KR20170006299A - Hbv억제제인 디히드로피리미도루프유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 HBV억제제인 디히드로피리미도루프유도체(dihydropyrimido loop derivative)에 관한 것이며, 구체적으로 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

Description

HBV억제제인 디히드로피리미도루프유도체{DIHYDROPYRIMIDO LOOP DERIVATIVE AS HBV INHIBITOR}
본 발명은 HBV억제제인 디히드로피리미도루프유도체에 관한 것이며, 구체적으로 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae)에 속한다. 이것은 급성 또는 지속적/점진적인 만성 질환을 유발할 수 있다. B형 간염 바이러스는 병리학적으로 많은 다른 임상 증상, 특히 간장의 만성 염증, 간경화와 간암을 유발할 수 있다. D형 간염과의 공동 감염은 질병의 발전과정에 불리한 영향을 끼치게 된다.
만성 간염을 치료하는데 사용되는 통상적인 약제는 인터페론(interferon)과 라미부딘(lamivudine)이 포함된다. 인터페론은 단지 중등활성을 갖고 있지만 상대적으로 높은 독성 부작용을 갖고 있다. 라미부딘(lamivudine)은 아주 좋은 활성을 갖고 있지만, 치료과정에서 약물 내성(drug resistance)의 증폭이 빠르고, 치료 중단 후에 항상 다시 반발하게 되며, 라미부딘(3-TC)＞의 IC5tl값은 300nM(Science，299 (2003)，893-896)이다.
Deres등은 Bay41_4109、Bay39_5493을 대표로 하는 헤테로방향족 치환 디히드로피리미딘(heteroaromaticly substituted dihydropyrimidine)(HAP) 화합물을 보도하였으며, 이런 화합물은 정상적인 뉴클레오캡시드(nucleocapsid)의 형성을 저지함으로써 HBV 복제를 억제한다. Bay41-4109는 임상 연구에서 비교족 좋은 약물 대사 파라미터를 보여줬다(Science，299 (2003)，893-896). 그 역할체제에 대한 연구에 의하면, 헤테로방향족 치환 디히드로피리미딘(HAP) 화합물은 핵심 단백질(core protein)과의 113-143 아미노산 잔기 작용에 의해 뉴클레오캡시드를 형성하는 디플로머(dipolymer) 사이의 협각을 개변함으로써 불안정적인 확장 뉴클레오캡시드를 형성하게 되며, 핵심 단백질의 생분해를 가속화한다(Biochem.Pharmacol.66 (2003)，2273-2279).
Figure pct00001
Bay41-4109
현재 항바이러스제로써 효과적인 새로운 화합물이 여전히 필요하며, 특히 B형 간염을 치료 및/또는 예방하는 약물이 필요하다.
본 발명은, 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 이루어진 것으로, HBV억제제인 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공함에 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure pct00002
(I)
여기서,
D11-14의 0~2개는 각각 독립적으로 단일 결합(Single Bond), -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2 N(Rd6)-, -S(=O) N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-에서 선택되고，나머지는 -C(Rd1)( Rd2)-에서 선택되며;
L은 단일 결합, -O-, -S-, -NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -[C(Rd1)( Rd2)]0～6에서 선택되며;
R2는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
에서 선택되며;
D21은 단일 결합, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2 N(Rd6)-, -S(=O) N(Rd7)-, -O-, -S-, -[C(Rd1)( Rd2)]0～6에서 선택되며;
R3, R4는 각각 독립적으로 선택적으로 R01에 의해 치환된 C1- 10알킬(alkyl) 또는 헤테로알킬(heteroalkyl), 3-6원 시클로알킬(3-6membered cycloalkyl) 또는 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 6~10원 방향족고리 또는 헤테로방향족고리에서 선택되며;
R3', R21, Rd1 - 8는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, -COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R01에 의해 치환된 C1- 4알킬, -C0- 4알킬페닐(alkylphenyl), -C0-4알킬-3~6원 헤테로시클릴(heterocyclyl), 3~6원 헤테로시클릴아실(heterocyclyl acyl)-, 벤젠설폰아미도(benzenesulfonamido) 또는 헤테로벤젠설폰아미도(heterobenzenesulfonamido), -D01-D02-D03-H,
Figure pct00006
에서 선택되며;
D01은 단일 결합, C1- 4알킬에서 선택되며;
D02는 O, S, NH, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=S)NH-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -NHS(=O)2NH-, -C(=O)NHS(=O)2-, -NHS(=O)NH-, -C(=O)NHS(=O)- , -NHS(=O)2O-, -NHS(=O) O-, -C(=N)-, -NH-C(=N)-에서 선택되며;
D03은 단일 결합, -C1- 4알킬-, -C2- 4알케닐(alkenyl)-, -C3- 6시클로알킬-, -3~6원 헤테로시클로알킬-, 5~6원 아릴(aryl), 5~6원 헤테로아릴(heteroaryl)에서 선택되며;
선택적으로, R3과 R3'은 동일한 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 공동으로 연결되어 선택적으로 치환된 3~12원 고리를 형성하며;
'헤테로'는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자그룹(heteroatom group)을 말하며, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2 N(Rd6)-, -S(=O) N(Rd7)-, -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2- 또는/및 -P(=O)(ORd8)2에서 선택되며;
R01은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, =NH, =O, =S에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1- 10알킬(alkyl), C1- 10알킬아미노(alkylamino), N, N-디(C1-10알킬)아미노, C1- 10알콕시(alkoxy), C1- 10알킬아실(alkylacyl), C1- 10알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), -C1- 5알킬-C(=O)O-C1- 5알킬, C1- 10알킬술포닐(alkylsulfonyl), C1- 10알킬술피닐(alkylsulfinyl), 3~10원 시클로알킬(cycloalkyl), 3~10원 시클로알킬아미노(cycloalkylamino), 3~10원 헤테로시클로알킬아미노(heterocycloalkylamino), 3~10원 시클로알콕시(cycloalkoxy), 3~10원 시클로알킬아실(cycloalkylacyl), 3~10원 시클로알콕시카르보닐(cycloalkoxycarbonyl), 3~10원 시클로알킬술포닐(cycloalkylsulfonyl), 3~10원 시클로알킬술피닐(cycloalkylsulfinyl)에서 선택되며;
R001는 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CHO, COOH, =NH, =O, =S, 트리할로메틸(trihalomethyl), 디할로메틸(dihalomethyl), 모노할로메틸(monohalomethyl), 아미노메틸(aminomethyl), 히드록시메틸(hydroxymethyl), 메틸(methyl), 메톡시(methoxy), 포르밀(formyl), 메톡시카르보닐(methoxycarbonyl), 메틸술포닐(methylsulfonyl), 메틸술피닐(methylsulfinyl)에서 선택되며;
상술한 임의 한 상황에서, R01, R001의 수량은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, 헤테로원자 또는 헤테로원자그룹의 수량은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식(ⅠⅠ)의 구조를 갖고 있으며,
Figure pct00007
(I I)
여기서,
R31-32는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, -COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R01에 의해 치환된C1-4알킬, -C0-4알킬페닐(alkylphenyl), -C0-4알킬-3~6원 헤테로시클릴(heterocyclyl), 3~6원 헤테로시클릴아실(heterocyclyl acyl)-, 벤젠설폰아미도(benzenesulfonamido) 또는 헤테로벤젠설폰아미도(heterobenzenesulfonamido), -D01-D02-D03-H,
Figure pct00008
에서 선택되며;
D01은 단일 결합, -C1- 4알킬-에서 선택되며;
D02는 O, S, NH, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=S)NH-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -NHS(=O)2NH-, -C(=O)NHS(=O)2-, -NHS(=O)NH-, -C(=O)NHS(=O)- , -NHS(=O)2O-, -NHS(=O) O-, -C(=N)-, -NH-C(=N)-에서 선택되며;
D03은 단일 결합, -C1- 4알킬-, -C2- 4알케닐(alkenyl)-, -C3- 6시클로알킬-, -3~6원 헤테로시클로알킬-, 5~6원 아릴(aryl), 5~6원 헤테로아릴(heteroaryl)에서 선택되며;
m, n은 각각 독립적으로 1 또는 2에서 선택되며;
Figure pct00009
은 단일 결합 또는 이중 결합을 표시한다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 -D03-H는 H, Me, Et,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R01은 할로겐, CN, =NH, =O, =S, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 히드록시, 아미노, C1- 4알킬, C1-4알콕시, C0- 4알킬-C(=O)O-C1- 4알킬에서 선택되며;
구체적으로 R01은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, =NH, =O, =S , -SMe, Me, Et,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 R3', R21, Rd1 -d8, R31-32는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, -COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R01에 의해 치환된 CH3,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 R3', R21, Rd1 -d8, R31-32는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, -COOH, CH3,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
, -
Figure pct00121
, -
