TW201546073A - 作為ｈｂｖ抑制劑的二氫嘧啶並環衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種作為Hepatitis B virus(HBV)抑制劑的二氫嘧啶並環衍生物，具體涉及式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。 □

Description

作為HBV抑制劑的二氫嘧啶並環衍生物
本發明涉及作為HBV抑制劑的二氫嘧啶並環衍生物，具體涉及式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
B型肝炎病毒(或稱乙型肝炎病毒，簡寫HBV)屬於肝病毒科。它可引起急性的和或持續/漸進的慢性病。B型肝炎病毒還引起病理形態中的許多其他的臨床表徵一尤其是肝臟的慢性炎症、肝硬化和肝細胞的癌變。另外，與丁型肝炎的共同感染在疾病的發展過程中會產生不利影響。
被許可用於治療慢性肝炎治療的常規藥劑是干擾素和拉米夫定(Iamivudine)。然而，干擾素只具有中等的活性，並具有較高的毒副反應；雖然拉米夫定(Iamivudine)具有良好的活性，但其耐藥性在治療過程中增幅迅速，並在停止治療之後常常出現反彈效應，拉米夫定(3-TC)>的IC5t1值為300nM(Science，299(2003)，893-896)。
Deres等報導了以Bay41_4109、Bay39_5493為代表的雜芳環取代的二氫嘧啶類(HAP)化合物，該類化合物能夠通過阻止正常核衣殼(nucleocapsid)的形成起到抑制HBV複 製的作用。Bay41-4109在臨床研究中表現了較好的藥物代謝參數(Science，299(2003)，893-896)。對其作用機制的研究發現，雜芳環取代的二氫嘧啶類化合物通過與核心蛋白的113-143氨基酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導致形成不穩定的膨脹核衣殼，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003)，2273-2279)。
目前仍然需要有新的能夠有效地用作抗病毒藥物的化合物，尤其是用作治療和/或預防B型肝炎的藥物。
本發明提供一種具有如下式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：D11-14中的0~2個分別獨立地選自單鍵、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，其餘選自-C(Rd1)(Rd2)-；L選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、 -[C(Rd1)(Rd2)]0~6；R2選自、、，其中D21選自 單鍵、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-[C(Rd1)(Rd2)]0~6；R3、R4分別獨立地選自任選被R01取代的：C1-10 烷基或雜烷基、3~6元環烷基或雜環烷基、6~10元芳環基或雜芳環基；R3’、R21、Rd1-d8分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH，或選自任選被R01取代的：C1-4烷基、-C0-4烷基苯基、-C0-4烷基-3~6元雜環基、3~6元雜環基醯基-、苯磺醯氨基或雜苯磺醯氨基、-D01-D02-D03-H、 ，其中D01選自單鍵、-C1-4烷基-；D02選自O、S、NH、-C(=O)-、 -S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=S)NH-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHS(=O)2NH-、-C(=O)NHS(=O)2-、-NHS(=O)NH-、-C(=O)NHS(=O)-、-NHS(=O)2O-、-NHS(=O)O-、-C(=N)-、-NH-C(=N)-；以及D03選自單鍵、-C1-4烷基-、-C2-4烯基-、-C3-6環烷基-、-3~6元雜環烷基-、5~6元芳基、5~6元雜芳基；任選地，R3與R3’共同連接到同一個碳原子或雜原子上形成一個任選被取代的3~12元環；“雜”表示雜原子或雜原子團，選自-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-或/和-P(=O)(ORd8)2；R01選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、=NH、=O、=S、或任選被R001取代的：C1-10烷基、C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷醯基、C1-10烷氧羰基、-C1-5烷基-C(=O)O-C1-5烷基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基亞磺醯基、3~10元環烷基、3~10元環烷氨基、3~10元雜環烷氨基、3~10元環烷氧基、3~10元環烷基醯基、3~10元環烷氧羰基、3~10元環烷基磺醯基、3~10元環烷基亞磺醯基；R001選自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、=NH、=O、=S、三鹵代甲基、二鹵代甲基、一鹵代甲基、氨甲基、羥甲基、甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基；以及在上述任意一種情況下，R01、R001的數目分別獨立地選自0、1、2或3，雜原子 或雜原子團的數目分別獨立地選自1、2或3。
在本發明的較佳實施例中，上述之化合物或其藥學上 可接受的鹽，其具有如下所示之式(Ⅱ)所示結構，其中R31-32分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH，或選自任選被1、2或3個R01取代的：C1-4烷基、-C0-4烷基苯基、-C0-4烷基-3~6元雜環基、3~6元雜環基 醯基-、苯磺醯氨基或雜苯磺醯氨基、-D01-D02-D03-H、；D01選自單 鍵、-C1-4烷基-；D02選自O、S、NH、-C(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=S)NH-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHS(=O)2NH-、-C(=O)NHS(=O)2-、-NHS(=O)NH-、-C(=O)NHS(=O)-、-NHS(=O)2O-、-NHS(=O)O-、-C(=N)-、-NH-C(=N)-；D03選自單鍵、-C1-4烷基-、-C2-4烯基-、-C3-6環烷基-、-3~6元雜環烷基-、5~6元芳基、5~6元雜芳基；m、n分別獨立地選自1或2；以及表示單鍵或雙鍵。
在本發明的較佳實施例中，上述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述R01選自鹵素、CN、=NH、=O、=S、COOH，或任選被1、2或3個R001取代的羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C0-4烷基-C(=O)O-C1-4烷基，並且具體地，R01選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、 =NH、=O、=S、-SMe、Me、Et、
在本發明的較佳實施例中，上述之化合物或其藥學上 可接受的鹽，其中所述R3’、R21、Rd1-d8、R31-32分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH，或選自任選被1、2或3個R01取代的CH3、
在本發明的較佳實施例中，上述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述R3’、R21、Rd1-d8、R31-32分別獨立地選自：H、F、Cl、 Br、I、OH、NH2、CN、-COOH、CH3、 可接受的鹽，其中結構單元選自：
在本發明的較佳實施例中，上述之化合物或其藥學上 可接受的鹽，其中所述結構單元選自：
在本發明的較佳實施例中，上述之化合物或其藥學上
在本發明的較佳實施例中，上述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述L、D21選自單鍵、-O-、-NH-；或R21選自C1-4烷基、 C1-4烷氨基、N,N-二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基-C1-4烷基-、N,N-二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、鹵代C1-4烷基-、二鹵代C1-4烷基-、氨氧基C1-4烷基-、羥代C1-4烷基氧基-、羥代C1-3烷基氨基-。
在本發明的較佳實施例中，上述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述R21選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲氨基乙基、乙氨基乙基、丙氨基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、氨氧基甲基、氨氧基乙基、氨氧基丙基、羥甲基氧基、羥乙基氧基、羥丙基氧基。
在本發明的較佳實施例中，上述之化合物或其藥學上 可接受的鹽，其中結構單元選自 或選自
在本發明的較佳實施例中，上述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3或R4分別獨立地選自任選被1、2或3個R001取代的：苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、吡唑基、異噻唑、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、1，3-氧五環基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、呱啶基、1,4-二氧六環基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、茚基、萘基、苯並呋喃基、苯並噻吩 基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並戊烷基、環丙基；或者結構 單元選自任選被1、2或3個R001取代的苯並戊烷基、茚基； R001如權利要求1所定義。
在本發明的較佳實施例中，上述之化合物或其藥學上 可接受的鹽，其中所述R3選自 或所 述R4選自 ；或所述結構單元選自：
在本發明的較佳實施例中，上述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：
為讓本發明之目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文以實施例配合所附結構圖，做詳細說明，並且提供相關名詞含義如下說明。除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時， 意在指代其對應的商品或其活性成分。
C1-12選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12選自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。
C1-12烷基或雜烷基、C3-12環基或雜環烴基、被C3-12環烴基或雜環烴基取代的C1-12烷基或雜烷基包括但不限於：C1-12烷基、C1-12烷氨基、N,N-二(C1-12烷基)氨基、C1-12烷氧基、C1-12烷醯基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺醯基、C1-12烷基亞磺醯基、C3-12環烷基、C3-12環烷氨基、C3-12雜環烷氨基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基醯基、C3-12環烷基氧羰基、C3-12環烷基磺醯基、C3-12環烷基亞磺醯基、5~12元芳基或雜芳基、5~12元芳烷基或雜芳烷基；甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、環丙基、環丁基、丙基亞甲基、環丙醯基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羥甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基、乙氧基、乙醯基、乙磺醯基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；N(CH3)2,NH(CH3),-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2F,-CH2CH2S(=O)2CH3,-CH2CH2CN,-CH2CH(OH)(CH3)2,-CH2CH(F)(CH3)2,-CH2CH2F,-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2NH2,-CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-S(=O)2CH3,-CH2CH2S(=O)2CH3,；和苯基、噻唑基、聯苯基、萘基、環戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五環基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、呱啶基、1,4-二氧六環基、嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呱嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基或喹喔啉基。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、 材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。並且術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫根、磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括氨基酸(如精氨酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽(參見Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
優選地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合 物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”屬於本發明化合物的衍生 物，其中，通過與酸成鹽或與鹼成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母體化合物的四級銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化 合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本 文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式 存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。本發明的某些化合物可以以多晶或無定形形 式存在。
本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或 雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本文中消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的 化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62：114-120。1985年，62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。 當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本 發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光 學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的分步結晶法或色譜法進行非對映異構體拆分，然後回收得 到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上 包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活 性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載 體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效 量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一 種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子 被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以 上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。例如， 結構單元或表示其可在環己基或者環己二烯上的任 意一個位置發生取代。
烷基和雜烷基原子團的取代基一般被稱為“烷基取代基”，它們可以選自但不限於下列基團中的一個或多個：-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R'''、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R'''、-NR”C(O)2R’、-NR'''''-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、 -S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基，取代基的數目為0~(2m’+1)，其中m’是這類原子團中碳原子的總數。R'、R”、R”'、R''''和R'''''各自獨立地優選氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1~3個鹵素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基團或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每一個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上的R'、R”、R”'、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。當R'和R”附著於同一個氮原子時，它們可與該氮原子結合形成5-，6-或7-元環。例如，-NR'R“意在包括但不僅限於1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據上述關於取代基的討論中，本領域技術人員可以理解，術語“烷基”意在包括碳原子鍵合於非氫基團所構成的基團，如鹵代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
與烷基原子團所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統 稱為“芳基取代基”，選自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素，-SiR’R”R'''、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R'''、-NR”C(O)2R’、-NR'''''-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的數量為0到芳香環上開放化合價的總數之間；其中R’、R”、R'''、R''''和R'''''獨立地優選自氫、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上R’、R”、R'''、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。
芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被 通式為-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U獨立地選自-NR-、-O-、CRR'-或單鍵，q是0到3的整數。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B獨立的選自-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，r是1~4的整數。任選地，由此形成的新環上的一個單鍵可以替換為雙鍵。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分別獨立的選自0~3的整數，X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R'''分別獨立地優選自氫和被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。除非另有規定，術 語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語“鹵代(C1-C4)烷基”意在包括但不僅限於三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五 氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“環烷基”包括飽和環基，如環丙基、環丁基或環戊基。3-7環烷基包括C3、C4、C5、C6和C7環烷基。 “鏈烯基”包括直鏈或支鏈構型的烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。
除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜 原子的原子團)，包括碳(C)和氫(H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)、硼(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-，以及任選被被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，“環”表示被取代或未被取代的環烷基、雜環 烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、並環或橋環。環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，“5~7元環”是指環繞排列5~7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1~3個雜原子。因此，“5~7元環”包括例如苯基、吡啶和呱啶基；另一方面，術語“5~7元雜環烷基環”包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的含雜原子 或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被四級銨化。一個優選方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語“芳族雜環基團”或“雜芳基”意指穩 定的5、6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。優選的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯並 咪唑基、苯並呋喃基、苯並巰基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並惡唑基、苯並惡唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異惡唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、異苯並呋喃基、異吲哚基、異二氫吲哚基異喹啉基、異噻唑基、異惡唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基，八氫異喹啉基、惡二唑基、1,2,3-惡二唑基、1,2,4-惡二唑基、1,2,5-惡二唑基、1,3,4-惡二唑基、惡唑烷基、惡唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯並黃嘌呤基、酚惡嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並惡唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環 基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩並惡唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定，術語“烴基”或者其下位概念(比如烷基、烯 基、炔基、苯基等等)本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)，可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子(如C1-C10表示1至10個碳)。“烴基”包括但不限於脂肪烴基和芳香烴基，所述脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6-12元的芳香烴基，例如苯、萘等。 在一些實施例中，術語“烷基”表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、異丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。 不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
除非另有規定，術語“雜烴基”或者其下位概念(比如雜烷 基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定的 直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被四級銨化。雜原子或雜原子團可以位於雜烴基的任何內部位置(包括該烴基附著于分子其餘部分的位置)。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2-NH-OCH3。
術語“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)屬於 慣用表達，是指分別通過一個氧原子、氨基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。
除非另有規定，術語“環烴基”、“雜環烴基”或者其下位概念 (比如芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基等等)本身或與其他術語聯合分別表示環化的“烴基”、“雜烴基”。 此外，就雜烴基或雜環烴基(比如雜烷基、雜環烷基)而言，雜原子可以佔據該雜環附著于分子其餘部分的位置。環烷基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-呱啶基、2-呱啶基，3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基，1-呱嗪基和2-呱嗪基。
除非另有規定，術語“芳基”表示多不飽和的芳族烴取代基， 可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價，它可以是單環或多環(比如1至3個環；其中至少一個環是芳族的)，它們稠合在一起或共價連接。術語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子的芳基(或環)。 在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被四級銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-惡唑基、4-惡唑基、2-苯基-4-惡唑基、5-惡唑基、3-異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
為簡便起見，芳基在與其他術語聯合使用時(例如芳氧基、 芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語“芳烷基”意在包括芳基附著於烷基的那些原子團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亞甲基)已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代 反應(例如親和取代反應)所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“保護基”包括但不限於“氨基保護基”、“羥基保護基”或 “巰基保護基”。術語“氨基保護基”是指適合用於阻止氨基氮位上副反應的保護基團。代表性的氨基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基)；烷氧基羰基，如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和第三丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。 術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和第三丁基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和第三丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合 成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表O-7-氮雜 苯並三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表第三丁基羰基是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氫化鈉；r.t.代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二-第三丁基二碳酸 酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亞碸；CS2代表二硫化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；NBS代表1-溴吡咯烷-2,5-二酮；AIBN代表偶氮二異丁腈；BTC代表三光氣；mp代表熔點。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
接著，本發明的具體實施提供說明如下。為了更詳細地說明本發明，給出下列實例，但本發明的範圍並非限定於此。
本發明中實施例1與2之化合物如下所示，可以通過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備，並且實施例2的第一步到第五步都與實施例1相同，但相較實施例1多了第六步與第七步。
第一步(化合物1-2的合成)：將化合物1-1(12.5g,100 mmol)溶於甲醇(30mL)中，在室溫下加入THP(12.6g,150mmol)，p-TsOH(250mg,1.3mmol)，在室溫下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=30：1)純化，得到產物1-2，產率：80%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.68(t,J=3.6Hz,1H),4.03(td,J=6.4,11.2Hz,1H),3.90(ddd,J=3.0,8.4,11.2Hz,1H),3.73-3.82(m,1H),3.45-3.58(m,3H),1.80-1.91(m,1H),1.70-1.79(m,1H),1.51-1.63(m,4H)。
第二步(化合物1-4的合成)：將氫化鈉(4.0g,100mmol) 溶于無水四氫呋喃(30mL)中，在-40℃加入1-3(9.4g,72mmol)，在-20℃下攪拌30分鐘。保持溫度不變，慢慢滴加正丁基鋰(40mL，2.5N)溶液，滴加結束後在0℃下攪拌30分鐘。將化合物1-2(10g,48mmol)，溶於四氫呋喃(100mL)中，並將該溶液慢慢滴加到反應液中。反應液在0℃下攪拌2小時，並將溫度升至室溫攪拌過夜。將反應液用的飽和氯化銨水溶液(1000mL)淬滅，用乙酸乙酯(1000mL x 3)萃取，有機層用飽和食鹽水 溶液(1000mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=20：1)純化得到7.0g的產物1-4，產率：56%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.50-4.61(m,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.69-3.89(m,2H),3.32-3.57(m,4H),2.58-2.75(m,2H),1.91(q,J=6.4Hz,2H),1.75-1.84(m,1H),1.63-1.75(m,2H),1.51-1.57(m,3H),1.23-1.33(m,3H)。
第三步(化合物1-7的合成)：將化合物1-4(4.3g,27mmol) 溶於乙醇(20mL)，加入化合物1-5(7.0g,27mmol)，化合物1-6(8.8g,54mmol)，醋酸鈉(6.6g,81mmol)。反應液溫度慢慢升至回流，回流下將反應攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後用乙酸乙酯(500mLx3)萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(1000mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，所得到5.0g的產物1-7(黃色固體)，產率：61%。LCMS(ESI)m/z：508.0[M+H+]。
第四步(化合物1-8的合成)：將化合物1-7(5.0g,10mmol) 溶於乙醇(250mL)中，在室溫下，加入p-TsOH(5.5g,30mmol)，並在室溫下攪拌30min。將反應液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(200mL)調製中性，用乙酸乙酯萃取(500mL x 3)，有機相用水(300mL x 3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物5.5g化合物1-8，產率：85%。LCMS(ESI)m/z：423.9[M+H+]。
第五步(實施例1的合成)：將化合物1-8(5.5g,13mmol) 溶于無水二氯甲烷(5mL)中，在0℃下，加入三乙胺(6.5g,65mmol)，甲磺醯氯(7.4g,39mmol)，加料結束，升至室溫攪拌3小時。反應液倒入300mL水中，用二氯甲烷(500mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水 (50mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(100mL x 2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過 濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到2.0g實施例1，產率：47%。實施例1的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81(d,J=3.2Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.12(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.92(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.19(s,1H),4.20-4.45(m,2H),4.01-4.11(m,2H),3.40(ddd,J=3.6,8.4,18.0Hz,1H),3.06(td,J=9.2,18.0Hz,1H),1.93-2.29(m,2H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：405.9[M+H+]。
第六步(化合物2-1的合成)：將化合物1(800mg,1.96mmol) 溶於的四氯化碳(20mL)中，室溫下加入NBS(528mg,3.0mmol)和AIBN(3.2mg,0.02mmol)，加完後，室溫攪拌3小時。將反應液加壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化所得到400mg產物2-1，產率：42%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.77-7.88(m,1H),7.34-7.48(m,2H),7.08-7.18(m,1H),6.87-7.00(m,1H),6.17-6.25(m,1H),6.00-6.08(m,1H),4.99-5.12(m,1H),4.19-4.32(m,1H),4.02-4.17(m,2H),2.37-2.47(m,2H),1.08-1.18(m,3H)。
第七步(實施例2的合成)：將化合物2-1(150mg,0.3mmol) 溶於乙醇(5mL)中，在室溫下，加入化合物2-2(69mg,0.9mmol)，碳酸鉀(123mg,0.9mmol)，加料結束，升至60℃攪拌3小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(50mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(100mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到47mg實施例2，產率：33%。實施例2的核磁資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.81(d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.26-7.31(m,1H), 7.13(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.93(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.29(s,1H),4.92(br.s.,1H),4.38(d,J=9.2Hz,2H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.54-3.79(m,2H),3.28-3.35(m,1H),2.52-2.58(m,2H),2.74(br.s.,1H),2.31(s.,3H),2.01(s,1H),1.02-1.12(m,3H).LCMS(ESI)m/z：479.0[M+H+]。
本發明中實施例3之化合物如下所示，可以通過如下 所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物3-1的合成)：將化合物2-1(150mg,0.31 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入氰化鈉(54mg,2.2mmol)，室溫攪拌3小時。將反應液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(10mL x 3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到產物50mg化合物3-1，產率：37%。LCMS(ESI)m/z：430.9[M+H+]。
第二步(實施例3的合成)：將化合物3-1(50mg,0.11mmol) 溶于無水乙醇(0.8mL)中，加入DMSO(0.2mL)，氫氧化鈉溶液(0.1mL，5N)，雙氧水(0.1mL)，在室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮後用二 氯甲烷(30mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(20mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到10mg實施例3，產率：19%。實施例3的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83(d,J=3.2Hz,1H),7.45(br.s.,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.30(d,J=6.4Hz,1H),7.16(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.95(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.21(s,1H),5.34(br.s.,1H),4.61(d,J=7.6Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),4.34-4.44(m,1H),4.00-4.17(m,2H),2.72(dd,J=6.0,12.4Hz,1H),2.09-2.23(m,1H),1.12(t,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z：449.1[M+H+]。
本發明中實施例4之化合物如下所示，可以如實施例1 中描述的方法製備。
實施例4的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.79(d, J=3.2Hz,1H),7.35(d,J=3.2Hz,1H),7.30(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.26(d,J=6.4Hz,1H),6.95(dt,J=2.8,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.19-4.43(m,2H),3.97-4.10(m,2H),3.40(ddd,J=3.6,8.4,18.0Hz,1H),3.06(td,J=9.2,18.0Hz,1H),1.97-2.21(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z：449.9[M+H+]。
本發明中實施例5之化合物如下所示，可以如實施例1 中描述的方法製備，通過SFC製備分離得到。
實施例5的核磁資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.79 (d,J=3.2Hz,1H),7.35(d,J=3.2Hz,1H),7.30(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.26(d,J=6.0Hz,1H),6.95(dt,J=2.8,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.19-4.43(m,2H),3.97-4.10(m,2H),3.40(ddd,J=3.6,8.4,18.0Hz,1H),3.06(td,J=9.2,18.4Hz,1H),1.97-2.21(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z：449.9[M+H+]。
