在光气等同物的存在下进行脲形成反应；
(d)将式(X)的化合物与酸反应
随后与胺R3NH2在光气等同物的存在下进行脲形成反应；
(e)将式(XII)的化合物与酸反应
随后与胺R3NH2在光气等同物的存在下进行脲形成反应；
(f)将式(XIII)的化合物与酰基氯或磺酰氯R7Cl反应
其中R2，R3，R4，R6和R7如权利要求1至11中任一项所定义；R5a是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C3-7环烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、四氢呋喃基和羟基C1-6烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉基，其中吡咯烷基可进一步被羟基或卤素取代一次或两次，氮杂环丁烷基进一步被卤素取代一次或两次；X是卤素。
13.药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项的化合物和治疗惰性载体。
14.根据权利要求1至11中任一项的化合物在制备用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
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