KR102428878B1 - Hbv억제제인 디히드로피리미도 축합환 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 HBV억제제인 디히드로피리미도 축합환 유도체(dihydropyrimido fused ring derivative)에 관한 것이며, 구체적으로 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Description
본 발명은 HBV억제제인 디히드로피리미도 축합환 유도체에 관한 것이며, 구체적으로 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae)에 속한다. 이것은 급성 또는 지속적/점진적인 만성 질환을 유발할 수 있다. B형 간염 바이러스는 병리학적으로 많은 다른 임상 증상, 특히 간장의 만성 염증, 간경화와 간암을 유발할 수 있다. D형 간염과의 공동 감염은 질병의 발전과정에 불리한 영향을 끼치게 된다.
만성 간염을 치료하는데 사용되는 통상적인 약제는 인터페론(interferon)과 라미부딘(lamivudine)이 포함된다. 인터페론은 단지 중등활성을 갖고 있지만 상대적으로 높은 독성 부작용을 갖고 있다. 라미부딘(lamivudine)은 아주 좋은 활성을 갖고 있지만, 치료과정에서 약물 내성(drug resistance)의 증폭이 빠르고, 치료 중단 후에 항상 다시 반발하게 되며, 라미부딘(3-TC)＞의 IC50값은 300nM(Science，299 (2003)，893-896)이다.
Deres등은 Bay41_4109、Bay39_5493을 대표로 하는 헤테로방향족 치환 디히드로피리미딘(heteroaromaticly substituted dihydropyrimidine)(HAP) 화합물을 보도하였으며, 이런 화합물은 정상적인 뉴클레오캡시드(nucleocapsid)의 형성을 저지함으로써 HBV 복제를 억제한다. Bay41-4109는 임상 연구에서 비교족 좋은 약물 대사 파라미터를 보여줬다(Science，299 (2003)，893-896). 그 역할체제에 대한 연구에 의하면, 헤테로방향족 치환 디히드로피리미딘(HAP) 화합물은 핵심 단백질(core protein)과의 113-143 아미노산 잔기 작용에 의해 뉴클레오캡시드를 형성하는 디플로머(dipolymer) 사이의 협각을 개변함으로써 불안정적인 확장 뉴클레오캡시드를 형성하게 되며, 핵심 단백질의 생분해를 가속화한다(Biochem.Pharmacol.66 (2003)，2273-2279).
Bay41-4109
현재 항바이러스제로써 효과적인 새로운 화합물이 여전히 필요하며, 특히 B형 간염을 치료 및/또는 예방하는 약물이 필요하다.
본 발명은, 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 이루어진 것으로, HBV억제제인 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공함에 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서,
D11 내지 D14의 0~2개는 각각 독립적으로 단일 결합(Single Bond), -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-에서 선택되고，나머지는 -C(Rd1)(Rd2)-에서 선택되며;
L은 단일 결합, -O-, -S-, -NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, 및 -[C(Rd1)(Rd2)]0～6에서 선택되며;
R2는 
, 
, 및 
에서 선택되며;
D21은 단일 결합, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, 및 -[C(Rd1)(Rd2)]0～6에서 선택되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 선택적으로 R01에 의해 치환된 C1-10알킬(alkyl) 또는 헤테로알킬(heteroalkyl), 선택적으로 R01에 의해 치환된 3-6원 시클로알킬(3-6membered cycloalkyl) 또는 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 선택적으로 R01에 의해 치환된 6~10원 방향족고리 및 선택적으로 R01에 의해 치환된 헤테로방향족고리에서 선택되며;
R3', R21 및 Rd1 내지 Rd8는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, -COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R01에 의해 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 R01에 의해 치환된 -C0-4알킬페닐(alkylphenyl), 선택적으로 R01에 의해 치환된 -C0-4알킬-3~6원 헤테로시클릴(heterocyclyl), 선택적으로 R01에 의해 치환된 3~6원 헤테로시클릴아실(heterocyclyl acyl)-, 선택적으로 R01에 의해 치환된 벤젠설폰아미도(benzenesulfonamido), 선택적으로 R01에 의해 치환된 헤테로벤젠설폰아미도(heterobenzenesulfonamido), -D01-D02-D03-H, 및 
에서 선택되며;
D01은 단일 결합, 및 C1-4알킬에서 선택되며;
D02는 O, S, NH, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=S)NH-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -NHS(=O)2NH-, -C(=O)NHS(=O)2-, -NHS(=O)NH-, -C(=O)NHS(=O)-, -NHS(=O)2O-, -NHS(=O)O-, -C(=N)-, 및 -NH-C(=N)-에서 선택되며;
D03은 단일 결합, -C1-4알킬-, -C2-4알케닐(alkenyl)-, -C3-6시클로알킬-, -3~6원 헤테로시클로알킬-, 5~6원 아릴(aryl), 및 5~6원 헤테로아릴(heteroaryl)에서 선택되며;
선택적으로, R3과 R3'은 동일한 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 공동으로 연결되어 선택적으로 치환된 3~12원 고리를 형성하며;
'헤테로'는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자그룹(heteroatom group)을 말하며, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2- 및 -P(=O)(ORd8)2에서 선택되며;
R01은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, =NH, =O, 및 =S에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알킬(alkyl), 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알킬아미노(alkylamino), 선택적으로 R001에 의해 치환된 N, N-디(C1-10알킬)아미노, 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알콕시(alkoxy), 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알킬아실(alkylacyl), 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 선택적으로 R001에 의해 치환된 -C1-5알킬-C(=O)O-C1-5알킬, 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알킬술포닐(alkylsulfonyl), 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알킬술피닐(alkylsulfinyl), 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알킬(cycloalkyl), 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알킬아미노(cycloalkylamino), 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 헤테로시클로알킬아미노(heterocycloalkylamino), 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알콕시(cycloalkoxy), 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알킬아실(cycloalkylacyl), 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알콕시카르보닐(cycloalkoxycarbonyl), 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알킬술포닐(cycloalkylsulfonyl), 및 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알킬술피닐(cycloalkylsulfinyl)에서 선택되며;
R001는 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CHO, COOH, =NH, =O, =S, 트리할로메틸(trihalomethyl), 디할로메틸(dihalomethyl), 모노할로메틸(monohalomethyl), 아미노메틸(aminomethyl), 히드록시메틸(hydroxymethyl), 메틸(methyl), 메톡시(methoxy), 포르밀(formyl), 메톡시카르보닐(methoxycarbonyl), 메틸술포닐(methylsulfonyl), 및 메틸술피닐(methylsulfinyl)에서 선택되며;
상술한 임의 한 상황에서, R01 및 R001의 수량은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, 헤테로원자 또는 헤테로원자그룹의 수량은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식(ⅠⅠ)의 구조를 갖고 있으며,
여기서,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, 및 -COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R01에 의해 치환된C1-4알킬, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R01에 의해 치환된-C0-4알킬페닐(alkylphenyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R01에 의해 치환된-C0-4알킬-3~6원 헤테로시클릴(heterocyclyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R01에 의해 치환된 3~6원 헤테로시클릴아실(heterocyclyl acyl)-, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R01에 의해 치환된 벤젠설폰아미도(benzenesulfonamido), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R01에 의해 치환된 헤테로벤젠설폰아미도(heterobenzenesulfonamido), -D01-D02-D03-H, 및 
에서 선택되며;
D01은 단일 결합, 및 -C1-4알킬-에서 선택되며;
D02는 O, S, NH, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=S)NH-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -NHS(=O)2NH-, -C(=O)NHS(=O)2-, -NHS(=O)NH-, -C(=O)NHS(=O)-, -NHS(=O)2O-, -NHS(=O) O-, -C(=N)-, 및 -NH-C(=N)-에서 선택되며;
D03은 단일 결합, -C1-4알킬-, -C2-4알케닐(alkenyl)-, -C3-6시클로알킬-, -3~6원 헤테로시클로알킬-, 5~6원 아릴(aryl), 및 5~6원 헤테로아릴(heteroaryl)에서 선택되며;
m, n은 각각 독립적으로 1 또는 2에서 선택되며;
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 -D03-H는 H, Me, Et, 
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에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R01은 할로겐, CN, =NH, =O, =S, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 히드록시, 아미노, C1- 4알킬, C1-4알콕시, C0- 4알킬-C(=O)O-C1- 4알킬에서 선택되며;
구체적으로 R01은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, =NH, =O, =S , -SMe, Me, Et, 
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에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 R3', R21, Rd1 내지 Rd8, R31 및 R32는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, 및 -COOH에서 선택되거나, 또는 하기 구조에서 선택되는 치환체이고 상기 치환체는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R01에 의해 더 치환될 수 있다.
CH3,
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CH3,
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 R3', R21, Rd1 내지 Rd8, R31 및 R32는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, -COOH, CH3, 
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에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 구조단위(structural unit) 
은 
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, 
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에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 구조단위 
은 
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, 
, 
, 
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, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 L, 및 D21은 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, 및 -NH-에서 선택되고; 또는 R21은 C1-4알킬, C1-4알킬아미노, N, N-디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노-C1-4알킬-, N, N-디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-, C1-4알콕시(alkoxy), C1-4알콕시-C1-4알킬-, 할로C1-4알킬-, 디할로C1-4알킬-, 아미녹시(aminooxy)C1-4알킬-, 히드록시 C1-4알킬옥시-(hydroxyl C1-4 alkyloxy-), 및 히드록시 C1-3알킬아미노-(hydroxyl C1-3 alkylamino-)에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 R21은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), 메틸아미노(methylamino), 에틸아미노(ethylamino), 프로필아미노(propylamino), 디메틸아미노(dimethylamino), 디에틸아미노(diethylamino), 디프로필아미노(dipropylamino), 메틸아미노에틸(methylaminoethyl), 에틸아미노에틸(ethylaminoethyl), 프로필아미노에틸(propylaminoethyl), 디메틸아미노에틸(dimethylaminoethyl), 디에틸아미노메틸(diethylaminomethyl), 디메틸아미노메틸(dimethylaminomethyl), 디에틸아미노에틸(diethylaminoethyl), 메톡시메틸(methoxymethyl), 메톡시에틸(methoxyethyl), 메톡시프로필(methoxypropyl), 에톡시메틸(ethoxymethyl), 프로폭시메틸(propoxymethyl), 에톡시에틸(ethoxyethyl), 프로폭시프로필(propoxypropyl), 플루오로메틸(fluoromethyl), 플루오로에틸(fluoroethyl), 플루오로프로필(fluoropropyl), 디플루오로메틸(difluoromethyl), 디플루오로에틸(difluoroethyl), 디플루오로프로필(difluoropropyl), 아미녹시메틸(aminoxymethyl), 아미녹시에틸(aminoxyethyl), 아미녹시프로필(aminoxypropyl), 히드록시메틸옥시(hydroxymethyloxy), 히드록시에틸옥시(hydroxyethyloxy), 및 히드록시프로폭시(hydroxypropoxy)에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 구조단위 
은 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 구조단위 
은 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 R3 또는 R4는 각각 독립적으로 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 페닐(Phenyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피리딜(pyridyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 퀴놀릴(quinolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 티아졸릴(thiazolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 티에닐(thienyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 옥사졸릴(oxazolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 이속사졸릴(isoxazolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피라졸릴(pyrazolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 이소티아졸릴(isothiazole), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 푸릴(furyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피롤릴(pyrrolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,3-디옥솔라닐(1,3-dioxolanyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 2-피라졸리닐(2-pyrazolinyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 이미다졸일(imidazolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,2,3-아졸릴(1,2,3-azolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,2,3-트리아졸일(1,2,3-triazolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,2,4-트리아졸일(1,2,4-triazolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸일(1,3,4-thiadiazolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피페리딜(piperidyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,4-디옥사닐(1,4-dioxanyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 모르폴리닐(morpholinyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피페라지닐(piperazinyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피페리딜(piperidyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피리미디닐(pyrimidinyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피라지닐(pyrazinyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,3,5-트리티아닐(1,3,5-trithianyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,3,5-트리아지닐(1,3,5-triazinyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 인데닐(indenyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 나프틸(naphthyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 벤조푸라닐(benzofuranyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 벤조티에닐(benzothienyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 인돌릴(indolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 벤조시클로펜틸(benzocyclopentyl), 및 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 시클로프로필(cyclopropyl)에서 선택되며;
구조단위 
은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 벤조시클로펜틸(benzocyclopentyl), 및 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 인데닐(indenyl)에서 선택되며;
R001는 상술한 바와 같다.
본 발명의 실시예에 있어서, R3은 
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, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
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, 
, 
；
및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R4는 
, 
, 
, 
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, 
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, 
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, 
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, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 구조단위 
은 
, 
, 
, 및 
에서 선택된다.
구체적으로 본 발명의 화합물은,
관련정의:
달리 언급하지 않는 한, 본문에서 사용되는 하기 용어와 문구는 하기와 같은 의미를 가진다. 특정된 용어 또는 문구는 특별한 정의가 없는 한 불확실하거나 불분명한 것으로 간주되어서는 안되며, 통상적이 의미에 따라 이해해야 한다. 본문에 상품명이 나타날 때, 해당 제품 또는 그 활성 성분을 의미한다.
C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11과 C12에서 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11과 C12에서 선택된다.
C1- 12알킬 또는 헤테로알킬, C3- 12시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C3- 12시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C1- 12알킬 또는 헤테로알킬은:
C1- 12알킬, C1- 12알킬아미노, N, N-디(C1-12알킬)아미노, C1- 12알콕시, C1- 12알킬아실, C1-12알콕시카르보닐, C1- 12알킬술포닐, C1- 12알킬술피닐, C3- 12시클로알킬, C3- 12시클로알킬아미노, C3- 12헤테로시클로알킬아미노, C3- 12시클로알콕시, C3- 12시클로알킬아실, C3- 12시클로알콕시카르보닐, C3- 12시클로알킬술포닐, C3- 12시클로알킬술피닐, 5~12원 아릴 또는 헤테로아릴, 5~12원 아릴알킬(arylalkyl) 또는 헤테로아릴알킬(heterarylalkyl);
메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2C(CH3)(CH3)(OH), 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 프로필메틸렌(propylmethylene), 시클로프로피오닐(cyclopropionyl), 벤질옥실(benzyloxyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 아미노메틸(aminomethyl), 히드록시메틸(hydroxylmethyl), 메톡시(methoxy), 포르밀(formyl), 메톡시카르보닐(methoxycarbonyl), 메틸술포닐(methylsulfonyl), 메틸술피닐(methylsulfinyl), 에톡시(ethoxy), 아세틸(acetyl), 에틸술포닐(ethylsulfonyl), 에톡시카르보닐(ethoxycarbonyl), 디메틸아미노(dimethylamino), 디에틸아미노(diethylamino), 디메틸아미노카르보닐(dimethylaminocarbonyl), 디에틸아미노카르보닐(diethylaminocarbonyl);
N(CH3)2, NH(CH3), -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2CH2CN, -CH2CH(OH)(CH3)2, -CH2CH(F)(CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3; 및
페닐(phenyl), 티아졸(thiazolyl), 바일페닐(biphenyl), 나프틸(naphthyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 퓨릴(furyl), 3-피롤리닐(3-pyrrolinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 1,3-디옥솔라닐(1,3-dioxolanyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 2-피라조니릴(2-pyrazolinyl), 피라조니디릴(pyrazolidinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 1,2,3-아졸릴(1,2,3-azolyl), 1,2,3-트리아졸릴(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸릴(1,2,4-triazolyl), 1,3,4-티아디아졸릴(1,3,4-thiadiazolyl), 4H-피라닐(4H-pyranyl), 피리딜(pyridyl), 피페리디닐(piperidinyl), 1,4-디옥사닐(1,4-dioxanyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 1,3,5-트리티아닐(1,3,5-trithianyl), 1,3,5-트리아지닐(1,3,5-triazinyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 신노리닐(cinnolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl)을 포함하지만 이것에 한정되는것은 아니며;
본 발명에 있어서, 용어 '약학적으로 허용가능하다'는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제제가 올바른 의학적 판단 범위내에 있으며, 인간과 동물의 조직과 접촉하면서 사용할 수 있으며, 너무 지나친 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증이 없으며, 합리적인 이익/위험 비율과 어울리는 것을 말한다.
용어 '약학적으로 허용가능한 염'은 본 발명 화합물의 염을 가리키며, 본 발명이 발견한 특정한 치환기를 갖고 있는 화합물과 상대적 비-독성 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물이 상대적 산성 작용기(functional group)를 포함하는 경우, 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매안에서 충분한 양의 염기와 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식으로 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기암모니아 또는 마그네슘 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적 염기성 작용기를 포함하는 경우, 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매안에서 충분한 양의 산과 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식으로 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산염을 포함하며, 무기산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 질산(nitric acid), 탄산(carbonic acid), 중탄산염(bicarbonate), 인산(phosphoric acid), hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, 황산(sulfuric acid), 황산수소염(bisulfate), 요드화수소산(hydriodic acid), 아인산(phosphorous acid) 등을 포함하며; 또한 유기산염을 포함하며, 유기산은 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 이소부티르산(isobutyric acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(succinic acid), 수베린산(suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(lactic acid), 만델산(mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 페닐술폰산(phenylsulfonic acid), p-toluene sulfonic acid, 구연산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 메틸술폰산(methylsulfonic acid) 등 유사한 산을 포함하며; 또한 아미노산 염(예를 들면, 알지닌염(arginate) 등) 및 글루쿠론산(glucuronic acid) 등 유기산의 염을 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)를 참조). 본 발명의 어떤 특정된 화합물은 염기성과 산성 작용기를 포함하며, 따라서 임의 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
바람직하기는 통상적인 방법으로 염을 염기 또는 산과 접촉시킨 다음에 부모 화합물을 분리하여 화합물의 중성 형태를 재생한다. 화합물의 모체 형태와 각종 염 형태의 다른 점은 어떤 물리성질이며, 예를 들면 극성 용매에서의 용해도가 다르다.
본 발명에 사용되는 '약학적으로 허용가능한 염'은 본 발명에 개시된 화합물의 유도체를 포함하는데, 여기서 부모 화합물이 그것의 산 또는 염기 염들을 만드는 것에 의해 변형된다. 약학적으로 허용가능한 염은 아민 같은 염기 잔기들의 무기산 또는 유기산 염, 카르복실산 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비-독성 염 또는 부모화합물의 4차 암모늄염을 포함하며, 예를 들면, 비-독성 무기산 또는 유기산으로 형성된 염이다. 통상적인 비-독성 염은 무기산과 유기산으로부터 유도된 염을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 무기산과 유기산은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-이세티온산(2-isethionic acid), 아세트산(acetic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 페닐술폰산(phenylsulfonic acid), 벤조산(benzoic acid), 중탄산염(bicarbonate), 탄산(carbonic acid), 시트르산(citric acid), 에데트산(edetic acid), 에탄디술폰산(ethanedisulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루코헵토닉(glucoheptonic), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산(glutamic acid), 글리콜산(glycolic acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 염산(hydrochloric acid), 요드화수소산(hydroiodide), 히드록시산(hydroxyl acid), 히드록시나프토산(hydroxynaphthoic), 이세티온산(isethionic acid), 락트산(lactic acid), 유당(lactose), 도데칸술폰산(dodecanesulfonic acid), 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 질산(nitric acid), 옥살산(oxalic acid), 파모산(pamoic acid), 파토텐산(pantothenic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 인산(phosphoric acid), 폴리갈락투론산(polygalacturonic), 프로피온산(propionic acid), 살리실산(salicylic acid), 스테아르산(stearic acid), 폴린산(folinic acid), 숙신산(succinic acid), 아미노술폰산(aminosulfonic acid), p-아미노벤젠술폰산(p-aminobenzenesulfonic acid), 황산(sulphuric acid), 타닌산(tannic acid), 타르타르산(tartaric acid), p-톨루엔술폰산(p-toluene sulfonic acid)으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 방법에 따라 산 잔기 또는 염기 잔기를 갖는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 유리(free) 산 또는 염기 형태의 화합물과 화학량론적인 양의 적당한 염기 또는 산을 물 또는 유기 용매 또는 그 혼합물에서 반응시키는 것에 의해 준비될 수 있다. 일반적으로 바람직하기로는 에테르(ether), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), 아세토니트릴(acetonitrile) 등 비-수용성 매체가 사용된다.
염 형태 이외에, 본 발명의 화합물은 전구 약물 형태가 존재한다. 여기서 말하는 화합물의 전구 약물은 생리조건하에서 쉽게 화학변화가 발생하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 전구 약물은 인체내 환경에서 화학 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비-용매화 형태 또는 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 수화물 형태를 포함한다. 일반적으로 용매화 형태와 비-용매화 형태는 동등하며, 모두 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 특정된 화합물은 다결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소원자(광학중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있다. 라세미이성질체(racemic isomers), 비-거울상이성질체(diastereomers), 기하 이성질체(geometric isomers) 및 단일 이성질체(single isomers)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 라세미이성질체(racemic isomer), ambiscalemic and scalemic 또는 거울상 이성질체적으로 순수한(enantiopure) 화합물의 그래픽 표현(graphic representations)은 Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120에서 온다. 1985년, 62: 114-120. 별도로 설명하지 않는 한, 입체중심의 절대적인 구성은 쐐기 또는 점선 으로 표시된다. 본 발명에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합(olefinic double bond) 또는 다른 기하 비대칭 중심을 포함할 경우, 특별히 언급하지 않는 한, 이 화합물은 모두 E, Z 기하 이성질체를 포함한다. 마찬가지로 모든 호변이성체형(tautomeric form)은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하학적이나 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 있어서, 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성질체(isomers), (-)- 및 (+)- 거울상이성질체(enantiomers), (R)- 및 (S)- 거울상이성질체(enantiomers), 비-거울상이성질체(diastereomers), (D)- 이성질체(isomers), (L)- 이성질체(isomers), 라세미 혼합물과 다른 혼합물, 예를 들면, 거울상 이성질체 또는 비-거울상 이성질체 농축 혼합물, 모든 이런 화합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 알킬기 등 치환기에 다른 비대칭 탄소원자가 존재할 수 있다. 모든 이런 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체와 D 및 L 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상 이성질체를 얻고 싶다면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제의 유도작용에 의해 제조될 수 있으며, 생성된 비-거울상 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조기(auxiliary group)는 절단되어 순수한 거울상 이성질체를 제공한다. 또는 분자에 염기성 작용기(예를 들면 아미노기) 또는 산성 작용기(예를 들면 카르복실기)가 포함될 때, 적당한 광학 활성 산 또는 염기로 비-거울상 이성질체의 염을 형성하며, 본 기술분야의 공지기술인 단계별 결정법 또는 크로마토그래피방법으로 비-거울상 이성질체를 분리한 다음에 회수하여 순수한 거울상 이성질체가 얻어졌다. 또한 거울상 이성질체와 비-거울상 이성질체의 분리는 통상적으로 크로마토그래피방법에 의해 완성되며, 크로마토그래피방법은 키랄 고정상을 채용하며, 또한 선택적으로 화학유도화방법과 결합한다(예를 들면 아민으로 카바메이트(carbamate)를 형성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수개의 원자에 비-천연비율의 원자 동위 원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 방사성 동위 원소로 화합물을 표지할 수 있으며, 예를 들면, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)이다. 본 발명 화합물의 모든 동위 원소 구성의 변환은 방사성과 관계없이 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 '약학적으로 허용가능한 캐리어'는 본 발명 유효량의 활성물질을 배달할 수 있으며, 활성물질의 생물활성을 방해하지 않고, 숙주 또는 환자에 대하여 독이나 부작용이 없는 그 어떤 제제 또는 캐리어 매체를 가리키며, 대표적인 캐리어는 물, 오일, 야체와 광물질, 크림 베이스, 로션 베이스, 연고 베이스 등을 포함한다. 상기 베이스는 현탁제(suspending agent), 점도 상승제(viscosity increaser), 침투증강제(transdermal enhancer) 등을 포함한다. 상기 제제는 화장품 또는 국부 의약품 분야에 공지되어 있다. 캐리어에 관한 다른 정보는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)를 참조할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 인용방식으로 본문에 합병된다.
용어 '부형제'는 통상적으로 효과적인 약제 조성물을 제조하는데 필요한 캐리어, 희석제 및/또는 매체를 가리킨다.
