JP2022532526A - Ｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の処置において有用なアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

本願は、アミド誘導体、これを調製するための方法、医薬組成物、及びこれらの使用（より具体的には、慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の処置におけるこれらの使用）に関する。

Description

（分野）
本願は、アミド誘導体、これを調製するための方法、医薬組成物、及びこれらの使用（より具体的には、慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染又はＨＢＶ誘発性疾患の処置におけるこれらの使用）に関する。

（背景）
慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、世界規模の重要な健康問題であり、世界人口の５％超（世界中で３億５千万人超の人々及び米国内で１２５万人の個人）に影響を及ぼしている。予防用ＨＢＶワクチンが入手可能であるにもかかわらず、これは次善の治療選択肢であり、発展途上国の大半の地域においては新規感染率が持続しているために、慢性ＨＢＶ感染の負担は、未だに対処されていない世界規模の重大な医療問題であり続けている。現行の処置は、治癒をもたらさず、２つのクラスの薬剤（インターフェロンアルファ及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）のみに限定されており、薬剤耐性、低い有効性及び忍容性の問題は、これらの効果を制限している。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも部分的には、単一の抗ウイルス剤ではウイルス産生の完全な抑制を達成することが困難であるという事実に起因している。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝臓疾患の進行を遅らせ、肝細胞癌を予防するために役立つ。ＨＢＶ感染患者に関する現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル又は検出不能なレベルまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を減少させるか又は予防することにある。

ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスの生活環中に必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞内通過中にウイルスゲノムを保護する準安定性のウイルス粒子又はタンパク質殻を形成し、且つゲノムカプシド形成、ゲノム複製、並びにビリオンの形態形成及び放出を含むウイルス複製プロセスにおいて中心的な役割も果たす。カプシド構造は、ウイルス侵入後に脱殻を可能にする環境要因にも応答する。一貫して、カプシドの集合及び分解の適切なタイミング、適切なカプシド安定性、並びにコアタンパク質の機能は、ウイルスの感染性に極めて重要であることが見出されている。

国際公開第２０１５／０５９２１２号パンフレット（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒ＆Ｄ Ｉｒｅｌａｎｄ）では、Ｂ型肝炎の処置のためのアミド誘導体が開示されている。

当該技術分野では、ウイルス産生の抑制を増加させ得、且つＨＢＶ感染を治療し得るか、寛解させ得るか、又は予防し得る治療薬が必要とされている。単剤療法としてか、又は他のＨＢＶ処置若しくは補助的な処置と組み合わせて、ＨＢＶ感染患者にそのような治療薬を投与することにより、ウイルス負荷量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少、及びセロコンバージョン率の向上がもたらされることになる。特に、カプシド集合調節が可能な化合物を見出すことが望ましい。

（概要）
本発明は、カプシド集合調節が可能な化合物を対象とする。本発明の化合物は、先行技術の化合物に対して有益な特性の平衡をもたらし得る。そのため、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）

の化合物であって、その立体異性体又は互変異性体を含む化合物
（式中、

は、１個若しくは複数個のヘテロ原子を任意選択的に含む６員のアリール環を表し、このヘテロ原子若しくは複数のヘテロ原子のそれぞれは、窒素であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｑは、
Ｃ_１～５アルキルであり、ハロゲンからなる群から選択される１個若しくは複数個の置換基で任意選択的に置換されているＣ_１～５アルキル、
Ｃ_２～３アルケニルであり、ハロゲンで置換されており、より具体的には１個若しくは複数個のＦで置換されているＣ_２～３アルケニル、
３～６員の単環式飽和環、
最大９員の多環式飽和環
からなる群から選択され、
（３～６員の単環式若しくは最大９員の多環式）飽和環は、
－ １個若しくは複数個のヘテロ原子であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を任意選択的に及び独立して含み、
並びに／又は
－ Ｆ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及びＣ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に及び独立して置換されており；
Ｒ^８は、Ｈであり；
Ｒ^９は、
フェニル、
フェニルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているフェニル、
ピリジル、
ピリジルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているピリジル、
ピリミジル、
ピリミジルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているピリミジル、
ピラジニル、
ピラジニルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているピラジニル、
ピリダジニル、
ピリダジニルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているピリダジニル、
１～４個のヘテロ原子を含む５員の不飽和複素環であり、このヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立して選択される、５員の不飽和複素環、
並びに
５員の不飽和複素環であり、１～４個のヘテロ原子で、Ｎ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されている５員の不飽和複素環
からなる群から選択される）
、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

本願は、薬学的に許容される担体と共に、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。

本願は、薬学的に許容される担体と共に、少なくとも１種の本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本明細書で提供されるのは、必要な個体におけるＨＢＶ感染を処置する方法であって、本明細書で説明されている式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は医薬組成物の治療上有効な量をこの個体に投与することを含む方法である。

本願は、必要な哺乳動物におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置における同時の、個別の、又は連続的な使用のための組み合わせ製剤として第１の化合物及び第２の化合物を含む製品であって、前記第１の化合物は、前記第２の化合物とは異なり、前記第１の化合物は、前述の段落で説明されている式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は医薬組成物であり、前記第２の化合物は、ＨＢＶ阻害剤である、製品を提供する。

本願は、必要な個体におけるＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は低減させる方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量をこの個体に投与することを含む方法を提供する。

本明細書で提供される方法の内のいずれかは、少なくとも１種の追加の治療薬（より具体的には、少なくとも１種の他のＨＢＶ阻害剤）をこの個体に投与することをさらに含み得る。

（記述）
本明細書で提供されるのは、必要な対象におけるＨＢＶ感染の又はＨＢＶ関連（若しくはＨＢＶ誘導性）の状態若しくは疾患の処置又は予防で特に有用な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩である。如何なる特定の作用機序にも束縛されるものではないが、この化合物により、ＨＢＶカプシド集合、及びＨＢＶの複製若しくは感染性粒子の生成に必要な他のＨＢＶコアタンパク質（ＨＢｃ）の機能が調節されるか若しくは中断され、並びに／又はＨＢＶカプシド集合が中断されて感染性若しくは複製能力が大幅に低減された空のカプシドがもたらされ得ると考えられている。換言すると、本明細書で提供される化合物は、カプシド集合調節剤又はコアタンパク質アロステリック調節因子（ＣｐＡＭ）として機能し得る。

本明細書で提供される化合物は、潜在的な抗ウイルス活性を有しており、好都合な代謝特性、組織分布、安全性、及び医薬プロファイルを呈すると考えられており、且つヒトでの使用に好適であると考えられている。本開示の化合物は、ウイルスカプシドの通常の集合若しくは分解を調節し得るか（例えば、促進し得るか、遅延させ得るか、阻害し得るか、中断し得るか、若しくは減少させ得るか）、カプシドに結合し得るか、又は細胞のポリタンパク質及び前駆体の代謝を変え得る。この調節は、カプシドタンパク質が成熟する場合に起こり得えるか、又はウイルス感染性の間に起こり得る。本開示の化合物を、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性若しくは特性を調節するか又は感染細胞内からのＨＢＶ ＲＮＡ粒子の生成若しくは放出を調節する方法で使用し得る。

本願の化合物は、ＨＢＶカプシド集合の動態を加速させ、それによりＰｏｌ－ｐｇＲＮＡ複合体のカプシド形成を妨げるか又はこれと競合し、そのためｐｇＲＮＡの逆転写を遮断し得る。

本願の化合物を、例えば、この化合物の、Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質（ＨＢｃ）のスペックリングを誘導するか又は誘導しない能力を評価することにより、評価し得る。

ＨＢｃは、正二十面体カプシドを形成する、約２１ｋＤａの低分子タンパク質である。ＨＢｃは、例えば、Ｄｉａｂ ｅｔ ａｌ．２０１８（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４９（２０１８）２１１－２２０）で説明されている。

カプシド集合調節剤は、形態学的に無傷のカプシドの形成又は多形性非カプシド構造の形成を誘導し得る。多形性非カプシド構造は、ＨＢＶコアタンパク質に対する免疫蛍光染色により、安定したＨＢＶ複製細胞株において可視化され得、且つ核及び細胞質における「コアスペックリング」として出現し得る。

そのため、用語「ＨＢｃスペックリング」は、そのような多形性非カプシド構造の形成を誘導する能力を指す。

一態様では、本願は、より具体的には、ＨＢｃのスペックリングを誘導しない（本明細書で説明されている）化合物に関する。

別の態様では、本願は、より具体的には、ＨＢｃのスペックリングを誘導する（本明細書で説明されている）化合物に関する。

ＨＢｃのスペックリングを誘導するか又は誘導しない能力を、当業者が見出す適切な任意の手段により評価し得、例えば、
－ 本願の化合物と、ＨＢＶ感染細胞（例えば、（安定した）ＨＢＶ感染細胞株由来の細胞、又は事前にＨＢＶ患者から採取されているＨＢＶ感染細胞）とを接触させ；
－ 任意選択的に、この細胞を固定して透過処理するか、又は任意選択的に、この細胞を溶解させ；
及び
－この細胞と本願の化合物とを接触させることにより、この細胞でＨＢｃスペックリングが誘導されるか誘導されないかを決定すること
により評価し得る。

この細胞と本願の化合物とを接触させることにより、ＨＢｃスペックリングが誘導されるか誘導されないかを決定することは、例えば、ＨＢｃに対する免疫蛍光染色（より具体的には、抗ＨＢｃ抗体によるＨＢｃに対する免疫蛍光染色）を包含し得る。

本願の化合物がＨＢｃスペックリングを誘導する能力を有するか有しないかを決定するための方法の例は、下記の実施例で説明されている方法、及びＣｏｒｃｕｅｒａ ｅｔ ａｌ．２０１８（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１８），ｄｏｉ／１０．１０１６／ｊ．ａｎｔｉｖｉｒａｌ．２０１８．０７．０１１，“Ｎｏｖｅｌ ｎｏｎ－ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ（ＨＡＰ）ｃａｐｓｉｄ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ ｈａｖｅ ａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ＨＡＰｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ”；ｃｆ．§２．８ ｏｆ Ｃｏｒｃｕｅｒａ ｅｔ ａｌ．２０１８）で説明されている免疫蛍光アッセイを含む。Ｃｏｒｃｕｅｒａ ｅｔ ａｌ．２０１８の図５は、試験化合物がＨＢｃスペックリングを誘導する場合（図５のＨＡＰ処理細胞を参照されたい）及び試験化合物がＨＢｃスペックリングを誘導しない場合（図５では、ＨＡＰ以外のＣＡＭで処理されている細胞を参照されたい）のＨＢＶコアの形態を例示している。

相補的に、化合物が多形性非カプシド構造の形成を誘導するか又は誘導しないかの確証を、組換えＨＢＶコア二量体を使用して（即ち、ＨＢＶ感染細胞を使用しないが組換えＨＢＶコア二量体を使用して）並びに分析的サイズ排除クロマトグラフィー及び電子顕微鏡分析を使用して無細胞生化学的アッセイを実施することにより得ることができる：例えば、Ｃｏｒｃｕｅｒａ ｅｔ ａｌ．２０１８の§２．４～２．５及び図２～３を参照されたい；例えば、Ｂｅｒｋｅ ｅｔ ａｌ．２０１７のＭａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ及び図２を参照されたい（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ａｕｇｕｓｔ ２０１７ ｖｏｌｕｍｅ ６１ Ｉｓｓｕｅ ８ ｅ００５６０－１７“Ｃａｐｓｉｄ Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｈａｖｅ ａ ｄｕａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ”）；例えば、Ｈｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１８の実験の部及び図４を参照されたい（ＡＣＳ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１８ Ｄｅｃ ２４．ｄｏｉ：１０．１０２１／ａｃｓｉｎｆｅｃｄｉｓ．８ｂ００２３５；“Ｎｏｖｅｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ｃａｐｓｉｄ－Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈａｔ Ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ Ｃｏｒｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｅｎｔｒｙ ｏｆ Ｖｉｒａｌ Ｃｏｒｅｓ”）。

実施形態では、本明細書で説明されている化合物は、単剤療法に好適であり、且つ自然界の又は天然のＨＢＶ株及び現在知られている薬物に対して耐性のＨＢＶ株に対して有効である。別の実施形態では、本明細書で説明されている化合物は、組み合わせ療法での使用に好適である。

