CN105153164A - 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了作为HBV抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物，具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。

Description

作为HBV抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
技术领域
本发明涉及作为HBV抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物，具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和或持续/渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还引起病理形态中的许多其他的临床表征一尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。
被许可用于治疗慢性肝炎治疗的常规药剂是干扰素和拉米夫定(Iamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定(Iamivudine)具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)>的IC5tl值为300nM(Science，299(2003)，893-896)。
Deres等报道了以Bay41_4109、Bay39_5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现了较好的药物代谢参数(Science，299(2003)，893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003)，2273-2279)。
目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
D11-14中的0～2个分别独立地选自单键、-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，其余选自-C(Rd1)(Rd2)-；
L选自单键、-O-、-S-、-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-或-[C(Rd1)(Rd2)]0～6；
R2选自
D21选自单键、-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-[C(Rd1)(Rd2)]0～6；
R3、R4分别独立地选自任选被R01取代的C1-10烷基或杂烷基、3～6元环烷基或杂环烷基、6～10元芳环基或杂芳环基；
R3’、R21、Rd1、Rd2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或选自任选被R01取代的C1-10烷基或杂烷基、C3-10环烃基或杂环烃基、被C3-10环烃基或杂环烃基取代的C1-10烷基或杂烷基；
任选地,R3与R3’共同连接到同一个碳原子或杂原子上形成一个4-7元环；
R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、R02；
R02选自C1-10烷基、C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷氨基、C3-10杂环烷氨基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基；
“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-；
Rd3-d7分别独立地选自H、R03；
R03选自C1-10烷基、C1-10烷基酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、3-6元杂环基、C6-12芳基或杂芳基；
R02、R03任选地被R001取代；
R001选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、三卤代甲基、二卤代甲基、一卤代甲基、氨甲基、羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基；
R01、R001、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3。
本发明的一个方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ⅱ)所示结构：
其中，R31-32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或选自任选被R01取代的C1-10烷基或杂烷基、C3-10环烃基或杂环烃基、被C3-10环烃基或杂环烃基取代的C1-10烷基或杂烷基；
m、n分别独立地选自1或2；
表示单键或双键；
其他变量如权利要求1所定义。
本发明的一个方案中，上述R3’、R21、Rd1-d7、R31-32分别独立地选自任选被R001取代的-CH＝NH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、N,N-二(C1-4烷基)氨基、-C0-4烷基-C(＝O)-C0-4烷基-NH2、-C0-4烷基-C(＝O)-C0-4烷基、-C0-4烷基-S(＝O)2-C0-4烷基、-C0-4烷基-OC(＝O)-C0-4烷基、-C0-4烷基-C(＝O)O-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHC(＝O)-C0-4烷基、-C0-4烷基-C(＝O)NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHC(＝O)O-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHC(＝O)NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-C(＝S)NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHC(＝S)-C0-4烷基、-C0-4烷基-S(＝O)2-C1-4烷基、-C0-4烷基-NHS(＝O)2-C0-4烷基、-C0-4烷基-S(＝O)2NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHS(＝O)2NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C0-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-COOH)、-C0-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-COOC1-4烷基)、-C0-4烷基-NHC1-4烷基-OH、-C0-4烷基-N(C1-4烷基-OH)(C1-4烷基-OH)、-C0-4烷基苯基、-C0-4烷基-3～6元杂环基、3～6元杂环基酰基-、3～6元杂环基-S(＝O)2NH-、苯磺酰氨基或杂苯磺酰氨基；
R001的数目选自0、1、2或3；
所述C0-4烷基包括C0-4链烷基、环丙基、环丁基或其结合；
所述杂环基、杂环烷基含有1、2或3个杂原子或杂原子团；
所述杂原子或杂原子团分别独立地选自N、O、S、C(＝O)、S(＝O)2；
R3’、R21、Rd1、Rd2、R31-32还可以分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH。
本发明的一个方案中，上述R3’、R21、Rd1-d7、R31-32分别独立地选自
任选被R001取代的CH3、(CH3)2NCH2-、-CH2(CN)、-CH2(OH)、-CH2(NH2)、-CH2(COOH)、-CH2CH2(OH)、-CH2CH2COOH、-CH2CH2(OCH3)、-N(CH3)2、-NHCH2(COOH)、 -C(＝O)(NH2)、-CH2C(＝O)(NH2)、-C(＝O)CH2NH2、CH3C(＝O)-、CH3S(＝O)2-、C2H5OC(＝O)-、 CH3NHC(＝O)-、CH3C(＝O)NH-、CH3C(＝O)NHCH2-、CH3NHC(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)NHCH2-、CH3NHS(＝O)2-、CH3S(＝O)2NH-、CH3S(＝O)2NHCH2-、CH3S(＝O)2CH2-、
R3’、R21、Rd1、Rd2、R31-32还可以分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH；
R001的数目选自0、1、2或3。
本发明的一个方案中，结构单元选自：
本发明的一个方案中，上述结构单元选自：
本发明的一个方案中，上述L、D21选自-O-、-NH-；或R21选自C1-4烷基、C1-4烷氨基、N,N-二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基-C1-4烷基-、N,N-二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、卤代C1-4烷基-、二卤代C1-4烷基-、氨氧基C1-4烷基-、羟代C1-4烷基氧基-、羟代C1-3烷基氨基-。
本发明的一个方案中，上述R21选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲氨基乙基、乙氨基乙基、丙氨基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、氨氧基甲基、氨氧基乙基、氨氧基丙基、羟甲基氧基、羟乙基氧基、羟丙基氧基。
本发明的一个方案中，上述结构单元选自
或选自
本发明的一个方案中，上述R3或R4分别独立地选自任选被R001取代的苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻吩基、恶唑基、吡唑基、异噻唑、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、1，3-氧五环基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、哌啶基、1,4-二氧六环基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、茚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基，R001的数目选自0、1、2或3。
本发明的一个方案中，上述R3选自
或所述R4选自
本发明的一个方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
有关定义：
C1-10选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10；C3-10选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10。
C1-10烷基或杂烷基、C3-10环基或杂环烃基、被C3-10环烃基或杂环烃基取代的C1-10烷基或杂烷基包括但不限于：
C1-10烷基、C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷氨基、C3-10杂环烷氨基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷基氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基；
甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、环丙基、环丁基、丙基亚甲基、环丙酰基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；
N(CH3)2,NH(CH3),-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2F,-CH2CH2S(＝O)2CH3,-CH2CH2CN,-CH2CH(OH)(CH3)2,-CH2CH(F)(CH3)2,-CH2CH2F,-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2NH2,-CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-S(＝O)2CH3,-CH2CH2S(＝O)2CH3,
苯基、噻唑基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五环基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,4-二氧六环基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
-CH＝NH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、N,N-二(C1-4烷基)氨基、-C0-4烷基-C(＝O)-C0-4烷基-NH2、-C0-4烷基-C(＝O)-C0-4烷基、-C0-4烷基-S(＝O)2-C0-4烷基、-C0-4烷基-OC(＝O)-C0-4烷基、-C0-4烷基-C(＝O)O-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHC(＝O)-C0-4烷基、-C0-4烷基-C(＝O)NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHC(＝O)O-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHC(＝O)NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-C(＝S)NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHC(＝S)-C0-4烷基、-C0-4烷基-S(＝O)2-C1-4烷基、-C0-4烷基-NHS(＝O)2-C0-4烷基、-C0-4烷基-S(＝O)2NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHS(＝O)2NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C0-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-COOH)、-C0-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-COOC1-4烷基)、-C0-4烷基-NHC1-4烷基-OH、-C0-4烷基-N(C1-4烷基-OH)(C1-4烷基-OH)、-C0-4烷基苯基、-C0-4烷基-3～6元杂环基、3～6元杂环基酰基-；
CH3、(CH3)2NCH2-、-CH2(CN)、-CH2(OH)、-CH2(NH2)、-CH2(COOH)、-CH2CH2(OH)、-CH2CH2COOH、-CH2CH2(OCH3)、-N(CH3)2、-NHCH2(COOH)、 -C(＝O)(NH2)、-CH2C(＝O)(NH2)、-C(＝O)CH2NH2、CH3C(＝O)-、CH3S(＝O)2-、C2H5OC(＝O)-、 CH3NHC(＝O)-、CH3C(＝O)NH-、CH3C(＝O)NHCH2-、CH3NHC(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)NHCH2-、CH3NHS(＝O)2-、CH3S(＝O)2NH-、CH3S(＝O)2NHCH2-、CH3S(＝O)2CH2-、
C1-4烷基、C1-4烷氨基、N,N-二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基-C1-4烷基-、N,N-二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、卤代C1-4烷基-、二卤代C1-4烷基-、氨氧基C1-4烷基-、羟代C1-4烷基氧基-、羟代C1-3烷基氨基-；
甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲氨基乙基、乙氨基乙基、丙氨基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、氨氧基甲基、氨氧基乙基、氨氧基丙基、羟甲基氧基、羟乙基氧基、羟丙基氧基；
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Bergeetal.,"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalScience66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemicandscalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stEd.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
烷基和杂烷基原子团(包括通常被称为亚烷基、链烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基,取代基的数目为0～(2m’+1),其中m’是这类原子团中碳原子的总数。R'、R”、R”'、R””和R””’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1～3个卤素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每一个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的R'、R”、R”'、R””和R””’基团时的每个这些基团。当R'和R”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR'R“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素,-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中R’、R”、R”’、R””和R””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’、R””和R””’基团时的每个这些基团。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地选自-NR-、-O-、CRR'-或单键，q是0到3的整数。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)rB-的取代基所取代，其中A和B独立的选自–CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，r是1～4的整数。任选地，由此形成的新环上的一个单键可以替换为双键。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)rB-的取代基所取代，其中s和d分别独立的选自0～3的整数，X是–O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或–S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’分别独立地优选自氢和被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烃基的任何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，它可以是单环或多环(优选1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。质子核磁共振数据记录在BrukerAvanceIII400(400MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的　(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或ShimadzuMS包含一个DAD：SPD-M20A(LC)和ShimadzuMicromass2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；NBS代表1-溴吡咯烷-2,5-二酮；AIBN代表偶氮二异丁腈；BTC代表三光气；mp代表熔点。
化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
用配有ShimadzuSIL-20A自动进样器和日本岛津DAD：SPD-M20A探测器的岛津LC20AB系统进行高效液相色谱分析，采用XtimateC18(3μm填料，规格为2.1x300mm)色谱柱。0-60AB_6分钟的方法：应用线性梯度，以100％A(A为0.0675％TFA的水溶液)开始洗脱，并以60％B(B为0.0625％TFA的MeCN溶液)结束洗脱，整个过程为4.2分钟，然后以60％B洗脱1分钟。将色谱柱再平衡0.8分钟达到100:0，总运行时间为6分钟。10-80AB_6分钟的方法：应用线性梯度，以90％A(A为0.0675％TFA的水溶液)开始洗脱，并以80％B(B为0.0625％TFA的乙腈溶液)结束洗脱，整个过程为4.2分钟，然后以80％B洗脱1分钟。将色谱柱再平衡0.8分钟达到90:10，总运行时间为6分钟。柱温为50℃，流速为0.8mL/min。二极管阵列检测器扫描波长为200-400nm。
在Sanpont-group的硅胶GF254上进行薄层色谱分析(TLC)，常用紫外光灯照射检出斑点，在某些情况下也采用其他方法检视斑点，在这些情况下，用碘(10g硅胶中加入约1g碘并彻底混合而成)、香草醛(溶解大约1g香草醛于100mL10％H2SO4中制得)、茚三酮(从Aldrich购得)或特殊显色剂(彻底混合(NH4)6Mo7O24·4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450mLH2O和50mL浓H2SO4而制得)展开薄层板，检视化合物。采用Still,W.C.；Kahn,M.；andMitra,M.JournalofOrganicChemistry,1978,43,2923-2925.中所公开技术的类似方法，在Silicycle的40-63μm(230-400目)硅胶上进行快速柱色谱。快速柱色谱或薄层色谱的常用溶剂是二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇和己烷/乙酸乙酯的混合物。
在Gilson-281PrepLC322系统上采用吉尔森UV/VIS-156探测器进行制备色谱分析,所采用的色谱柱是AgellaVenusilASBPrepC18,5　m、150x21.2mm；PhenomenexGeminiC18、5　m、150x30mm；BostonSymmetrixC18,5　m、150x30mm；或者PhenomenexSynergiC18、4　m、150x30mm。在流速约为25mL/min时，用低梯度的乙腈/水洗脱化合物，其中水中含有0.05％HCl、0.25％HCOOH或0.5％NH3·H2O，总运行时间为8-15分钟。
用带有Agilent1260自动进样器和AgilentDAD：1260检测器的Agilent1260InfinitySFC系统进行SFC分析。色谱柱采用ChiralcelOD-H250x4.6mmI.D.,5um或者ChiralpakAS-H250x4.6mmI.D.,5　m或者ChiralpakAD-H250x4.6mmI.D.,5　m。OD-H_5_40_2.35ML的色谱条件：ChiralcelOD-H色谱柱(规格为250x4.6mmI.D.,　　　m填料)，流动相为40％乙醇(0.05％DEA)-CO2；流速为2.35mL/min；检测波长为220nm。AS-H_3_40_2.35ML色谱条件：ChiralpakAS-H色谱柱(规格为250x4.6mmI.D.,5　m填料)；流动相为40％甲醇(0.05％DEA)-CO2；流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。OD-H_3_40_2.35M色谱条件：ChiralcelOD-H色谱柱(规格为250x4.6mmI.D，5　m填料)，流动相为40％甲醇(0.05％DEA)-CO2，流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。AD-H_2_50_2.35ML色谱条件：ChiralpakAD-H色谱柱(规格为250x4.6mmI.D，5mm填料),流动相为50％甲醇(0.1％MEA)-CO2，流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。
在使用GilsonUV检测器的WatersThar80Pre-SFC系统上进行制备型SFC分析，所采用的色谱柱为ChiralcelOD-H(规格为250x4.6mmI.D，5　m填料)或者ChiralpakAD-H(规格为250x4.6mmI.D，5m填料)。在流速约为40-80mL/min时，用低梯度的乙醇-二氧化碳或者甲醇-二氧化碳洗脱化合物，其中甲醇或乙醇含有0.05％NH3·H2O、0.05％DEA或者0.1％MEA，总运行时间为20-30分钟。EC50的定义：化合物对HBV的50％抑制浓度(EC50)值。
具体实施例列表及其对HBVDNA的抑制作用结论：
生物活性定义：A：EC50≤100nM；B:100nM<EC50≤500nM；C:500nM<EC50≤1000nM；D:1000nM<EC50≤5000nM；
结论：本发明化合物对HBVDNA的抑制作用显著。
实验结果见表1：
表1具体实施例列表和点杂交检测EC50测试结果
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下列实例，但本发明的范围并非限定于此。
实施例1，2
第一步(化合物1-2的合成)
将化合物1-1(12.5g,100mmol)溶于甲醇(30mL)中，在室温下加入THP(12.6g,150mmol)，p-TsOH(250mg,1.3mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)纯化，得到产物1-2，产率：80％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.68(t,J＝3.6Hz,1H),4.03(td,J＝6.4,11.2Hz,1H),3.90(ddd,J＝3.0,8.4,11.2Hz,1H),3.73-3.82(m,1H),3.45-3.58(m,3H),1.80-1.91(m,1H),1.70-1.79(m,1H),1.51-1.63(m,4H).