약물 또는 약리학적 활성제에 대하여, 용어 '유효량' 또는 '치료유효량'은 독이 없지만 원하는 효과를 얻을 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 사용량을 의미한다. 본 발명의 내복 약제에 대하여, 조성물의 한가지 활성물질의 '유효량'은 상기 조성물의 다른 한가지 활성물질과 병용되는 경우에 원하는 효과를 얻기 위해 요구되는 활성물질의 사용량을 의미한다. 유효량의 결정은 사람마다 다르며, 수신자의 연령, 일반적인 상태와 구체적인 활성물질에 관련된다. 개별적인 경우, 적당한 유효량은 본 기술분야의 기술인원이 통상의 실험에 의해 결정할 수 있다.
용어 '활성성분', '치료제', '활성물질' 또는 '활성제'는 치료목표의 질환, 질병 또는 증상을 효과적으로 치료할 수 있는 화학 실체를 의미한다.
'치환된'이란 용어는 지정된 원자 상의 임의의 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 치환기로 대체되는 것을 의미하며, 중수소와 수소 변이체을 포함하며, 특정 원자의 원자가 상태가 정상이고 치환이 적절한 화합물을 형성하는 조건을 만족할 때 적용된다. 치환기(substituent)가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소 원자가 대체된다. 케토기의 치환은 아릴에서 일어나지 않는다. 용어 '선택적으로 치환된'이란 용어는 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 의미하며, 특별히 규정하지 않는 한, 치환기의 종류와 수량은 화학적으로 실현할 수 있는 한 임의로 제공될 수 있다.
임의의 변수(예를 들면, R)가 화합물의 구성 또는 구조에 한번 이상 나타날 경우, 각 상황의 정의는 모두 독립적이다. 예를 들어 하나의 기(group)가 0~2개의 R에 의해 치환될 경우, 상기 기는 선택적으로 많아서 2개의 R에 의해 치환될 수 있으며, 각 상황하에서 R는 모두 독립적인 선택이 있다. 또한, 치환기 및/또는 그 변이체의 조합은, 단지 이러한 조합이 안정적인 화합물을 형성할 수 있을 때 허용된다.
한 치환기의 본드(bond)가 한 고리 상의 두 원자에 교차 연결될 수 있을 때, 상기 치환기는 상기 고리의 임의의 원자와 결합될 수 있다. 치환기를 열거하였지만, 어느 원자에 의해 화학식에 포함되지만 구체적으로 언급하지 않은 화합물에 연결되는가를 지시하지 않았을 때, 이런 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 그 변이체의 조합은, 단지 이러한 조합이 안정적인 화합물을 형성할 수 있을 때 허용된다. 예를 들면, 구조단위 
또는 
는 시클로헥실(Cyclohexyl) 또는 시클로헥사디엔(cyclohexadiene) 상의 임의의 자리에서 치환이 발생할 수 있다는 것을 의미한다.
알킬 및 헤테로알킬 기의 치환기는 일반적으로 '알킬 치환기'라고 하며, 아래 열거된 기(group)로부터 선택되지만 그중의 하나 또는 그이상에 한정되지 않으며, -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", NR"" C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 치환기의 수량은 0~(2m'+1)이며, m'은 그룹 내의 탄소원자의 총수이다. R', R", R"', R"" 및 R""'는 각각 독립적으로 바람직하기로는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 1~3개의 할로겐에 의해 치환된 아릴), 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 티오알콕시 또는 아릴알킬로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나이상의 R기를 포함할 경우, 각 R기는 독립적으로 선택되며, 예를 들면, 하나이상의R', R", R"', R"", R""'기가 존재할 때 이러한 기와 같다. R'과 R"이 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 상기 질소 원자와 결합되어 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리디닐(1-pyrrolidinyl)과 4-모르폴리닐(4-morpholinyl)을 포함하지만 이것에 한정되는 것은 아니다. 상술한 치환기에 관한 논의에 의하면, 본 기술분야의 기술인원은 용어 '알킬'은 탄소 원자가 비-수소 기에 결합되어 이루어진 기라는 것을 이해할 수 있으며, 예를 들면, 할로알킬(예를 들면, -CF3, -CH2CF3)과 아실(예를 들면, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)이다.
상술한 '알킬 치환기'와 비슷하게 아릴과 헤테로아릴의 치환기는 '아릴 치환기'라고 하며, -R', -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", NR"" C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시와 플루오로(C1-C4)알킬 등에서 선택되며, 치환기의 수량은 0부터 방향족 고리의 개방 원자가의 총수 사이에 있다. R', R", R"', R"" 및 R""'는 각각 독립적으로 바람직하기로는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤토로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나이상의 R기를 포함할 경우, 각 R기는 독립적으로 선택되며, 예를 들면, 하나이상의 R', R", R"', R"", R""'기가 존재할 때 이러한 기와 같다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 서로 인접한 원자 상의 두 치환기는 선택적으로 화학식이 -T-C(O)-(CRR')q-U-인 치환기에 의해 치환될 수 있으며, T와 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합에서 선택되며, q는 0 내지 3의 정수이다. 대체할 수 있는 선택으로서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 서로 인접한 원자 상의 두 치환기는 선택적으로 화학식이 -A(CH2)rB-인 치환기에 의해 치환될 수 있으며, A와 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합에서 선택되며, r는 1~4의 정수이다. 선택적으로 이렇게 형성된 새로운 고리 상의 단일 결합은 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대체할 수 있는 선택으로서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 서로 인접한 원자 상의 두 치환기는 선택적으로 화학식이 -A(CH2)rB-인 치환기에 의해 치환될 수 있으며, s와 d는 각각 독립적으로 0~3의 정수에서 선택되며, X는 -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R" 및R"'는 각각 독립적으로 바람직하기로는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 (C1-6)알킬로부터 선택된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '할로' 또는 '할로겐' 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 용어 '할로알킬'은 모노할로알킬(monohaloalkyl) 또는 폴리할로알킬(polyhaloalkyl)을 포함한다. 예를 들면, 용어 '할로 (C1-C4)알킬'은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸과 3-브로모프로필 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
할로알킬의 예는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리클로로메틸(trichloromethyl), 펜타플루오로에틸(pentafluoroethyl), 펜타클로로에틸(pentachloroethyl)을 포함하나, 여기에 한정되지 않는다. '알콕시(Alkoxy)'는 산소 브릿지를 통해 연결된 특정된 수량의 탄소원자를 갖고 있는 상술한 알킬기를 대표한다. C1- 6알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5 및C6 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), iso-프로폭시(iso-propoxy), n-부톡시(n-butoxy), ses-부톡시(sec-butoxy), tert-부톡시(tert-butoxy), n-펜틸옥시(n-pentyloxy) 및 s-펜틸옥시(s-pentyloxy)를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. '시클로알킬(Cycloalkyl)'은 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl) 또는 시클로펜틸(cyclopentyl)과 같은 포화 고리 그룹(saturated cyclic group)을 포함한다. 3-7시클로알킬은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬을 포함한다. '알케닐(Alkenyl)'은 직쇄 또는 분지쇄 구성의 탄화수소쇄을 포함하며, 상기 쇄의 임의의 안정된 지점에 하나 또는 하나 이상의 C-C 이중결합이 존재하며, 예를 들면 비닐(vinyl)과 프로페닐(propenyl)이다.
용어 '할로' 또는 '할로겐'은 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 및 요오드(iodine)를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '헤테로'는 헤테로원자 또는 헤테로원자단(즉 헤테로원자를 포함하는 원자단)을 말하며, 탄소(C)와 수소(H)이외의 원자 및 이들 헤테로원자를 포함하는 원자단을 포괄하며, 예를 들면, 산소(O), 질소(N), 황(S), 실리콘(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2- 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2 N(H)- 또는 -S(=O) N(H)-를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '고리 또는 시클로'는 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다. 소위 고리는 단일 고리(single ring), 조인트 고리(joint ring), 스피로 고리(spiro ring), 축합 고리(fused ring), 브릿지 고리(bridged ring)를 포함한다. 고리 상의 원자수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되며, 예를 들면, '5~7원 고리'는 5~7개의 원자가 감돌아 배열되는 것을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 고리는 선택적으로 1~3개의 헤테로원자를 포함한다. 따라서 '5~7원 고리'는 페닐(phenyl), 피리딘(pyridine) 및 피페리디닐(piperidinyl)을 포함한다. 용어 '5~7원 헤테로시클로알킬 고리'는 피리딜(pyridyl)과 피페리디닐을 포함하지만 페닐을 포함하지 않는다. 용어 '고리'는 적어도 하나의 고리를 포함하는 고리계를 포함하며, 각 '고리'는 모두 독립적으로 상술한 정의에 부합된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '헤테로사이클(heterocycle)' 또는 '헤테로시클릴(heterocyclyl)'은 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함하는 안정적인 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 또는 트리사이클릭(tricyclic)을 의미하며, 포화, 부분 불포화 또는 불포화(방향족)될 수 있으며, 탄소 원자와 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 N, O, S에서 선택되는 고리 헤테로 원자를 포함하며, 임의의 헤테로사이클은 하나의 벤젠 고리에 축합되어 바이사이클릭 고리를 형성한다. 질소 및 황 헤터로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)P이다). 질소 원자는 치환되거나 또는 치환되지 않을수 있다(즉 N 또는 NR이며, R은 H 또는 본문에서 이미 정의된 다른 치환기이다). 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자의 측기(side group)에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 생성된 화합물이 안정하다면 본문에 기재된 헤테로사이클은 탄소 위치 또는 질소 위치의 치환이 발생할 수 있다. 헤테로사이클의 질소원자는 임의로 4급화 될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 헤테로사이클의 S 또는 O원자의 총수가 1을 초과할 때, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 또 하나의 바람직한 실시예에 있어서, 헤테로사이클의 S 또는 O원자의 총수는 1을 초과하지 않는다. 본 발명에 있어서, 용어 '방향족헤테로시클릴(aromatic heterocyclyl)' 또는 '헤테로아릴(heteroaryl)'은 안정적인 5, 6, 7원 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 또는 7, 8, 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로시클릴(bicyclic heterocyclyl)의 방향족고리(aromatic ring)를 의미하며, 탄소원자와 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 N, O, S에서 선택되는 고리 헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환되거나 또는 치환되지 않을수 있다(즉 N 또는 NR이며, R은 H 또는 본문에서 이미 정의된 다른 치환기이다). 질소 및 황 헤터로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)P이다). 헤테로방향족 고리(heteroaromatic ring)의 S와 O원자의 총수는 1을 초과하지 않는다. 브릿지 고리도 헤테로사이클(heterocycle)의 정의에 포함된다. 하나 또는 하나이상의 원자(C, O, N 또는 S)가 인접하지 않는 두개의 탄소원자 또는 질소원자를 연결할 때에 브릿지 고리를 형성한다. 브릿지 고리는 바람직하기로는 하나의 탄소원자, 두개의 탄소원자, 하나의 질소원자, 두개의 질소원자 및 하나의 탄소-질소 기를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 브릿지는 항상 모노사이클릭을 트리사이클릭으로 변환한다. 브릿지 고리에 있어서, 고리의 치환기는 브릿지에 나타날 수도 있다.
헤테로시클릭(heterocyclic) 화합물의 예는 아크리디닐(acridinyl), 아조시닐(azocinyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조메르캅토퓨라닐(benzomercaptofuranyl), 벤조메르캅토페닐(benzomercaptophenyl), 벤족사졸일(benzoxazolyl), 벤족사졸리닐(benzoxazolinyl), 벤조티아졸일(benzothiazolyl), 벤조트리아졸일(benzotriazolyl), 벤조테트라졸일(benzotetrazolyl), 벤조이속사졸일(benzoisoxazolyl), 벤조이소티아졸일(benzoisothiazolyl), 벤조이미다졸리닐(benzoimidazolinyl), 카바졸일(carbazolyl), 4aH-카바졸일(4aH-carbazolyl), 카볼리닐(carbolinyl), 크로마닐(chromanyl), 크로멘(chromene), 시놀리닐(cinnolinyl), 데카히드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 2H,6H-1,5,2-디티아지닐(2H,6H-1,5,2-dithiazinyl), 디히드로퓨로[2,3-b]테트라히드로퓨라닐(dihydrofuro [2, 3-b] tetrahydrofuranyl), 퓨라닐(furanyl), 퓨라자닐(furazanyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸일(imidazolyl), 1H-인다졸일(1H-indazolyl), 인돌레닐(indolenyl), 인돌리닐(indolinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌일(indolyl), 3H-인돌일(3H-indolyl), 이사티노일(isatinoyl), 이소벤조퓨라닐(isobenzofuranyl), 이소인돌일(isoindolyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 이속사졸일(isoxazolyl), 메틸렌디옥시페닐(methylenedioxyphenyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥타하이드로이소퀴놀릴(octahydroisoquinolyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 1,2,3-옥사디아졸일(1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디아졸일(1,2,4-oxadiazolyl), 1,2,5-옥사디아졸일(1,2,5-oxadiazolyl), 1,3,4-옥사디아졸일(1,3,4-oxadiazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사졸일(oxazolyl), 히드록시인돌(hydroxy indole), 피리미딜(pyrimidyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 페난트롤리닐(phenanthrolinyl), 페나진(phenazine), 페노티아진(phenothiazine), 벤조옥사티닐(benzoxanthinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 프탈아지닐(phthalazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피페리딜(piperidyl), 피페리디논(piperidinone), 4-피페리디논(4-piperidinone), 피페로닐(piperonyl), 프테리딜(pteridyl), 퓨리닐(purinyl), 피라닐(pyranyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 피라졸일(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 옥사졸로피리딘(oxazolopyridine), 피리도이미다졸(pyridoimidazole), 피리도티아졸(pyridothiazole), 피리딜(pyridyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 2H-피롤일(2H-pyrrolyl), 피롤일(pyrrolyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 4H-퀴놀리지닐(4H-quinolizinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로이소퀴놀릴(tetrahydroisoquinolyl), 테트라히드로퀴놀릴(tetrahydroquinolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 6H-1,2,5-티아디아지닐(6H-1,2-,5-thiadiazinyl), 1,2,3-티아디아졸일(1,2,3-thiadiazolyl), 1,2,4-티아디아졸일(1,2,4-thiadiazolyl), 1,2,5-티아디아졸일(1,2,5-thiadiazolyl), 1,3,4-티아디아졸일(1,3,4-thiadiazolyl), 티안트레닐(thianthrenyl), 티아졸일(thiazolyl), 이소티아졸일티에닐(isothiazolylthienyl), 티에닐(thienyl), 티에노옥사졸일(thienooxazolyl), 티에노티아졸일(thienothiazolyl), 티에노이미다졸일(thienoimidazolyl), 트리아지닐(triazinyl), 1,2,3-트리아졸일(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸일(1,2,4-triazolyl), 1,2,5-트리아졸일(1,2,5-triazolyl), 1,3,4-트리아졸일(1,3,4-triazolyl) 및 잔테닐(xanthenyl)을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 축합(fused) 및 스피로 사이클릭 화합물(spiro cyclic compound)을 더 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '탄화수소기(hydrocarbon group)' 또는 그 하위개념(예를 들면, 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 페닐(phenyl) 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리모양의 히드로카본 원자단(hydrocarbon group) 또는 이들의 조합물을 의미하며, 완전 포화, 모노- 또는 폴리불포화일 수 있으며, 모노-, 디- 또는 다치환될 수 있으며, 일가(예를 들면, 메틸(methyl)), 이가(예를 들면, 메틸렌(methylene)) 또는 다가(예를 들면, 메테닐(methenyl))일 수 있으며, 이가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있으며, 지정된 수량의 탄소 원자(예를 들면, C1-C10은 1~10개의 탄소를 의미한다)를 갖고 있다. '탄화수소기(hydrocarbon group)'은 지방족 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 상기 지방족 탄화수소기는 선형 또는 고리형 구조를 포함하며, 구체적으로 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl)을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 상기 방향족 탄화수소기는 6-12원 방향족 탄화수소기를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 벤젠(benzene), 나프탈렌(naphthalene) 등이다. 일부 실시예에 있어서, 용어 '알킬'은 직쇄 또는 분지쇄 원자단 또는 이들의 조합을 의미하며, 완전 포화, 모노- 또는 폴리불포화일 수 있으며, 이가 또는 다가의 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 기(saturated hydrocarbon group)의 실시예는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소-프로필(iso-propyl), n-부틸(n-butyl), tert-부틸(tert-butyl), 이소-부틸(iso-butyl), sec-부틸(sec-butyl), 이소-부틸(iso-butyl), 시클로헥실(cyclohexyl), (시클로헥실)메틸((cyclohexyl)methyl), 시클로프로필메틸(cyclopropylmethyl) 및 n-펜틸(n-pentyl), n-헥실(n-hexyl), n-헵틸(n-heptyl), n-옥틸(n-octyl) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 불포화 알킬기는 하나 또는 하나이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖고 있으며, 그 실시예는 비닐(vinyl), 2-프로페닐(2-propenyl), 부테닐(butenyl), 크로틸(crotyl), 2-이소펜테닐(2-isopentenyl), 2-(부타디에닐)(2-(butadienyl)), 2,4-펜타디에닐(2,4-pentadienyl), 3-(1,4-펜타디에닐)(3-(1,4-pentadienyl)), 아세테닐(acetenyl), 1- 및 3-프로피닐(1- and 3-propynyl), 3-부테닐(3-butynyl) 및 더 고급 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '헤테로 탄화수소기(heterohydrocarbon group)' 또는 그 하위개념(예를 들면, 헤테로알킬(heteroalkyl), 헤테로알케닐(heteroalkenyl), 헤테로알키닐(heteroalkynyl), 헤테로아릴(heteroaryl) 등) 자체 또는 다른 하나의 용어와 함께 안정된 직쇄, 분지쇄 또는 고리모양의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 의미하며, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성된다. 일부 실시예에 있어서, 용어 '헤테로 알킬' 자체 또는 다른 하나의 용어와 함께 안정된 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 의미하며, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성된다. 전형적인 실시예에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S에서 선택되며, 질소와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단는 헤테로 탄화수소기의 임의 내부 위치(탄화수소기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 포함한다)에 있을 수 있다. 실시예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 많아서 두개의 헤테로 원자는 연결될 수 있으며, 예를 들면 -CH2-NH-OCH3이다.
용어 '알콕시(alkoxy)', '알킬아미노(alkylamino)' 및 '알킬티오(alkylthio)'(또는 티오알콕시(thioalkoxy))는 통상적인 의미로 사용되며, 하나의 산소 , 아미노 또는 황 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 각각 결합된 알킬기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '시클로 탄화수소기(cyclohydrocarbon group)', '헤테로 시클로 탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)' 또는 그 하위개념(예를 들면, 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 시클로알킬(cycloalkyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 시클로알케닐(cycloalkenyl), 헤테로시클로알케닐(heterocycloalkenyl), 시클로알키닐(cycloalkynyl), 헤테로시클로알키닐(heterocycloalkynyl) 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 고리화된 '탄화수소기(hydrocarbon group)', '헤테로탄화수소기(heterohydrocarbon group)'을 의미한다. 또한 헤테로탄화수소기 또는 헤테로시클로탄화수소기(예를 들면, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로고리가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬기의 실시예는 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 1-시클로헥세닐(1-cyclohexenyl), 3-시클로헥세닐(3-cyclohexenyl), 시클로헵틸(cycloheptyl) 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 헤테로시클릴(heterocyclyl)의 비-제한적 실시예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)), 1-피페리딜(1-piperidyl), 2-피페리딜(2-piperidyl), 3-피페리딜(3-piperidyl), 4-모르폴리닐(4-morpholinyl), 3-모르폴리닐(3-morpholinyl), 테트라히드로푸란-2-일(tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸란인돌-3-일(tetrahydrofuranindol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(tetrahydrothiophene-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(tetrahydrothiophene-3-yl), 1-피페라지닐(1-piperazinyl) 및 2-피페라지닐(2-piperazinyl)을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '아릴(aryl)'은 폴리불포화 방향족 탄화수소(hydrocarbon) 치환기를 의미하며, 모노-, 디- 또는 다치환될 수 있으며, 일가, 이가 또는 다가일 수 있으며, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들면, 1 내지 3개 고리이며, 그중 적어도 하나의 고리는 방향족이다)일 수 있으며, 함께 융합(fused together)되거나 또는 공유 결합(covalent linkage)에 의해 연결될 수 있다. 용어 '헤테로 아릴(heteroaryl)'은 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴(또는 고리)를 의미한다. 예시적인 실시예에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S에서 선택되며, 질소와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로 아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결 될 수 있다. 아릴 또는 헤테로 아릴의 비제한적 실시예는 페닐(phenyl), 1-나프틸(1-naphthyl,), 2-나프틸(2-naphthyl), 4-바이페닐(4-biphenyl), 1-피롤릴(1-pyrrolyl), 2-피롤릴(2-pyrrolyl), 3-피롤릴(3-pyrrolyl), 3-피라졸릴(3-pyrazolyl), 2-이미다졸릴(2-imidazolyl), 4-이미다졸릴(2-imidazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 2-옥사졸릴(2-oxazolyl), 4-옥사졸릴(4-oxazolyl), 2-페닐-4-옥사졸릴(2-phenyl-4-oxazolyl), 5-옥사졸릴(5-oxazolyl), 3-이속사졸릴(3-isoxazolyl), 4-이속사졸릴(4-isoxazolyl), 5-이속사졸릴(5-isoxazolyl), 2-티아졸릴(2-thiazolyl), 4-티아졸릴(4-thiazolyl), 5-티아졸릴(5-thiazolyl), 2-푸릴(2-furyl), 3-푸릴(3-furyl), 2-티에닐(2-thienyl), 3-티에닐(3-thienyl), 2-피리딜(2-pyridyl), 3-피리딜(3-pyridyl), 4-피리딜(4-pyridyl), 2-피리미딜(2-pyrimidyl), 4-피리미딜(4-pyrimidyl), 5-벤조티아졸릴(5-benzothiazolyl), 퓨리닐(purinyl), 2-벤조이미다졸릴(2-benzoimidazolyl), 5-인돌릴(5-indolyl), 1-이소퀴놀릴(1-isoquinolyl), 5-이소퀴놀릴(5-isoquinolyl), 2-퀴녹살리닐(2-quinoxalinyl), 5-퀴녹살리닐(5-quinoxalinyl), 3-퀴놀릴(3-quinolyl) 및 6-퀴놀릴(6-quinolyl)을 포함한다. 상술한 임의로 하나의 아릴과 헤테로아릴고리계의 치환기는 여기(herein)에 기재된 허용가능한 치환기로부터 선택된다.
간단히 설명하기 위하여, 아릴이 다른 용어와 함께 조합되어 사용되는 경우(예를 들면, 아릴옥시(aryloxy), 아릴티오(arylthio), 아릴알킬(arylalkyl)), 상술한 정의의 아릴과 헤테로아릴고리를 포함한다. 따라서 용어 '아릴알킬'은 아릴이 알킬에 부착된 원자단(예를 들면, 벤질(benzyl), 페닐에틸(phenylethyl), 피리딜메틸(pyridylmethyl) 등)을 포함하고, 탄소 원자(예를 들면, 메틸렌(methylene))가 이미 산소 원자에 의해 대체된 알킬을 포함하며, 예를 들면, 페녹시메틸(phenoxymethyl), 2-피리딜옥시메틸-3-(1-나프톡시)프로필(2-pyridyloxymethyl-3-(1-naphthoxy)propyl) 등 일 수 있다.
용어 '이탈기(leaving group)'는 치환반응(예를 들면, 친핵성치환반응)을 통해 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환되는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들면, 대표적인 이탈기는 트리플레이트(triflate); 염소(chlorine), 브롬(bromine) 및 요오드(iodine); 메실레이트(mesylate), 토실레이트(tosylate), p-브로모벤젠설포네이트(p-bromobenzene sulfonate), p-토실레이트(p-tosylate etc)와 같은 설포네이트(sulfonate) 류; 아세톡시(acetoxy), 트리플루오로아세톡시(trifluoroacetoxy)와 같은 아실옥시(acyloxy) 등을 포함한다.