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
；
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
；
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
；
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 구조단위(structural unit)
Figure pct00246
은
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 구조단위
Figure pct00419
은
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
Figure pct00452
,
Figure pct00453
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
Figure pct00474
,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
,
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
,
Figure pct00527
,
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
,
Figure pct00544
,
Figure pct00545
,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
,
Figure pct00558
,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
,
Figure pct00562
,
Figure pct00563
,
Figure pct00564
,
Figure pct00565
,
Figure pct00566
,
Figure pct00567
,
Figure pct00568
,
Figure pct00569
,
Figure pct00570
,
Figure pct00571
,
Figure pct00572
,
Figure pct00573
Figure pct00574
,
Figure pct00575
,
Figure pct00576
,
Figure pct00577
,
Figure pct00578
,
Figure pct00579
,
Figure pct00580
,
Figure pct00581
,
Figure pct00582
,
Figure pct00583
,
Figure pct00584
,
Figure pct00585
,
Figure pct00586
,
Figure pct00587
,
Figure pct00588
,
Figure pct00589
,
Figure pct00590
,
Figure pct00591
,
Figure pct00592
,
Figure pct00593
,
Figure pct00594
,
Figure pct00595
,
Figure pct00596
,
Figure pct00597
,
Figure pct00598
,
Figure pct00599
,
Figure pct00600
：
Figure pct00601
,
Figure pct00602
,
Figure pct00603
,
Figure pct00604
,
Figure pct00605
,
Figure pct00606
,
Figure pct00607
,
Figure pct00608
,
Figure pct00609
,
Figure pct00610
,
Figure pct00611
,
Figure pct00612
,
Figure pct00613
,
Figure pct00614
,
Figure pct00615
,
Figure pct00616
,
Figure pct00617
,
Figure pct00618
,
Figure pct00619
,
Figure pct00620
,
Figure pct00621
,
Figure pct00622
,
Figure pct00623
,
Figure pct00624
,
Figure pct00625
,
Figure pct00626
,
Figure pct00627
,
Figure pct00628
,
Figure pct00629
,
Figure pct00630
,
Figure pct00631
,
Figure pct00632
,
Figure pct00633
,
Figure pct00634
,
Figure pct00635
,
Figure pct00636
,
Figure pct00637
,
Figure pct00638
,
Figure pct00639
,
Figure pct00640
,
Figure pct00641
,
Figure pct00642
,
Figure pct00643
,
Figure pct00644
,
Figure pct00645
,
Figure pct00646
,
Figure pct00647
,
Figure pct00648
,
Figure pct00649
,
Figure pct00650
,
Figure pct00651
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 L, D21은 단일 결합, -O-, -NH-에서 선택되고; 또는 R21은 C1- 4알킬, C1- 4알킬아미노, N, N-디(C1-4알킬)아미노, C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬-, N, N-디(C1-4알킬)아미노-C1- 4알킬-, C1- 4알콕시(alkoxy), C1- 4알콕시-C1- 4알킬-, 할로C1-4알킬-, 디할로C1 - 4알킬-, 아미녹시(aminooxy)C1 - 4알킬-, 히드록시 C1- 4알킬옥시-(hydroxyl C1-4 alkyloxy-), 히드록시 C1- 3알킬아미노-(hydroxyl C1-3 alkylamino-)에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 R21은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소프로필(isopropyl), 메틸아미노(methylamino), 에틸아미노(ethylamino), 프로필아미노(propylamino), 디메틸아미노(dimethylamino), 디에틸아미노(diethylamino), 디프로필아미노(dipropylamino), 메틸아미노에틸(methylaminoethyl), 에틸아미노에틸(ethylaminoethyl), 프로필아미노에틸(propylaminoethyl), 디메틸아미노에틸(dimethylaminoethyl), 디에틸아미노메틸(diethylaminomethyl), 디메틸아미노메틸(dimethylaminomethyl), 디에틸아미노에틸(diethylaminoethyl), 메톡시메틸(methoxymethyl), 메톡시에틸(methoxyethyl), 메톡시프로필(methoxypropyl), 에톡시메틸(ethoxymethyl), 프로폭시메틸(propoxymethyl), 에톡시에틸(ethoxyethyl), 프로폭시프로필(propoxypropyl), 플루오로메틸(fluoromethyl), 플루오로에틸(fluoroethyl), 플루오로프로필(fluoropropyl), 디플루오로메틸(difluoromethyl), 디플루오로에틸(difluoroethyl), 디플루오로프로필(difluoropropyl), 아미녹시메틸(aminoxymethyl), 아미녹시에틸(aminoxyethyl), 아미녹시프로필(aminoxypropyl), 히드록시메틸옥시(hydroxymethyloxy), 히드록시에틸옥시(hydroxyethyloxy), 히드록시프로폭시(hydroxypropoxy)에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 구조단위
Figure pct00652
은
Figure pct00653
,
Figure pct00654
,
Figure pct00655
,
Figure pct00656
,
Figure pct00657
,
Figure pct00658
,
Figure pct00659
,
Figure pct00660
,
Figure pct00661
,
Figure pct00662
,
Figure pct00663
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 구조단위
Figure pct00664
은
Figure pct00665
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 R3 또는 R4는 각각 독립적으로 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 페닐(Phenyl), 피리딜(pyridyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티에닐(thienyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazole), 푸릴(furyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 1,3-디옥솔라닐(1,3-dioxolanyl), 2-피라졸리닐(2-pyrazolinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 이미다졸일(imidazolyl), 1,2,3-아졸릴(1,2,3-azolyl), 1,2,3-트리아졸일(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸일(1,2,4-triazolyl), 1,3,4-티아디아졸일(1,3,4-thiadiazolyl), 피페리딜(piperidyl), 1,4-디옥사닐(1,4-dioxanyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피페리딜(piperidyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 1,3,5-트리티아닐(1,3,5-trithianyl), 1,3,5-트리아지닐(1,3,5-triazinyl), 인데닐(indenyl), 나프틸(naphthyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조펜틸(benzopentyl), 시클로프로필(cyclopropyl)에서 선택되며;
구조단위
Figure pct00666
은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 벤조펜틸(benzopentyl), 인데닐(indenyl)에서 선택되며;
R001는 상술한 바와 같다.
본 발명의 실시예에 있어서, R3은
Figure pct00667
,
Figure pct00668
,
Figure pct00669
,
Figure pct00670
,
Figure pct00671
,
Figure pct00672
,
Figure pct00673
,
Figure pct00674
,
Figure pct00675
,
Figure pct00676
,
Figure pct00677
,
Figure pct00678
,
Figure pct00679
,
Figure pct00680
,
Figure pct00681
,
Figure pct00682
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에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R4는
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본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 구조단위
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은
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구체적으로 본 발명의 화합물은,
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관련정의:
달리 언급하지 않는 한, 본문에서 사용되는 하기 용어와 문구는 하기와 같은 의미를 가진다. 특정된 용어 또는 문구는 특별한 정의가 없는 한 불확실하거나 불분명한 것으로 간주되어서는 안되며, 통상적이 의미에 따라 이해해야 한다. 본문에 상품명이 나타날 때, 해당 제품 또는 그 활성 성분을 의미한다.
C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11과 C12에서 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11과 C12에서 선택된다.