下記で列挙されているのは、本願の主題を説明するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きい群の一部として別途限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される用語に適用される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるのと同じ意味を一般に有する。一般に、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野で公知であり且つ一般的に用いられているものである。

本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、この冠詞の文法的目的語の１つ又は複数（即ち、少なくとも１つ）を表す。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は複数の要素を意味する。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形の使用は、限定するものではない。

本明細書で使用される場合、用語「約」は、当業者により理解され、且つこの用語が使用される文脈によってある程度変化するであろう。量、時間の長さ、及び同類のもの等の測定可能な値に言及する際に本明細書で使用される場合には、用語「約」は、本開示の方法を実施するためにそのような変動が適切であることから、指定された値から±５％、±１％、及び±０．１％を含む±２０％又は±１０％の変動を包含することを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「カプシド集合調節剤」は、通常のカプシド集合（例えば、成熟の間）若しくは通常のカプシド分解（例えば、感染性の間）を崩壊させるか、若しくは促進するか、若しくは阻害するか、若しくは妨害するか、若しくは遅延させるか、若しくは減少させるか、若しくは調節するか、又はカプシドの安定性を乱し、それによりカプシドの異常な形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態では、カプシド集合調節剤は、カプシドの集合又は分解を促進し、それにより異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用し（例えば、活性部位に結合し、アロステリック部位に結合し、フォールディング及び同類のものを変更するか又は妨害し）、それによりカプシドの集合又は分解を中断する。更に別の実施形態では、カプシド集合調節剤は、ＣＡの構造又は機能（例えば、集合する、分解する、基質に結合する、好適な立体構造へとフォールドする等のＣＡの能力）における混乱をもたらし、これによりウイルス感染性を減弱するか又はウイルスに対して致死性となる。

本明細書で使用される場合、用語「処置」又は「処置する」は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒するか、治すか、緩和させるか、軽減するか、変化させるか、矯正するか、寛解させるか、改善するか、又はこれらに影響を及ぼす目的を伴う、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、又はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者に対する治療薬（即ち、本開示の化合物）の（単独での若しくは別の医薬品との組み合わせでの）適用若しくは投与、又はこの患者から単離された組織若しくは細胞株への治療薬の（例えば、診断若しくはエクスビボ適用のための）適用若しくは投与と定義される。そのような処置は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて、具体的に調整され得るか又は改変され得る。

本明細書で使用される場合、用語「予防する」又は「予防」は、何も発生していなかった場合には障害若しくは疾患の発症がないことを意味するか、又は既に障害若しくは疾患が発症していた場合には、それ以上の障害若しくは疾患の発症がないことを意味する。更に、障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する個体の能力も考慮されている。

本明細書で使用される場合、用語「患者」、「個体」、又は「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物として、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及びネズミ科の動物等の家畜及びペットが挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。

本明細書で使用される場合、用語「有効な量」、「薬学的に有効な量」、及び「治療上有効な量」は、無毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な薬剤の量を指す。この結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の低減若しくは緩和、又は生物システムの任意の他の望ましい変化であり得る。任意の個々の場合において適切な治療量は、当業者によって通常の実験を使用して決定され得る。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、化合物の生物活性又は特性を損なわず且つ比較的無毒性の材料（例えば担体又は希釈剤）を指す（即ち、この材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はこの材料が含まれる組成物の成分の何れかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る）。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物の誘導体を指し、この場合、親化合物は、現存の酸部分又は塩基部分をその塩形態へと変換させることにより改変されている。薬学的に許容される塩の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：アミン等の塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩；及び同類のもの。本願の薬学的に許容される塩として、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本願の薬学的に許容される塩を、従来の化学的方法により、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から合成し得る。一般に、そのような塩を、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態と、水中若しくは有機溶媒中又はこれら２種の混合物中（一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）の適切な塩基又は酸の化学量論量とを反応させることにより調製し得る。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）で見出され、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される場合、用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本願の少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。この医薬組成物は、患者又は対象へのこの化合物の投与を容易にする。当該技術分野では、限定されるものではないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼内投与、肺内投与、及び局所投与を含む、化合物を投与する多くの手法が存在している。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、本願の化合物を、その目的とする機能を果たし得るように患者の体内において又は患者に運搬するか又は輸送することに関与する、液体若しくは固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、添加剤、増粘剤、溶媒、又はカプセル化材料等の薬学的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する。典型的には、そのような構築物は、身体のある臓器又はある部分からこの身体の別の臓器又は別の部分に運搬されるか、又は輸送される。各担体は、本願の化合物を含む、配合物の他の成分と適合性を有し、且つ患者に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料の幾つかの例として、下記が挙げられる：糖類、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；油、例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油；グリコール類、例えば、プロピレングリコール；ポリオール類、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；パイロジェンフリーの水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤で用いられる他の無毒性の適合性物質。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」はまた、本願の化合物の活性に適合し且つ患者に対して生理学的に許容されるありとあらゆるコーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、並びに吸収遅延剤、並びに同類のものも含む。補助的活性化合物も、本組成物に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、本願の化合物の薬学的に許容される塩をさらに含み得る。本願の医薬組成物に含まれ得る他の更なる成分は、当該技術分野で既知であり、且つ例えば参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で説明されている。

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、別途明記しない限り、指定された炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味し（即ち、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル又はＣ_１～３アルキルは、１～３個の炭素原子を有するアルキルを意味し、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル又はＣ_１～４アルキルは、１～４個の炭素を有するアルキルを意味し）、直鎖及び分枝鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。アルキルの実施形態として、一般的に、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル（例えばＣ_１～Ｃ_６アルキル、例えばＣ_１～Ｃ_４アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、別途明記されない限り、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含み、指定された炭素原子数を有する炭化水素の直鎖又は分枝鎖を意味する（即ち、Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル又はＣ_２～４アルケニルは、２～４個の炭素原子を有するアルケニルを意味する）。Ｃ_４～Ｃ_８アルケニル又はＣ_４～８アルケニルは、４～８個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は別の置換基の一部として、別途明記しない限り、フッ素（Ｆ）原子、塩素（Ｃｌ）原子、臭素（Ｂｒ）原子、又はヨウ素（Ｉ）原子を意味し、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素を意味し、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。

本明細書で使用される場合、用語「飽和環」は、１個又は複数個のヘテロ原子であって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を任意選択的に含む飽和環を指す。

そのようなヘテロ原子が存在しない場合には、飽和環は、シクロアルキルである。用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子（即ち、骨格原子）のそれぞれが炭素原子である単環式非芳香族飽和ラジカルを指す。Ｃ_３～６シクロアルキルとして、３～６個の環原子を有する基が挙げられる。そのような３～６員の飽和環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

飽和環が１個又は複数個のヘテロ原子を含む場合には、これらは、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される。当業者は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個又は複数個のヘテロ原子が、化学的に存在しない構造を提供する等のためには選択されないことを理解するだろう。一般に、このことは、当業者に異常とみなされないであろう化学的性質を指すことが理解されるだろう。例えば、当業者は、一般に、単一の６員の飽和環中に最大３個の窒原子、酸原子、又は硫黄原子が存在し得ることを留意するだろう。当業者はまた、一般に、単一の５又は６員の飽和環中に２個のヘテロ原子のいくつかの組み合わせ（例えば、窒素／窒素、窒素／酸素、硫黄／窒素、酸素／酸素、及び硫黄／硫黄）が存在し得ることも留意するだろう。一般に、Ｏ－Ｏ、Ｓ－Ｎ、Ｓ－Ｓ、及びＯ－Ｓからなる群から選択される隣接結合は存在しない。飽和環の例として、１、２、又は３個のヘテロ原子（さらにより具体的には１又は２個、最も具体的には１個のヘテロ原子）を含むヘテロシクリル基が挙げられるが、これに限定されない。前記環ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ選択される。実施形態では、各ヘテロシクリル基は、前記基の環が、２個の隣接するＯ原子又はＳ原子を含まないことを前提に、この環系内に３～６個の原子を有する。ヘテロシクリル基は、別途明記しない限り、安定した構造を与える任意のヘテロ原子又は炭素原子で分子の残部に結合され得る。

３員のヘテロシクリル基の例としてアジリジンが挙げられるが、これに限定されない。４員のヘテロシクリル基の例として、アゼチジン及びベータラクタムが挙げられるが、これらに限定されない。５員のヘテロシクリル基の例として、ピロリジン、オキサゾリジン、及びチアゾリジンジオンが挙げられるが、これらに限定されない。６員のヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。

ヘテロシクリル基の他の非限定的な例として、下記が挙げられる：単環式の基、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン。

本明細書で使用される場合、用語「芳香族」は、１個又は複数個の多価不飽和環を伴い且つ芳香族特性を有する（即ち、（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子（ｎは整数である）を有する）炭素環又は複素環を指す。

本明細書で使用される場合、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、別途明記しない限り、１個又は複数個の環（典型的には、１、２、又は３個の環）を含む炭素環芳香族系を意味し、ここで、そのような環は、ペンダント様式で互いに結合され得る（例えばビフェニル）か、又は縮合され得る（例えばナフタレン）。アリール基の例として、フェニル、アントラシル、及びナフチルが挙げられる。好ましい例は、フェニル（例えばＣ_６－アリール）及びビフェニル（例えばＣ_１２－アリール）である。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１２個の炭素原子を有する（例えばＣ_６～Ｃ_１２－アリール）。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ_６－アリール）。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、芳香族特性を有する複素環を指す。芳香族特性に対する参考文献により、当業者は、環原子の数に対する慣例的な制約を認識している。一般に、ヘテロアリール置換基は、炭素原子の数により定義され得、例えば、Ｃ_３～９等のＣ_１～Ｃ_１２ヘテロアリールは、ヘテロ原子の数を含まずにヘテロアリール基に含まれる炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ_１～Ｃ_９ヘテロアリールは、追加の１～４個のヘテロ原子を含むだろう。或いは、ヘテロアリール置換基は、環中の原子（炭素及びヘテロ原子）の総数により定義され得る（例えば、５員、６員）。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和している１個又は複数個の環を含み得る。ヘテロアリールの非限定的な例として、下記が挙げられる：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２－及び４－ピリミジニル）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば、２－ピロリル）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば、３－及び５－ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、並びに１，３，４－オキサジアゾリル。

多環式（例えば二環式）の複素環及びヘテロアリールの非限定的な例として、下記が挙げられる：インドリル（例えば、３－、４－、５－、６－、及び７－インドリル）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例えば、１－及び５－イソキノリル）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例えば、２－及び５－キノキサリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８－ナフチリジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５－ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば、３－、４－、５－、６－、及び７－ベンゾフリル）、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，２－ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（例えば、３－、４－、５－、６－、及び７－ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば、２－ベンゾチアゾリル及び５－ベンゾチアゾリル）、プリニル、ベンズイミダゾリル（例えば、２－ベンズイミダゾリル）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、並びにキノリジジニル。

本明細書で使用される場合、用語「置換（された）」は、水素が、別の基に付着した置換基として原子又は原子群に置き換えられていることを意味する。

本願で使用される場合、用語法「から選択される」（例えば、「Ｒ^４は、Ａ、Ｂ、及びＣから選択される」）は、用語法「からなる群から選択される」（例えば、「Ｒ^４は、Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択される」）と等価であると理解される。

本願は、式（Ｉ）：

の化合物であって、その立体異性体若しくは互変異性体を含む化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、