第二步(化合物1-4的合成)
将氢化钠(4.0g,100mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，在-40℃加入1-3(9.4g,72mmol)，在-20℃下搅拌30分钟。保持温度不变，慢慢滴加正丁基锂(40mL，2.5N)溶液，滴加结束后在0℃下搅拌30分钟。将化合物1-2(10g,48mmol)，溶于四氢呋喃(100mL)中，并将该溶液慢慢滴加到反应液中。反应液在0℃下搅拌2小时，并将温度升至室温搅拌过夜。将反应液用的饱和氯化铵水溶液(1000mL)淬灭，用乙酸乙酯(1000mLx3)萃取，有机层用饱和食盐水溶液(1000mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化得到7.0g的产物47-3，产率：56％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.50-4.61(m,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.69-3.89(m,2H),3.32-3.57(m,4H),2.58-2.75(m,2H),1.91(q,J＝6.4Hz,2H),1.75-1.84(m,1H),1.63-1.75(m,2H),1.51-1.57(m,3H),1.23-1.33(m,3H).
第三步(化合物1-6的合成)
将化合物1-5(6.0g,54.5mmol)溶于甲醇(20mL)中，在室温下，分批加入甲醇钠(2.9g,54.5mmol)，在室温下，搅拌3小时。将氯化铵(11.7g,218mmol)分批加入到反应液中，加料完毕，温度慢慢升至回流，回流下将反应搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩得到产品1-6为白色固体，产物不经纯化直接进行下一步反应，产率：80％。
LCMS(ESI)m/z:128.2[M+H+].
第三步(化合物1-8的合成)
将化合物1-7(4.3g,27mmol)溶于乙醇(20mL)，加入化合物1-4(7.0g,27mmol)，化合物1-6(8.8g,54mmol)，醋酸钠(6.6g,81mmol)。反应液温度慢慢升至回流，回流下将反应搅拌过夜。将反应液减压浓缩后用乙酸乙酯(500mLx3)萃取，有机层用饱和食盐水溶液(1000mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，所得到5.0g的产物1-8(黄色固体)，产率：61％。
LCMS(ESI)m/z:508.0[M+H+].
第四步(化合物1-9的合成)
将化合物1-7(5.0g,10mmol)溶于乙醇(250mL)中，在室温下，加入p-TsOH(5.5g,30mmol)，并在室温下搅拌30min。将反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)调制中性，用乙酸乙酯萃取(500mLx3)，有机相用水(300mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物5.5g化合物1-9，产率：85％。
LCMS(ESI)m/z:423.9[M+H+].
第五步(实施例1的合成)
将化合物1-8(5.5g,13mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，在0℃下，加入三乙胺(6.5g,65mmol)，甲磺酰氯(7.4g,39mmol)，加料结束，升至室温搅拌3小时。反应液倒入300mL水中，用二氯甲烷(500mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(50mLx2)、饱和氯化钠溶液(100mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到2.0g实施例1，产率：47％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.12(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.92(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.19(s,1H),4.20-4.45(m,2H),4.01-4.11(m,2H),3.40(ddd,J＝3.6,8.4,18.0Hz,1H),3.06(td,J＝9.2,18.0Hz,1H),1.93-2.29(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:405.9[M+H+].
第六步(化合物2-1的合成)
将化合物1(800mg,1.96mmol)溶于的四氯化碳(20mL)中，室温下加入NBS(528mg,3.0mmol)和AIBN(3.2mg,0.02mmol)，加完后，室温搅拌3小时。将反应液加压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化所得到400mg产物2-1，产率：42％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77-7.88(m,1H),7.34-7.48(m,2H),7.08-7.18(m,1H),6.87-7.00(m,1H),6.17-6.25(m,1H),6.00-6.08(m,1H),4.99-5.12(m,1H),4.19-4.32(m,1H),4.02-4.17(m,2H),2.37-2.47(m,2H),1.08-1.18(m,3H).
第七步(实施例2的合成)
将化合物2-1(150mg,0.3mmol)溶于乙醇(5mL)中，在室温下，加入化合物2-2(69mg,0.9mmol)，碳酸钾(123mg,0.9mmol)，加料结束，升至60℃搅拌3小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩用二氯甲烷(50mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(50mLx2)、饱和氯化钠溶液(100mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到47mg实施例2，产率：33％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)　δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.26-7.31(m,1H),7.13(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.93(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.29(s,1H),4.92(br.s.,1H),4.38(d,J＝9.2Hz,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.54-3.79(m,2H),2.74(br.s.,1H),2.31(br.s.,3H),2.01(s,1H),1.02-1.12(m,3H).
LCMS(ESI)m/z:479.0[M+H+].
实施例3
第一步(化合物3-1的合成)
将化合物2-1(150mg,0.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入氰化钠(54mg,2.2mmol)，室温搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液(10mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到产物50mg化合物3-1，产率：37％。
LCMS(ESI)m/z:430.9[M+H+].
第二步(实施例3的合成)
将化合物3-1(50mg,0.11mmol)溶于无水乙醇(0.8mL)中，加入DMSO(0.2mL)，氢氧化钠溶液(0.1mL，5N)，双氧水(0.1mL)，在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩后用二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液(20mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到10mg实施例3，产率：19％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.45(br.s.,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.30(d,J＝6.4Hz,1H),7.16(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.95(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.21(s,1H),5.34(br.s.,1H),4.61(d,J＝7.6Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),4.34-4.44(m,1H),4.00-4.17(m,2H),2.72(dd,J＝6.0,12.4Hz,1H),2.09-2.23(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:449.1[M+H+].
实施例4
实施例4如实施例1中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.30(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.26(d,J＝6.4Hz,1H),6.95(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.19-4.43(m,2H),3.97-4.10(m,2H),3.40(ddd,J＝3.6,8.4,18.0Hz,1H),3.06(td,J＝9.2,18.0Hz,1H),1.97-2.21(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:449.9[M+H+].
实施例5
实施例5如实施例1中描述的方法制备，通过SFC制备分离得到。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)　δ:7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.35(d,J＝3.2Hz,1H),7.30(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.26(d,J＝6.0Hz,1H),6.95(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.19-4.43(m,2H),3.97-4.10(m,2H),3.40(ddd,J＝3.6,8.4,18.0Hz,1H),3.06(td,J＝9.2,18.4Hz,1H),1.97-2.21(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:449.9[M+H+].
实施例6，7
第一步(化合物6-3的合成)
将化合物1-6(2.0g,12.2mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入化合物6-1(0.98mL,9.8mmol)，化合物6-2(2.0g,9.8mmol)，醋酸钠(1.0g,12.2mmol)。反应液温度慢慢升至回流，回流下搅拌过夜。将反应液减压浓缩后加入乙酸乙酯(100mL)，有机层用饱和食盐水溶液(100mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，并通过SFC分离，得到化合物6-3为黄色固体，产率：40％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.88(s,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.34(dd,J＝6.4,8.8Hz,1H),7.22(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.95(s,1H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.06-0.97(m,3H).
LCMS(ESI)m/z:425.8[M+H+].
第二步(化合物6-4的合成)
将化合物6-3(2.08g,4.9mmol)溶于四氯化碳(30mL)中，在室温下，加入NBS(920mg,5.2mmol)和AIBN(81mg,0.49mmol)，加料完毕，升到50℃，搅拌直至6-3完全反应完毕。将反应液冷却至室温，加压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到产物6-4为黄固体，产率：64％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.52(d,J＝3.2Hz,2H),7.39(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
第三步(化合物6-6的合成)
将化合物6-5(1.27g,7.94mmol)溶于无水N’,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，在室温下，分批加入氢化钠(238mg,5.96mmol)，并在室温下搅拌15分钟。加入化合物6-4(2.00g,3.97mmol)并在室温下搅拌3小时。将反应液用饱和的氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，有机相用水(50mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到1.76g化合物6-6，产率：76％。
LCMS(ESI)m/z:583.7[M+H+].
第四步(化合物6-7的合成)
将化合物6-6(1.76g,3.02mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，在0℃慢慢加入硼氢化钠(571mg,15.1mmol),加完后温度升至60℃，在60℃反应18小时。反应液冷却至室温，用二氯甲烷(100mLx3)萃取，有机相用水(60mLx3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得到产物780mg化合物6-7，产率：39％。
LC/MS(ESI)m/z:521.7[M+Na+].
第五步(化合物6-8的合成)
将化合物6-7(780mg,1.57mmol)溶于无水二氯甲烷(40mL)中，在0℃下，加入三乙胺(318mg,3.14mmol)，甲磺酰氯(270mg,2.36mmol)，保持温度不变，搅拌2小时后，升至室温搅拌6小时。反应液倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液(10mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到产物340mg化合物6-8，产率：39％。
LCMS(ESI)m/z:481.8[M+H+].
第六步(化合物6,7的合成)
将化合物外6-8(340mg)经由SFC制备分离得到手性纯47mg实施例6，34mg实施例7。
实施例6的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.29(s,1H),6.96(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.45(dd,J＝7.2,11.6Hz,1H),4.31(dd,J＝3.2,11.6Hz,1H),4.01-4.11(m,2H),3.73-3.80(m,1H),3.64-3.72(m,1H),3.23-3.29(m,2H),2.68(d,J＝3.2Hz,1H),1.67(t,J＝5.2Hz,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:481.8[M+H+].
实施例7的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.25(s,1H),6.97(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.43(dd,J＝7.6,11.2Hz,1H),4.23(dd,J＝7.6,11.2Hz,1H),4.00-4.10(m,2H),3.78-3.86(m,1H),3.72(br.s.,1H),3.47(dd,J＝8.0,18.0Hz,1H),2.95(dd,J＝8.4,18.0Hz,1H),2.63-2.74(m,1H),1.83(br.s.,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:481.8[M+H+].
实施例8，9
实施例8,9如实施例6，7中的描述方法制备由高效液相分离得到。
实施例8的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.0Hz,1H),7.37(d,J＝3.0Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),7.26(br.s.,1H),6.96(dt,J＝2.5,8.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.45(dd,J＝7.2,11.5Hz,1H),4.31(dd,J＝2.,11.5Hz,1H),4.06(q,J＝6.6Hz,2H),3.62-3.81(m,2H),3.22-3.28(m,2H),2.61-2.73(m,1H),1.66(t,J＝5Hz,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:479.8[M+H+].
实施例9的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.0Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(dd,J＝2.5,8.2Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.25(s,1H),6.94-7.01(m,1H),6.16(s,1H),4.42(dd,J＝7.5,11.0Hz,1H),4.23(dd,J＝7.8,11.29Hz,1H),4.01-4.10(m,2H),3.79-3.86(m,1H),3.68-3.77(m,1H),3.47(dd,J＝8.0,18.08Hz,1H),2.95(dd,J＝8.5,18.0Hz,1H),2.64-2.76(m,1H),1.11-1.18(m,3H).
LCMS(ESI)m/z:479.8[M+H+].
实施例10
第一步(化合物10-2的合成)
将化合物10-1(合成方法与化合物6-8相同)(200mg,0.40mmol)溶于(5mL)无水二氯甲烷中，在室温下加入三乙胺(406mg,4.01mmol)，甲基磺酰氯(460mg,4.01mmol)，将反应液室温搅拌过夜。用(50mLx3)二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水(30mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到150mg化合物10-2。
LCMS(ESI)m/z:557.6[M+H+].
第二步(实施例10的合成)
将化合物10-2(100mg,0.18mmol)溶于(3mL)无水甲醇中，在室温下加入甲醇钠(48mg,0.90mmol)，将反应液回流搅拌过夜。减压浓缩后用(50mLx3)二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水(30mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到6mg实施例10，产率：7％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.0Hz,1H),7.37(d,J＝3.0Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),6.96(dt,J＝2.5,8.2Hz,1H),6.14(s,1H),4.44-4.56(m,1H),4.22(dd,J＝2.5,11.5Hz,1H),3.62(s,3H),3.41-3.56(m,2H),3.40(s,3H),3.17-3.30(m,2H),2.72(br.s.,1H).
LCMS(ESI)m/z:479.8[M+H+].