용어 '보호기(protecting group)'는 '아미노 보호기(amino-protecting group)', '히드록시 보호기(hydroxy-protecting group)' 또는 '메르캅토 보호기(mercapto-protecting group)'를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 용어 '아미노 보호기'는 아미노기 질소 위치의 부반응을 방지하기에 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀(formyl); 알카노일(alkanoyl)(예를 들면, 아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸)과 같은 아실(acyl); tert-부톡시카르보닐(Boc)과 같은 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl); 벤즈옥시카르보닐(benzoxycarbonyl)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(fluorenylmethoxycarbonyl)(Fmoc)과 같은 아릴메톡시카르보닐(arylmethoxycarbonyl); 벤질(benzyl)(Bn), 트리페닐메틸(triphenylmethyl)(Tr) 및 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl)methyl)과 같은 아릴메틸(arylmethyl); 트리메틸실릴(trimethylsilyl)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)(TBS)과 같은 실릴(silyl) 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 용어 '히드록시 보호기'는 히드록시기의 부반응을 방지하기에 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록시 보호기는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 알킬(alkyl); 알카노일(alkanoyl)(예를 들면, 아세틸(acetyl))과 같은 아실(acyl); 벤질(benzyl)(Bn), p-메톡시벤질(p-methoxybenzyl)(PMB), 9-플루오레닐메틸(9-fluorenylmethyl)(Fm) 및 디페닐메틸(diphenylmethyl)(DPM)과 같은 아릴메틸(arylmethyl); 트리메틸실릴(trimethylsilyl)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)(TBS)과 같은 실릴(silyl) 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술인원이 잘 알고 있는 여러가지 합성방법에 의해 제조될 수 있으며, 아래 열거된 구체적인 실시방식, 이와 다른 화학합성방법의 결합에 의해 형성된 실시방식 및 본 기술분야의 기술인원이 잘 알고 있는 동등한 대체방법을 포함하며, 바람직한 실시예는 본 발명의 실시예를 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용되는 용매는 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명에 하기 생략어가 사용된다: aq는 물을 말하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 말하며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)를 말하며; m-CPBA는 3-클로로퍼벤조산(3-chloroperbenzoic acid)을 말하며; eq는 당량, 등량을 말하며; CDI는 카르보닐디이이미다졸(carbonyl diimidazole)을 말하며; DCM은 디클로로메탄(dichloromethane)을 말하며; PE는 석유에테르(petroleum ether)를 말하며; DIAD는 디이소프로필아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)를 말하며; DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 말하며; DMSO는 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide)를 말하며; EtOAc는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)를 말하며; EtOH는 에탄올(ethanol) 을 말하며; MeOH는 메탄올(methanol)을 말하며; CBZ는 벤즈옥시카르보닐(benzoxycarbonyl)을 말하며, 아미노 보호기이며; BOC는 tert-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl)을 말하며, 아미노 보호기이며; HOAc는 아세트산(acetic acid)을 말하며; NaCNBH3은 소듐시아노보로 하이드라이드(sodium cyanoborohydride)를 말하며; r.t.는 실온을 말하며; O / N는 하룻밤을 말하며; THF는 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)을 말하며; Boc2O는 디-tert-부틸디카르보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 말하며; TFA는 트리 플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)을 말하며; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)을 말하며; SOCl2는 티오닐클로라이드(thionyl chloride)를 말하며; CS2는 이황화탄소(carbon disulfide)를 말하며; TsOH는p-톨루엔술폰산(p-toluene sulfonic acid)을 말하며; NFSI는 N-플루오로벤젠술폰이미드(N-fluorobenzenesulfonimide)를 말하며; NCS는N-클로로숙신이미드(N-chlorosuccinimide)을 말하며; N-Bu4NF는 테트라부틸암모늄플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride)를 말하며; I-PrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 말하며; NBS는 N-bromosuccinimide를 말하며; AIBN은 2,2-아조비스이소부티로니트릴(2,2-azobisisobutyronitrile)을 말하며; BTC는 트리포스젠(triphosgene)을 말하며; MP는 융점을 말한다.
화합물은 수동으로 또는 소프트웨어 ChemDraw®에 의해 명명되며, 시판 화합물은 공급 업체의 목록 명칭을 사용한다.
구체적인 실시예의 표제화합물 및 그것이 HBV DNA에 대한 억제작용 결론:
생물학적 활성 정의: A：EC50 ≤100 nM; B: 100 nM＜EC50 ≤500 nM；C:500 nM＜EC50 ≤1000 nM；D: 1000 nM＜ EC50 ≤ 5000 nM；
결론: 본 발명의 화합물은 HBV DNA에 대하여 뚜렷한 억제작용이 있다.
실시예의
표제화합물 및 그것이
HBV
DNA에 대한 억제작용
리스트(생물학적 활성은 표2와 같다)
본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위하여, 하기 실시예를 제공하지만, 본 발명의 범위는 여기에 한정되는 것은 아니다.
실시예1
, 2
첫번째 단계(화합물1-2의 합성)
화합물1-1(12.5g, 100mmol)을MeOH(30mL)에 용해시키고, 실온에서 THP(12.6g, 150mmol), p-TsOH(250mg, 1.3mmol)를 첨가하며, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 용리액(PE:EtOAc=30:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피(silica gel column chromatography)로 정제하여 수율 80%의 화합물1-2가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.68 (t, J=3.6 Hz, 1H), 4.03 (td, J=6.4, 11.2 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J=3.0, 8.4, 11.2 Hz, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.45-3.58 (m, 3H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 4H).
두번째 단계(화합물1-4의 합성)
수소화 나트륨(4.0g, 100mmol)을 무수THF(30mL)에 용해시키고, -40℃에서 화합물1-3(9.4g, 72mmol)을 첨가하며, -20℃에서 30분간 교반하였다. 온도를 그대로 유지하고, n-부틸리튬(n-butyllithium)(40mL, 2.5N)용액을 한방울 씩 천천히 첨가하며, 첨가 완료 후에 0℃에서 30분동안 교반하였다. 화합물1-2(10g, 48mmol)를 THF(100mL)에 용해시키고, 상기 용액을 반응액에 한방울 씩 천천히 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 2시간동안 교반하며, 온도를 실온으로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(1000mL)으로 급냉시키며, EtOAc(1000mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(1000mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 56%의 화합물1-4가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.50-4.61 (m, 1H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.69-3.89 (m, 2H), 3.32-3.57 (m, 4H), 2.58-2.75 (m, 2H), 1.91 (q, J=6.4 Hz, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 3H), 1.23-1.33 (m, 3H).
세번째 단계(화합물1-7의 합성)
화합물1-4(43g, 27mmol)을EtOH(20mL)에 용해시키고, 화합물1-5(7.0g, 27mmol), 화합물1-6(8.8g, 54mmol), 나트륨 아세테이트(sodium acetate)(6.6g, 81mmol)를 첨가하였다. 환류될 때까지 반응액의 온도를 천천히 상승시키며, 환류상태에서 반응액을 하룻밤 교반하였다. 반응액이 감압 농축된 다음에 EtOAc(500mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(1000mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 61%의 화합물1-7(노란색 고체)(5.0g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 508.0 [M+H+].
네번째 단계(화합물1-8의 합성)
화합물1-7(5.0g, 10mmol)을EtOH(250mL)에 용해시키고, 실온에서 p-TsOH(5.5g ,30mmol)를 첨가하며, 실온에서 30분간 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 용액(200mL)으로 반응액을 중화시키고, EtOAc(500mL×3)로 추출하였다. 유기층을 물(300mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 수율 85%의 화합물1-8(5.5g)이 얻어졌다.
LCMS(ESI) m/z: 423.9 [M+H+].
다섯번째 단계(실시예1의 합성)
화합물 1-8(5.5g, 13mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(triethylamine)(6.5g, 65mmol), 메탄술포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride)(7.4g, 39mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후에 실온으로 상승시켜 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 300mL의 물에 붓고, DCM(500mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨(Sodium chloride)용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 47%의 실시예1(2.0g)이 얻어졌다.
실시예1의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.12 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.20-4.45 (m, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=3.6, 8.4, 18.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J=9.2, 18.0 Hz, 1H), 1.93-2.29 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 405.9 [M+H+].
여섯번째 단계(화합물2-1의 합성)
화합물1(800mg, 1.96mmol)을 사염화탄소(carbon tetrachloride)(20mL)에 용해시키고, 실온에서 NBS(528mg, 3.0mmol)와 AIBN(3.2mg, 0.02mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 42%의 화합물2-1(400mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77-7.88 (m, 1H), 7.34-7.48 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 1H), 6.87-7.00 (m, 1H), 6.17-6.25 (m, 1H), 6.00-6.08 (m, 1H), 4.99-5.12 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 2.37-2.47 (m, 2H), 1.08-1.18 (m, 3H).
일곱번째 단계(실시예2의 합성)
화합물2-1(150mg, 0.3mmol)을EtOH(5mL)에 용해시키고, 실온에서 화합물2-2(69mg, 0.9mmol), 탄산칼륨(123mg, 0.9mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 60℃로 상승시켜 3시간동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 33%의 실시예2(47mg)가 얻어졌다.
실시예2의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.92 (br. s., 1H), 4.38 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.54-3.79 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.74 (br. s., 1H), 2.31 (s., 3H), 2.01 (s, 1H), 1.02-1.12 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 479.0 [M+H+].
실시예3
첫번째 단계(화합물3-1의 합성)
화합물2-1(150mg, 0.31mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, NaCN(54mg, 2.2mmol)을 첨가하며, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액은 EtOAc(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 37%의 실시예3-1(50mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 430.9 [M+H+].
두번째 단계(실시예3의 합성)
화합물3-1(50mg, 0.11mmol)을 무수 EtOH(0.8mL)에 용해시키고, DMSO(0.2mL), NaOH 용액(0.1mL, 5N), H2O2(0.1mL)을 첨가하며, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 19%의 실시예3(10mg)이 얻어졌다.
실시예3의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 4.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 2H), 2.72 (dd, J=6.0, 12.4 Hz, 1H), 2.09-2.23 (m, 1H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 449.1 [M+H+].
실시예4
실시예4는 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예4의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.79 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.19-4.43 (m, 2H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=3.6, 8.4, 18.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J=9.2, 18.0 Hz, 1H), 1.97-2.21 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 449.9 [M+H+].
실시예5
실시예5는 실시예1에 기재된 방법으로 제조하며, Prep-SFC 분리에 의해 얻어졌다.
실시예5의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.19-4.43 (m, 2H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=3.6, 8.4, 18.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J=9.2, 18.4 Hz, 1H), 1.97-2.21 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 449.9 [M+H+].
실시예6
,7
첫번째 단계(화합물1-6의 합성)
화합물6-1(6.0g, 54.5mmol)을MeOH(20mL)에 용해시키고, 실온에서 나트륨메톡시드(sodium methoxide)(2.9g, 54.5mmol)을 조금씩 첨가하며, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 염화 암모늄(11.7g, 218mmol)을 반응액에 조금씩 첨가한 다음에 환류될 때까지 반응액의 온도를 천천히 상승시키며, 환류상태에서 반응액을 하룻밤 교반하였다. 반응액의 온도를 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 백색 고체인 화합물1-6(수율: 80%)이 얻어졌으며, 생성된 화합물은 정제하지 않고 직접 다음 단계의 반응을 진행하였다.
LCMS (ESI) m/z: 128.2 [M+H+].
두번째 단계(화합물6-4의 합성)
화합물1-6(2.0g, 12.2mmol)을 EtOH(50mL)에 용해시키고, 화합물6-2(0.98mL, 9.8mmol), 화합물6-3(2.0g, 9.8mmol), 나트륨 아세테이트(1.0g, 12.2mmol)을 첨가하였다. 환류될 때까지 반응액의 온도를 천천히 상승시키며, 환류상태에서 반응액을 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(100mL)를 첨가하며, 유기층을 포화 식염수(100mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하며, SFC로 분리하여 노란색 고체인 화합물6-4(수율: 40%)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.88 (s, 1H), 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.92 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.06-0.97 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 425.8 [M+H+].
세번째 단계(화합물6-5의 합성)
화합물6-4(2.08g, 4.9mmol)를 사염화탄소(30mL)에 용해시키고, 실온에서 NBS(920mg , 5.2mmol)와 AIBN(81mg, 0.49mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 50℃로 상승시켜 화합물6-4의 반응이 완전히 끝날 때 까지 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 가압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 화합물6-5(수율: 64%)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
네번째 단계(화합물6-7의 합성)
화합물6-6(1.27g, 7.94mmol)을 무수DMF(100mL)에 용해시키고, 실온에서 수소화나트륨(238mg, 5.96mmol)을 조금씩 첨가하며, 실온에서 15분간 교반하였다. 화합물6-5(2.00g, 3.97mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액은 포화 염화 암모늄 수용액(50mL)으로 급냉시키고, EtOAc(100mLx3)로 추출하였다. 유기상을 물(50mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 76%의 화합물6-7(1.76g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 583.7 [M+H+].
다섯번째 단계(화합물6-8의 합성)
화합물6-7(1.76g, 3.02mmol)을 무수 THF(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화 붕소 나트륨(sodium borohydride)(571mg, 15.1mmol)을 천천히 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 60℃로 상승시켜, 60℃에 18시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, DCM(100mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 물(60mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(DCM:MeOH=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 39%의 화합물6-8(780mg)이 얻어졌다.
LC/MS (ESI) m/z: 521.7 [M+Na+].
여섯번째 단계(화합물6-9의 합성)
화합물6-8(780mg, 1.57mmol)을 무수 DCM(40mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(318mg, 3.14mmol), 메탄술포닐클로라이드(270mg, 2.36mmol)를 첨가하며, 온도를 그대로 유지하고, 2시간동안 교반한 다음에 온도를 실온으로 상승시켜 6시간동안 교반한다. 반응액을 물(30mL)에 붓고, DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 39%의 화합물6-9(340mg)이 얻어졌다.
LCMS(ESI) m/z: 481.8 [M+H+].
일곱번째 단계(화합물6, 7의 합성)
화합물6-9(340mg)를 제조용 SFC로 분리하여 키랄 순수(chirally pure) 47mg의 실시예6, 34mg의 실시예7이 얻어졌다.
실시예6의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.45 (dd, J=7.2, 11.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=3.2, 11.6 Hz, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 2H), 2.68 (d, J=3.2 Hz, 1H), 1.67 (t, J=5.2 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 481.8 [M+H+].
실시예7의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.43 (dd, J=7.6, 11.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=7.6, 11.2 Hz, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.72 (br. s., 1H), 3.47 (dd, J=8.0, 18.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=8.4, 18.0 Hz, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 481.8 [M+H+].
실시예8
, 9
실시예8, 9는 실시예6, 7에 기재된 방법으로 제조하며, HPLC 분리에 의해 얻어졌다.
실시예8의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.96 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.45 (dd, J=7.2, 11.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=2., 11.5 Hz, 1H), 4.06 (q, J=6.6 Hz, 2H), 3.62-3.81 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 1H), 1.66 (t, J=5 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 479.8 [M+ H+].
실시예9의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.25 (s, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.42 (dd, J=7.5, 11.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=7.8, 11.29 Hz, 1H), 4.01-4.10 (m, 2H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.47 (dd, J=8.0, 18.08 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=8.5, 18.0 Hz, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 1.11-1.18 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 479.8 [M+ H+].
실시예10
첫번째 단계(화합물10-2의 합성)
화합물10-1(합성방법은 화합물6-8의 합성방법과 같음)(200mg, 0.40mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(406mg, 4.01mmol), 메탄술포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride)(460mg, 4.01mmol)를 첨가하며, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여 150mg의 화합물10-2가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 557.6 [M+ H+].
두번째 단계(화합물10의 합성)
화합물10-2(100mg, 0.18mmol)을 무수 MeOH(3mL)에 용해시키고, 실온에서 나트륨메톡시드(sodium methoxide)(48mg, 0.90mmol)을 첨가하며, 반응액을 환류시켜 하룻 밤 교반하였다. 감압 농축 후에 DCM(50 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 7%의 화합물10(6mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.96 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.44-4.56 (m, 1H), 4.22 (dd, J=2.5, 11.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.41-3.56 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.17-3.30 (m, 2H), 2.72 (br. s., 1H).
LCMS (ESI) m/z: 479.8 [M+ H+].
실시예11
, 12
화합물10-2(30mg, 0.05mmol)를 무수 DMF(0.5mL)에 용해시키고, NaCN(4.0mg, 0.08mmol)을 첨가하며, 온도를 80℃로 상승시켜 상기 온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응액은 EtOAc(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 70%의 실시예11(12mg), 실시예12(8mg)가 얻어졌다.
실시예11의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.66 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=8.5, 11.0 Hz, 1H), 4.07 (dq, J=3.6, 7.0 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=7.8, 17.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=9.0, 17.6 Hz, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 2.64 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI)m/z: 488.9 [M+ H+].
실시예12의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.00 (dt, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.63 (dd, J=7.0, 11.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=3.7, 11.8 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.25 (dd, J=4.2, 18.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.55-2.61 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI)m/z: 488.9 [M+ H+].
실시예13
, 14
실시예13-1(합성방법은 실시예11, 12의 합성방법과 같음)(137mg, 0.28mmol)을 무수 EtOH(3mL)에 용해시키고, 5N의 황산수용액(2mL)을 첨가하며, 온도를 110℃로 상승시켜 상기 온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 탄산나트륨 수용액으로 pH=5로 중화한 다음에 EtOAc(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하고, SFC에 의해 분리되어 수율 2%의 실시예13(1mg), 실시예14(2mg)가 얻어졌다.
실시예13의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.94 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.26 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.04 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI)m/z: 508.0 [M+ H+].
실시예14의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.53 (br. s., 1H), 3.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.50 (d, J=9.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J=15.0 Hz, 2H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.05 (br. s., 3H).
LCMS (ESI)m/z: 508.0 [M+ H+].
실시예15
, 16
화합물15-1(합성방법은 화합물10-2의 합성방법과 같음)(80mg, 0.14mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(39mg, 0.29mmol), 모포린(Morpholine)(125mg, 1.53mmol)을 첨가하며, 온도를 80℃로 상승시켜 상기 온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응액은 EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한 다음에 SFC에 의해 분리되어 수율 35%의 실시예15(6mg), 실시예16(15mg)이 얻어졌다.
실시예15, 16을 각각 1mL의 EtOAc에 용해시키고, 각각 4 mL의 HCl의 EtOAc용액을 첨가하며, 20℃에서 30분간 교반하고, 감압 농축하며, 동결 건조 (lyophilized)시켜 실시예15와 실시예16이 얻어졌다.
실시예15의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.94 (br. s., 1H), 7.91-8.02 (m, 2H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=6.2, 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.57 (dd, J=7.4, 11.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=5.2, 11.2 Hz, 2H), 3.91-4.03 (m, 5H), 3.78-3.91 (m, 3H), 3.31 (br. s., 2H), 2.93-3.19 (m, 4H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 549.1 [M+ H+].
실시예16의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.19 (br. s., 1H), 7.89-7.98 (m, 2H), 7.57 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=6.5, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dt, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.64 (dd, J=7.8, 10.4 Hz, 1H), 4.14-4.32 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 4H), 3.82-3.92 (m, 3H), 3.66 (dd, J=7.5, 17.4 Hz, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 2.96-3.15 (m, 3H), 2.84 (dd, J=10.2, 17.4 Hz, 1H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 549.1 [M+ H+].
실시예17
, 18
실시예17, 18은 실시예15, 16에 기재된 방법으로 제조하며, HPLC 분리를 거쳐 얻어졌다.
실시예17의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.20 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 3.96 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.58 (br. s., 4H), 2.65-2.75 (m, 3H), 2.30-2.44 (m, 6H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 549.1 [M+ H+].
실시예18의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.32 (dd, J=7.2, 10.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.58 (br. s., 4H), 3.18 (dd, J=8.0, 18.0 Hz, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.26-2.44 (m, 6H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 549.1 [M+H+].
실시예19
, 20
실시예19, 20은 실시예15, 16에 기재된 방법으로 제조하며, SFC분리를 거쳐 얻어졌다.
실시예19의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.46 (dd, J=6.4, 11.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=2.8, 11.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.06 (dq, J=1.6, 7.2Hz, 2H), 3.26-3.40 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.54-2.75 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 580.9 [M+H+].
실시예20의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.50 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.94-4.11 (m, 3H), 3.52 (dd, J=7.2, 17.6 Hz, 1H), 3.27-3.40 (m, 2H), 2.58-2.87 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 580.9 [M+H+].
실시예21
, 22
실시예21, 22은 실시예15, 16에 기재된 방법으로 제조하며, SFC분리를 거쳐 얻어졌다.
실시예21의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.52 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 3.93-4.15 (m, 3H), 3.64-3.80 (m, 3H), 3.54 (dd, J=7.2, 17.6 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=8.4, 14.0 Hz, 2H), 2.70-2.94 (m, 2H), 2.53-2.69 (m, 2H), 2.47 (q, J=7.6 Hz, 1H), 2.04-2.22 (m, 1H), 1.80-2.03 (m, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 592.9 [M+H+].
실시예22의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.00 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 1H), 3.99-4.18 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.38-3.51 (m, 1H), 3.29 (dd, J=5.2, 8.4 Hz, 1H), 3.09-3.22 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.40-2.64 (m, 3H), 2.12 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.92-2.04 (m, 2H), 1.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 592.9 [M+H+].
실시예23
첫번째 단계(화합물23-3의 합성)
화합물23-2(680mg, 6mmol)를 무수 DMF(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(200mg, 5mmol)을 천천히 첨가하며, 온도를 그대로 유지하고 30분간 교반하였다. 그 다음에 화합물23-1(합성방법은 화합물6-5의 제조방법과 같음)(2g, 4mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 감압 농축한 다음에 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 75%의 화합물23-3(1.6g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 536.6 [M+H+].
두번째 단계(화합물23-4의 합성)
화합물23-3(1.2g, 2.24mmol)를 무수 MeOH(30mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화 붕소 나트륨(426mg, 11.2mmol)을 천천히 첨가하며, 온도를 그대로 유지하고 30분간 교반하였다. 감압 농축한 다음에 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 74%의 화합물23-4(800mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 494.7 [M+H+].
세번째 단계(화합물23-5의 합성)
화합물23-4(800mg, 1.6mmol)를 무수 DCM(40mL) 에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(240mg, 2.4mmol), 메탄술포닐클로라이드(276mg, 2.4mmol)을 천천히 첨가하며, 온도를 실온으로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액은 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여 수율 74%의 화합물23-5(560mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 476.7 [M+H+].
네번째 단계(화합물23-6의 합성)
화합물23-5(180mg, 0.38mmol)를 무수 MeOH(5mL)에 용해시키고, 실온에서 나트륨메톡시드(426mg, 11.2mmol)을 천천히 첨가하며, 실온에서 질소분위기에서 하룻밤 교반하였다. 감압 농축한 다음에 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 90%의 화합물23-6(200mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 509.0 [M+H+].
다섯번째 단계(실시예23의 합성)
화합물23-6(200mg, 0.39mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(ethylene glycol dimethyl ether)(3mL)에 용해시키고, 물(3mL), 황산(0.3mL)을 첨가하며, 실온에서 1시간동안 교반한 다음에 온도를 80℃로 상승시켜 6시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 다음에 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 4%의 실시예23(6.6mg)이 얻어졌다.
실시예23의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.39-8.29 (m, 2H), 7.77 (dd, J= 6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.72-3.45 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 494.0 [M+H+].
실시예24
, 25
실시예24, 25는 실시예23-5에 기재된 방법으로 제조하며, SFC분리를 거쳐 얻어졌다.
실시예24의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86-7.80 (m, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.83 (dd, J=7.6, 11.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=8.4, 11.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.80 (dd, J=7.6, 17.6 Hz, 1H), 3.50-3.27 (m, 2H), 1.21-1.08 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 431.0 [M+H+].
실시예25의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16-6.06 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 431.0 [M+H+].
실시예26
, 27
실시예26, 27는 실시예23-5에 기재된 방법으로 제조하며, HPLC 분리를 거쳐 얻어졌다.
실시예26의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.98 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.12-7.30 (m, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.63-4.74 (m, 1 H), 4.42-4.52 (m, 1 H), 3.99 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.64-3.82 (m, 2 H), 3.29-3.33 (m, 1 H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 476.8 [M+H+].
실시예27의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.97 (d, J=3.2 Hz, 1 H)，7.90 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.53-7.67 (m, 1 H), 7.37-7.45 (m, 1 H) , 7.23 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H) ,4.48-4.64 (m, 2 H) ,3.95-4.06 (m, 2 H), 3.72 -3.84 (m, 1 H),3.41-3.60 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 1 H),1.09 (t, J=7.2 Hz, 3 H) .
LCMS (ESI) m/z: 476.8 [M+H+].