C1- 12알킬 또는 헤테로알킬, C3- 12시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌, C3- 12시클로히드로카르빌 또는 헤테로시클로히드로카르빌에 의해 치환된 C1- 12알킬 또는 헤테로알킬은:
C1- 12알킬, C1- 12알킬아미노, N, N-디(C1-12알킬)아미노, C1- 12알콕시, C1- 12알킬아실, C1-12알콕시카르보닐, C1- 12알킬술포닐, C1- 12알킬술피닐, C3- 12시클로알킬, C3- 12시클로알킬아미노, C3- 12헤테로시클로알킬아미노, C3- 12시클로알콕시, C3- 12시클로알킬아실, C3- 12시클로알콕시카르보닐, C3- 12시클로알킬술포닐, C3- 12시클로알킬술피닐, 5~12원 아릴 또는 헤테로아릴, 5~12원 아릴알킬(arylalkyl) 또는 헤테로아릴알킬(heterarylalkyl);
메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2C(CH3)(CH3)(OH), 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 프로필메틸렌(propylmethylene), 시클로프로피오닐(cyclopropionyl), 벤질옥실(benzyloxyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 아미노메틸(aminomethyl), 히드록시메틸(hydroxylmethyl), 메톡시(methoxy), 포르밀(formyl), 메톡시카르보닐(methoxycarbonyl), 메틸술포닐(methylsulfonyl), 메틸술피닐(methylsulfinyl), 에톡시(ethoxy), 아세틸(acetyl), 에틸술포닐(ethylsulfonyl), 에톡시카르보닐(ethoxycarbonyl), 디메틸아미노(dimethylamino), 디에틸아미노(diethylamino), 디메틸아미노카르보닐(dimethylaminocarbonyl), 디에틸아미노카르보닐(diethylaminocarbonyl);
N(CH3)2, NH(CH3), -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2CH2CN, -CH2CH(OH)(CH3)2, -CH2CH(F)(CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3; 및
페닐(phenyl), 티아졸(thiazolyl), 바일페닐(biphenyl), 나프틸(naphthyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 퓨릴(furyl), 3-피롤리닐(3-pyrrolinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 1,3-디옥사닐(1,3-dioxanyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 2-피라조니릴(2-pyrazolinyl), 피라조니디릴(pyrazolidinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 1,2,3-아졸릴(1,2,3-azolyl), 1,2,3-트리아졸릴(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸릴(1,2,4-triazolyl), 1,3,4-티아디아졸릴(1,3,4-thiadiazolyl), 4H-피라닐(4H-pyranyl), 피리딜(pyridyl), 피페리디닐(piperidinyl), 1,4-디옥사닐(1,4-dioxanyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 1,3,5-트리티아닐(1,3,5-trithianyl), 1,3,5-트리아지닐(1,3,5-triazinyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 신노리닐(cinnolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl)을 포함하지만 이것에 한정되는것은 아니며;
본 발명에 있어서, 용어 '약학적으로 허용가능하다'는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제제가 올바른 의학적 판단 범위내에 있으며, 인간과 동물의 조직과 접촉하면서 사용할 수 있으며, 너무 지나친 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증이 없으며, 합리적인 이익/위험 비율과 어울리는 것을 말한다.
용어 '약학적으로 허용가능한 염'은 본 발명 화합물의 염을 가리키며, 본 발명이 발견한 특정한 치환기를 갖고 있는 화합물과 상대적 비-독성 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물이 상대적 산성 작용기(functional group)를 포함하는 경우, 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매안에서 충분한 양의 염기와 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식으로 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기암모니아 또는 마그네슘 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적 염기성 작용기를 포함하는 경우, 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매안에서 충분한 양의 산과 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식으로 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산염을 포함하며, 무기산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 질산(nitric acid), 탄산(carbonic acid), 중탄산염(bicarbonate), 인산(phosphoric acid), hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, 황산(sulfuric acid), 황산수소염(bisulfate), 요드화수소산(hydriodic acid), 아인산(phosphorous acid) 등을 포함하며; 또한 유기산염을 포함하며, 유기산은 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 이소부티르산(isobutyric acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(succinic acid), 수베린산(suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(lactic acid), 만델산(mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 페닐술폰산(phenylsulfonic acid), p-toluene sulfonic acid, 구연산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 메틸술폰산(methylsulfonic acid) 등 유사한 산을 포함하며; 또한 아미노산 염(예를 들면, 알지닌염(arginate) 등) 및 글루쿠론산(glucuronic acid) 등 유기산의 염을 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)를 참조). 본 발명의 어떤 특정된 화합물은 염기성과 산성 작용기를 포함하며, 따라서 임의 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
바람직하기는 통상적인 방법으로 염을 염기 또는 산과 접촉시킨 다음에 부모 화합물을 분리하여 화합물의 중성 형태를 재생한다. 화합물의 모체 형태와 각종 염 형태의 다른 점은 어떤 물리성질이며, 예를 들면 극성 용매에서의 용해도가 다르다.
본 발명에 사용되는 '약학적으로 허용가능한 염'은 본 발명에 개시된 화합물의 유도체를 포함하는데, 여기서 부모 화합물이 그것의 산 또는 염기 염들을 만드는 것에 의해 변형된다. 약학적으로 허용가능한 염은 아민 같은 염기 잔기들의 무기산 또는 유기산 염, 카르복실산 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비-독성 염 또는 부모화합물의 4차 암모늄염을 포함하며, 예를 들면, 비-독성 무기산 또는 유기산으로 형성된 염이다. 통상적인 비-독성 염은 무기산과 유기산으로부터 유도된 염을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 무기산과 유기산은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-이세티온산(2-isethionic acid), 아세트산(acetic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 페닐술폰산(phenylsulfonic acid), 벤조산(benzoic acid), 중탄산염(bicarbonate), 탄산(carbonic acid), 시트르산(citric acid), 에데트산(edetic acid), 에탄디술폰산(ethanedisulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루코헵토닉(glucoheptonic), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산(glutamic acid), 글리콜산(glycolic acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 염산(hydrochloric acid), 요드화수소산(hydroiodide), 히드록시산(hydroxyl acid), 히드록시나프토산(hydroxynaphthoic), 이세티온산(isethionic acid), 락트산(lactic acid), 유당(lactose), 도데칸술폰산(dodecanesulfonic acid), 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 질산(nitric acid), 옥살산(oxalic acid), 파모산(pamoic acid), 파토텐산(pantothenic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 인산(phosphoric acid), 폴리갈락투론산(polygalacturonic), 프로피온산(propionic acid), 살리실산(salicylic acid), 스테아르산(stearic acid), 폴린산(folinic acid), 숙신산(succinic acid), 아미노술폰산(aminosulfonic acid), p-아미노벤젠술폰산(p-aminobenzenesulfonic acid), 황산(sulphuric acid), 타닌산(tannic acid), 타르타르산(tartaric acid), p-톨루엔술폰산(p-toluene sulfonic acid)으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 방법에 따라 산 잔기 또는 염기 잔기를 갖는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 유리(free) 산 또는 염기 형태의 화합물과 화학량론적인 양의 적당한 염기 또는 산을 물 또는 유기 용매 또는 그 혼합물에서 반응시키는 것에 의해 준비될 수 있다. 일반적으로 바람직하기로는 에테르(ether), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), 아세토니트릴(acetonitrile) 등 비-수용성 매체가 사용된다.
염 형태 이외에, 본 발명의 화합물은 전구 약물 형태가 존재한다. 여기서 말하는 화합물의 전구 약물은 생리조건하에서 쉽게 화학변화가 발생하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 전구 약물은 인체내 환경에서 화학 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비-용매화 형태 또는 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 수화물 형태를 포함한다. 일반적으로 용매화 형태와 비-용매화 형태는 동등하며, 모두 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 특정된 화합물은 다결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소원자(광학중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있다. 라세미이성질체(racemic isomers), 비-거울상이성질체(diastereomers), 기하 이성질체(geometric isomers) 및 단일 이성질체(single isomers)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 라세미이성질체(racemic isomer), ambiscalemic and scalemic 또는 거울상 이성질체적으로 순수한(enantiopure) 화합물의 그래픽 표현(graphic representations)은 Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120에서 온다. 1985년, 62: 114-120. 별도로 설명하지 않는 한, 입체중심의 절대적인 구성은 쐐기 또는 점선 으로 표시된다. 본 발명에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합(olefinic double bond) 또는 다른 기하 비대칭 중심을 포함할 경우, 특별히 언급하지 않는 한, 이 화합물은 모두 E, Z 기하 이성질체를 포함한다. 마찬가지로 모든 호변이성체형(tautomeric form)은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하학적이나 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 있어서, 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성질체(isomers), (-)- 및 (+)- 거울상이성질체(enantiomers), (R)- 및 (S)- 거울상이성질체(enantiomers), 비-거울상이성질체(diastereomers), (D)- 이성질체(isomers), (L)- 이성질체(isomers), 라세미 혼합물과 다른 혼합물, 예를 들면, 거울상 이성질체 또는 비-거울상 이성질체 농축 혼합물, 모든 이런 화합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 알킬기 등 치환기에 다른 비대칭 탄소원자가 존재할 수 있다. 모든 이런 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체와 D 및 L 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상 이성질체를 얻고 싶다면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제의 유도작용에 의해 제조될 수 있으며, 생성된 비-거울상 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조기(auxiliary group)는 절단되어 순수한 거울상 이성질체를 제공한다. 또는 분자에 염기성 작용기(예를 들면 아미노기) 또는 산성 작용기(예를 들면 카르복실기)가 포함될 때, 적당한 광학 활성 산 또는 염기로 비-거울상 이성질체의 염을 형성하며, 본 기술분야의 공지기술인 단계별 결정법 또는 크로마토그래피방법으로 비-거울상 이성질체를 분리한 다음에 회수하여 순수한 거울상 이성질체가 얻어졌다. 또한 거울상 이성질체와 비-거울상 이성질체의 분리는 통상적으로 크로마토그래피방법에 의해 완성되며, 크로마토그래피방법은 키랄 고정상을 채용하며, 또한 선택적으로 화학유도화방법과 결합한다(예를 들면 아민으로 카바메이트(carbamate)를 형성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수개의 원자에 비-천연비율의 원자 동위 원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 방사성 동위 원소로 화합물을 표지할 수 있으며, 예를 들면, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)이다. 본 발명 화합물의 모든 동위 원소 구성의 변환은 방사성과 관계없이 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 '약학적으로 허용가능한 캐리어'는 본 발명 유효량의 활성물질을 배달할 수 있으며, 활성물질의 생물활성을 방해하지 않고, 숙주 또는 환자에 대하여 독이나 부작용이 없는 그 어떤 제제 또는 캐리어 매체를 가리키며, 대표적인 캐리어는 물, 오일, 야체와 광물질, 크림 베이스, 로션 베이스, 연고 베이스 등을 포함한다. 상기 베이스는 현탁제(suspending agent), 점도 상승제(viscosity increaser), 침투증강제(transdermal enhancer) 등을 포함한다. 상기 제제는 화장품 또는 국부 의약품 분야에 공지되어 있다. 캐리어에 관한 다른 정보는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)를 참조할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 인용방식으로 본문에 합병된다.