本發明中實施例6與7之化合物如下所示，可以通過 如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物1-6的合成)：將化合物6-1(6.0g,54.5 mmol)溶於甲醇(20mL)中，在室溫下，分批加入甲醇鈉(2.9g,54.5mmol)，在室溫下，攪拌3小時。將氯化銨(11.7g,218mmol)分批加入到反應液中，加料完畢，溫度慢慢升至回流，回流下將反應攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮得到產品1-6為白色固體，產物不經純化直接進行下一步反應，產率：80%。LCMS(ESI)m/z：128.2[M+H+]。
第二步(化合物6-4的合成)：將化合物1-6(2.0g,12.2mmol) 溶於乙醇(50mL)中，加入化合物6-2(0.98mL,9.8mmol)，化合物6-3(2.0g,9.8mmol)，醋酸鈉(1.0g,12.2mmol)。反應液溫度慢慢升至回流，回流下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後加入乙酸乙酯(100mL)，有機層用飽和食鹽水溶液(100mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1) 純化，並通過SFC分離，得到化合物6-4為黃色固體，產率：40%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.88(s,1H),7.95(d,J=3.2Hz,1H),7.86(d,J=3.2Hz,1H),7.53(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.34(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),7.22(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),5.95(s,1H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.06-0.97(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：425.8[M+H+]。
第三步(化合物6-5的合成)：將化合物6-4(2.08g,4.9 mmol)溶於四氯化碳(30mL)中，在室溫下，加入NBS(920mg,5.2mmol)和AIBN(81mg,0.49mmol)，加料完畢，升到50℃，攪拌直至6-4完全反應完畢。將反應液冷卻至室溫，加壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到產物6-5為黃固體，產率：64%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83(d,J=3.2Hz,1H),7.52(d,J=3.2Hz,2H),7.39(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.31(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.01(dt,J=2.4,8.0Hz,1H),6.06(d,J=2.4Hz,1H),4.92(d,J=8.4Hz,1H),4.58(d,J=8.4Hz,1H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
第四步(化合物6-7的合成)：將化合物6-6(1.27g,7.94 mmol)溶于無水N’,N-二甲基甲醯胺(100mL)中，在室溫下，分批加入氫化鈉(238mg,5.96mmol)，並在室溫下攪拌15分鐘。加入化合物6-5(2.00g,3.97mmol)並在室溫下攪拌3小時。將反應液用飽和的氯化銨水溶液(50mL)淬滅，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有機相用水(50mL x 3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到1.76g化合物6-7，產率：76%。LCMS(ESI)m/z：583.7[M+H+]。
第五步(化合物6-8的合成)：將化合物6-7(1.76g,3.02 mmol)溶于無水四氫呋喃(50mL)，在0℃慢慢加入硼氫化鈉(571mg,15.1 mmol)，加完後溫度升至60℃，在60℃反應18小時。反應液冷卻至室溫，用二氯甲烷(100mL x 3)萃取，有機相用水(60mL x 3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷：甲醇=20：1)純化得到產物780mg化合物6-8，產率：39%。LC/MS(ESI)m/z：521.7[M+Na+]。
第六步(化合物6-9的合成)：將化合物6-8(780mg,1.57 mmol)溶于無水二氯甲烷(40mL)中，在0℃下，加入三乙胺(318mg,3.14mmol)，甲磺醯氯(270mg,2.36mmol)，保持溫度不變，攪拌2小時後，升至室溫攪拌6小時。反應液倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(10mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到產物340mg化合物6-9，產率：39%。LCMS(ESI)m/z：481.8[M+H+]。
第七步(化合物6,7的合成)：將化合物外6-9(340mg) 經由SFC製備分離得到手性純47mg實施例6，34mg實施例7。實施例6的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81(d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.32(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.29(s,1H),6.96(dt,J=2.8,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.45(dd,J=7.2,11.6Hz,1H),4.31(dd,J=3.2,11.6Hz,1H),4.01-4.11(m,2H),3.73-3.80(m,1H),3.64-3.72(m,1H),3.23-3.29(m,2H),2.68(d,J=3.2Hz,1H),1.67(t,J=5.2Hz,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z：481.8[M+H+]。實施例7的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81(d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.25(s,1H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.43(dd,J=7.6,11.2Hz,1H),4.23(dd,J=7.6,11.2Hz,1H),4.00-4.10(m,2H),3.78-3.86(m,1H),3.72 (br.s.,1H),3.47(dd,J=8.0,18.0Hz,1H),2.95(dd,J=8.4,18.0Hz,1H),2.63-2.74(m,1H),1.83(br.s.,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z：481.8[M+H+]。
本發明中實施例8與9之化合物如下所示，可以通過 如如實施例6，7中的描述方法製備由高效液相分離得到。
實施例8的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81(d, J=3.0Hz,1H),7.37(d,J=3.0Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),7.26(br.s.,1H),6.96(dt,J=2.5,8.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.45(dd,J=7.2,11.5Hz,1H),4.31(dd,J=2.,11.5Hz,1H),4.06(q,J=6.6Hz,2H),3.62-3.81(m,2H),3.22-3.28(m,2H),2.61-2.73(m,1H),1.66(t,J=5Hz,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z：479.8[M+H+]。實施例9的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81(d,J=3.0Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.5,8.2Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.25(s,1H),6.94-7.01(m,1H),6.16(s,1H),4.42(dd,J=7.5,11.0Hz,1H),4.23(dd,J=7.8,11.29Hz,1H),4.01-4.10(m,2H),3.79-3.86(m,1H),3.68-3.77(m,1H),3.47(dd,J=8.0,18.08Hz,1H),2.95(dd,J=8.5,18.0Hz,1H),2.64-2.76(m,1H),1.11-1.18(m,3H).LCMS(ESI)m/z：479.8[M+H+]。
本發明中實施例10之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物10-2的合成)：將化合物10-1(合成方法與 化合物6-8相同)(200mg,0.40mmol)溶於(5mL)無水二氯甲烷中，在室溫下加入三乙胺(406mg,4.01mmol)，甲基磺醯氯(460mg,4.01mmol)，將反應液室溫攪拌過夜。用(50mLx3)二氯甲烷萃取，合併有機相，依次用水(30mLx2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mLx2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到150mg化合物10-2。LCMS(ESI)m/z：557.6[M+H+]。
第二步(實施例10的合成)：將化合物10-2(100mg,0.18 mmol)溶於(3mL)無水甲醇中，在室溫下加入甲醇鈉(48mg,0.90mmol)，將反應液回流攪拌過夜。減壓濃縮後用(50mLx3)二氯甲烷萃取，合併有機相，依次用水(30mLx2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mLx2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到6mg實施例10，產率：7%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81(d,J=3.0Hz,1H),7.37(d,J=3.0Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),6.96(dt,J=2.5,8.2 Hz,1H),6.14(s,1H),4.44-4.56(m,1H),4.22(dd,J=2.5,11.5Hz,1H),3.62(s,3H),3.41-3.56(m,2H),3.40(s,3H),3.17-3.30(m,2H),2.72(br.s.,1H)。 LCMS(ESI)m/z：479.8[M+H+]。
本發明中實施例11與12之化合物如下所示，可以通 過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
將化合物10-2(30mg,0.05mmol)溶於(0.5mL) 無水DMF中，加入氰化鈉(4.0mg,0.08mmol)，將溫度升高至80℃並在該溫度下攪拌過夜。將反應液用(10mLx3)乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用水(10mLx2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mLx3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到12mg實施例11，8mg實施例12，產率：70%。實施例11的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82(d,J=3.0Hz,1H),7.39(d, J=3.0Hz,1H),7.33(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),6.97(dt,J=2.5,8.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.66(dd,J=7.2,11.2Hz,1H),4.15(dd,J=8.5,11.0Hz,1H),4.07(dq,J=3.6,7.0Hz,2H),3.68(dd,J=7.8,17.8Hz,1H),2.94(dd,J=9.0,17.6Hz,1H),2.75-2.86(m,1H),2.64(d,J=6.4Hz,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：488.9[M+H+]。實施例12的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82(d,J=3.6Hz,1H),7.39(d,J=3.0Hz,1H),7.33(dd,J=2.5,8.0Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.00(dt,J=2.4,8.2Hz,1H),6.17(s,1H),4.63(dd,J=7.0,11.6Hz,1H),4.30(dd,J=3.7,11.8Hz,1H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),3.40-3.48(m,1H),3.25(dd,J=4.2,18.3Hz,1H),2.86(d,J=3.6Hz,1H),2.55-2.61(m,2H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：488.9[M+H+]。
本發明中實施例13與14之化合物如下所示，可以通 過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
將化合物13-1(合成方法與11,12相同)(137mg,0.28mmol) 溶於(3mL)無水乙醇中，加入5N的硫酸水溶液(2mL)，將溫度升高至110℃並在該溫度下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫用碳酸鈉水溶液中和到pH=5後用(10mLx3)乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL x 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，再經SFC分離得到1mg實施例13，2mg實施例14，產率：2%。
實施例13的核磁資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.94(d,J=3.0Hz,1H),7.85(d,J=3.0Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.26(d,J=9.2Hz,1H),5.98(s,1H),4.41-4.48(m,1H),3.98-4.03(m,1H),3.94(d,J=4.0Hz,2H),3.26(d,J=7.8Hz,2H),2.92-3.02(m,2H),1.94-2.04(m,1H),1.04(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：508.0[M+H+]。實施例14的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.93(br.s.,1H),7.85(d,J=3.0Hz,1H),7.55(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.40(br.s.,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),5.96(s,1H),4.53(br.s.,1H),3.95(d,J=6.8Hz,2H),3.78(t,J=9.6Hz,1H),3.50(d,J=9.8Hz,2H),2.68(d,J=15.0Hz,2H),1.93-2.03(m,1H),1.05(br.s.,3H)。 LCMS(ESI)m/z：508.0[M+H+]。
本發明中實施例15與16之化合物如下所示，可以通 過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
將化合物15-1(合成方法與化合物10-2相同)(80mg,0.14 mmol)溶於(3mL)乙腈中，加入碳酸鉀(39mg,0.29mmol)，嗎啡啉(125mg,1.53mmol)，將溫度升高至80℃並在該溫度下攪拌過夜。將反應液用(30mL x 3)乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用水(20mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL x 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後通過SFC分離得到6mg實施例15，15mg實施例16，產率：35%。
將實施例15，16分別溶於1mL乙酸乙酯中，然後分別加 入4mL氯化氫乙酸乙酯溶液，20℃下攪拌30分鐘，減壓濃縮，凍幹法分別給出實施例15，和實施例16。實施例15的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.94(br.s.,1H),7.91-8.02(m,2H),7.57(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.47(dd,J=6.2,8.4Hz,1H),7.20-7.31(m,1H),6.00(s,1H),4.57(dd,J=7.4,11.2Hz,1H),4.18(dd,J=5.2,11.2Hz,2H),3.91-4.03(m,5H),3.78-3.91(m,3H),3.31(br.s.,2H),2.93-3.19(m,4H),1.06(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI) m/z：549.1[M+H+]。實施例16的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.19(br.s.,1H),7.89-7.98(m,2H),7.57(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),7.45(dd,J=6.5,8.4Hz,1H),7.22(dt,J=2.5,8.5Hz,1H),5.97(s,1H),4.64(dd,J=7.8,10.4Hz,1H),4.14-4.32(m,1H),3.93-4.03(m,4H),3.82-3.92(m,3H),3.66(dd,J=7.5,17.4Hz,2H),3.33-3.37(m,2H),2.96-3.15(m,3H),2.84(dd,J=10.2,17.4Hz,1H),1.08(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：549.1[M+H+]。
本發明中實施例17與18之化合物如下所示，可以通 過如實施例15,16中的描述方法製備由高效液相分離得到。
實施例17的核磁資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.96(d,J=3.6Hz,1H),7.85(d,J=3.0Hz,1H),7.54(d,J=6.0Hz,1H),7.38-7.45(m,1H),7.20(t,J=8.2Hz,1H),5.96(s,1H),4.37-4.45(m,1H),3.96(q,J=7.0Hz,2H),3.83-3.89(m,1H),3.58(br.s.,4H),2.65-2.75(m,3H),2.30-2.44(m,6H),1.06(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：549.1[M+H+]。
實施例18的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.95 (d,J=3.0Hz,1H),7.85(d,J=3.0Hz,1H),7.55(d,J=6.4Hz,1H),7.21-7.33(m,2H),5.97(s,1H),4.32(dd,J=7.2,10.8Hz,1H),4.09(d,J=8.0Hz,1H),3.95(q,J=7.0Hz,2H),3.58(br.s.,4H),3.18(dd,J=8.0,18.0Hz,1H),2.98-3.08(m,1H),2.67(br.s.,1H),2.26-2.44(m,6H),1.06(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：549.1[M+H+]。
本發明中實施例19與20之化合物如下所示，可以通 過如實施例15,16中的描述方法製備由SFC分離得到。
實施例19的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.23(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.46(dd,J=6.4,11.6Hz,1H),4.20(dd,J=2.8,11.6Hz,1H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),4.06(dq,J=1.6,7.2Hz,2H),3.26-3.40(m,2H),3.17-3.24(m,2H),2.54-2.75(m,3H),2.45(s,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：580.9[M+H+]。
實施例20的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.82(d, J=3.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.29-7.34(m,1H),7.24-7.29(m,1H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.50(dd,J=6.8,11.6Hz,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.94-4.11(m,3H),3.52(dd,J=7.2,17.6Hz,1H),3.27-3.40(m,2H),2.58-2.87(m,4H),2.46(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：580.9[M+H+]。
本發明中實施例21與22之化合物如下所示，可以通 過如如實施例15,16中的描述方法製備由SFC分離得到。
實施例21的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83(d, J=3.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.27-7.34(m,2H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.52(dd,J=7.2,11.2Hz,1H),3.93-4.15(m,3H),3.64-3.80(m,3H),3.54(dd,J=7.2,17.6Hz,1H),3.26(dd,J=8.4,14.0Hz,2H),2.70-2.94(m,2H),2.53-2.69(m,2H),2.47(q,J=7.6Hz,1H),2.04-2.22(m,1H),1.80-2.03(m,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：592.9[M+H+]。
實施例22的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)7.80(d, J=3.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.19-7.26(m,1H),7.00(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.41(dd,J=6.8,11.6Hz,1H),3.99-4.18(m,3H),3.66(s,3H),3.38-3.51(m,1H),3.29(dd,J=5.2,8.4Hz,1H),3.09-3.22(m,2H),2.71-2.83(m,1H),2.40-2.64(m,3H),2.12(d,J=4.4Hz,1H),1.92-2.04(m,2H),1.85(d,J=7.6Hz,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：592.9[M+H+]。
本發明中實施例23之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物23-3的合成)：將化合物23-2(680mg,6 mmol)溶于無水N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，在0℃慢慢加入氫化鈉(200mg,5mmol)，保持溫度不變攪拌30分鐘。然後加入化合物23-1(合成方法與化合物6-5製備方法相同)(2g,4mmol)，室溫下攪拌2小時。減壓濃縮後用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(30mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到產物1.6g化合物23-3，產率：75%。LCMS(ESI)m/z：536.6[M+H+]。
第二步(化合物23-4的合成)：將化合物23-3(1.2g,2.24 mmol)溶于無水甲醇(30mL)中，在0℃慢慢加入硼氫化鈉(426mg,11.2 mmol)，保持溫度不變攪拌30分鐘。減壓濃縮後用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(30mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到產物800mg化合物23-4，產率：74%。LCMS(ESI)m/z：494.7[M+H+]。
第三步(化合物23-5的合成)：將化合物23-4(800mg,1.6 mmol)溶于無水二氯甲烷(40mL)中，在0℃慢慢加入三乙胺(240mg,2.4mmol)，甲基磺醯氯(276mg,2.4mmol)，將溫度升至室溫攪拌過夜。反應液用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(30mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到560mg化合物23-5，產率：74%。LCMS(ESI)m/z：476.7[M+H+]。
第四步(化合物23-6的合成)：將化合物23-5(180mg,0.38 mmol)溶于無水甲醇(5mL)中，在室溫下慢慢加入甲醇鈉(426mg,11.2mmol)，在室溫氮氣保護下攪拌過夜。減壓濃縮後用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(30mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到200mg化合物23-6，產率：90%。LCMS(ESI)m/z：509.0[M+H+]。
第五步(實施例23的合成)：將化合物23-6(200mg,0.39 mmol)溶於乙二醇二甲醚(3mL)中，加入水(3mL)，硫酸(0.3mL)，在室溫下攪拌1小時後，將溫度升高至80℃並在該溫度下反應6小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮後用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(30mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1) 純化，得到6.6mg實施例23，產率：4%。
實施例23的核磁數據：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ： 8.39-8.29(m,2H),7.77(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.56(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.28(t,J=6.8Hz,1H),6.35(s,1H),4.72-4.61(m,1H),4.61-4.50(m,1H),4.24-4.09(m,2H),3.85-3.72(m,1H),3.72-3.45(m,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：494.0[M+H+]。
本發明中實施例24與25之化合物如下所示，可以通 過如實施例23-5的方法製備，並通過SFC分離得到。
實施例24的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.86-7.80(m,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.23(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),7.13(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.91(dt,J=2.8,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.83(dd,J=7.6,11.6Hz,1H),4.56(dd,J=8.4,11.6Hz,1H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.80(dd,J=7.6,17.6Hz,1H),3.50-3.27(m,2H),1.21-1.08(m,3H)。LCMS(ESI)m/z：431.0[M+H+]。
實施例25的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84(d, J=3.2Hz,1H),7.53(d,J=3.2Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.41(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16-6.06(m,1H),6.01(s,1H),5.98(s,1H),4.12-4.06(m,2H),4.06-4.00(m,1H),3.96-3.87(m,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：431.0[M+H+]。
本發明中實施例26與27之化合物如下所示，可以由 23-5通過高效液相分離得到。
實施例26的核磁資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.98(d,J=3.2Hz,1 H),7.89(d,J=3.2Hz,1 H),7.57(dd,J=8.4,2.4Hz,1 H),7.46(dd,J=8.4,6.4Hz,1 H),7.12-7.30(m,1 H),6.00(s,1 H),4.63-4.74(m,1 H),4.42-4.52(m,1 H),3.99(q,J=7.2Hz,2 H),3.64-3.82(m,2 H),3.29-3.33(m,1 H),1.08(t,J=7.2Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：476.8[M+H+]。
實施例27的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.97(d,J=3.2Hz,1 H)，7.90(d,J=3.2Hz,1 H),7.53-7.67(m,1 H),7.37-7.45(m,1 H),7.23(t,J=8.4Hz,1 H),6.01(s,1 H),4.48-4.64(m,2 H),3.95-4.06(m,2 H),3.72-3.84(m,1 H),3.41-3.60(m,1H),3.32-3.34(m,1 H),1.09(t,J=7.2Hz,3 H)。LCMS(ESI)m/z：476.8[M+H+]。
本發明中實施例28與29之化合物如下所示，可以通 過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所 製備。
將化合物23-5(80mg,0.16mmol)溶于無水乙醇(1mL) 中，加入DMSO(0.1mL)，的氫氧化鈉溶液(0.05mL，5N)，雙氧水(0.06mL)，在室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮後用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(20mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用HPLC製備分離得到15mg實施例28，11mg實施例29，產率：35%。
實施例28的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81(d, J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.83(br.s.,1H),5.62(br.s.,1H),4.67(dd,J=8.4,11.2Hz,1H),4.47(dd,J=8.4,11.2Hz,1H),3.99-4.14(m,2H),3.69(dd,J=8.4,18.0Hz,1H),3.34-3.47(m,1H),3.21(q,J=8.4Hz,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：493.0[M+H+]。
實施例29的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80(d, J=3.2Hz,1H),7.48(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.38(d,J=3.6Hz,1H),7.31(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.01(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.60(br.s.,1H),5.46(br.s.,1H),4.71(dd,J=7.6,11.6Hz,1H),4.51(dd,J=3.6,11.6Hz,1H),3.99-4.13(m,2H),3.67(dd,J=3.6,18.0Hz,1H),3.33.3.43(m,1H),3.18(tt,J=3.6,8.0Hz,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：493.0[M+H+]。
本發明中實施例30與31之化合物如下所示，可以通 過如實施例28、29中的描述方法製備由SFC分離得到。
實施例31的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83(d, J=3.2Hz,1H),7.41(d,J=3.2Hz,1H),7.29(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),7.12(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.92(m,1H),6.19(s,1H),5.97-5.59(m,2H),4.65(dd,J=8.4,11.6Hz,1H),4.47(dd,J=8.4,11.6Hz,1H),4.13-3.98(m,2H),3.67(dd,J=8.4,18.0Hz,1H),3.45-3.33(m,1H),3.21(quin,J=8.4Hz,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：449.0[M+H+]。
本發明中實施例32之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
將化合物24(50mg,0.11mmol)，TBAF(15mg,0.06 mmol),TMSN3(134mg,1.16mmol)加入到微波管中，在110℃微波反應1小時。將反應液冷卻至室溫，加入用乙酸乙酯(10mL)，5%的碳酸鈉水溶液(10mL)，用(10mL x 3)乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後用高效液相分離得到產物16mg實施例32，產率：29%。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)：8.08(br.s.,1H),7.93(br.s.,1H),7.65(br.s.,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.08(br.s.,1H),6.25(s,1H),4.80(br.s.,1H),4.68(br.s.,1H),4.33(br.s.,1H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),4.01-3.84(m,1H),3.31(br.s.,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：474.1[M+H+]。
本發明中實施例33之化合物如下所示，可以通過如實 施例32中描述的方法製備。
實施例33的核磁數據：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)： 8.39-8.29(m,2H),7.84(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.58(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.31(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.39(s,1H),4.88-4.72(m,2H),4.43-4.29(m,1H),4.16(dq,J=4.4,7.2Hz,2H),4.07(dd,J=8.0,18.0Hz,1H),3.60(dd,J=8.0,18.0Hz,1H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：520.0[M+H+]。
本發明中實施例34與35之化合物如下所示，可以通 過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物34-2的合成)：將化合物34-1(80g,600 mmol)溶于無水乙醇(500mL)中，在0℃加入氯化亞碸(100mL,1.5mmol)，在0℃下攪拌20分鐘。然後將溫度升至室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯(1000mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(500mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(500mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=20：1)純化，得到產物113g化合物34-2，產率：99%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.47(q,J=4.8Hz,1H),4.26(dq,J=2.4,7.2Hz,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),3.28(d,J=4.8Hz,1H),2.72-2.89(m,2H),1.20-1.34(m,6H)。
第二步(化合物34-3的合成)：將化合物34-2(30g,158 mmol)溶于無水四氫呋喃(400mL)中，在室溫下慢慢滴加硼烷的二甲硫醚溶液(16.5mL,165mmol)，在室溫下攪拌1小時。然後將溫度降至0℃， 加入硼氫化鈉(300mg,8mmol)，劇烈攪拌30分鐘後將溫度升至室溫並攪拌過夜。然後加入無水乙醇(80mL)，p-TsOH(450mg,4mmol)，該反應液再在室溫下攪拌半小時。將反應液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到產物13.6g化合物34-3，產率：60%。
第三步(化合物34-4的合成)：將化合物34-3(15g,100 mmol)溶於丙酮(200mL)中，在室溫下慢慢滴加2,2-二甲氧基丙烷(21g,200mmol)和p-TsOH(350mg,2mmol)，在室溫下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化所得到產物12g的化合物34-4，產率：64%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.48(q,J=6.4Hz,1H),4.09-4.24(m,3H),3.66(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),2.72(dd,J=6.4,15.6Hz,1H),2.52(dd,J=7.2,15.6Hz,1H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
第四步(化合物34-5的合成)：冰水浴條件下將化合物34-4(6.2g,32.9mmol)溶於2N的氫氧化鈉(33mL)溶液中，然後將溫度升至室溫攪拌3小時。將反應液用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，保留水層，水層加入乙酸乙酯(50mL)，2N的硫酸氫鈉水溶液(50mL)，劇烈攪拌15分鐘。乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(50mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗產品4.2g化合物34-5，產率：79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.49(q,J=6.4Hz,1H),4.18(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),3.68(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),2.70-2.80(m,1H),2.54-2.64(m,1H),1.44(s,3H),1.37(s,3H)。