실시예28
, 29
실시예23-5(80mg, 0.16mmol)를 무수 EtOH(1mL)에 용해시키고, DMSO(0.1mL), NaOH용액(0.05mL, 5N), H2O2(0.06mL)을 첨가하며, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 예비용HPLC로 분리하여 수율 35%의 실시예28(15mg), 실시예29(11mg)가 얻어졌다.
실시예28의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.62 (br. s., 1H), 4.67 (dd, J=8.4, 11.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=8.4, 11.2 Hz, 1H), 3.99-4.14 (m, 2H), 3.69 (dd, J=8.4, 18.0 Hz, 1H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.21 (q, J=8.4 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 493.0 [M+H+].
실시예29의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.60 (br. s., 1H), 5.46 (br. s., 1H), 4.71 (dd, J=7.6, 11.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 3.67 (dd, J=3.6, 18.0 Hz, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.18 (tt, J=3.6, 8.0 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 493.0 [M+H+].
실시예30
, 31
실시예30, 31는 실시예28, 29에 기재된 방법으로 제조하며, SFC분리에 의해 얻어졌다.
실시예31의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.97-5.59 (m, 2H), 4.65 (dd, J=8.4, 11.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=8.4, 11.6 Hz, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.67 (dd, J=8.4, 18.0 Hz, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.21 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 449.0 [M+H+].
실시예32
화합물24(50mg, 0.11mmol), TBAF(15mg, 0.06mmol), TMSN3(134mg, 1.16mmol)을 마이크로웨이브튜브(Microwave tube)에 첨가하여 마이크로웨이브 110℃에서 1시간동안 반응하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10mL), 5%의 탄산나트륨 수용액(10mL), EtOAc(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 다음에 HPLC 분리에 의해 수율 29%의 실시예32(16mg)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.08 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 6.25 (s, 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.33 (br. s., 1H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.01-3.84 (m, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z:474.1 [M+H+].
실시예33
실시예33은 실시예32에 기재된 방법으로 제조하였다.
실시예33의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.39-8.29 (m, 2H), 7.84 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.88-4.72 (m, 2H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.16 (dq, J=4.4, 7.2 Hz, 2H), 4.07 (dd, J=8.0, 18.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=8.0, 18.0 Hz, 1H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z:520.0 [M+H+].
실시예34
,35
첫번째 단계(화합물34-2의 합성)
화합물34-1(80g, 600mmol)을 무수 EtOH(500mL)에 용해시키고, 0℃에서 SOCl2(100mL, 1.5mmol)를 첨가하며, 0℃에서 20분간 교반하였다. 온도를 실온으로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 EtOAc(1000mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(500mL×2), 포화 염화나트륨용액(500mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 99%의 화합물34-2(113g)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.47 (q, J=4.8 Hz, 1H), 4.26 (dq, J=2.4, 7.2 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.28 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.72-2.89 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 6H).
두번째 단계(화합물34-3의 합성)
화합물34-2(30g, 158mmol)을 무수 THF(400mL)에 용해시키고, 실온에서 보레인(borane)의 디메틸설파이드(dimethyl sulfide)(16.5mL, 165mmol)를 한방울 씩 첨가하며, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 온도를 0℃로 낮추고, 수소화 붕소 나트륨(300mg, 8mmol)을 첨가하며, 30분간 격렬하게 교반한 다음에 온도를 실온으로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 무수 EtOH(80mL), p-TsOH(450mg, 4mmol)를 첨가하며, 상기 반응액을 실온에서 다시 반시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=1:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 60%의 화합물34-3(13.6g)이 얻어졌다.
세번째 단계(화합물34-4의 합성)
화합물34-3(15g, 100mmol)을 아세톤(acetone)(200mL)에 용해시키고, 실온에서 2,2-디메톡시프로판(2,2-Dimethoxypropane)(21g, 200mmol)과 p-TsOH(350mg, 2mmol)을 한방울 씩 첨가하며, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 64%의 화합물34-4(12g)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.48 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.09-4.24 (m, 3H), 3.66 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=6.4, 15.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=7.2, 15.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
네번째 단계(화합물34-5의 합성)
얼음 욕조 조건에서 화합물34-4(6.2g, 32.9mmol)를 2N의 NaOH(33mL)에 용해시키고, 온도를 실온으로 상승시켜 3시간동안 교반하였다. 반응액은 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 수성층을 보류하고, 수성층에 EtOAc(50mL), 2N의 NaHSO4수용액(50mL)을 첨가하고 15분간 결력하게 교반하였다. EtOAc(100mL×3)로 추출하며, 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(50mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여 수율 79%의 화합물34-5(4.2g)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.49 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
다섯번째, 여서번째 단계(화합물34-7의 합성)
얼음 욕조 조건에서 화합물34-5(1.0g, 6.24mmol)를 무수 THF(17mL)에 용해시키고, 디카르보닐이미다졸(Dicarbonyl imidazole)(1.21g, 7.49mmol)을 첨가하며, 실온에서 질소분위기에서 4시간동안 교반하였다. 그 다음에 질소분위기에서 MgCl2(594mg, 6.24mmol), 모노에틸포타슘말로네이트(monoethyl potassium malonate)(2.12g, 12.48mmol), 트리에틸아민(1.26g, 12.49mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 1N의 염산용액을 사용하여 PH=5로 산화하고, EtOAc(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(50mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 23%의 화합물34-7(336mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.48 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.16-4.25 (m, 3H), 3.57 (dd, J=6.8, 8.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.00 (dd, J=6.0, 17.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=7.2, 17.2 Hz, 1H), 1.39-1.44 (m, 3H), 1.33-1.38 (m, 3H), 1.27-1.32 (m, 3H).
일곱번째 단계(화합물34-8의 합성)
화합물34-7(438mg, 2.76mmol)을 무수 EtOH(25mL)에 용해시키고, 화합물1-5(636mg,2.76mmol), 화합물1-6(542mg, 3.31mmol), 나트륨 아세테이트(sodium acetate)(566mg, 6.91mmol)을 첨가하며, 질소분위기에서 환류하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하며, EtOAc(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 54%의 화합물34-8(720mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.42-4.56 (m, 1H), 4.19 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 3.78 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=7.6, 14.4 Hz, 1H), 1.47-1.57 (m, 3H), 1.38-1.44 (m, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 480.0 [M+H+].
여덟번째 단계(화합물34-9의 합성)
화합물34-8(340mg, 0.71mmol)을 무수 MeOH(7mL)에 용해시키고, p-TsOH(81mg, 0.43mmol)와 물(2mL)을 첨가하며, 반응액을 환류시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하며, EtOAc(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(DCM:MeOH=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 69%의 화합물34-9(214mg)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80-7.90 (m, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.42 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H), 6.08-6.25 (m, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.17-4.29 (m, 1H), 4.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.71 (br. s., 2H), 3.30-3.53 (m, 1H), 2.88-3.26 (m, 2H), 1.15(t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI)m/z: 440.0 [M+H+].
아홉번째 단계(실시예34, 35의 합성)
화합물34-8(199mg, 0.45mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(69mg, 0.68mmol), 메탄술포닐클로라이드(52mg, 0.45mmol)을 첨가하며, 온도를 그대로 유지하고 1.5시간동안 교반하며, 온도를 실온으로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=1:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 6.8%의 실시예34(3mg), 실시예35(10mg)가 얻어졌다.
실시예34의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.12 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.59-4.72 (m, 2H), 4.29 (dd, J=4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.04 (dt, J=5.2, 6.8 Hz, 2H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.25-3.37 (m, 1H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI)m/z: 422.0 [M+H+].
실시예35의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.13 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.92 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.34-4.49 (m, 2H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.56 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=5.3, 18.4 Hz, 1H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI)m/z: 422.0 [M+H+].
실시예36
, 37
첫번째 단계(화합물36-2의 합성)
화합물36-1(15.9g, 119.2mmol)을 무수 N',N-디메틸아세트아미드(N',N-Dimethylacetamide)에 용해시키고, 실온에서 수소화나트륨(2.14g, 89.4mmol)을 조금씩 첨가하며, 질소분위기에서 2시간동안 교반하였다. 화합물6-5(30.0g, 59.6mmol)를 반응액에 첨가하며, 첨가 완료 후에 질소분위기에서 실온조건에서 하룻밤 교반하였다. 반응액은 EtOAc(400mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(100mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 79%의 화합물36-2(26g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 556.9 [M+H+].
두번째 단계(화합물36-3의 합성)
Raney-Ni(3.0g)을 THF(1000mL)에 용해시키고, 실온에서 화합물36-2(26g, 46.8mmol), (Boc)2O(30.6g, 140mmol)을 첨가하고, 수소분위기에서 온도를 50℃로 상승시켜, 상기 온도에서 4시간동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, EtOAc(500mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(200mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 70%의 화합물36-3(20g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 627.0 [M+H+].
세번째 단계(화합물36-4의 합성)
화합물36-3(10g, 16.0mmol)을 무수 THF(1000mL)에 용해시키고, 실온에서 수소화 붕소 나트륨(600mg, 16.0mmol)을 조금씩 첨가하며, MeOH(1mL)을 첨가하고, 질소분위기에서 실온조건에서 10분간 교반한 다음에 온도를 상승시켜 환류상태에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하며, 잔류물을 얼음물(1500mL)에 붓고, 20분간 교반하엿다. EtOAc(400mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(200mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 75%의 화합물36-4(7.0g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 584.9 [M+H+].
네번째 단계(화합물36-5의 합성)
화합물36-4(6.0g, 10.3mmol)을 무수 DCM(500mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(1.56g, 15.4mmol), 메탄술포닐클로라이드(2.94g, 15.4mmol)를 한방울 씩 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 45℃로 상승시켜, 질소분위기에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하며, EtOAc(200mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(100mL×2), 포화 염화나트륨용액(40mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 52%의 화합물36-5(3.0g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 567.1 [M+H+].
다섯번째 단계(화합물36-6의 합성)
화합물36-5(3.0g, 5.3mmol)을 EtOAc(10mL)에 용해시키고, 실온에서 HCl-EtOAc(50mL)을 한방울 씩 첨가하며, 질소분위기에서 실온조건에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 수율 84%의 화합물36-6(2.4g)이 얻어졌으며, 생성된 화합물은 정제하지 않고 직접 다음 단계의 반응을 진행하였다.
LCMS (ESI) m/z: 466.8 [M+H+].
여섯번째 단계(화합물36-7의 합성)
화합물36-6(80mg, 0.17mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(17mg, 0.17mmol), 파라포름알데히드(paraformaldehyde)(26mg, 0.86mmol), 아세톡시 수소화 붕소 나트륨(sodium acetoxyborohydride)(109mg, 0.52mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 45℃로 상승시켜, 질소분위기에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 다음에 잔류물을 얼음물(15mL)에 붓고, EtOAc(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 24%의 화합물36-7(20mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 492.9 [M+H+].
일곱번째 단계(화합물36, 37의 합성)
화합물36-7을 예비 SFC로 분리하여 키랄 순수한 실시예36, 실시예37이 얻어졌다.
실시예36의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.69 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 493.2 [M+H+].
실시예37의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.96 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.55 (dd, J=6.4, 11.2 Hz, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.63 (dd, J=6.4, 16.4 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 465.1 [M+H+].
실시예38
, 39
화합물26-5(30mg)를 예비 SFC로 분리하여 키랄 순수한 실시예38, 실시예39가 얻어졌다.
실시예38의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.46 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=7.2, 18.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=5.6, 17.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 567.1 [M+H+].
실시예39의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 4.42 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.42-3.27 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 9H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 567.1 [M+H+].
실시예40
, 41
예비 크로마토그래피(preparative chromatography)에 의해 화합물36-6(500mg)을 분리하여 키랄 순수한 115mg의 실시예40, 130mg의 실시예41이 얻어졌다.
실시예40의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.33 (dd, J=6.3, 11.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=4.4, 11.2 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.03 (dd, J=5.2, 18.0 Hz, 2H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 465.1 [M+H+].
실시예41의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.97 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.06-5.99 (m, 1H), 4.56 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=6.4, 12.4 Hz, 1H), 4.05 (br. s., 1H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 465.1 [M+H+].
실시예42
, 43, 44
첫번째 단계(실시예42의 합성)
실시예36-6(200mg, 0.398mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(120.99mg, 1.20mmol), 메틸클로로포르메이트(methyl chloroformate)(113mg, 1.2mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 3시간동안 충분히 교반하였다. TLC(PE:EtOAc=1:1)는 원료가 사라졌다는 것을 나타낼 때, 반응액을 포화 중탄산 나트륨 용액(saturated sodium bicarbonate solution)(15mL)에 붓고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=100:1~3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 62.23%의 화합물42(130mg)가 얻어졌다.
실시예42의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.18 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.73 (br. s., 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.47-3.28 (m, 1H), 3.13 (dd, J=5.6, 18.0 Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 523.0 [M+H+].
실시예42를 예비 SFC로 분리하여 키랄 순수한 실시예43, 실시예44가 얻어졌다.
실시예43의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.25 (br. s., 1H), 6.16 (s, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.45 (s, 2H), 4.42 (br. s., 1H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.71 (br. s., 3H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 523.0 [M+H+].
실시예44의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.70 (br. s., 3H), 3.61 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 523.0 [M+H+].
실시예45
, 46, 47
본 실시예는 실시예42, 43, 44에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예45의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.45 (s, 3H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.48-3.25 (m, 2H), 1.26 (br. s., 6H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 551.1 [M+H+].
실시예46의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.45 (s, 3H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.48-3.25 (m, 2H), 1.26 (br. s., 6H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 551.1 [M+H+].
실시예47의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.02 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.82(br. s., 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.61 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H),3.10 (dd, J=6.0, 18.0 Hz, 1H), 1.26 (d, J=4.4 Hz, 6H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 551.1 [M+H+].
실시예48
, 49, 50
본 실시예는 실시예42, 43, 44에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예48의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.83-5.70 (m, 1H), 4.77-4.62 (m, 1H), 4.52-4.38 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.45-3.31 (m, 1H), 3.16 (dd, J=5.6, 18.0 Hz, 1H), 2.05 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 507.1 [M+H+].
실시예49의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.95 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.76-4.63 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.56 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=5.6, 18.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 507.1 [M+H+].
실시예50의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.78 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.49-4.36 (m, 2H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.45-3.27 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 507.1 [M+H+].
실시예51
, 52, 53
본 실시예는 실시예42, 43, 44에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예51의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.94 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.51 (br. s.,1H), 4.47-4.38 (m, 3H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.79 (d, J=5.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예52의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.94 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.51 (br. s.,1H), 4.47-4.38 (m, 3H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.79 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예53의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.55 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=5.6, 17.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예54
, 55, 56
본 실시예는 실시예42, 43, 44에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예54의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (t, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (td, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.98 (dq, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.48-4.32 (m, 2H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.74 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 558.1 [M+H+].
실시예55의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.70-4.59 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 4.05 (m, 2H), 3.55 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=6.8, 18.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J=3.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 558.1 [M+H+].
실시예56의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.34 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.66-4.57 (m, 2H), 4.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.59 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=5.6, 18.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 558.1 [M+H+].
실시예57
, 58, 59
본 실시예는 실시예42, 43, 44에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예57의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (td, J=3.2, 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.99 (dq, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.71-3.648 (m, 1H), 3.40-3.17 (m, 1H), 3.06 (d, J=2.4 Hz, 3H), 1.13 (q, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+].
실시예58의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.00 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+].
실시예59의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.66-4.57 (m, 1H), 4.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.59 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=5.6, 18.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+].
실시예60
, 61, 62
실시예36-6(200mg, 0.398mmo)을 무수 피리딘(pyridine)(5mL)에 용해시키고, 실온에서 시클로프로필술포닐클로라이드(cyclopropylsulfonylchloride)(56mg, 0.477mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 2시간동안 충분히 교반하고, 시클로프로필술포닐클로라이드(56mg, 0.477mmol)를 추가로 첨가하며 질소분위기에서 계속 2시간동안 교반하였다. TLC(PE:EtOAc=1:1)는 원료가 사라졌다는 것을 나타낼 때, 반응액을 포화 중탄산 나트륨 용액(15mL)에 붓고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=100:1~3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 62%의 비-거울상이성질체(140mg)가 얻어졌다.
실시예60의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.63 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m,1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=7.2 Hz, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 569.1 [M+H+].
상기 비-거울상이성질체는 예비 SFC로 분리하여 키랄 순수한 실시예61, 실시예62가 얻어졌다.
실시예61의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m,1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.63 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m,1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.06-1.08 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 569.1 [M+H+].
실시예62의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd,J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.59- 4.54 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.69 (dd, J=7.6, 18.1 Hz,1H), 3.19 (dd, J=6.8, 17.6 Hz, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J=3.2 Hz, 1H), 1.07 -1.06 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 569.1 [M+H+].
실시예63
, 64
본 실시예는 실시예61, 62에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예63의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 3H), 2.94 (dd, J=7.6, 18.0 Hz, 1H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 599.0 [M+H+].
실시예64의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 598.9 [M+H+].
실시예65
, 66
첫번째 단계(화합물65-2의 합성)
화합물36-5(350mg, 0.7mmol)를 무수 DCM(15mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(211mg, 2.09mmol), 65-1(149mg, 1.05mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 다음에 용리액(PE:EtOAc=2:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 55%의 화합물65-2(220mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 571.1 [M+H+].
두번째 단계(실시예65,66의 합성)
화합물65-2(200mg, 0.35mmol)를 아세토니트릴(15mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(241mg, 1.75mmol)을 첨가하며, 질소분위기에서 50℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 다음에 감압 농축하며, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 다음에 용리액(PE:EtOAc=1:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하며, 예비 SFC로 분리하여 수율 65%의 화합물65(49mg), 화합물66(55mg)이 얻어졌다.
실시예65의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.80-4.68 (m, 2H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.54 (dd, J=7.6, 18.0 Hz, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 537.1 [M+H+].
실시예66의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.34, 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.62 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=6.8, 12.4 Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.54-3.39 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 537.1 [M+H+].
실시예67
첫번째 단계(화합물67-1의 합성)
화합물23-1(1.3g, 2.6mmol)을 THF(40mL)와 물(10mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(717mg, 5.2mmol)을 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 조품을 얻었으며, 30mL의 EtOAc와 20 mL의 물을 첨가하였다. EtOAc(20mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 다음에 수율 35%의 화합물67-1(400mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 439.8 [M+H+].
두번째 단계(실시예67의 합성)
화합물67-1(210mg, 0.48mmol)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(242mg, 2.4mmol), BTC(210mg, 0.72mmol)를 첨가하며, 15℃에서 30분간 교반하였다. 상기 반응액은 20mL의 물로 급냉시키고, DCM(20mL×3)을 사용하여 추출되었다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 수율 24%의 실시예67(80mg)이 얻어졌다.
실시예67의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.92 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.73-7.83 (m, 1H), 7.63 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.92-4.12 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 466.0 [M+H+].
실시예68
첫번째 단계(화합물68-2의 합성)
화합물23-1(500mg, 1mmol)을 무수 DMF(10mL)에 용해시키고, 68-1(216mg, 1mmol), 수소화나트륨(29mg, 1.2mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(200mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(200mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 다음에 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 19%의 화합물68-2(120mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 638.1 [M+H+].
두번째 단계(화합물68-3의 합성)
화합물68-2(120mg, 0.19mmol)를 톨루엔(toluene)(5mL)에 용해시키고, TFAA(Trifluoroacetic anhydride)(21.9mg, 0.23mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(100mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 다음에 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 100%의 화합물68-3(100mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 526.0 [M+H+].
세번째 단계(화합물68-4의 합성)
화합물68-3(100mg, 0.19mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 환류시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(100mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 수율 66%의 화합물68-4(60mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z:482.0 [M+H+].
네번째 단계(화합물68의 합성)
화합물68-4(60mg, 0.13mmol)를 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, HATU(56mg, 0.16mmol), 트리에틸아민(53mg, 0.52mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액은 DCM(100mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 다음에 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 88%의 화합물68(50mg)이 얻어졌다.
실시예68의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, ACETONITRILE-d3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.16 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.00-4.11 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.19-3.31 (m, 1H), 2.68 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z:464.0 [M+H+].
실시예69
실시예69는 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예69의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (s, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.07-4.35 (m, 3H), 3.69 (d, J=11.80 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 1H), 2.41 (br. s., 1H), 2.21 (br. s., 1H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 390.1 [M+H+].
실시예70
실시예70은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예70의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.34 (ddd, J=3.8, 7.7, 10.8 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.00 (td, J=9.2, 17.9 Hz, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 406.0 [M+H+].
실시예71
실시예71은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
LCMS (ESI) m/z: 386.1 [M+H+].
실시예72
실시예72은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예72의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.73-6.84 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.39-4.43 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.00-3.04 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 390.0 [M+H+].
실시예73
실시예73은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예73의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.86 (br. s., 1H), 7.39 (d, J=15.0 Hz, 3H), 6.99 (br. s., 2H), 5.83 (br. s., 1H), 4.05-4.50 (m, 4H), 3.34 (br. s., 1H), 2.99 (br. s., 1H), 1.89-2.27 (m, 2H), 1.25 (br. s., 3H).
LCMS (ESI) m/z: 372.0 [M+H+].
실시예74
실시예74은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예74의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.45 (ddd, J=3.0, 8.2, 11.2 Hz, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 3.34 (ddd, J=3.2, 8.4, 18.0 Hz, 1H), 2.98 (td, J=9.4, 18.3 Hz, 1H), 1.95-2.22 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 427.9 [M+H+].
실시예75
첫번째 단계(화합물75-2의 합성)
화합물75-1(30g, 250mmol)을 자일렌(xylene)(500mL)에 용해시키고, 실온에서 인듐트리클로라이드(indium trichloride)(5.5g, 25mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 140℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(500mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(200mL×2), 포화 염화나트륨용액(200mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 8%의 구성 비율이 3:2인 시스(cis)와 트랜스(trans) 혼합물75-2(5.1g)가 얻어졌다.
한 구성의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.22-7.19 (m, 2.4H), 7.09-7.05 (m, 2.4H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
다른 한 구성의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.22-7.19 (m, 1.6H), 7.09-7.05 (m, 1.6H), 3.53 (s, 2 H), 2.36 (s, 2H), 2.30 (s, 2H).
두번째 단계(화합물75-4의 합성)
화합물75-3(3.3g, 20.4mmol)을 N-메틸피롤리돈(N-Methyl pyrrolidone)(50mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산수소나트륨(4.97g, 59.2mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 120℃로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 냉각시키고 화합물75-2(5.1g, 20.4mmol)를 천천히 첨가하며, 첨가 완료 후에 반응액을 마이크로웨이브(microwave) 120℃에서 30분간 반응하였다. 반응액은 EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 42%의 화합물75-4(3.1g)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 2H), 7.01 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.94 (qdd, J=3.5, 7.0, 10.4 Hz, 2H), 2.32 (br. s., 3H), 1.93 (br. s., 3H), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 3H).
세번째 단계(화합물75-5의 합성)
화합물75-4(3.1g,8.6mmol)를 사염화탄소(50mL)에 용해시키고, 실온에서 NBS(1.84g, 10.32mmol)，AIBN(141mg, 0.86mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 90℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 화합물75-2(5.1g, 20.4mmol)를 천천히 첨가하며, 첨가 완료 후에 반응액을 마이크로웨이브 120℃에서 30분간 반응하였다. 반응액은 EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 24%의 화합물75-5(900mg)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.69 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.00-7.13 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H).
네번째 단계(화합물75-6의 합성)
디-tert-부틸 말로 네이트(Di-tert-butyl malonate)(285mg, 1.32mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(53mg, 1.32mmol)을 천천히 첨가하며, 실온에서 30분간 교반하였다. 화합물75-5(480mg, 1.1mmol)를 반응액에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액은 EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 32%의 화합물75-6(200mg)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s., 1H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.34-7.53 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.94 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.74 (br. s., 1H), 3.01-3.31 (m, 3H), 1.86-2.04 (m, 3H), 1.41-1.54 (m, 18H), 1.02 (t, J=5.8 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 574.1 [M+H+].
다섯번째 단계(화합물75-7의 합성)
화합물75-6(200mg, 0.35mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, TFA(798mg, 7mmol)를 천천히 첨가하며, 온도를 120℃로 상승시켜 1시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 다음에 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여 수율 86%의 조품 화합물75-7(130mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 418.1 [M+H+].