は、１個又は複数個のヘテロ原子を任意選択的に含む６員のアリール環を表し、このヘテロ原子又は複数のヘテロ原子のそれぞれは、より具体的には窒素であり
（即ち、

は、１個又は複数個の窒素原子を任意選択的に含む６員のアリール環を表し）；
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキルであり、１個又は複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルであり、１個又は複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキルであり、１個又は複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルであり、１個又は複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、Ｈ、Ｃ_１～４アルキルであり、１個又は複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルであり、１個又は複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｑは、
Ｃ_１～５アルキルであり、ハロゲンからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に置換されているＣ_１～５アルキル、
Ｃ_２～３アルケニルであり、ハロゲンで置換されており、より具体的には１個又は複数個のＦで置換されているＣ_２～３アルケニル、
３～６員の単環式飽和環、
最大９員の多環式飽和環
からなる群から選択され、
（３～６員の単環式又は最大９員の多環式）飽和環は、
－ １個若しくは複数個のヘテロ原子であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を任意選択的に（及び独立して）含み、
並びに／又は
－ Ｆ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及びＣ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に（及び独立して）置換されており；
Ｒ^８は、Ｈであり；
Ｒ^９は、
フェニル、
フェニルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１又は複数個の置換基で置換されているフェニル、
ピリジル、
ピリジルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で置換されているピリジル、
ピリミジル、
ピリミジルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で置換されているピリミジル、
ピラジニル、
ピラジニルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で置換されているピラジニル、
ピリダジニル、
ピリダジニルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で置換されているピリダジニル、
５員の不飽和複素環であり、１～４個のヘテロ原子で、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む、５員の不飽和複素環、
並びに
５員の不飽和複素環であり、１～４個のヘテロ原子で、Ｎ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されている５員の不飽和複素環
からなる群から選択される。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｑは、ハロゲンからなる群から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているＣ_１～５アルキルであるか、又は３～６員の単環式飽和環であって、１個若しくは複数個のヘテロ原子であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を任意選択的に含み、且つＦ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個若しくは複数個の置換基で任意選択的に置換されている３～６員の単環式飽和環である。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｑは、３～６員の単環式飽和環であって、１個又は複数個のヘテロ原子であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を任意選択的に含み、且つＦ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及びＣ_１～４アルキルであり、１個又は複数個のＦで置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に置換されている３～６員の単環式飽和環である。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｑは、３～６員の単環式飽和環であって、１個又は複数個のヘテロ原子であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を含み、且つＦ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４アルキルであり、１個又は複数個のＦで置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で置換されている３～６員の単環式飽和環である。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｑは、１個若しくは複数個のハロゲン（具体的にはフルオロ）で置換されているＣ_１～４アルキルであるか、又は３～６員の単環式飽和環であって、Ｆ、及びＣ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているものを含む３～６員の単環式飽和環である。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｑは、３～６員の単環式飽和環であって、Ｆ、及びＣ_１～４アルキルであり、１個又は複数個のＦで置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で置換されているものを含む３～６員の単環式飽和環である。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^９は、５員の不飽和複素環であって、１～４個のヘテロ原子であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、且つハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨＦ_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に置換されている５員の不飽和複素環である。ここで更に、ヘテロ原子の数及び組み合わせは、上記で考察したように、異常ではない化学的性質を含まないことが理解されるだろう。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^９は、トリアゾリルであり、且つハロゲン及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に置換されており、より具体的には、Ｒ^９は、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル－４－イル又は４－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－イルである。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、

は、

であり、具体的には、フェニル又はピリジルを表す。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＮ、及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ^４は、Ｈ又はＦである。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ又はＦであり、Ｒ^３は、Ｃｌ、ＣＮ、又はＦであり、Ｒ^４は、Ｆである。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^１及びＲ^２のそれぞれは、Ｈであり、Ｒ^３は、Ｃｌ又はＣＮであり、Ｒ^４は、Ｆである。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４のそれぞれは、Ｆである。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、

は、フェニル又はピリジルを表す。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、

は、フェニルを表す。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、

は、

からなる群から選択される。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｑは、１個若しくは複数個のハロゲン（具体的にはフルオロ）で置換されているＣ_１～４アルキルであるか、又はシクロブチルであって、Ｆ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及びＣ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個若しくは複数個の置換基で任意選択的に置換されているシクロブチルである。Ｑは、より具体的には、ＣＨ_２ＣＦ_３であり得るか、又は１個若しくは複数個のフッ素で置換されているシクロブチルであり得、より具体的にはジフルオロシクロブチルであり得、より具体的には３，３－ジフルオロシクロブチルであり得る。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｑは、シクロブチルであって、Ｆ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及びＣ_１～４アルキルであり、１個又は複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に置換されているシクロブチルである。Ｑは、より具体的には、１個又は複数個のフッ素で置換されているシクロブチルであり得、より具体的にはジフルオロシクロブチルであり得、より具体的には３，３－ジフルオロシクロブチルであり得る。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｑは、ＣＨ_２ＣＦ_３又は３，３－ジフルオロシクロブチルである。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、

は、フェニルであり、Ｑは、シクロブチルであって、Ｆ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及びＣ_１～４アルキルであり、１個又は複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に置換されているシクロブチルである。Ｑは、より具体的には、１個又は複数個のフッ素で置換されているシクロブチルであり得、より具体的にはジフルオロシクロブチルであり得、より具体的には３，３－ジフルオロシクロブチルであり得る。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、Ｑは、３～６員の単環式飽和環であり、この（３～６員の単環式）飽和環は、
－ １個若しくは複数個のヘテロ原子であって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を任意選択的に（及び独立して）含み、
並びに／又は
－ Ｆ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及びＣ_１～４アルキルであって、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に（及び独立して）置換されている。

は、例えばフェニルであり得る。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
並びに
Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルからなる群から選択される。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^５ａは、メチルであり、及びＲ^５ｂは、Ｈであり；
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、Ｈであり；
並びに
Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルからなる群から選択される。

式（Ｉ）の化合物の実施形態では、
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、Ｈであり；
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、Ｈであり；
並びに
Ｒ^７ａは、メチルであり、及びＲ^７ｂは、Ｈである。

上記又は下記で考察した実施形態の全ての組み合わせは、明示的に含まれる。本願に従う化合物として、下記式を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

より具体的には、本願に従う化合物として、式Ｃ１、Ｃ１・ＨＣｌ、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、又はＣ６（上記の表１を参照されたい）を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

より具体的には、本願に従う化合物として、式Ｃ１、Ｃ１・ＨＣｌ、Ｃ２、Ｃ４、及びＣ５（上記の表１を参照されたい）の中から選択される式を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

より具体的には、本願に従う化合物として、式Ｃ３及びＣ６（上記の表１を参照されたい）の中から選択される式を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

より具体的には、本願に従う化合物として、式Ｃ３及びＣ４（上記の表１を参照されたい）の中から選択される式を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

より具体的には、本願に従う化合物として、式Ｃ１、Ｃ１・ＨＣｌ、Ｃ２、Ｃ５、及びＣ６（上記の表１を参照されたい）の中から選択される式を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

本開示の化合物は、１個又は複数個の立体中心を持つ場合があり、各立体中心は、Ｒ立体配置又はＳ立体配置のいずれかで独立して存在し得る。この化合物自体が単一の立体異性体として単離されており、且つエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に純粋であるとしても、絶対立体化学が決定されていない場合には、立体化学的配置は、（＊Ｒ）、（＊Ｓ）、（Ｒ＊）、又は（Ｓ＊）として指定の中心で割り当てられ得る。本明細書において、実線／ハッシュの楔形の結合（この実線／ハッシュの楔形の結合は、シス又はトランスのジアステレオ異性体を示すために無作為に割り当てられている）によりさらに指定されている２個の隣接する炭素中心で記号（＊Ｒ）、（＊Ｓ）、（Ｒ＊）、又は（Ｓ＊）が示されている場合は常に、この化合物は、示され得る単一のシス又はトランスのジアステレオ異性体であることを示し、例えば、Ｃ３’は、絶対立体化学が決定されていないトランスジアステレオ異性体に対応する。本明細書で説明されている化合物は、光学活性体又はラセミ体で存在する。本明細書で説明されている化合物は、本明細書で説明されている治療上有用な特性を持つラセミ体、光学活性体、位置異性体、及び立体異性体、又はこれらの組み合わせを包含することが理解されるべきである。絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って特定される。化合物の絶対Ｒ又はＳ立体化学を決定し得ない場合には、クロマトグラフィーカラム、溶出液等により決定される特定のクロマトグラフィー条件下でのクロマトグラフィー後の保持時間により同定し得る。

化合物の立体異性体は、同一の結合順序で結合している同一の原子から構成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を指す。

光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の分解、光学活性の出発材料からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離が挙げられる任意の好適な方法で達成される。１種又は複数種の異性体の混合物は、本明細書で説明されている本開示の化合物として利用され得る。本明細書で説明されている化合物は、１個又は複数個のキラル中心を含み得る。これらの化合物を、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、又はエナンチオマー若しくはジアステレオマーの混合物の分離が挙げられる任意の手段により調製し得る。化合物及びその異性体の分解は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶化、蒸留、及びクロマトグラフィーを含む任意の手段により達成され得る。

本開示の化合物は、互変異性体として存在し得る。「互変異性体」は、分子のある原子から同一の分子の別の原子へのプロトン－シフトを指す。全ての互変異性体は、本明細書で提示されている化合物の範囲内に含まれる。

従って、本明細書の上記及び下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その立体異性体及びその互変異性体を含むことが意図されている。

本明細書で説明されている化合物はまた、同位体標識化合物も含み、この同位体標識化合物では、１個又は複数個の原子が、同一の原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられている。本明細書で説明されている化合物への包含に好適な同位体の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３６Ｃｌ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、及び^３５Ｓ。同位体標識化合物は、薬物又は基質の組織分布試験で有用であり得る。重水素等のより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性がもたらされ得る（このより大きい代謝安定性により、例えば、インビボ半減期の増加又は投与量要件の低減がもたらされ得る）。

陽電子放出同位体（例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、及び^１３Ｎ）による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。同位体標識化合物を、任意の好適な方法によるか又は別途用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスにより調製し得る。本明細書で説明されている化合物を、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用が挙げられるがこれらに限定されない他の手段により標識し得る。本明細書で説明されている化合物及び異なる置換基を有する他の関連化合物を、本明細書で説明されている技術及び材料、並びに平均的な当業者に既知の技術を使用して合成し得る。本明細書で説明されている化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に記載されている式中に見出される様々な部分の導入に適した試薬及び条件の使用により改変され得る。

本明細書で説明されている化合物を、市販の供給源から入手可能であるか又は本明細書で説明されている手順を使用して調製される化合物から出発して、任意の好適な手順を使用して合成し得る。

本願の化合物は、例えば、本開示の化合物の治療上有効な量を、必要な個体に投与することにより、必要な個体におけるＨＢＶ感染に関連するウイルス量を減少させるのに有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、本開示の化合物の治療上有効な量を、必要な個体に投与することにより、必要な個体におけるＨＢＶ感染の再発を減少させるのに有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、本開示の化合物の治療上有効な量を、必要な個体に投与することにより、この個体におけるＨＢＶ ＤＮＡ含有粒子又はＨＢＶ ＲＮＡ含有粒子の形成又は存在を阻害するか又は減少させるのに有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、本開示の化合物の治療上有効な量を、必要な個体に投与することにより、この個体におけるＨＢＶ感染の有害な生理学的影響を減少させるために有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、本開示の化合物の治療上有効な量を、必要な個体に投与することにより、この個体におけるＨＢＶ感染を減少させるか、遅延させるか、又は阻害するのに有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、本開示の化合物の治療上有効な量を、必要な個体に投与することにより、この個体におけるＨＢＶ感染からの肝傷害の逆転を誘導するのに有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、本開示の化合物の治療上有効な量を、必要な個体に投与することにより、この個体におけるＨＢＶ感染の長期抗ウイルス療法の生理学的影響を減少させるのに有用であり得る。

本願の化合物は、例えば、本開示の化合物の治療上有効な量を、必要な個体であって、潜在性のＨＢＶ感染に罹患している個体に投与することにより、この個体におけるＨＢＶ感染を予防的に処置するのに有用であり得る。

本願の化合物は、必要な個体における正常な健康を増加させるか、若しくは正常化するか、若しくは回復させるか、又は正常な健康の完全な回復を誘導するか、又は平均余命を取り戻すか、又はウイルス感染を消散させるのに有用であり得る。

本願は、本明細書で説明されている少なくとも１種の化合物又は薬学的に許容される塩を含み、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を更に含む医薬組成物に関する。

本願は、薬剤としての使用のための、そのような化合物若しくは薬学的に許容される塩、又はそのような医薬組成物に関する。

本願は、必要な哺乳動物におけるＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置での使用のための、そのような化合物若しくは薬学的に許容される塩、又はそのような医薬組成物に関する。

本願は、慢性Ｂ型肝炎の予防、悪化の予防、改善、又は処置での使用のための、そのような化合物若しくは薬学的に許容される塩、又はそのような医薬組成物に関する。

本願は、ＨＢＶ誘導性の疾患又は状態の予防、悪化の予防、改善、又は処置での使用ための、そのような化合物若しくは薬学的に許容される塩、又はそのような医薬組成物に関する。