용어 '부형제'는 통상적으로 효과적인 약제 조성물을 제조하는데 필요한 캐리어, 희석제 및/또는 매체를 가리킨다.
약물 또는 약리학적 활성제에 대하여, 용어 '유효량' 또는 '치료유효량'은 독이 없지만 원하는 효과를 얻을 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 사용량을 의미한다. 본 발명의 내복 약제에 대하여, 조성물의 한가지 활성물질의 '유효량'은 상기 조성물의 다른 한가지 활성물질과 병용되는 경우에 원하는 효과를 얻기 위해 요구되는 활성물질의 사용량을 의미한다. 유효량의 결정은 사람마다 다르며, 수신자의 연령, 일반적인 상태와 구체적인 활성물질에 관련된다. 개별적인 경우, 적당한 유효량은 본 기술분야의 기술인원이 통상의 실험에 의해 결정할 수 있다.
용어 '활성성분', '치료제', '활성물질' 또는 '활성제'는 치료목표의 질환, 질병 또는 증상을 효과적으로 치료할 수 있는 화학 실체를 의미한다.
'치환된'이란 용어는 지정된 원자 상의 임의의 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 치환기로 대체되는 것을 의미하며, 중수소와 수소 변이체을 포함하며, 특정 원자의 원자가 상태가 정상이고 치환이 적절한 화합물을 형성하는 조건을 만족할 때 적용된다. 치환기(substituent)가 케토(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소 원자가 대체된다. 케토기의 치환은 아릴에서 일어나지 않는다. 용어 '선택적으로 치환된'이란 용어는 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 의미하며, 특별히 규정하지 않는 한, 치환기의 종류와 수량은 화학적으로 실현할 수 있는 한 임의로 제공될 수 있다.
임의의 변수(예를 들면, R)가 화합물의 구성 또는 구조에 한번 이상 나타날 경우, 각 상황의 정의는 모두 독립적이다. 예를 들어 하나의 기(group)가 0~2개의 R에 의해 치환될 경우, 상기 기는 선택적으로 많아서 2개의 R에 의해 치환될 수 있으며, 각 상황하에서 R는 모두 독립적인 선택이 있다. 또한, 치환기 및/또는 그 변이체의 조합은, 단지 이러한 조합이 안정적인 화합물을 형성할 수 있을 때 허용된다.
한 치환기의 본드(bond)가 한 고리 상의 두 원자에 교차 연결될 수 있을 때, 상기 치환기는 상기 고리의 임의의 원자와 결합될 수 있다. 치환기를 열거하였지만, 어느 원자에 의해 화학식에 포함되지만 구체적으로 언급하지 않은 화합물에 연결되는가를 지시하지 않았을 때, 이런 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 그 변이체의 조합은, 단지 이러한 조합이 안정적인 화합물을 형성할 수 있을 때 허용된다. 예를 들면, 구조단위
Figure pct00853
또는
Figure pct00854
는 시클로헥실(Cyclohexyl) 또는 시클로헥사디엔(cyclohexadiene) 상의 임의의 자리에서 치환이 발생할 수 있다는 것을 의미한다.
알킬 및 헤테로알킬 기의 치환기는 일반적으로 '알킬 치환기'라고 하며, 아래 열거된 기(group)로부터 선택되지만 그중의 하나 또는 그이상에 한정되지 않으며, -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", NR"" C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 치환기의 수량은 0~(2m'+1)이며, m'은 그룹 내의 탄소원자의 총수이다. R', R", R"', R"" 및 R""'는 각각 독립적으로 바람직하기로는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 1~3개의 할로겐에 의해 치환된 아릴), 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 티오알콕시 또는 아릴알킬로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나이상의 R기를 포함할 경우, 각 R기는 독립적으로 선택되며, 예를 들면, 하나이상의R', R", R"', R"", R""'기가 존재할 때 이러한 기와 같다. R'과 R"이 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 상기 질소 원자와 결합되어 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리디닐(1-pyrrolidinyl)과 4-모르폴리닐(4-morpholinyl)을 포함하지만 이것에 한정되는 것은 아니다. 상술한 치환기에 관한 논의에 의하면, 본 기술분야의 기술인원은 용어 '알킬'은 탄소 원자가 비-수소 기에 결합되어 이루어진 기라는 것을 이해할 수 있으며, 예를 들면, 할로알킬(예를 들면, -CF3, -CH2CF3)과 아실(예를 들면, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)이다.
상술한 '알킬 치환기'와 비슷하게 아릴과 헤테로아릴의 치환기는 '아릴 치환기'라고 하며, -R', -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', NR' C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR""'-C(NR'R"R'")=NR"", NR"" C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", NR"SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시와 플루오로(C1-C4)알킬 등에서 선택되며, 치환기의 수량은 0부터 방향족 고리의 개방 원자가의 총수 사이에 있다. R', R", R"', R"" 및 R""'는 각각 독립적으로 바람직하기로는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤토로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나이상의 R기를 포함할 경우, 각 R기는 독립적으로 선택되며, 예를 들면, 하나이상의 R', R", R"', R"", R""'기가 존재할 때 이러한 기와 같다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 서로 인접한 원자 상의 두 치환기는 선택적으로 화학식이 -T-C(O)-(CRR')q-U-인 치환기에 의해 치환될 수 있으며, T와 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합에서 선택되며, q는 0 내지 3의 정수이다. 대체할 수 있는 선택으로서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 서로 인접한 원자 상의 두 치환기는 선택적으로 화학식이 -A(CH2)rB-인 치환기에 의해 치환될 수 있으며, A와 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합에서 선택되며, r는 1~4의 정수이다. 선택적으로 이렇게 형성된 새로운 고리 상의 단일 결합은 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대체할 수 있는 선택으로서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 서로 인접한 원자 상의 두 치환기는 선택적으로 화학식이 -A(CH2)rB-인 치환기에 의해 치환될 수 있으며, s와 d는 각각 독립적으로 0~3의 정수에서 선택되며, X는 -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R" 및R"'는 각각 독립적으로 바람직하기로는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 (C1-6)알킬로부터 선택된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '할로' 또는 '할로겐' 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 용어 '할로알킬'은 모노할로알킬(monohaloalkyl) 또는 폴리할로알킬(polyhaloalkyl)을 포함한다. 예를 들면, 용어 '할로 (C1-C4)알킬'은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸과 3-브로모프로필 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
할로알킬의 예는 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 트리클로로메틸(trichloromethyl), 펜타플루오로에틸(pentafluoroethyl), 펜타클로로에틸(pentachloroethyl)을 포함하나, 여기에 한정되지 않는다. '알콕시(Alkoxy)'는 산소 브릿지를 통해 연결된 특정된 수량의 탄소원자를 갖고 있는 상술한 알킬기를 대표한다. C1- 6알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5 및C6 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), iso-프로폭시(iso-propoxy), n-부톡시(n-butoxy), ses-부톡시(sec-butoxy), tert-부톡시(tert-butoxy), n-펜틸옥시(n-pentyloxy) 및 s-펜틸옥시(s-pentyloxy)를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. '시클로알킬(Cycloalkyl)'은 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl) 또는 시클로펜틸(cyclopentyl)과 같은 포화 고리 그룹(saturated cyclic group)을 포함한다. 3-7시클로알킬은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬을 포함한다. '알케닐(Alkenyl)'은 직쇄 또는 분지쇄 구성의 탄화수소쇄을 포함하며, 상기 쇄의 임의의 안정된 지점에 하나 또는 하나 이상의 C-C 이중결합이 존재하며, 예를 들면 비닐(vinyl)과 프로페닐(propenyl)이다.