实施例11,12
将化合物10-2(30mg,0.05mmol)溶于(0.5mL)无水DMF中，加入氰化钠(4.0mg,0.08mmol)，将温度升高至80℃并在该温度下搅拌过夜。将反应液用(10mLx3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10mLx3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到12mg实施例11，8mg实施例12，产率：70％。实施例11的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝3.0Hz,1H),7.39(d,J＝3.0Hz,1H),7.33(dd,J＝2.2,8.2Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),6.97(dt,J＝2.5,8.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.66(dd,J＝7.2,11.2Hz,1H),4.15(dd,J＝8.5,11.0Hz,1H),4.07(dq,J＝3.5,7.0Hz,2H),3.68(dd,J＝7.8,17.8Hz,1H),2.94(dd,J＝9.0,17.5Hz,1H),2.75-2.86(m,1H),2.64(d,J＝6.5Hz,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:488.9[M+H+].
实施例12的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝3.5Hz,1H),7.39(d,J＝3.0Hz,1H),7.33(dd,J＝2.5,8.04Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.00(dt,J＝2.5,8.2Hz,1H),6.17(s,1H),4.63(dd,J＝7.0,11.54Hz,1H),4.30(dd,J＝3.7,11.80Hz,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.40-3.48(m,1H),3.25(dd,J＝4.2,18.3Hz,1H),2.86(d,J＝3.5Hz,1H),2.55-2.61(m,2H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:488.9[M+H+].
实施例13,14
将化合物13-1(合成方法与11,12相同)(137mg,0.28mmol)溶于(3mL)无水乙醇中，加入5N的硫酸水溶液(2mL)，将温度升高至110℃并在该温度下搅拌3小时。将反应液冷却至室温用碳酸钠水溶液中和到pH＝5后用(10mLx3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10mLx3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，再经SFC分离得到1mg实施例13，2mg实施例14，产率：2％。实施例13的核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.94(d,J＝3.0Hz,1H),7.85(d,J＝3.0Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),5.98(s,1H),4.41-4.48(m,1H),3.98-4.03(m,1H),3.94(d,J＝4.0Hz,2H),3.26(d,J＝7.8Hz,2H),2.92-3.02(m,2H),1.94-2.04(m,1H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:508.0[M+H+].
实施例14的核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.93(br.s.,1H),7.85(d,J＝3.0Hz,1H),7.55(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.40(br.s.,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),5.96(s,1H),4.53(br.s.,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),3.78(t,J＝9.6Hz,1H),3.50(d,J＝9.8Hz,2H),2.68(d,J＝15.0Hz,2H),1.93-2.03(m,1H),1.05(br.s.,3H).
LCMS(ESI)m/z:508.0[M+H+].
实施例15,16
将化合物15-1(合成方法与化合物10-2相同)(80mg,0.14mmol)溶于(3mL)乙腈中，加入碳酸钾(39mg,0.29mmol)，吗啡啉(125mg,1.53mmol)，将温度升高至80℃并在该温度下搅拌过夜。将反应液用(30mLx3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mLx3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后通过SFC分离得到6mg实施例15，15mg实施例16，产率：35％。
将实施例15，16分别溶于1mL乙酸乙酯中，然后分别加入4mL氯化氢乙酸乙酯溶液，20℃下搅拌30分钟，减压浓缩，冻干法分别给出实施例15，和实施例16。
实施例15的核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.94(br.s.,1H),7.91-8.02(m,2H),7.57(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.47(dd,J＝6.2,8.52Hz,1H),7.20-7.31(m,1H),6.00(s,1H),4.57(dd,J＝7.4,11.2Hz,1H),4.18(dd,J＝5.2,11.2Hz,2H),3.91-4.03(m,5H),3.78-3.91(m,3H),3.31(br.s.,2H),2.93-3.19(m,4H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:549.1[M+H+].
实施例16的核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.19(br.s.,1H),7.89-7.98(m,2H),7.57(dd,J＝2.5,8.52Hz,1H),7.45(dd,J＝6.5,8.52Hz,1H),7.22(dt,J＝2.5,8.5Hz,1H),5.97(s,1H),4.64(dd,J＝7.9,10.4Hz,1H),4.14-4.32(m,1H),3.93-4.03(m,4H),3.82-3.92(m,3H),3.66(dd,J＝7.5,17.32Hz,2H),3.33-3.37(m,2H),2.96-3.15(m,3H),2.84(dd,J＝10.2,17.3Hz,1H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:549.1[M+H+].
实施例17，18
实施例17,18如实施例15,16中的描述方法制备由高效液相分离得到。
实施例17的核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.96(d,J＝3.52Hz,1H),7.85(d,J＝3.00Hz,1H),7.54(d,J＝6.00Hz,1H),7.38-7.45(m,1H),7.20(t,J＝8.28Hz,1H),5.96(s,1H),4.37-4.45(m,1H),3.96(q,J＝7.04Hz,2H),3.83-3.89(m,1H),3.58(br.s.,4H),2.65-2.75(m,3H),2.30-2.44(m,6H),1.06(t,J＝7.04Hz,3H).LCMS(ESI)m/z:549.1[M+H+].
实施例18的核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.95(d,J＝3.00Hz,1H),7.85(d,J＝3.00Hz,1H),7.55(d,J＝6.52Hz,1H),7.21-7.33(m,2H),5.97(s,1H),4.32(dd,J＝7.28,10.79Hz,1H),4.09(d,J＝8.04Hz,1H),3.95(q,J＝7.04Hz,2H),3.58(br.s.,4H),3.18(dd,J＝8.04,18.08Hz,1H),2.98-3.08(m,1H),2.67(br.s.,1H),2.26-2.44(m,6H),1.06(t,J＝7.04Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:549.1[M+H+].
实施例19，20
实施例19,20如实施例15,16中的描述方法制备由SFC分离得到。
实施例19的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝6.4,8.8Hz,1H),6.97(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.46(dd,J＝6.4,11.6Hz,1H),4.20(dd,J＝2.8,11.6Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),4.06(dq,J＝1.6,7.2Hz,2H),3.26-3.40(m,2H),3.17-3.24(m,2H),2.54-2.75(m,3H),2.45(s,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z:580.9[M+H+].
实施例20的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),7.24-7.29(m,1H),6.97(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.50(dd,J＝6.8,11.6Hz,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.94-4.11(m,3H),3.52(dd,J＝7.2,17.6Hz,1H),3.27-3.40(m,2H),2.58-2.87(m,4H),2.46(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:580.9[M+H+].
实施例21，22
实施例21,22如实施例15,16中的描述方法制备由SFC分离得到。
实施例21的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.27-7.34(m,1H),6.97(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.52(dd,J＝7.2,11.2Hz,1H),3.93-4.15(m,3H),3.64-3.80(m,3H),3.54(dd,J＝7.2,17.6Hz,1H),3.26(dd,J＝8.4,14.0Hz,2H),2.70-2.94(m,2H),2.53-2.69(m,2H),2.47(q,J＝7.6Hz,1H),2.04-2.22(m,1H),1.80-2.03(m,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:592.9[M+H+].
实施例22的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.19-7.26(m,1H),7.00(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.41(dd,J＝6.8,11.6Hz,1H),3.99-4.18(m,3H),3.66(s,3H),3.38-3.51(m,1H),3.29(dd,J＝5.2,8.4Hz,1H),3.09-3.22(m,2H),2.71-2.83(m,1H),2.40-2.64(m,3H),2.12(d,J＝4.4Hz,1H),1.92-2.04(m,2H),1.85(d,J＝7.6Hz,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:592.9[M+H+].
实施例23
第一步(化合物23-3的合成)
将化合物23-2(680mg,6mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，在0℃慢慢加入氢化钠(200mg,5mmol)，保持温度不变搅拌30分钟。然后加入化合物23-1(合成方法与化合物6-5制备方法相同)(2g,4mmol)，室温下搅拌2小时。减压浓缩后用二氯甲烷(50mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(30mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到产物1.6g化合物23-3，产率：75％。
LCMS(ESI)m/z:536.6[M+H+].
第二步(化合物23-4的合成)
将化合物23-3(1.2g,2.24mmol)溶于无水甲醇(30mL)中，在0℃慢慢加入硼氢化钠(426mg,11.2mmol)，保持温度不变搅拌30分钟。减压浓缩后用二氯甲烷(50mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(30mLx2)、饱和氯化钠溶液(30mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到产物800mg化合物23-4，产率：74％。
LCMS(ESI)m/z:494.7[M+H+].
第三步(化合物23-5的合成)
将化合物23-4(800mg,1.6mmol)溶于无水二氯甲烷(40mL)中，在0℃慢慢加入三乙胺(240mg,2.4mmol)，甲基磺酰氯(276mg,2.4mmol)，将温度升至室温搅拌过夜。反应液用二氯甲烷(50mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(30mLx2)、饱和氯化钠溶液(30mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到560mg化合物23-5，产率：74％。
LCMS(ESI)m/z:476.7[M+H+].
第四步(化合物23-6的合成)
将化合物23-5(180mg,0.38mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，在室温下慢慢加入甲醇钠(426mg,11.2mmol)，在室温氮气保护下搅拌过夜。减压浓缩后用二氯甲烷(50mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(30mLx2)、饱和氯化钠溶液(30mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到200mg化合物23-6，产率：90％。
LCMS(ESI)m/z:509.0[M+H+].
第五步(实施例23的合成)
将化合物23-6(200mg,0.39mmol)溶于乙二醇二甲醚(3mL)中，加入水(3mL)，硫酸(0.3mL)，在室温下搅拌1小时后，将温度升高至80℃并在该温度下反应6小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩后用二氯甲烷(50mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(30mLx2)、饱和氯化钠溶液(30mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到6.6mg实施例23，产率：4％。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39-8.29(m,2H),7.77(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.28(t,J＝6.8Hz,1H),6.35(s,1H),4.72-4.61(m,1H),4.61-4.50(m,1H),4.24-4.09(m,2H),3.85-3.72(m,1H),3.72-3.45(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:494.0[M+H+].
实施例24,25
实施例24,25的合成如实施例23-5的方法制备，并通过SFC分离得到。
实施例24的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86-7.80(m,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),7.23(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.13(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.91(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.83(dd,J＝7.6,11.6Hz,1H),4.56(dd,J＝8.4,11.6Hz,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(dd,J＝7.6,17.6Hz,1H),3.50-3.27(m,2H),1.21-1.08(m,3H).
LCMS(ESI)m/z:431.0[M+H+].
实施例25的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.41(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),6.98(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.16-6.06(m,1H),6.01(s,1H),5.98(s,1H),4.12-4.06(m,2H),4.06-4.00(m,1H),3.96-3.87(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:431.0[M+H+].
实施例26，27
实施例26,27由23-5通过高效液相分离得到。
实施例26的核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.12-7.30(m,1H),6.00(s,1H),4.63-4.74(m,1H),4.42-4.52(m,1H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.64-3.82(m,2H),3.29-3.33(m,1H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:476.8[M+H+].
实施例27的核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.97(d,J＝3.2Hz,1H)，7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.53-7.67(m,1H),7.37-7.45(m,1H),7.23(t,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.30(m,1H),6.01(s,1H),4.48-4.64(m,2H),3.95-4.06(m,2H),3.72-3.84(m,1H),3.41-3.60(m,1H),3.32-3.34(m,1H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:476.8[M+H+].
实施例28,29
将化合物23-5(80mg,0.16mmol)溶于无水乙醇(1mL)中，加入DMSO(0.1mL)，的氢氧化钠溶液(0.05mL，5N)，双氧水(0.06mL)，在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩后用二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液(20mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用HPLC制备分离得到15mg实施例28，11mg实施例29，产率：35％。
实施例28的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),6.97(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.83(br.s.,1H),5.62(br.s.,1H),4.67(dd,J＝8.4,11.2Hz,1H),4.47(dd,J＝8.4,11.2Hz,1H),3.99-4.14(m,2H),3.69(dd,J＝8.4,18.0Hz,1H),3.34-3.47(m,1H),3.21(q,J＝8.4Hz,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:493.0[M+H+].
实施例29的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),7.38(d,J＝3.6Hz,1H),7.31(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.60(br.s.,1H),5.46(br.s.,1H),4.71(dd,J＝7.6,11.6Hz,1H),4.51(dd,J＝3.6,11.6Hz,1H),3.99-4.13(m,2H),3.67(dd,J＝3.6,18.0Hz,1H),3.33-3.43(m,1H),3.18(tt,J＝3.6,8.0Hz,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:493.0[M+H+].
实施例30，31
实施例30,31如实施例28，29中的描述方法制备由SFC分离得到。
实施例31的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(d,J＝3.2Hz,1H),7.29(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.92(m,1H),6.19(s,1H),5.97-5.59(m,2H),4.65(dd,J＝8.4,11.6Hz,1H),4.47(dd,J＝8.4,11.6Hz,1H),4.13-3.98(m,2H),3.67(dd,J＝8.4,18.0Hz,1H),3.45-3.33(m,1H),3.21(quin,J＝8.4Hz,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:449.0[M+H+].
实施例32
将化合物24(50mg,0.11mmol)，TBAF(15mg,0.06mmol),TMSN3(134mg,1.16mmol)加入到微波管中，在110℃微波反应1小时。将反应液冷却至室温，加入用乙酸乙酯(10mL)，5％的碳酸钠水溶液(10mL)，用(10mLx3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用高效液相分离得到产物16mg化合物32，产率：29％。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.08(br.s.,1H),7.93(br.s.,1H),7.65(br.s.,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(br.s.,1H),6.25(s,1H),4.80(br.s.,1H),4.68(br.s.,1H),4.33(br.s.,1H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),4.01-3.84(m,1H),3.31(br.s.,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:474.1[M+H+].