第五、六步(化合物34-7的合成)：冰水浴條件下將化合物34-5(1.0g,6.24mmol)溶于無水四氫呋喃(17mL)溶液中，加入二羰基 咪唑(1.21g,7.49mmol)，在室溫氮氣保護下攪拌4小時。然後在氮氣保護下加入氯化鎂(594mg,6.24mmol),2-甲酸乙酯乙酸鉀(2.12g,12.48mmol)，三乙胺(1.26g,12.49mmol)，加料完畢在室溫下攪拌過夜。反應液用1N的鹽酸溶液酸化至PH=5，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(50mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(50mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到產物336mg化合物34-7，產率：23%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.48(q,J=6.4Hz,1H),4.16-4.25(m,3H),3.57(dd,J=6.8,8.4Hz,1H),3.49(s,2H),3.00(dd,J=6.0,17.2Hz,1H),2.75(dd,J=7.2,17.2Hz,1H),1.39-1.44(m,3H),1.33-1.38(m,3H),1.27-1.32(m,3H)。
第七步(化合物34-8的合成)：將化合物34-7(438mg,2.76 mmol)溶于無水乙醇(25mL)溶液中，加入化合物1-5(636mg,2.76mmol)，化合物1-6(542mg,3.31mmol)，乙酸鈉(566mg,6.91mmol)在氮氣保護下回流攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合併有機相，依次用水(30mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到產物720mg化合物34-8，產率：54%。1H NmR(400MHz,CDCl3)δ：8.77(br.s.,1H),7.82(br.s.,1H),7.37-7.48(m,2H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=7.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.42-4.56(m,1H),4.19(t,J=7.2Hz,1H),3.98-4.08(m,2H),3.78(t,J=7.2Hz,1H),3.61(d,J=15.6Hz,1H),3.04(dd,J=7.6,14.4Hz,1H),1.47-1.57(m,3H),1.38-1.44(m,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：480.0[M+H+]。
第八步(化合物34-9的合成)：將化合物34-8(340mg,0.71 mmol)溶于無水甲醇(7mL)溶液中，加入p-TsOH(81mg,0.43mmol)， 水(2mL)，反應液回流攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，,合併有機相，依次用水(30mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(二氯甲烷：甲醇=20：1)純化，得到214mg化合物34-9，產率：69%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80-7.90(m,1H),7.56(br.s.,1H),7.42(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),6.90-7.05(m,1H),6.08-6.25(m,1H),4.66(br.s.,1H),4.17-4.29(m,1H),4.07(d,J=7.2Hz,2H),3.71(br.s.,2H),3.30-3.53(m,1H),2.88-3.26(m,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：440.0[M+H+]。
第九步(實施例34,35的合成)：將化合物34-8(199mg,0.45 mmol)溶于無水二氯甲烷(5mL)溶液中，在0℃加入三乙胺(69mg,0.68mmol)，甲基磺醯氯(52mg,0.45mmol)，保持溫度不變攪拌1.5小時，將溫度升至室溫攪拌過夜。用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，,合併有機相，依次用水(30mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(30mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到3mg實施例34，10mg實施例35，產率：6.8%。
實施例34的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82(d, J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.12(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.92(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.59-4.72(m,2H),4.29(dd,J=4.4,12.4Hz,1H),4.04(dt,J=5.2,6.8Hz,2H),3.38-3.50(m,1H),3.25-3.37(m,1H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：422.0[M+H+]。
實施例35的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81(d,J=3.2Hz,1H),7.34-7.43(m,2H),7.13(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),6.92(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.21(s,1H),4.70(br.s.,1H),4.34-4.49(m,2H),4.00-4.14 (m,2H),3.56(d,J=18.0Hz,1H),3.14(dd,J=5.3,18.4Hz,1H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：422.0[M+H+]。
本發明中實施例36與37之化合物如下所示，可以通 過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物36-2的合成)：將化合物36-1(15.9g,119.2 mmol)溶于無水N’,N-二甲基乙醯胺(300mL)中，在室溫下分批加入氫 化鈉(2.14g,89.4mmol)，氮氣保護下室溫攪拌2小時。然後將化合物6-5(30.0g,59.6mmol)加入到反應液中，加料結束，氮氣保護下室溫攪拌過夜。將反應液用乙酸乙酯(400mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(100mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(100mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=20：1)純化，得到26g化合物36-2，產率：79%。LCMS(ESI)m/z：556.9[M+H+]。
第二步(化合物36-3的合成)：將蘭尼鎳(3.0g)溶於四氫 呋喃(1000mL)中，在室溫下加入化合物36-2(26g,46.8mmol)，(Boc)2O(30.6g,140mmol)，氫氣氛圍下將溫度升高至50℃並在該溫度下攪拌4小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮並用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(200mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到產物20g化合物36-3，產率：70%。LCMS(ESI)m/z：627.0[M+H+]。
第三步(化合物36-4的合成)：將化合物36-3(10g,16.0 mmol)溶于無水四氫呋喃(1000mL)中，在室溫下分批加入硼氫化鈉(600mg,16.0mmol)，加入甲醇(1mL)，氮氣保護下室溫攪拌10分鐘後升高溫度到回流狀態，並在回流狀態下攪拌6小時。將反應液冷卻到室溫，減壓濃縮並將殘留物傾倒入冰水(1500mL)中，攪拌20分鐘。用乙酸乙酯(400mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(200mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(100mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到7.0g化合物36-4，產率：75%。LCMS(ESI)m/z：584.9[M+H+]。
第四步(化合物36-5的合成)：將化合物36-4(6.0g,10.3 mmol)溶于無水二氯甲烷(500mL)中，在室溫下滴加三乙胺(1.56g,15.4mmol)，甲基磺醯氯(2.94g,15.4mmol)，滴加完畢將溫度升高至45℃，氮氣保護下攪拌6小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮並用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(100mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(40mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到3.0g化合物36-5，產率：52%。LCMS(ESI)m/z：567.1[M+H+]。
第五步(化合物36-6的合成)：將化合物36-5(3.0g,5.3 mmol)溶於乙酸乙酯(10mL)中，在室溫下滴加鹽酸乙酸乙酯(50mL)，滴加完畢，氮氣保護下室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮得到2.4g的化合物36-6，產物不經純化直接進行下一步反應，產率：84%。LCMS(ESI)m/z：466.8[M+H+]。
第六步(化合物36-7的合成)：將化合物36-6(80mg,0.17 mmol)溶于無水二氯甲烷(5mL)中，在室溫下加入三乙胺(17mg,0.17mmol)，多聚甲醛(26mg,0.86mmol)，醋酸硼氫化鈉(109mg,0.52mmol)，加料完畢後將溫度升高至45℃，氮氣保護下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮後將殘留物傾倒入冰水(15mL)中，並用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(10mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到20mg化合物36-7，產率：24%。LCMS(ESI)m/z：492.9[M+H+]。
第七步(化合物36,37的合成)：將化合物36-7經由SFC 製備分離得到手性純的實施例36和實施例37。
實施例36的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81 (d,J=3.2Hz,1H),7.37(d,J=3.6Hz,1H),7.30(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.95(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.69(dd,J=6.8,11.6Hz,1H),4.11-4.05(m,1H),4.05-3.99(m,2H),3.48-3.37(m,1H),3.22-3.09(m,2H),2.33(s,6H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：493.2[M+H+]。
實施例37的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81 (d,J=3.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.31(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),6.96(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.55(dd,J=6.4,11.2Hz,1H),4.14-4.06(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.63(dd,J=6.4,16.4Hz,1H),3.05-2.89(m,2H),2.34(s,6H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：465.1[M+H+]。
本發明中實施例38與39之化合物如下所示，可以通 過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
將化合物26-5(30mg)經由SFC製備分離得到手性純實施 例38與實施例39。
實施例38的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80 (d,J=3.2Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.31(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.74(br.s.,1H),4.46(d,J=10.0Hz,1H),4.35-4.29(m,1H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.58(dd,J=7.2,18.4Hz,1H),3.08(dd,J=5.6,17.6Hz,1H),1.46(s,9H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：567.1[M+H+]。
實施例39的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80 (d,J=3.6Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.77(br.s.,1H),4.42(s,2H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.42-3.27(m,2H),1.51-1.41(m,9H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：567.1[M+H+]。
本發明中實施例40與41之化合物如下所示，可以通 過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
將化合物36-6(500mg)經由製備色譜分離得到手性純化 合物115mg實施例40，130mg的實施例41。
實施例40的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.96(d,J=3.2Hz,1H),7.87(d,J=3.2Hz,1H),7.55(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.42(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),7.22(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.00(s,1H),4.33(dd,J=6.3,11.2Hz,1H),4.18(dd,J=4.4,11.2Hz,1H),4.01-3.91(m,2H),3.3(m,1H),3.03(dd,J=5.2,18.0Hz,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：465.1[M+H+]。
實施例41的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ：7.97(d,J=3.2Hz,1H),7.89(d,J=3.2Hz,1H),7.66(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),7.57(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.23(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.06-5.99(m,1H),4.56(d,J=12.4Hz,1H),4.33(dd,J=6.4,12.4Hz,1H),4.05(br.s.,1H),4.00-3.89(m,2H),3.3(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：465.1[M+H+]。
本發明中實施例42、43與44之化合物如下所示，可 以通過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(42的合成)：將實施例36-6(200mg,0.398mmol) 溶于無水二氯甲烷(5mL)中，在室溫下加入三乙胺(120.99mg,1.20mmol)，甲氧基氯甲醯氯(113mg,1.2mmol)。加料完畢後，氮氣保護下充分攪拌3小時。當TLC(石油醚：乙酸乙酯=1：1)顯示原料消失，將反應液傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)中，並用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(10mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=100：1~3：1)純化得到130mg的實施例42，產率：62.23%。
實施例42的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.35(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.18(d,J=3.6Hz,1H),4.95(br.s.,1H),4.55-4.40(m,2H),4.15-4.01(m,1H),3.73(br.s.,3H),3.66-3.58(m,1H),3.47-3.28(m,1H),3.13(dd,J=5.6,18.0Hz,1H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：523.0 [M+H+]。
接著，將實施例42經由SFC製備分離得到手性純的實施例 43和實施例44。
實施例43的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80 (d,J=3.2Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.25(br.s.,1H),6.16(s,1H),4.97(br.s.,1H),4.45(s,2H),4.42(br.s.,1H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.71(br.s.,3H),3.49-3.38(m,1H),3.35-3.22(m,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：523.0[M+H+]。
實施例44的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80 (d,J=3.2Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),5.03(br.s.,1H),4.55-4.42(m,2H),4.33(d,J=5.6Hz,1H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.70(br.s.,3H),3.61(m,1H),3.11(m,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：523.0[M+H+]。
本發明中實施例45、46與47之化合物如下所示，可 以通過如實施例42,43,44中描述的方法製備。
實施例45的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81 (d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.34(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.30(br.s.,1H),7.04-6.94(m,1H),6.17(s,1H),4.95(br.s.,1H),4.84(br.s.,1H),4.45(s,3H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.48-3.25(m,2H),1.26(br.s.,6H),1.16(t, J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：551.1[M+H+]。
實施例46的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81 (d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.34(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.30(br.s.,1H),7.04-6.94(m,1H),6.17(s,1H),4.95(br.s.,1H),4.84(br.s.,1H),4.45(s,3H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.48-3.25(m,2H),1.26(br.s.,6H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：551.1[M+H+]。
實施例47的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80 (d,J=3.2Hz,1H),7.37(d,J=3.02Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.94(br.s.,1H),4.82(br.s.,1H),4.57-4.45(m,2H),4.39-4.26(m,1H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.61(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.10(dd,J=6.0,18.0Hz,1H),1.26(d,J=4.4Hz,6H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：551.1[M+H+]。
本發明中實施例48、49與50之化合物如下所示，可 以通過如實施例42、43、44中描述的方法製備。
實施例48的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=2.8Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.04-6.96(m,1H),6.19(s,1H),5.83-5.70(m,1H),4.77-4.62(m,1H),4.52-4.38(m,1H),4.07(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.45-3.31(m,1H), 3.16(dd,J=5.6,18.0Hz,1H),2.05(d,J=4.4Hz,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：507.1[M+H+]。
實施例49的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.79(d,J=3.2Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),5.95(d,J=7.0Hz,1H),4.76-4.63(m,1H),4.48-4.40(m,2H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.56(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.16(dd,J=5.6,18.4Hz,1H),2.00(s,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：507.1[M+H+]。
實施例50的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80(d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.78(d,J=5.6Hz,1H),4.69-4.59(m,1H),4.49-4.36(m,2H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.45-3.27(m,2H),2.10-1.99(m,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：507.1[M+H+]。
本發明中實施例51、52與53之化合物如下所示，可以通過如實施例42,43,44中描述的方法製備。
實施例51的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80 (d,J=3.6Hz,1H),7.37(d,J=3.6Hz,1H),7.31(m,2H),6.94(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.62(d,J=5.6Hz,1H),4.51(br.s.,1H),4.47-4.38(m,3H), 4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.42-3.34(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.79(d,J=5.2Hz,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：522.0[M+H+]。
實施例52的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80 (d,J=3.6Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.31(m,2H),6.94(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.62(d,J=5.6Hz,1H),4.51(br.s.,1H),4.47-4.38(m,3H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.42-3.34(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.79(d,J=5.6Hz,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：522.0[M+H+]。
實施例53的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.79 (d,J=3.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.76(d,J=7.2Hz,1H),4.65-4.53(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.41-4.31(m,2H),4.04(q,J=7.2Hz,2H),3.55(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.12(dd,J=5.6,17.6Hz,1H),2.77(d,J=4.4Hz,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：522.0[M+H+]。
本發明中實施例54、55與56之化合物如下所示，可 以通過如實施例42,43,44中描述的方法製備。
實施例54的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81 (t,J=3.2Hz,1H),7.39(t,J=3.2Hz,1H),7.33(td,J=2.8,8.4Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),6.98(dq,J=2.4,8.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.67-4.60(m,1H),4.51(d, J=6.0Hz,1H),4.48-4.32(m,2H),4.25-4.17(m,1H),4.11-4.01(m,2H),3.63-3.52(m,1H),3.35-3.21(m,1H),2.74(dd,J=5.6,8.8Hz,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：558.1[M+H+]。
實施例55的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80 (d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.6Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.70-4.59(m,2H),4.44-4.35(m,2H),4.21(br.s.,1H),4.05(m,2H),3.55(d,J=18.0Hz,1H),3.31(dd,J=6.8,18.0Hz,1H),2.74(d,J=3.2Hz,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：558.1[M+H+]。
實施例56的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.23(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),6.98(dt,J=2.4,8.34Hz,1H),6.16(s,1H),4.66-4.57(m,2H),4.50(d,J=5.6Hz,1H),4.43(dd,J=6.0,12.0Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.59(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.25(dd,J=5.6,18.0Hz,1H),2.73(d,J=5.6Hz,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：558.1[M+H+]。
本發明中實施例57、58與59之化合物如下所示，可 以通過如實施例42,43,44中描述的方法製備。
實施例57的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81 (d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.33(td,J=3.2,8.4Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),6.99(dq,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(d,J=4.8Hz,1H),4.72-4.65(m,1H), 4.61-4.53(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.71-3.648(m,1H),3.40-3.17(m,1H),3.06(d,J=2.4Hz,3H),1.13(q,J=6.8Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：543.1[M+H+]。
實施例58的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80 (d,J=3.6Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.00(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.84(d,J=5.6Hz,1H),4.63-4.54(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.32(d,J=2.4Hz,1H),4.13-3.99(m,2H),3.56-3.46(m,1H),3.42-3.31(m,1H),3.05(s,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：543.1[M+H+]。
實施例59的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.23(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.66-4.57(m,1H),4.50(d,J=5.6Hz,1H),4.43(dd,J=6.0,12.0Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.59(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.25(dd,J=5.6,18.0Hz,1H),2.73(d,J=5.6Hz,3H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：543.1[M+H+]。
本發明中實施例60、61與62之化合物如下所示，可 以通過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
將實施例36-6(200mg,0.398mmol)溶于無水吡啶(5mL) 中，在室溫下加入環丙基磺醯氯(56mg,0.477mmol)。加料完畢後，氮氣保護下充分攪拌2小時，補加環丙基磺醯氯(56mg,0.477mmol)，氮氣保護下繼續攪拌2小時。當TLC(石油醚：乙酸乙酯；1：1)顯示原料消失，將反應液傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)中，並用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(10mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=100：1~3：1)純化得到140mg的非對映異構體，產率：62%。
實施例60的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81 (d,J=3.6Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.01(dt,J=2.4,8.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.63(d,J=6.4Hz,1H),4.62-4.56(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.12-4.00(m,2H),3.59-3.49(m,1H),3.43-3.32(m,1H),2.57-2.42(m,1H),1.29-1.20(m,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.07(d,J=7.2Hz,2H)。LCMS(ESI)m/z：569.1[M+H+]。
將該非對映異構體經由SFC製備分離得到手性純的實施例 61，和實施例62。
實施例61的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81 (d,J=3.6Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.01(dt,J=2.4,8.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.63(d,J=6.0Hz,1H),4.62-4.56(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.12-4.00(m,2H),3.59-3.49(m, 1H),3.43-3.32(m,1H),2.57-2.42(m,1H),1.29-1.20(m,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.06-1.08(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：569.1[M+H+]。
實施例62的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81 (d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.65-4.60(m,1H),4.59-4.54(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.37-4.26(m,1H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),3.69(dd,J=7.6,18.1Hz,1H),3.19(dd,J=6.8,17.6Hz,1H),2.57-2.45(m,1H),1.27-1.22(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.08(d,J=3.2Hz,1H),1.07-1.06(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：569.1[M+H+]。
本發明中實施例63與64之化合物如下所示，可以通 過如實施例61,62中描述的方法製備。
實施例63的核磁資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.96(d,J=3.2Hz,1H),7.86(d,J=3.6Hz,1H),7.55(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.44(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.22(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),5.98(s,1H),4.42-4.39(m,1H),4.00-3.95(m,2H),3.48-3.38(m,3H),2.94(dd,J=7.6,18.0Hz,1H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：599.0[M+H+]。
實施例64的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.96(d,J=3.0Hz,1H),7.86(d,J=3.6Hz,1H),7.57(dd,J=2.4,8.4Hz,2H), 7.22(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),5.99(s,1H),4.32-4.25(m,2H),4.03-3.95(m,2H),3.48-3.38(m,2H),3.26(s,1H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：598.9[M+H+]。
本發明中實施例65與66之化合物如下所示，可以通 過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物65-2的合成)：將化合物36-5(350mg,0.7mmol)溶于無水二氯甲烷(15mL)中，室溫下加入三乙胺(211mg,2.09mmol),65-1(149mg,1.05mmol)。加料結束後室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後用(30mL x 3)乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用水(20mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化，得到220mg化合物65-2，產率：55%。LCMS(ESI)m/z：571.1[M+H+]。
第二步(實施例65，66的合成)：將化合物65-2(200mg, 0.35mmol)溶於乙腈(15mL)中，加入碳酸鉀(241mg,1.75mmol)，氮氣保護下50℃攪拌6小時。將反應液冷卻後減壓濃縮，用(30mLx3)乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用水(20mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮後用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，經SFC分離得到49mg化合物65，55mg化合物66。產率：65%。
實施例65的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.81(d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.6Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.22(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.80-4.68(m,2H),4.42-4.36(m,2H),4.36-4.32(m,1H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),3.68-3.58(m,2H),3.54(dd,J=7.6,18.0Hz,1H),3.39-3.29(m,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：537.1[M+H+]。
實施例66的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80(d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.0Hz,1H),7.33(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.23(dd,J=6.34,8.4Hz,1H),7.00-6.91(m,1H),6.18(s,1H),4.77-4.70(m,1H),4.62(d,J=12.4Hz,1H),4.46(dd,J=6.8,12.4Hz,1H),4.43-4.35(m,2H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),3.66(t,J=7.8Hz,2H),3.54-3.39(m,2H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：537.1[M+H+]。
本發明中實施例1與2之化合物如下所示，可以通過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物67-1的合成)：將化合物23-1(1.3g,2.6mmol)溶於四氫呋喃(40mL)和水(10mL)中，加入碳酸鉀(717mg,5.2mmol)。反應液在80℃下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮後得到粗產品，加入30mL乙酸乙酯和20mL水。乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到400mg化合物67-1。產率：35%。LCMS(ESI)m/z：439.8[M+H+]。