용어 '할로' 또는 '할로겐'은 불소(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 및 요오드(iodine)를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '헤테로'는 헤테로원자 또는 헤테로원자단(즉 헤테로원자를 포함하는 원자단)을 말하며, 탄소(C)와 수소(H)이외의 원자 및 이들 헤테로원자를 포함하는 원자단을 포괄하며, 예를 들면, 산소(O), 질소(N), 황(S), 실리콘(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2- 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2 N(H)- 또는 -S(=O) N(H)-를 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '고리 또는 시클로'는 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다. 소위 고리는 단일 고리(single ring), 조인트 고리(joint ring), 스피로 고리(spiro ring), 축합 고리(fused ring), 브릿지 고리(bridged ring)를 포함한다. 고리 상의 원자수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되며, 예를 들면, '5~7원 고리'는 5~7개의 원자가 감돌아 배열되는 것을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 고리는 선택적으로 1~3개의 헤테로원자를 포함한다. 따라서 '5~7원 고리'는 페닐(phenyl), 피리딘(pyridine) 및 피페리디닐(piperidinyl)을 포함한다. 용어 '5~7원 헤테로시클로알킬 고리'는 피리딜(pyridyl)과 피페리디닐을 포함하지만 페닐을 포함하지 않는다. 용어 '고리'는 적어도 하나의 고리를 포함하는 고리계를 포함하며, 각 '고리'는 모두 독립적으로 상술한 정의에 부합된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '헤테로사이클(heterocycle)' 또는 '헤테로시클릴(heterocyclyl)'은 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함하는 안정적인 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 또는 트리사이클릭(tricyclic)을 의미하며, 포화, 부분 불포화 또는 불포화(방향족)될 수 있으며, 탄소 원자와 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 N, O, S에서 선택되는 고리 헤테로 원자를 포함하며, 임의의 헤테로사이클은 하나의 벤젠 고리에 축합되어 바이사이클릭 고리를 형성한다. 질소 및 황 헤터로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)P이다). 질소 원자는 치환되거나 또는 치환되지 않을수 있다(즉 N 또는 NR이며, R은 H 또는 본문에서 이미 정의된 다른 치환기이다). 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자의 측기(side group)에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 생성된 화합물이 안정하다면 본문에 기재된 헤테로사이클은 탄소 위치 또는 질소 위치의 치환이 발생할 수 있다. 헤테로사이클의 질소원자는 임의로 4급화 될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 헤테로사이클의 S 또는 O원자의 총수가 1을 초과할 때, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 또 하나의 바람직한 실시예에 있어서, 헤테로사이클의 S 또는 O원자의 총수는 1을 초과하지 않는다. 본 발명에 있어서, 용어 '방향족헤테로시클릴(aromatic heterocyclyl)' 또는 '헤테로아릴(heteroaryl)'은 안정적인 5, 6, 7원 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 또는 7, 8, 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로시클릴(bicyclic heterocyclyl)의 방향족고리(aromatic ring)를 의미하며, 탄소원자와 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 N, O, S에서 선택되는 고리 헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환되거나 또는 치환되지 않을수 있다(즉 N 또는 NR이며, R은 H 또는 본문에서 이미 정의된 다른 치환기이다). 질소 및 황 헤터로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)P이다). 헤테로방향족 고리(heteroaromatic ring)의 S와 O원자의 총수는 1을 초과하지 않는다. 브릿지 고리도 헤테로사이클(heterocycle)의 정의에 포함된다. 하나 또는 하나이상의 원자(C, O, N 또는 S)가 인접하지 않는 두개의 탄소원자 또는 질소원자를 연결할 때에 브릿지 고리를 형성한다. 브릿지 고리는 바람직하기로는 하나의 탄소원자, 두개의 탄소원자, 하나의 질소원자, 두개의 질소원자 및 하나의 탄소-질소 기를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 브릿지는 항상 모노사이클릭을 트리사이클릭으로 변환한다. 브릿지 고리에 있어서, 고리의 치환기는 브릿지에 나타날 수도 있다.
헤테로시클릭(heterocyclic) 화합물의 예는 아크리디닐(acridinyl), 아조시닐(azocinyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조메르캅토퓨라닐(benzomercaptofuranyl), 벤조메르캅토페닐(benzomercaptophenyl), 벤족사졸일(benzoxazolyl), 벤족사졸리닐(benzoxazolinyl), 벤조티아졸일(benzothiazolyl), 벤조트리아졸일(benzotriazolyl), 벤조테트라졸일(benzotetrazolyl), 벤조이속사졸일(benzoisoxazolyl), 벤조이소티아졸일(benzoisothiazolyl), 벤조이미다졸리닐(benzoimidazolinyl), 카바졸일(carbazolyl), 4aH-카바졸일(4aH-carbazolyl), 카볼리닐(carbolinyl), 크로마닐(chromanyl), 크로멘(chromene), 시놀리닐(cinnolinyl), 데카히드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 2H,6H-1,5,2-디티아지닐(2H,6H-1,5,2-dithiazinyl), 디히드로퓨로[2,3-b]테트라히드로퓨라닐(dihydrofuro [2, 3-b] tetrahydrofuranyl), 퓨라닐(furanyl), 퓨라자닐(furazanyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸일(imidazolyl), 1H-인다졸일(1H-indazolyl), 인돌레닐(indolenyl), 인돌리닐(indolinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌일(indolyl), 3H-인돌일(3H-indolyl), 이사티노일(isatinoyl), 이소벤조퓨라닐(isobenzofuranyl), 이소인돌일(isoindolyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 이속사졸일(isoxazolyl), 메틸렌디옥시페닐(methylenedioxyphenyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥타하이드로이소퀴놀릴(octahydroisoquinolyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 1,2,3-옥사디아졸일(1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디아졸일(1,2,4-oxadiazolyl), 1,2,5-옥사디아졸일(1,2,5-oxadiazolyl), 1,3,4-옥사디아졸일(1,3,4-oxadiazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사졸일(oxazolyl), 히드록시인돌(hydroxy indole), 피리미딜(pyrimidyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 페난트롤리닐(phenanthrolinyl), 페나진(phenazine), 페노티아진(phenothiazine), 벤조옥사티닐(benzoxanthinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 프탈아지닐(phthalazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피페리딜(piperidyl), 피페리디논(piperidinone), 4-피페리디논(4-piperidinone), 피페로닐(piperonyl), 프테리딜(pteridyl), 퓨리닐(purinyl), 피라닐(pyranyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 피라졸일(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 옥사졸로피리딘(oxazolopyridine), 피리도이미다졸(pyridoimidazole), 피리도티아졸(pyridothiazole), 피리딜(pyridyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 2H-피롤일(2H-pyrrolyl), 피롤일(pyrrolyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 4H-퀴놀리지닐(4H-quinolizinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로이소퀴놀릴(tetrahydroisoquinolyl), 테트라히드로퀴놀릴(tetrahydroquinolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 6H-1,2,5-티아디아지닐(6H-1,2-,5-thiadiazinyl), 1,2,3-티아디아졸일(1,2,3-thiadiazolyl), 1,2,4-티아디아졸일(1,2,4-thiadiazolyl), 1,2,5-티아디아졸일(1,2,5-thiadiazolyl), 1,3,4-티아디아졸일(1,3,4-thiadiazolyl), 티안트레닐(thianthrenyl), 티아졸일(thiazolyl), 이소티아졸일티에닐(isothiazolylthienyl), 티에닐(thienyl), 티에노옥사졸일(thienooxazolyl), 티에노티아졸일(thienothiazolyl), 티에노이미다졸일(thienoimidazolyl), 트리아지닐(triazinyl), 1,2,3-트리아졸일(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸일(1,2,4-triazolyl), 1,2,5-트리아졸일(1,2,5-triazolyl), 1,3,4-트리아졸일(1,3,4-triazolyl) 및 잔테닐(xanthenyl)을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 축합(fused) 및 스피로 사이클릭 화합물(spiro cyclic compound)을 더 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '탄화수소기(hydrocarbon group)' 또는 그 하위개념(예를 들면, 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 페닐(phenyl) 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리모양의 히드로카본 원자단(hydrocarbon group) 또는 이들의 조합물을 의미하며, 완전 포화, 모노- 또는 폴리불포화일 수 있으며, 모노-, 디- 또는 다치환될 수 있으며, 일가(예를 들면, 메틸(methyl)), 이가(예를 들면, 메틸렌(methylene)) 또는 다가(예를 들면, 메테닐(methenyl))일 수 있으며, 이가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있으며, 지정된 수량의 탄소 원자(예를 들면, C1-C10은 1~10개의 탄소를 의미한다)를 갖고 있다. '탄화수소기(hydrocarbon group)'은 지방족 탄화수소기 또는 방향족 탄화수소기를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 상기 지방족 탄화수소기는 선형 또는 고리형 구조를 포함하며, 구체적으로 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl)을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 상기 방향족 탄화수소기는 6-12원 방향족 탄화수소기를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 벤젠(benzene), 나프탈렌(naphthalene) 등이다. 