여섯번째 단계(화합물75-8의 합성)
화합물75-6(130mg, 0.31mmol)을 건조 THF(10mL)에 용해시키고, 실온에서 CDI(147mg, 0.91mmol)를 첨가하며, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액을 수소화 붕소 나트륨(118mg, 3.1mmol)의 메탄올용액(10mL)에 첨가하고, 첨가 완료 후에 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(30mL×3)을 사용하여 추출되었다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 56%의 화합물75-8(70mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 403.9 [M+H+].
일곱번째 단계(실시예75의 합성)
화합물75-8(70mg, 0.17mmol)을 건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(35mg, 0.34mmol), 메탄술포닐클로라이드(29mg, 0.25mmol)을 첨가하며, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액은 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 76%의 실시예75(50mg)가 얻어졌다.
실시예75의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.21-4.39 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.06 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 386.5 [M+H+].
실시예76
실시예76은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예76의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (dt, J=2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.90-4.03 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 436.0[M+H+].
실시예77
실시예77은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예77의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.34 (dd, J=6.2, 8.2 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.93 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 3.97-4.13 (m, 3H), 3.39 (ddd, J=4.0, 8.4, 18.2 Hz, 1H), 3.02-3.16 (m, 1H), 1.96-2.19 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 406.1[M+H+].
실시예78
실시예78은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예78의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.04 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.96 (br. s., 1H), 3.63 (br. s., 3H), 3.44-3.31 (m, 1H), 3.10 (td, J=8.9, 17.8 Hz, 1H), 2.15-1.91 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 403.1[M+H+].
실시예79
실시예79은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예79의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.29-7.33 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.87-6.98 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.40 (ddd, J=3.5, 8.0, 11.2 Hz, 1H), 4.19-4.31 (m, 1H), 4.07 (dq, J=1.6, 7.0 Hz, 2H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.08 (td, J=9.2, 18.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.01-2.25 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 420.1[M+H+].
실시예80
첫번째 단계(화합물80-1의 합성)
화합물4(500mg, 1.11mmol)를 무수 THT(10mL)에 용해시키고, 삼브롬화붕소(boron tribromide)(1mL)를 천천히 첨가하며, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 85%의 화합물80-1 (400mg)가 얻어졌다.
두번째 단계(실시예80의 합성)
화합물80-1(50mg, 0.12mmol)을 무수 THT(3mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(48mg, 0.48mmol), 화합물80-2(19mg, 0.24mmol)을 천천히 첨가하며, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하며, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 61%의 실시예80(400mg)이 얻어졌다.
실시예80의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.76 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.23 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.19 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.41 (ddd, J=3.6, 8.4, 18.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (td, J=9.3, 18.4 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.06 -1.93 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 466.0[M+H+].
실시예81
실시예81은 실시예80에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예81의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.99-5.66 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.20 (dt, J=4.0, 13.6 Hz, 2H), 3.39 (ddd, J=3.8, 8.5, 18.3 Hz, 1H), 3.08 (td, J=9.2, 18.3 Hz, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 486.0[M+H+].
실시예82
첫번째 단계(화합물82-3의 합성)
실시예82-1(2.25g, 36.9mmol)을 MeOH(30mL)에 용해시키고, 실온에서 화합물82-2(5.01g, 36.9mmol)를 첨가하며, 온도를 70℃로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 수소화 붕소 나트륨(1.4g, 36.9mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 70℃로 상승시켜 2시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 90%의 화합물82-3 (6.0g)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.65 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.34 (br, 2H).
두번째 단계(화합물82-4의 합성)
화합물82-3 (1.0g, 5.5mmol)을 아세토니트릴(acetonitrile)(30mL)에 용해시키고, 실온에서 화합물6-5(2.8g, 5.5mmol), 탄산칼륨(1.5g, 11mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 가압 농축하고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 82%의 화합물82-4 (2.7g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 602.9 [M+H+].
세번째 단계(화합물82-5의 합성)
화합물82-4 (2.5g, 4.2mmol)을 무수 DCM(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(839mg, 8.3mmol), 메탄술포닐클로라이드(710mg, 6.23mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액은 DCM(200mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(200mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하고, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 99%의 화합물82-5 (2.8g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 681.0 [M+H+].
네번째 단계(화합물82-6의 합성)
화합물82-5 (2.8g, 4.1mmol)을 아세토니트릴(30mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(1.1g, 8.2mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 80℃로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 가압 농축하고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 83%의 화합물82-6 (2.0g)이 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.10 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.91 (dqd, J=3.6, 7.01, 13.2 Hz, 2H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.45-3.53 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 585.0 [M+H+].
다섯번째 단계(화합물82-8의 합성)
화합물82-6 (420mg, 0.7mmol)을 무수 DCM(30mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(145mg, 1.43mmol), 화합물82-7(205mg, 1.43mmol) 을 첨가하며, 0℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 5mL의 MeOH를 첨가하며, 온도를 80℃로 상승시켜 1시간동안 교반하였다. 반응액을 가압 농축하고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(50mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 90%의 화합물82-8 (300mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.58-4.29 (m, 2H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.52-3.30 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 465.0 [M+H+].
여섯번째 단계(실시예82의 합성)
화합물82-8 (100mg, 0.2mmol)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(22mg, 0.2mmol), 화합물82-9(23mg, 0.2mmol) 을 첨가하며, 첨가 완료 후에 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물로 급냉시키고, 반응액은 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 49%의 실시예82 (56mg)가 얻어졌다.
실시예82의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.6 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.96 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.23 (br. s., 1H), 4.95-5.12 (m, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.20 (q, J=6.4 Hz, 2H), 4.03-4.15 (m, 2H), 3.92 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.55 (br. s., 1H), 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 537.2 [M+H+].
실시예83
실시예83은 화합물82-8의 제조방법에 의해 제조되었다.
실시예83의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.58-4.29 (m, 2H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.52-3.30 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 465.0 [M+H+].
실시예84
실시예84는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예84의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.01 (dt, J=2.8, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.24 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.77-4.87 (m, 1H), 4.64 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.00-4.20 (m, 2H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 1H), 2.78 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 558.1 [M+H+].
실시예85
실시예85는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예85의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.24-5.41 (m, 1H), 5.05 (d, J=19.2 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 4.08-4.23 (m, 2H), 3.99 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.67 (m, 1H), 1.21 (t, J=6.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.8 [M+H+].
실시예86
실시예86는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예86의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.15-4.90 (m, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 507.0 [M+H+].
실시예87
실시예87는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예87의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.14-4.90 (m, 2H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.20-4.04 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 543.0 [M+H+].
실시예88
실시예88는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예88의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=6.0, 8.5 Hz, 1H), 7.00 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.99-5.20 (m, 2H), 4.88 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 3.93-4.23 (m, 4H), 3.54-3.66 (m, 1H), 2.89 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 544.0 [M+Na+].
실시예89
실시예89는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예89의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.22-6.17 (m, 1H), 5.39-5.07 (m, 2H), 5.04-4.77 (m, 2H), 4.22-3.95 (m, 4H), 3.80-3.50 (m, 4H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예90
실시예90는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예90의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.02 (dd, J=2.8, 5.6 Hz, 2H), 4.97-4.77 (m, 3H), 4.48 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.16-3.96 (m, 4H), 3.76-3.67 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.20-1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 563.1 [M+H+].
실시예91
실시예91는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예91의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 5.78-5.23 (m, 2H), 4.95-4.70 (m, 1H), 4.27-3.99 (m, 4H), 3.73-3.40 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 3H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.86 (s, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 533.1 [M+H+].
실시예92
실시예92는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예92의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.55-5.11 (m, 2H), 4.84-4.71 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.68-3.53 (m, 1H), 2.98 (td, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.23-1.12 (m, 9H).
LCMS (ESI) m/z: 535.1 [M+H+].
실시예93
실시예93는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예93의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.15-4.91 (m, 2H), 4.87 (td, J=4.4, 13.6 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.75 (td, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 5H), 1.01-0.86 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 569.0 [M+H+].
실시예94
화합물82-8(93mg, 0.2mmol)을 디클로로에탄(Dichloroethane, DCE)(10mL)에 용해시키고, 해당 알데하이드(aldehyde)(44mg, 0.4mmol), 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(Sodium triacetoxyborohydride)(127mg, 0.6mmol)와 아세트산(acetic acid)(60mg, 1mmol)을 첨가하며, 반응물을 실온에서 20분간 교반하였다. 감압 농축한 다음에 조품을 얻었으며, 예비 HPLC로 분리하여 수율 10%의 실시예94(10mg)가 얻어졌다.
실시예94의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.24-7.39 (m, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 4.56-4.65 (m, 1 H), 4.43 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 4.19 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.84 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.48-3.57 (m, 1 H), 2.77-2.89 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.04 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 560.1 [M+H+].
실시예95
화합물83(50mg, 0.11mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 화합물95-1(45mg, 0.33mmol), 탄산칼륨(76mg, 0.55mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 50℃로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 다음에 조품을 얻었으며, 예비 HPLC로 분리하여 수율 41%의 실시예95(23mg)가 얻어졌다.
실시예95의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.26 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 5.97 (s, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.23 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.87 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예96
실시예96은 실시예95에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예96의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (br. s., 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 6.99 (br. s., 1H), 6.13(br. s., 1H), 4.87 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.49 (d, J=15.6 Hz, 2H), 2.91-2.68 (m, 2H), 2.49 (br. s., 3H), 1.14 (t, J=6.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 479.1 [M+H+].
실시예97
실시예97은 실시예95에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예97의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.10 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.45-3.53 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 585.0 [M+H+].
실시예98
실시예98은 실시예95에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예98의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 4.30 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.05-3.89 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 3H), 3.03-2.86 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 537.1 [M+H+].
실시예99
실시예99는 실시예95에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예99의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (br. s., 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.26 (br. s., 1H), 5.97 (s, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.33-4.02 (m, 2H), 3.92 (br. s., 2H), 3.23-2.79 (m, 5H), 1.02 (br. s., 3H).
LCMS (ESI) m/z: 523.0 [M+H+].
실시예100
실시예100은 실시예94에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예100의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.24 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.89-4.04 (m, 2H), 3.78 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.64 (s, 2H), 3.47-3.54 (m, 1H), 2.84 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 546.1 [M+H+].
실시예101
실시예101은 실시예95에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예101의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.06-4.79 (m, 3H), 4.19-4.00 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 489.8 [M+H+].
실시예102
실시예102는 실시예94에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예102의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.29 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.87 (td, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.77 (q, J=6.4 Hz, 2H), 4.69 (q, J=6.4 Hz, 2H), 4.39 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.99 (qd, J=7.2, 10.8 Hz, 1H), 3.72 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 2.74 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 521.0 [M+H+].
실시예103
실시예103은 실시예95에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예103의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.17 (br. s., 1H), 5.34-5.47 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.47 (ddd, J=4.4, 7.2, 12.0 Hz, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.93 (ddd, J=4.4, 7.6, 12.0 Hz, 1H), 3.76 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.27-1.32 (m, 3H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 551.8 [M+H+].
실시예104
첫번째 단계(실시예104-1의 합성)
화합물23-1(1.0g, 1.99mmol)을 무수 DMF(100mL)에 용해시키고, 실온에서 나트륨 아자이드(sodium azide)(240mg, 9.69mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 질소분위기에서 1시간동안 교반하였다. 반응액은 DCM(300mL×3)으로 추출하였다. 유기층를 포화 식염수(200 mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 다음에 수율 100%의 실시예104-1(1.1g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 466.6 [M+H+].
두번째 단계(실시예104-2의 합성)
Pd/C(100mg)을 무수 THF(100mL)에 용해시키고, 실온에서 104-1(1.1g, 2.37mmol), Boc2O(618mg, 2.84mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 질소분위기(45psi)에서 실온조건에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 60%의 실시예104-2(760mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 560.9 [M+Na+].
세번째 단계(실시예104-3의 합성)
104-2(760mg, 1.41mmol)를 EtOAc(5mL)에 용해시키고, 실온에서 HCl의 EtOAc(10mL)을 첨가하며, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, EtOAc를 사용하여 세척하였다. 여과하여 수율 97%의 실시예104-3(700mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 462.7 [M+Na+].
네번째 단계(실시예104-4의 합성)
104-3(700mg, 1.4mmol)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(470mg, 4.6mmol), 클로로아세틸클로라이드(Chloroacetyl chloride)(0.1mL, 1.4mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 실온으로 상승시켜 1시간동안 교반하였다. 반응액은 DCM(100mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 물(100mL×2), 포화 식염수용액(100mL×2)으로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 97%의 실시예104-4(700mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 538.7 [M+H+].
다섯번째 단계(실시예104의 합성)
104-4(110mg, 0.21mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(59mg, 0.42mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 환류상태로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 다음에 DCM(30mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 물(30mL×2), 포화 식염수용액(30mL×2)으로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 5%의 실시예104(5mg)가 얻어졌다.
실시예104의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J =3.2 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.00 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.23 (dq, J=3.2, 7.1 Hz, 2H), 3.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 478.8 [M+H+].
실시예105
첫번째 단계(실시예105-1의 합성)
화합물23-1(300mg, 0.6mmol)을 무수 N,N-디포르밀아세트아미드(N,N-diformylacetamide)에 용해시키고, 실온에서 메틸아민하이드로클로라이드(Methylamine hydrochloride)(405mg, 0.6mmol), 칼륨 tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide)(334mg, 2.98mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후에 질소분위기에서 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, EtOAc(100mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 59%의 실시예105-1(160mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 452.9 [M+H+].
두번째, 세번째 단계(실시예105의 합성)
실시예105의 두번째, 세번째 단계는 실시예104와 같은 방법으로 제조되었다.
실시예105의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.12 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.26 (d, J=16. 0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.37 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.09 (dq, J=3.2, 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 492.8 [M+H+].
실시예106
본 실시예는 실시예104에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예106의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.38-5.19 (m, 2H),5.03 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.62-4.53 (m, 2H), 4.21 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.80 (s, 3H),1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 550.8 [M+H+].
실시예107
첫번째 단계(화합물107-2의 합성)
화합물107-1(8.0g, 39.6mmol)을 무수 EtOH(200mL)에 용해시키고, 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(2-bromo-4-fluorobenzaldehyde)(8.0g, 39.6mmol), 티아졸디카복스아미딘하이드로클로라이드(thiazoledicarboxamidine hydrochloride)(6.5g, 39.6mmol), 나트륨아세테이트(sodium acetate)(6.5g, 79.2mmol)을 첨가하였다. 반응액의 온도를 환류상태로 천천히 상승시켜 환류상태에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(500mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(300mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 25.5%의 화합물107-2(5.0g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 496.0 [M+H+].
두번째 단계(화합물107-3의 합성)
화합물107-2(5.0g, 10.0mmol)를 THF(80mL)와 물(80mL)에 용해시키고, LiOH(1.3g, 30.2mmol)을 첨가하였다. 반응액을 15℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 조품을 얻었으며, tert-부틸메틸에테르(Tert-Butyl methyl ether)(100mL)와 물(50mL)을 첨가하며, 1N 염산을 천천히 첨가하여 PH=3으로 조정하고 추출되었다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 수율 37.9%의 화합물107-3(3.0g)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 7.85-7.96 (m, 2H), 7.60 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.88 (d, J=6.8 Hz, 2H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H).
세번째 단계(화합물107-4의 합성)
화합물107-3(3.0g, 6.4mmol)을 무수 DCM(60mL)에 용해시키고, CDI(2.1g, 12.8mmol)을 첨가하며, 15℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 수소화 붕소 나트륨(4.9g, 64mmol)의 MeOH(30mL)에 붓고, 15분간 교반하였다. 상기 반응액을 물(50mL)과 DCM(100mL)으로 희석하고, DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=1:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 34.4%의 화합물107-4(1.0g)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.48-7.64 (m, 1H), 7.41 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.02-6.25 (m, 1H), 4.04 (d, J=7.2 Hz, 4H), 3.27-3.38 (m, 1H), 3.19 (br. s., 1H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H).
네번째 단계(실시예107의 합성)
화합물107-4(200mg, 0.44mmol)를 무수 THF(10mL)에 용해시키고, BTC(196mg, 0.66mmol)를 첨가하며, 15℃에서 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 칼륨 tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide)(1.32mL, 1.32mmol, 1M in THF)를 첨가하고, 60분간 교반하였다. 반응액을 물(20mL)과 DCM(10mL)으로 희석하고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 실리카겔플레이트로 정제하여 조품을 얻은 다음에 예비 크로마토그래피(preparative chromatography)에 의해 수율 5.2%의 실시예107(11mg)이 얻어졌다.
실시예107의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80-7.88 (m, 1H), 7.53 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.88-7.13 (m, 1H), 5.99-6.27 (s, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 4.07 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.30-3.68 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 479.9 [M+H+].
실시예108
첫번째 단계(화합물108-3의 합성)
화합물108-1(1.0g, 4.3mmol)을 무수 EtOH(30mL)에 용해시키고, 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(2-bromo-4-fluorobenzaldehyde)(883mg, 4.3mmol), 티아졸디카복스아미딘하이드로클로라이드(thiazoledicarboxamidine hydrochloride)(709mg, 4.3mmol), 나트륨아세테이트(sodium acetate)(1.06g, 12.9mmol)을 첨가하였다. 반응액의 온도를 환류상태로 천천히 상승시켜 환류상태에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(40mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 27%의 화합물108-3(600mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 524.0 [M+H+].
두번째 단계(화합물108-4의 합성)
화합물108-3(600 mg, 1.1mmol)을 MeOH(8mL)과 H2O(8mL)에 용해시키고, LiOH(264mg, 11mmol)을 첨가하였다. 반응액을 15℃에서 16시간동안 교반하였다. TLC(PE:ea; 5:1)가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축한 다음에 조품을 얻었다. EtOAc(30mL)와 물(20mL)을 첨가하며, 1N 염산을 천천히 첨가하여 PH=1로 조정하고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 수율 71%의 화합물108-4(400mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 496 [M+H+].
세번째 단계(실시예108의 합성)
화합물108-4(270mg, 0.54mmol)를 무수 THF(10mL)에 용해시키고, HATU(310mg, 0.82mmol), DIPEA(209mg, 1.62mmol)를 첨가하며, 20℃에서 16시간 교반하였다. LC-MS에 의해 반응 완료를 확인하였을 때, 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(40mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 26%의 실시예108(66mg)이 얻어졌다.
실시예108의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (m, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.04(m, 1H), 6.95 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.87 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.18 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 478.0 [M+H+].
실시예109
첫번째 단계(화합물109-2의 합성)
화합물109-1(1.34g, 5.8mmol)을 무수 EtOH(30mL)에 용해시키고, 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(2-chloro-4-fluorobenzaldehyde)(1.08g, 5.8mmol), 티아졸디카복스아미딘하이드로클로라이드(thiazoledicarboxamidine hydrochloride)(0.95g, 5.8mmol), 나트륨아세테이트(sodium acetate)(1.1g, 17.4mmol)을 첨가하였다. 반응액의 온도를 환류상태로 천천히 상승시켜 환류상태에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(40mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 62%의 화합물109-2(1.5g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 480.0 [M+H+].
두번째 단계(화합물109-3의 합성)
화합물109-2(1.5g, 3.1mmol)를 THF(20mL)와 H2O(20mL)에 용해시키고, LiOH(394mg, 9.3mmol)을 첨가하였다. 반응액을 15℃에서 16시간동안 교반하였다. TLC(PE:ea; 5:1)가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축한 다음에 조품을 얻었다. EtOAc(30mL)와 물(20mL)을 첨가하며, 1N 염산을 천천히 첨가하여 PH=1로 조정하고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 수율 93%의 화합물109-3(1.3g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 452.0 [M+H+].
세번째 단계(화합물109-4의 합성)
화합물109-3(500mg, 1.11mmol)을 무수 DCM(20mL)에 용해시키고, CDI(360mg, 2.22mmol)을 첨가하며, 15℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 수소화 붕소 나트륨(360mg, 2.22mmol)의 MeOH(20mL)에 붓고, 15분간 교반하였다. 상기 반응액을 물(50mL)과 DCM(100mL)으로 희석하고, DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 61.7%의 화합물109-4(300mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 437.9 [M+H+].
네번째 단계(화합물109-5의 합성)
화합물109-4(300mg, 0.68mmol)를 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(206mg, 2.04mmol), 메탄술포닐클로라이드(118mg, 1.03mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 15시간동안 교반하였다. TLC(PE:EtOAc=1:1)는 원료가 사라졌다는 것을 나타낼 때, 반응액을 포화 중탄산 나트륨 용액(15mL)에 붓고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=100:1~5:1) 시스템을 사용하는 플래쉬크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 수율 36.8%의 화합물109-5 (130mg)가 얻어졌다.
LCMS m/z: 516.1 [M+H+].
다섯번째 단계(실시예109의 합성)
화합물109-5 (130mg, 0.25mmol)를 무수 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(69mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 45℃에서 1시간동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응 완료를 확인하였을 때, 진공상태에서 농축시키며, 물(10mL)을 첨가하고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 예비 크로마토그래피(preparative chromatography)로 정제하여 수율 33.2%의 실시예109(35mg)가 얻어졌다.
실시예109의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.03-4.17 (m, 2H), 3.61 (td, J=6.0, 16.4 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J=4.2, 8.0, 12.8 Hz, 1H), 3.00-3.13 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 1H), 1.93 (quin, J=6.8 Hz, 2H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS m/z: 420.0 [M+H+].
실시예110
첫번째 단계(화합물110-2의 합성)
화합물110-1(1.07g, 3.57mmol)을 무수 THF(10mL)에 용해시키고, 실온에서 칼륨 tert-부틸레이트(Potassium tert-butylate)(400mg, 3.57mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후에 질소분위기에서 20℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 실시예23-1(600mg, 1.19mmol)을 첨가하고, 질소분위기에서 20℃에서 16시간동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응 완료를 확인하였을 때, 진공상태에서 농축시키며, 물(10mL)을 첨가하고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 회전 증발 건조시켜 수율 98%의 화합물110-2 (840mg)을 얻었으며, 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용되었다.
LCMS (ESI) m/z: 723.9 [M+H+].
두번째 단계(화합물110-3의 합성)
화합물110-2 (840mg, 1.16mmol)를 무수 THF(10mL)에 용해시키고, 실온에서 TBAF(10mmol, 10mL, 1M in THF)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 20℃에서 16시간동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응 완료를 확인하였을 때, 진공상태에서 농축시키며, 물(10mL)을 첨가하고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 회전 증발 건조시켜 예비 크로마토그래피(preparative chromatography)(PE:EA=1:1)로 정제하여 수율 53%의 화합물110-3(300mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 9.08 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.96 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.90 (br. s., 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 486.0 [M+H+].
세번째 단계(화합물110-4의 합성)
화합물110-3(280mg, 0.58mmol)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(176mg, 1.74mmol), 메탄술포닐클로라이드(132mg, 1.16mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 15시간동안 충분히 교반하였다. TLC(PE:EtOAc=1:1)는 원료가 사라졌다는 것을 나타낼 때, 반응액을 포화 중탄산 나트륨 용액(15mL)에 붓고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 플래쉬크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 수율 46%의 화합물110-4(150mg)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.95 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.00 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.09-4.92 (m, 2H), 4.58-4.44 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 564.0 [M+H+].
네번째 단계(실시예110의 합성)
화합물110-4(140mg, 0.24mmol)를 무수 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(68mg, 0.50mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 90℃에서 16시간동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응 완료를 확인하였을 때, 진공상태에서 농축시키며, 물(10mL)을 첨가하고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 예비 크로마토그래피(preparative chromatography)로 정제하여 수율 52%의 실시예110 (64mg)이 얻어졌다.
실시예110의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.31-7.27 (m,1H), 7.01 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.29 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J=4.0, 6.8, 12.4 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.64 (ddd, J=3.6, 6.8, 12.4 Hz, 1H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 467.9 [M+1].
실시예111
본 실시예는 실시예107에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예111의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 6.98 (dt, J=2.2, 8.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.55-4.72 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 3.83 (d, J=19.58 Hz, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.15 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 436.0 [M+H+].
실시예112
첫번째 단계(화합물112-1의 합성)
화합물107-4(150mg, 0.33mmol)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(101mg, 1.0mmol), 메탄술포닐클로라이드(56mg, 0.5mmol)를 첨가하며, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 68%의 화합물112-1(120mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80-7.88 (m, 1H), 7.53 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, J=2.52, 8.03 Hz, 1H), 6.88-7.13 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 4.07 (q, J=7.04 Hz, 2H), 3.30-3.68 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 3H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.04 Hz, 3H).