第二步(實施例67的合成)：將化合物67-1(210mg,0.48mmol)溶于無水二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(242mg,2.4mmol)，然後加入三光氣(210mg,0.72mmol)，在15℃攪拌30分鐘。該反應液用20mL水淬滅，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(30mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用快速過柱儀純化得到80mg實施例67。產率：24%。
實施例67的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.92(d,J=4.5Hz,2H),7.73-7.83(m,1H),7.63(d,J=6.5Hz,1H),7.32(t,J=7.2Hz,1H),6.12(s,1H),5.45(s,2H),3.92-4.12(m,2H),1.08(t,J=7.0Hz,3H)。 LCMS(ESI)m/z：466.0[M+H+]。
本發明中實施例68之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物68-2的合成)：將化合物23-1(500mg,1 mmol)溶于無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入68-1(216mg,1mmol)，氫化鈉(29mg,1.2mmol)。加料結束後，室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後用(200mL x 3)乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(200mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用 矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到120mg產物68-2。產率：19%。LCMS(ESI)m/z：638.1[M+H+]。
第二步(化合物68-3的合成)：將化合物68-2(120mg,0.19 mmol)溶於甲苯(5mL)中，加入三氟乙酸酐(21.9mg,0.23mmol)。加料結束後，室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後用(100mLx3)二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(50mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到100mg粗產物68-3。產率：100%。LCMS(ESI)m/z：526.0[M+H+]。
第三步(化合物68-4的合成)：將化合物68-3(100mg,0.19mmol)溶於甲苯(5mL)中回流攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後用(100mL x 3)二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(50mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到60mg粗產物68-4。產率：66%。LCMS(ESI)m/z：482.0[M+H+]。
第四步(化合物68的合成)：將化合物68-4(60mg,0.13mmol)溶于無水二氯甲烷(10mL)中，加入HATU(56mg,0.16mmol)，三乙胺(53mg,0.52mmol)。加料結束，室溫攪拌3小時。將反應液用(100mL x 3)二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(50mLx2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到50mg產物68。產率：88%。
實施例68的核磁數據：1H NMR(400MHz,ACETONITRILE-d3)δ：7.82(d,J=3.0Hz,1H),7.61(d,J=3.3Hz,1H),7.43-7.52(m,2H),7.16(dt,J=2.6,8.4Hz,1H),6.20(s,1H),4.00-4.11(m,2H),3.34-3.45(m,1H),3.19-3.31(m,1H),2.68(t,J=7.8Hz,2H),1.13(t,J=7.2Hz, 3H)。LCMS(ESI)m/z：464.0[M+H+]。
本發明中實施例69之化合物如下所示，可以通過如實 施例1中描述的方法製備。
實施例69的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.15(s,1H),7.92(br.s.,1H),7.45(br.s.,1H),7.30-7.38(m,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.71(br.s.,1H),4.07-4.35(m,3H),3.69(d,J=11.80Hz,1H),3.17(br.s.,1H),2.41(br.s.,1H),2.21(br.s.,1H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：390.1[M+H+]。
本發明中實施例1與2之化合物如下所示，可以通過如實施例1中描述的方法製備。
實施例70的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.94(d,J=3.3Hz,1H),7.85(d,J=3.3Hz,1H),7.39-7.21(m,3H),6.06(s,1H),4.34(ddd,J=3.8,7.7,10.8Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.31-3.22(m,1H),3.00(td,J=9.2,17.9Hz,1H),2.14-1.98(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：406.0[M+H+]。
本發明中實施例72之化合物如下所示，可以通過如實 施例1中描述的方法製備。
LCMS(ESI)m/z：386.1[M+H+]。
本發明中實施例1與2之化合物如下所示，可以通過如實施例1中描述的方法製備。
實施例72的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84(d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),6.73-6.84(m,2H),6.02(s,1H),4.39-4.43(m,1H),4.22-4.32(m,1H),4.05-4.11(m,2H),3.31-3.37(m,1H),3.00-3.04(m,1H),2.09-2.21(m,1H),1.97-2.09(m,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：390.0[M+H+]。
本發明中實施例73之化合物如下所示，可以通過如實施例1中描述的方法製備。
實施例73的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.86(br.s.,1H),7.39(d,J=15.0Hz,3H),6.99(br.s.,2H),5.83(br.s.,1H),4.05-4.50(m,4H),3.34(br.s.,1H),2.99(br.s.,1H),1.89-2.27(m,2H),1.25(br.s.,3H)。LCMS(ESI)m/z：372.0[M+H+]。
本發明中實施例74之化合物如下所示，可以通過如實施例1中描述的方法製備。
實施例74的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85(d,J=3.2Hz,1H),7.41(d,J=3.0Hz,1H),6.68(s,1H),5.89(s,1H),4.45(ddd,J=3.0,8.2,11.2Hz,1H),4.20-4.30(m,1H),4.07-4.18(m,2H),3.34(ddd,J=3.2,8.4,18.0Hz,1H),2.98(td,J=9.4,18.3Hz,1H),1.95-2.22(m,2H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：427.9[M+H+]。
本發明中實施例75之化合物如下所示，可以通過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物75-2的合成)：將化合物75-1(30g,250 mmol)溶於(500mL)二甲苯中，在室溫下，加入三氯化銦(5.5g,25mmol)，加料結束，升至140℃攪拌過夜。將反應液減壓濃縮用DCM(500mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(200mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到5.1克包含順式和反式的混合物75-2，構型之比為3：2，產率：8%。
一個構型的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.22-7.19(m,2.4H),7.09-7.05(m,2.4H),3.80(s,3H),2.41(s,3H),1.90(s,3H)。另外一個構型的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.22-7.19(m, 1.6H),7.09-7.05(m,1.6H),3.53(s,2H),2.36(s,2H),2.30(s,2H)。
第二步(化合物75-4的合成)：將化合物75-3(3.3g,20.4 mmol)溶於(50mL)N-甲基吡咯烷酮中，在室溫下，加入碳酸氫鈉(4.97g,59.2mmol)，加料結束，升至120℃攪拌過夜。反應液冷卻後慢慢加入75-2(5.1g,20.4mmol)，加料結束，將反應液在微波120℃下反應30分鐘。 將反應液將用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL x 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到3.1g化合物75-4，產率：42%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.95(d,J=3.0Hz,1H),7.72(br. s.,1H),7.56(d,J=3.0Hz,1H),7.46(br.s.,2H),7.01(d,J=7.5Hz,2H),3.94(qdd,J=3.5,7.0,10.4Hz,2H),2.32(br.s.,3H),1.93(br.s.,3H),1.02(t,J=6.9Hz,3H)。
第三步(化合物75-5的合成)：將化合物75-4(3.1g,8.6 mmol)溶於(50mL)四氯化碳中，在室溫下，加入NBS(1.84g,10.32mmol)，AIBN(141mg,0.86mmol)，加料結束，升至90℃攪拌1小時。反應液冷卻後慢慢加入化合物75-2(5.1g,20.4mmol)，加料結束，將反應液在微波120℃下反應30分鐘。將反應液將用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL x 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到900mg化合物75-5，產率：24%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.97(d,J=3.0Hz,1H),7.86(br. s.,1H),7.69(d,J=3.0Hz,1H),7.50-7.58(m,2H),7.00-7.13(m,2H),4.84(s,2H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),2.11(s,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。
第四步(化合物75-6的合成)：將丙二酸二第三丁酯(285mg, 1.32mmol)溶於10mL無水N,N-二甲基甲醯胺中，慢慢加入氫化鈉(53mg,1.32mmol)，室溫攪拌30分鐘。將化合物75-5(480mg,1.1mmol)加入到反應液中，室溫攪拌過夜。反應液用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL x 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到200mg化合物75-6，產率：32%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84(s.,1H),7.53-7.63(m,1H), 7.34-7.53(m,2H),7.01(d,J=8.0Hz,2H),3.94(q,J=7.0Hz,2H),3.74(br.s.,1H),3.01-3.31(m,3H),1.86-2.04(m,3H),1.41-1.54(m,18H),1.02(t,J=5.8Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：574.1[M+H+]。
第五步(化合物75-7的合成)：將化合物75-6(200mg,0.35 mmol)溶於(5mL)甲苯中，慢慢加入三氟乙酸(798mg,7mmol)，將溫度升高至120℃並在該溫度下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫減壓濃縮，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL x 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品130mg實施例75-7，產率：86%。LCMS(ESI)m/z：418.1[M+H+]。
第六步(化合物75-8的合成)：將化合物75-6(130mg,0.31 mmol)溶於10mL乾燥四氫呋喃中，在室溫下，加入羰基二咪唑(147mg,0.91mmol)，室溫攪拌15分鐘。將反應液加入到硼氫化鈉(118mg,3.1mmol)的10mL甲醇溶液中，加料結束，室溫反應10分鐘。將反應液減壓濃縮後將用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL x 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到70mg 化合物75-8，產率：56%。LCMS(ESI)m/z：403.9[M+H+]。
第七步(實施例75的合成)：將化合物75-8(70mg,0.17 mmol)溶於10mL乾燥二氯甲烷中，在室溫下，加入三乙胺(35mg,0.34mmol)，甲基磺醯氯(29mg,0.25mmol)室溫攪拌30分鐘。將反應液用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL x 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到50mg實施例75，產率：76%。
實施例75的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84 (d,J=3.2Hz,1H),7.46(dd,J=5.5,8.5Hz,2H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),6.99(t,J=8.6Hz,2H),4.21-4.39(m,2H),3.98(q,J=7.2Hz,2H),3.12(t,J=7.8Hz,2H),2.06(q,J=7.4Hz,2H),1.94(s,3H),1.06(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ES1)m/z：386.5[M+H+]。
本發明中實施例76之化合物如下所示，可以通過如實 施例1中描述的方法製備。
實施例76的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 8.54(d,J=2.0Hz,1H),8.09(dt,J=2.0,9.2Hz,1H),7.45(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.38(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.21(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.02(s,1H), 3.90-4.03(m,2H),3.52-3.54(m,1H),3.34-3.38(m,1H),3.23-3.27(m,1H),3.05-3.10(m,1H),1.91-2.03(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：436.0[M+H+]。
本發明中實施例77之化合物如下所示，可以通過如實 施例1中描述的方法製備。
實施例77的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.56 (d,J=5.0Hz,1H),7.67(br.s.,1H),7.34(dd,J=6.2,8.2Hz,1H),7.08-7.14(m,1H),6.93(dt,J=2.5,8.2Hz,1H),6.21(s,1H),4.18-4.29(m,1H),3.97-4.13(m,3H),3.39(ddd,J=4.0,8.4,18.2Hz,1H),3.02-3.16(m,1H),1.96-2.19(m,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：406.1[M+H+]。
本發明中實施例78之化合物如下所示，可以通過如實 施例1中描述的方法製備。
實施例78的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)： 7.33-7.26(m,1H),7.12(d,J=7.0Hz,1H),6.98(br.s.,1H),6.92(t,J=7.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.20(s,1H),4.21(d,J=8.5Hz,1H),4.04(q,J=6.9Hz,2H), 3.96(br.s.,1H),3.63(br.s.,3H),3.44-3.31(m,1H),3.10(td,J=8.9,17.8Hz,1H),2.15-1.91(m,2H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：403.1[M+H+]。
本發明中實施例79之化合物如下所示，可以通過如實 施例1中描述的方法製備。
實施例79的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)： 7.29-7.33(m,1H),7.13(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.87-6.98(m,2H),6.19(s,1H),4.40(ddd,J=3.5,8.0,11.2Hz,1H),4.19-4.31(m,1H),4.07(dq,J=1.6,7.0Hz,2H),3.34-3.47(m,1H),3.08(td,J=9.2,18.2Hz,1H),2.46(s,3H),2.01-2.25(m,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：420.1[M+H+]。
本發明中實施例80之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物80-1的合成)：將化合物4(500mg,1.11 mmol)溶于無水四氫呋喃(10mL)中，慢慢加入1mL三溴化硼，室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，用(50mL x 3)乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用水(30mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到產物400mg化合物80-1，產率：85%。
第二步(實施例80的合成)：將化合物80-1(50mg,0.12 mmol)溶于無水四氫呋喃(3mL)中，慢慢加入三乙胺(48mg,0.48mmol)，化合物80-2(19mg,0.24mmol)，室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL x2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到產物400mg實施例80，產率：61%。
實施例80的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)： 7.76(d,J=3.2Hz,1H),7.32(d,J=3.2Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.23(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),6.93(dt,J=2.4,8.2Hz,1H),6.15(s,1H),5.19(d,J=6.0Hz,1H),5.04(d,J=6.0Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),4.28-4.18(m,1H),3.41(ddd,J=3.6,8.4,18.0Hz,1H),3.19(s,3H),3.06(td,J=9.3,18.4Hz,1H),2.20-2.08(m,1H),2.06-1.93(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：466.0[M+H+]。
本發明中實施例81之化合物如下所示，可以通過如實 施例80中描述的方法製備。
實施例81的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)： 7.81(d,J=3.2Hz,1H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.32(dd,J=2.6,8.4Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),6.97(dt,J=2.6,8.2Hz,1H),6.19-6.14(m,1H),5.99-5.66(m,1H),4.47-4.38(m,1H),4.34-4.25(m,1H),4.20(dt,J=4.0,13.6Hz,2H),3.39(ddd,J=3.8,8.5,18.3Hz,1H),3.08(td,J=9.2,18.3Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),2.13-2.02(m,1H)。LCMS(ESI)m/z：486.0[M+H+]。
本發明中實施例82之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物82-3的合成)：將化合物82-1(2.25g,36.9 mmol)溶於甲醇(30mL)中，在室溫下加入化合物82-2(5.01g,36.9mmol)，將溫度升高到70℃並攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，慢慢的加入硼氫化鈉(1.4g,36.9mmol)，加料結束，將溫度升高到70℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(50mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL x 3)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到6.0g化合物82-3，產率：90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.24(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),3.81(s,3H),3.75(s,2H),3.65(t,J=5.2Hz,2H),2.79(t,J=5.2Hz,2H),2.34(br,2H)。
第二步(化合物82-4的合成)：將化合物82-3(1.0g,5.5 mmol)溶於乙腈(30mL)中，在室溫下加入化合物6-5(2.8g,5.5mmol)，碳酸鉀(1.5g,11mmol)，加料完畢，在室溫攪拌過夜。將反應液加壓濃縮，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(50mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到2.7g的化合物 82-4，產率：82%。LCMS(ESI)m/z：602.9[M+H+]。
第三步(化合物82-5的合成)：將化合物82-4(2.5g,4.2 mmol)溶于無水二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(839mg,8.3mmol)，甲磺醯氯(710mg,6.23mmol)，加料結束，室溫攪拌3小時。將反應用(200mL x 3)二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(200mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到2.8g產物82-5，產率：99%。LCMS(ESI)m/z：681.0[M+H+]。
第四步(化合物82-6的合成)：將化合物82-5(2.8g,4.1 mmol)溶於乙腈(30mL)中，在室溫下，加入碳酸鉀(1.1g,8.2mmol，加料完畢，將反應液升至80℃並攪拌過夜。將反應液加壓濃縮，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(50mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到2.0g化合物82-6，產率：83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.93(d,J=3.2Hz,1H),7.84(d, J=3.2Hz,1H),7.58(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),7.30-7.38(m,1H),7.27-7.30(m,1H),7.25(s,2H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),5.94(s,1H),4.53-4.62(m,1H),4.10(d,J=16.4Hz,1H),3.91(dqd,J=3.6,7.01,13.2Hz,2H),3.70-3.75(m,4H),3.60(s,2H),3.45-3.53(m,1H),2.68-2.79(m,2H),0.98(t,J=7.0Hz,3H)。 LCMS(ESI)m/z：585.0[M+H+]。
第五步(化合物82-8的合成)：將化合物82-6(420mg,0.7 mmol)溶于無水二氯甲烷(10mL)中，在0℃下，加入三乙胺(145mg,1.43mmol)，化合物82-7(205mg,1.43mmol)，0℃攪拌1.5小時，將反應液減壓濃縮，加入5mL甲醇，將溫度升至80℃並攪拌1小時。將反應液加 壓濃縮，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(50mL x 2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL x 2)，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到300mg化合物82-8，產率：90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82(d,J=3.0Hz,1H), 7.42-7.33(m,2H),7.28(d,J=6.4Hz,1H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.75-4.64(m,1H),4.58-4.29(m,2H),4.15-3.97(m,2H),3.52-3.30(m,2H),3.17-3.04(m,1H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：465.0[M+H+]。
第六步(實施例82的合成)：將化合物82-8(100mg,0.2 mmol)溶于的無水二氯甲烷(10mL)中，室溫下加入三乙胺(22mg,0.2mmol)，化合物82-9(23mg,0.2mmol)，加料結束，室溫攪拌1小時。 加水淬滅，將反應液用(30mL x 3)二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(20mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到56mg實施例82，產率：49%。
實施例82的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.6(d, J=3.0Hz,1H),7.41(d,J=3.0Hz,1H),7.35(d,J=6.0Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),6.96(t,J=7.2Hz,1H),6.14(s,1H),5.23(br.s.,1H),4.95-5.12(m,1H),4.69(br.s.,1H),4.20(q,J=6.4Hz,2H),4.03-4.15(m,2H),3.92(d,J=14.4Hz,2H),3.55(br.s.,1H),1.30(t,J=6.8Hz,3H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：537.2[M+H+]。
本發明中實施例83之化合物如下所示，可以通過如實 施例82-8製備方法得到。
實施例83的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.0Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.28(d,J=6.4Hz,1H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.75-4.64(m,1H),4.58-4.29(m,2H),4.15-3.97(m,2H),3.52-3.30(m,2H),3.17-3.04(m,1H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：465.0[M+H+]。
本發明中實施例84之化合物如下所示，可以通過如實 施例82製備方法得到。
實施例84的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84 (d,J=3.0Hz,1H),7.42(d,J=3.0Hz,1H),7.30-7.39(m,2H),7.01(dt,J=2.8,8.0Hz,1H),6.17(s,1H),5.24(d,J=16.6Hz,1H),4.77-4.87(m,1H),4.64(d,J=16.6Hz,1H),4.42(d,J=5.0Hz,1H),4.00-4.20(m,2H),3.75-3.88(m,2H),3.66-3.74(m,1H),2.78(d,J=5.6Hz,3H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：558.1[M+H+]。
本發明中實施例85之化合物如下所示，可以通過如實 施例82製備方法得到。
實施例85的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85 (d,J=3.2Hz,1H),7.43(d,J=3.2Hz,1H),7.39(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.21(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),6.96-7.04(m,1H),6.19(s,1H),5.24-5.41(m,1H),5.05(d,J=19.2Hz,1H),4.77(br.s.,1H),4.08-4.23(m,2H),3.99(br.s.,2H),3.82(s,3H),3.56-3.67(m,1H),1.21(t,J=6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：522.8[M+H+]。
本發明中實施例86之化合物如下所示，可以通過如實 施例82製備方法得到。
實施例86的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84 (d,J=3.2Hz,1H),7.44(d,J=3.2Hz,1H),7.38(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.20(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.15-4.90(m,2H), 4.89-4.82(m,1H),4.19-4.04(m,2H),3.96-3.86(m,1H),3.77-3.67(m,2H),2.89(s,3H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：507.0[M+H+]。
本發明中實施例87之化合物如下所示，可以通過如實 施例82製備方法得到。
實施例87的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCL3)δ：7.84 (d,J=3.2Hz,1H),7.44(d,J=3.2Hz,1H),7.38(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.20(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),6.99(dt,J=2.8,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.14-4.90(m,2H),4.90-4.82(m,1H),4.20-4.04(m,2H),3.96-3.85(m,1H),3.76-3.66(m,2H),2.89(s,3H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：543.0[M+H+]。
本發明中實施例88之化合物如下所示，可以通過如實 施例82製備方法得到。
實施例88的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84 (d,J=3.2Hz,1H),7.42(d,J=3.2Hz,1H),7.38(dd,J=2.5,8.2Hz,1H),7.20(dd,J=6.0,8.5Hz,1H),7.00(dt,J=2.5,8.2Hz,1H),6.18(s,1H),4.99-5.20(m,2H),4.88(d,J=3.8Hz,1H),4.70-4.82(m,1H),3.93-4.23(m,4H),3.54-3.66(m,1H),2.89(d,J=4.5Hz,3H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：544.0[M+Na+]。
本發明中實施例89之化合物如下所示，可以通過如實 施例82製備方法得到。
實施例89的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85 (d,J=3.2Hz,1H),7.43(d,J=3.2Hz,1H),7.39(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.05-6.95(m,1H),6.22-6.17(m,1H),5.39-5.07(m,2H),5.04-4.77(m,2H),4.22-3.95(m,4H),3.80-3.50(m,4H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：522.0[M+H+]。
本發明中實施例90之化合物如下所示，可以通過如實 施例82製備方法得到。
實施例90的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83 (d,J=3.2Hz,1H),7.41(d,J=3.2Hz,1H),7.36(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.14(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.02(dd,J=2.8,5.6Hz,2H),4.97-4.77(m,3H),4.48(t,J=6.8Hz,2H),4.16-3.96(m,4H),3.76-3.67(m,1H),1.72(s,3H),1.20-1.08(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：563.1[M+H+]。
本發明中實施例91之化合物如下所示，可以通過如實 施例82製備方法得到。
實施例91的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.37(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.19(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),6.99(t,J=7.2Hz,1H),6.22-6.14(m,1H),5.78-5.23(m,2H),4.95-4.70(m,1H),4.27-3.99(m,4H),3.73-3.40(m,1H),2.04-1.83(m,1H),1.23-1.11(m,3H),1.11-0.99(m,2H),0.86(s,2H)。LCMS(ESI)m/z：533.1 [M+H+]。
本發明中實施例92之化合物如下所示，可以通過如實 施例82製備方法得到。
實施例92的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83 (d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.39-7.34(m,J=2.4,8.4Hz,1H),7.16(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.19(s,1H),5.55-5.11(m,2H),4.84-4.71(m,1H),4.20-4.00(m,4H),3.68-3.53(m,1H),2.98(td,J=6.8,13.6Hz,1H),1.23-1.12(m,9H)。LCMS(ESI)m/z：535.1[M+H+]。
本發明中實施例93之化合物如下所示，可以通過如實 施例82製備方法得到。
實施例93的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84 (d,J=3.2Hz,1H),7.43(d,J=3.2Hz,1H),7.38(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.21(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.15-4.91(m,2H), 4.87(td,J=4.4,13.6Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),4.01(m,1H),3.75(td,J=4.0,12.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.44-2.35(m,1H),1.24-1.15(m,5H),1.01-0.86(m,2H)。LCMS(ESI)m/z：569.0[M+H+]。
本發明中實施例94之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
將化合物82-8(93mg,0.2mmol)溶於二氯乙烷(10mL) 中，加入相應的醛(44mg,0.4mmol)，醋酸硼氫化鈉(127mg,0.6mmol)和醋酸(60mg,1mmol)。反應物在室溫攪拌20分鐘。減壓濃縮後得到粗品，經過HPLC製備分離得到10mg實施例94，產率10%。
實施例94的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.96 (d,J=3.2Hz,1 H),7.87(d,J=3.2Hz,1 H),7.60(dd,J=8.4,2.4Hz,1 H),7.24-7.39(m,2 H),5.96(s,1 H),4.56-4.65(m,1 H),4.43(d,J=5.6Hz,1 H), 4.19(d,J=16.4Hz,1 H),3.96(m,2 H),3.84(d,J=16.4Hz,1 H),3.74(s,2 H),3.48-3.57(m,1 H),2.77-2.89(m,2 H),2.40(s,3 H),1.04(t,J=7.0Hz,3 H)。 LCMS(ESI)m/z：560.1[M+H+]。
本發明中實施例95之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
將化合物83(50mg,0.11mmol)溶於乙腈(10mL)中， 加入化合物95-1(45mg,0.33mmol)，碳酸鉀(76mg,0.55mmol)。加料結束後，將溫度升高至50℃攪拌過夜。將反應液冷卻後抽濾，濾液減壓濃縮後得到粗品，經過HPLC製備分離得到23mg實施例95，產率41%。
實施例95的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.95 (d,J=3.2Hz,1H),7.86(d,J=3.2Hz,1H),7.60(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),7.26(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),7.18(br.s.,1H),5.97(s,1H),4.64-4.54(m,1H),4.23(d,J=16.6Hz,1H),4.05-3.91(m,2H),3.87(d,J=16.8 Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),3.10(s,2H),2.92-2.81(m,2H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：522.0[M+H+]。
本發明中實施例96之化合物如下所示，可以通過如實 施例95製備方法得到。
實施例96的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (br.s.,1H),7.43-7.28(m,3H),6.99(br.s.,1H),6.13(br.s.,1H),4.87(d,J=11.2Hz,1H),4.56(d,J=15.6Hz,1H),4.20-3.92(m,2H),3.49(d,J=15.6Hz,2H),2.91-2.68(m,2H),2.49(br.s.,3H),1.14(t,J=6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：479.1[M+H+]。
本發明中實施例97之化合物如下所示，可以通過如實 施例95製備方法得到。
實施例97的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.93 (d,J=3.2Hz,1H),7.84(d,J=3.2Hz,1H),7.58(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.30-7.38(m,1H),7.27-7.30(m,1H),7.25(s,2H),6.91(d,J=8.4Hz,2H),5.94 (s,1H),4.53-4.62(m,1H),4.10(d,J=16.4Hz,1H),3.91(m,2H),3.70-3.75(m,4H),3.60(s,2H),3.45-3.53(m,1H),2.68-2.79(m,2H),0.98(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：585.0[M+H+]。