ＨＢＶ誘導性の疾患又は状態として、進行性肝線維症、炎症、及び壊死が挙げられ、これらは、肝硬変、末期肝疾患、及び肝細胞癌に進行する。加えて、ＨＢＶは、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）に対するヘルパーウイルスとして働き、世界中で１５００万人超がＨＢＶ／ＨＤＶに同時感染し、ＨＢＶのみに罹患している患者と比べて肝硬変への急速な進行及び肝臓代謝不全のリスクが増加すると推定される（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｓ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７８，７３－８５）。従って、ＨＤＶは、ＨＢＶ感染に罹患している対象に感染する。特定の実施形態では、本発明の化合物を、ＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染に関連する疾患の処置及び／又は予防で使用し得る。

従って、特定の実施形態では、ＨＢＶ感染は、特にＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染であり、哺乳動物（特にヒト）は、ＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染され得るか、又はＨＢＶ／ＨＤＶ同時感染のリスクを有し得る。

本願は、上述した使用の内のいずれかのための、より具合的には下記の項目の内の１つ又は複数の予防、悪化の予防、改善、又は処置での使用のための、そのような化合物若しくは薬学的に許容される塩、又はそのような医薬組成物に関する：
－ 慢性肝炎感染（より具体的には慢性Ｂ型肝炎感染）の予防（即ち、肝炎（Ｂ型）感染が慢性になることを防止する）；
－ 肝炎関連性又は肝炎誘導性（慢性）の疾患又は状態（より具体的には、Ｂ型肝炎関連性又はＢ型肝炎誘導性（慢性）の疾患又は状態）の改善又は処置；
－ 肝炎関連性又は肝炎誘導性（慢性）の疾患又は状態（より具体的には、Ｂ型肝炎関連性又はＢ型肝炎誘導性（慢性）の疾患又は状態の悪化の予防；
－ （慢性）肝炎感染（より具体的には（慢性）Ｂ型肝炎感染）により誘導される肝線維症の段階又は肝損傷の程度の改善（逆行、又は進行の非存在）；
－ より具体的には（慢性）Ｂ型肝炎感染による、（慢性）肝炎感染の線維症進行速度の改善（減少）（より具体的には、（慢性）肝炎感染を有する対象における肝硬変の予防）（例えば、対象が線維症の肝硬変段階に達することを予防する）。

本願の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本願の化合物と、１種又は複数種の薬学的に許容される溶媒分子（例えばエタノール）とを含む分子複合体を説明するために使用される。

用語「多形」は、本願の化合物の、複数種の形態又は結晶構造で存在する能力を指す。

本願の化合物は、結晶質又は非晶質の生成物として投与され得る。これらを、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥等の方法により、例えば、固体プラグ、粉末、又はフィルムとして得ることができる。これらを、単独で、又は本願の１種若しくは複数種の他の化合物と組み合わせて、又は１種若しくは複数種の他の薬物と組み合わせて投与し得る。一般に、これらを、１種又は複数種の薬学的に許容される添加剤と共に製剤として投与する。用語「添加剤」は、本明細書では、本願の化合物以外の任意の成分を説明するために使用される。添加剤の選択は、特定の投与形態、溶解性及び安定性への添加剤の影響、並びに剤形の性質等の要因に大きく左右される。

本願はまた、必要な哺乳動物におけるＨＢＶ感染若しくはＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置における同時の、個別の又は連続的な使用のための組み合わせ製剤として第１の化合物及び第２の化合物を含む製品であって、前記第１の化合物は、前記第２の化合物とは異なり、前記第１の化合物は、本明細書で説明されている化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は本願の医薬組成物であり、前記第２の化合物は、別のＨＢＶ阻害剤である、製品にも関する。

例えば、第２の化合物は、ＨＢＶ複合薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ｔｏｌｌ様（ＴＬＲ）受容体調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ｂ型肝炎表面抗原（ＨｂｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、短鎖干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイド（ｆａｒｎｓｏｉｄ）Ｘ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（Ｐ１３Ｋ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、並びに他のＨＢＶ薬から成る群から選択される別のＨＢＶ阻害剤である。

本願の化合物又はその任意のサブグループは、投与目的で様々な医薬品形態へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身性投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げ得る。本願の医薬組成物を調製するために、有効成分としての特定の化合物（任意選択的に付加塩形態）の有効な量が、薬学的に許容される担体と均質混合状態で組み合わされるが、この担体は、投与のために所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、望ましくは、例えば経口投与、直腸投与、又は経皮投与に好適な単一剤形である。例えば、経口投与形態の組成物の調製において、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、通常の医薬媒体（例えば、水、グリコール、油、アルコール、及び同類のもの）のいずれかを用い得るか、又は粉末剤、丸剤、カプセル剤、及び錠剤の場合には、固体担体（例えば、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、及び同類のもの）を用い得る。錠剤及びカプセル剤は、これらの投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が明らかに用いられる。使用の直前に液状形態に変換され得る固形製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、少ない割合の任意の性質の好適な添加物と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含み、この添加物は、重大な有害作用を皮膚に及ぼすものではない。前記添加物は、皮膚への投与を容易にし得、及び／又は所望の組成物を調製するのに役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポットオン剤として、軟膏剤として、投与され得る。本願の化合物をまた、吸入又は送気を介して、吸入又は送気による投与のために当該技術分野で用いられる方法及び製剤によっても投与し得る。そのため、一般に、本願の化合物を、溶液、懸濁液、又は乾燥粉末の形態で肺に投与し得る。

投与を容易にし、且つ用量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。単位剤形は、本明細書で使用される場合、単位用量として好適である物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、又は懸濁剤、及び同類のもの、並びにこれらの分離複合剤である。

感染症の処置の当業者は、本明細書の下記に示される試験結果から有効な量を決定し得るだろう。一般に、有効１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（体重）であろうことが企図されている。必要な用量は、２回、３回、４回、又はより多くのサブ用量として、１日を通して適切な間隔を空けて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１～１０００ｍｇの、具体的には５～２００ｍｇの有効成分を含む単位剤形として製剤化され得る。

正確な用量及び投与頻度は、当業者に公知であるように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置される特定の状態、処置される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、及び全身状態、並びに個体が摂取している可能性がある他の医薬品に依存する。更に、有効な量は、処置される対象の応答に応じて、及び／又は本願の化合物を処方する医師の評価に応じて、低減され得るか、又は増加され得る。従って、上記の有効な量の範囲は指針であるに過ぎず、本願の範囲又は使用を如何なる程度であれ限定することを意図するものではない。

化合物の調製では、数種の中間化合物を使用し得る。これに関連して、本開示の一態様は、下記式（ＩＩ）：

（式中、

、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ、及びＲ^７ｂは、上述の意味を有する）
を有する化合物に関する。

化合物の調製では、式（ＩＩ）の中間体を、例えば、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＱは、上述の意味を有する）
の中間体と反応させ得る。

本開示に従う中間体として、下記に示す合成例で示される式を有する中間体化合物が挙げられるが、これに限定されない。

「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」と同義である用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンエンドであり、且つ追加の列挙されていない要素、成分、又は方法の工程を除外しないが、これに対して、用語「から成る」は、クローズドタームであり、明示的に列挙されていない任意の追加の要素、工程、又は成分を除外する。

用語「から本質的に成る（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、部分的なオープンタームであり、本願の主題の基本的な且つ新規の特性に実質的に影響しない限り、これらの追加の要素、工程、又は成分は、追加の列挙されていない要素、工程、又は成分を除外しない。

従って、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」）は、用語「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）及び用語「から本質的に成る（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（から本質的に成る「ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ」）を含む。従って、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」）は、本願では、より具体的には用語「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）及び用語「から本質的に成る（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」（「から本質的に成る（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔ（ｓ） ｏｆ）」）を包含するものと意味する。

本願の読者を助けるために、本明細書は様々な段落又は節に分割されている。これらの分割は、段落又は節の内容を、別の段落又は節の内容から切り離すものと見なされるべきではない。反対に、本明細書は、考えられ得る様々な節、段落、及び文の全ての組合せを包含する。

本明細書で引用される全ての参考文献の関連する開示の各々が、参照により具体的に組み込まれる。下記の実施例は、例示を目的として与えられるものであり、限定を目的とするものではない。

これより、本願の方法において有用な例示的化合物を、下記のこの一般的調製に関する例示的な合成スキーム及び続く具体例を参照することにより説明する。本明細書における様々な化合物を得るために、必要に応じて保護を伴うか又は伴うことなく最終的に望ましい置換基が反応スキームを通して保持されて所望の生成物が得られるように、出発物質が好適に選択され得ることを、当業者は理解するであろう。或いは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保持され得且つ必要に応じて所望の置換基に置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるか又は望ましい場合がある。別途明記されない限り、可変要素は、式（Ｉ）に関して上で定義された通りである。反応を、溶媒の融点と還流温度との間で実施し得、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施し得る。反応を、従来型の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱し得る。反応を、溶媒の通常の還流温度を超える密閉圧力容器中でも実行し得る。

１．概説
化学名
化学名を、化学ソフトウェア：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈを使用して作成した。

ＬＣＭＳ法の一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、それぞれの方法で指定されているＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器、及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。

カラムからの流れは、大気圧イオン源と共に構成された質量分析計（ＭＳ）に導入された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、スキャン範囲、ドウェル時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集を、適当なソフトウェアで実施した。

化合物を、その実験保持時間（Ｒｔ）及びイオンで説明する。データの表において別途明記されていない場合には、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかった場合には、付加物の種類を明記する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－等）。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。以降では、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味し、「Ｑ－Ｔｏｆ」は、四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「ＣＬＮＤ」は、化学発光窒素検出器を意味し、「ＥＬＳＤ」は、蒸発光走査検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を意味する。

ＬＣＭＳ法
（流量をｍＬ／分で表し；カラム温度（Ｔ）を℃で表し；実行時間を分で表す）。

ＳＦＣ法の一般的手順
ＳＦＣ測定を、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイアを送るバイナリポンプ、オートサンプラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまで耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成された分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）で構成された場合には、カラムからの流れは（ＭＳ）に導入された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために調整パラメータ（例えば、スキャン範囲、ドウェル時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集を、適当なソフトウェアで実施した。

分析ＳＦＣ－ＭＳ法（流量をｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）を℃で表し、実行時間を分で表し、背圧（ＢＰＲ）をｂａｒで表す。

ＳＦＣ法
（流量をｍＬ／分で表し；カラム温度（Ｔ）を℃で表し；実行時間を分で表す）。

ＮＭＲ分析
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、１）Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計、又は２）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計、又は３）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ分光計、又は４）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００ＭＨｚ分光計、又は５）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＮＥＯ ４００ＭＨｚ分光計で記録した。

別途明記しない限り、ＮＭＲスペクトルを周囲温度で記録した。データを下記の通りに報告する：ＴＭＳ（δ＝０ｐｐｍ）規模、積分、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｘｔ＝六重項、ｓｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂ＝ブロード、又はこれらの組み合わせ）に対する百万分の一（ｐｐｍ）単位の化学シフト、ヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数Ｊ。

２．略語

３．手順
３．１．中間体の合成
３．１．１．中間体Ｉ４の合成

中間体Ｉ１
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－［（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート

ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５－アミノ－２－フルオロベンゾニトリル（１３．３ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－ｂｏｃ－ピロリジン－３－カルボン酸（２０．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４８．０ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１２Ｍ、水溶液、２５ｍＬ）を添加した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して中間体Ｉ１（３０．９７ｇ）を得、この中間体Ｉ１をそのまま次の工程で使用した。

中間体Ｉ２
（３Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩

中間体Ｉ１（３０．９ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（ｉ－ＰｒＯＨ中に６Ｍ、１５５ｍＬ、９２９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物をろ別し、ＤＩＰＥで粉砕した。固体をろ別により回収し、５５～６０℃で乾燥させて、中間体Ｉ２の第１の画分（１２．２ｇ、４８％）を得た。ろ液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＤＩＰＥ（１５０ｍＬ）を添加した。沈殿物をろ別し、ＤＩＰＥで粉砕した。固体をろ別により回収し、５５～６０℃で乾燥させて、中間体Ｉ２の第の画分（５．６ｇ、２２％）を得た。ろ液を真空中で濃縮して、中間体Ｉ２の第３の画分（９．３８ｇ、２０％、５５％純度）を得た。