두번째 단계(실싱예112의 합성)
화합물112-1(100mg, 0.19mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(52mg, 0.38mmol)을 첨가하며, 온도를 45℃로 상승시켜 1시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=2:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 34%의 실시예112(28mg)가 얻어졌다.
실시예112의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.31 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.61-4.77 (m, 2H), 4.11 (ttd, J=3.60, 7.2, 10.4 Hz, 2H), 3.37-3.58 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 435.8 [M+H+].
실시예113
, 114
첫번째 단계(113-3의 합성)
화합물113-2(1.27g, 7.94mmol)를 무수 DMF(100mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(238.2mg, 5.96mmol, 1.5eq)을 조금씩 첨가하며, 상기 온도에서 15분간 교반하였다. 그 다음에 반응액에 113-1(2.0g, 3.97mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 반응액의 온도를 16℃로 상승시켜 3시간동안 계속 교반하였다. 반응액을 포화 염화 암모늄용액으로 급냉시키고, EtOAc(300mL)로 세번 추출하고, 물(150mL)로 세번 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼에 의해 정제하여 수율 76%의 화합물113-3(1.76g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 583.7 [M+H+].
두번째 단계(113-4의 합성)
화합물113-3(1.76g, 3.02mmol, 1.0eq)을 무수 THF(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화 붕소 나트륨(571mg, 15.1mmol, 5.0eq)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액의 온도를 60℃로 상승시켜 18시간동안 교반하였다. 반응액의 온도를 실온으로 낮추고, 물(50mL)로 급냉시키며, DCM(100mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(DCM:MeOH=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼에 의해 정제하여 수율 39%의 화합물113-4(780mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 521.7 [M+Na+].
세번째 단계(113-5의 합성)
화합물113-4(2.70g, 5.42mmol, 1.0eq)를 무수 DCM(100mL)에 용해시키고, 15℃에서 순서대로 트리에틸아민(1.65g, 16.26mmol, 3.0eq), 메탄술포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride)(7.67g, 66.96mmol, 12.35eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 18시간동안 교반하였다. 반응액을 물(100mL)로 급냉시키고, DCM(200mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(DCM:MeOH=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼으로 정제하여 수율 46%의 화합물113-5(1.4g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 582.0 [M+Na+].
네번째 단계(113-6의 합성)
화합물113-5(200mg, 358.14umol, 1.0eq)를 DMA(8mL)에 용해시키고, 20℃에서 나트륨티오메톡시드(sodium thiomethoxide)(30mg, 429.77umol, 1.2eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 3시간동안 교반하였다. 반응액을 물(10mL)로 급냉시키고, EtOAc(50mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼으로 정제하여 수율 88%의 화합물113-6(160mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 512.0 [M+H+].
다섯번째 단계(113, 114의 합성)
화합물113-6(160mg, 313umol, 1.0eq)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 20℃에서 메타-클로로퍼벤조산(m-chloroperbenzoic acid)(81mg, 470umol, 1.5eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 3시간동안 교반하였다. 메타-클로로퍼벤조산(27mg, 156umol, 0.5eq)을 추가로 첨가하고, 계속 3시간동안 교반하였다. 반응액을 1M 탄산 칼륨(10mL)으로 급냉시키고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 키랄 컬럼으로 분리하여 수율 29%의 실시예113(50mg), 수율 13%의 실시예114(23mg)가 얻어졌다.
실시예113의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.76 (dd, J=7.0, 12.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=5.2, 11.80 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.57 (dd, J=8.0, 18.0 Hz, 1H), 3.17-3.25 (m, 3H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 544.1 [M+H+].
실시예114의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.78 (dd, J=7.6, 11.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.02-4.10 (m, 2H), 3.83 (dd, J=7.6, 17.6 Hz, 1H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (dd, J=10.2, 17.2 Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 544.0 [M+H+].
실시예115
첫번째 단계(115-3의 합성)
화합물115-1(1.51g, 3.0mmol, 1.0eq), 115-2(4.12g, 30mmol, 10.0eq)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 질소분위기에서 20℃에서 탄산칼륨(4.15g, 30mmol, 10eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 6시간동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔류물을 얼음물 혼합물(w/w, 10mL)에 첨가하여 20분간 교반하였다. 수상을 EtOAc(20mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하여 수율 71%의 화합물115-3(1.2g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 561.1 [M+H+].
두번째 단계(115의 합성)
화합물115-3(168mg, 300.2umol, 1.0eq), 115-4(74mg, 300.3umool, 1.0eq)를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 질소분위기에서 28℃에서 탄산칼륨(83mg, 600.58umol, 2eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 48시간동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔류물을 얼음물 혼합물(w/w, 10mL)에 첨가하여 20분간 교반하였다. 수상을 EtOAc(20mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하여 실시예115(50mg)가 얻어졌다.
실시예115의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J=6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.34 (t, J=3.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.80 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.91-4.14 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 4H), 3.44-3.59 (m, 5H), 3.25 (dd, J=2.4, 11.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=4.2, 11.8 Hz, 1H), 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 644.5 [M+H+].
실시예116
, 117
첫번째 단계(116-3의 합성)
화합물116-1(150mg, 322.34umol, 1.0eq)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 20℃에서 순서대로 DBU(147mg, 967.02umol, 3.0eq), 116-2(92mg, 644.68umol, 2.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 6시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 급냉시키고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=100:1~1:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼으로 정제하여 수율 27%의 화합물116-3(87mg)이 얻어졌다.
두번째 단계(116, 117의 합성)
화합물116-3(87mg, 0.15mmol)을 키랄 분리하여 화합물116(8mg), 117(12mg)이 얻어졌다.
실시예116의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ :7.80 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.99 (dt, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.31 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.20 (td, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 572.4 [M+H+].
실시예117의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 6.98 (br. s., 1H), 6.14 (br. s., 1H), 4.56 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.37 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=6.5, 17.6 Hz, 1H), 3.31-3.11 (m, 2H), 1.41 (d, J=5.5 Hz, 6H), 1.12 (br. s., 3H).
LCMS (ESI) m/z: 572.4 [M+H+].
실시예118
첫번째 단계(118의 합성)
화합물118-1(80mg, 171.9umol, 1.0eq), 118-2(35mg, 343.8umol, 2.0eq)를 무수 DMF(2mL)에 용해시키고, 20℃에서 순서대로 HATU(130mg, 343.8umol, 2.0eq), TEA(87mg. 859.6umol, 5.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 2시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 급냉시키고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(intrumental separation)(수성 암모니아 시스템)에 의해 정제하여 수율 23%의 노란색 고체 실시예118(22mg)이 얻어졌다.
실시예118의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.37 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.19-6.16 (m, 1H), 5.12 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.01-4.79 (m, 6H), 4.25-4.01 (m, 5H), 3.74-3.62 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 551.1 [M+H+].
실시예119
, 120
첫번째 단계(119-2의 합성)
화합물119-1(100mg, 179.1umol, 1.0eq)을 아세토니트릴(4mL)에 용해시키고, 순서대로 NH3.H2O(1mL), 요오드화나트륨(sodium iodide)(5mg, 35.8umol, 0.2eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 110℃조건에서 밀봉된 튜브에서 5시간 반응하였다. 반응이 완료되였는가를 검측하고, 온도를 실온으로 낮추며, 감압 농축하여 조품(60mg)을 얻었으며, 상기 조품은 직접 다음 단계의 반응에 사용되었다.
두번째 단계(119, 120의 합성)
화합물119-1(60mg, 125.2umol, 1.0eq)을 무수 DCM(3mL)에 용해시키고, 20℃에서 순서대로 TEA(126mg, 1.25mmol, 10eq), Ac2O(127mg, 1.25mmol, 10eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 3시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 급냉시키고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(intrumental separation)에 의해 정제하여 실시예119(10mg), 실시예120(44mg)이 얻어졌다.
실시예119의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 4.43 (dd, J=7.2, 11.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=3.2, 11.6 Hz, 1H), 3.98-4.11 (m, 2H), 3.34 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.09-3.29 (m, 1H), 2.72 (dt, J=3.6, 7.2 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.14 (t, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예120의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.41 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 3.96-4.20 (m, 3H), 3.52 (dd, J=7.6, 18.0 Hz, 1H), 3.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예121
, 122
실시예121, 122의 합성방법은 실시예119, 120의 합성방법과 같다.
실시예121의 질량-대-전하 비(mass-to-charge ratio): LCMS (ESI) m/z: 583.1 [M+H+].
실시예122의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.73 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=7.6, 11.6 Hz, 1H), 4.06 (dq, J=4.0, 7.2 Hz, 2H), 3.52 (dd, J=7.6, 18.0 Hz, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 1H), 2.92 (dd, J=8.0, 18.0 Hz, 1H), 2.74 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.38-2.52 (m, 1H), 1.20 (d, J=3.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.96-1.09 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 582.9 [M+H+].
실시예123
첫번째 단계(123의 합성)
화합물123-1(20mg, 42.98umol, 1.0eq)을 무수 피리딘(pyridine)(0.5mL)에 용해시키고, 20℃에서 순서대로 DMAP(10.5mg, 85.96umol, 2.0eq), 123-2(9.7mg, 64.5umol, 1.5eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 0.5시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(5mL)로 급냉시키고, EtOAc(10mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 예비 플레이트(preparative plate)로 정제하여 수율 11%의 실시예123(2.8mg)이 얻어졌다.
실시예123의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.51 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.51, 8.03 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.99 (dt, J=2.51, 8.03 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.11-6.40 (m, 1H), 5.31 (br. s., 1H), 4.59-4.71 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 2H), 3.59 (d, J=19.07 Hz, 1H), 3.40 (dd, J=6.53, 18.57 Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.03 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 581.0 [M+H+].
실시예124, 125, 126, 128, 129, 130, 132, 137, 138, 140, 141, 144, 145, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 158, 159, 160, 162, 163, 164, 165, 167, 168, 170, 172, 173, 174, 175의 합성방법은 실시예123의 합성방법과 같다.
실시예124
실시예124의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.11-6.42 (m, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.39-4.53 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.69 (dd, J=7.2, 18.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=6.0, 18.2 Hz, 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 581.0 [M+H+].
실시예125
실시예125의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.47-4.60 (m, 2H), 4.32 (sxt, J=6.8 Hz, 1H), 4.07 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 499.2 [M+H+].
실시예126
실시예126의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.72 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 521.2 [M+Na+].
실시예127
실시예127의 합성방법은 실시예123의 합성방법과 같다.
실시예127의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ: 7.97 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.82 (br. s., 2H), 4.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 2.93 (d, J=4.5 Hz, 6H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 559.0 [M+H+].
실시예128
실시예128의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.12-6.43 (m, 1H), 4.39-4.64 (m, 3H), 4.01-4.12 (m, 2H), 3.70 (dd, J=7.2, 18.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=6.2, 18.2 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 535.1 [M+H+].
실시예129
실시예129의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.8, 12.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=6.0, 8.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.19 (br. s., 1H), 4.82 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.29-4.42 (m, 1H), 3.93-4.16 (m, 3H), 3.37-3.56 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 529.1 [M+H+].
실시예130
실시예130의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.83 (br. s., 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.33 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.57 (dd, J=7.0, 11.0 Hz, 1H), 3.97-4.18 (m, 3H), 3.77 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.66 (dd, J=7.2, 17.2 Hz, 1H), 3.15 (quin, J=7.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J= 9.2, 17.2 Hz, 1H), 2.42-2.68 (m, 4H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 491.0 [M+H+].
실시예131
첫번째 단계(131-2의 합성)
건조한 세 목이 있는 플라스크(three-necked flask)에서, 화합물131-1(18.00g, 99.43mmol, 1.0eq)을 SOCl2(59.15g, 497.15mmol, 5.0eq)에 용해시키고, 혼합물의 온도를 80℃로 상승시켜 1시간동안 교반한 다음에 온도를 50℃로 낮추었다. Br2(31.78g, 198.8mmol, 2.0eq)를 반응액에 첨가하고, 50℃에서 40시간동안 교반하였다. 반응액의 온도를 30℃로 낮추고, 무수 MeOH(40mL)을 조심히 첨가하며, 온도를 50℃로 상승시켜 계속 1시간동안 교반하였다. 반응액의 온도를 25℃로 낮추고, 감압 농축하며, 잔류물을 EtOAc로 용해시키고, 포화 아황산나트륨(sodium sulfite)으로 세척하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 노란색 오일모양의 조품(20g)이 얻어졌다. 조품은 직접 다음 단계의 반응에 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:4.28 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.95-2.26 (m, 3H)
두번째 단계(131의 합성)
화합물131-3(80mg, 190.1umol, 1.0eq)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 순서대로 131-2(52.1mg, 190.1umol, 1.0eq), 탄산 칼륨(138mg, 998.4umol, 5.25eq)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 온도를 85℃로 상승시켜 24시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(intrumental separation)(HCl시스템)에 의해 정제하여 표제화합물이 얻어졌다.
실시예131의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:8.30 (s, 2H), 7.82 (dd, J=5.90, 8.66 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.25, 8.53 Hz, 1H), 7.23 (dt, J=2.26, 8.28 Hz, 1H), 6.39 (d, J=10.79 Hz, 1H), 4.91-5.02 (m, 1H), 4.64-4.82 (m, 3H), 4.12-4.20 (m, 2H), 3.87-4.00 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.69-3.81 (m, 1H), 3.53 (dd, J=8.66, 17.94 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=8.28, 13.05 Hz, 1H), 2.21-2.41 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.16 (dt, J=4.77, 7.03 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 533.1 [M+H+].
실시예132
실시예132의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:8.30 (s, 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.36-7.50 (m, 2 H) 7.79 (s, 1 H), 7.15 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.36 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1 H), 4.09-4.21 (m, 1 H), 3.86-4.04 (m, 7 H), 3.02 (dd, J=17.8, 6.2 Hz, 1 H), 1.04 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 565.1 [M+H+].
실시예133
화합물133-2(13.69mg, 142.56umol, 1.2eq)를 DCM(2mL)에 용해시키고, 28℃에서 CDI(38.53mg, 237.60umol, 2.0eq)를 조금씩 첨가하며, 10분간 교반하였다. 반응액에 이미 DCM(1mL)에 용해된 133-1(50mg, 118.80umol, 1.0eq)용액을 첨가하였다. 반응액을 20분간 계속 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(intrumental separation)(포름산 시스템)에 의해 정제하여 수율 20%의 표제화합물 실시예133(12mg)이 얻어졌다.
실시예133의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.84 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.30 (d, J=12.00 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.64, 8.22 Hz, 1H), 6.77 (d, J=6.53 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.95 (t, J=52.0 Hz 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.77 Hz, 2H), 4.07 (q, J=7.19 Hz, 2H), 3.66 (dd, J=7.53, 18.32 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=5.77, 18.32 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.15 Hz, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 499.2 [M+H+].
실시예139, 142의 합성방법은 실시예133의 합성방법과 같다.
실시예134
, 135, 136
첫번째 단계(134-3의 합성)
화합물134-1(700mg, 1.25mmol, 1.0eq), TEA(379mg, 3.75mmol, 3.0eq)를 무수 DCM(15mL)에 용해시키고, 28℃에서 134-2(372mg, 2.5mmol, 2eq)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 30분간 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=50:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 81%의 노란색 고체인 화합물134-3 (680mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 672.8[M+H+].
두번째 단계(실시예134의 합성)
화합물134-3(680mg, 1.01mmol, 1.0eq)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 28℃에서 탄산칼륨(700mg, 5.07mmol, 5eq)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 온도를 90℃로 상승시켜 16시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고, 여과하며, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=30:1~4:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 81%의 노란색 고체인 실시예134 (522mg)가 얻어졌다.
실싱예134의 MS 데이터: LCMS (ESI) m/z: 659.1[M+H+].
세번째 단계(실시예135의 합성)
화합물134(522mg, 824.2umol, 1.0eq)를 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 28℃에서TEA(4.8g, 42.1mmol, 51eq)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 72시간동안 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고, 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 20%의 노란색 고체인 실시예135 (105mg)가 얻어졌다.
실시예135의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, J=2.76 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.51 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.05 (d, J=13.55 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.48 (dd, J=4.27, 18.32 Hz, 1H), 4.86 (d, J=14.31 Hz, 1H), 4.76 (dd, J=4.39, 10.67 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=11.17, 18.20 Hz, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.03 Hz, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 517.0 [M+H+].
네번째 단계(실시예136의 합성)
화합물135(170mg, 329.8umol, 1.0eq), 탄산칼륨(136.8mg, 989.5umol, 5eq)을 무수 DMF(10mL)에 용해시키고, 28℃에서 요오드메탄(iodomethane)(234mg, 1.65mmol, 5.0eq)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 30분간 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 98%의 노란색 고체인 실시예136 (120mg)이 얻어졌다.
실시예136의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.91 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.45 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.51, 8.28 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.04 (dt, J=2.51, 8.16 Hz, 1H), 6.98 (d, J=14.05 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.32 (d, J=17.57 Hz, 1H), 4.92 (d, J=14.05 Hz, 1H), 4.76 (d, J=17.57 Hz, 1H), 4.01-4.25 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.19 (t, J=7.15 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 531.1[M+H+].
실시예137
실시예137의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.63-4.70 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 2H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 1H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 565.2 [M+H+].
실시예138
실시예138의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.71 (br. s., 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.50 (br. s., 1H), 6.15 (br. s., 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.31-4.67 (m, 2H), 4.15 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.72 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.02 (br. s., 3H), 1.15-1.28 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 483.1 [M+H+].
실시예139
실시예139의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.32 (d, J=12.00 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.64, 8.22 Hz, 1H), 6.77 (d, J=6.53 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.09 (d, J=5.80 Hz 2H), 4.84 (d, J=5.80 Hz 2H),4.71-4.82 (m, 1H), 4.55 (d, J=5.77 Hz, 2H), 4.09 (q, J=7.19 Hz, 2H), 3.66 (m, 18.32 Hz, 2H), 3.28 (dd, J=5.77, 18.32 Hz, 1H), 1.17 (t, J=7.15 Hz, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 505.2 [M+H+].
실시예140
실시예140의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14(s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.21 (s, 12H).
LCMS (ESI) m/z: 525.3 [M+H+].
실시예141
실시예141의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99(s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.10-7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.20-1.17 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 499.2 [M+H1].
실시예142
실시예142의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ= 8.98(s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.6, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.20-1.14 (m, 3H).
LCMS m/z: 517.1 [M+1].
실시예143
첫번째 단계(143-3의 합성)
화합물143-1(80mg, 190.1umol, 1.0eq), TEA(57.70mg, 570.2umol, 3.0eq)를 무수 DCM(3mL)에 용해시키고, 25℃에서 143-2(65.6mg, 380.1umol, 2.0eq)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 16시간동안 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 24%의 노란색 고체인 화합물143-3 (25mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 556.8 [M+H+].
두번째 단계(실시예143의 합성)
화합물143-3(25mg, 44.9umol, 1.0eq), 수산화 리튬 제일수화물(lithium hydroxide monohydrate)(18mg, 448.8umol, 10eq)를 선후로 THF(1mL)와 H2O(1mL)의 혼합용액에 용새시키고, 25℃에서 1시간동안 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 희염산으로 PH=1로 조정하고, 물(10mL) 로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(HCl 시스템)에 의해 정제하여 수율 80%의 노란색 고체인 실시예143(19 mg) 이 얻어졌다.
실싱예143의 MS 데이터: LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+].
실시예144
실시예144의 합성방법은 실시예123의 합성방법과 같다.
실시예144의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 7.84 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.26, 8.78 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.51, 8.28 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.06 (d, J=8.03 Hz, 1H), 4.87-4.95 (m, 4H), 4.44-4.57 (m, 3H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.03 Hz, 2H), 3.63 (dd, J=7.03, 18.07 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=6.02, 18.07 Hz, 1H), 1.13 (t, J=7.03 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 541.3 [M+H+].
실시예145
실시예145의 합성방법은 실시예123의 합성방법과 같다.
실시예145의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.65-4.46 (m, 3H), 4.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 465.2 [M+H+].
실시예146
첫번째 단계(146-3의 합성)
화합물146-2(1.29g, 5.96mmol, 1.2eq)를 무수 THF(300mL)에 용해시키고, 25℃에서 NaH(238.4mg, 5.96mmol, 1.2eq, 60%함유량) 을 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 30분간 교반하였다. 반응액에 146-1(2.50g, 4.97mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 3시간동안 계속 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 급냉시키고, EtOAc(100mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 68%의 화합물146-3(2.2g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 640.1 [M+H+].
두번째 단계(146-4의 합성)
화합물146-3(2.2g, 3.45mmol, 1.0eq)을 무수 톨루엔(toluene)(30mL)에 용해시키고, 25℃에서 TFA(7.8g, 69.0mmol, 20.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액의 온도를 120℃로 상승시켜 5시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고, 감압 농축하며, 물(50mL)로 세척하고, EtOAc(100mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여 조품 화합물146-4 (2.0g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 483.3 [M+H+].
세번째 단계(146-5의 합성)
화합물146-4(2.0g, 4.1mmol, 1.0eq)을 무수 DCM(30mL)에 용해시키고, 28℃에서 CDI(1.35g, 8.3mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 30분간 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 수소화 붕소 나트륨(1.57g, 41.5mmol, 10.0eq)이 용해된 MeOH(30mL)용액에 한방울씩 첨가하고, 30분간 계속 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 희HCl로 급냉시키고, EtOAc로 용해시키며, 물(100mL)로 세척하고, 다시 EtOAc(50mL)로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일모양의 화합물146-5(1.04g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 492.0 [M+Na+].
네번째 단계(146-6의 합성)
화합물146-5(1.04g, 2.22mmol, 1.0eq)를 무수 DCM(30mL)에 용해시키고, 28℃에서 순서대로 TEA(673.9mg, 6.6mmol, 3.0eq), 메탄술포닐클로라이드(780mg, 6.8mmol, 3.1eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 3시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물로 세척하고, DCM(50mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 56%의 화합물146-6(570mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 451.0 [M+Na+].
다섯번째 단계(146-7, 146-8의 합성)
화합물146-6(468.3mg, 1.04mmol, 1.0eq)을 사염화탄소(5mL)에 용해시키고, 23℃에서 순서대로 NBS(277.6mg, 1.56mmol, 1.5eq)，AIBN(8.5mg, 52.umol, 0.05eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 2.5시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물로 세척하고, DCM(10mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 21%의 화합물146-7(140mg)과 수율 26%의 화합물146-8(150mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 529.6 [M+H+].
여섯번째 단계(146-9의 합성)
화합물146-7(120mg, 226.7umol, 1.0eq)을 DMSO(3mL)에 용해시키고, 23℃에서 나트륨 아자이드(sodium azide)(10mg, 153.8umol, 0.68eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 18시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물로 세척하고, 현탁액을 여과하며, 갈색 고체를 물로 세척하고, 건조하여 조품인 화합물 146-9(110mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 491.2 [M+H+].
일곱번째 단계(146-10의 합성)
화합물 146-9(110mg, 223.8umol, 1.0eq)를 EtOH(3mL)에 용해시키고, 25℃에서 Pd/C(11.mg, 223.8umol, 1.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액를 수소(15psi)조건에서 16시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하여 조품인 화합물 146-10(100mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 466.9 [M+H+].
여덟번째 단계(실시예146의 합성)
화합물 146-10(100mg, 214.9umol, 1.0eq)을 DCM(3mL)에 용해시키고, 23℃에서 TEA(108.7mg, 1.1mmol, 5.0eq) 와 메탄술포닐클로라이드(73.8mg, 644.7umol, 3.0eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 1시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물로 세척하고, DCM(50mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 예비 분리 컬럼(preparative separation column)에 의해 정제하여 수율 6%의 백색 고체제품인 실시예146(6.7mg)이 얻어졌다.
실시예146의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.22 (dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 4.54 (dd, J=8.4, 11.2 Hz, 1H), 4.38 (dt, J=5.6, 11.2 Hz, 1H), 3.99-4.16 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.84 (dd, J=5.6, 14.0 Hz, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 545.0 [M+H+].
실시예147
실시예147의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.83 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 6.41 (br. s., 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 1H), 4.14 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.77 (br. s., 1H), 2.33 (br. s., 1H), 1.17 (t, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 545.0 [M+H+].