本發明中實施例98之化合物如下所示，可以通過如實施例95製備方法得到。
實施例98的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.95(d,J=3.2Hz,1H),7.86(d,J=3.2Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.42-7.33(m,1H),7.32-7.24(m,1H),5.97(s,1H),4.67-4.54(m,1H),4.30(d,J=16.6Hz,1H),4.05-3.89(m,3H),3.65(s,3H),3.58-3.48(m,3H),3.03-2.86(m,2H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：537.1[M+H+]。
本發明中實施例99之化合物如下所示，可以通過如實施例95製備方法得到。
實施例99的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.92 (br.s.,1H),7.86(br.s.,1H),7.59(d,J=7.2Hz,1H),7.37(br.s.,1H),7.26(br.s.,1H),5.97(s,1H),4.57(br.s.,1H),4.33-4.02(m,2H),3.92(br.s.,2H),3.23-2.79(m,5H),1.02(br.s.,3H)。LCMS(ESI)m/z：523.0[M+H+]。
本發明中實施例100之化合物如下所示，可以通過如 實施例94製備方法得到。
實施例100的核磁資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.95(d,J=3.2Hz,1H),7.87(d,J=3.2Hz,1H),7.60(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.23-7.40(m,2H),5.96(s,1H),4.55-4.67(m,1H),4.24(d,J=16.4Hz,1H),3.89-4.04(m,2H),3.78(d,J=16.4Hz,1H),3.64(s,2H),3.47-3.54(m,1H),2.84(t,J=5.6Hz,2H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：546.1[M+H+]。
本發明中實施例101之化合物如下所示，可以通過如 實施例95製備方法得到。
實施例101的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.2Hz,1H),7.42(d,J=3.2Hz,1H),7.38(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.21(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),7.02(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.06-4.79(m,3H),4.19-4.00(m,2H),3.90-3.77(m,2H),3.68-3.60(m,1H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：489.8[M+H+]。
本發明中實施例102之化合物如下所示，可以通過如 實施例94製備方法得到。
實施例102的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.2Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.29(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),7.02(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.87(td,J=4.4,12.0Hz,1H),4.77(q,J=6.4Hz,2H),4.69(q,J=6.4Hz,2H),4.39(d,J=15.8Hz,1H),4.15-4.04(m,1H),3.99(qd,J=7.2,10.8Hz,1H),3.72(quin,J=6.2Hz,1H),3.56(d,J=16.0Hz,1H),3.53-3.45(m,1H),2.74(t,J=5.6Hz,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：521.0[M+H+]。
本發明中實施例103之化合物如下所示，可以通過如 實施例95製備方法得到。
實施例103的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85 (d,J=3.2Hz,1H),7.44(d,J=3.2Hz,1H),7.39(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.19(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.01(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.19(s,1H),6.17(br.s.,1H),5.34-5.47(m,2H),4.88(m,1H),4.47(ddd,J=4.4,7.2,12.0Hz,1H),4.14-4.23(m,2H),4.05-4.13(m,1H),3.93(ddd,J=4.4,7.6,12.0Hz,1H),3.76(quin,J=6.4Hz,2H),1.27-1.32(m,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：551.8[M+H+]。
本發明中實施例104之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(實施例104-1的合成)：將化合物23-1(1.0g,1.99 mmol)溶于的無水N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中，室溫下加入疊氮化鈉(240mg,9.69mmol)，加料結束，氮氣保護下室溫攪拌1小時。將反應液用(300mL x 3)二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(200mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到1.1g實施例104-1，產率：100%。LCMS(ESI)m/z：466.6[M+H+]。
第二步(實施例104-2的合成)：將Pd/C(100mg)溶於100 mL的無水四氫呋喃中，室溫下加入104-1(1.1g,2.37mmol)，Boc2O(618mg,2.84mmol)，加料結束，氫氣氛圍下(45psi)室溫攪拌過夜。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到760mg實施例104-2，產率：60%。LCMS(ESI)m/z：560.9[M+Na+]。
第三步(實施例104-3的合成)：將104-2(760mg,1.41 mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)中，室溫下加入鹽酸的乙酸乙酯溶液(10mL)，室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯洗滌，過濾得到700mg實施例104-3，產率：97%。LCMS(ESI)m/z：462.7[M+Na+]。
第四步(實施例104-4的合成)：將104-3(700mg,1.4mmol) 溶于無水二氯甲烷(10mL)中，0℃加入三乙胺(470mg,4.6mmol)，氯乙醯氯(0.1mL,1.4mmol)，加料結束，將溫度升高到室溫攪拌1小時。 將反應液用(100mL x 3)二氯甲烷萃取，有機層依次用水(100mL x 2)，飽和食鹽水溶液(100mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到700mg實施例104-4，產率：97%。LCMS(ESI)m/z：538.7[M+H+]。
第五步(實施例104的合成)：將104-4(110mg,0.21mmol) 溶於乙腈(2mL)中，室溫加入碳酸鉀(59mg,0.42mmol)，加料結束，將溫度升高到回流狀態攪拌過夜。將反應液冷卻到室溫，過濾，濾液減壓濃縮後用(30mL x 3)二氯甲烷萃取，有機層依次用水(30mL x 2)，飽和食鹽水溶液(30mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到5mg實施例104，產率：5%。
實施例104的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.92 (d,J=3.2Hz,1H),7.46(d,J=3.2Hz,2H),7.36(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.05-6.97(m,1H),6.97-6.90(m,1H),6.00(d,J=16.8Hz,1H),5.72(s,1H),5.52(d,J=4.4Hz,1H),4.42(d,J=16.8Hz,1H),4.23(dq,J=3.2,7.1Hz,2H),3.47(d,J=1.6Hz,1H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：478.8[M+H+]。
本發明中實施例105之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(實施例105-1的合成)：將化合物23-1(300mg,0.6 mmol)溶于無水N,N-二甲醯乙醯胺(10mL)中，室溫下加入甲胺鹽酸鹽(405mg,0.6mmol)，第三丁醇鉀(334mg,2.98mmol)加料結束，氮氣保護下室溫攪拌1小時。將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(50mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到160mg實施例105-1，產率：59%。LCMS(ESI)m/z：452.9[M+H+]。
第二，三步(實施例105的合成)：實施例105的第二、三 步如實施例104相同方法製備。
實施例105的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.93 (d,J=3.2Hz,1H),7.71(d,J=3.2Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.12(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.26(d,J=16.0Hz,1H),5.06(d,J=4.0Hz,2H),4.37(d,J=16.0Hz,1H),4.09(dq,J=3.2,7.2Hz,2H),3.11(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：492.8[M+H+]。
本發明中實施例106之化合物如下所示，可以通過如 實施例104相同方法製備。
實施例106的核磁資料：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ： 7.95(d,J=3.2Hz,1H),7.73(d,J=3.2Hz,1H),7.60(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),7.46(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.13(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.19(s,1H),5.38-5.19(m,2H),5.03(d,J=16.8Hz,1H),4.62-4.53(m,2H),4.21(d,J=17.6Hz,1H),4.16-4.03(m,2H),3.80(s,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z：550.8[M+H+]。
本發明中實施例107之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物107-2的合成)：將化合物107-1(8.0g,39.6 mmol)溶于無水乙醇(200mL)，加入2-溴-4-氟苯甲醛(8.0g,39.6mmol)，噻唑二甲脒鹽酸鹽(6.5g,39.6mmol)，醋酸鈉(6.5g,79.2mmol)。反應液溫度慢慢升至回流，回流下將反應攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後用(500mL x 3)乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(300mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，所得到5.0g的產物107-2，產率：25.5%。LCMS(ESI)m/z：496.0[M+H+]。
第二步(化合物107-3的合成)：將化合物107-2(5.0g,10.0 mmol)溶於80mL四氫呋喃和80mL水中，加入氫氧化鋰(1.3g,30.2mmol)。反應液在15℃下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮後得到粗產品，加入100mL甲基第三丁醚和水(50mL)，緩慢的加入1N的鹽酸調節PH=3萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到3.0g的化合物107-3，產率：37.9%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.13(s,1H),7.85-7.96(m,2H),7.60(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),7.52(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.18(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),5.96(s,1H),3.88(d,J=6.8Hz,2H),0.99(t,J=7.2Hz,3H)。
第三步(化合物107-4的合成)：將化合物107-3(3.0g,6.4 mmol)溶于無水二氯甲烷(60mL)中，加入羰基二咪唑(2.1g,12.8mmol)，在15℃攪拌30分鐘。該反應液傾倒入硼氫化鈉(4.9g,64mmol)的甲醇(30mL)中，攪拌15分鐘。該反應液用水(50mL)和二氯甲烷(100mL)稀釋，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(30mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，所得到1.0g的化合物107-4，產率：34.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.59(br.s.,1H),7.84(d,J=2.4 Hz,1H),7.48-7.64(m,1H),7.41(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),7.32(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.02(d,J=5.6Hz,1H),6.02-6.25(m,1H),4.04(d,J=7.2Hz,4H),3.27-3.38(m,1H),3.19(br.s.,1H),1.11(t,J=7.2Hz,3H)。
第四步(實施例107的合成)：將化合物107-4(200mg,0.44 mmol)溶于無水四氫呋喃(10mL)中，加入三光氣(196mg,0.66mmol)，在15℃攪拌10分鐘。向該反應液中加入第三丁醇鉀(1.32mL,1.32mmol,1M in THF)，攪拌60分鐘。該反應液用水(20mL)和二氯甲烷(10mL) 稀釋，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(30mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠製備板純化得到粗品，再用製備色譜得到11mg實施例107，產率：5.2%。
實施例107的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.80-7.88(m,1H),7.53(d,J=3.2Hz,1H),7.35-7.42(m,1H),7.33(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),6.88-7.13(m,1H),5.99-6.27(s,1H),4.66-4.75(m,1H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),3.30-3.68(m,1H),3.01-3.09(m,2H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：479.9[M+H+]。
本發明中實施例108之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物108-3的合成)：將化合物108-1(1.0g,4.3 mmol)溶于無水乙醇(30mL)，加入2-溴-4-氟苯甲醛(883mg,4.3mmol)，噻唑二甲脒鹽酸鹽(709mg,4.3mmol)，醋酸鈉(1.06g,12.9mmol)。反應液溫度慢慢升至回流，回流下將反應攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後用(40mL x 3)乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(30mLx2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，所得到600mg的產物108-3，產率：27%。
LCMS(ESI)m/z：524.0[M+H+]。
第二步(化合物108-4的合成)：將化合物108-4(600mg, 1.1mmol)溶於甲醇(8mL)和水(8mL)中，加入氫氧化鋰(264mg,11mmol)。反應液在15℃下攪拌16小時。TLC(PE：EA；5：1)顯示反應完成，將反應液減壓濃縮後得到粗產品，加入乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)，緩慢的加入1N的鹽酸調節PH=1.乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，合併有機相， 用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到400mg的化合物108-4，產率：71%。LCMS(ESI)m/z：496[M+H+]。
第三步(實施例108的合成)：將化合物108-4(270mg,0.54 mmol)溶于無水四氫呋喃(10mL)中，加入HATU(310mg,0.82mmol)，DIPEA(209mg,1.62mmol)。反應液在20℃下攪拌16小時。當LC-MS顯示反應完全，將反應液減壓濃縮後用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(30mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到66mg實施例108，產率：26%。
實施例108的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.78 (m,1H),7.37(d,J=3.2Hz,2H),7.04(m,1H),6.95(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.20-4.08(m,2H),3.40-3.34(m,2H),2.87(t,J=6.4Hz,1H),2.56(d,J=7.2Hz,1H),2.22-2.08(m,2H),1.18(m,3H)。
LCMS(ESI)m/z：478.0[M+H+]。
本發明中實施例109之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物109-2的合成)：將化合物109-1(1.34g,5.8 mmol)溶于無水乙醇(30mL)，加入2-氯-4-氟苯甲醛(1.08g,5.8mmol)，噻唑二甲脒鹽酸鹽(0.95g,5.8mmol)，醋酸鈉(1.1g,17.4mmol)。反應液溫度慢慢升至回流，回流下將反應攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後用乙酸乙酯(40mL x3)萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(30mLx2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，所得到1.5g的化合物109-2，產率：62%。LCMS(ESI)m/z：480.0[M+H+]。
第二步(化合物109-3的合成)：將化合物109-2(1.5g,3.1 mmol)溶於四氫呋喃(20mL)和水(20mL)中，加入氫氧化鋰(394mg,9.3mmol)。反應液在15℃下攪拌16小時。TLC(PE：EA；5：1)顯示反應完成，將反應液減壓濃縮後得到粗產品，加入乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)，緩慢的加入1N的鹽酸調節PH=1。乙酸乙酯萃取(3x 30mL)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到1.3g化合物109-3，產率：93%。LCMS(ESI)m/z：452.0[M+H+]。
第三步(化合物109-4的合成)：將化合物109-3(500mg,1.11 mmol)溶于無水二氯甲烷(20mL)中，加入羰基二咪唑(360mg,2.22mmol)，在15℃攪拌30分鐘。該反應液傾倒入硼氫化鈉(360mg,2.22mmol)的甲醇(20mL)中，攪拌15分鐘。該反應液用水(50mL)和二氯甲烷(100mL)稀釋，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，有機層用飽和食鹽水溶液(30mL x 2)洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到300mg化合物109-4，產率：61.7%。
LCMS(ESI)m/z：437.9[M+H+]。
第四步(化合物109-5的合成)：將化合物109-4(300mg, 0.68mmol)溶于無水二氯甲烷(10mL)中，在室溫下加入三乙胺(206mg,2.04mmol)，甲磺醯氯(118mg,1.03mmol)。加料完畢後，氮氣保護下充分攪拌15小時。當TLC(石油醚：乙酸乙酯；1：1)顯示原料消失，將反應液傾倒入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)中，並用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(10mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用快速過柱儀以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=100：1~5：1)純化，得到130mg的化合物109-5，產率：36.8%。
LCMSm/z：516.1[M+H+]。
第五步(實施例109的合成)：將化合物109-5(130mg,0.25mmol)溶于無水乙腈(10mL)中，在室溫下加入碳酸鉀(69mg,0.5mmol)。加料完畢後，氮氣保護下在45℃下充分攪拌1小時。當LC-MS顯示反應完成，在真空下濃縮，加水(10mL)，並用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(10mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，製備色譜法純化，得到35mg的實施例109，產率，33.2%。
實施例109的核磁資料：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ： 7.95(d,J=3.2Hz,1H),7.73(d,J=3.2Hz,1H),7.38(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),7.28(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.09(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.12(s,1H),4.20-4.30(m,1H),4.03-4.17(m,2H),3.61(td,J=6.0,16.4Hz,1H),3.44(ddd,J=4.2,8.0,12.8Hz,1H),3.00-3.13(m,1H),2.04-2.17(m,1H),1.93(quin,J=6.8Hz,2H),1.75-1.86(m,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMSm/z：420.0[M+H+]。
本發明中實施例110之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物110-2的合成)：將化合物110-1(1.07g,3.57 mmol)溶于無水四氫呋喃(10mL)中，在室溫下加入第三丁醇鉀(400mg,3.57mmol)。加料完畢後，氮氣保護下在20℃充分攪拌0.5小時。然後加入實施例23-1(600mg,1.19mmol)，並在氮氣保護下在20℃充分攪拌16小時。當LC-MS顯示反應完成，在真空下濃縮，加10mL水，並用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(10mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋幹，840mg產品，沒有純化直接用於下一步。產率，98%。
LCMS(ESI)m/z：723.9[M+H+]。
第二步(化合物110-3的合成)：將化合物110-2(840mg, 1.16mmol)溶于無水四氫呋喃(10mL)中，在室溫下加入TBAF(10mmol,10mL,1M in THF)。加料完畢後，氮氣保護下在20℃充分攪拌16小時。 當LC-MS顯示反應完成，在真空下濃縮，加水(10mL)，並用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(10mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋幹，製備色譜法(PE：EA=1：1)純化，得到300mg的化合物110-3，產率，53%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.08(br.s.,1H),7.82(d,J=3.2 Hz,1H),7.43(d,J=3.2Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.96(d,J=2.0Hz,2H),4.11-3.97(m,2H),3.90(br.s.,2H),3.84-3.69(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：486.0[M+H+]。
第三步(化合物110-4的合成)：將化合物110-3(280mg, 0.58mmol)溶于無水DCM(10mL)中，在室溫下加入三乙胺(176mg,1.74mmol)，甲磺醯氯(132mg,1.16mmol)。加料完畢後，氮氣保護下充分攪 拌15小時。當TLC(石油醚：乙酸乙酯；1：1)顯示原料消失，將反應液傾倒入飽和碳酸氫鈉(15mL)溶液中，並用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(10mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用快速過柱儀以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化得到150mg的化合物110-4，產率，46%。
1H NMR(400NHz,CDCl3)δ：8.95(br.s.,1H),7.83(d,J=3.2 Hz,1H),7.47(d,J=3.2Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.00(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.20(s,1H),5.09-4.92(m,2H),4.58-4.44(m,2H),4.13-4.00(m,2H),4.00-3.90(m,2H),3.17(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：564.0[M+H+]。
第四步(實施例110的合成)：將化合物110-4(140mg,0.24 mmol)溶于無水乙腈(5mL)中，在室溫下加入碳酸鉀(68mg,0.50mmol)。 加料完畢後，氮氣保護下在90℃下充分攪拌16小時。當LC-MS顯示反應完成，在真空下濃縮，加10mL水，並用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(10mLx2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，製備色譜法純化得到64mg的實施例110.產率，52%。
實施例110的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.6Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.01(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),5.29(d,J=16.8Hz,1H),5.00(d,J=16.8Hz,1H),4.80(ddd,J=4.0,6.8,12.4Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),4.04-3.97(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.64(ddd,J=3.6,6.8,12.4Hz,1H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：467.9[M+1]。
本發明中實施例111之化合物如下所示，可以通過如 實施例107中描述的方法製備。
實施例111的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.85(d,J=3.2Hz,1H),7.44(d,J=3.2Hz,1H),7.16-7.25(m,2H),6.98(dt,J=2.2,8.0Hz,1H),6.39(s,1H),4.55-4.72(m,2H),4.11-4.22(m,2H),3.83(d,J=19.58Hz,1H),3.32-3.43(m,1H),1.22(t,J=7.15Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：436.0[M+H+]。
本發明中實施例112之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(化合物112-1的合成)：將化合物107-4(150mg,0.33 mmol)溶于無水二氯甲烷(10mL)中，在室溫下加入三乙胺(101mg,1.0mmol)，甲基磺醯氯(56mg,0.5mmol)，室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮後用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合併有機相，依次用水(20mL x 2)、飽和氯化鈉溶液(20mL x 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到120mg化合物112-1，產率：68%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80-7.88(m,1H),7.53(d, J=3.01Hz,1H),7.35-7.42(m,1H),7.33(dd,J=2.52,8.03Hz,1H),6.88-7.13(m,1H),6.0(s,1H),4.66-4.75(m,1H),4.07(q,J=7.04Hz,2H),3.30-3.68(m,1H),3.01-3.09(m,3H),1.99-2.06(m,2H),1.13(t,J=7.04Hz,3H)。
第二步(實施例112的合成)：將化合物112-1(100mg,0.19 mmol)溶於乙腈(3mL)中，在室溫下加入碳酸鉀(52mg,0.38mmol)，將溫度升高至45℃並在該溫度下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合併有機相，依次用水(20mLx2)、飽和氯化鈉溶液(20mLx2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化，得到28mg實施例112。產率：34%。
實施例112的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.84(d,J=3.2Hz,1H),7.36-7.44(m,2H),7.31(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.97(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.61-4.77(m,2H),4.11(ttd,J=3.60,7.2,10.4Hz,2H),3.37-3.58(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：435.8[M+H+]。
本發明中實施例113與114之化合物如下所示，可以 通過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法 所製備。
第一步(113-3的合成)：將化合物113-2(1.27g,7.94mmol) 溶于無水DMF(100mL)，在0℃下分批加入NaH(238.2mg,5.96mmol,1.5eq)，在此溫度下攪拌15分鐘。隨後，向反應液中加入113-1(2.0g,3.97mmol,1.0eq)，反應液升溫至16℃，繼續攪拌3小時。反應液用飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，並用水(150mL)洗滌三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱純化，洗脫液為石油醚：乙酸乙酯=3：1，得產品1.76g，收率76%。
LCMS(ESI)m/z：583.7[M+H+]。
第二步(113-4的合成)：將化合物113-3(1.76g,3.02mmol, 1.0eq)溶于無水THF(50mL)，在0℃下分批加入硼氫化鈉(571mg,15.1mmol,5.0eq).加入完畢，反應液升溫至60℃，攪拌18小時。反應液降至室溫，用水(50mL)淬滅，二氯甲烷(100mL)萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱純化，洗脫液二氯甲烷：甲醇=20：1，得產品780mg，收率39%。
LCMS(ESI)m/z：521.7[M+Na+]。
第三步(113-5的合成)：將化合物113-4(2.70g,5.42mmol, 1.0eq)溶于無水二氯甲烷(100mL)，在15℃下依次加入三乙胺(1.65g,16.26mmol,3.0eq)，甲烷磺醯氯(7.67g,66.96mmol,12.35eq)。加入完畢，攪拌18小時。反應液用水(100mL)淬滅，二氯甲烷(200mL)萃取三次。 有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱純化，洗脫液二氯甲烷：甲醇=20：1，得產品1.4g，收率46%。
LCMS(ESI)m/z：582.0[M+Na+]。
第四步(113-6的合成)：將化合物113-5(200mg,358.14umol, 1.0eq)溶于無水DMA(8mL)，在20℃下加入甲硫醇鈉(30mg,429.77umol,1.2eq)。加入完畢，攪拌3小時。反應液用水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(50mL)萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱純化，洗脫液石油醚：乙酸乙酯=3：1，得產品160mg，收率88%。
LCMS(ESI)m/z：512.0[M+H+]。
第五步(113，114的合成)：將化合物113-6(160mg,313umol, 1.0eq)溶于無水DCM(10mL)，在20℃下加入間氯過氧苯甲酸(81mg,470umol,1.5eq)。加料完畢，攪拌3小時。補加間氯過氧苯甲酸(27mg,156umol,0.5eq)，繼續攪拌3小時。反應液用1M碳酸鉀(10mL)淬滅，二氯甲烷(20mL)萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用手性 柱分離分別得實施例113 50mg，收率29%，實施例114 23mg，收率13%。
實施例113的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.82(d,J=3.0Hz,1H),7.38(d,J=3.0Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.22(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),6.99(dt,J=2.4,8.0Hz,1H),6.17(s,1H),4.76(dd,J=7.0,12.0Hz,1H),4.31(dd,J=5.2,11.80Hz,1H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),3.57(dd,J=8.0,18.0Hz,1H),3.17-3.25(m,3H),3.05-3.15(m,1H),3.02(s,3H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：544.1[M+H+]。
實施例114的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.82(d,J=3.01Hz,1H),7.38(d,J=3.0Hz,1H),7.34(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),6.99(dt,J=2.4,8.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.78(dd,J=7.6,11.6Hz,1H),4.13(d,J=10.0Hz,1H),4.02-4.10(m,2H),3.83(dd,J=7.6,17.6Hz,1H),3.23-3.35(m,2H),3.05-3.13(m,1H),3.04(s,3H),2.88(dd,J=10.2,17.2Hz,1H),1.16(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：544.0[M+H+]。
本發明中實施例115之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(115-3的合成)：將化合物115-1(1.51g,3.0mmol,1.0 eq),115-2(4.12g,30mmol,10.0eq)溶於乙腈(10mL)，氮氣條件下，在20℃下加入碳酸鉀(4.15g,30mmol,10eq).加料完畢，攪拌6小時。反應液濃縮，剩餘物加入冰水混合物中(w/w,10mL)，攪拌20分鐘。水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮.剩餘物用矽膠柱純化，得產品1.2g，收率71%。
LCMS(ESI)m/z：561.1[M+H+]。
第二步(115的合成)：將化合物115-3(168mg,300.2umol 1.0eq),115-4(74mg,300.3umol 1.0eq)溶於乙腈(5mL)，氮氣條件下，在28℃下加入碳酸鉀(83mg,600.58umol,2eq)。加料完畢，攪拌48小時。反應液濃縮，剩餘物加入冰水混合物中(w/w,10mL)，攪拌20分鐘。水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮.剩餘物用矽膠柱純化，得產品50mg。
實施例115的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.91(dd,J=6.2,8.6Hz,1H),7.74(d,J=3.0Hz,1H),7.33-7.39(m,2H),7.26(d,J=8.6Hz,2H),7.12(dt,J=2.6,8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),6.34(t,J=3.8Hz,1H),6.19(s,1H),4.80(d,J=16.6Hz,1H),3.91-4.14(m,2H),3.77-3.87(m,4H),3.44-3.59(m,5H),3.25(dd,J=2.4,11.8Hz,1H),2.77(dd, J=4.2,11.8Hz,1H),1.11(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：644.5[M+H+]。
本發明中實施例116與117之化合物如下所示，可以 通過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(116-3的合成)：將化合物116-1(150mg,322.34umol, 1.0eq)溶于無水DCM(10mL)，在20℃下依次加入DBU(147mg,967.02umol,3.0eq)，116-2(92mg,644.68umol,2.0eq)。加入完畢，攪拌6小時，TLC顯示反應完成。反應液用水(10mL)淬滅，DCM(20mL)萃取三次.有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱純化，洗脫液石油醚：乙酸乙酯=100：1~1：1，得產品87mg，收率27%。
第二步(116,117的合成)：將化合物116-3(87mg,0.15mmol) 進行手性分離得化合物116(8mg),117(12mg)。
實施例116的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.80(d,J=3.0Hz,1H),7.37(d,J=3.0Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),6.99(dt,J=2.3,8.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.54(d,J=8.5Hz,2H),4.50-4.44(m,1H),4.31(d,J=2.5Hz,1H),4.10-4.01(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.41-3.31(m,1H),3.20(td,J=6.8,13.6Hz,1H),1.39(d,J=6.8Hz,6H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：572.4[M+H+]。