实施例33
实施例33如实施例32中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.39-8.29(m,2H),7.84(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),7.58(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.31(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.39(s,1H),4.88-4.72(m,2H),4.43-4.29(m,1H),4.16(dq,J＝4.4,7.2Hz,2H),4.07(dd,J＝8.0,18.0Hz,1H),3.60(dd,J＝8.0,18.0Hz,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:520.0[M+H+].
实施例34，35
第一步(化合物34-2的合成)
将化合物34-1(80g,600mmol)溶于无水乙醇(500mL)中，在0℃加入氯化亚砜(100mL,1.5mmol)，在0℃下搅拌20分钟。然后将温度升至室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯(1000mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(500mLx2)、饱和氯化钠溶液(500mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到产物113g化合物34-2，产率：99％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.47(q,J＝4.8Hz,1H),4.26(dq,J＝2.4,7.2Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.28(d,J＝4.8Hz,1H),2.72-2.89(m,2H),1.20-1.34(m,6H).
第二步(化合物34-3的合成)
将化合物34-2(30g,158mmol)溶于无水四氢呋喃(400mL)中，在室温下慢慢滴加硼烷的二甲硫醚溶液(16.5mL,165mmol)，在室温下搅拌1小时。然后将温度降至0℃，加入硼氢化钠(300mg,8mmol)，剧烈搅拌30分钟后将温度升至室温并搅拌过夜。然后加入无水乙醇(80mL)，p-TsOH(450mg,4mmol)，该反应液再在室温下搅拌半小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到产物13.6g化合物34-3，产率：60％。
第三步(化合物34-4的合成)
将化合物34-3(15g,100mmol)溶于丙酮(200mL)中，在室温下慢慢滴加2,2-二甲氧基丙烷(21g,200mmol)和p-TsOH(350mg,2mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化所得到产物12g的化合物34-4，产率：64％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.48(q,J＝6.4Hz,1H),4.09-4.24(m,3H),3.66(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),2.72(dd,J＝6.4,15.6Hz,1H),2.52(dd,J＝7.2,15.6Hz,1H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步(化合物34-5的合成)
冰水浴条件下将化合物34-4(6.2g,32.9mmol)溶于2N的氢氧化钠(33mL)溶液中，然后将温度升至室温搅拌3小时。将反应液用二氯甲烷(50mLx3)萃取，保留水层，水层加入乙酸乙酯(50mL)，2N的硫酸氢钠水溶液(50mL)，剧烈搅拌15分钟。乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(50mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品4.2g化合物34-5，产率：79％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.49(q,J＝6.4Hz,1H),4.18(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),3.68(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),2.70-2.80(m,1H),2.54-2.64(m,1H),1.44(s,3H),1.37(s,3H).
第五，六步(化合物34-7的合成)
冰水浴条件下将化合物34-5(1.0g,6.24mmol)溶于无水四氢呋喃(17mL)溶液中，加入二羰基咪唑(1.21g,7.49mmol)，在室温氮气保护下搅拌4小时。然后在氮气保护下加入氯化镁(594mg,6.24mmol),2-甲酸乙酯乙酸钾(2.12g,12.48mmol)，三乙胺(1.26g,12.49mmol)，加料完毕在室温下搅拌过夜。反应液用1N的盐酸溶液酸化至PH＝5，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(50mLx2)、饱和氯化钠溶液(50mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到产物336mg化合物34-7，产率：23％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.48(q,J＝6.4Hz,1H),4.16-4.25(m,3H),3.57(dd,J＝6.8,8.4Hz,1H),3.49(s,2H),3.00(dd,J＝6.0,17.2Hz,1H),2.75(dd,J＝7.2,17.2Hz,1H),1.39-1.44(m,3H),1.33-1.38(m,3H),1.27-1.32(m,3H).
第七步(化合物34-8的合成)
将化合物34-7(438mg,2.76mmol)溶于无水乙醇(25mL)溶液中，加入化合物1-5(636mg,2.76mmol)，化合物1-6(542mg,3.31mmol)，乙酸钠(566mg,6.91mmol)在氮气保护下回流搅拌过夜。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(30mLx2)、饱和氯化钠溶液(30mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到产物720mg化合物34-8，产率：54％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.77(br.s.,1H),7.82(br.s.,1H),7.37-7.48(m,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.42-4.56(m,1H),4.19(t,J＝7.2Hz,1H),3.98-4.08(m,2H),3.78(t,J＝7.2Hz,1H),3.61(d,J＝15.6Hz,1H),3.04(dd,J＝7.6,14.4Hz,1H),1.47-1.57(m,3H),1.38-1.44(m,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:480.0[M+H+].
第八步(化合物34-9的合成)
将化合物34-8(340mg,0.71mmol)溶于无水甲醇(7mL)溶液中，加入p-TsOH(81mg,0.43mmol)，水(2mL)，反应液回流搅拌过夜。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，,合并有机相，依次用水(30mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到214mg化合物34-9，产率：69％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80-7.90(m,1H),7.56(br.s.,1H),7.42(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.90-7.05(m,1H),6.08-6.25(m,1H),4.66(br.s.,1H),4.17-4.29(m,1H),4.07(d,J＝7.2Hz,2H),3.71(br.s.,2H),3.30-3.53(m,1H),2.88-3.26(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:440.0[M+H+].
第九步(实施例34,35的合成)
将化合物34-8(199mg,0.45mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)溶液中，在0℃加入三乙胺(69mg,0.68mmol)，甲基磺酰氯(52mg,0.45mmol)，保持温度不变搅拌1.5小时，将温度升至室温搅拌过夜。用二氯甲烷(50mLx3)萃取，,合并有机相，依次用水(30mLx2)、饱和氯化钠溶液(30mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到3mg实施例34，10mg实施例35，产率：6.8％。
实施例34的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.12(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.92(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.59-4.72(m,2H),4.29(dd,J＝4.4,12.4Hz,1H),4.04(dt,J＝5.2,6.8Hz,2H),3.38-3.50(m,1H),3.25-3.37(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:422.0[M+H+].
实施例35的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.34-7.43(m,2H),7.13(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.92(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.70(br.s.,1H),4.34-4.49(m,2H),4.00-4.14(m,2H),3.56(d,J＝18.0Hz,1H),3.14(dd,J＝5.3,18.4Hz,1H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:422.0[M+H+].
实施例36,37
第一步(化合物36-2的合成)
将化合物36-1(15.9g,119.2mmol)溶于无水N’,N-二甲基乙酰胺(300mL)中，在室温下分批加入氢化钠(2.14g,89.4mmol)，氮气保护下室温搅拌2小时。然后将化合物6-5(30.0g,59.6mmol)加入到反应液中，加料结束，氮气保护下室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(400mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(100mLx2)、饱和氯化钠溶液(100mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化,得到26g化合物36-2，产率：79％。
LCMS(ESI)m/z:556.9[M+H+].
第二步(化合物36-3的合成)
将兰尼镍(3.0g)溶于四氢呋喃(1000mL)中，在室温下加入化合物36-2(26g,46.8mmol)，(Boc)2O(30.6g,140mmol)，氢气氛围下将温度升高至50℃并在该温度下搅拌4小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩并用乙酸乙酯(500mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(200mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化,得到产物20g化合物36-3，产率：70％
LCMS(ESI)m/z:627.0[M+H+].
第三步(化合物36-4的合成)
将化合物36-3(10g,16.0mmol)溶于无水四氢呋喃(1000mL)中，在室温下分批加入硼氢化钠(600mg,16.0mmol)，加入甲醇(1mL)，氮气保护下室温搅拌10分钟后升高温度到回流状态，并在回流状态下搅拌6小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩并将残留物倾倒入冰水(1500mL)中，搅拌20分钟。用乙酸乙酯(400mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(200mLx2)、饱和氯化钠溶液(100mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化,得到7.0g化合物36-4，产率：75％。
LCMS(ESI)m/z:584.9[M+H+].
第四步(化合物36-5的合成)
将化合物36-4(6.0g,10.3mmol)溶于无水二氯甲烷(500mL)中，在室温下滴加三乙胺(1.56g,15.4mmol)，甲基磺酰氯(2.94g,15.4mmol)，滴加完毕将温度升高至45℃，氮气保护下搅拌6小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩并用乙酸乙酯(200mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(100mLx2)、饱和氯化钠溶液(40mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化,得到3.0g化合物36-5，产率：52％。
LCMS(ESI)m/z:567.1[M+H+].
第五步(化合物36-6的合成)
将化合物36-5(3.0g,5.3mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，在室温下滴加盐酸乙酸乙酯(50mL)，滴加完毕，氮气保护下室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩得到2.4g的化合物36-6，产物不经纯化直接进行下一步反应，产率：84％。
LCMS(ESI)m/z:466.8[M+H+].
第六步(化合物36-7的合成)
将化合物36-6(80mg,0.17mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，在室温下加入三乙胺(17mg,0.17mmol)，多聚甲醛(26mg,0.86mmol)，醋酸硼氢化钠(109mg,0.52mmol)，加料完毕后将温度升高至45℃，氮气保护下搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩后将残留物倾倒入冰水(15mL)中，并用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液(10mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到20mg化合物36-7，产率：24％。
LCMS(ESI)m/z:492.9[M+H+].
第七步(化合物36,37的合成)
将化合物36-7经由SFC制备分离得到手性纯的实施例36和实施例37。
实施例36的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.37(d,J＝3.6Hz,1H),7.30(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.95(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.69(dd,J＝6.8,11.6Hz,1H),4.11-4.05(m,1H),4.05-3.99(m,2H),3.48-3.37(m,1H),3.22-3.09(m,2H),2.33(s,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:493.2[M+H+].
实施例37的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.31(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),6.96(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.55(dd,J＝6.4,11.2Hz,1H),4.14-4.06(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.63(dd,J＝6.4,16.4Hz,1H),3.05-2.89(m,2H),2.34(s,6H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:465.1[M+H+].
实施例38,39
将化合物26-5(30mg)经由SFC制备分离得到手性纯实施例38，实施例39。实施例38的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.31(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),6.97(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.74(br.s.,1H),4.46(d,J＝10.0Hz,1H),4.35-4.29(m,1H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.58(dd,J＝7.2,18.4Hz,1H),3.08(dd,J＝5.6,17.6Hz,1H),1.46(s,9H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:567.1[M+H+].
实施例39的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝3.6Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),6.99(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.77(br.s.,1H),4.42(s,2H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.42-3.27(m,2H),1.51-1.41(m,9H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:567.1[M+H+].
实施例40，41
将化合物36-6(500mg)经由制备色谱分离得到手性纯化合物115mg实施例40，130mg的实施例41。
实施例40的核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.42(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),7.22(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.00(s,1H),4.33(dd,J＝6.3,11.2Hz,1H),4.18(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),4.01-3.91(m,2H),3.3(m,1H),3.03(dd,J＝5.2,18.0Hz,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:465.1[M+H+].
实施例41的核磁数据:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.23(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.06-5.99(m,1H),4.56(d,J＝12.4Hz,1H),4.33(dd,J＝6.4,12.4Hz,1H),4.05(br.s.,1H),4.00-3.89(m,2H),3.3(m,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:465.1[M+H+].
实施例42，43,44
第一步(42的合成)
将实施例36-6(200mg,0.398mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，在室温下加入三乙胺(120.99mg,1.20mmol)，甲氧基氯甲酰氯(113mg,1.2mmol)。加料完毕后，氮气保护下充分搅拌3小时。当TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)显示原料消失，将反应液倾倒入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)中，并用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液(10mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝100:1～3:1)纯化得到130mg的实施例42,产率：62.23％。
实施例42的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),7.35(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.18(d,J＝3.6Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.55-4.40(m,2H),4.15-4.01(m,1H),3.73(br.s.,3H),3.66-3.58(m,1H),3.47-3.28(m,1H),3.13(dd,J＝5.6,18.0Hz,1H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:523.0[M+H+].
将实施例42经由SFC制备分离得到手性纯的实施例43和实施例44。
实施例43的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.25(br.s.,1H),6.16(s,1H),4.97(br.s.,1H),4.45(s,2H),4.42(br.s.,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(br.s.,3H),3.49-3.38(m,1H),3.35-3.22(m,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:523.0[M+H+].
实施例44的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),6.98(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),5.03(br.s.,1H),4.55-4.42(m,2H),4.33(d,J＝5.6Hz,1H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(br.s.,3H),3.61(m,1H),3.11(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:523.0[M+H+].
实施例45，46，47
这个实施例如实施例42,43,44中描述的方法制备。
实施例45的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.34(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.30(br.s.,1H),7.04-6.94(m,1H),6.17(s,1H),4.95(br.s.,1H),4.84(br.s.,1H),4.45(s,3H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.48-3.25(m,2H),1.26(br.s.,6H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:551.1[M+H+].
实施例46的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.34(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.30(br.s.,1H),7.04-6.94(m,1H),6.17(s,1H),4.95(br.s.,1H),4.84(br.s.,1H),4.45(s,3H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.48-3.25(m,2H),1.26(br.s.,6H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:551.1[M+H+].
实施例47的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.37(d,J＝3.02Hz,1H),7.32(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),6.98(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.94(br.s.,1H),4.82(br.s.,1H),4.57-4.45(m,2H),4.39-4.26(m,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(dd,J＝7.2,18.0Hz,1H),3.10(dd,J＝6.0,18.0Hz,1H),1.26(d,J＝4.4Hz,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:551.1[M+H+].
实施例48，49，50
这个实施例如实施例42,43,44中描述的方法制备。
实施例48的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝2.8Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.04-6.96(m,1H),6.19(s,1H),5.83-5.70(m,1H),4.77-4.62(m,1H),4.52-4.38(m,1H),4.07(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.45-3.31(m,1H),3.16(dd,J＝5.6,18.0Hz,1H),2.05(d,J＝4.4Hz,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:507.1[M+H+].