中間体Ｉ３
エチル｛（３Ｓ）－［（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－イル｝（オキソ）アセテート

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ２（５．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１１．５ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、クロロオキソ酢酸エチル（２．５６ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１時間にわたり撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）、ＮａＨＣＯ_３（水溶液、飽和）、及びブラインで洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発乾固させて、油状物として中間体Ｉ３を得た。

中間体Ｉ４
｛（３Ｓ）－［（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸

粗中間体Ｉ３及びＬｉＯＨ（７４６ｍｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物に溶解させた。この反応混合物を、一晩室温で撹拌した。追加量のＬｉＯＨ（２００ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに３０分にわたり撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中に１Ｍ、４１．５ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。層を分離し、水相を２－ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発乾固させて、中間体Ｉ４（５．９４ｇ、２つの工程後に９４％）を得た。

３．１．２．中間体Ｉ６の合成
｛（３Ｓ）－３－［（４－フルオロ－３－メチルフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸

エチル｛（３Ｓ）－３－［（４－フルオロ－３－メチルフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－イル｝（オキソ）アセテート Ｉ５（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２７．９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物に溶解させた。この反応混合物を、３０分にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中に１Ｍ、１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。層を分離し、水相を２－ＭｅＴＨＦ（３回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発乾固させて、Ｉ６の粗混合物を得、この粗混合物をそのまま次の工程で使用した。

３．１．３．中間体Ｉ１１の合成

中間体Ｉ８
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－３－［（３，４，５－トリフルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート

この反応を、無水条件下及びＡｒ雰囲気下で実施した。

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２Ｓ，３Ｓ－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチルピロリジン－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び３，４，５－トリフルオロアニリン（３２１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８２９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５７０μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間にわたり室温で撹拌し、水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をブライン（３回×４０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液、２回×３０ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液、３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ９：１～５：５）により精製して、ベージュ色泡状物として中間体Ｉ８（３１４ｍｇ、７８％）を得た。

中間体Ｉ９
（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩

この反応を、無水条件下及びＡｒ雰囲気下で実施した。

ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の中間体Ｉ８（３１６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４Ｎ、３．４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたり室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２回×５ｍＬ）と共蒸発させて、中間体Ｉ９を得、この中間体Ｉ９をそのまま次の工程で使用した。

中間体Ｉ１０
エチル｛（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－３－［（３，４，５－トリフルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－イル｝（オキソ）アセテート

この反応を、無水条件下及びＡｒ雰囲気下で実施した。

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体Ｉ９（２４９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（４７２μＬ、３．３８ｍｍｏｌ）及びクロロオキソ酢酸エチル（１４２μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応混合物を室温まで温め、１．５時間にわたり撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ８０：２０～０：１００）で精製した。残留物をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）と共蒸発させて、ベージュ色泡状物として中間体Ｉ１０（２７５ｍｇ、９１％）を得た。

中間体Ｉ１１
｛（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモイル］－２－メチルピロリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸

中間体Ｉ１０（２７５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解させた。ＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ中に１Ｍ、２．３０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、水（５ｍＬ）を添加した。ｐＨ約１までＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２回×５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ１１を得、この中間体Ｉ１１を、いかなる精製も行なうことなくそのまま次の工程で使用した。

３．１．４．中間体Ｉ１５の合成

中間体Ｉ１２
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（３，４，５－トリフルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート

中間体Ｉ１２を、中間体Ｉ８の合成に関して説明したのと同様に調製した。

粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ８０：２０～５０：５０）で精製して、ベージュ色固体として中間体Ｉ１２（６９５ｍｇ、８７％）を得た。

中間体Ｉ１３
（３Ｓ）－Ｎ－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩

中間体Ｉ１３を、中間体Ｉ９の合成に関して説明したのと同様に調製した。

中間体Ｉ１４
エチル オキソ｛（３Ｓ）－３－［（３，４，５－トリフルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－イル｝アセテート

中間体Ｉ１４を、中間体Ｉ１０の合成に関して説明したのと同様に調製した。

粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ７０：３０～０：１００）で精製した。残留物をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）と共蒸発させて、黄色固体として中間体Ｉ１４（５８５ｍｇ、８６％）を得た。

中間体Ｉ１５
オキソ｛（３Ｓ）－３－［（３，４，５－トリフルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－イル｝酢酸

中間体Ｉ１５を、中間体Ｉ１１の合成に関して説明したのと同様に調製し、いかなる精製も行なうことなく次の工程で使用した。

３．１．５．中間体Ｉ１９の合成

中間体Ｉ１６
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート

中間体Ｉ１６を、中間体Ｉ８の合成に関して説明したのと同様に調製した。

粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 １００：０～６０：４０）で精製した。残留物をＤＣＭと共蒸発させて、ベージュ色泡状物として中間体Ｉ１６（１．２ｇ、定量的）を得た。

中間体Ｉ１７
（３Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩

中間体Ｉ１７を、中間体Ｉ９の合成に関して説明したのと同様に調製した。

中間体Ｉ１８
エチル｛（３Ｓ）－３－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－イル｝（オキソ）アセテート

中間体Ｉ１８を、中間体Ｉ１０の合成に関して説明したのと同様に調製した。

粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ５０：５０～０：１００）で精製した。残留物をＤＣＭと共蒸発させて、中間体Ｉ１８（５７０ｍｇ、７９％、７９％純度）を得た。

中間体Ｉ１９
｛（３Ｓ）－３－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸

中間体Ｉ１９を、中間体Ｉ１１の合成に関して説明したのと同様に調製し、いかなる精製も行なうことなく次の工程で使用した。

３．１．６．中間体Ｉ２３の合成

中間体Ｉ２０
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル］－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート

中間体Ｉ２０を、中間体Ｉ８の合成に関して説明したのと同様に調製した。

粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ９０：１０～５０：５０）で精製して、ベージュ色泡状物として中間体Ｉ２０（３３７ｍｇ、８３％、９４％純度）を得た。

中間体Ｉ２１
（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－２－メチルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩

中間体Ｉ２１を、中間体Ｉ９の合成に関して説明したのと同様に調製した。

中間体Ｉ２２
エチル｛（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル］－２－メチルピロリジン－１－イル｝（オキソ）アセテート

中間体Ｉ２２を、中間体Ｉ１０の合成に関して説明したのと同様に調製した。

粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ７０：３０～０：１００）で精製した。残留物をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）と共蒸発させて、中間体Ｉ２２（２８８ｍｇ、９１％）を得た。

中間体Ｉ２３
｛（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（３－シアノ－４－フルオロフェニル）カルバモイル］－２－メチルピロリジン－１－イル｝（オキソ）酢酸

中間体Ｉ２３を、中間体Ｉ１１の合成に関して説明したのと同様に調製し、いかなる精製も行なうことなく次の工程で使用した。

３．１．７．中間体Ｉ２５～Ｉ２８の合成
別途指示されない限り、下記の中間体を、中間体Ｉ１１に関して報告した手順に従って、４つの反応工程で合成した。

３．１．８．中間体Ｉ３０の合成
工程１

この反応を、Ａｒ雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチルピロリジン－３－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、３－ブロモ－４，５－ジフルオロアニリン（１９１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。

この反応混合物を一晩室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液、２回×５０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液、２回×５０ｍＬ）、及びブライン（２回×５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ９０：１０～５０：５０）で精製して、ベージュ色粉末としてｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（３－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート Ｉ２９（１６５ｍｇ、７８％）を得た。

工程２

この反応を、Ａｒ雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（３－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）カルバモイル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート Ｉ２９（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４Ｎ、１．３６ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２時間にわたりｒｔで撹拌し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２回×２０ｍＬ）と共蒸発させて、ベージュ色油状物として標題の化合物（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）－２－メチルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩Ｉ３０（１４６ｍｇ、１００％、８８％純度）を得た。

３．１．９．中間体Ｉ３４の合成
工程１

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

０℃で冷却したＤＣＭ（３２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．６７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１．１１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１．５時間にわたり０℃で撹拌した。水（５５ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２回×７５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を、ＨＣｌ（１Ｎ、水溶液、５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液、５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ８０／２０～４０／６０）で精製して、無色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート Ｉ３１（１．９７ｇ、６７％）を得た。

工程２

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－メチル－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート Ｉ３１（１．３３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化テトラブチルアンモニウム（２．２２ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２４時間にわたり５５℃で加熱した。

水（２５ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２回×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ８０／２０～４０／６０）で精製して、無色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－シアノ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート Ｉ３２（５８７ｍｇ、６２％）を得た。

工程３

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－シアノ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート Ｉ３２（５８７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３７％水溶液、３ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を１時間にわたり１００℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、６時間にわたり真空下で乾燥させてベージュ色固体として（３Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－３－カルボン酸塩酸塩 Ｉ３３（５８０ｇ、１００％、８０％純度）を得、この固体を、さらなる精製を行なうことなく次の工程で使用した。

工程４

この反応を、アルゴン雰囲気下で実施した。

０℃で冷却した、アセトン（５．５ｍＬ）及び水（５．５ｍＬ）の混合物中の（３Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－３－カルボン酸塩酸塩 Ｉ３３（５１２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル ジカーボネート（７４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４時間にわたりｒｔで撹拌した。

この反応混合物を、水（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。水層を分離し、ＨＣｌ（３Ｎ、水溶液）でｐＨ約１まで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２回×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮し、ＤＣＭ（３回×１５ｍＬ）と共蒸発させて、無色油状物として標題の化合物（３Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－３－カルボン酸 Ｉ３４（５６０ｍｇ、７８％、７９％純度）を得た。

３．１．１０．中間体Ｉ３５～Ｉ４０の合成
別途指示されない限り、下記の中間体を、中間体Ｉ３０に関して報告した手順に従って、２つの反応工程で合成した。

＊工程１：ＨＡＴＵの代わりに、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ）を使用した。
＊＊工程２：別の方法を使用した：この反応を、Ｈ_２雰囲気（大気圧）下で無水条件下にて実施した。ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中のベンジル（３Ｒ，４Ｓ）－３－メチル－４－（（３，４，５－トリフルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２１９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をアルゴンでパージし、次いでＰｄ／Ｃ（１０％、２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＨ_２でパージした。この反応物を、Ｈ_２下で１６時間にわたり室温にて撹拌した。次いで、触媒をＨｙｆｌｏＳｕｐｅｒＣｅｌによりろ過し、フィルタケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）ですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮し、次いでＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４Ｎ、７ｍＬ）と共蒸発させて、無色油状物として（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－Ｎ－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩 Ｉ４０を得、この油状物を、さらなる精製を行なうことなく次の工程で使用した。

３．１．１１．中間体Ｉ４３の合成
工程１

この反応を、Ａｒ雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチルピロリジン－３－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、トリクロロアセトニトリル（０．０９ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を添加し、弱い発熱反応が起きた。この反応混合物を２時間にわたり還流で撹拌して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（クロロカルボニル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート Ｉ４１（１１３ｍｇ、定量的）を得、これをそのまま次の反応工程で使用した。

工程２

この反応を、Ａｒ雰囲気下で無水条件下にて実施した。

０℃まで冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，３，４－トリフルオロアニリン（０．０４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２８ｍｍｏｏｌ）を添加した。この溶液に、０℃で、予め０℃で冷却した中間体ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（クロロカルボニル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート Ｉ４１（１１３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、ガス発生を伴う発熱反応が起きた。得られた混合物を、１８時間にわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 １００～７０：３０）で精製して、オレンジ色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（２，３，４－トリフルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート Ｉ４２（１６５ｍｇ、９９％）を得た。

工程３

この反応を、Ａｒ下で無水条件下にて実施した。

ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（２，３，４－トリフルオロフェニル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４Ｎ、１．５９ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間にわたりｒｔで撹拌し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（３回×１５ｍＬ）と共蒸発させて、ベージュ色粉末として標題の化合物（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（２，３，４－トリフルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩 Ｉ４３（１３２ｍｇ、９８％）を得た。

３．１．１２．中間体Ｉ５１の合成
工程１

この反応を、Ａｒ雰囲気下で無水条件下にて実施した。

トルエン（３５０ｍＬ）中のベンジルアセトアセテート（３０ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２６．０ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、トルエン（１７０ｍＬ）中の臭化アリル（１５ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を１８時間にわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物をろ過し、トルエン（１５０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ９５／５～９０／１０）で精製して、無色液体として（ｒａｃ）－ベンジル ２－アセチルペンタ－４－エノエート Ｉ４４（２３．２ｇ、５７％）を得た。