實施例117的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.81(br.s.,1H),7.38(br.s.,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.22(br.s.,1H),6.98(br.s.,1H),6.14(br.s.,1H),4.56(d,J=6.8Hz,2H),4.37(d,J=11.0Hz,1H),4.28(d,J=6.3Hz,1H),4.04(d,J=6.8Hz,2H),3.68(dd,J=6.5,17.6Hz,1H),3.31-3.11(m,2H),1.41(d,J=5.5Hz,6H),1.12(br.s.,3H)。
LCMS(ESI)m/z：572.4[M+H+]。
本發明中實施例118之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(118的合成)：將化合物118-1(80mg,171.9umol,1.0 eq),118-2(35mg,343.8umol,2.0eq)溶于無水DMF(2mL)，在20℃下依次加入HATU(130mg,343.8umol,2.0eq)，TEA(87mg,859.6umol,5.0eq)。 加料完畢，攪拌2小時，TLC顯示反應完成。反應液用水(10mL)淬滅，DCM(20mL)萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用機分(氨水體系)純化，得黃色固體實施例118 22mg，收率23%。
實施例118的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83 (d,J=3.3Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.37(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),7.12(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),6.98(dt,J=2.5,8.3Hz,1H),6.19-6.16(m,1H),5.12(d,J=16.1Hz,1H),5.01-4.79(m,6H),4.25-4.01(m,5H),3.74-3.62(m,1H),1.23-1.12(m,3H)。
LCMS(ESI)m/z：551.1[M+H+]。
本發明中實施例119與120之化合物如下所示，可以 通過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(119-2的合成)：將化合物119-1(100mg,179.1umol, 1.0eq)溶於乙腈(4mL)，依次加入NH3.H2O(1mL)，碘化鈉(5mg,35.8umol,0.2Eq)。加料完畢，在110℃條件下封管反應5小時。檢測反應完成，將至室溫，減壓濃縮得粗產品60mg，該粗產品直接用於下一步反應。
第二步(119,120的合成)：將化合物119-1(60mg,125.2umol, 1.0eq)溶于無水DCM(3mL)，在20℃下依次加入TEA(126mg,1.25mmol,10eq)，Ac2O(127mg,1.25mmol,10eq)。加料完畢，攪拌3小時，TLC顯示反應完成。反應液用水(10mL)淬滅，DCM(20mL)萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用機分純化，得實施例119(10mg)，實施例120(44mg)。
實施例119的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ：7.81(d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.25(s,1H),7.00(dt,J=2.4,8.0Hz,1H),6.16(s,1H),5.77(br.s., 1H),4.43(dd,J=7.2,11.6Hz,1H),4.15(dd,J=3.2,11.6Hz,1H),3.98-4.11(m,2H),3.34(t,J=6.8Hz,2H),3.09-3.29(m,1H),2.72(dt,J=3.6,7.2Hz,1H),2.03(s,3H),1.14(t,J=6.8Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：522.0[M+H+]。
實施例120的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.0Hz,1H),7.24(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),6.97(dt,J=2.4,8.0Hz,1H),6.15(s,1H),5.82(br.s.,1H),4.41(dd,J=7.2,11.2Hz,1H),3.96-4.20(m,3H),3.52(dd,J=7.6,18.0Hz,1H),3.42(t,J=6.8Hz,2H),2.80-2.92(m,1H),2.69-2.79(m,1H),2.03(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：522.0[M+H+]。
本發明中實施例121與122之化合物如下所示，可以 通過同實施例119、120來合成。
實施例121的質荷比：LCMS(ESI)m/z：583.1[M+H+]。
實施例122的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.24(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),6.98(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.73(t,J=6.4Hz,1H),4.42(dd,J=7.2,11.2Hz,1H),4.24(dd,J=7.6,11.6Hz,1H), 4.06(dq,J=4.0,7.2Hz,2H),3.52(dd,J=7.6,18.0Hz,1H),3.33-3.43(m,1H),3.21-3.32(m,1H),2.92(dd,J=8.0,18.0Hz,1H),2.74(quin,J=7.2Hz,1H),2.38-2.52(m,1H),1.20(d,J=3.6Hz,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),0.96-1.09(m,2H)。
LCMS(ESI)m/z：582.9[M+H+]。
本發明中實施例123之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(123的合成)：將化合物123-1(20mg,42.98umol,1.0eq)溶于無水吡啶(0.5mL)，在20℃下依次加入DMAP(10.5mg,85.96umol,2.0eq),123-2(9.7mg,64.5umol,1.5eq)。加入完畢，攪拌0.5小時，TLC顯示反應完成。反應液用水(5mL)淬滅，乙酸乙酯(10mL)萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用製備板純化，得產品2.8mg， 收率11%。
實施例123的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.83(d,J=3.51Hz,1H),7.40(d,J=3.01Hz,1H),7.34(dd,J=2.51,8.03Hz,1H),7.29(br.s.,1H),6.99(dt,J=2.51,8.03Hz,1H),6.18(s,1H),6.11-6.40(m,1H),5.31(br.s.,1H),4.59-4.71(m,1H),4.43-4.53(m,2H),4.03-4.12(m,2H),3.59(d,J=19.07Hz,1H),3.40(dd,J=6.53,18.57Hz,1H),1.16(t,J=7.03Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：581.0[M+H+]。
接著，本發明實施例124,125,126,128,129,130,132,137, 138,140,141,144,145,148,149,150,151,153,154,155,156,158,159,160,162,163,164,165,167,168,170,172,173,174,175的合成同實施例123的合成。
本發明中實施例124之化合物如下所示。
實施例124的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.83(d,J=3.6Hz,1H),7.41(d,J=3.6Hz,1H),7.33(dd,J=2.6,8.4Hz,1H),7.23(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),6.99(dt,J=2.6,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),6.11-6.42(m,1H),5.70(br.s.,1H),4.53-4.62(m,1H),4.39-4.53(m,2H),4.00-4.10(m,2H),3.69(dd,J=7.2,18.2Hz,1H),3.27(dd,J=6.0,18.2Hz,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：581.0[M+H+]。
本發明中實施例125之化合物如下所示。
實施例125的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.84(d,J=3.2Hz,1H),7.41(d,J=3.0Hz,1H),7.24-7.28(m,1H),7.15(dd,J=2.6,8.4Hz,1H),6.96(dt,J=2.6,8.4Hz,1H),6.19(s,1H),4.76(d,J=7.6Hz,1H),4.47-4.60(m,2H),4.32(sxt,J=6.8Hz,1H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),3.68(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.19(dd,J=6.4,18.0Hz,1H),3.09(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：499.2[M+H+]。
本發明中實施例126之化合物如下所示。
實施例126的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.84(d,J=3.0Hz,1H),7.41(d,J=3.2Hz,1H),7.33(dd,J=6.2,8.6Hz,1H),7.16(dd,J=2.6,8.6Hz,1H),6.98(dt,J=2.6,8.2Hz,1H),6.20(s,1H),4.72(d,J=6.2Hz,1H),4.57-4.65(m,1H),4.45-4.54(m,1H),4.29-4.40(m,1H),4.08(q, J=7.2Hz,2H),3.47-3.56(m,1H),3.32-3.43(m,1H),3.08(s,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：521.2[M+Na+]。
本發明中實施例127之化合物如下所示，實施例127的合成同實施例123的合成。
實施例127的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ：7.97(d,J=2.5Hz,1H),7.65(br.s.,1H),7.43-7.37(m,1H),7.34(dd,J=2.4,8.2Hz,1H),7.05-6.95(m,1H),6.29(s,1H),4.82(br.s.,2H),4.41(d,J=8.8Hz,1H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),3.59-3.43(m,2H),2.93(d,J=4.5Hz,6H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：559.0[M+H+]。
本發明中實施例128之化合物如下所示。
實施例128的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.85(d,J=3.2Hz,1H),7.42(d,J=3.2Hz,1H),7.23-7.28(m,1H),7.15(dd,J=2.6,8.6Hz,1H),6.96(dt,J=2.6,8.2Hz,1H),6.18(s,1H),6.12-6.43(m,1H),4.39-4.64(m,3H),4.01-4.12(m,2H),3.70(dd,J=7.2,18.2Hz,1H),3.28(dd,J=6.2,18.2Hz,1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z：535.1[M+H+]。
本發明中實施例129之化合物如下所示。
實施例129的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,12.8Hz,1H),7.41(d,J=3.0Hz,1H),7.25(dd,J=6.0,8.6Hz,1H),7.16(dd,J=2.6,8.6Hz,1H),6.96(dt,J=2.6,8.2Hz,1H),6.15(s,2H),5.19(br.s.,1H),4.82(d,J=11.6Hz,1H),4.29-4.42(m,1H),3.93-4.16(m,3H),3.37-3.56(m,2H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：529.1[M+H+]。
本發明中實施例130之化合物如下所示。
實施例130的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.83(br.s.,1H),7.40(br.s.,1H),7.33(dd,J=2.6,8.6Hz,1H),7.25(d,J=6.0Hz,1H),6.98(dt,J=2.6,8.2Hz,1H),6.15(s,1H),4.57(dd,J=7.0,11.0Hz,1H),3.97-4.18(m,3H),3.77(t,J=4.6Hz,4H),3.66(dd,J=7.2,17.2Hz,1H),3.15(quin,J=7.9Hz,1H),2.96(dd,J=9.2,17.2Hz,1H),2.42-2.68(m,4H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：491.0[M+H+]。
本發明中實施例131之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(131-2的合成)：在乾燥的三口瓶中，將化合物 131-1(18.00g,99.43mmol,1.0eq)溶於氯化亞碸(59.15g,497.15mmol,5.0eq)，混合物升溫至80℃，攪拌1小時後，降溫至50℃。Br2(31.78g,198.8mmol,2.0eq)加入反應液中，在50℃下攪拌40小時。反應液降溫至30℃，小心加入無水甲醇(40mL)，升溫50℃，繼續攪拌1小時。反應液降溫至25℃，減壓濃縮，剩餘物用乙酸乙酯溶解，用飽和亞硫酸鈉洗滌。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粗產品黃色油狀物20g。該粗產品直接用於下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：4.28(q,J=6.0Hz,2H),3.80(s, 3H),3.43(t,J=6.0Hz,2H),1.95-2.26(m,3H)。
第二步(131的合成)：將化合物131-3(80mg,190.1umol, 1.0eq)溶於乙腈(2mL)，在0℃下緩慢依次加入131-2(52.1mg,190.1umol,1.0eq)，碳酸鉀(138mg,998.4umol,5.25eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，升溫至85℃，攪拌24小時。TLC顯示反應完成，反應液降至室溫，過濾，減壓濃縮。剩餘物用機分(鹽酸體系)可得目標產物。
實施例131的核磁資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 8.30(s,2H),7.82(dd,J=5.90,8.66Hz,1H),7.36(dd,J=1.25,8.53Hz,1H),7.23(dt,J=2.26,8.28Hz,1H),6.39(d,J=10.79Hz,1H),4.91-5.02(m,1H),4.64-4.82(m,3H),4.12-4.20(m,2H),3.87-4.00(m,3H),3.84(s,2H),3.69-3.81(m,1H),3.53(dd,J=8.66,17.94Hz,1H),2.63(dd,J=8.28,13.05Hz,1H),2.21-2.41(m,2H),2.06-2.17(m,1H),1.16(dt,J=4.77,7.03Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：533.1[M+H+]。
本發明中實施例132之化合物如下所示。
實施例132的核磁資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ：8.30(s,1 H),8.00(br.s.,1 H),7.94(d,J=3.2Hz,1 H),7.86(d,J=3.0Hz,1 H),7.36-7.50(m,2 H)7.79(s,1 H),7.15(td,J=8.4,2.6Hz,1 H),6.00(s,1 H),4.36(dd,J=11.2,6.8Hz,1 H),4.09-4.21(m,1 H),3.86-4.04(m,7 H),3.02(dd,J=17.8,6.2Hz,1 H),1.04(t,J=7.0Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：565.1[M+H+]。
本發明中實施例133之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
將化合物133-2(13.69mg,142.56umol,1.2eq)溶於DCM(2mL)，在28℃下緩慢加入CDI(38.53mg,237.60umol,2.0eq)，攪拌10分鐘。向反應液中加入已溶於DCM(1mL)的133-1(50mg,118.80umol,1.0eq)溶液。反應液繼續攪拌20分鐘。TLC顯示反應完成，反應液減壓濃縮。剩餘物用機分(甲酸體系)可得目標產物實施例133(12mg收率20%)。
實施例133的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84(d,J=3.26Hz,1H),7.42(d,J=3.01Hz,1H),7.30(d,J=12.00Hz,1H),7.15(dd,J=2.51,8.53Hz,1H),6.96(dt,J=2.64,8.22Hz,1H),6.77(d,J=6.53Hz,1H),6.21(s,1H),5.95(t,J=52.0Hz 1H),4.71-4.82(m,1H),4.54(d,J=5.77Hz,2H),4.07(q,J=7.19Hz,2H),3.66(dd,J=7.53,18.32Hz,1H),3.26(dd,J=5.77,18.32Hz,1H),1.15(t,J=7.15Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：499.2[M+H+]。
本發明中實施例134、135、136之化合物如下所示，可以通過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(134-3的合成)：將化合物134-1(700mg,1.25mmol, 1.0eq),TEA(379mg,3.75mmol,3.0eq)溶于無水DCM(15mL)，在28℃下緩慢加入134-2(372mg,2.5mmol,2eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，攪拌30分鐘。TLC顯示反應完成，反應液用水(10mL)洗滌，再用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=50：1~3：1，得黃色固體680mg，收率81%。
LCMS(ESI)m/z：672.8[M+H+]。
第二步(實施例134的合成)：將化合物134-3(680mg,1.01 mmol,1.0eq)溶於乙腈(10mL)，在28℃下緩慢加入碳酸鉀(700mg,5.07mmol,5eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，升溫至90℃，攪拌16小時。TLC顯示反應完成，反應液降至室溫，過濾，濾液濃縮。剩餘物用水(10mL)洗滌，再用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=30：1~4：1，得黃色固體522mg，收率81%。
實施例134的質譜數據：LCMS(ESI)m/z：659.1[M+H+]。
第三步(實施例135的合成)：將化合物134(522mg,824.2 umol,1.0eq)溶于無水DCM(5mL)，在28℃下緩慢加入TFA(4.8g,42.1mmol,51eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，在此溫度下，攪拌72小時。LCMS顯示反應完成，反應液降至室溫，濃縮。剩餘物用水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=10：1~3：1，得黃色固體105mg，收率20%。
實施例135的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.90(d,J=2.76Hz,1H),7.45(d,J=2.51Hz,1H),7.40(d,J=7.78Hz,1H),7.18-7.26(m,1H),7.05(d,J=13.55Hz,2H),6.24(s,1H),5.48(dd,J=4.27,18.32Hz,1H),4.86(d,J=14.31Hz,1H),4.76(dd,J=4.39,10.67Hz,1H),4.49(dd,J=11.17,18.20Hz,1H),4.05-4.20(m,2H),1.18(t,J=7.03Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：517.0[M+H+]。
第四步(136的合成)：將化合物135(170mg,329.8umol, 1.0eq)，碳酸鉀(136.8mg,989.5umol,5eq)溶于無水DMF(10mL)，在28℃下緩慢加入碘甲烷(234mg,1.65mmol,5.0eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，在此溫度下，攪拌30分鐘。LCMS顯示反應完成，反應液過濾， 濾液濃縮。剩餘物用水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=10：1~3：1，得黃色固體即為實施例136120mg，收率98%。
實施例136的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.91 (d,J=3.26Hz,1H),7.45(d,J=3.26Hz,1H),7.40(dd,J=2.51,8.28Hz,1H),7.23-7.28(m,1H),7.04(dt,J=2.51,8.16Hz,1H),6.98(d,J=14.05Hz,1H),6.25(s,1H),5.32(d,J=17.57Hz,1H),4.92(d,J=14.05Hz,1H),4.76(d,J=17.57Hz,1H),4.01-4.25(m,2H),2.97(s,3H),1.19(t,J=7.15Hz,3H)。
CMS(ESI)m/z：531.1[M+H+]。
本發明中實施例137之化合物如下所示。
實施例137的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.86 (d,J=3.2Hz,1H),7.43(d,J=3.2Hz,1H),7.32-7.40(m,1H),6.77-6.88(m,2H),5.94(s,1H),4.63-4.70(m,1H),4.43-4.51(m,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.48-3.56(m,1H),3.25-3.34(m,1H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：565.2[M+H+]。
本發明中實施例138之化合物如下所示。
實施例138的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.09 (br.s.,1H),7.92(br.s.,1H),7.71(br.s.,1H),6.80(d,J=8.8Hz,2H),6.50(br.s.,1H),6.15(br.s.,1H),4.79(br.s.,1H),4.31-4.67(m,2H),4.15(d,J=6.2Hz,2H),3.72(d,J=14.6Hz,1H),3.42(br.s.,1H),3.02(br.s.,3H),1.15-1.28(m,3H)。
LCMS(ESI)m/z：483.1[M+H+]。
本發明中實施例139之化合物如下所示，可以通過同 實施例133來進行合成。
實施例139的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.86(d,J=3.26Hz,1H),7.42(d,J=3.01Hz,1H),7.32(d,J=12.00Hz,1H),7.17(dd,J=2.51,8.53Hz,1H),6.96(dt,J=2.64,8.22Hz,1H),6.77(d,J=6.53Hz,1H),6.21(s,1H),5.09(d,J=5.80Hz 2H),4.84(d,J=5.80Hz 2H),4.71-4.82(m,1H),4.55(d,J=5.77Hz,2H),4.09(q,J=7.19Hz,2H),3.66(m,18.32Hz, 2H),3.28(dd,J=5.77,18.32Hz,1H),1.17(t,J=7.15Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：505.2[M+H+]。
本發明中實施例140之化合物如下所示。
實施例140的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 8.14(s,1H),8.02(s,1H),7.60(s,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.31(s,1H),4.95(s,1H),4.68(s,1H),4.46(s,1H),4.15-4.06(m,2H),3.98-3.93(m,1H),3.67(s,2H),1.21(s,12H)。
LCMS(ESI)m/z：525.3[M+H+]。
本發明中實施例141之化合物如下所示。
實施例141的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.99(s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.10-7.08(d,J=8.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.84(s,1H),6.28(s,1H),4.66-4.60(m,2H),4.35(s,1H),4.12-4.10(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.40(s,1H),3.02(s,3H),1.20-1.17(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：499.2[M+H1]。
本發明中實施例142之化合物如下所示，可以通過同 實施例133來進行合成。
實施例142的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 8.98(s,1H),8.01(s,1H),7.73(d,1H),7.41(s,1H),7.16(d,J=7.6,1H),7.01(s,1H),6.27(s,1H),4.86-4.79(m,2H),4.46(s,1H),4.14(m,2H),3.58(s,2H),1.20-1.14(m,3H)。
LCMS m/z：517.1[M+1]。
本發明中實施例143之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(143-3)的合成：將化合物143-1(80mg,190.1umol, 1.0eq),TEA(57.70mg,570.2umol,3.0eq)溶于無水DCM(3mL)，在25℃下緩慢加入143-2(65.6mg,380.1umol,2.0eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，在此溫度下，攪拌16小時。LCMS顯示反應完成，反應液濃縮。 剩餘物用水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=10：1~3：1，得黃色固體25mg，收率24%。
LCMS(ESI)m/z：556.8[M+H+]。
第二步(實施例143)的合成：將化合物143-3(25mg,449umol,1.0eq)，一水氫氧化鋰(18mg,448.8umol,10eq)先後溶於THF(1mL)和H2O(1mL)的混合溶液。在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成，反應液濃縮。剩餘物用稀鹽酸調pH=1，水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用機分(鹽酸體系)純化，得黃色固體19mg，收率80%。
實施例143的質譜數據：LCMS(ESI)m/z：543.1[M+H+]。
本發明中實施例144之化合物如下所示，實施例144的合成同實施例123的合成。
實施例144的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ： 7.84(d,J=3.01Hz,1H),7.41(d,J=3.01Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.13(dd,J=2.26,8.78Hz,1H),6.94(dt,J=2.51,8.28Hz,1H),6.17(s,1H),5.06(d,J=8.03Hz,1H),4.87-4.95(m,4H),4.44-4.57(m,3H),4.27-4.37(m,1H),4.05(q,J=7.03Hz,2H),3.63(dd,J=7.03,18.07Hz,1H),3.18(dd,J=6.02,18.07Hz,1H),1.13(t,J=7.03Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：541.3[M+H+]。
本發明中實施例145之化合物如下所示，實施例145的 合成同實施例123的合成。
實施例145的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.87(d,J=3.2Hz,1H),7.44(d,J=3.2Hz,1H),7.37(dd,J=5.6,8.4Hz,2H),7.02(t,J=8.4Hz,2H),5.84(s,1H),4.65-4.46(m,3H),4.34(d,J=5.2Hz,1H),4.17(q,J=6.8Hz,2H),3.49-3.40(m,1H),3.36-3.27(m,1H),3.04(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：465.2[M+H+]。
本發明中實施例146之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(146-3)的合成：將化合物146-2(1.29g,5.96mmol, 1.2eq)溶于無水THF(300mL)，在25℃下分批加入NaH(238.4mg,5.96 mmol,1.2eq,60%含量)。加料完畢，攪拌30分鐘。向反應液中加入146-1(2.50g,4.97mmol,1.0eq)，繼續攪拌3小時。TLC顯示反應完成。反應液用水(10mL)淬滅，乙酸乙酯(100mL)萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用矽膠柱純化，洗脫液石油醚：乙酸乙酯=5：1，得產品2.2g，收率68%。
LCMS(ESI)m/z：640.1[M+H+]。
第二步(146-4)的合成：將化合物146-3(2.2g,3.45mmol,1.0eq)溶于無水甲苯(30mL)，在25℃下加入TFA(7.8g,69.0mmol,20.0eq)。加料完畢，反應液升溫至120℃，攪拌5小時。TLC顯示反應完成。反應液降至室溫，減壓濃縮，用水(50mL)洗滌，乙酸乙酯(100mL)萃取三次。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得粗產品2.0g。
LCMS(ESI)m/z：483.3[M+H+]。
第三步(146-5)的合成：將化合物146-4(2.0g,4.1mmol,1.0eq)溶于無水DCM(30mL)，在28℃下加入羰基二咪唑(1.35g,8.3mmol,2.0eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，在此溫度下攪拌30分鐘。TLC顯示反應完成，將此反應液滴加到溶有硼氫化鈉(1.57g,41.5mmol,10.0eq)的甲醇(30mL)溶液中，繼續攪拌30分鐘。TLC顯示反應完成。反應液用稀HCl淬滅，用乙酸乙酯溶解，用水(100mL)洗滌，再用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=5：1，得黃色油狀產品1.04g。
LCMS(ESI)m/z：492.0[M+Na+]。
第四步(146-6)的合成：將化合物146-5(1.04g,2.22mmol,1.0eq)溶于無水DCM(30mL)，在28℃下依次加入TEA(673.9mg,6.6 mmol,3.0eq)，甲烷磺醯氯(780mg,6.8mmol,3.1eq)。加料完畢，反應液在此溫度下攪拌3小時。TLC顯示反應完成，反應液用水洗滌，DCM(50mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。 剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=5：1，得產品570mg，收率56%。
LCMS(ESI)m/z：451.0[M+Na+]。
第五步(146-7)的合成：將化合物146-6(468.3mg,1.04mmol, 1.0eq)溶於四氯化碳(5mL)，在23℃下依次加入NBS(277.6mg,1.56mmol,1.5eq)，AIBN(8.5mg,52.umol,0.05eq)。加料完畢，反應液在此溫度下攪拌2.5小時。TLC顯示反應完成，反應液用水洗滌，DCM(10mL)萃取三次。 有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=5：1，得產品146-7 140mg，收率21%和146-8 150mg，收率26%。
LCMS(ESI)m/z：529.6[M+H+]。
第六步(146-9)的合成：將化合物146-7(120mg,226.7umol, 1.0eq)溶於DMSO(3mL)，在23℃下加入疊氮化鈉(10mg,153.8umol,0.68eq)。加料完畢，反應液在此溫度下攪拌18小時。TLC顯示反應完成，反應液用水洗滌，懸濁液過濾，棕色固體用水洗滌，乾燥得粗產品110mg。
LCMS(ESI)m/z：491.2[M+H+]。
第七步(146-10)的合成：將化合物146-9(110mg,223.8umol, 1.0eq)溶於乙醇(3mL)，在25℃下加入Pd/C(11.mg,223.8umol,1.0eq)。 加料完畢，反應液在氫氣(15psi)條件下攪拌16小時。TLC顯示反應完成，反應液過濾，濾液濃縮得粗品100mg。
LCMS(ESI)m/z：466.9[M+H+]。
第八步(實施例146)的合成：將化合物146-10(100mg,214.9 umol,1.0eq)溶於DCM(3mL)，在23℃下依次加入TEA(108.7mg,1.1mmol,5.0eq)和甲烷磺醯氯(73.8mg,644.7umol,3.0eq)。加料完畢，反應液在此溫度下攪拌1小時。TLC顯示反應完成，反應液用水洗滌，再用DCM(50mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用製備分離柱純化得白色固體產品6.7mg，收率6%。
實施例146的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84 (d,J=3.0Hz,1H),7.40(d,J=3.0Hz,1H),7.35(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.23(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),6.99(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),5.22(dd,J=2.0,5.6Hz,1H),4.78(br.s.,1H),4.54(dd,J=8.4,11.2Hz,1H),4.38(dt,J=5.6,11.2Hz,1H),3.99-4.16(m,2H),3.19(s,3H),2.84(dd,J=5.6,14.0Hz,1H),2.12-2.25(m,1H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：545.0[M+H+]。
本發明中實施例147之化合物如下所示。
實施例147的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.13 (br.s.,1H),7.93(br.s.,1H),7.83(br.s.,1H),7.35(d,J=6.4Hz,1H),7.10(br.s.,1H),6.41(br.s.,1H),5.98(br.s.,1H),5.24(br.s.,1H),4.94(br.s.,1H),4.46(br.s.,1H),4.14(d,J=7.0Hz,2H),3.16(s,3H),2.77(br.s.,1H),2.33(br.s.,1H),1.17(t,J=6.8Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：545.0[M+H+]。
本發明中實施例148之化合物如下所示。
實施例148的核磁數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ： 8.20(d,J=17.6Hz,2H),7.43-7.52(m,1H),7.28-7.38(m,2H),5.83(br.s.,1H),4.58(br.s.,1H),4.36-4.45(m,2H),4.14-4.24(m,2H),3.76(dd,J=6.8,17.8Hz,1H),3.24(dd,J=7.2,17.8Hz,1H),3.07(s,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：483.0[M+H+]。
本發明中實施例149之化合物如下所示。
實施例149的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.23(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),7.14(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.93(dt,J=2.4,8.0Hz,1H),6.16(s,1H),4.81(d,J=7.2Hz,1H),4.60-4.45(m,2H),4.37-4.24(m,1H),3.67(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.16(dd,J=6.4,18.0Hz,1H),3.07(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：485.2[M+H+]。
本發明中實施例150之化合物如下所示。
實施例150的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ：7.98(d,J=3.0Hz,1 H),7.88(d,J=3.0Hz,1 H),7.63(br.s.,1 H),7.36-7.46(m,2 H),7.24(d,J=8.2Hz,1 H),5.88(s,1 H),4.44-4.54(m,1 H),4.20(d,J=7.2Hz,2 H),3.93-4.05(m,2 H),3.48(dd,J=17.4,6.6Hz,1 H),3.01(s,4 H),1.09(t,J=7.2Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：499.2[M+H+]。
本發明中實施例1514之化合物如下所示。
實施例151的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.40(dd,J=2.6,5.0Hz,2H),7.13-7.25(m,2H),6.17(s,1H),4.39-4.67(m,2H),4.30(t,J=6.6Hz,1H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),3.66(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.18(dd,J=6.6,18.0Hz,1H),3.07(s,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：515.1[M+H+]。
本發明中實施例152之化合物如下所示。
實施例152的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.13(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.94(dt,J=2.4,8.8Hz,1H),6.17(s,1H),4.91(quin,J=6.4Hz,1H),4.73(d,J=7.6Hz,1H),4.60-4.43(m,2H),4.38-4.24(m,1H),3.65(dd,J=7.2,17.6Hz,1H),3.17(dd,J=6.4,18.0Hz,1H),3.07(s,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H),0.96(d,J=6.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：513.1[M+H+]。
本發明中實施例153之化合物如下所示。
實施例153的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 10.14(br.s.,1H),7.97(d,J=3.0Hz,1H),7.87(d,J=3.0Hz,1H),7.53(dd,J=6.4,8.6Hz,1H),7.40(dd,J=2.6,8.8Hz,1H),7.15(dt,J=2.6,8.4Hz,1H),6.02(s,1H),4.24-4.60(m,3H),3.82-4.09(m,2H),3.54(dd,J=7.2,17.8Hz,1H),3.15(dd,J=5.6,17.8Hz,1H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：553.1[M+H+]。
本發明中實施例154之化合物如下所示。