실시예148
실시예148의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.20 (d, J=17.6 Hz, 2H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.36-4.45 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 2H), 3.76 (dd, J=6.8, 17.8 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=7.2, 17.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 483.0 [M+H+].
실시예149
실시예149의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.81 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.37-4.24 (m, 1H), 3.67 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.16 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 485.2 [M+H+].
실시예150
실시예150의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.98 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.36-7.46 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.44-4.54 (m, 1 H), 4.20 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.93-4.05 (m, 2 H), 3.48 (dd, J=17.4, 6.6 Hz, 1 H), 3.01 (s, 4 H), 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 499.2 [M+H+].
실시예151
실시예151의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.6, 5.0 Hz, 2H), 7.13-7.25 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.39-4.67 (m, 2H), 4.30 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.66 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=6.6, 18.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 515.1 [M+H+].
실시예152
실시예152의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.91 (quin, J=6.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.60-4.43 (m, 2H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.2, 17.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H+].
실시예153
실시예153의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.14 (br. s., 1H), 7.97 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=6.4, 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.24-4.60 (m, 3H), 3.82-4.09 (m, 2H), 3.54 (dd, J=7.2, 17.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=5.6, 17.8 Hz, 1H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 553.1 [M+H+].
실시예154
실시예154의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.11 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 4.65 (dd, J=6.6, 11.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=6.6, 11.2 Hz, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 500.1 [M+H+].
실시예155
실시예155의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.6, 8.4Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.49-4.60 (m, 2H), 4.42 (quin, J=6.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=7.6, 18.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.30 (dd, J=6.2, 18.4 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 539.3 [M+H+].
실시예156
실시예156의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.26 (dd,J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.67 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.70 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.20 (dd, J=6.8, 18.0 Hz, 1H), 2.62-2.46 (m, 1H), 1.32-1.21 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 2H)
LCMS (ESI) m/z: 511.2 [M+H+].
실시예157
화합물157-1(100mg, 200.4umol, 1.0eq), 탄산칼륨(83.1mg, 601.2umol,, 3eq)을 무수 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 28℃에서 요오드메탄(iodomethane)(730mg, 5.1mmol, 25.6eq)을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 16시간동안 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 49%의 노란색 고체인 실시예157(50mg)이 얻어졌다.
실시예157의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.83 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.51, 8.28 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.82 (d, J=6.53 Hz, 1H), 4.54-4.59 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.11 Hz, 2H), 3.53 (dd, J=7.28, 18.07 Hz, 1H), 3.32 (dd, J=6.53, 18.07 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.90 (s, 3H) 1.13 (t, J=7.03 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H+].
실시예169, 182, 183, 184, 186, 188, 192의 합성방법은 실시예157의 합성방법과 같다.
실시예158
실시예158의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.66 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.68 (dd, J=7.4, 17.9 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 3.24-3.08 (m, 3H), 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 499.0 [M+H+].
실시예159
실시예159의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.2, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.18 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.62 (dd, J=5.6, 11.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=6.4, 11.6 Hz, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 3.64 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (dd, J=6.0, 18.2 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 486.1 [M+H+].
실시예160
실시예160의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=5.6, 12.0 Hz, 1H), 4.53 (q, J=5.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.20 (sxt, J=6.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=6.0, 18.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J=5.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 500.2 [M+H+].
실시예161
, 166
첫번째 단계(161-3의 합성)
화합물161-1(50mg, 122.9umol, 1.0eq), TEA(49.7mg, 491.56umol, 4.0eq)를 무수 DCM(1mL)에 용해시키고, 25℃에서 161-2(42.3mg, 245.8umol, 2.0eq)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 2시간동안 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=5:1~2:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 33%의 백색 고체인 화합물161-3(22mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+]
두번째 단계(161의 합성)
화합물161-3(22mg, 40.5umol, 1.0eq)을 무수 MeOH(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 수소화 붕소 나트륨(7.6mg, 202.58umol, 5.0eq)을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 2시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(10mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=1:1~1:5) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 29%의 백색 고체인 실시예161(6mg)이 얻어졌다.
실시예161의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2., 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.12 (br. s., 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.22 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H), 2.80 (br. s., 1H)
LCMS (ESI) m/z: 515.2 [M+H+]
세번째 단계(166-1의 합성)
화합물161-3(30mg, 58.2umol, 1.0eq), TEA(17.68mg, 174.75mmol, 3.0eq)를 DCM(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 메탄술포닐클로라이드(13mg, 116.5umol, 2.0eq)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 1시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 박층크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)에 의해 정제하여 수율 31%의 백색 고체인 화합물166-1(9mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=10.0, 16.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.01 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 4H), 3.21-3.11 (m, 1H)
LCMS (ESI) m/z: 497.1 [M+H+]
네번째 단계(166의 합성)
화합물 디메틸아민하이드로클로라이드(dimethylamine hydrochloride)(8.16mg, 181.10umol, 10eq)을 무수 THF(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 TEA(18.33mg, 181.1umol)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 5분간 교반하고, 반응액에 166-1(9mg, 18.1umol, 1.0eq)를 첨가하며, 15시간동안 계속 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 박층크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)에 의해 정제하여 수율 41%의 백색 고체인 실시예166(4mg)이 얻어졌다.
실시예166의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.57 (dd, J=6.4, 11.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=6.0, 11.6 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.68 (dd, J=7.2, 17.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.30 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.16 (dd, J=7.2, 18.2 Hz, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.41 (s, 6H)
LCMS (ESI) m/z: 542.2 [M+H+]
실시예162
실시예162의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m,1H), 7.15 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.92 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.81-4.65 (m, 1H), 4.46 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.16 (dd, J=5.8, 18.1 Hz, 1H), 2.03(s, 3H)
LCMS m/z: 449.1 [M+H+].
실시예163
실시예163의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.13 (dd, J =2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.54-4.43 (m, 2H), 4.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.70 (br. s., 3H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.10 (dd, J=5.6, 17.6 Hz, 1H).
LCMS m/z: 465.1 [M+H+].
실시예164
실시예164의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4)δ: 8.30 (dd, J=2.4, 10.54 Hz, 2H), 7.71 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.32 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.61 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.27-4.51 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (dd, J=5.6, 18.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 485.2 [M+H+].
실시예165
실시예165의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.61-4.45 (m, 2H), 4.38-4.25 (m, 1H), 3.68 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 485.2 [M+H+].
실시예167
실시예167의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.48-4.60 (m, 2H), 4.28 (sxt, J=6.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.13 (dd, J=6.8, 18.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 487.2 [M+H+].
실시예168
실시예168의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (br. s., 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.42 (br. s., 1H), 6.93 (q, J=7.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 4.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.40 (br. s., 1H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (br. s., 1H), 3.36 (dd, J=5.6, 18.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 487.2 [M+H+].
실시예169
실시예169의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.02, 8.53 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.51, 8.16 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.84 (quin, J=7.40 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=6.53, 12.05 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=7.65, 11.92 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (dd, J=8.28, 18.32 Hz, 1H), 3.29 (dd, J=7.28, 18.32 Hz, 1H), 2.92 (d, J=12.80 Hz, 6H).
LCMS (ESI) m/z: 499.1 [M+H+]
실시예170
실시예170의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.4, 6.40 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.4, 2.26 Hz, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.64 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.40 (m, 3 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H).
LCMS (ESI) m/z: 527.1 [M+H+].
실시예171
첫번째 단계(171-3의 합성)
화합물171-1(100mg, 245.7umol, 1.0eq), TEA(74.6mg, 737.3umol, 3.0eq)를 무수 DCM(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 171-2(100mg, 368.6umol, 1.5eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 2시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 25%의 백색 고체인 화합물171-3(44mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 665.9 [M+Na+]
두번째 단계(171의 합성)
화합물171-3(20mg, 31.05umol, 1.0eq)을 MeOH(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 N2H4.H2O(15.5mg, 310.5umol, 10.0eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 2시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(intrumental separation)(수성 암모니아 시스템)에 의해 정제하여 수율 58%의 백색 고체인 실시예171(10mg)이 얻어졌다.
실시예171의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m,1H), 7.13 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.50 (br. s., 2H), 4.30 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.71- 3.54 (m, 4H), 3.35-3.13 (m, 5H).
LCMS (ESI) m/z: 514.1 [M+H+]
실시예172
실시예172의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.43 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.29-4.41 (m, 1H), 4.13 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (dd, J=7.2, 18.07 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.22 (dd, J=6.8, 18.0 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+].
실시예173
실시예173의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.15(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (td, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.68-4.81 (m, 1 H), 4.46 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.61-3.64 (m, 3 H), 3.54-3.61 (m, 1 H), 3.19 (dd, J=18.2, 6.0 Hz, 1 H), 1.30-1.43 (m, 1 H), 1.02 (br. s., 2 H), 0.78 (dd, J=7.6, 3.2 Hz, 2 H).
LCMS (ESI) m/z: 474.9 [M+H+].
실시예174
실시예174의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.2, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.54 (dd, J=7.0, 11.6 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=7.0, 11.6Hz, 1H), 4.05-4.17 (m, 4H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.93-3.05 (m, 2H), 1.36 (dt, J=2.0, 7.0 Hz, 6H).
LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+].
실시예175
실시예175의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ:7.91 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.50 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=6.8, 11.2 Hz, 1H), 4.14 (quin, J=7.2Hz, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.14 (dd, J=7.2, 17.8 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 487.1 [M+H+].
실시예176
실시예176의 합성방법은 실시예136의 합성방법과 같다.
실시예176의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.92 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.17 (dd, J=2.38, 8.16 Hz, 1H), 6.96-7.09 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.50 (d, J=13.30 Hz, 1H), 4.24 (tdd, J=3.64, 7.15, 10.67 Hz, 2H), 3.70-3.84 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 1.32 (br. s., 3H).
LCMS (ESI) m/z: 515.1[M+H+].
실시예177
첫번째 단계(177-4의 합성)
화합물177-1(3.86g, 26.36mmol, 1.0eq), 177-2(10.0g, 26.36mmol, 1.0eq), 177-3(4.31g, 26.36mmol, 1.0eq)을 무수 DMF(100mL)에 용해시키고, 20℃에서 NaHCO3(8.86g, 105.44mmol, 4.00eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 온도를 60℃로 상승시켜 4시간동안 교반하였다. 반응액의 온도를 실온으로 낮추고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 용해시키고, 물(100mL)로 세척하며, EtOAc(100mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(DCM/MeOH=20/1,10/1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 66%의 노란색 오일모양의 화합물177-4(11g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 527.1 [M+H+].
두번째 단계(177-5의 합성)
화합물177-4 (10.0g, 18.97mmol, 1.0eq)，NMM(2.49g, 24.66mmol, 1.30eq)를 무수 THF(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 이소부틸 클로로포메이트(isobutyl chloroformate)(3.11g, 22.76mmol, 1.2eq)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 여과하고, 여과액을 0℃에서 NaBH4(1.4g, 37.94mmol, 2.0eq)의 수용액(50mL)에 한방울씩 천천히 첨가하였다. 반응액을 1시간동안 계속 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 희HCl으로 급냉시키고, EtOAc로 용해시키며, 물(100mL)로 세척하고, 다시 EtOAc(100mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 64%의 노란색 고체인 화합물177-5(6.6g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H+].
세번째 단계(177-6의 합성)
화합물177-5(6.60g, 12.86mmol, 1.0eq), TEA(2.60g, 25.72mmol, 2.0eq)를 무수 DCM(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 메탄술포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride)(1.92g, 16.76mmol, 1.3eq)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 온도를 27℃로 상승시켜 15시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(100mL)로 세척하고, DCM(100mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 87%의 노란색 고체인 화합물177-6(5.6g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 495.2 [M+H+].
네번째 단계(177-7의 합성)
화합물177-6(5.60g, 11.31mmol, 1.0eq)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 0℃에서HCl/EtOAc(20mL)용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 1시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축하여 수율 92%의 노란색 고체인 화합물177-7(4.7g)이 얻어졌다. 조품은 직접 다음 단계의 반응에 사용되었다.
LCMS (ESI) m/z: 394.9 [M+H+].
다섯번째 단계(177-8의 합성)
화합물177-7(500mg, 1.16mmol, 1.0eq), TEA(234mg, 2.32mmol, 2.0eq)를 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 메탄술포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride)(199mg, 1.7mmol, 1.5eq)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 온도를 27℃로 상승시켜 4시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 세척하고, DCM(10mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 52%의 노란색 고체인 화합물177-8(300mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 473.0 [M+H+].
여섯번째 단계(177의 합성)
화합물177-8(300mg, 634.26mmol)을 예비 분리 컬럼(preparative separation column)(포름산 시스템)으로 분리하여 백색 고체인 광학 순수 실시예177(57mg)이 얻어졌으며, de치는 88%이다.
실시예177의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 3H), 3.63 (dd, J=7.2, 17.6 Hz, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.07 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 473.0 [M+H+].
실시예152, 178, 179, 180, 181, 185, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220，223, 224, 225, 226의 합성방법은 실시예177의 합성방법과 같다.
실시예178
실시예178의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=245, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.52 (dq, J=6.4, 11.6 Hz, 2H), 4.37-4.22 (m, 1H), 3.67 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.10-3.04 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 485.1 [M+H+].
실시예179
실시예179의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 7.14 (dd, J=8.53, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (td, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.83-6.08 (m,1 H), 4.55-4.71 (m, 2 H), 4.32-4.47 (m, 1 H), 3.53-3.72 (m, 6 H), 3.20-3.32 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 549.1 [M+H+].
실시예180
실시예180의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.64 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.15 (dd, J=17.82, 7.2 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.73 (dd, J=17.8, 7.28 Hz, 1 H)4.24-4.39 (m, 1 H) 4.47-4.55 (m, 2 H) 4.83 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 5.93 (s, 1 H) 6.77-6.84 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=10.0, 2.51 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.2, 5.77Hz, 1 H) 7.37 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=3.0 Hz, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 465.1 [M+H+].
실시예181
실시예181의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.2, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.71 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.06 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 485.0 [M+H+].
실시예182
실시예182의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.17 (dd, J=2.26, 8.53 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.51, 8.16 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.67-4.81 (m, 2H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.27-4.42 (m, 2H), 3.71 (dd, J=7.65, 18.45 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (dd, J=6.90, 18.45 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 524.1 [M+H+]
실시예183
실시예183의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.98 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=8.53, 6.02 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H), 7.18 (td, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 4.62-4.72 (m, 1 H), 4.48-4.55 (m, 1 H), 4.14-4.22 (m, 1 H), 3.50-3.61 (m, 4 H), 3.30 (d, J=5.52 Hz, 2 H), 3.01-3.18 (m, 4 H), 1.15 (t, J=7.03 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H+]
실시예184
실시예184의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=6.0Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.6, 2.51 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=8.2, 2.51 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.63 (dd, J=10.8, 8.28 Hz, 1 H), 4.37-4.50 (m, 1 H), 4.21 (t, J=9..0Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.93-4.02 (m, 1 H), 3.48-3.59 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
LCMS (ESI) m/z: 527.2 [M+H+]
실시예185
실시예185의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.14 (dd, J=3.2, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.64 (dd, J=5.2, 11.6 Hz, 1H), 4.42-4.53 (m, 1H), 4.28 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 4H), 3.22-3.33 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 501.1 [M+H+].
실시예186
실시예186의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (br. s., 1H), 7.42 (d, J=2.76 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.14 (dd, J=2.13, 8.41 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.15 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 4.02-4.26 (m, 2H), 3.63 (d, J=7.78 Hz, 1H), 3.58 (br. s., 3H), 3.24 (dd, J=6.90, 17.94 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 543.0 [M+H+]
실시예187
실시예187의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.15 (br. s., 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.57 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.34 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.34 (br. s., 2H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (br. s., 1H), 3.30-3.53 (m, 3H), 3.24 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.46 (br. s., 2H).
LCMS (ESI) m/z: 511.0 [M+H+].
실시예188
실시예188의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=6.40, 8.66 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.38, 8.66 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.51, 8.16 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.75 (quin, J=7.47 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=2.38, 7.40 Hz, 2H), 3.86 (d, J=4.77 Hz, 2H), 3.67 (d, J=8.28 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.34 (dd, J=8.03, 18.32 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 529.1 [M+H+]
실시예189
실시예189의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.92 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.51-7.67 (m, 3H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.11 (sxt, J=6.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.45 (dd, J=7.6, 18.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=6.8, 18.0 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 547.1 [M+H+].
실시예190
실시예190의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.25 (dd,J=8.6, 6.4 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.54 (dd, J=11.6, 6.8 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J=11.2, 7.0 Hz, 1 H), 3.96-4.12 (m, 1 H), 3.78 (dd, J=11.6, 3.2 Hz, 6 H), 3.65-3.71 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.90-3.09 (m, 2 H).
LCMS (ESI) m/z: 515.0 [M+H+].
실시예191
실시예191의 NMR데이터: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ: 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=6.3, 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.12 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.30- 4.18 (m, 1H), 3.87 (dd, J=6.3, 10.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 4H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.25 (dd,J=5.8,18.3 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 515.1 [M+H+].
실시예192
실시예192의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.53, 6.02 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=8.28, 2.51 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.79 (dt, J=14.18, 7.22 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=12.05, 6.02 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.41 (dd, J=12.05, 7.53 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.54 (dd, J=18.32, 8.28 Hz, 1 H), 3.32-3.39 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 500.0 [M+H+]
실시예193
실시예193의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.99 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.69 (dd, J=5.2, 11.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (dd, J=7.0, 18.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=5.6, 18.4 Hz, 1H);
LCMS (ESI) m/z: 488.2 [M+H+].
실시예194
실시예194의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.47-4.58 (m, 2H), 4.28 (qd, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.07 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 452.0 [M+H+].
실시예195
첫번째 단계(195-3의 합성)
화합물195-1(100mg, 245.7umol, 1.0eq)을 무수 DCM(3mL)에 용해시키고, 25℃에서 195-2(76.2mg, 245.8umol, 1.0eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 16시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=30:1~10:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 79%의 백색 고체인 화합물195-3(130mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 649.2 [M+H+]
두번째 단계(195의 합성)
화합물195-3(130mg, 200.2umol, 1.0eq)을 무수 EtOAc(1mL)에 용해시키고, 25℃에서HCl/EtOAc(730mg, 20. mmol, 99.87eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 16시간동안 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축하여 수율 82%의 노란색 고체인 실시예195(80mg)가 얻어졌다.
실시예195의 NMR데이터: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ:8.51-8.62 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.26 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=3.26 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.53, 6.27 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.78, 2.51 Hz, 1 H), 7.06 (td, J=8.34, 2.64 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.59-4.71 (m, 2 H), 4.33-4.53 (m, 2 H), 3.55-3.69 (m, 4 H).
LCMS (ESI) m/z: 449.1 [M+H+]
실시예196
첫번째 단계(196-2의 합성)
화합물196-1(500mg, 1.2mmol, 1.0eq), BPO(327.mg, 1.35mmol, 1.1eq)를 무수 THF(5mL)에 용해시키고, 25℃에서 Na2HPO4(872mg, 6.1mmol, 5.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액의 온도를 50℃로 상승시켜 2시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=1:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 20%의 빨간색 고체인 화합물196-2(130mg)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.05 (d, J=7.28 Hz, 2H), 7.84 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.65 Hz, 2H), 7.41 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.51, 8.28 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.79 (dd, J=3.51, 12.30 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=6.15, 12.42 Hz, 1H), 4.12 (br. s., 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.52 (m, 2H).
두번째 단계(196-3의 합성)
화합물196-2(130mg, 246.7umol, 1.0eq), 메탄술포닐클로라이드(141mg, 1.2mmol, 5.0eq)을 피리딘(pyridine)(5mL)에 용해시키고, 25℃에서 DMAP(90.4mg, 740.1umol, 3.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 16시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=2:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 87%의 담황색 고체인 화합물196-3(130mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.02 (d, J=7.53 Hz, 2H), 7.82 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.36 (d, J=2.51 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=6.53, 8.53 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.91 (dt, J=2.51, 8.03 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.00 (quin, J=6.27 Hz, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 3.45-3.79 (m, 5H), 3.14 (s, 3H).
세번째 단계(196의 합성)
화합물196-3(130mg, 214.85umol, 1.0eq), TEA(130mg, 1.29mmol, 6.0eq)를 THF(5mL)에 용해시키고, 25℃에서 히드록실아민 염산(hydroxylamine hydrochloride)(59.7mg, 859.4umol, 4.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 4시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, EtOAc(10mL)로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(intrumental separation)(포름산 시스템)에 의해 정제하여 수율 13%의 백색 고체인 실시예196(14mg)이 얻어졌다.
실시예196의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.85 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.02, 8.53 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.51, 8.16 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.64-4.77 (m, 2H), 4.39-4.51 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.56 (d, J=6.78 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 501.1 [M+H+]
실시예197
실시예197의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.32 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.59 (br. s., 2H), 4.38 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (dd, J=6.0, 18.4 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 504.0 [M+H+].
실시예198
실시예198의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.29 (dd, J=2.64, 9.66 Hz, 2H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.38 (q, J=8.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.55-4.63 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.35 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 504.0 [M+H+].
실시예199
실시예199의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.14 (br. s., 1H), 8.84 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (dd, J=7.2, 17.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=6.4, 17.8 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 548.1 [M+H+].
실시예200
실시예200의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.02-8.09 (m, 1H), 7.96 (dt, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.0, 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.77 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.40-4.48 (m, 1H), 4.25-4.38 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.48 (dd, J=6.4, 17.8 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 548.1 [M+H+].
실시예201
실시예201의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.31 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 2H), 3.83-3.64 (m, 4H), 3.36 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 503.0 [M+H+].
실시예202
실시예202의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (s, 1H), 7.22 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.42-4.57 (m, 2H), 4.21-4.35 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
[M+1] LCMS (ESI) m/z: 499.1 [M+H+].
실시예203
실시예203의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.34-7.46 (m, 3 H), 7.20 (td, J=8.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.69 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=11.6, 6.4 Hz, 1 H), 4.41-4.48 (m, 1 H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.73 (dd, J=17.6, 7.2 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.19 (dd, J=18.0, 7.0 Hz, 1 H), 3.08 (s, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 519.3 [M+H+].
실시예204
실시예204의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.18 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.30-4.46 (m, 2H), 4.20 (sxt, J=6.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.48 (dd, J=7.0, 18.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=7.0, 18.0 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 565.3 [M+H+].
실시예205
실시예205의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 6.76-6.89 (m, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 4.64 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.56 (d,J=6.4 Hz, 2 H), 4.27-4.36 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.59-3.65 (m, 1 H), 3.14 (dd, J=18.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.10 (s, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 469.2 [M+H+].
실시예206
실시예206의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H), 4.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.19 (qd, J=6.4, 12.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (dd, J=7.0, 18.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J=5.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 502.2 [M+H+].
실시예207
실시예207의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.97-7.08 (m, 1 H), 6.85-6.96 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.53 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.13-4.23 (m, 1H), 3.64 (s, 3 H), 3.57 (dd, J=18.0, 7.0 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J=17.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.84 (s, 6 H).
LCMS (ESI) m/z: 516.3 [M+H+].
실시예208
실시예208의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 6.97-7.06 (m, 1 H), 6.86-6.95 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.46-4.59 (m, 3 H), 4.13-4.25 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.56 (dd, J=18.0, 7.0 Hz, 1 H), 3.31-3.34 (m, 4 H), 3.13 (dd, J=17.8, 6.8 Hz, 1 H), 1.94 (br. s., 4 H).
LCMS (ESI) m/z: 542.1 [M+H+].
실시예209
실시예209의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.22-7.30 (m, 2 H), 5.85-6.07 (m, 3 H), 4.50 (dd, J=11.2, 6.9 Hz, 1 H), 4.19 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1 H), 3.92-4.07 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.41-3.50 (m, 1 H), 3.27-3.32 (m, 1 H), 3.06 (dd, J=17.8, 6.9 Hz, 1 H), 1.12 (dd, J=6.4, 3.14 Hz, 6 H).
LCMS (ESI) m/z: 530.3 [M+H+].
실시예210
실시예210의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.98-7.08 (m, 1 H), 6.84-6.96 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.55 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.44-4.50 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.64 (s, 3 H), 3.57 (dd, J=18.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=17.6, 6.8 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H).
LCMS (ESI) m/z: 544.3 [M+H+].