实施例49的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),6.98(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),5.95(d,J＝7.0Hz,1H),4.76-4.63(m,1H),4.48-4.40(m,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(dd,J＝7.2,18.0Hz,1H),3.16(dd,J＝5.6,18.4Hz,1H),2.00(s,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:507.1[M+H+].
实施例50的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),6.97(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.78(d,J＝5.6Hz,1H),4.69-4.59(m,1H),4.49-4.36(m,2H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.45-3.27(m,2H),2.10-1.99(m,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:507.1[M+H+].
实施例51，52，53
这个实施例如实施例42,43,44中描述的方法制备。
实施例51的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝3.6Hz,1H),7.37(d,J＝3.6Hz,1H),7.31(m,2H),6.94(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,1H),4.51(br.s.,1H),4.47-4.38(m,3H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.42-3.34(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.79(d,J＝5.2Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:522.0[M+H+].
实施例52的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝3.6Hz,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),7.31(m,2H),6.94(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,1H),4.51(br.s.,1H),4.47-4.38(m,3H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.42-3.34(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.79(d,J＝5.6Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:522.0[M+H+].
实施例53的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),6.99(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.76(d,J＝7.2Hz,1H),4.65-4.53(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.41-4.31(m,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.55(dd,J＝7.2,18.0Hz,1H),3.12(dd,J＝5.6,17.6Hz,1H),2.77(d,J＝4.4Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:522.0[M+H+].
实施例54，55，56
这个实施例如实施例42,43,44中描述的方法制备。
实施例54的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(t,J＝3.2Hz,1H),7.39(t,J＝3.2Hz,1H),7.33(td,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),6.98(dq,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.67-4.60(m,1H),4.51(d,J＝6.0Hz,1H),4.48-4.32(m,2H),4.25-4.17(m,1H),4.11-4.01(m,2H),3.63-3.52(m,1H),3.35-3.21(m,1H),2.74(dd,J＝5.6,8.8Hz,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:558.1[M+H+].
实施例55的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.6Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),6.99(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.70-4.59(m,2H),4.44-4.35(m,2H),4.21(br.s.,1H),4.05(m,2H),3.55(d,J＝18.0Hz,1H),3.31(dd,J＝6.8,18.0Hz,1H),2.74(d,J＝3.2Hz,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:558.1[M+H+].
实施例56的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝6.4,8.8Hz,1H),6.98(dt,J＝2.4,8.34Hz,1H),6.16(s,1H),4.66-4.57(m,2H),4.50(d,J＝5.6Hz,1H),4.43(dd,J＝6.0,12.0Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.59(dd,J＝7.2,18.0Hz,1H),3.25(dd,J＝5.6,18.0Hz,1H),2.73(d,J＝5.6Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:558.1[M+H+].
实施例57，58,59
这个实施例如实施例42,43,44中描述的方法制备。
实施例57的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(td,J＝3.2,8.4Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),6.99(dq,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.16(d,J＝4.8Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.61-4.53(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.71-3.648(m,1H),3.40-3.17(m,1H),3.06(d,J＝2.4Hz,3H),1.13(q,J＝6.8Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:543.1[M+H+].
实施例58的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝3.6Hz,1H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.00(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.84(d,J＝5.6Hz,1H),4.63-4.54(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.32(d,J＝2.4Hz,1H),4.13-3.99(m,2H),3.56-3.46(m,1H),3.42-3.31(m,1H),3.05(s,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:543.1[M+H+].
实施例59的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝6.4,8.8Hz,1H),6.98(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.66-4.57(m,1H),4.50(d,J＝5.6Hz,1H),4.43(dd,J＝6.0,12.0Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.59(dd,J＝7.2,18.0Hz,1H),3.25(dd,J＝5.6,18.0Hz,1H),2.73(d,J＝5.6Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:543.1[M+H+].
实施例60，61，62
将实施例36-6(200mg0.398mmol)溶于无水吡啶(5mL)中，在室温下加入环丙基磺酰氯(56mg,0.477mmol)。加料完毕后，氮气保护下充分搅拌2小时，补加环丙基磺酰氯(56mg,0.477mmol)，氮气保护下继续搅拌2小时。当TLC(石油醚：乙酸乙酯；1:1)显示原料消失，将反应液倾倒入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)中，并用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液(10mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝100:1～3:1)纯化得到140mg的非对映异构体，产率：62％。
实施例60的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.6Hz,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.01(dt,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.63(d,J＝6.4Hz,1H),4.62-4.56(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.12-4.00(m,2H),3.59-3.49(m,1H),3.43-3.32(m,1H),2.57-2.42(m,1H),1.29-1.20(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(d,J＝7.2Hz,2H).
LCMS(ESI)m/z:569.1[M+H+].
将该非对映异构体经由SFC制备分离得到手性纯的实施例61，和实施例62。
实施例61的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.6Hz,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.01(dt,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.63(d,J＝6.0Hz,1H),4.62-4.56(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.12-4.00(m,2H),3.59-3.49(m,1H),3.43-3.32(m,1H),2.57-2.42(m,1H),1.29-1.20(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(d,J＝7.2Hz,1H).
LCMS(ESI)m/z:569.1[M+H+].
实施例62的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),6.99(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.65-4.60(m,1H),4.59-4.54(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.37-4.26(m,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.69(dd,J＝7.6,18.1Hz,1H),3.19(dd,J＝6.8,17.6Hz,1H),2.57-2.45(m,1H),1.27-1.22(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),1.07-1.06(m,1H),1.08(d,J＝3.2Hz,1H).
LCMS(ESI)m/z:569.1[M+H+].
实施例63，64
这个实施例如实施例61,62中描述的方法制备。
实施例63的核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.86(d,J＝3.6Hz,1H),7.55(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),7.22(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.98(s,1H),4.42-4.39(m,1H),4.00–3.95(m,2H),3.48-3.38(m,3H),2.94(dd,J＝7.6,18.0Hz,1H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:599.0[M+H+].
实施例64的核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.96(d,J＝3.0Hz,1H),7.86(d,J＝3.6Hz,1H),7.57(dd,J＝2.4,8.4Hz,2H),7.22(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),5.99(s,1H),4.32-4.25(m,2H),4.03–3.95(m,2H),3.48-3.38(m,2H),3.26(s,1H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:598.9[M+H+].
实施例65，66
第一步(化合物65-2的合成)
将化合物36-5(350mg,0.7mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中，室温下加入三乙胺(211mg,2.09mmol)，65-1(149mg,1.05mmol)。加料结束后室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩后用(30mLx3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到220mg化合物65-2,产率：55％。
LCMS(ESI)m/z:571.1[M+H+].
第二步(实施例65，66的合成)
将化合物65-2(200mg,0.35mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入碳酸钾(241mg,1.75mmol)，氮气保护下50℃搅拌6小时。将反应液冷却后减压浓缩，用(30mLx3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，经SFC分离得到49mg化合物65，55mg化合物66。产率：65％。
实施例65的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.32(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),6.99(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.80-4.68(m,2H),4.42-4.36(m,2H),4.36-4.32(m,1H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.54(dd,J＝7.6,18.0Hz,1H),3.39-3.29(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:537.1[M+H+].
实施例66的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(d,J＝3.0Hz,1H),7.33(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝6.34,8.4Hz,1H),7.00-6.91(m,1H),6.18(s,1H),4.77-4.70(m,1H),4.62(d,J＝12.4Hz,1H),4.46(dd,J＝6.8,12.4Hz,1H),4.43-4.35(m,2H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.66(t,J＝7.8Hz,2H),3.54-3.39(m,2H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:537.1[M+H+].
实施例67
第一步(化合物67-1的合成)
将化合物23-1(1.3g,2.6mmol)溶于四氢呋喃(40mL)和水(10mL)中，加入碳酸钾(717mg,5.2mmol)。反应液在80℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩后得到粗产品，加入30mL乙酸乙酯和20mL水。乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到400mg化合物67-1。产率：35％。
LCMS(ESI)m/z:439.8[M+H+].
第二步(实施例67的合成)
将化合物67-1(210mg,0.48mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(242mg,2.4mmol)，然后加入三光气(210mg,0.72mmol)，在15℃搅拌30分钟。该反应液用20mL水淬灭，二氯甲烷(20mLx3)萃取，有机层用饱和食盐水溶液(30mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用快速过柱仪纯化得到80mg实施例67。产率：24％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.92(d,J＝4.5Hz,2H),7.73-7.83(m,1H),7.63(d,J＝6.5Hz,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),6.12(s,1H),5.45(s,2H),3.92-4.12(m,2H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:466.0[M+H+].
实施例68
第一步(化合物68-2的合成)
将化合物23-1(500mg,1mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入68-1(216mg,1mmol)，氢化钠(29mg,1.2mmol)。加料结束后，室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩后用(200mLx3)乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水溶液(200mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到120mg产物68-2。产率：19％。
LCMS(ESI)m/z:638.1[M+H+].
第二步(化合物68-3的合成)
将化合物68-2(120mg,0.19mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入三氟乙酸酐(21.9mg,0.23mmol)。加料结束后，室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩后用(100mLx3)二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水溶液(50mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到100mg粗产物68-3。产率：100％。
LCMS(ESI)m/z:526.0[M+H+].
第三步(化合物68-4的合成)
将化合物68-3(100mg,0.19mmol)溶于甲苯(5mL)中回流搅拌过夜。将反应液减压浓缩后用(100mLx3)二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水溶液(50mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到60mg粗产物68-4。产率：66％。
LCMS(ESI)m/z:482.0[M+H+].
第四步(化合物68的合成)
将化合物68-4(60mg,0.13mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入HATU(56mg,0.16mmol)，三乙胺(53mg,0.52mmol)。加料结束，室温搅拌3小时。将反应液用(100mLx3)二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水溶液(50mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到50mg产物68。产率：88％。
1HNMR(400MHz,ACETONITRILE-d3)δ:7.82(d,J＝3.0Hz,1H),7.61(d,J＝3.3Hz,1H),7.43-7.52(m,2H),7.16(dt,J＝2.6,8.4Hz,1H),6.20(s,1H),4.00-4.11(m,2H),3.34-3.45(m,1H),3.19-3.31(m,1H),2.68(t,J＝7.8Hz,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:464.0[M+H+].
实施例69
实施例69如实施例1中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.15(s,1H),7.92(br.s.,1H),7.45(br.s.,1H),7.30-7.38(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.71(br.s.,1H),4.07-4.35(m,3H),3.69(d,J＝11.80Hz,1H),3.17(br.s.,1H),2.41(br.s.,1H),2.21(br.s.,1H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:390.1[M+H+].
实施例70
实施例70如实施例1中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(d,J＝3.3Hz,1H),7.85(d,J＝3.3Hz,1H),7.39-7.21(m,3H),6.06(s,1H),4.34(ddd,J＝3.8,7.7,10.8Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.31-3.22(m,1H),3.00(td,J＝9.2,17.9Hz,1H),2.14-1.98(m,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:406.0[M+H+].
实施例71
实施例71如实施例1中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z:386.1[M+H+].
实施例72
实施例72如实施例1中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),6.73-6.84(m,2H),6.02(s,1H),4.39-4.43(m,1H),4.22-4.32(m,1H),4.05-4.11(m,2H),3.31-3.37(m,1H),3.00-3.04(m,1H),2.09-2.21(m,1H),1.97-2.09(m,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:390.0[M+H+].
实施例73
实施例73如实施例1中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86(br.s.,1H),7.39(d,J＝15.0Hz,3H),6.99(br.s.,2H),5.83(br.s.,1H),4.05-4.50(m,4H),3.34(br.s.,1H),2.99(br.s.,1H),1.89-2.27(m,2H),1.25(br.s.,3H).
LCMS(ESI)m/z:372.0[M+H+].
实施例74
实施例74如实施例1中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(d,J＝3.0Hz,1H),6.68(s,1H),5.89(s,1H),4.45(ddd,J＝3.0,8.2,11.2Hz,1H),4.20-4.30(m,1H),4.07-4.18(m,2H),3.34(ddd,J＝3.2,8.4,18.0Hz,1H),2.98(td,J＝9.4,18.3Hz,1H),1.95-2.22(m,2H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:427.9[M+H+].
实施例75
第一步(化合物75-2的合成)
将化合物75-1(30g,250mmol)溶于(500mL)二甲苯中，在室温下，加入三氯化铟(5.5g,25mmol)，加料结束，升至140℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩用DCM(500mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(200mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(200mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到5.1克包含顺式和反式的混合物75-2，产率：8％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.22-7.19(m,2H),7.09-7.05(m,2H),3.80(s,1.67H),3.53(s,1.33H),2.41(s,1.67H),2.36(s,1.33H),2.30(s,1.33H),1.90(s,1.67H).
第二步(化合物75-3的合成)
将化合物1-6(3.3g,20.4mmol)溶于(50mL)N-甲基吡咯烷酮中，在室温下，加入碳酸氢钠(4.97g,59.2mmol)，加料结束，升至120℃搅拌过夜。反应液冷却后慢慢加入75-2(5.1g,20.4mmol)，加料结束，将反应液在微波120℃下反应30分钟。将反应液将用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mLx3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到3.1g化合物75-3，产率：42％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)　:7.95(d,J＝3.0Hz,1H),7.72(br.s.,1H),7.56(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(br.s.,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,2H),3.94(qdd,J＝3.5,7.0,10.4Hz,2H),2.32(br.s.,3H),1.93(br.s.,3H),1.02(t,J＝6.9Hz,3H).