實施例154的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.11 (s,1H),7.22-7.26(m,1H),7.14(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.92-7.00(m,1H),6.19(s,1H),5.35(br.s.,1H),4.65(dd,J=6.6,11.2Hz,1H),4.45(dd,J=6.6,11.2Hz,1H),4.30-4.39(m,1H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),3.72(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.19(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.08(s,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：500.1[M+H+]。
本發明中實施例155之化合物如下所示。
實施例155的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84 (d,J=3.0Hz,1H),7.42(d,J=3.0Hz,1H),7.22(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.14(dd,J=2.6,8.4Hz,1H),6.95(dt,J=2.6,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.49-4.60(m,2H),4.42(quin,J=6.6Hz,1H),3.67(dd,J=7.6,18.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.30(dd,J=6.2,18.4Hz,1H)。
LCMS(ESI)m/z：539.3[M+H+]。
本發明中實施例156之化合物如下所示。
實施例156的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83 (d,J=3.2Hz,1H),7.41(d,J=3.2Hz,1H),7.26(dd,J=6.0,8.8Hz,1H),7.16(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.95(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.67(d,J=7.2Hz,1H),4.63-4.55(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.38-4.26(m,1H),3.70(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.63(s,3H),3.20(dd,J=6.8,18.0Hz,1H),2.62-2.46(m,1H),1.32-1.21(m,2H),1.16-1.04(m,2H)。
LCMS(ESI)m/z：511.2[M+H+]。
本發明中實施例157之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
將化合物157-1(100mg,200.4umol,1.0eq)，碳酸鉀(83.1mg, 601.2umol,,3eq)溶于無水乙腈(5mL)，在28℃下緩慢加入碘甲烷(730mg,5.1mmol,25.6eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，在此溫度下，攪拌16小時。LCMS顯示反應完成，反應液過濾，濾液濃縮。剩餘物用水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=10：1~3：1，得黃色固體50mg，收率49%。
實施例157的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83 (d,J=3.6Hz,1H),7.42(d,J=3.6Hz,1H),7.26(d,J=6.02Hz,1H),7.15(dd,J=2.51,8.53Hz,1H),6.96(dt,J=2.51,8.28Hz,1H),6.18(s,1H),4.82(d,J=6.53Hz,1H),4.54-4.59(m,1H),4.43-4.60(m,1H),4.05(q,J=7.11Hz,2H),3.53(dd,J=7.28,18.07Hz,1H),3.32(dd,J=6.53,18.07Hz,1H),2.93(s,3H),2.90(s,3H)1.13(t,J=7.03Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：513.1[M+H+]。
後續實施例169,182,183,184,186,188,192的合成同實施 例157的合成相同。
本發明中實施例158之化合物如下所示。
實施例158的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84 (d,J=3.0Hz,1H),7.41(d,J=3.3Hz,1H),7.25(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.15(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),6.95(dt,J=2.5,8.2Hz,1H),6.18(s,1H),4.66(d,J=7.8Hz,1H),4.61-4.53(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.35-4.24(m,1H),3.68(dd,J=7.4,17.9Hz,1H),3.63(s,3H),3.24-3.08(m,3H),1.43(t,J=7.4Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：499.0[M+H+]。
本發明中實施例159之化合物如下所示。
實施例159的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.0Hz,1H),7.24(dd,J=6.2,8.4Hz,1H),7.14(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.93(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),5.18(d,J=6.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.62(dd,J=5.6,11.8Hz,1H),4.44(dd,J=6.4,11.6Hz,1H),4.23-4.34(m,1H),3.64(d,J=7.2Hz,1H),3.60(s,3H),3.26(dd,J=6.0,18.2Hz,1H)。
LCMS(ESI)m/z：486.1[M+H+]。
本發明中實施例160之化合物如下所示。
實施例160的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.0Hz,1H),7.40(d,J=3.0Hz,1H),7.24(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),7.14(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.93(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.67(d,J=7.0Hz,1H),4.62(dd,J=5.6,12.0Hz,1H),4.53(q,J=5.0Hz,1H),4.44(dd,J=6.0,12.0Hz,1H),4.20(sxt,J=6.4Hz,1H),3.61(s,3H),3.57(d,J=7.0Hz,1H),3.23(dd,J=6.0,18.0Hz,1H),2.74(d,J=5.0Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：500.2[M+H+]。
本發明中實施例161與166之化合物如下所示，可以 通過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(161-3)的合成：將化合物161-1(50mg,122.9umol, 1.0eq),TEA(49.7mg,491.56umol,4.0eq)溶于無水DCM(1mL)，在25℃下緩慢加入161-2(42.3mg,245.8umol,2.0eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，在此溫度下，攪拌2小時。LCMS顯示反應完成，反應液濃縮。 剩餘物用水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=5：1~2：1，得白色固體22mg，收率33%。
LCMS(ESI)m/z：543.1[M+H+]。
第二步(161)的合成：將化合物161-3(22mg,40.5umol,1.0 eq)溶于無水甲醇(2mL)，在25℃下緩慢加入硼氫化鈉(7.6mg,202.58umol,5..0eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，在此溫度下，攪拌2小時。 TLC顯示反應完成，反應液濃縮。剩餘物用水(10mL)洗滌，用DCM(10mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。 剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=1：1~1：5，得白色固體6mg，收率29%。
實施例161的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.23(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.14(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.94(dt,J=2.,8.4Hz,1H),6.15(s,1H),5.07(d,J=7.6Hz,1H),4.50(d,J=6.0Hz,2H),4.38-4.25(m,1H),4.12(br.s.,2H),3.69-3.62(m,1H),3.61(s,3H),3.42-3.29(m,2H),3.22(dd,J=6.4,18.0Hz,1H),2.80(br.s.,1H)。
LCMS(ESI)m/z：515.2[M+H+]。
第三步(166-1)的合成：將化合物161-3(30mg,58.2umol,1.0 eq),TEA(17.68mg,174.75mmol,3.0eq)溶于無水DCM(2mL)，在25℃下緩慢加入甲烷磺醯氯(13mg,116.5umol,2.0eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，在此溫度下，攪拌1小時。TLC顯示反應完成，反應液用水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用薄層色譜純化，得白色固體9mg，收率31%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82(d,J=3.6Hz,1H),7.39(d, J=3.6Hz,1H),7.22(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.13(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.93(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.60(dd,J=10.0,16.4Hz,1H),6.34(d,J=16.4Hz,1H),6.15(s,1H),6.01(d,J=10.0Hz,1H),4.96(d,J=7.6Hz,1H),4.58-4.48(m,1H),4.47-4.36(m,1H),4.21-4.08(m,1H),3.68-3.56(m,4H),3.21-3.11(m,1H)。
LCMS(ESI)m/z：47.1[M+H+]。
第四步(166)的合成：將化合物二甲胺鹽酸鹽(8.16mg,181.10 umol,10eq)溶于無水THF(2mL)，在25℃下緩慢加入TEA(18.33mg, 181.1umol)。加料完畢，反應液在此溫度下，攪拌5分鐘。之後，向反應液中加入166-1(9mg,18.1umol,1.0eq)，繼續攪拌15小時。TLC顯示反應完成，反應液過濾，濾液濃縮，剩餘物用水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。 剩餘物用薄層色譜純化，得白色固體4mg，收率41%。
實施例166的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.6Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.13(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.93(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.57(dd,J=6.4,11.6Hz,1H),4.43(dd,J=6.0,11.6Hz,1H),4.36-4.25(m,1H),3.68(dd,J=7.2,17.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.30(d,J=6.0Hz,2H),3.16(dd,J=7.2,18.2Hz,1H),3.08-2.97(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.41(s,6H)。
LCMS(ESI)m/z：542.2[M+H+]。
本發明中實施例162之化合物如下所示。
實施例162的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.15(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.95(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.92(d,J=6.8Hz,1H),4.81-4.65(m,1H),4.46(d,J=5.8Hz,2H),3.62(s,3H),3.62-3.53(m,1H),3.16(dd,J=5.8,18.1Hz,1H),2.03(s,3H)。
LCMS m/z：449.1[M+H+]。
本發明中實施例163之化合物如下所示。
實施例163的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81 (d,J=3.2Hz,1H),7.38(d,J=3.2Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.13(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.93(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),5.01(br.s.,1H),4.54-4.43(m,2H),4.36(d,J=5.2Hz,1H),3.70(br.s.,3H),3.64-3.56(m,4H),3.10(dd,J=5.6,17.6Hz,1H)。
LCMS m/z：465.1[M+H+]。
本發明中實施例164之化合物如下所示。
實施例164的核磁數據：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ： 8.30(dd,J=2.4,10.54Hz,2H),7.71(d,J=6.4Hz,1H),7.54(br.s.,1H),7.32(t,J=8.4Hz,1H),5.87(s,1H),4.61(d,J=3.6Hz,1H),4.27-4.51(m,2H),3.74-3.87(m,1H),3.73(s,3H),3.26(dd,J=5.6,18.2Hz,1H),3.07(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：485.2[M+H+]。
本發明中實施例165之化合物如下所示。
實施例165的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),7.11-7.01(m,2H),6.23(s,1H),4.80(d,J=7.2Hz,1H),4.61-4.45(m,2H),4.38-4.25(m,1H),3.68(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.17(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.08(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：485.2[M+H+]。
本發明中實施例167之化合物如下所示。
實施例167的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85 (d,J=3.0Hz,1H),7.42(d,J=3.2Hz,1H),6.98-7.06(m,1H),6.87-6.95(m,1H),5.98(s,1H),4.92(d,J=7.6Hz,1H),4.48-4.60(m,2H),4.28(sxt,J=6.8Hz,1H),3.64(s,3H),3.55-3.62(m,1H),3.13(dd,J=6.8,18.0Hz,1H),3.07(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：487.2[M+H+]。
本發明中實施例168之化合物如下所示。
實施例168的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 8.05(br.s.,1H),7.81(br.s.,1H),7.42(br.s.,1H),6.93(q,J=7.8Hz,1H),6.13(s,1H),6.06(br.s.,1H),4.74(d,J=8.0Hz,1H),4.60(d,J=12.4Hz,1H),4.40(br.s.,1H),3.71(s,3H),3.64(br.s.,1H),3.36(dd,J=5.6,18.2Hz,1H),3.03(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：487.2[M+H+]。
本發明中實施例169之化合物如下所示。
實施例169的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83 (d,J=3.26Hz,1H),7.40(d,J=3.01Hz,1H),7.24(dd,J=6.02,8.53Hz,1H),7.15(dd,J=2.51,8.53Hz,1H),6.95(dt,J=2.51,8.16Hz,1H),6.17(s,1H),4.84(quin,J=7.40Hz,1H),4.59(dd,J=6.53,12.05Hz,1H),4.43(dd,J=7.65,11.92Hz,1H),3.62(s,3H),3.54(dd,J=8.28,18.32Hz,1H),3.29(dd,J=7.28,18.32Hz,1H),2.92(d,J=12.80Hz,6H)。
LCMS(ESI)m/z：499.1[M+H+]。
本發明中實施例170之化合物如下所示。
實施例170的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.84(d,J=3.0Hz,1 H),7.40(d,J=3.0Hz,1 H),7.26(dd,J=8.4,6.40Hz,1 H),7.15(dd,J=8.4,2.26Hz,1 H),6.92-6.99(m,1 H),6.18(s,1 H),4.64(d,J=5.8Hz,1H),4.22-4.40(m,3 H),3.70-3.79(m,1 H),3.63(s,3 H),3.06-3.15(m,1 H),1.46(s,9 H)。
LCMS(ESI)m/z：527.1[M+H+]。
本發明中實施例171之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(171-3)的合成：將化合物171-1(100mg,245.7umol, 1.0eq),TEA(74.6mg,737.3umol,3.0eq)溶于無水DCM(2mL)，在25℃下加入171-2(100mg,368.6umol,1.5eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，在此溫度下，攪拌2小時。TLC顯示反應完成，反應液用水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=10：1~3：1，得白色固體44mg，收率25%。
LCMS(ESI)m/z：665.9[M+Na+]。
第二步(171)的合成：將化合物171-3(20mg,31.05umol,1.0 eq)溶於甲醇(2mL)，在25℃下加入N2H4.H2O(15.5mg,310.5umol,10.0eq)。加料完畢，反應液在此溫度下，攪拌2小時。TLC顯示反應完成，反應液濃縮，剩餘物用水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用機分(氨水體系)純化得白色固體10mg，收率58%。
實施例171的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.13(d,J=6.4Hz,1H),6.99-6.88(m,1H),6.15(s,1H),4.50(br.s.,2H),4.30(t,J=6.4Hz,1H),3.71-3.54(m,4H),3.35-3.13(m,5H)。
LCMS(ESI)m/z：514.1[M+H+]。
本發明中實施例172之化合物如下所示。
實施例172的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.0Hz,1H),7.39(d,J=3.2Hz,1H),7.24(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),7.14(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.94(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),5.43(d,J=6.4Hz,1H),4.53-4.62(m,1H),4.44-4.52(m,1H),4.29-4.41(m,1H),4.13(d,J=2.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.68(dd,J=7.2,18.07Hz,1H),3.61(s,3H),3.22(dd,J=6.8,18.0Hz,1H)。
LCMS(ESI)m/z：543.1[M+H+]。
本發明中實施例173之化合物如下所示。
實施例173的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.81(d,J=3.2Hz,1 H),7.39(d,J=3.2Hz,1 H),7.23-7.28(m,1 H),7.15(dd,J=8.6,2.4Hz,1 H),6.95(td,J=8.2,2.4Hz,1 H),6.19(s,1 H),6.13(d,J=7.2Hz,1 H),4.68-4.81(m,1 H),4.46(d,J=5.6Hz,2 H),3.61-3.64(m,3 H),3.54-3.61(m,1 H),3.19(dd,J=18.2,6.0Hz,1 H),1.30-1.43(m,1 H),1.02(br. s.,2 H),0.78(dd,J=7.6,3.2Hz,2 H)。
LCMS(ESI)m/z：474.9[M+H+]。
本發明中實施例174之化合物如下所示。
實施例174的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.81(d,J=3.6Hz,1H),7.39(d,J=3.0Hz,1H),7.24(dd,J=6.2,8.8Hz,1H),7.13(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),6.93(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.54(dd,J=7.0,11.6Hz,1H),4.21(dd,J=7.0,11.6Hz,1H),4.05-4.17(m,4H),3.96-4.05(m,1H),3.62-3.69(m,1H),3.61(s,3H),2.93-3.05(m,2H),1.36(dt,J=2.0,7.0Hz,6H)。
LCMS(ESI)m/z：543.1[M+H+]。
本發明中實施例175之化合物如下所示。
實施例175的核磁數據：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ： 7.91(d,J=3.2Hz,1H),7.69(d,J=3.0Hz,1H),7.44(dd,J=6.2,8.6Hz,1H), 7.21(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.06(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.12(s,1H),4.50(dd,J=6.8,11.6Hz,1H),4.28(dd,J=6.8,11.2Hz,1H),4.14(quin,J=7.2Hz,1H),3.62-3.72(m,1H),3.61(s,3H),3.14(dd,J=7.2,17.8Hz,1H)。
LCMS(ESI)m/z：487.1[M+H+]。
本發明中實施例176之化合物如下所示，實施例176的 合成同實施例136的合成相同。
實施例176的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.92 (d,J=3.26Hz,1H),7.45-7.56(m,2H),7.17(dd,J=2.38,8.16Hz,1H),6.96-7.09(m,2H),5.91(s,1H),5.34(s,1H),4.50(d,J=13.30Hz,1H),4.24(tdd,J=3.64,7.15,10.67Hz,2H),3.70-3.84(m,2H),3.59-3.68(m,1H),3.43-3.53(m,1H),3.38(s,1H),1.32(br.s.,3H)。
LCMS(ESI)m/z：515.1[M+H+]。
本發明中實施例177之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(177-4的合成)：將化合物177-1(3.86g,26.36mmol, 1.0eq),177-2(10.0g,26.36mmol,1.0eq)，177-3(4.31g,26.36mmol,1.0eq)溶于無水DMF(100mL)，在20℃下加入NaHCO3(8.86g,105.44mmol,4.00eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，升溫至60℃，攪拌4小時。反應液降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物用乙酸乙酯溶解，用水(100mL)洗滌，再用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為DCM/MeOH=20/1,10/1，得黃色油狀產品11g，收率66%。
LCMS(ESI)m/z：527.1[M+H+]。
第二步(177-5的合成)：將化合物177-4(10.0g,18.97mmol, 1.0eq)，NMM(2.49g,24.66mmol,1.30eq)溶于無水THF(50mL)，在0℃下緩慢加入氯甲酸異丁酯(3.11g,22.76mmol,1.2eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，在0℃下攪拌30分鐘。TLC顯示反應完成，反應液過 濾，濾液在0℃下緩慢滴加到NaBH4(1.4g,37.94mmol,2.0eq)的水溶液(50mL)中。反應液繼續攪拌1小時。TLC顯示反應完成。反應液用稀HCl淬滅，用乙酸乙酯溶解，用水(100mL)洗滌，再用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=10：1~3：1，得黃色固體產品6.6g，收率64%。
LCMS(ESI)m/z：513.1[M+H+]。
第三步(177-6的合成)：將化合物177-5(6.60g,12.86mmol, 1.0eq),TEA(2.60g,25.72mmol,2.0eq)溶于無水DCM(50mL)，在0℃下緩慢加入甲烷磺醯氯(1.92g,16.76mmol,1.3eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，升溫至27℃，攪拌15小時。TLC顯示反應完成，反應液用水(100mL)洗滌，再用DCM(100mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=10：1~3：1，得黃色固體產品5.6g，收率87%。
LCMS(ESI)m/z：495.2[M+H+]。
第四步(177-7的合成)：將化合物177-6(5.60g,11.31mmol, 1.0eq)溶于無水DCM(10mL)，在0℃下緩慢加到HCl/EtOAc(20mL)溶液中。加料完畢，反應液攪拌1小時。TLC顯示反應完成，反應液減壓濃縮得黃色固體4.7g，收率92%。粗產品直接用於下一步反應。
LCMS(ESI)m/z：394.9[M+H+]。
第五步(177-8的合成)：將化合物177-7(500mg,1.16mmol, 1.0eq),TEA(234mg,2.32mmol,2.0eq)溶于無水DCM(5mL)，在0℃下緩慢加入甲烷磺醯氯(199mg,1.7mmol,1.5eq)。加料完畢，反應液用氮氣置換三次，升溫至27℃，攪拌4小時。TLC顯示反應完成，反應液用水(10mL) 洗滌，再用DCM(10mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=10：1~3：1，得黃色固體產品300mg，收率52%。
LCMS(ESI)m/z：473.0[M+H+]。
第六步(177的合成)：化合物177-8(300mg,634.26mmol)用製備分離柱(甲酸體系)得白色固體光學純實施例17757mg,de值88%。
實施例177的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85(d,J=3.2Hz,1H),7.43(d,J=3.2Hz,1H),7.12(d,J=5.2Hz,1H),6.87(d,J=5.2Hz,1H),6.14(s,1H),4.89(d,J=7.6Hz,1H),4.66-4.56(m,1H),4.53-4.43(m,1H),4.36-4.25(m,1H),3.72-3.68(m,3H),3.63(dd,J=7.2,17.6Hz,1H),3.16-3.09(m,1H),3.07(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：473.0[M+H+]。
下述實施例152,178,179,180,181,185,187,189,190,191,193,194,197,198,199,200,201,202,203,204,205,206,207,208,209,210,211,212,213,214,215,216,217,218,219,220，223,224,225,226的合成同實施例177的合成相同。
本發明中實施例178之化合物如下所示。
實施例178的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ： 7.82(d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.23(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),7.14(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.93(dt,J=245,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),4.85(d, J=7.6Hz,1H),4.52(dq,J=6.4,11.6Hz,2H),4.37-4.22(m,1H),3.67(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.17(dd,J=7.2,18.0Hz,1H),3.10-3.04(m,3H)。
LCMS(ESI)m/z：485.1[M+H+]。
本發明中實施例179之化合物如下所示。
實施例179的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.2Hz,1 H),7.39(d,J=3.2Hz,1 H),7.22-7.25(m,1 H),7.14(dd,J=8.53,2.4Hz,1 H),6.95(td,J=8.2,2.4Hz,1 H),6.17(s,1 H),5.83-6.08(m,1 H),4.55-4.71(m,2 H),4.32-4.47(m,1 H),3.53-3.72(m,6 H),3.20-3.32(m,1 H),3.04(s,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：549.1[M+H+]。
本發明中實施例180之化合物如下所示。
實施例180的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.64 (s,3 H)3.08(s,3 H)3.15(dd,J=17.82,7.2Hz,1 H)3.62(s,3 H)3.73(dd,J=17.8,7.28Hz,1 H)4.24-4.39(m,1 H)4.47-4.55(m,2 H)4.83(d,J=7.6Hz,1 H)5.93(s,1 H)6.77-6.84(m,1 H)6.90(dd,J=10.0,2.51Hz,1 H)7.06(dd,J=8.2,5.77Hz,1 H)7.37(d,J=3.6Hz,1 H)7.79(d,J=3.0Hz,1 H)。
LCMS(ESI)m/z：465.1[M+H+]。
本發明中實施例181之化合物如下所示。
實施例181的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82(d,J=3.6Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.30(dd,J=6.2,8.8Hz,1H),7.15(dd,J=2.6,8.8Hz,1H),6.96(dt,J=2.8,8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.71(d,J=6.4Hz,1H),4.56-4.62(m,1H),4.47-4.53(m,1H),4.29-4.37(m,1H),3.63(s,3H),3.47-3.54(m,1H),3.32-3.41(m,1H),3.06(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：485.0[M+H+]。
本發明中實施例182之化合物如下所示。
實施例182的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85(d,J=3.01Hz,1H),7.43(d,J=3.26Hz,1H),7.24-7.28(m,1H),7.17(dd,J=2.26, 8.53Hz,1H),6.97(dt,J=2.51,8.16Hz,1H),6.21(s,1H),4.67-4.81(m,2H),4.54-4.63(m,1H),4.27-4.42(m,2H),3.71(dd,J=7.65,18.45Hz,1H),3.64(s,3H),3.46(dd,J=6.90,18.45Hz,1H),3.17(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：524.1[M+H+]。
本發明中實施例183之化合物如下所示。
實施例183的核磁資料：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.98(d,J=3.51Hz,1 H),7.88(d,J=3.51Hz,1 H),7.51(dd,J=8.53,6.02Hz,1 H),7.43(dd,J=8.53,2.51Hz,1 H),7.18(td,J=8.53,2.51Hz,1 H),6.01(s,1 H),4.62-4.72(m,1 H),4.48-4.55(m,1 H),4.14-4.22(m,1 H),3.50-3.61(m,4 H),3.30(d,J=5.52Hz,2 H),3.01-3.18(m,4 H),1.15(t,J=7.03Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：513.1[M+H+]。
本發明中實施例184之化合物如下所示。
實施例184的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.81(d,J=3.6Hz,1 H),7.37(d,J=3.6Hz,1 H),7.29(d,J=6.0Hz,1 H),7.14(dd,J=8.6,2.51Hz,1 H),6.94(td,J=8.2,2.51Hz,1 H),6.16(s,1 H),4.63(dd,J=10.8,8.28Hz,1 H),4.37-4.50(m,1 H),4.21(t,J=9..0Hz,1 H),3.61(s,3 H), 3.93-4.02(m,1 H),3.48-3.59(m,2 H),2.98(s,3 H),1.38(d,J=6.4Hz,6 H)。
LCMS(ESI)m/z：527.2[M+H+]。
本發明中實施例185之化合物如下所示。
實施例185的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83 (d,J=3.2Hz,1H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),7.19-7.24(m,1H),7.14(dd,J=3.2,8.4Hz,1H),6.94(t,J=8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.64(dd,J=5.2,11.6Hz,1H),4.42-4.53(m,1H),4.28(d,J=6.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.57-3.63(m,4H),3.22-3.33(m,1H)。
LCMS(ESI)m/z：501.1[M+H+]。
本發明中實施例186之化合物如下所示。
實施例186的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83 (br.s.,1H),7.42(d,J=2.76Hz,1H),7.21-7.26(m,1H),7.14(dd,J=2.13,8.41Hz,1H),6.94(t,J=7.15Hz,1H),6.15(s,1H),4.65-4.75(m,1H),4.46-4.52(m,1H),4.42(br.s.,1H),4.02-4.26(m,2H),3.63(d,J=7.78Hz,1H),3.58(br.s.,3H),3.24(dd,J=6.90,17.94Hz,1H),3.12(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：543.0[M+H+]。
本發明中實施例187之化合物如下所示。
實施例187的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.15 (br.s.,1H),7.89(br.s.,1H),7.57(t,J=6.4Hz,1H),7.17(d,J=7.0Hz,1H),7.04(t,J=6.8Hz,1H),6.34(br.s.,1H),5.03(br.s.,1H),4.34(br.s.,2H),3.69(s,3H),3.64(br.s.,1H),3.30-3.53(m,3H),3.24(t,J=7.0Hz,2H),2.46(br.s.,2H)。
LCMS(ESI)m/z：511.0[M+H+]。
本發明中實施例188之化合物如下所示。
實施例188的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84 (d,J=3.26Hz,1H),7.42(d,J=3.26Hz,1H),7.26(dd,J=6.40,8.66Hz,1H),7.16(dd,J=2.38,8.66Hz,1H),6.97(dt,J=2.51,8.16Hz,1H),6.18(s,1H),4.75(quin,J=7.47Hz,1H),4.54(dd,J=2.38,7.40Hz,2H),3.86(d,J=4.77Hz,2H),3.67(d,J=8.28Hz,1H),3.63(s,3H),3.39-3.51(m,2H),3.34(dd,J=8.03,18.32Hz,1H),3.05(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：529.1[M+H+]。
本發明中實施例189之化合物如下所示。
實施例189的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.92(d,J=7.0Hz,2H),7.76(d,J=3.0Hz,1H),7.51-7.67(m,3H),7.37(d,J=3.0Hz,1H),7.19(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),7.11(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.90(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.12(s,1H),5.12(d,J=7.0Hz,1H),4.35-4.50(m,1H),4.22-4.34(m,1H),4.11(sxt,J=6.8Hz,1H),3.56(s,3H),3.45(dd,J=7.6,18.0Hz,1H),3.03(dd,J=6.8,18.0Hz,1H)。
LCMS(ESI)m/z：547.1[M+H+]。
本發明中實施例190之化合物如下所示。
實施例190的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84(d,J=3.0Hz,1 H),7.41(d,J=3.0Hz,1 H),7.25(dd,J=8.6,6.4Hz,1 H),7.15(dd,J=8.4,2.4Hz,1 H),6.94(td,J=8.4,2.4Hz,1 H),6.17(s,1 H),4.54(dd,J=11.6,6.8Hz,1 H),4.25(dd,J=11.2,7.0Hz,1 H),3.96-4.12(m,1 H),3.78(dd,J=11.6,3.2Hz,6 H),3.65-3.71(m,1 H),3.63(s,3 H),2.90-3.09(m,2 H)。
LCMS(ESI)m/z：515.0[M+H+]。
本發明中實施例191之化合物如下所示。
實施例191的核磁數據：1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d)δ：8.34(d,J=2.5Hz,1H),7.34(dd,J=6.3,8.8Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.12(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),6.97(dt,J=2.5,8.3Hz,1H),6.22(s,1H),5.02(br.s.,1H),4.30-4.18(m,1H),3.87(dd,J=6.3,10.8Hz,1H),3.64-3.58(m,4H),3.58-3.53(m,1H),3.25(dd,J=5.8,18.3Hz,1H),3.02(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：515.1[M+H+]。
本發明中實施例192之化合物如下所示。