일부 실시예에 있어서, 용어 '알킬'은 직쇄 또는 분지쇄 원자단 또는 이들의 조합을 의미하며, 완전 포화, 모노- 또는 폴리불포화일 수 있으며, 이가 또는 다가의 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 기(saturated hydrocarbon group)의 실시예는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), 이소-프로필(iso-propyl), n-부틸(n-butyl), tert-부틸(tert-butyl), 이소-부틸(iso-butyl), sec-부틸(sec-butyl), 이소-부틸(iso-butyl), 시클로헥실(cyclohexyl), (시클로헥실)메틸((cyclohexyl)methyl), 시클로프로필메틸(cyclopropylmethyl) 및 n-펜틸(n-pentyl), n-헥실(n-hexyl), n-헵틸(n-heptyl), n-옥틸(n-octyl) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 불포화 알킬기는 하나 또는 하나이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖고 있으며, 그 실시예는 비닐(vinyl), 2-프로페닐(2-propenyl), 부테닐(butenyl), 크로틸(crotyl), 2-이소펜테닐(2-isopentenyl), 2-(부타디에닐)(2-(butadienyl)), 2,4-펜타디에닐(2,4-pentadienyl), 3-(1,4-펜타디에닐)(3-(1,4-pentadienyl)), 아세테닐(acetenyl), 1- 및 3-프로피닐(1- and 3-propynyl), 3-부테닐(3-butynyl) 및 더 고급 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '헤테로 탄화수소기(heterohydrocarbon group)' 또는 그 하위개념(예를 들면, 헤테로알킬(heteroalkyl), 헤테로알케닐(heteroalkenyl), 헤테로알키닐(heteroalkynyl), 헤테로아릴(heteroaryl) 등) 자체 또는 다른 하나의 용어와 함께 안정된 직쇄, 분지쇄 또는 고리모양의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 의미하며, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성된다. 일부 실시예에 있어서, 용어 '헤테로 알킬' 자체 또는 다른 하나의 용어와 함께 안정된 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 의미하며, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성된다. 전형적인 실시예에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S에서 선택되며, 질소와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단는 헤테로 탄화수소기의 임의 내부 위치(탄화수소기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 포함한다)에 있을 수 있다. 실시예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 많아서 두개의 헤테로 원자는 연결될 수 있으며, 예를 들면 -CH2-NH-OCH3이다.
용어 '알콕시(alkoxy)', '알킬아미노(alkylamino)' 및 '알킬티오(alkylthio)'(또는 티오알콕시(thioalkoxy))는 통상적인 의미로 사용되며, 하나의 산소 , 아미노 또는 황 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 각각 결합된 알킬기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '시클로 탄화수소기(cyclohydrocarbon group)', '헤테로 시클로 탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)' 또는 그 하위개념(예를 들면, 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 시클로알킬(cycloalkyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 시클로알케닐(cycloalkenyl), 헤테로시클로알케닐(heterocycloalkenyl), 시클로알키닐(cycloalkynyl), 헤테로시클로알키닐(heterocycloalkynyl) 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 고리화된 '탄화수소기(hydrocarbon group)', '헤테로탄화수소기(heterohydrocarbon group)'을 의미한다. 또한 헤테로탄화수소기 또는 헤테로시클로탄화수소기(예를 들면, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로고리가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬기의 실시예는 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 1-시클로헥세닐(1-cyclohexenyl), 3-시클로헥세닐(3-cyclohexenyl), 시클로헵틸(cycloheptyl) 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 헤테로시클릴(heterocyclyl)의 비-제한적 실시예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)), 1-피페리딜(1-piperidyl), 2-피페리딜(2-piperidyl), 3-피페리딜(3-piperidyl), 4-모르폴리닐(4-morpholinyl), 3-모르폴리닐(3-morpholinyl), 테트라히드로푸란-2-일(tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸란인돌-3-일(tetrahydrofuranindol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(tetrahydrothiophene-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(tetrahydrothiophene-3-yl), 1-피페라지닐(1-piperazinyl) 및 2-피페라지닐(2-piperazinyl)을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '아릴(aryl)'은 폴리불포화 방향족 탄화수소(hydrocarbon) 치환기를 의미하며, 모노-, 디- 또는 다치환될 수 있으며, 일가, 이가 또는 다가일 수 있으며, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들면, 1 내지 3개 고리이며, 그중 적어도 하나의 고리는 방향족이다)일 수 있으며, 함께 융합(fused together)되거나 또는 공유 결합(covalent linkage)에 의해 연결될 수 있다. 용어 '헤테로 아릴(heteroaryl)'은 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴(또는 고리)를 의미한다. 예시적인 실시예에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S에서 선택되며, 질소와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로 아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결 될 수 있다. 아릴 또는 헤테로 아릴의 비제한적 실시예는 페닐(phenyl), 1-나프틸(1-naphthyl,), 2-나프틸(2-naphthyl), 4-바이페닐(4-biphenyl), 1-피롤릴(1-pyrrolyl), 2-피롤릴(2-pyrrolyl), 3-피롤릴(3-pyrrolyl), 3-피라졸릴(3-pyrazolyl), 2-이미다졸릴(2-imidazolyl), 4-이미다졸릴(2-imidazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 2-옥사졸릴(2-oxazolyl), 4-옥사졸릴(4-oxazolyl), 2-페닐-4-옥사졸릴(2-phenyl-4-oxazolyl), 5-옥사졸릴(5-oxazolyl), 3-이속사졸릴(3-isoxazolyl), 4-이속사졸릴(4-isoxazolyl), 5-이속사졸릴(5-isoxazolyl), 2-티아졸릴(2-thiazolyl), 4-티아졸릴(4-thiazolyl), 5-티아졸릴(5-thiazolyl), 2-푸릴(2-furyl), 3-푸릴(3-furyl), 2-티에닐(2-thienyl), 3-티에닐(3-thienyl), 2-피리딜(2-pyridyl), 3-피리딜(3-pyridyl), 4-피리딜(4-pyridyl), 2-피리미딜(2-pyrimidyl), 4-피리미딜(4-pyrimidyl), 5-벤조티아졸릴(5-benzothiazolyl), 퓨리닐(purinyl), 2-벤조이미다졸릴(2-benzoimidazolyl), 5-인돌릴(5-indolyl), 1-이소퀴놀릴(1-isoquinolyl), 5-이소퀴놀릴(5-isoquinolyl), 2-퀴녹살리닐(2-quinoxalinyl), 5-퀴녹살리닐(5-quinoxalinyl), 3-퀴놀릴(3-quinolyl) 및 6-퀴놀릴(6-quinolyl)을 포함한다. 상술한 임의로 하나의 아릴과 헤테로아릴고리계의 치환기는 하기 허용가능한 치환기로부터 선택된다.
간단히 설명하기 위하여, 아릴이 다른 용어와 함께 조합되어 사용되는 경우(예를 들면, 아릴옥시(aryloxy), 아릴티오(arylthio), 아릴알킬(arylalkyl)), 상술한 정의의 아릴과 헤테로아릴고리를 포함한다. 따라서 용어 '아릴알킬'은 아릴이 알킬에 부착된 원자단(예를 들면, 벤질(benzyl), 페닐에틸(phenylethyl), 피리딜메틸(pyridylmethyl) 등)을 포함하고, 탄소 원자(예를 들면, 메틸렌(methylene))가 이미 산소 원자에 의해 대체된 알킬을 포함하며, 예를 들면, 페녹시메틸(phenoxymethyl), 2-피리딜옥시메틸-3-(1-나프톡시)프로필(2-pyridyloxymethyl-3-(1-naphthoxy)propyl) 등 일 수 있다.