第三步(化合物75-4的合成)
将化合物75-3(3.1g,8.6mmol)溶于(50mL)四氯化碳中，在室温下，加入NBS(1.84g,10.32mmol)，AIBN(141mg,0.86mmol)，加料结束，升至90℃搅拌1小时。将反应液冷却后用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mLx3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到900mg化合物75-4，产率：24％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.86(br.s.,1H),7.69(d,J＝3.0Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),7.00-7.13(m,2H),4.84(s,2H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),2.11(s,3H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步(化合物75-5的合成)
将丙二酸二叔丁酯(285mg,1.32mmol)溶于10mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，慢慢加入氢化钠(53mg,1.32mmol)，室温搅拌30分钟。将化合物75-4(480mg,1.1mmol)加入到反应液中，室温搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mLx3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到200mg化合物75-5，产率：32％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(s.,1H),7.53-7.63(m,1H),7.34-7.53(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),3.94(q,J＝7.0Hz,2H),3.74(br.s.,1H),3.01-3.31(m,3H),1.86-2.04(m,3H),1.41-1.54(m,18H),1.02(t,J＝5.8Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:574.1[M+H+].
第五步(化合物75-6的合成)
将化合物75-5(200mg,0.35mmol)溶于(5mL)甲苯中，慢慢加入三氟乙酸(798mg,7mmol)，将温度升高至120℃并在该温度下搅拌1小时。将反应液冷却至室温减压浓缩，用二氯甲烷(50mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mLx3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品130mg实施例75-6，产率：86％。
LCMS(ESI)m/z:418.1[M+H+].
第六步(化合物75-7的合成)
将化合物75-6(130mg,0.31mmol)溶于10mL干燥四氢呋喃中，在室温下，加入羰基二咪唑(147mg,0.91mmol)，室温搅拌15分钟。将反应液加入到硼氢化钠(118mg,3.1mmol)的10mL甲醇溶液中，加料结束，室温反应10分钟。将反应液减压浓缩后将用二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mLx3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到70mg化合物75-7，产率：56％。
LCMS(ESI)m/z:403.9[M+H+].
第七步(实施例75的合成)
将化合物75-7(70mg,0.17mmol)溶于10mL干燥二氯甲烷中，在室温下，加入三乙胺(35mg,0.34mmol)，甲基磺酰氯(29mg,0.25mmol)室温搅拌30分钟。将反应液用二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mLx3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到50mg实施例75，产率：76％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(dd,J＝5.5,8.5Hz,2H),7.38(d,J＝3.2Hz,1H),6.99(t,J＝8.6Hz,2H),4.21-4.39(m,2H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),3.12(t,J＝7.8Hz,2H),2.06(q,J＝7.4Hz,2H),1.94(s,3H),1.06(t,J＝7.0Hz,3H).LCMS(ESI)m/z:386.5[M+H+].
实施例76
实施例76如实施例1中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(dt,J＝2.0,9.2Hz,1H),7.45(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.21(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.02(s,1H),3.90-4.03(m,2H),3.52-3.54(m,1H),3.34-3.38(m,1H),3.23-3.27(m,1H),3.05-3.10(m,1H),1.91-2.03(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:436.0[M+H+].
实施例77
实施例77如实施例1中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(br.s.,1H),7.34(dd,J＝6.2,8.2Hz,1H),7.08-7.14(m,1H),6.93(dt,J＝2.5,8.2Hz,1H),6.21(s,1H),4.18-4.29(m,1H),3.97-4.13(m,3H),3.39(ddd,J＝4.0,8.4,18.2Hz,1H),3.02-3.16(m,1H),1.96-2.19(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:406.1[M+H+].
实施例78
实施例78如实施例1中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33-7.26(m,1H),7.12(d,J＝7.0Hz,1H),6.98(br.s.,1H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.20(s,1H),4.21(d,J＝8.5Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.96(br.s.,1H),3.63(br.s.,3H),3.44-3.31(m,1H),3.10(td,J＝8.9,17.8Hz,1H),2.15-1.91(m,2H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:403.1[M+H+].
实施例79
实施例79如实施例1中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.29-7.33(m,1H),7.13(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),6.87-6.98(m,2H),6.19(s,1H),4.40(ddd,J＝3.5,8.0,11.2Hz,1H),4.19-4.31(m,1H),4.07(dq,J＝1.6,7.0Hz,2H),3.34-3.47(m,1H),3.08(td,J＝9.2,18.2Hz,1H),2.46(s,3H),2.01-2.25(m,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:420.1[M+H+].
实施例80
第一步(化合物80-1的合成)
将化合物4(500mg,1.11mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，慢慢加入1mL三溴化硼，室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，用(50mLx3)乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水(30mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到产物400mg化合物80-1，产率：85％。
第二步(化合物80的合成)
将化合物80-1(50mg,0.12mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，慢慢加入三乙胺(48mg,0.48mmol)，化合物80-2(19mg,0.24mmol)，室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到产物400mg化合物80，产率：61％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(d,J＝3.2Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.23(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.93(dt,J＝2.4,8.2Hz,1H),6.15(s,1H),5.19(d,J＝6.0Hz,1H),5.04(d,J＝6.0Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),4.28-4.18(m,1H),3.41(ddd,J＝3.6,8.4,18.0Hz,1H),3.19(s,3H),3.06(td,J＝9.3,18.4Hz,1H),2.20-2.08(m,1H),2.06-1.93(m,1H).
LCMS(ESI)m/z:466.0[M+H+].
实施例81
实施例81如实施例80中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝3.3Hz,1H),7.37(d,J＝3.3Hz,1H),7.32(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),6.97(dt,J＝2.6,8.2Hz,1H),6.19-6.14(m,1H),5.99-5.66(m,1H),4.47-4.38(m,1H),4.34-4.25(m,1H),4.20(dt,J＝4.0,13.6Hz,2H),3.39(ddd,J＝3.8,8.5,18.3Hz,1H),3.08(td,J＝9.2,18.3Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),2.13-2.02(m,1H).
LCMS(ESI)m/z:486.0[M+H+].
实施例82
第一步(化合物82-3的合成)
将化合物82-1(2.25g,36.9mmol)溶于甲醇(30mL)中，在室温下加入化合物82-2(5.01g,36.9mmol)，将温度升高到70℃并搅拌过夜。将反应液冷却至室温，慢慢的加入硼氢化钠(1.4g,36.9mmol)，加料结束，将温度升高到70℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(50mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mLx3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到6.0g化合物82-3，产率：90％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),3.81(s,3H),3.75(s,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,2H),2.79(t,J＝5.2Hz,2H),2.34(br,2H).
第二步(化合物82-4的合成)
将化合物82-3(1.0g,5.5mmol)溶于乙腈(30mL)中，在室温下加入化合物6-5(2.8g,5.5mmol)，碳酸钾(1.5g,11mmol)，加料完毕，在室温搅拌过夜。将反应液加压浓缩，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(50mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到2.7g的化合物82-4，产率：82％。
LCMS(ESI)m/z:602.9[M+H+].
第三步(化合物82-5的合成)
将化合物82-4(2.5g,4.2mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(839mg,8.3mmol)，甲磺酰氯(710mg,6.23mmol)，加料结束，室温搅拌3小时。将反应用(200mLx3)二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水溶液(200mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到2.8g产物82-5，产率：99％。LCMS(ESI)m/z:681.0[M+H+].
第四步(化合物82-6的合成)
将化合物82-5(2.8g,4.1mmol)溶于乙腈(30mL)中，在室温下，加入碳酸钾(1.1g,8.2mmol,加料完毕，将反应液升至80℃并搅拌过夜。将反应液加压浓缩，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(50mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到2.0g化合物82-6，产率：83％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.30-7.38(m,1H),7.27-7.30(m,1H),7.25(s,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),5.94(s,1H),4.53-4.62(m,1H),4.10(d,J＝16.4Hz,1H),3.91(dqd,J＝3.6,7.01,13.2Hz,2H),3.70-3.75(m,4H),3.60(s,2H),3.45-3.53(m,1H),2.68-2.79(m,2H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:585.0[M+H+].
第五步(化合物82-8的合成)
将化合物82-6(420mg,0.7mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，在0℃下，加入三乙胺(145mg,1.43mmol)，化合物82-7(205mg,1.43mmol)，0℃搅拌1.5小时，将反应液减压浓缩，加入5mL甲醇，将温度升至80℃并搅拌1小时。将反应液加压浓缩，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(50mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mLx2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到300mg化合物82-8,产率：90％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝3.0Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.28(d,J＝6.4Hz,1H),6.99(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.75-4.64(m,1H),4.58-4.29(m,2H),4.15-3.97(m,2H),3.52-3.30(m,2H),3.17-3.04(m,1H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:465.0[M+H+].
第六步(实施例82的合成)
将化合物82-8(100mg,0.2mmol)溶于的无水二氯甲烷(10mL)中，室温下加入三乙胺(22mg,0.2mmol)，化合物82-9(23mg,0.2mmol)，加料结束，室温搅拌1小时。加水淬灭，将反应液用(30mLx3)二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水溶液(20mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到56mg实施例82，产率：49％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.6(d,J＝3.0Hz,1H),7.41(d,J＝3.0Hz,1H),7.35(d,J＝6.0Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H),6.14(s,1H),5.23(br.s.,1H),4.95-5.12(m,1H),4.69(br.s.,1H),4.20(q,J＝6.4Hz,2H),4.03-4.15(m,2H),3.92(d,J＝14.4Hz,2H),3.55(br.s.,1H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:537.2[M+H+].
实施例83
实施例83如实施例82-8制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝3.0Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.28(d,J＝6.4Hz,1H),6.99(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.75-4.64(m,1H),4.58-4.29(m,2H),4.15-3.97(m,2H),3.52-3.30(m,2H),3.17-3.04(m,1H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:465.0[M+H+].
实施例84
实施例84如实施例82制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝3.0Hz,1H),7.42(d,J＝3.0Hz,1H),7.30-7.39(m,2H),7.01(dt,J＝2.8,8.0Hz,1H),6.17(s,1H),5.24(d,J＝16.6Hz,1H),4.77-4.87(m,1H),4.64(d,J＝16.6Hz,1H),4.42(d,J＝5.0Hz,1H),4.00-4.20(m,2H),3.75-3.88(m,2H),3.66-3.74(m,1H),2.78(d,J＝5.6Hz,3H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:558.1[M+H+].
实施例85
实施例85如实施例82制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.85(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),6.96-7.04(m,1H),6.19(s,1H),5.24-5.41(m,1H),5.05(d,J＝19.2Hz,1H),4.77(br.s.,1H),4.08-4.23(m,2H),3.99(br.s.,2H),3.82(s,3H),3.56-3.67(m,1H),1.21(t,J＝6.4Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:522.8[M+H+].
实施例86
实施例86如实施例86制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),6.99(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.15-4.90(m,2H),4.89-4.82(m,1H),4.19-4.04(m,2H),3.96-3.86(m,1H),3.77-3.67(m,2H),2.89(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:507.0[M+H+].
实施例87
实施例87如实施例82制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),6.99(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.14-4.90(m,2H),4.90-4.82(m,1H),4.20-4.04(m,2H),3.96-3.85(m,1H),3.76-3.66(m,2H),2.89(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:543.0[M+H+].
实施例88
实施例88如实施例82制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(dd,J＝2.5,8.2Hz,1H),7.20(dd,J＝6.0,8.5Hz,1H),7.00(dt,J＝2.5,8.2Hz,1H),6.18(s,1H),4.99-5.20(m,2H),4.88(d,J＝3.8Hz,1H),4.70-4.82(m,1H),3.93-4.23(m,4H),3.54-3.66(m,1H),2.89(d,J＝4.5Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:544.0[M+Na+].
实施例89
实施例89如实施例82制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.05-6.95(m,1H),6.22-6.17(m,1H),5.39-5.07(m,2H),5.04-4.77(m,2H),4.22-3.95(m,4H),3.80-3.50(m,4H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:522.0[M+H+].
实施例90
实施例90如实施例82制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(d,J＝3.2Hz,1H),7.36(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.14(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),6.98(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.02(dd,J＝2.8,5.6Hz,2H),4.97-4.77(m,3H),4.48(t,J＝6.8Hz,2H),4.16-3.96(m,4H),3.76-3.67(m,1H),1.72(s,3H),1.20-1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:563.1[M+H+].
实施例91
实施例91如实施例82制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.2Hz,1H),6.22-6.14(m,1H),5.78-5.23(m,2H),4.95-4.70(m,1H),4.27-3.99(m,4H),3.73-3.40(m,1H),2.04-1.83(m,1H),1.23-1.11(m,3H),1.11-0.99(m,2H),0.86(s,2H).
LCMS(ESI)m/z:533.1[M+H+].
实施例92
实施例92如实施例82制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.2Hz,1H),7.39-7.34(m,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),6.97(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.19(s,1H),5.55-5.11(m,2H),4.84-4.71(m,1H),4.20-4.00(m,2H),3.68-3.53(m,1H),2.98(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),1.23-1.12(m,9H).
LCMS(ESI)m/z:535.1[M+H+].
实施例93
实施例93如实施例82制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),6.99(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.15-4.91(m,2H),4.87(td,J＝4.4,13.6Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),4.01(m,1H),3.75(td,J＝4.0,12.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.44-2.35(m,1H),1.24-1.15(m,5H),1.01-0.86(m,2H).
LCMS(ESI)m/z:569.0[M+H+].
实施例94
将化合物82-8(93mg,0.2mmol)溶于二氯乙烷(10mL)中，加入相应的醛(44mg,0.4mmol)，醋酸硼氢化钠(127mg,0.6mmol)和醋酸(60mg,1mmol)。反应物在室温搅拌20分钟。减压浓缩后得到粗品，经过HPLC制备分离得到10mg实施例94,产率10％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.24-7.39(m,2H),5.96(s,1H),4.56-4.65(m,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,1H),4.19(d,J＝16.4Hz,1H),3.96(m,2H),3.84(d,J＝16.4Hz,1H),3.74(s,2H),3.48-3.57(m,1H),2.77-2.89(m,2H),2.40(s,3H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:560.1[M+H+].