실시예211
실시예211의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.32-7.46 (m, 1 H), 7.11-7.24 (m, 2 H), 7.01 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.74(s, 2 H), 5.84 (s, 1 H), 4.48 (dd, J=11.0, 6.8 Hz, 1 H), 4.00-4.22 (m, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.04 (dd, J=17.8, 7.2 Hz, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 470.2 [M+H+].
실시예212
실시예212의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.48-4.62 (m, 2H), 4.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.22 (qd, J=6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.56 (dd, J=7.0, 18.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H), 2.22 (quin, J=7.6 Hz, 2H)
LCMS (ESI) m/z: 528.2 [M+H+].
실시예213
실시예213의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.29 (sxt, J=7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=7.2, 17.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.08-3.23 (m, 3H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 499.2 [M+H+].
실시예214
실시예214의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.97-7.08 (m, 1 H), 6.84-6.95 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.57-4.65 (m, 1 H), 4.46-4.54 (m, 1 H), 4.44 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.33 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 4.13-4.24 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.54 (dd, J=18.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J=18.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.06 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 1.53 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 1.31-1.42 (m, 2 H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 544.1 [M+H+].
실시예215
실시예215의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.43-4.56 (m, 2H), 4.19 (qd, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17 (dd, J=6.6, 18.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H).
LCMS (ESI) m/z: 514.0 [M+H+].
실시예216
실시예216의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.24-7.40 (m, 4 H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.50 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1 H), 4.19 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1 H), 4.02 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.48 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.28-3.33 (m, 1 H), 3.09 (dd, J=17.8, 6.8 Hz, 1 H), 1.13 (t, J=5.6 Hz, 6 H).
LCMS (ESI) m/z: 528.2 [M+H+].
실시예217
실시예217의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=7.8, 5.2 Hz, 1 H), 7.03-7.14 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.24 (br. s., 1 H), 4.50 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J=17.8, 9.8 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.13 (dd, J=17.8, 7.2 Hz, 1 H), 1.46 (s, 9 H).
LCMS (ESI) m/z: 507.1 [M+H+].
실시예218
실시예218의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.19-7.37 (m, 2H), 7.13 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.53 (dd, J=6.8, 11.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=6.4, 11.4 Hz, 1H), 4.11-4.28 (m, 1H), 3.66 (dd, J=7.4, 17.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.17 (dd, J=7.0, 17.8 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 486.1 [M+H+].
실시예219
실시예219의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.35 (s, 1 H), 7.28-7.36 (m, 1 H), 7.03-7.13 (m, 1 H), 6.88-6.98 (m, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.46 (br. s., 1 H), 5.01 (br. s., 2 H), 4.19 (br. s., 1 H), 3.87 (dd, J=10.8, 5.6 Hz, 1 H), 3.57-3.72 (m, 4 H), 3.49 (dd, J=18.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.22-3.36 (m, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 518.1 [M+H+].
실시예220
실시예220의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.02 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 6.93-7.17 (m, 3 H), 6.04 (s, 1 H), 5.37 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.64 (dd, J=11.68, 5.66 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J=11.80, 6.27 Hz, 1 H), 4.24-4.33 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.52-3.60 (m, 1 H), 3.23 (dd, J=18.08, 6.28 Hz, 1 H) .
LCMS (ESI) m/z: 470.0 [M+H+].
실시예225
:
HBV
체외 점
하이브리디제이션
테스트(
HBV
in vitro Dot-blot Hybridization Test)
1. 실험목적:
점 하이브리디제이션 테스트에 의해 HepG2.2.15세포내의 HBV DNA 함량을 검출하고, 화합물의EC50값을 지표로 하여 화합물이 HBV에 대한 억제작용을 평가하였다.
2. 실험재료:
?: 7.85 (d,2.1 세포주: HepG2.2.15세포
HepG2.2.15세포 배양 배지(DMEM/F12, Invitrogen-11330057; 10%혈청 Invitrogen-10099141; 100units/mL 페니실린(Penicillin)과 10μg/mL 스트렙토마이신(Streptomycin), Invitrogen-15140122; 1% 비 필수 아미노산(non-essential amino acid), Invitrogen-11140076; 2mM L-GLUTAMINE, Invitrogen-25030081; 300μ?: 7.83 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.80 (dg/ml Geneticin， Invitrogen-10131027)
2.2 시약:
트립신(Trypsin)(I Invitrogen-25300062)
DPBS (Hyclone-SH30028.01B)
DMSO (Sigma-D2650-100ML)
96웰 세포 배양 플레이트(Corning-3599)
CO2배양기(HERA-CELL-240)
20x SSC(Bio-serve Co. Ltd)
Tris-HCl(Aldirch-154563-1KG)
NaOH(Sinopharm 10019718)
NaCl(Sinopharm 10019308)
하이브리디제이션 솔루션(Hybridization solution)(Major BioTech Co.Ltd, IMMUNE GOLD-HYB-500)
DIG Wash and Block Buffer set (Roche-11585762001)
Anti-digoxigenin-AP, Fab fragments from sheep (Roche-11093274910)
2.3 재료 및 기기:
양으로 대전 된 나일론 막(GE-RPN2250B)
막 전송 장치(Bio-Rad,170-6545)
하이브리디제이션 오븐(HL-2000 hybrilinker)
3. 실험단계와 방법:
3.1 HepG2.2.15세포(4×104세포/웰)를 96웰 플레이트에 심어 37℃에서 5%CO2환경에서 하룻밤 배양하였다.
3.2 이튿날에 화합물을 5배의 희석구배로 6개 농도로 희석시켰다. 서로 다른 농도의 화합물을 배양 웰에 2중으로 첨가하였다. 배양 배지에서 DMSO의 최종 농도는 1%이었다. 1μM GLS4를 100% inhibition 대조로 사용하고, 1% DMSO를 0% inhibition 대조로 사용하였다.
3.3 5일째에 화합물을 함유하는 새로운 배양 배지로 바꿨다.
3.4 8일째와 9일째에 배양 웰 내의 배양 배지를 제거하고, 세포를 수확하여 점 하이브리디제이션을 진행하였다.
배양 웰에 lysate를 첨가하고, 37℃에서 반시간동안 배양하여 세포를 분해시켰으며; 원심 분리에 의해 상등액을 수득하고, 새로운 마이크로 플레이트로 전이시켰으며; 변성 용액을 첨가하고, 충분히 혼합한 다음에 변성된 샘플을 전이하여 나일론 막에 각인(imprinted)하였으며; UV 가교결합에 의해 핵산을 막 위에 고정시켰다.
예비 하이브리디제이션(Pre-hybridization): 막을 하이브리디제이션 솔루션에서 60℃에서 1시간동안 배양하였다.
하이브리디제이션: 변성된 디곡신 표지(digoxin-labelled) HBV DNA 프로브(probe)를 가열하고, 60℃에서 하룻밤 배양하였다.
막 세척: High strigency를 두번 세척하고, Low strigency를 세번 세척하였다.
차단: 막을 차단액(blocking solution)에서 실온에서 30~60분간 배양하였다.
하이브리디제이션: Antibody Solution을 차단액으로 희석하고, 막을 그 안에 넣고 실온에서 30~60분간 배양하였다.
현상: 막을 Detection Buffer에서 5분간 세척한 다음에 현상액을 첨가하고, 가압 노출시켰다.
사진은 tiff격식으로 저장되었으며, dot의 회색값은 quantity one 소프트웨어로 정량화되었다.
3.5 데이터 분석:
3.5.1 억제 백분율 계산: % Inh.=[1-(샘플 도트 그레이 값-1μM GLS4 도트 그레이 값l)/(DMSO 대조 도트 그레이 값-1μM GLS4 도트 그레이 값1)]×100(% Inh.=[1-(sample dot gray value-1μM GLS4 dot gray value l)/(DMSO control dot gray value-1μM GLS4 dot gray value l)]x100).
3.5.2 EC50 계산: GraphPad Prism 소프트웨어로 화합물이 HBV에 대한 50% 억제 농도값(EC50)을 계산하였다.
4. 실험 결과
실험 결과를 표2에 나타내었다:
| 테스트된 샘플 (표제화합물) |
HBV의 50% 억제 농도(EC50)값 |
테스트된 샘플 (표제화합물) |
HBV의 50% 억제농도(EC50)값 |
| 실시예1 | B | 실시예84 | B |
| 실시예2 | D | 실시예85 | B |
| 실시예3 | B | 실시예86 | C |
| 실시예4 | B | 실시예87 | C |
| 실시예5 | B | 실시예88 | C |
| 실시예6 | A | 실시예89 | D |
| 실시예7 | B | 실시예90 | B |
| 실시예8 | B | 실시예91 | B |
| 실시예9 | B | 실시예92 | A |
| 실시예10 | D | 실시예93 | B |
| 실시예11 | D | 실시예94 | D |
| 실시예12 | B | 실시예95 | B |
| 실시예13 | B | 실시예96 | D |
| 실시예14 | C | 실시예97 | D |
| 실시예15 | B | 실시예98 | D |
| 실시예16 | D | 실시예99 | D |
| 실시예17 | D | 실시예100 | D |
| 실시예18 | D | 실시예101 | C |
| 실시예19 | D | 실시예102 | C |
| 실시예20 | D | 실시예103 | B |
| 실시예21 | D | 실시예104 | D |
| 실시예22 | D | 실시예105 | C |
| 실시예23 | D | 실시예106 | D |
| 실시예24 | C | 실시예107 | B |
| 실시예25 | D | 실시예108 | D |
| 실시예26 | C | 실시예109 | D |
| 실시예27 | B | 실시예110 | D |
| 실시예28 | B | 실시예111 | D |
| 실시예29 | B | 실시예112 | D |
| 실시예30 | B | 실시예113 | B |
| 실시예31 | B | 실시예114 | B |
| 실시예32 | D | 실시예115 | B |
| 실시예33 | D | 실시예116 | A |
| 실시예34 | B | 실시예117 | A |
| 실시예35 | D | 실시예118 | B |
| 실시예36 | C | 실시예119 | A |
| 실시예37 | D | 실시예120 | A |
| 실시예38 | A | 실시예121 | A |
| 실시예39 | A | 실시예122 | D |
| 실시예40 | D | 실시예123 | A |
| 실시예41 | D | 실시예124 | A |
| 실시예42 | A | 실시예125 | A |
| 실시예43 | B | 실시예126 | A |
| 실시예44 | A | 실시예127 | A |
| 실시예45 | A | 실시예128 | A |
| 실시예46 | B | 실시예129 | A |
| 실시예47 | A | 실시예130 | A |
| 실시예48 | B | 실시예131 | D |
| 실시예49 | B | 실시예132 | A |
| 실시예50 | D | 실시예133 | B |
| 실시예51 | B | 실시예134 | D |
| 실시예52 | C | 실시예135 | C |
| 실시예53 | A | 실시예136 | C |
| 실시예54 | A | 실시예137 | D |
| 실시예55 | A | 실시예138 | A |
| 실시예56 | A | 실시예139 | D |
| 실시예57 | A | 실시예140 | C |
| 실시예58 | A | 실시예141 | C |
| 실시예59 | A | 실시예142 | B |
| 실시예60 | A | 실시예143 | B |
| 실시예61 | A | 실시예144 | A |
| 실시예62 | A | 실시예145 | C |
| 실시예63 | B | 실시예146 | D |
| 실시예64 | B | 실시예147 | D |
| 실시예65 | B | 실시예148 | B |
| 실시예66 | B | 실시예149 | A |
| 실시예67 | B | 실시예150 | B |
| 실시예68 | D | 실시예151 | A |
| 실시예69 | B | 실시예152 | B |
| 실시예70 | B | 실시예153 | A |
| 실시예71 | B | 실시예154 | B |
| 실시예72 | C | 실시예155 | A |
| 실시예73 | D | 실시예156 | A |
| 실시예74 | D | 실시예157 | A |
| 실시예75 | D | 실시예158 | A |
| 실시예76 | D | 실시예159 | A |
| 실시예77 | D | 실시예160 | A |
| 실시예78 | D | 실시예161 | A |
| 실시예79 | D | 실시예162 | B |
| 실시예80 | D | 실시예163 | A |
| 실시예81 | D | 실시예164 | D |
| 실시예82 | B | 실시예165 | A |
| 실시예83 | D |
생물 활성 정의: A：EC50 ≤100 nM; B: 100 nM＜EC50 ≤500 nM；C:500 nM＜EC50 ≤1000 nM；D: 1000 nM＜ EC50 = 5000 nM；
결론: 본 발명의 화합물은 HBV DNA에 대한 억제작용이 뚜렷하다.
실시예226
:
HBV체외
정량qPCR
테스트(
HBV
in vitro Assay
Quantitive
qPCR
Test)
1. 실험목적:
실시간 정량적 qPCR시험(real time-qPCR)에 의해 HepG2.2.15세포내의 HBV DNA 함량을 검출하고, 화합물의EC50값을 지표로 하여 화합물이 HBV에 대한 억제작용을 평가하였다.
2. 실험재료:
2.1 세포주: HepG2.2.15세포
HepG2.2.15세포 배양 배지(DMEM/F12, Invitrogen-11330057; 10%혈청 Invitrogen-10099141; 100units/mL 페니실린(Penicillin)과 10μg/mL 스트렙토마이신(Streptomycin), Invitrogen-15140122; 1% 비 필수 아미노산(non-essential amino acid), Invitrogen-11140076; 2mM L-GLUTAMINE, Invitrogen-25030081; 300μg/ml Geneticin， Invitrogen-10131027)
2.2 시약:
트립신(Trypsin)(I Invitrogen-25300062)
DPBS (Hyclone-SH30028.01B)
DMSO (Sigma-D2650-100ML)
높은 처리량 DNA 정제 키트(High-Throughput DNA Purification Kit)(QIAamp 96 DNA Blood Kit，Qiagen-51162)
정량 쾌속 시동 통용 탐침 시약(Quantitative Fast Start Universal Probe Reagent)( FastStart Universal Probe Master，Roche-04914058001)
2.3 재료 및 기기:
96웰 세포 배양 플레이트(Corning-3599)
CO2배양기(HERA-CELL-240)
광학 밀봉 막(Optical Sealing Membrane)( ABI-4311971)
정량PCR 96웰 플레이트(Applied Biosystems-4306737)
형광 정량 PCR 장비(Applied Biosystems-7500 real time PCR system)
3. 실험단계와 방법:
3.1 HepG2.2.15세포(4×104세포/웰)를 96웰 플레이트에 심어 37℃에서 5%CO2환경에서 하룻밤 배양하였다.
3.2 이튿날에 화합물을 3배의 희석구배로 8개 농도로 희석시켰다. 서로 다른 농도의 화합물을 배양 웰에 2중으로 첨가하였다. 배양 배지에서 DMSO의 최종 농도는 1%이었다. 1μM GLS4를 100% inhibition 대조로 사용하고, 1% DMSO를 0% inhibition 대조로 사용하였다.
3.3 5일째에 화합물을 함유하는 새로운 배양 배지로 바꿨다.
3.4 8일째에 배양 웰 안의 배양 배지를 수집하고, 높은 처리량 DNA 정제 키트(Qiagen-51162)로 DNA를 추출하며, 구체적인 절차는 상기 제품 명세서를 참조하였다.
3.5 표1에 표시된 바와 같이, PCR반응액을 제조하였다:
| 항목 | 1 웰이 필요한 체적을 준비하다 (μL) | 80 웰이 필요한 체적을 준비하다 (μL) |
| Quantitative Fast Start Universal Probe Reagent | 12.5 | 1000 |
| 상류 프라이머(10μmol) | 1 | 80 |
| 하류 프라이머(10μmol) | 1 | 80 |
| 프로브(Probe)(10μmol) | 0.5 | 40 |
상류 프라이머 서열: GTGTCTGCGGCGTTTTATCA
하류 프라이머 서열: GACAAACGGGCAACATACCTT
프로브 서열: 5'+ FAM + CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC + TAMRA -3'
3.6 96웰 PCR플레이트의 각 웰에 15μL의 반응혼합액을 첨가한 다음에 각 웰에 10μL의 샘플 DNA 또는 HBV DNA의 표준품을 첨가하였다.
3.7 PCR의 반응조건: 95℃에서 10분간 가열하고; 95℃에서 15초동안 변성시키고, 60℃에서 1분간 연장하며, 모두 40개 순환하였다.
3.8데이터 분석:
3.8.1억제 백분율 계산: % Inh.=[1-(샘플중의 DNA 복사수-1μM GLS4중의DNA 복사수)/(DMSO 대조중의 DNA 복사수-1μM GLS4중의 DNA 복사수)]×100(% Inh.= [1-(DNA copy number in sample -DNA copy number in 1μM GLS4)/( DNA copy number in DMSO control -DNA copy number in 1μM GLS4)] x100).
3.8.2 EC50 계산: GraphPad Prism 소프트웨어로 화합물이 HBV에 대한 50% 억제 농도값(EC50)을 계산하였다.
4. 실험 결과
실험 결과를 표3에 나타내었다:
| 테스트된 샘플 (표제화합물) |
HBV의 50% 억제 농도(EC50)값 |
테스트된 샘플 (표제화합물) |
HBV의 50% 억제농도(EC50)값 |
| 실시예166 | A | 실시예196 | D |
| 실시예167 | A | 실시예197 | D |
| 실시예168 | B | 실시예198 | A |
| 실시예169 | A | 실시예199 | A |
| 실시예170 | A | 실시예200 | A |
| 실시예171 | A | 실시예201 | A |
| 실시예172 | A | 실시예202 | B |
| 실시예173 | A | 실시예203 | B |
| 실시예174 | B | 실시예204 | A |
| 실시예175 | D | 실시예205 | A |
| 실시예176 | D | 실시예206 | A |
| 실시예177 | A | 실시예207 | A |
| 실시예178 | B | 실시예208 | A |
| 실시예179 | B | 실시예209 | A |
| 실시예180 | A | 실시예210 | A |
| 실시예181 | A | 실시예211 | A |
| 실시예182 | A | 실시예212 | B |
| 실시예183 | A | 실시예213 | A |
| 실시예184 | B | 실시예214 | A |
| 실시예185 | A | 실시예215 | A |
| 실시예186 | D | 실시예216 | A |
| 실시예187 | A | 실시예217 | A |
| 실시예188 | A | 실시예218 | A |
| 실시예189 | A | 실시예219 | B |
| 실시예190 | B | 실시예220 | A |
| 실시예191 | A | ||
| 실시예192 | A | ||
| 실시예193 | A | ||
| 실시예194 | D | ||
| 실시예195 | D |
생물 활성 정의: A：EC50 ≤100 nM; B: 100 nM＜EC50 ≤500 nM；C:500 nM＜EC50 ≤1000 nM；D: 1000 nM＜ EC50 = 5000 nM；
결론: 본 발명의 화합물은 HBV DNA에 대한 억제작용이 뚜렷하다.
이상, 본 발명을 바람직한 실시예을 사용하여 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특정 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (14)
- 하기 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(I)
여기서,
D11 내지 D14의 0~2개는 각각 독립적으로 단일 결합, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -O-, -C(=O)O-, -C(=O)- 및 S(=O)2-에서 선택되고，나머지는 -C(Rd1)(Rd2)-에서 선택되며;
L은 단일 결합, -O-, -S-, -NH-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -[C(Rd1)(Rd2)]0～6에서 선택되며;
R2는,
, 및
에서 선택되며;
D21은 단일 결합, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, 및 -[C(Rd1)(Rd2)]0～6에서 선택되며;
R3는 선택적으로 R01에 의해 치환된 3-6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 선택적으로 R01에 의해 치환된 6~10원 방향족고리 및 선택적으로 R01에 의해 치환된 헤테로방향족고리에서 선택되며;
R4는 선택적으로 R01에 의해 치환된 C1-10알킬, 선택적으로 R01에 의해 치환된 6~10원 방향족고리 및 선택적으로 R01에 의해 치환된 헤테로방향족고리에서 선택되며;
R3'는 H 또는 C1-4알킬이며;
R21 및 Rd1 내지 Rd8는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, 및 -COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R01에 의해 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 R01에 의해 치환된 -C0-4알킬페닐, 선택적으로 R01에 의해 치환된 -C0-4알킬-3~6원 헤테로시클릴, 선택적으로 R01에 의해 치환된 3~6원 헤테로시클릴아실-, 선택적으로 R01에 의해 치환된 벤젠설폰아미도, 선택적으로 R01에 의해 치환된 헤테로벤젠설폰아미도, -D01-D02-D03-H, 및에서 선택되며;
D01은 단일 결합, 및 C1-4알킬에서 선택되며;
D02는 O, S, NH, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=S)NH-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -NHS(=O)2NH-, -C(=O)NHS(=O)2-, -NHS(=O)NH-, -C(=O)NHS(=O)-, -NHS(=O)2O-, -NHS(=O)O-, -C(=N)-, 및 -NH-C(=N)-에서 선택되며;
D03은 단일 결합, -C1-4알킬-, -C2-4알케닐-, -C3-6시클로알킬-, -3~6원 헤테로시클로알킬-, 5~6원 아릴, 및 5~6원 헤테로아릴에서 선택되며;
'헤테로'는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자그룹을 말하며, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2- 및 -P(=O)(ORd8)2에서 선택되며;
R01은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, =NH, =O, 및 =S에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알킬, 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알킬아미노, 선택적으로 R001에 의해 치환된 N, N-디(C1-10알킬)아미노, 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알콕시, 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알킬아실, 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알콕시카르보닐, 선택적으로 R001에 의해 치환된 -C1-5알킬-C(=O)O-C1-5알킬, 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알킬술포닐, 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1-10알킬술피닐, 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알킬, 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알킬아미노, 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 헤테로시클로알킬아미노, 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알콕시, 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알킬아실, 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알콕시카르보닐, 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알킬술포닐, 및 선택적으로 R001에 의해 치환된 3~10원 시클로알킬술피닐에서 선택되며;
R001는 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CHO, COOH, =NH, =O, =S, 트리할로메틸, 디할로메틸, 모노할로메틸, 아미노메틸, 히드록시메틸, 메틸, 메톡시, 포르밀, 메톡시카르보닐, 메틸술포닐, 및 메틸술피닐에서 선택되며;
상술한 임의 한 상황에서, R01 및 R001의 수량은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, 헤테로원자 또는 헤테로원자그룹의 수량은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 R01은 할로겐, CN, =NH, =O, =S, 및 COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 히드록시, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 아미노, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 C1-4알콕시, 및 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 C0-4알킬-C(=O)O-C1-4알킬에서 선택되며; R001는 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기 R21 및 Rd1 내지 Rd8는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, 및 -COOH에서 선택되거나, 또는 하기 구조에서 선택되는 치환체이고 상기 치환체는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R01에 의해 더 치환될 수 있으며; R01는 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
CH3,,
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- 제1항에 있어서,
상기 R21 및 Rd1 내지 Rd8는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, -COOH, CH3,,
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, 및
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
구조단위은
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, 및
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 구조단위은
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,
, 및
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 L 및 D21은 각각 독립적으로 단일 결합, -O-, 및 -NH-에서 선택되고; 또는 R21은 C1-4알킬, C1-4알킬아미노, N, N-디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노-C1-4알킬-, N, N-디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-, C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알킬-, 할로C1-4알킬-, 디할로C1-4알킬-, 아미녹시C1-4알킬-, 히드록시 C1-4알킬옥시-, 및 히드록시 C1-3알킬아미노-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제8항에 있어서,
상기 R21은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 메틸아미노에틸, 에틸아미노에틸, 프로필아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에톡시에틸, 프로폭시프로필, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 아미녹시메틸, 아미녹시에틸, 아미녹시프로필, 히드록시메틸옥시, 히드록시에틸옥시, 및 히드록시프로폭시에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제9항에 있어서,
상기 구조단위은
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, 및
에서 선택되고;
또는은
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R3 또는 R4는 각각 독립적으로 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 페닐, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피리딜, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 티아졸릴, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 티에닐, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 이속사졸릴, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피라졸릴, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 이소티아졸릴, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 이미다졸일, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,2,3-아졸릴, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,2,3-트리아졸일, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,2,4-트리아졸일, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸일, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피리미디닐, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 피라지닐, 및 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 1,3,5-트리티아닐에서 선택되며;
R001는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제11항에 있어서,
상기 R3은,
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에서 선택되고;
또는 상기 R4는,
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, 및
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
.
- 제1항에 있어서,
상기 R01은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, =NH, =O, =S, -SMe, Me, Et,,
,
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및
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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