工程２

この反応を、Ａｒ雰囲気下で無水条件下にて実施した。

トルエン（３５０ｍＬ）中の（ｒａｃ）－ベンジル ２－アセチルペンタ－４－エノエート Ｉ４４（２２．８ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５．６２ｍＬ、９８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、（Ｓ）－（－）－１－フェニルエチルアミン（２５．３ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋを使用して２４時間にわたり１３５℃まで加熱した。この反応混合物を、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）に入れ、超音波処理した。沈殿物をろ過により除去し、次いでろ液を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）に入れ、超音波処理した。生じた固体を、ろ過により除去した。ろ液を濃縮し、真空下で乾燥させて、黄色油状物としてベンジル（Ｓ）－２－（１－（（１－フェニルエチル）アミノ）エチリデン）ペンタ－４－エノエート Ｉ４５（４１．８ｇ、９９％、７９％純度）を得、この油状物を、さらなる精製を行なうことなく次の工程で使用した。

工程３

この反応を、Ａｒ雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＤＣＭ（８００ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）－２－（１－（（１－フェニルエチル）アミノ）エチリデン）ペンタ－４－エノエート Ｉ４５（４１．７ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、ＮａＨＣＯ_３（９．８６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＩ_２（２９．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間にわたりｒｔで撹拌した。

この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１Ｍ、水溶液、２回×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ９５／５～８５／１５）で精製して、淡黄色油状物としてベンジル ５－（ヨードメチル）－２－メチル－１－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート Ｉ４６（３０．３ｇ、６７％）を得た。

工程４

この反応を、水素雰囲気下で実施した。

ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のベンジル ５－（ヨードメチル）－２－メチル－１－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート Ｉ４６（１０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで、Ｅｔ_３Ｎ（６．０４ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２回アルゴンでパージして戻し充填し（ｂａｃｋｆｉｌｌ）、次いでラネーニッケルのスラリー（約１ｇ、水懸濁液）を添加した。

この反応混合物を２回アルゴンでパージして戻し充填し、次いで水素でパージして戻し充填し、６時間にわたりｒｔで撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）ですすぎ、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁させ、生じた固体（Ｅｔ_３Ｎ．ＨＣｌ）をろ過により除去した。ろ液を、真空中で濃縮した。粗混合物を、クロマトグラフィー（シリカ、乾燥ロード、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 １００／０～８５／１５）で精製した。残留物を２４時間にわたり真空（９×１０－２ｍｂａｒ、ｒｔ）下で乾燥させて、ジアステレオ異性体の混合物としてベンジル ２，５－ジメチル－１－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート Ｉ４７Ｒ＊／Ｉ４７Ｓ＊（６ｇ、８３％）を得、この混合物を、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ_２）により対応する光学異性体へと分離して、ベンジル（Ｒ＊）－２，５－ジメチル－１－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート Ｉ４７Ｒ＊及びベンジル（Ｓ＊）－２，５－ジメチル－１－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート Ｉ４７Ｓ＊を得た。

工程５

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ＊）－２，５－ジメチル－１－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート Ｉ４７Ｒ＊（２．９０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＡｃＯＨ（１．４９ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．５８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ添加した。この反応混合物を３時間にわたり０℃で撹拌し、次いで２時間にわたり室温で撹拌した。粗物質（２種のジアステレオ異性体の混合物を含む）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 １０／０～０／１００）で精製して、下記の３つの画分を得た：所望のベンジル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－１－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）ピロリジン－３－カルボキシレート（７０５ｍｇ、２２％）の第１の画分；フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 １０／０～９０／１０）で再度精製してベンジル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－１－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）ピロリジン－３－カルボキシレート Ｉ４８（５７８ｍｇ、２０％）を得た同一の化合物の第２の画分；ベンジル（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－１－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）ピロリジン－３－カルボキシレート Ｉ４９（１．２ｇ）の第３の不純画分。

注記：構造分割を、２Ｄ ＮＭＲ解析により実現した。

工程６

この反応を、水素雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－１－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）ピロリジン－３－カルボキシレート Ｉ４８（７０５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージして戻し充填し、次いで室温でＰｄ／Ｃ（１０％、７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素でパージして戻し充填し、次いで水素でパージして戻し充填し、水素雰囲気下で６０時間にわたり室温にて撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過し、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を濃縮して、黄色固体として（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピロリジン－３－カルボン酸 Ｉ５０（４２８ｍｇ、１００％、６３％純度）を得、この固体を、さらなる精製を行なうことなく次の工程で使用した。

工程７

この反応を、アルゴン雰囲気下で実施した。

アセトン（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピロリジン－３－カルボン酸 Ｉ５０（３１４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．９２ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル ジカーボネート（５７４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を成功裏に添加した。得られた反応混合物を、２時間にわたり０℃で撹拌した。この混合物を室温まで温め、２時間にわたり撹拌した。水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層を、ＨＣｌ（３Ｎ、水溶液）でｐＨ＝１まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、ベージュ色油状物として（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジメチルピロリジン－３－カルボン酸 Ｉ５１（５６５ｍｇ、９８％）を得、この油状物を、さらなる工程を行なうことなく次の工程で使用した。

３．１．１３．中間体Ｉ５２－Ｉ６０の合成
別途指示されない限り、下記の中間体を、中間体Ｉ４３に関して報告した手順に従って、３つの反応工程で合成した。

＊工程２：ピリジン及びＴＨＦの代わりに、ＤＩＰＥＡ及びＤＣＭを使用した。

３．１．１４．中間体Ｉ６４の合成
工程１

この反応を、アルゴン下で無水条件下にて実施した。

０℃まで冷却したＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体Ｉ２４（１．９８ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．１８ｍＬ、２７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでエチル塩化オキサリル（１．４５ｍＬ、１２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１．５時間にわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液、４０ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＤＣＭ（２回×４０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＨＣｌ（１Ｎ、水溶液、４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ８５／１５～６０／４０）で精製して、黄色油状物としてエチル ２－（（１－エチニル－３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－２－オキソアセテート Ｉ６１（１．６５ｇ、６５％）を得た。

工程２

この反応を、アルゴン下で無水条件下にて実施した。

ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のエチル ２－（（１－エチニル－３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－２－オキソアセテート（３６５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピバル酸アジドメチル（０．２６ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．１９ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（１．１１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２時間にわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（４回×４０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配 １００／０～９５／５）で精製して、褐色固体として（４－（１－（２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル ピバレート Ｉ６２（７００ｍｇ、８７％）を得た。

工程３

この反応を、アルゴン雰囲気下で実施した。

ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物中の（４－（１－（２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル ピバレート Ｉ６２（４１８ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化カリウム（３０２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射（ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ６０ ｓｙｓｔｅｍ）下で１６０℃にて３０分にわたり撹拌した。この反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配 １００／０～９７／３）で精製して、黄色油状物として（５－クロロ－４－（１－（２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル ピバレート Ｉ６３（１４７ｍｇ、４３％）を得た。

工程４

水（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物中の（５－クロロ－４－（１－（２－エトキシ－２－オキソアセトアミド）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル ピバレート Ｉ６３（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１８１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１．５時間にわたりｒｔで撹拌した。次いで、メタノールを除去し、水を添加した（１５ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ（１Ｎ，水溶液）でｐＨ約１まで酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシクロヘキサン（３回×５ｍＬ）と共蒸発させて、２－（（１－（５－クロロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－２－オキソ酢酸 Ｉ６４（１７５ｍｇ、８１％、８４％純度）を得、これを、さらなる精製を行なうことなく次の反応工程で使用した。

中間体Ｉ６９の合成
工程１

ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル（４，４，４－トリフルオロ－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１４５ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（０．６２ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し続けた。この反応混合物を、蒸発乾固させた。残留物を、ジエチルエーテル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配させた。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、そのまま次の工程で使用した。

工程２

ｔｅｒｔ－ブチル（５，５，５－トリフルオロペンタ－１－イン－３－イル）カルバメート Ｉ６５（０．７５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（１．２３ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（３０．１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に分注し、１００℃で５時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を使用するシリカで精製して、白色粉末としてｔｅｒｔ－ブチル（３，３，３－トリフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロピル）カルバメート Ｉ６６（４９０ｍｇ、５５％収率）を得た。

工程３

ｔｅｒｔ－ブチル（３，３，３－トリフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロピル）カルバメート Ｉ６６（３．４７ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中に６Ｍ、３３ｍＬ、１９８．１１ｍｍｏｌ）に溶解させ、２時間にわたりｒｔで撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＤＩＰＥ（３回×５０ｍＬ）と共蒸発させた。残留物を、１５分にわたりＤＩＰＥ（６０ｍＬ）で粉砕した。懸濁液をろ過し、残留物を一晩５０℃にて真空中で乾燥させて、淡緑色粉末として３，３，３－トリフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１－アミン塩酸塩 Ｉ６７（２．４４ｇ、９１％収率）を得た。

工程４

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１－アミン塩酸塩 Ｉ６７（４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（７７２μＬ、５．５４ｍｍｏｌ）及びエチル塩化オキサリル（２１７μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、０℃で２時間にわたり撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＨＣｌ（１Ｎ、水溶液、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、白色固体としてエチル ２－オキソ－２－（（３，３，３－トリフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロピル）アミノ）アセテート Ｉ６８（５５５ｍｇ、９０％、８４％純度）を得、この固体をそのまま次の工程で使用した。

工程５

この反応を、アルゴン雰囲気下で実施した。

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の混合物中のエチル ２－オキソ－２－（（３，３，３－トリフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロピル）アミノ）アセテート Ｉ６８（５２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水酸化リチウム（８９．０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩撹拌し、氷浴を室温にした。追加の水酸化リチウム（４４．３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で４時間にわたり撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３Ｎ、水溶液）でｐＨ約１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、白色固体として２－オキソ－２－（（３，３，３－トリフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロピル）アミノ）酢酸 Ｉ６９（５１１ｍｇ、９５％、８７％純度）を得、この固体をそのまま次の工程で使用した。

中間体Ｉ７１の合成
工程１

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＤＭＦ（４ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）の混合物中の中間体エチル ２－（（１－エチニル－３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－２－オキソアセテート Ｉ６１（１．６４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、アジドトリメチルシラン（０．９４ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応バイアル中に密封し、１１時間にわたり１００℃で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２回×８０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配 １００：０～９８：２）で精製して、白色粉末としてエチル ２－（（３，３－ジフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）アミノ）－２－オキソアセテート Ｉ７０（９８４ｍｇ、７６％）を得た。

工程２

中間体２－（（３，３－ジフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）アミノ）－２－オキソ酢酸 Ｉ７１を、エチル ２－（（３，３－ジフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）アミノ）－２－オキソアセテートから、中間体Ｉ６９に関して報告した手順に従って合成した。

３．１．１５．中間体Ｉ７８の合成
工程１

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

０℃まで冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル １－（［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボキシレート（２０．０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中に４Ｍ、７５．４ｍＬ、３０１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２０分にわたり０℃で撹拌し、次いで１．５時間にわたりｒｔで撹拌した。この混合物を約１５℃まで冷却し、クエン酸（１Ｍ、水溶液、１５０ｍＬ）を非常に穏やかに添加した。水（１５０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（３回×２００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメート Ｉ７２（１９．５７ｇ、定量的）を得、この固体をそのまま次の反応工程で使用した。

工程２

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメート Ｉ７２（１９．６ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（４８．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５時間にわたりｒｔで撹拌した。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１Ｍ、水溶液、４００ｍＬ）を添加し、次いでＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液、２００ｍＬ）を添加した。水層を、ＤＣＭ（３回×３００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液、２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 １００／０～７５／２５）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－ホルミルシクロブチル）カルバメート Ｉ７３（７．５５ｇ、４１％）を得た。

工程３

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

０℃まで冷却したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－ホルミルシクロブチル）カルバメート Ｉ７３（３．８５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５．０２ｇ、３６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（２．７３ｍＬ、１８．１７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物をｒｔまで温め、４時間にわたり撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（２回×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、オレンジ色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（１－エチニル－３，３－ジフルオロシクロブチル）カルバメート Ｉ７４（３．５２ｇ、９１％）を得、この固体をそのまま次の反応工程で使用した。