实施例95
将化合物83(50mg,0.11mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入化合物95-1(45mg,0.33mmol)，碳酸钾(76mg,0.55mmol)。加料结束后，将温度升高至50℃搅拌过夜。将反应液冷却后抽滤，滤液减压浓缩后得到粗品，经过HPLC制备分离得到23mg实施例95,产率41％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.26(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.18(br.s.,1H),5.97(s,1H),4.64-4.54(m,1H),4.23(d,J＝16.6Hz,1H),4.05-3.91(m,2H),3.87(d,J＝16.8Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),3.10(s,2H),2.92-2.81(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:522.0[M+H+].
实施例96
实施例96如实施例95制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(br.s.,1H),7.43-7.28(m,3H),6.99(br.s.,1H),6.13(br.s.,1H),4.87(d,J＝11.2Hz,1H),4.56(d,J＝15.6Hz,1H),4.20-3.92(m,2H),3.49(d,J＝15.6Hz,2H),2.91-2.68(m,2H),2.49(br.s.,3H),1.14(t,J＝6.4Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:479.1[M+H+].
实施例97
实施例97如实施例95制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.30-7.38(m,1H),7.27-7.30(m,1H),7.25(s,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),5.94(s,1H),4.53-4.62(m,1H),4.10(d,J＝16.4Hz,1H),3.91(m,2H),3.70-3.75(m,4H),3.60(s,2H),3.45-3.53(m,1H),2.68-2.79(m,2H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:585.0[M+H+].
实施例98
实施例98如实施例95制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.42-7.33(m,1H),7.32-7.24(m,1H),5.97(s,1H),4.67-4.54(m,1H),4.30(d,J＝16.6Hz,1H),4.05-3.89(m,3H),3.65(s,3H),3.58-3.48(m,3H),3.03-2.86(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:537.1[M+H+].
实施例99
实施例99如实施例95制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(br.s.,1H),7.86(br.s.,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(br.s.,1H),7.26(br.s.,1H),5.97(s,1H),4.57(br.s.,1H),4.33-4.02(m,2H),3.92(br.s.,2H),3.23-2.79(m,5H),1.02(br.s.,3H).
LCMS(ESI)m/z:523.0[M+H+].
实施例100
实施例100如实施例94制备方法得到。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)　δ:8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.23-7.40(m,2H),5.96(s,1H),4.55-4.67(m,1H),4.24(d,J＝16.4Hz,1H),3.89-4.04(m,2H),3.78(d,J＝16.4Hz,1H),3.64(s,2H),3.47-3.54(m,1H),2.84(t,J＝5.6Hz,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:546.1[M+H+].
实施例101
实施例101如实施例95制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.42(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.21(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.02(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.06-4.79(m,3H),4.19-4.00(m,2H),3.90-3.77(m,2H),3.68-3.60(m,1H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:489.8[M+H+].
实施例102
实施例102如实施例94制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.29(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.02(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.87(td,J＝4.4,12.0Hz,1H),4.77(q,J＝6.4Hz,2H),4.69(q,J＝6.4Hz,2H),4.39(d,J＝15.8Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),3.99(qd,J＝7.2,10.8Hz,1H),3.72(quin,J＝6.2Hz,1H),3.56(d,J＝16.0Hz,1H),3.53-3.45(m,1H),2.74(t,J＝5.6Hz,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:521.0[M+H+].
实施例103
实施例103如实施例95制备方法得到。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.85(d,J＝3.2Hz,1H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝6.0,8.4Hz,1H),7.01(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.19(s,1H),6.17(br.s.,1H),5.34-5.47(m,2H),4.88(m,1H),4.47(ddd,J＝4.4,7.2,12.0Hz,1H),4.14-4.23(m,2H),4.05-4.13(m,1H),3.93(ddd,J＝4.4,7.6,12.0Hz,1H),3.76(quin,J＝6.4Hz,2H),1.27-1.32(m,3H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:551.8[M+H+].
实施例104
第一步(实施例104-1的合成)
将化合物23-1(1.0g,1.99mmol)溶于的无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，室温下加入叠氮化钠(240mg,9.69mmol)，加料结束，氮气保护下室温搅拌1小时。将反应液用(300mLx3)二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水溶液(200mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到1.1g实施例104-1，产率：100％。
LCMS(ESI)m/z:466.6[M+H+].
第二步(实施例104-2的合成)
将Pd/C(100mg)溶于100mL的无水四氢呋喃中，室温下加入104-1(1.1g,2.37mmol)，Boc2O(618mg,2.84mmol)，加料结束，氢气氛围下(45psi)室温搅拌过夜。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到760mg实施例104-2，产率：60％。
LCMS(ESI)m/z:560.9[M+Na+].
第三步(实施例104-3的合成)
将104-2(760mg,1.41mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，室温下加入盐酸的乙酸乙酯溶液(10mL)，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯洗涤，过滤得到700mg实施例104-3，产率：97％。
LCMS(ESI)m/z:462.7[M+Na+].
第四步(实施例104-4的合成)
将104-3(700mg,1.4mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，0℃加入三乙胺(470mg,4.6mmol)，氯乙酰氯(0.1mL,1.4mmol)，加料结束，将温度升高到室温搅拌1小时。将反应液用(100mLx3)二氯甲烷萃取，有机层依次用水(100mLx2)，饱和食盐水溶液(100mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到700mg实施例104-4，产率：97％。
LCMS(ESI)m/z:538.7[M+H+].
第五步(实施例104的合成)
将104-4(110mg,0.21mmol)溶于乙腈(2mL)中，室温加入碳酸钾(59mg,0.42mmol)，加料结束，将温度升高到回流状态搅拌过夜。将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩后用(30mLx3)二氯甲烷萃取，有机层依次用水(30mLx2)，饱和食盐水溶液(30mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，
得到5mg实施例104，产率：5％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,2H),7.36(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.05-6.97(m,1H),6.97-6.90(m,1H),6.00(d,J＝16.8Hz,1H),5.72(s,1H),5.52(d,J＝4.4Hz,1H),4.42(d,J＝16.8Hz,1H),4.23(dq,J＝3.2,7.1Hz,2H),3.47(d,J＝1.6Hz,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:478.8[M+H+].
实施例105
第一步(实施例105-1的合成)
将化合物23-1(300mg,0.6mmol)溶于无水N,N-二甲酰乙酰胺(10mL)中，室温下加入甲胺盐酸盐(405mg,0.6mmol)，叔丁醇钾(334mg,2.98mmol)加料结束，氮气保护下室温搅拌1小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，有机层用饱和食盐水溶液(50mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到160mg实施例105-1，产率：59％。
LCMS(ESI)m/z:452.9[M+H+].
第二，三步(实施例105的合成)
这个实施例如实施例104相同方法制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.12(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.26(d,J＝16.0Hz,1H),5.06(d,J＝4.0Hz,2H),4.37(d,J＝16.0Hz,1H),4.09(dq,J＝3.2,7.2Hz,2H),3.11(s,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:492.8[M+H+].
实施例106
这个实施例如实施例104相同方法制备。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.46(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.13(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.19(s,1H),5.38-5.19(m,2H),5.03(d,J＝16.8Hz,1H),4.62-4.53(m,2H),4.21(d,J＝17.6Hz,1H),4.16-4.03(m,2H),3.80(s,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:550.8[M+H+].
实施例107
第一步(化合物107-2的合成)
将化合物107-1(8.0g,39.6mmol)溶于无水乙醇(200mL)，加入2-溴-4-氟苯甲醛(8.0g,39.6mmol)，噻唑二甲脒盐酸盐(6.5g,39.6mmol)，醋酸钠(6.5g,79.2mmol)。反应液温度慢慢升至回流，回流下将反应搅拌过夜。将反应液减压浓缩后用(500mLx3)乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水溶液(300mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，所得到5.0g的产物107-2，产率：25.5％。
LCMS(ESI)m/z:496.0[M+H+].
第二步(化合物107-3的合成)
将化合物107-2(5.0g,10.0mmol)溶于80mL四氢呋喃和80mL水中，加入氢氧化锂(1.3g,30.2mmol)。反应液在15℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后得到粗产品，加入100mL甲基叔丁醚和水(50mL)，缓慢的加入1N的盐酸调节PH＝3萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3.0g的化合物107-3,产率：37.9％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)　δ:10.13(s,1H),7.85-7.96(m,2H),7.60(dd,J＝6.4,8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.18(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.96(s,1H),3.88(d,J＝6.8Hz,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H).
第三步(化合物107-4的合成)
将化合物107-3(3.0g,6.4mmol)溶于无水二氯甲烷(60mL)中，加入羰基二咪唑(2.1g,12.8mmol)，在15℃搅拌30分钟。该反应液倾倒入硼氢化钠(4.9g,64mmol)的甲醇(30mL)中，搅拌15分钟。该反应液用水(50mL)和二氯甲烷(100mL)稀释，二氯甲烷(50mLx3)萃取，有机层用饱和食盐水溶液(30mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，所得到1.0g的化合物107-4,产率：34.4％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59(br.s.,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.48-7.64(m,1H),7.41(dd,J＝6.4,8.8Hz,1H),7.32(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.02(d,J＝5.6Hz,1H),6.02-6.25(m,1H),4.04(d,J＝7.2Hz,4H),3.27-3.38(m,1H),3.19(br.s.,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步(实施例107的合成)
将化合物107-4(200mg,0.44mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入三光气(196mg,0.66mmol)，在15℃搅拌10分钟。向该反应液中加入叔丁醇钾(1.32mL,1.32mmol,1MinTHF)，搅拌60分钟。该反应液用水(20mL)和二氯甲烷(10mL)稀释，二氯甲烷(20mLx3)萃取，有机层用饱和食盐水溶液(30mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶制备板纯化得到粗品，再用制备色谱得到11mg实施例107，产率：5.2％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.80-7.88(m,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.35-7.42(m,1H),7.33(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.88-7.13(m,1H),5.99-6.27(s,1H),4.66-4.75(m,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.30-3.68(m,1H),3.01-3.09(m,2H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:479.9[M+H+].
实施例108
第一步(化合物108-3的合成)
将化合物108-1(1.0g,4.3mmol)溶于无水乙醇(30mL)，加入2-溴-4-氟苯甲醛(883mg,4.3mmol)，噻唑二甲脒盐酸盐(709mg,4.3mmol)，醋酸钠(1.06g,12.9mmol)。反应液温度慢慢升至回流，回流下将反应搅拌过夜。将反应液减压浓缩后用(40mLx3)乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水溶液(30mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，所得到600mg的产物108-3，产率：27％。LCMS(ESI)m/z:524.0[M+H+].
第二步(化合物108-4的合成)
将化合物108-4(600mg,1.1mmol)溶于甲醇(8mL)和水(8mL)中，加入氢氧化锂(264mg,11mmol)。反应液在15℃下搅拌16小时。TLC(PE:EA；5:1)显示反应完成，将反应液减压浓缩后得到粗产品，加入乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)，缓慢的加入1N的盐酸调节PH＝1.乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到400mg的化合物108-4，产率：71％。
LCMS(ESI)m/z:496[M+H+].
第三步(实施例108的合成)
将化合物108-4(270mg,0.54mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，加入HATU(310mg,0.82mmol)，DIPEA(209mg,1.62mmol)。反应液在20℃下搅拌16小时。当LC-MS显示反应完全，将反应液减压浓缩后用乙酸乙酯(40mLx3)萃取，有机层用饱和食盐水溶液(30mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到66mg实施例108，产率：26％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(m,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,2H),7.04(m,1H),6.95(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.20-4.08(m,2H),3.40-3.34(m,2H),2.87(t,J＝6.4Hz,1H),2.56(d,J＝7.2Hz,1H),2.22-2.08(m,2H),1.18(m,3H).
LCMS(ESI)m/z:478.0[M+H+].
实施例109
第一步(化合物109-2的合成)
将化合物109-1(1.34g,5.8mmol)溶于无水乙醇(30mL)，加入2-氯-4-氟苯甲醛(1.08g,5.8mmol)，噻唑二甲脒盐酸盐(0.95g,5.8mmol)，醋酸钠(1.1g,17.4mmol)。反应液温度慢慢升至回流，回流下将反应搅拌过夜。将反应液减压浓缩后用乙酸乙酯(40mLx3)萃取，有机层用饱和食盐水溶液(30mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，所得到1.5g的化合物109-2，产率：62％。
LCMS(ESI)m/z:480.0[M+H+].
第二步(化合物109-3的合成)
将化合物109-2(1.5g,3.1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(20mL)中，加入氢氧化锂(394mg,9.3mmol)。反应液在15℃下搅拌16小时。TLC(PE:EA；5:1)显示反应完成，将反应液减压浓缩后得到粗产品，加入乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)，缓慢的加入1N的盐酸调节PH＝1。乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到1.3g化合物109-3，产率：93％。
LCMS(ESI)m/z:452.0[M+H+].
第三步(化合物109-4的合成)
将化合物109-3(500mg,1.11mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入羰基二咪唑(360mg,2.22mmol)，在15℃搅拌30分钟。该反应液倾倒入硼氢化钠(360mg,2.22mmol)的甲醇(20mL)中，搅拌15分钟。该反应液用水(50mL)和二氯甲烷(100mL)稀释，二氯甲烷(50mLx3)萃取，有机层用饱和食盐水溶液(30mLx2)洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到300mg化合物109-4，产率：61.7％。
LCMS(ESI)m/z:437.9[M+H+].
第四步(化合物109-5的合成)
将化合物109-4(300mg,0.68mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，在室温下加入三乙胺(206mg,2.04mmol)，甲磺酰氯(118mg,1.03mmol)。加料完毕后，氮气保护下充分搅拌15小时。当TLC(石油醚：乙酸乙酯；1:1)显示原料消失，将反应液倾倒入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)中，并用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液(10mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用快速过柱仪以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝100:1～5:1)纯化，得到130mg的化合物109-5，产率：36.8％。
LCMSm/z:516.1[M+H+].