實施例192的核磁資料：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.52Hz,1 H),7.40(d,J=3.01Hz,1 H),7.24(dd,J=8.53,6.02Hz,1 H),7.14(dd,J=8.53,2.51Hz,1 H),6.94(td,J=8.28,2.51Hz,1 H),6.17(s,1 H),4.79(dt,J=14.18,7.22Hz,1 H),4.65(dd,J=12.05,6.02Hz,1 H),4.59(s,2 H),4.41(dd,J=12.05,7.53Hz,1 H),3.62(s,3 H),3.54(dd,J=18.32,8.28Hz,1 H),3.32-3.39(m,1 H),2.87(s,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：500.0[M+H+]。
本發明中實施例193之化合物如下所示。
實施例193的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85 (d,J=3.0Hz,1H),7.43(d,J=3.0Hz,1H),6.98-7.06(m,1H),6.87-6.96(m,1H),5.98(s,1H),4.99(d,J=7.0Hz,1H),4.96(s,2H),4.69(dd,J=5.2,11.6Hz,1H),4.45(dd,J=6.0,12.0Hz,1H),4.23-4.33(m,1H),3.64(s,3H),3.55(dd,J=7.0,18.0Hz,1H),3.22(dd,J=5.6,18.4Hz,1H)。
LCMS(ESI)m/z：488.2[M+H+]。
本發明中實施例194之化合物如下所示。
實施例194的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.37 (d,J=2.4Hz,1H),7.84(d,J=3.0Hz,1H),7.39-7.42(m,1H),7.31-7.38(m,1H),5.90(s,1H),4.87(d,J=7.2Hz,1H),4.47-4.58(m,2H),4.28(qd,J=6.8,13.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.57-3.64(m,1H),3.08-3.16(m,1H),3.07(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：452.0[M+H+]。
本發明中實施例195之化合物如下所示，可以通過如 下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(195-3)的合成：將化合物195-1(100mg,245.7umol, 1.0eq)溶于無水DCM(3mL)，在25℃下加入195-2(76.2mg,245.8umol,1.0eq)。加料完畢，反應液在此溫度下，攪拌16小時。TLC顯示反應完成，反應液用水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=30：1~10：1，得白色固體130mg，收率79%。
LCMS(ESI)m/z：649.2[M+H+]。
第二步(195)的合成：將化合物195-3(130mg,200.2umol, 1.0eq)溶于無水乙酸乙酯(1mL)，在25℃下加入HCl/EtOAc(730mg,20.mmol,99.87eq)。加料完畢，反應液在此溫度下，攪拌16小時。LCMS顯示反應完成，反應液減壓濃縮得黃色固體80mg，收率82%。
實施例195的核磁數據：1H NMR(400MHz, METHANOL-d4 δ：8.51-8.62(m,1 H),7.92(d,J=3.26Hz,1 H),7.69(d,J=3.26Hz,1 H),7.42(dd,J=8.53,6.27Hz,1 H),7.25(dd,J=8.78,2.51Hz,1 H),7.06(td,J=8.34,2.64Hz,1 H),6.17(s,1 H),4.59-4.71(m,2 H),4.33-4.53(m,2 H),3.55-3.69(m,4 H)。
LCMS(ESI)m/z：449.1[M+H+]。
本發明中實施例196與2之化合物如下所示，可以通 過如下所示之反應流程以及本領域技術人員所熟知的標準方法所製備。
第一步(196-2)的合成：將化合物196-1(500mg,1.2mmol, 1.0eq),BPO(327.mg,1.35mmol,1.1eq)溶于無水THF(5mL)，在25℃下加入Na2HPO4(872mg,6.1mmol,5.0eq)。加料完畢，反應液升溫至50℃，攪拌2小時。TLC顯示反應完成，反應液減壓濃縮，剩餘物用水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾 燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=1：1，得紅色固體130mg，收率20%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.05(d,J=7.28Hz,2H),7.84 (d,J=3.26Hz,1H),7.60-7.69(m,1H),7.51(t,J=7.65Hz,2H),7.41(d,J=3.26Hz,1H),7.31(s,1H),7.14(dd,J=2.51,8.53Hz,1H),6.94(dt,J=2.51,8.28Hz,1H),6.19(s,1H),4.79(dd,J=3.51,12.30Hz,1H),4.44(dd,J=6.15,12.42Hz,1H),4.12(br.s.,1H),3.61(s,3H),3.42-3.52(m,2H)。
第二步(196-3)的合成：將化合物196-2(130mg,246.7umol, 1.0eq)，甲烷磺醯氯(141mg,1.2mmol,5.0eq)溶於吡啶(5mL)，在25℃下加入DMAP(90.4mg,740.1umol,3.0eq)。加料完畢，反應液在此溫度下攪拌16小時。TLC顯示反應完成，反應液減壓濃縮，剩餘物用水(10mL)洗滌，用DCM(20mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。剩餘物用柱層析純化，洗脫劑體系為石油醚：乙酸乙酯=2：1，得淡黃色固體130mg，收率87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.02(d,J=7.53Hz,2H),7.82 (d,J=3.01Hz,1H),7.66-7.73(m,1H),7.47-7.56(m,2H),7.36(d,J=2.51Hz,1H),7.21(dd,J=6.53,8.53Hz,1H),7.09(dd,J=2.51,8.53Hz,1H),6.91(dt,J=2.51,8.03Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.00(quin,J=6.27Hz,1H),4.78(br.s.,1H),4.56-4.66(m,1H),3.45-3.79(m,5H),3.14(s,3H)。
第三步(196)的合成：將化合物196-3(130mg,214.85umol, 1.0eq),TEA(130mg,1.29mmol,6.0eq)溶於THF(5mL)，在25℃下加入鹽酸羥胺(59.7mg,859.4umol,4.0eq)。加料完畢，反應液在此溫度下攪拌4小時。TLC顯示反應完成，反應液減壓濃縮，剩餘物用水(10mL)洗滌，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 過濾，減壓濃縮。剩餘物用機分(甲酸體系)純化得白色固體14mg，收率13%。
實施例196的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85 (d,J=3.26Hz,1H),7.43(d,J=3.26Hz,1H),7.24(dd,J=6.02,8.53Hz,1H),7.16(dd,J=2.51,8.53Hz,1H),6.95(dt,J=2.51,8.16Hz,1H),6.18(s,1H),4.64-4.77(m,2H),4.39-4.51(m,1H),3.64(s,3H),3.56(d,J=6.78Hz,2H),3.10(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：501.1[M+H+]。
本發明中實施例197之化合物如下所示。
實施例197的核磁數據：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ： 8.32(dd,J=2.8,12.8Hz,2H),7.50-7.58(m,1H),7.34-7.44(m,1H),6.31(s,1H),4.59(br.s.,2H),4.38(d,J=2.8Hz,1H),3.72-3.77(m,1H),3.71(s,3H),3.45(dd,J=6.0,18.4Hz,1H)。
LCMS(ESI)m/z：504.0[M+H+]。
本發明中實施例198之化合物如下所示。
實施例198的核磁數據：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ： 8.29(dd,J=2.64,9.66Hz,2H),7.52-7.59(m,1H),7.38(q,J=8.8Hz,1H),6.33(s,1H),4.55-4.63(m,1H),4.46-4.53(m,1H),4.32-4.41(m,1H),3.69-3.75(m,1H),3.68(s,3H),3.36-3.43(m,1H),3.35(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：504.0[M+H+]。
本發明中實施例199之化合物如下所示。
實施例199的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.14 (br.s.,1H),8.84(d,J=4.0Hz,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),7.46-7.54(m,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.15-7.22(m,1H),7.12(d,J=7.0Hz,1H),6.91(t,J=7.0Hz,1H),6.11(s,1H),5.81(br.s.,1H),4.40(d,J=5.6Hz,2H),4.16(d,J=5.2Hz,1H),3.57(s,3H),3.46(dd,J=7.2,17.6Hz,1H),3.11(dd,J=6.4,17.8Hz,1H)。
LCMS(ESI)m/z：548.1[M+H+]。
本發明中實施例200之化合物如下所示。
實施例200的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.71 (d,J=4.4Hz,1H),8.02-8.09(m,1H),7.96(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.75(d,J=3.0Hz,1H),7.54(dd,J=5.0,7.0Hz,1H),7.37(d,J=3.0Hz,1H),7.19(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.11(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.90(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.11(s,1H),5.77(d,J=6.4Hz,1H),4.40-4.48(m,1H),4.25-4.38(m,2H),3.57(s,3H),3.48(dd,J=6.4,17.8Hz,1H),3.12(dd,J=6.4,18.0Hz,1H)。
LCMS(ESI)m/z：548.1[M+H+]。
本發明中實施例201之化合物如下所示。
實施例201的核磁數據：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ： 8.31(d,J=3.2Hz,2H),7.62-7.52(m,1H),7.46-7.34(m,1H),6.35(s,1H),4.67-4.55(m,1H),4.51-4.36(m,2H),3.83-3.64(m,4H),3.36(d,J=6.0Hz,1H),3.08(s,3H)。
LCMS(ESI)m/z：503.0[M+H+]。
本發明中實施例202之化合物如下所示。
實施例202的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.45 (s,1H),7.22(dd,J=6.4,8.4Hz,1H),7.13(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.93(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.13(s,1H),4.88(d,J=7.4Hz,1H),4.42-4.57(m,2H),4.21-4.35(m,1H),3.63-3.70(m,1H),3.61(s,3H),3.12-3.19(m,1H),3.07(s,3H),2.44(s,3H)。
[M+1]LCMS(ESI)m/z：499.1[M+H+]。
本發明中實施例203之化合物如下所示。
實施例203的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.80 (d,J=3.2Hz,1 H),7.34-7.46(m,3 H),7.20(td,J=8.0,2.4Hz,1 H),6.13(s,1 H),4.69(d,J=7.6Hz,1 H),4.62(dd,J=11.6,6.4Hz,1 H),4.41-4.48(m,1 H),4.30-4.37(m,1H),3.73(dd,J=17.6,7.2Hz,1 H),3.56(s,3 H),3.19(dd,J=18.0,7.0Hz,1 H),3.08(s,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：519.3[M+H+]。
本發明中實施例204之化合物如下所示。
實施例204的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.95 (t,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=3.0Hz,1H),7.58-7.67(m,1H),7.37(d,J=3.0Hz, 1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),7.21-7.26(m,1H),7.18(dd,J=6.0,8.4Hz,1H),7.11(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.90(dt,J=2.4,8.4Hz,1H),6.12(s,1H),5.18(br.s.,1H),4.30-4.46(m,2H),4.20(sxt,J=6.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.48(dd,J=7.0,18.0Hz,1H),3.07(dd,J=7.0,18.0Hz,1H)。
LCMS(ESI)m/z：565.3[M+H+]。
本發明中實施例205之化合物如下所示。
實施例205的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.86 (d,J=3.0Hz,1 H),7.44(d,J=2.8Hz,1 H),7.23-7.28(m,1 H),6.76-6.89(m,2 H),5.99(s,1 H),4.64(d,J=7.2Hz,1 H),4.56(d,J=6.4Hz,2 H),4.27-4.36(m,1 H),3.66(s,3 H),3.59-3.65(m,1 H),3.14(dd,J=18.0,6.8Hz,1 H),3.10(s,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：469.2[M+H+]。
本發明中實施例206之化合物如下所示。
實施例206的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.86 (d,J=3.0Hz,1H),7.43(d,J=3.0Hz,1H),6.98-7.07(m,1H),6.87-6.96(m,1H), 5.99(s,1H),4.62-4.71(m,1H),4.53(d,J=6.8Hz,1H),4.40-4.50(m,2H),4.19(qd,J=6.4,12.8Hz,1H),3.65(s,3H),3.54(dd,J=7.0,18.0Hz,1H),3.19(dd,J=6.4,18.0Hz,1H),2.74(d,J=5.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：502.2[M+H+]。
本發明中實施例207之化合物如下所示。
實施例207的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85 (d,J=3.0Hz,1 H),7.42(d,J=3.0Hz,1 H),6.97-7.08(m,1 H),6.85-6.96(m,1 H),5.99(s,1 H),4.53(t,J=6.0Hz,2 H),4.35(d,J=7.6Hz,1 H),4.13-4.23(m,1H),3.64(s,3 H),3.57(dd,J=18.0,7.0Hz,1 H),3.13(dd,J=17.8,6.8Hz,1 H),2.84(s,6 H)。
LCMS(ESI)m/z：516.3[M+H+]。
本發明中實施例208之化合物如下所示。
實施例208的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84 (d,J=3.0Hz,1 H),7.42(d,J=3.6Hz,1 H),6.97-7.06(m,1 H),6.86-6.95(m,1 H),5.99(s,1 H),4.46-4.59(m,3 H),4.13-4.25(m,1 H),3.64(s,3 H),3.56(dd, J=18.0,7.0Hz,1 H),3.31-3.34(m,4 H),3.13(dd,J=17.8,6.8Hz,1 H),1.94(br.s.,4 H)。
LCMS(ESI)m/z：542.1[M+H+]。
本發明中實施例209之化合物如下所示。
實施例209的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.97(d,J=3.0Hz,1 H),7.89(d,J=3.2Hz,1 H),7.22-7.30(m,2 H),5.85-6.07(m,3 H),4.50(dd,J=11.2,6.9Hz,1 H),4.19(dd,J=11.2,6.4Hz,1 H),3.92-4.07(m,1 H),3.55(s,3 H),3.41-3.50(m,1 H),3.27-3.32(m,1 H),3.06(dd,J=17.8,6.9Hz,1 H),1.12(dd,J=6.4,3.14Hz,6 H)。
LCMS(ESI)m/z：530.3[M+H+]。
本發明中實施例210之化合物如下所示。
實施例210的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84 (d,J=3.6Hz,1 H),7.41(d,J=3.2Hz,1 H),6.98-7.08(m,1 H),6.84-6.96(m,1 H),5.99(s,1 H),4.55(t,J=6.4Hz,2 H),4.44-4.50(m,1 H),4.24(s,1 H),4.13-4.22(m,1H),3.64(s,3 H),3.57(dd,J=18.0,7.2Hz,1 H),3.14(dd,J=17.6,6.8Hz,1 H),1.37(s,9 H)。
LCMS(ESI)m/z：544.3[M+H+]。
本發明中實施例211之化合物如下所示。
實施例211的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.95(d,J=3.0Hz,1 H),7.86(d,J=3.2Hz,1 H),7.32-7.46(m,1 H),7.11-7.24(m,2 H),7.01(t,J=7.6Hz,1 H),6.74(s,2 H),5.84(s,1 H),4.48(dd,J=11.0,6.8Hz,1 H),4.00-4.22(m,2 H),3.52(s,3 H),3.04(dd,J=17.8,7.2Hz,1 H)。LCMS(ESI)m/z：470.2[M+H+]。
本發明中實施例212之化合物如下所示。
實施例212的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.86(d,J=3.0Hz,1H),7.42(d,J=3.0Hz,1H),6.98-7.06(m,1H),6.87-6.95(m,1H),5.99(s,1H),4.48-4.62(m,2H),4.41(d,J=7.6Hz,1H),4.22(qd,J=6.6,13.2Hz,1H),3.91(t,J=7.6Hz,4H),3.65(s,3H),3.56(dd,J=7.0,18.0Hz,1H),3.16(dd,J=6.4,18.0Hz,1H),2.22(quin,J=7.6Hz,2H)。
LCMS(ESI)m/z：528.2[M+H+]。
本發明中實施例213之化合物如下所示。
實施例213的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.83 (d,J=3.0Hz,1H),7.41(d,J=3.0Hz,1H),7.16-7.24(m,1H),7.03-7.12(m,2H),6.24(s,1H),4.80(d,J=7.2Hz,1H),4.54-4.63(m,1H),4.41-4.51(m,1H),4.29(sxt,J=7.0Hz,1H),3.70(dd,J=7.2,17.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.08-3.23(m,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
LCMS(ESI)m/z：499.2[M+H+]。
本發明中實施例214之化合物如下所示。
實施例214的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.84 (d,J=3.6Hz,1 H),7.42(d,J=3.2Hz,1 H),6.97-7.08(m,1 H),6.84-6.95(m,1 H),5.99(s,1 H),4.57-4.65(m,1 H),4.46-4.54(m,1 H),4.44(d,J=7.2Hz,1 H),4.33(t,J=6.0Hz,1 H),4.13-4.24(m,1 H),3.64(s,3 H),3.54(dd,J=18.0,7.2Hz,1 H),3.16(dd,J=18.06.8Hz,1 H),3.06(q,J=6.8Hz,2 H),1.53(d,J=7.6Hz,2 H),1.31-1.42(m,2 H),0.93(t,J=7.2Hz,3 H)。
LCMS(ESI)m/z：544.1[M+H+]。
本發明中實施例215之化合物如下所示。
實施例215的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.82 (d,J=3.0Hz,1H),7.39(d,J=3.6Hz,1H),7.15-7.23(m,1H),7.02-7.10(m,2H),6.23(s,1H),4.59(d,J=7.0Hz,1H),4.43-4.56(m,2H),4.19(qd,J=6.8,13.6Hz,1H),3.62-3.68(m,1H),3.61(s,3H),3.17(dd,J=6.6,18.0Hz,1H),2.83(s,6H).。
LCMS(ESI)m/z：514.0[M+H+]。
本發明中實施例216之化合物如下所示。
實施例216的核磁數據：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ： 7.96(d,J=3.0Hz,1 H),7.87(d,J=3.0Hz,1 H),7.24-7.40(m,4 H),6.95(d,J=7.6Hz,1 H),6.06(s,1 H),4.50(dd,J=11.2,6.8Hz,1 H),4.19(dd,J=11.2,6.4Hz,1 H),4.02(q,J=6.4Hz,1 H),3.52(s,3 H),3.48(d,J=7.2Hz,1 H),3.28-3.33(m,1 H),3.09(dd,J=17.8,6.8Hz,1 H),1.13(t,J=5.6Hz,6 H)。
LCMS(ESI)m/z：528.2[M+H+]。
本發明中實施例217之化合物如下所示。
實施例217的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.87 (d,J=3.0Hz,1 H),7.46(d,J=3.0Hz,1 H),7.22(dd,J=7.8,5.2Hz,1 H),7.03-7.14(m,2 H),6.32(s,1 H),5.24(br.s.,1 H),4.50(d,J=7.0Hz,1 H),4.02(ddJ=17.8,9.8Hz,2 H),3.66(s,3 H),3.13(dd,J=17.8,7.2Hz,1 H),1.46(s,9 H)。
LCMS(ESI)m/z：507.1[M+H+]。
本發明中實施例218之化合物如下所示。
實施例218的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.89 (d,J=3.0Hz,1H),7.65(d,J=3.0Hz,1H),7.19-7.37(m,2H),7.13(t,J=8.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.53(dd,J=6.8,11.2Hz,1H),4.33(dd,J=6.4,11.4Hz,1H),4.11-4.28(m,1H),3.66(dd,J=7.4,17.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.17(dd,J=7.0,17.8Hz,1H)。
LCMS(ESI)m/z：486.1[M+H+]。
本發明中實施例219之化合物如下所示。
實施例219的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.35 (s,1 H),7.28-7.36(m,1 H),7.03-7.13(m,1 H),6.88-6.98(m,1 H),6.01(s,1 H),5.46(br.s.,1 H),5.01(br.s.,2 H),4.19(br.s.,1 H),3.87(dd,J=10.8,5.6Hz,1 H),3.57-3.72(m,4 H),3.49(dd,J=18.0,7.2Hz,1 H),3.22-3.36(m,1 H)。
LCMS(ESI)m/z：518.1[M+H+]。
本發明中實施例220之化合物如下所示。
實施例220的核磁數據：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.85 (d,J=3.02Hz,1 H),7.42(d,J=2.76Hz,1 H),6.93-7.17(m,3 H),6.04(s,1 H),5.37(d,J=6.78Hz,1 H),5.19(s,2 H),4.64(dd,J=11.68,5.66Hz,1 H),4.46(dd,J=11.80,6.27Hz,1 H),4.24-4.33(m,1 H),3.62(s,3 H),3.52-3.60(m,1 H),3.23(dd,J=18.08,6.28Hz,1 H)。
LCMS(ESI)m/z：470.0[M+H+]。
接著，下表(表1)為具體實施例目標化合物及其對HBV DNA的抑制作用結論，併提供評分定義如下。
生物活性定義：A：EC50 100nM；B：100nM<EC50 500 nM；C：500nM<EC50 1000nM；D：1000nM<EC50 5000nM。
由上表可知，本發明化合物對HBV DNA的抑制作用顯著。
再者，本發明同時提供二實驗例(實驗例225與實驗例226)如下說明，以更明確說明本發明之實施方式與及技術特徵與功效。
實驗例225：HBV體外測試點雜交試驗：
1.實驗目的：
通過點雜交試驗檢測HepG2.2.15細胞內的HBV DNA含量，以化合物的EC50值為指標，來評價化合物對HBV的抑制作用。
2.實驗材料： 2.1細胞系：HepG2.2.15細胞
HepG2.2.15細胞培養基(DMEM/F12,Invitrogen-11330057；10%血清
Invitrogen-10099141；100units/mL青黴素和10μg/mL鏈黴素，Invitrogen-15140122；1%非必需氨基酸，Invitrogen-11140076；2mM
L-GLUTAMINE,Invitrogen-25030081；300μg/ml Geneticin，Invitrogen-10131027
2.2試劑：
胰酶(I Invitrogen-25300062)
DPBS(Hyclone-SH30028.01B)
DMSO(Sigma-D2650-100ML)
96孔細胞培養板(Corning-3599)
CO2培養箱(HERA-CELL-240)
20x SSC(水源生物)
Tris-HCl(Aldirch-154563-1KG)
氫氧化鈉(國藥10019718)
氯化鈉(國藥10019308)
雜交液(美季生物，依諾金-HYB-500)
DIG Wash and Block Buffer set(Roche-11585762001)
Anti-digoxigenin-AP,Fab fragments from sheep(Roche-11093274910)
2.3耗材與儀器：
帶正電荷尼龍膜(GE-RPN2250B)
轉膜裝置(Bio-Rad,170-6545)
雜交爐(HL-2000 hybrilinker)
3．實驗步驟和方法：
3.1種HepG2.2.15細胞(4x104細胞/孔)到96孔板，在37℃，5% CO2培養過夜。
3.2第二天，稀釋化合物，共6個濃度，5倍梯度稀釋。加不同濃度化合物到培養孔中，雙複孔。培養液中DMSO的終濃度為1%。1μM GLS4作為100% inhibition對照；1%的DMSO作為0% inhibition對照。
3.3第五天，更換含有化合物的新鮮培養液。
3.4第八天和第九天，去除培養孔中的培養液，收取細胞進行點雜交。
加入裂解液到培養孔，37℃孵育半小時以裂解細胞；離心取上清，轉移至一個新的微孔板中；加入變性液，混合充分後將變性後的樣品轉移、印記到尼龍膜上，紫外交聯將核酸固定在膜上。
預雜交：將膜在雜交液中60℃孵育1小時。
雜交：加熱變性的地高辛標記的HBV DNA探針，60℃孵育過夜。
洗膜：High strigency wash兩次，Low strigency wash三次。
封閉：將膜在封閉液中室溫孵育30-60分鐘。
雜交：將Antibody Solution用封閉液稀釋，將膜放入其中室溫孵育30-60分鐘。
顯色：將膜在Detection Buffer中洗五分鐘，加上顯色液壓片曝光。
將照片存儲成tiff格式，用quantity one軟體對dot的灰度值定量。
3.5資料分析：
3.5.1計算抑制百分比：% Inh.=【1-(樣品dot灰度值-1μM GLS4 dot灰度值l)/(DMSO對照dot灰度值-1μM GLS4 dot灰度值l)】x100。
3.5.2計算EC50：使用GraphPad Prism軟體計算化合物對HBV的50%抑制濃度(EC50)值。
4．實驗結果：
實驗結果見表2(生物活性定義：A：EC50 100nM；B：100nM<EC50 500
nM；C：500nM<EC50 1000nM；D：1000nM<EC50 5000nM)。
結論：本發明化合物對HBV DNA的抑制作用顯著。
實驗例226：HBV體外測試定量qPCR試驗：
1實驗目的：
通過即時定量qPCR試驗(real time-qPCR)檢測HepG2.2.15細胞內的HBV DNA含量，以化合物的EC50值為指標，來評價化合物對HBV的抑制作用。
2實驗材料： 2.1細胞系：HepG2.2.15細胞
HepG2.2.15細胞培養基(DMEM/F12，Invitrogen-11330057；10%血清，Invitrogen-10099141；100units/ml青黴素和10μg/ml鏈黴素，Invitrogen-15140122；1%非必需氨基酸，Invitrogen-11140076；2mM L-GLUTAMINE，Invitrogen-25030081；300μg/ml Geneticin， Invitrogen-10131027
2.2試劑：
胰酶(Invitrogen-25300062)
DPBS(Hyclone-SH30028.01B)
DMSO(Sigma-D2650-100ML)
高通量DNA純化試劑盒(QIAamp 96 DNA Blood Kit，Qiagen-51162)定量快速啟動通用探針試劑(FastStart Universal Probe Master，Roche-04914058001)
2.3耗材與儀器：
96孔細胞培養板(Corning-3599)
CO2培養箱(HERA-CELL-240)
光學封板膜(ABI-4311971)
定量PCR 96孔板(Applied Biosystems-4306737)
螢光定量PCR儀(Applied Biosystems-7500 real time PCR system)
3.實驗步驟和方法：
3.1種HepG2.2.15細胞(4x104細胞/孔)到96孔板，在37℃，5% CO2培養過夜。
3.2第二天，稀釋化合物，共8個濃度，3倍梯度稀釋。加不同濃度化合物到培養孔中，雙複孔。培養液中DMSO的終濃度為1%。1μM GLS4作為100% inhibition對照；1%的DMSO作為0% inhibition對照。
3.3第五天，更換含有化合物的新鮮培養液。
3.4第八天收取培養孔中的培養液，使用高通量DNA純化試劑盒 (Qiagen-51162)提取DNA，具體步驟參照該產品說明書。
3.5PCR反應液的配製如表3所示：
上游引物序列：GTGTCTGCGGCGTTTTATCA
下游引物序列：GACAAACGGGCAACATACCTT
探針序列：5'+FAM+CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC+
TAMRA-3'
3.6在96孔PCR板中每孔加入15μl的反應混合液，然後每孔加入10μl的樣品DNA或HBV DNA的標準品。
3.7PCR的反應條件為：95℃加熱10分鐘；然後95℃變性15秒，60℃延伸1分鐘，共40個迴圈。
3.8資料分析：
3.8.1計算抑制百分比：% Inh.=【1-(樣品中DNA拷貝數-1μM GLS4中 DNA拷貝數)/(DMSO對照中DNA拷貝數-1μM GLS4中DNA拷貝數)】x100。
3.8.2計算EC50：使用GraphPad Prism軟體計算化合物對HBV的50%抑制濃度(EC50)值。
4實驗結果：
實驗結果見表4(生物活性定義：A：EC50 100nM；B：100nM<EC50 500nM；C：500nM<EC50 1000nM；D：1000nM<EC50 5000nM)
結論：本發明化合物對HBV DNA的抑制作用顯著。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明。任何該領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾。因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (13)

  1. 式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： D11-14中的0~2個分別獨立地選自單鍵、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，其餘選自-C(Rd1)(Rd2)-；L選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-[C(Rd1)(Rd2)]0~6；R2選自、、，其中D21選自單鍵、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-[C(Rd1)(Rd2)]0~6；R3、R4分別獨立地選自任選被R01取代的：C1-10烷基或雜烷基、3~6元環烷基或雜環烷基、6~10元芳環基或雜芳環基；R3’、R21、Rd1-d8分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH，或選自任選被R01取代的：C1-4烷基、-C0-4烷基苯基、-C0-4烷基-3~6元雜環基、3~6元雜環基醯基-、苯磺醯氨基或雜苯磺醯氨基、-D01-D02-D03-H、 ，其中D01選自單鍵、-C1-4烷基-；D02選自O、S、NH、-C(=O)-、 -S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=S)NH-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHS(=O)2NH-、-C(=O)NHS(=O)2-、-NHS(=O)NH-、-C(=O)NHS(=O)-、-NHS(=O)2O-、-NHS(=O)O-、-C(=N)-、-NH-C(=N)-；以及D03選自單鍵、-C1-4烷基-、-C2-4烯基-、-C3-6環烷基-、-3~6元雜環烷基-、5~6元芳基、5~6元雜芳基；任選地，R3與R3’共同連接到同一個碳原子或雜原子上形成一個任選被取代的3~12元環；“雜”表示雜原子或雜原子團，選自-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-或/和-P(=O)(ORd8)2；R01選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、=NH、=O、=S、或任選被R001取代的：C1-10烷基、C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷醯基、C1-10烷氧羰基、-C1-5烷基-C(=O)O-C1-5烷基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基亞磺醯基、3~10元環烷基、3~10元環烷氨基、3~10元雜環烷氨基、3~10元環烷氧基、3~10元環烷基醯基、3~10元環烷氧羰基、3~10元環烷基磺醯基、3~10元環烷基亞磺醯基；R001選自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、=NH、=O、=S、三鹵代甲基、二鹵代甲基、一鹵代甲基、氨甲基、羥甲基、甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基；以及 在上述任意一種情況下，R01、R001的數目分別獨立地選自0、1、2或3，雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(Ⅱ)所示結構，其中 R31-32分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、-COOH，或選自任選被1、2或3個R01取代的：C1-4烷基、-C0-4烷基苯基、-C0-4烷基-3~6元雜環基、3~6元雜環基醯基-、苯磺醯氨基或雜苯磺醯氨基、-D01 -D02-D03-H、 D01選自單鍵、-C1-4烷基-；D02選自O、S、NH、-C(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)O-、-C(=O)NH-、-C(=S)NH-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHS(=O)2NH-、-C(=O)NHS(=O)2-、-NHS(=O)NH-、-C(=O)NHS(=O)-、-NHS(=O)2O-、-NHS(=O)O-、-C(=N)-、-NH-C(=N)-；D03選自單鍵、-C1-4烷基-、-C2-4烯基-、-C3-6環烷基-、-3~6元雜環烷基 -、5~6元芳基、5~6元雜芳基；m、n分別獨立地選自1或2；以及表示單鍵或雙鍵。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述R01選自鹵素、CN、=NH、=O、=S、COOH，或任選被1、2或3個R001取代的羥基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C0-4烷基-C(=O)O-C1-4烷基，並且具體地，R01選自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、=NH、=O、 =S、-SMe、Me、Et、
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述R3’、R21、Rd1-d8、R31-32分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、 NH2、CN、-COOH，或選自任選被1、2或3個R01取代的CH3、
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述R3’、R21、Rd1-d8、R31-32分別獨立地選自：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、 CN、-COOH、CH3、
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中結構單元選自：
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述 結構單元選自：
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述L、D21選自單鍵、-O-、-NH-；或R21選自C1-4烷基、C1-4烷氨基、N,N-二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基-C1-4烷基-、N,N-二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基-、鹵代C1-4烷基-、二鹵代C1-4烷基-、氨氧基C1-4烷基-、羥代C1-4烷基氧基-、羥代C1-3烷基氨基-。
  9. 根據權利要求8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述R21選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲氨基乙基、乙氨基乙基、丙氨基乙基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基丙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、二氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、氨氧基甲基、氨氧基乙基、氨氧基丙基、羥甲基氧基、羥乙基氧基、羥丙基 氧基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中結構 單元選自 或選自
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3或R4分別獨立地選自任選被1、2或3個R001取代的：苯基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噻唑基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、吡唑基、異噻唑、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、1，3-氧五環基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、呱啶基、1,4-二氧六環基、嗎啉基、呱嗪基、呱啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、茚基、萘基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並戊烷基、環丙基； 或者結構單元選自任選被1、2或3個R001取代的苯並戊 烷基、茚基； R001如權利要求1所定義。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所 述R3選自 或所述R4選自 或所述結構單元選自：
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：
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