용어 '이탈기(leaving group)'는 치환반응(예를 들면, 친핵성치환반응)을 통해 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환되는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들면, 대표적인 이탈기는 트리플레이트(triflate); 염소(chlorine), 브롬(bromine) 및 요오드(iodine); 메실레이트(mesylate), 토실레이트(tosylate), p-브로모벤젠설포네이트(p-bromobenzene sulfonate), p-토실레이트(p-tosylate etc)와 같은 설포네이트(sulfonate) 류; 아세톡시(acetoxy), 트리플루오로아세톡시(trifluoroacetoxy)와 같은 아실옥시(acyloxy) 등을 포함한다.
용어 '보호기(protecting group)'는 '아미노 보호기(amino-protecting group)', '히드록시 보호기(hydroxy-protecting group)' 또는 '메르캅토 보호기(mercapto-protecting group)'를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 용어 '아미노 보호기'는 아미노기 질소 위치의 부반응을 방지하기에 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀(formyl); 알카노일(alkanoyl)(예를 들면, 아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸)과 같은 아실(acyl); tert-부톡시카르보닐(Boc)과 같은 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl); 벤즈옥시카르보닐(benzoxycarbonyl)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(fluorenylmethoxycarbonyl)(Fmoc)과 같은 아릴메톡시카르보닐(arylmethoxycarbonyl); 벤질(benzyl)(Bn), 트리페닐메틸(triphenylmethyl)(Tr) 및 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl)methyl)과 같은 아릴메틸(arylmethyl); 트리메틸실릴(trimethylsilyl)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)(TBS)과 같은 실릴(silyl) 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 용어 '히드록시 보호기'는 히드록시기의 부반응을 방지하기에 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록시 보호기는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 알킬(alkyl); 알카노일(alkanoyl)(예를 들면, 아세틸(acetyl))과 같은 아실(acyl); 벤질(benzyl)(Bn), p-메톡시벤질(p-methoxybenzyl)(PMB), 9-플루오레닐메틸(9-fluorenylmethyl)(Fm) 및 디페닐메틸(diphenylmethyl)(DPM)과 같은 아릴메틸(arylmethyl); 트리메틸실릴(trimethylsilyl)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl)(TBS)과 같은 실릴(silyl) 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술인원이 잘 알고 있는 여러가지 합성방법에 의해 제조될 수 있으며, 아래 열거된 구체적인 실시방식, 이와 다른 화학합성방법의 결합에 의해 형성된 실시방식 및 본 기술분야의 기술인원이 잘 알고 있는 동등한 대체방법을 포함하며, 바람직한 실시예는 본 발명의 실시예를 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용되는 용매는 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명에 하기 생략어가 사용된다: aq는 물을 말하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 말하며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)를 말하며; m-CPBA는 3-클로로퍼벤조산(3-chloroperbenzoic acid)을 말하며; eq는 당량, 등량을 말하며; CDI는 카르보닐디이이미다졸(carbonyl diimidazole)을 말하며; DCM은 디클로로메탄(dichloromethane)을 말하며; PE는 석유에테르(petroleum ether)를 말하며; DIAD는 디이소프로필아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)를 말하며; DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 말하며; DMSO는 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide)를 말하며; EtOAc는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)를 말하며; EtOH는 에탄올(ethanol) 을 말하며; MeOH는 메탄올(methanol)을 말하며; CBZ는 벤즈옥시카르보닐(benzoxycarbonyl)을 말하며, 아미노 보호기이며; BOC는 tert-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl)을 말하며, 아미노 보호기이며; HOAc는 아세트산(acetic acid)을 말하며; NaCNBH3은 소듐시아노보로 하이드라이드(sodium cyanoborohydride)를 말하며; r.t.는 실온을 말하며; O / N는 하룻밤을 말하며; THF는 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)을 말하며; Boc2O는 디-tert-부틸디카르보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 말하며; TFA는 트리 플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)을 말하며; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)을 말하며; SOCl2는 티오닐클로라이드(thionyl chloride)를 말하며; CS2는 이황화탄소(carbon disulfide)를 말하며; TsOH는p-톨루엔술폰산(p-toluene sulfonic acid)을 말하며; NFSI는 N-플루오로벤젠술폰이미드(N-fluorobenzenesulfonimide)를 말하며; NCS는N-클로로숙신이미드(N-chlorosuccinimide)을 말하며; N-Bu4NF는 테트라부틸암모늄플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride)를 말하며; I-PrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 말하며; NBS는 N-bromosuccinimide를 말하며; AIBN은 2,2-아조비스이소부티로니트릴(2,2-azobisisobutyronitrile)을 말하며; BTC는 트리포스젠(triphosgene)을 말하며; MP는 융점을 말한다.
화합물은 수동으로 또는 소프트웨어 ChemDraw®에 의해 명명되며, 시판 화합물은 공급 업체의 목록 명칭을 사용한다.
구체적인 실시예의 표제화합물 및 그것이 HBV DNA에 대한 억제작용 결론:
생물학적 활성 정의: A：EC50 ≤100 nM; B: 100 nM＜EC50 ≤500 nM；C:500 nM＜EC50 ≤1000 nM；D: 1000 nM＜ EC50 ≤ 5000 nM；
결론: 본 발명의 화합물은 HBV DNA에 대하여 뚜렷한 억제작용이 있다.
실시예의 표제화합물 및 그것이 HBV DNA에 대한 억제작용 리스트(생물학적 활성은 표2와 같다)
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본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위하여, 하기 실시예를 제공하지만, 본 발명의 범위는 여기에 한정되는 것은 아니다.
실시예1 , 2
Figure pct00909
Figure pct00910
첫번째 단계(화합물1-2의 합성)
화합물1-1(12.5g, 100mmol)을MeOH(30mL)에 용해시키고, 실온에서 THP(12.6g, 150mmol), p-TsOH(250mg, 1.3mmol)를 첨가하며, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 용리액(PE:EtOAc=30:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피(silica gel column chromatography)로 정제하여 수율 80%의 화합물1-2가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.68 (t, J=3.6 Hz, 1H), 4.03 (td, J=6.4, 11.2 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J=3.0, 8.4, 11.2 Hz, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.45-3.58 (m, 3H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 4H).
두번째 단계(화합물1-4의 합성)
수소화 나트륨(4.0g, 100mmol)을 무수THF(30mL)에 용해시키고, -40℃에서 화합물1-3(9.4g, 72mmol)을 첨가하며, -20℃에서 30분간 교반하였다. 온도를 그대로 유지하고, n-부틸리튬(n-butyllithium)(40mL, 2.5N)용액을 한방울 씩 천천히 첨가하며, 첨가 완료 후에 0℃에서 30분동안 교반하였다. 화합물1-2(10g, 48mmol)를 THF(100mL)에 용해시키고, 상기 용액을 반응액에 한방울 씩 천천히 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 2시간동안 교반하며, 온도를 실온으로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(1000mL)으로 급냉시키며, EtOAc(1000mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(1000mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 56%의 화합물1-4가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.50-4.61 (m, 1H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.69-3.89 (m, 2H), 3.32-3.57 (m, 4H), 2.58-2.75 (m, 2H), 1.91 (q, J=6.4 Hz, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 3H), 1.23-1.33 (m, 3H).
세번째 단계(화합물1-7의 합성)
화합물1-4(43g, 27mmol)을EtOH(20mL)에 용해시키고, 화합물1-5(7.0g, 27mmol), 화합물1-6(8.8g, 54mmol), 나트륨 아세테이트(sodium acetate)(6.6g, 81mmol)를 첨가하였다. 환류될 때까지 반응액의 온도를 천천히 상승시키며, 환류상태에서 반응액을 하룻밤 교반하였다. 반응액이 감압 농축된 다음에 EtOAc(500mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(1000mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 61%의 화합물1-7(노란색 고체)(5.0g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 508.0 [M+H+].
네번째 단계(화합물1-8의 합성)
화합물1-7(5.0g, 10mmol)을EtOH(250mL)에 용해시키고, 실온에서 p-TsOH(5.5g ,30mmol)를 첨가하며, 실온에서 30분간 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 용액(200mL)으로 반응액을 중화시키고, EtOAc(500mL×3)로 추출하였다. 유기층을 물(300mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 수율 85%의 화합물1-8(5.5g)이 얻어졌다.
LCMS(ESI) m/z: 423.9 [M+H+].