工程４

中間体（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル ピバレート Ｉ７５を、ｔｅｒｔ－ブチル（１－エチニル－３，３－ジフルオロシクロブチル）カルバメート Ｉ７４から、中間体Ｉ６２に関して報告した手順に従って合成した。

工程５

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル ピバレート Ｉ７５（３４６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（０．４１８ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分にわたりこの反応混合物中でアルゴンをバブリングし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６時間にわたり１００℃で撹拌した。追加のトリメチルボロキシン（０．４１８ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。５分にわたりこの反応混合物中でアルゴンをバブリングし、追加のＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間にわたり１００℃で撹拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配 １００／０～９６／４）で精製して、オレンジ色油状物として（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル ピバレート Ｉ７６（２７６ｍｇ、８０％、７０％純度）を得た。

工程６

中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）カルバメート Ｉ７７を、中間体Ｉ６４（４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジフルオロシクロブチル）－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル ピバレートに関して報告した手順に従って合成した。

工程７

この反応を、アルゴン雰囲気下で実施した。

ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４Ｎ、１．９８ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロ－１－（５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）カルバメート Ｉ７７（１２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた固体をＤＩＰＥ（２回×５ｍＬ）と共蒸発させて、黄色固体として３，３－ジフルオロ－１－（５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブタン－１－アミン塩酸塩Ｉ７８を得、この固体をそのまま次の反応工程で使用した。

３．１．１６．中間体Ｉ８３の合成
工程１

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－アミノ－４，４－ジフルオロ－２－メチルブタン－１－オール塩酸塩（１．２６ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル ジカーボネート（２．３５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１３ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、一晩室温で撹拌した。水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮乾固させた。
粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ９５：０５～７０：３０）で精製して、白色粉末としてｔｅｒｔ－ブチル（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）カルバメート Ｉ７９（１．４６ｇ、７７％）を得た。

工程２

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４，４－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）カルバメート Ｉ７９（１．４６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、デス・マーチンペルヨージナン（３．２６ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、６時間にわたり撹拌した。この反応混合物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１Ｎ水溶液）でクエンチした。水層を、ＤＣＭ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液、２回×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ９５：５～６０：４０）で精製して、白色粉末としてｔｅｒｔ－ブチル（４，４－ジフルオロ－２－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート Ｉ８０（１．２ｇ、８７％）を得た。

工程３

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４，４－ジフルオロ－２－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート Ｉ８０（１．２０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３２ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）及びジメチル（アセチルジアゾメチル）ホスホネート（０．７５ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、１８時間にわたり撹拌した。この反応混合物を、濃縮乾固させた。残留物を水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３回×５０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れ、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮乾固させて、白色粉末としてｔｅｒｔ－ブチル（５，５－ジフルオロ－３－メチルペンタ－１－イン－３－イル）カルバメート Ｉ８１（１．０２ｇ、９２％）を得、この粉末を、さらなる精製を行なうことなく次の工程で使用した。

工程４

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＤＭＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（５，５－ジフルオロ－３－メチルペンタ－１－イン－３－イル）カルバメート Ｉ８１（１．０２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、アジドトリメチルシラン（１．６１ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、７時間にわたり１００℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配 １００：０～９５：０５）で精製した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 ９０：１０～５０：５０）で再度精製して、黄色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル（４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ブタン－２－イル）カルバメート Ｉ８２（６３０ｍｇ、５２％）を得た。

工程５

この反応を、アルゴン下で無水条件下にて実施した。

ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ブタン－２－イル）カルバメート Ｉ８２（６３０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４Ｎ、８．５５ｍＬ、３４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、ＤＣＭ（２回×２０ｍＬ）と共蒸発させて、白色粉末として４，４－ジフルオロ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ブタン－２－アミン塩酸塩 Ｉ８３（５４０ｍｇ、定量的）を得、この粉末を、さらなる精製を行なうことなく次の工程で使用した。

中間体Ｉ８８の合成
工程１

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－（ジフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（７８８μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、クロロギ酸エチル（３９７μＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を、２時間にわたり０℃で撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を０℃まで冷却し、続いて水素化ホウ素リチウムの溶液（ＴＨＦ中に４Ｎ、１．８８ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）をさらに滴加した。この反応物を、４時間にわたりｒｔで撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配 １００／０～５／５）で精製して、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジフルオロメチル）－１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメート Ｉ８４（８０４ｍｇ、７０％、８３％純度）を得た。

工程２

中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジフルオロメチル）－１－ホルミルシクロブチル）カルバメート Ｉ８５を、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジフルオロメチル）－１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバメート Ｉ８４から、中間体Ｉ８０の合成に関して説明したのと同様に調製した。

工程３

中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジフルオロメチル）－１－エチニルシクロブチル）カルバメート Ｉ８６を、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジフルオロメチル）－１－ホルミルシクロブチル）カルバメート Ｉ８５から、中間体Ｉ８１の合成に関して説明したのと同様に調製した。

工程４

中間体ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジフルオロメチル）－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）カルバメート Ｉ８７を、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジフルオロメチル）－１－エチニルシクロブチル）カルバメート Ｉ８６から、中間体Ｉ８２の合成に関して説明したのと同様に調製した。

工程５

中間体３－（ジフルオロメチル）－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブタン－１－アミン塩酸塩 Ｉ８８を、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ジフルオロメチル）－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）カルバメート Ｉ８７から、中間体Ｉ８３の合成に関して説明したのと同様に調製した。

３．１．１６．中間体Ｉ８９の合成

ＥｔＯＨ（７ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中のエチル ２－（（１－エチニル－３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－２－オキソアセテート Ｉ６１（６７５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（ＥｔＯＨ中に１Ｍ、４．３８ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、１時間にわたり０℃で撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、水溶液、７ｍＬ）でｐＨ＝１まで酸性化し、次いでＤＣＭ（３回×４０ｍＬ）で抽出し、次いでＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９／１；３回×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、ベージュ色固体として２－（（１－エチニル－３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）－２－オキソ酢酸 Ｉ８９（４９２ｍｇ、８３％）を得た。

３．２．化合物の合成
３．２．１．化合物Ｃ１の合成
（３Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－［｛［３，３－ジフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］ピロリジン－３－カルボキサミド

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ４（５７０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロ－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブタン－１－アミンＩ７二塩酸塩（５７７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．６１ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。２回目の精製を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水中に０．２５％）／ＭｅＯＨ）により実施して、白色泡状物として化合物Ｃ１（２５４ｍｇ、４９％）を得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．７７分、Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_３に関するｍ／ｚ計算値４６１、ｍ／ｚ実測値４６２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １４．６８－１５．０３（ｍ，１Ｈ），１０．４６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｔｄ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．２８（ｍ，５Ｈ），１．９９－２．２６（ｍ，２Ｈ）．

３．２．２．ＨＣｌ塩としての化合物Ｃ１の合成
（３Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－［｛［３，３－ジフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩

化合物Ｃ１をＤＣＭに溶解させ、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４Ｍ、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。揮発性物質を、減圧下で除去した。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕し、ろ過して、化合物Ｃ１・ＨＣｌを得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．５１分、Ｃ_２０Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_３に関するｍ／ｚ計算値４６１、ｍ／ｚ実測値４６２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １０．５６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝９．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．３４（ｍ，５Ｈ），１．９６－２．２９（ｍ，２Ｈ）．

３．２．３．化合物Ｃ２の合成
（３Ｓ）－１－［｛［３，３－ジフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド

化合物Ｃ２を、化合物Ｃ１の合成に関して同様に説明したように調製した。この反応混合物をシリカカードリッジにロードし、この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。２回目の精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ、３：１））により実施して、白色粉末として化合物Ｃ２（１８２ｍｇ、５２％）を得た。

ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０．８２分、Ｃ_２０Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３に関するｍ／ｚ計算値４５０、ｍ／ｚ実測値４５１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．９０－１５．７２（ｍ，１Ｈ），１０．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．１１－３．３３（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９７－２．１６（ｍ，２Ｈ）．

３．２．４．化合物Ｃ３の合成
（２Ｓ，３Ｓ）－１－［｛［３，３－ジフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］－２－メチル－Ｎ－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド

この反応を、無水条件下及びＡｒ雰囲気下で実施した。

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体Ｉ１１（２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ７塩酸塩（１８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５９９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２回×１５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配 １００：０～９５：５）で精製した。残留物をＮＨ_３（ＭｅＯＨ中に７Ｍ、５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１時間にわたり室温で撹拌し、濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２回×５ｍＬ）と共蒸発せ、一晩５０℃にて真空下で乾燥させた。最後に、生成物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉ－ＰｒＮＨ_２）で精製して、化合物Ｃ３（２１０ｍｇ、５５％）及び副生成物Ｃ３’（８ｍｇ、２％）を得た。

Ｃ３：
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．８０分、Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_３に関するｍ／ｚ計算値４８６、ｍ／ｚ実測値４８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２７℃）δ ｐｐｍ ０．９０－１．０８（ｍ，３Ｈ）１．８８－２．０７（ｍ，１Ｈ）２．２０－２．３８（ｍ，１Ｈ）３．０３－３．９３（ｍ，７Ｈ）４．４５－４．９４（ｍ，１Ｈ）７．３８－７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６３－７．９１（ｍ，１Ｈ）９．６３－９．８０（ｍ，１Ｈ）１０．２５－１０．５０（ｍ，１Ｈ）１４．４８－１５．３７（ｍ，１Ｈ）（回転異性体の混合物）。

Ｃ３’：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２７℃）δ ｐｐｍ １．１５－１．３４（ｍ，３Ｈ）１．９３－２．１３（ｍ，１Ｈ）２．１５－２．３０（ｍ，１Ｈ）２．７５－２．９０（ｍ，１Ｈ）３．０９－３．８５（ｍ，６Ｈ）４．１８－４．６６（ｍ，１Ｈ）７．３７－７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６１－７．８２（ｍ，１Ｈ）９．６１－９．７４（ｍ，１Ｈ）１０．３５－１０．５１（ｍ，１Ｈ）１３．４５－１６．２７（ｍ，１Ｈ）（回転異性体の混合物）。

３．２．５．化合物Ｃ４の合成

中間体Ｉ２５
（３Ｓ）－１－｛［（１－エチニル－３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ］（オキソ）アセチル｝－Ｎ－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド

この反応を、無水条件下及びＡｒ雰囲気下で実施した。

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｉ１５（０．２３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｉ２４（１４６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＰＰＡＣＡ（０．３８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ、５０％純度）、及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５時間にわたり室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液、２回×８０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、水溶液、２回×８０ｍＬ）、及びブライン（２回×８０ｍＬ）で連続的に洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配 １００：０～９５：５）で精製して、中間体Ｉ２５（２００ｍｇ、５９％、９２％純度）を得た。

化合物Ｃ４
（３Ｓ）－１－［｛［３，３－ジフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］－Ｎ－（３，４，５－トリフルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキミド

この反応を、無水条件下及びＡｒ雰囲気下で実施した。

ＤＭＦ（０．４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．０４５ｍＬ）の混合物中の中間体Ｉ２５（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、９２％純度）の溶液に、アジドトリメチルシラン（８５μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４．１０ｍｇ、２２μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２０分にわたり、次いで１０分にわたり、及び再度１０分にわたり、シングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ６０システム）を使用して１００℃で撹拌した。この反応混合物を、ＰＴＦＥフィルタ下でろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層をＮＨ_４ＯＨ（水溶液、２回×１００ｍＬ）及びブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配 １００：０～９５：５）で精製した。２回目の精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、移動相：ＣＨ_３ＣＮ（０．０５％ ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ ＨＣＯＯＨ）、勾配 ０：１００～４０：６０）により実施した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に可溶化させ、有機層をＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中に０．２重量％）（３回×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮乾固させ、一晩５０℃にて真空下で乾燥させた。生成物をＥｔＯＨ（３回×５ｍＬ）と共蒸発させ、一晩５０℃にて真空下で乾燥させて、化合物Ｃ４（８０ｍｇ、３９％）を得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝９．０分、Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_３に関するｍ／ｚ計算値４７２、ｍ／ｚ実測値４７３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８０ ℃）δ ｐｐｍ １４．５０－１４．９８（ｍ，１Ｈ），１０．０７－１０．３７（ｍ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．５７（ｍ，２Ｈ），３．７８－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．３９（ｍ，５Ｈ），２．００－２．２９（ｍ，２Ｈ）．