第五步(实施例109的合成)
将化合物109-5(130mg,0.25mmol)溶于无水乙腈(10mL)中，在室温下加入碳酸钾(69mg,0.5mmol)。加料完毕后，氮气保护下在45℃下充分搅拌1小时。当LC-MS显示反应完成，在真空下浓缩，加水(10mL),并用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液(10mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，制备色谱法纯化，得到35mg的实施例109，产率，33.2％。
1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.38(dd,J＝6.4,8.8Hz,1H),7.28(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.09(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.12(s,1H),4.20-4.30(m,1H),4.03-4.17(m,2H),3.61(td,J＝6.0,16.4Hz,1H),3.44(ddd,J＝4.2,8.0,12.8Hz,1H),3.00-3.13(m,1H),2.04-2.17(m,1H),1.93(quin,J＝6.8Hz,2H),1.75-1.86(m,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMSm/z:420.0[M+H+].
实施例110
第一步(化合物110-2的合成)
将化合物110-1(1.07g,3.57mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，在室温下加入叔丁醇钾(400mg,3.57mmol)。加料完毕后，氮气保护下在20℃充分搅拌0.5小时。然后加入实施例23-1(600mg,1.19mmol)，并在氮气保护下在20℃充分搅拌16小时。当LC-MS显示反应完成，在真空下浓缩，加10mL水,并用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液(10mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，840mg产品，没有纯化直接用于下一步。产率，98％。
LCMS(ESI)m/z:723.9[M+H+].
第二步(化合物110-3的合成)
将化合物110-2(840mg,1.16mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，在室温下加入TBAF(10mmol,10mL,1MinTHF)。加料完毕后，氮气保护下在20℃充分搅拌16小时。当LC-MS显示反应完成，在真空下浓缩，加水(10mL),并用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液(10mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，制备色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，得到300mg的化合物110-3，产率，53％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.08(br.s.,1H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),6.97(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.96(d,J＝2.0Hz,2H),4.11-3.97(m,2H),3.90(br.s.,2H),3.84-3.69(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:486.0[M+H+].
第三步(化合物110-4的合成)
将化合物110-3(280mg,0.58mmol)溶于无水DCM(10mL)中，在室温下加入三乙胺(176mg,1.74mmol)，甲磺酰氯(132mg,1.16mmol)。加料完毕后，氮气保护下充分搅拌15小时。当TLC(石油醚：乙酸乙酯；1:1)显示原料消失，将反应液倾倒入饱和碳酸氢钠(15mL)溶液中，并用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液(10mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用快速过柱仪以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得到150mg的化合物110-4,产率，46％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.95(br.s.,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.00(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.20(s,1H),5.09-4.92(m,2H),4.58-4.44(m,2H),4.13-4.00(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.17(s,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:564.0[M+H+].
第四步(实施例110的合成)
将化合物110-4(140mg,0.24mmol)溶于无水乙腈(5mL)中，在室温下加入碳酸钾(68mg,0.50mmol)。加料完毕后，氮气保护下在90℃下充分搅拌16小时。当LC-MS显示反应完成，在真空下浓缩，加10mL水,并用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(10mLx2)、饱和氯化钠溶液(10mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，制备色谱法纯化得到64mg的实施例110.产率，52％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝3.6Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.01(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),5.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.00(d,J＝16.8Hz,1H),4.80(ddd,J＝4.0,6.8,12.4Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),4.04-3.97(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.64(ddd,J＝3.6,6.8,12.4Hz,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:467.9[M+1].
实施例111
这个实施例如实施例107中描述的方法制备。
1HNMR(400MHz,CDCl3)　δ:7.85(d,J＝3.2Hz,1H),7.44(d,J＝3.2Hz,1H),7.16-7.25(m,2H),6.98(dt,J＝2.2,8.0Hz,1H),6.39(s,1H),4.55-4.72(m,2H),4.11-4.22(m,2H),3.83(d,J＝19.58Hz,1H),3.32-3.43(m,1H),1.22(t,J＝7.15Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:436.0[M+H+].
实施例112
第一步(化合物112-1的合成)
将化合物107-4(150mg,0.33mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，在室温下加入三乙胺(101mg,1.0mmol)，甲基磺酰氯(56mg,0.5mmol)，室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩后用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液(20mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到120mg化合物112-1,产率：68％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80-7.88(m,1H),7.53(d,J＝3.01Hz,1H),7.35-7.42(m,1H),7.33(dd,J＝2.52,8.03Hz,1H),6.88-7.13(m,1H),6.0(s,1H),4.66-4.75(m,1H),4.07(q,J＝7.04Hz,2H),3.30-3.68(m,1H),3.01-3.09(m,3H),1.99-2.06(m,2H),1.13(t,J＝7.04Hz,3H).
第二步(实施例112的合成)
将化合物112-1(100mg,0.19mmol)溶于乙腈(3mL)中，在室温下加入碳酸钾(52mg,0.38mmol)，将温度升高至45℃并在该温度下搅拌1小时。将反应液减压浓缩后用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，依次用水(20mLx2)、饱和氯化钠溶液(20mLx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到28mg实施例112。产率：34％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.36-7.44(m,2H),7.31(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.97(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.61-4.77(m,2H),4.11(ttd,J＝3.60,7.2,10.4Hz,2H),3.37-3.58(m,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:435.8[M+H+].
实施例113：HBV体外测试
1.实验目的：
通过点杂交试验检测HepG2.2.15细胞内的HBVDNA含量，以化合物的EC50值为指标，来评价化合物对HBV的抑制作用。
2.实验材料:
2.1细胞系：HepG2.2.15细胞
HepG2.2.15细胞培养基(DMEM/F12,Invitrogen-11330057；10％血清Invitrogen-10099141；100units/mL青霉素和10μg/mL链霉素，Invitrogen-15140122；1％非必需氨基酸，Invitrogen-11140076；2mML-GLUTAMINE,Invitrogen-25030081；300μg/mlGeneticin，Invitrogen-10131027
2.2试剂：
胰酶(IInvitrogen-25300062)
DPBS(Hyclone-SH30028.01B)
DMSO(Sigma-D2650-100ML)
96孔细胞培养板(Corning-3599)
CO2培养箱(HERA-CELL-240)
20xSSC(水源生物)
Tris-HCl(Aldirch-154563-1KG)
氢氧化钠(国药10019718)
氯化钠(国药10019308)
杂交液(美季生物，依诺金-HYB-500)
DIGWashandBlockBufferset(Roche-11585762001)
Anti-digoxigenin-AP,Fabfragmentsfromsheep(Roche-11093274910)
2.3耗材与仪器：
带正电荷尼龙膜(GE-RPN2250B)
转膜装置(Bio-Rad,170-6545)
杂交炉(HL-2000hybrilinker)
3.实验步骤和方法：
3.1种HepG2.2.15细胞(4x104细胞/孔)到96孔板，在37℃，5％CO2培养过夜。
3.2第二天，稀释化合物，共6个浓度，5倍梯度稀释。加不同浓度化合物到培养孔中，双复孔。培养液中DMSO的终浓度为1％。1μMGLS4作为100％inhibition对照；1％的DMSO作为0％inhibition对照。
3.3第五天，更换含有化合物的新鲜培养液。
3.4第八天和第九天，去除培养孔中的培养液，收取细胞进行点杂交。
加入裂解液到培养孔，37℃孵育半小时以裂解细胞；离心取上清，转移至一个新的微孔板中；加入变性液，混合充分后将变性后的样品转移、印记到尼龙膜上，紫外交联将核酸固定在膜上。
预杂交：将膜在杂交液中60℃孵育1小时。
杂交：加热变性的地高辛标记的HBVDNA探针，60℃孵育过夜。
洗膜：Highstrigencywash两次，Lowstrigencywash三次。
封闭：将膜在封闭液中室温孵育30-60分钟。
杂交：将AntibodySolution用封闭液稀释，将膜放入其中室温孵育30-60分钟。
显色：将膜在DetectionBuffer中洗五分钟，加上显色液压片曝光。
将照片存储成tiff格式，用quantityone软件对dot的灰度值定量。
3.5数据分析：
3.5.1计算抑制百分比：％Inh.＝【1-(样品dot灰度值–1μMGLS4dot灰度值l)/(DMSO对照dot灰度值–1μMGLS4dot灰度值l)】x100。
3.5.2计算EC50：使用GraphPadPrism软件计算化合物对HBV的50％抑制浓度(EC50)值。
4.实验结果
实验结果见表2：
表2点杂交检测EC50测试结果
生物活性定义：A：EC50≤100nM；B:100nM<EC50≤500nM；C:500nM<EC50≤1000nM；D:1000nM<EC50≤5000nM；
结论：本发明化合物对HBVDNA的抑制作用显著。

Claims (12)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
D11-14中的0～2个分别独立地选自单键、-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，其余选自-C(Rd1)(Rd2)-；
L选自单键、-O-、-S-、-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-或-[C(Rd1)(Rd2)]0～6；
R2选自
D21选自单键、-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-[C(Rd1)(Rd2)]0～6；
R3、R4分别独立地选自任选被R01取代的C1-10烷基或杂烷基、3～6元环烷基或杂环烷基、6～10元芳环基或杂芳环基；
R3’、R21、Rd1、Rd2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或选自任选被R01取代的C1-10烷基或杂烷基、C3-10环烃基或杂环烃基、被C3-10环烃基或杂环烃基取代的C1-10烷基或杂烷基；
任选地,R3与R3’共同连接到同一个碳原子或杂原子上形成一个4-7元环；
R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、R02；
R02选自C1-10烷基、C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷氨基、C3-10杂环烷氨基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基；
“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-；
Rd3-d7分别独立地选自H、R03；
R03选自C1-10烷基、C1-10烷基酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基、3-6元杂环基、C6-12芳基或杂芳基；
R02、R03任选地被R001取代；
R001选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、三卤代甲基、二卤代甲基、一卤代甲基、氨甲基、羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基；
R01、R001、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(Ⅱ)所示结构：
其中，R31-32分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或选自任选被R01取代的C1-10烷基或杂烷基、C3-10环烃基或杂环烃基、被C3-10环烃基或杂环烃基取代的C1-10烷基或杂烷基；
m、n分别独立地选自1或2；
表示单键或双键；
其他变量如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R3’、R21、Rd1-d7、R31-32分别独立地选自任选被R001取代的-CH＝NH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、N,N-二(C1-4烷基)氨基、-C0-4烷基-C(＝O)-C0-4烷基-NH2、-C0-4烷基-C(＝O)-C0-4烷基、-C0-4烷基-S(＝O)2-C0-4烷基、-C0-4烷基-OC(＝O)-C0-4烷基、-C0-4烷基-C(＝O)O-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHC(＝O)-C0-4烷基、-C0-4烷基-C(＝O)NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHC(＝O)O-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHC(＝O)NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-C(＝S)NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHC(＝S)-C0-4烷基、-C0-4烷基-S(＝O)2-C1-4烷基、-C0-4烷基-NHS(＝O)2-C0-4烷基、-C0-4烷基-S(＝O)2NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-NHS(＝O)2NH-C0-4烷基、-C0-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C0-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-COOH)、-C0-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基-COOC1-4烷基)、-C0-4烷基-NHC1-4烷基-OH、-C0-4烷基-N(C1-4烷基-OH)(C1-4烷基-OH)、-C0-4烷基苯基、-C0-4烷基-3～6元杂环基、3～6元杂环基酰基-、3～6元杂环基-S(＝O)2NH-、苯磺酰氨基或杂苯磺酰氨基；
R001的数目选自0、1、2或3；
所述C0-4烷基包括C0-4链烷基、环丙基、环丁基或其结合；
所述杂环基、杂环烷基含有1、2或3个杂原子或杂原子团；
所述杂原子或杂原子团分别独立地选自N、O、S、C(＝O)、S(＝O)2；
R3’、R21、Rd1、Rd2、R31-32还可以分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R3’、R21、Rd1-d7、R31-32分别独立地选自任选被R001取代的CH3、(CH3)2NCH2-、-CH2(CN)、-CH2(OH)、-CH2(NH2)、-CH2(COOH)、-CH2CH2(OH)、-CH2CH2COOH、-CH2CH2(OCH3)、-N(CH3)2、-NHCH2(COOH)、 -C(＝O)(NH2)、-CH2C(＝O)(NH2)、-C(＝O)CH2NH2、CH3C(＝O)-、CH3S(＝O)2-、C2H5OC(＝O)-、CH3NHC(＝O)-、CH3C(＝O)NH-、CH3C(＝O)NHCH2-、CH3NHC(＝O)NH-、CH3NHC(＝O)NHCH2-、CH3NHS(＝O)2-、CH3S(＝O)2NH-、CH3S(＝O)2NHCH2-、CH3S(＝O)2CH2-、
R3’、R21、Rd1、Rd2、R31-32还可以分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH；
R001的数目选自0、1、2或3。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元选自：
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述结构单元选自：
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述L、D21选自-O-、-NH-；或R21选自C1-4烷基、C1-4烷氨基、N,N-二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基-C1-4烷基-、N,N-二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、卤代C1-4烷基-、二卤代C1-4烷基-、氨氧基C1-4烷基-、羟代C1-4烷基氧基-、羟代C1-3烷基氨基-。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R21选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲氨基乙基、乙氨基乙基、丙氨基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、氨氧基甲基、氨氧基乙基、氨氧基丙基、羟甲基氧基、羟乙基氧基、羟丙基氧基。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元选自
或选自
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3或R4分别独立地选自任选被R001取代的苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻吩基、恶唑基、吡唑基、异噻唑、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、1，3-氧五环基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、哌啶基、1,4-二氧六环基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、茚基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基，R001的数目选自0、1、2或3。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R3选自或所述R4选自
12.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
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