３．２．６．化合物Ｃ５の合成
（３Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－［｛［３，３－ジフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］ピロリジン－３－カルボキサミド

この反応を、無水条件下及びＡｒ雰囲気下で実施した。

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体Ｉ１９（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、７８％純度）の溶液に、中間体Ｉ７塩酸塩（２４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＰＰＡＣＡ（１．１９ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ、５０％純度）、及びＤＩＰＥＡ（４９７μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１８時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を、別の画分（０．１６ｍｍｏｌ）と組み合わせ、水（３０ｍＬ）で希釈した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回×４０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をブライン（２回×４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、真空下で濃縮した。粗混合物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、移動相：ＭｅＣＮ／水、勾配 ２：９８～１００：０）で精製した。残留物をＥｔＯＨと共蒸発させ、５０℃にて４日にわたり真空下で乾燥させて、白色固体として化合物Ｃ５（１６７ｍｇ、４９％）を得た。

ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝８．９０分、Ｃ_１９Ｈ_１８ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_３に関するｍ／ｚ計算値４７０、ｍ／ｚ実測値４７１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８１ ℃）δ ｐｐｍ １４．４９－１４．９５（ｍ，１Ｈ），１０．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．３９（ｍ，５Ｈ），１．９８－２．３０（ｍ，２Ｈ）．

３．２．７．化合物Ｃ６の合成
（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－［｛［３，３－ジフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル］アミノ｝（オキソ）アセチル］－２－メチルピロリジン－３－カルボキサミド

化合物Ｃ６を、化合物Ｃ３の合成に関して説明したのと同様に調製した。

最後に、生成物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ｉ－ＰｒＯＨ＋０．４％ ｉ－ＰｒＮＨ_２）で精製して、化合物Ｃ６（１１２ｍｇ、３０％）及び副生成物Ｃ６’（１３ｍｇ、４％、９０％純度）を得た。

Ｃ６：
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．５８分；Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_３に関するｍ／ｚ計算値４７５、ｍ／ｚ実測値４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，２７℃）δ ｐｐｍ ０．９３－１．０７（ｍ，３Ｈ）１．９２－２．０５（ｍ，１Ｈ）２．２２－２．３９（ｍ，１Ｈ）３．０８－３．３０（ｍ，５Ｈ）３．３７－３．８８（ｍ，２Ｈ）４．４７－４．９１（ｍ，１Ｈ）７．４６－７．５５（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７９－７．８９（ｍ，１Ｈ）８．０６－８．１６（ｍ，１Ｈ）９．６２－９．８３（ｍ，１Ｈ）１０．３１－１０．４６（ｍ，１Ｈ）１４．５９－１５．１９（ｍ，１Ｈ）（回転異性体の混合物）。

Ｃ６’：
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．５４分、Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_３に関するｍ／ｚ計算値４７５、ｍ／ｚ実測値４７６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８７℃）δ ｐｐｍ １０．０５－１０．２８（ｍ，１Ｈ），９．２４－９．４８（ｍ，１Ｈ），８．０１－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．４６（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．３２（ｍ，３Ｈ）（回転異性体の混合物）。

３．２．７．化合物Ｃ７～Ｃ１０の合成
下記の表中の最終化合物を、化合物Ｃ４に関して報告した手順に従って、２つの反応工程で合成した。

３．２．８．化合物Ｃ２１及び類似体の合成

この反応を、アルゴン雰囲気下で無水条件下にて実施した。

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｉ３０（１４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｉ７１（１１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びＰＰＡＣＡ（０．３２３ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を、ＮａＨＣＯ_３（飽和、水溶液、２回×５０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、水溶液、２回×５０ｍＬ）、及びブライン（２回×５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配 １００：０～９５：０５）で精製した。所望の生成物を含む画分を、ＥｔＯＨと共蒸発させ、一晩５０℃にて真空下で乾燥させて、白色粉末として標題の化合物（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ－（３－ブロモ－４，５－ジフルオロフェニル）－１－（２－（（３，３－ジフルオロ－１－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）シクロブチル）アミノ）－２－オキソアセチル）－２－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（１２０ｍｇ、６１％）を得た。

下記の表中の最終化合物を、化合物Ｃ２１に関して報告した手順に従って合成した。

３．２．９．キラル化合物の分離
下記のキラル化合物を、対応する混合物のＳＦＣ分離により得た。

３．３．ＬＣＭＳデータ

２４

３．４．ＳＦＣデータ

３．５．^１Ｈ ＮＭＲデータ

４．式（Ｉ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
手順
抗ＨＢＶ活性を、ドキシサイクリン（ｄｏｘｉｃｙｃｌｉｎｅ）の非存在下（Ｔｅｔ－ｏｆｆシステム）でＨＢＶを複製する、安定した誘導性ＨＢＶ産生細胞株であるＨｅｐＧ２．１１７細胞株を使用して測定した。ＨｅｐＧ２細胞株は、番号ＨＢ－８０６５でＡＴＣＣ（登録商標）から入手可能である。ＨｅｐＧ２細胞株のトランスフェクションは、Ｓｕｎ ａｎｄ Ｎａｓｓａｌ ２００６ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４５（２００６）６３６－６４５“Ｓｔａｂｌｅ ＨｅｐＧ２－ ａｎｄ Ｈｕｈ７－ｂａｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ”で説明された通りであり得る。

抗ウイルスアッセイのために、ＨＢＶ複製を誘導し、系列希釈した化合物による処理を９６ウェルプレート内で実施した。３日間処理した後、リアルタイムＰＣＲ並びにＨＢＶ特異的プライマーセット及びプローブを使用する細胞内ＨＢＶ ＤＮＡの定量により、抗ウイルス活性を決定した。

化合物の細胞毒性を、化合物の存在下で３日間インキュベートした、ＨｅｐＧ２細胞又はＨｄｐＧ２．１１７細胞を使用して試験した。細胞の生存能力を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＴＰｌｉｔｅ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ”を使用して評価した。

結果

ＨＢｃスペックリングの誘導又は非誘導
ＨｅｐＧ２．１１７細胞を、ドキシサイクリンの非存在下にて、ＤＭＳＯ又は試験化合物の存在下で培養した。

ホルムアルデヒド固定及びＴｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００透過処理の後、Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質（ＨＢｃ）を、一次抗ＨＢｃ抗体で免疫標識した。ＡＬＥＸＡ ４８８がコンジュゲートされた二次抗体を、一次ＨＢＶコアシグナルの蛍光検出のために使用した。ＣＥＬＬＭＡＳＫ Ｄｅｅｐ Ｒｅｄ及びＨＯＥＣＨＳＴ ３３２５８を、それぞれ細胞質及び核の検出のために使用し、これらは、細胞区画の区分けを可能にした。異なる形態学的表現型を検出することを可能にする画像解析ソフトウェアを使用して、細胞質又は核におけるＨＢＶコアのレベルを測定した（ハイコンテントイメージングアッセイ）。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   の化合物であって、その立体異性体又は互変異性体を含む化合物
   （式中、
   

   

   
   は、１個若しくは複数個のヘテロ原子を任意選択的に含む６員のアリール環を表し、前記ヘテロ原子若しくは複数の前記ヘテロ原子のそれぞれは、窒素であり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^４は、Ｈ及びＦからなる群から選択され；
   Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキル、及びＣ_３～６シクロアルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_３～６シクロアルキルからなる群から選択され；
   Ｑは、
   Ｃ_１～５アルキルであり、ハロゲンからなる群から選択される１個若しくは複数個の置換基で任意選択的に置換されているＣ_１～５アルキル、
   Ｃ_２～３アルケニルであり、ハロゲンで置換されており、より具体的には１個若しくは複数個のＦで置換されているＣ_２～３アルケニル、
   ３～６員の単環式飽和環、
   最大９員の多環式飽和環
   からなる群から選択され、
   前記（３～６員の単環式若しくは最大９員の多環式）飽和環は、
   － １個若しくは複数個のヘテロ原子を任意選択的に及び独立して含み、前記ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、
   並びに／又は
   － Ｆ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及びＣ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個若しくは複数個の置換基で任意選択的に及び独立して置換されており；
   Ｒ^８は、Ｈであり；
   Ｒ^９は、
   フェニル、
   フェニルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているフェニル、
   ピリジル、
   ピリジルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているピリジル、
   ピリミジル、
   ピリミジルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているピリミジル、
   ピラジニル、
   ピラジニルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているピラジニル、
   ピリダジニル、
   ピリダジニルであり、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているピリダジニル、
   １～４個のヘテロ原子を含む５員の不飽和複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立して選択される、５員の不飽和複素環、
   並びに
   ５員の不飽和複素環であり、１～４個のヘテロ原子で、Ｎ、Ｏ、及びＳからそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を含み、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されている５員の不飽和複素環
   からなる群から選択される）
   、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
2. Ｑは、ハロゲンからなる群から選択される１個若しくは複数個の置換基で置換されているＣ_１～５アルキルであるか、又は３～６員の単環式飽和環であって、１個若しくは複数個のヘテロ原子であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を任意選択的に含み、且つＦ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４アルキルであり、１個若しくは複数個のＦで置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個若しくは複数個の置換基で任意選択的に置換されている３～６員の単環式飽和環である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｑは、１個又は複数個のヘテロ原子であって、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロ原子を任意選択的に含む３～６員の単環式飽和環であり、且つＱは、Ｆ、オキソ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、及びＣ_１～４アルキルであって、１個又は複数個のＦで任意選択的に置換されているＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ^９は、５員の不飽和複素環であって、１～４個のヘテロ原子であり、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含み、且つハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨＦ_２、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＯＨ、及びＯＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に置換されている５員の不飽和複素環である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＮ、及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；且つＲ^４は、Ｈ又はＦである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 

   
   は、フェニルを表す、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｑは、１個又は複数個のフッ素で置換されているシクロブチルであり、より具体的にはジフルオロシクロブチルであり、より具体的には３，３－ジフルオロシクロブチルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 

   
   は、フェニルを表し；
   Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＮ、及びＣ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ又はＦであり；
   Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
   Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
   Ｒ^７ａ及びＲ^７ｂは、それぞれ独立して、Ｈ及びメチルからなる群から選択され；
   Ｑは、ＣＨ_２ＣＦ_３及び３，３－ジフルオロシクロブチルからなる群から選択され、
   Ｒ^８は、Ｈであり；
   並びに
   Ｒ^９は、トリアゾリルであり、且つハロゲン及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１個又は複数個の置換基で任意選択的に置換されている、
   請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含み、且つ少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物。
10. 請求項９に記載の前記医薬組成物の調製方法であって、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物の有効な量と、薬学的に許容される担体とを、密接な混合物中で組み合わせることを含む方法。
11. 薬剤としての使用のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
12. 必要な哺乳動物におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置での使用のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
13. 慢性Ｂ型肝炎の予防又は処置での使用のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
14. 必要な個体におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患を処置する方法であって、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物の治療上有効な量を前記個体に投与することを含む方法。
15. 必要な哺乳動物におけるＨＢＶ感染又はＨＢＶ誘導性疾患の予防又は処置における同時の、個別の、又は連続的な使用のための組み合わせ製剤として第１の化合物及び第２の化合物を含む製品であって、前記第１の化合物は、前記第２の化合物とは異なり、前記第１の化合物は、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物であり、前記第２の化合物は、別のＨＢＶ阻害剤である、製品。
16. 前記第２の化合物は、ＨＢＶ複合薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、トール様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ－１、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、及び他のＨＢＶ薬物から選択される治療剤からなる群から選択される別のＨＢＶ阻害剤である、請求項１５に記載のキット。
17. 請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、塩基の存在下で、より具体的にはＤＩＰＥＡの存在下で、及びカップリング剤の存在下で、より具体的にはＨＡＴＵの存在下で、式（ＩＩ）の化合物であり、式（ＩＩ）は、
    

    

    
    である、化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物であり、式（ＩＩＩ）は、
    

    

    
    である、化合物とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成することを含み、１８
    

    

    
    、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＱは、請求項１～８のいずれか一項で定義されている、方法。