다섯번째 단계(실시예1의 합성)
화합물 1-8(5.5g, 13mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(triethylamine)(6.5g, 65mmol), 메탄술포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride)(7.4g, 39mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후에 실온으로 상승시켜 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 300mL의 물에 붓고, DCM(500mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨(Sodium chloride)용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 47%의 실시예1(2.0g)이 얻어졌다.
실시예1의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.12 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.20-4.45 (m, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=3.6, 8.4, 18.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J=9.2, 18.0 Hz, 1H), 1.93-2.29 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 405.9 [M+H+].
여섯번째 단계(화합물2-1의 합성)
화합물1(800mg, 1.96mmol)을 사염화탄소(carbon tetrachloride)(20mL)에 용해시키고, 실온에서 NBS(528mg, 3.0mmol)와 AIBN(3.2mg, 0.02mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 42%의 화합물2-1(400mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.77-7.88 (m, 1H), 7.34-7.48 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 1H), 6.87-7.00 (m, 1H), 6.17-6.25 (m, 1H), 6.00-6.08 (m, 1H), 4.99-5.12 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 2.37-2.47 (m, 2H), 1.08-1.18 (m, 3H).
일곱번째 단계(실시예2의 합성)
화합물2-1(150mg, 0.3mmol)을EtOH(5mL)에 용해시키고, 실온에서 화합물2-2(69mg, 0.9mmol), 탄산칼륨(123mg, 0.9mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 60℃로 상승시켜 3시간동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 33%의 실시예2(47mg)가 얻어졌다.
실시예2의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.92 (br. s., 1H), 4.38 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.54-3.79 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.74 (br. s., 1H), 2.31 (s., 3H), 2.01 (s, 1H), 1.02-1.12 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 479.0 [M+H+].
실시예3
Figure pct00911
Figure pct00912
첫번째 단계(화합물3-1의 합성)
화합물2-1(150mg, 0.31mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, NaCN(54mg, 2.2mmol)을 첨가하며, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액은 EtOAc(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 37%의 실시예3-1(50mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 430.9 [M+H+].
두번째 단계(실시예3의 합성)
화합물3-1(50mg, 0.11mmol)을 무수 EtOH(0.8mL)에 용해시키고, DMSO(0.2mL), NaOH 용액(0.1mL, 5N), H2O2(0.1mL)을 첨가하며, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 19%의 실시예3(10mg)이 얻어졌다.
실시예3의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 4.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.00-4.17 (m, 2H), 2.72 (dd, J=6.0, 12.4 Hz, 1H), 2.09-2.23 (m, 1H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 449.1 [M+H+].
실시예4
Figure pct00913
실시예4는 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예4의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.79 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.19-4.43 (m, 2H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=3.6, 8.4, 18.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J=9.2, 18.0 Hz, 1H), 1.97-2.21 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 449.9 [M+H+].
실시예5
Figure pct00914
실시예5는 실시예1에 기재된 방법으로 제조하며, Prep-SFC 분리에 의해 얻어졌다.
실시예5의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.19-4.43 (m, 2H), 3.97-4.10 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=3.6, 8.4, 18.0 Hz, 1H), 3.06 (td, J=9.2, 18.4 Hz, 1H), 1.97-2.21 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 449.9 [M+H+].
실시예6 ,7
Figure pct00915
첫번째 단계(화합물1-6의 합성)
화합물6-1(6.0g, 54.5mmol)을MeOH(20mL)에 용해시키고, 실온에서 나트륨메톡시드(sodium methoxide)(2.9g, 54.5mmol)을 조금씩 첨가하며, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 염화 암모늄(11.7g, 218mmol)을 반응액에 조금씩 첨가한 다음에 환류될 때까지 반응액의 온도를 천천히 상승시키며, 환류상태에서 반응액을 하룻밤 교반하였다. 반응액의 온도를 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 백색 고체인 화합물1-6(수율: 80%)이 얻어졌으며, 생성된 화합물은 정제하지 않고 직접 다음 단계의 반응을 진행하였다.
LCMS (ESI) m/z: 128.2 [M+H+].
두번째 단계(화합물6-4의 합성)
화합물1-6(2.0g, 12.2mmol)을 EtOH(50mL)에 용해시키고, 화합물6-2(0.98mL, 9.8mmol), 화합물6-3(2.0g, 9.8mmol), 나트륨 아세테이트(1.0g, 12.2mmol)을 첨가하였다. 환류될 때까지 반응액의 온도를 천천히 상승시키며, 환류상태에서 반응액을 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(100mL)를 첨가하며, 유기층을 포화 식염수(100mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하며, SFC로 분리하여 노란색 고체인 화합물6-4(수율: 40%)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.88 (s, 1H), 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.92 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.06-0.97 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 425.8 [M+H+].
세번째 단계(화합물6-5의 합성)
화합물6-4(2.08g, 4.9mmol)를 사염화탄소(30mL)에 용해시키고, 실온에서 NBS(920mg , 5.2mmol)와 AIBN(81mg, 0.49mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 50℃로 상승시켜 화합물6-4의 반응이 완전히 끝날 때 까지 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 가압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 화합물6-5(수율: 64%)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
네번째 단계(화합물6-7의 합성)
화합물6-6(1.27g, 7.94mmol)을 무수DMF(100mL)에 용해시키고, 실온에서 수소화나트륨(238mg, 5.96mmol)을 조금씩 첨가하며, 실온에서 15분간 교반하였다. 화합물6-5(2.00g, 3.97mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액은 포화 염화 암모늄 수용액(50mL)으로 급냉시키고, EtOAc(100mLx3)로 추출하였다. 유기상을 물(50mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 76%의 화합물6-7(1.76g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 583.7 [M+H+].
다섯번째 단계(화합물6-8의 합성)
화합물6-7(1.76g, 3.02mmol)을 무수 THF(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화 붕소 나트륨(sodium borohydride)(571mg, 15.1mmol)을 천천히 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 60℃로 상승시켜, 60℃에 18시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, DCM(100mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 물(60mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(DCM:MeOH=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 39%의 화합물6-8(780mg)이 얻어졌다.
LC/MS (ESI) m/z: 521.7 [M+Na+].
여섯번째 단계(화합물6-9의 합성)
화합물6-8(780mg, 1.57mmol)을 무수 DCM(40mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(318mg, 3.14mmol), 메탄술포닐클로라이드(270mg, 2.36mmol)를 첨가하며, 온도를 그대로 유지하고, 2시간동안 교반한 다음에 온도를 실온으로 상승시켜 6시간동안 교반한다. 반응액을 물(30mL)에 붓고, DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 39%의 화합물6-9(340mg)이 얻어졌다.
LCMS(ESI) m/z: 481.8 [M+H+].
일곱번째 단계(화합물6, 7의 합성)
화합물6-9(340mg)를 제조용 SFC로 분리하여 키랄 순수(chirally pure) 47mg의 실시예6, 34mg의 실시예7이 얻어졌다.
실시예6의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.45 (dd, J=7.2, 11.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=3.2, 11.6 Hz, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 2H), 2.68 (d, J=3.2 Hz, 1H), 1.67 (t, J=5.2 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 481.8 [M+H+].
실시예7의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.43 (dd, J=7.6, 11.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=7.6, 11.2 Hz, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.72 (br. s., 1H), 3.47 (dd, J=8.0, 18.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=8.4, 18.0 Hz, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 481.8 [M+H+].
실시예8 , 9
Figure pct00916
Figure pct00917
실시예8, 9는 실시예6, 7에 기재된 방법으로 제조하며, HPLC 분리에 의해 얻어졌다.
실시예8의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.96 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.45 (dd, J=7.2, 11.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=2., 11.5 Hz, 1H), 4.06 (q, J=6.6 Hz, 2H), 3.62-3.81 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 1H), 1.66 (t, J=5 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 479.8 [M+ H+].
실시예9의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.25 (s, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.42 (dd, J=7.5, 11.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=7.8, 11.29 Hz, 1H), 4.01-4.10 (m, 2H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.47 (dd, J=8.0, 18.08 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=8.5, 18.0 Hz, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 1.11-1.18 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 479.8 [M+ H+].
실시예10
Figure pct00918
첫번째 단계(화합물10-2의 합성)
화합물10-1(합성방법은 화합물6-8의 합성방법과 같음)(200mg, 0.40mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(406mg, 4.01mmol), 메탄술포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride)(460mg, 4.01mmol)를 첨가하며, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여 150mg의 화합물10-2가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 557.6 [M+ H+].
두번째 단계(화합물10의 합성)
화합물10-2(100mg, 0.18mmol)을 무수 MeOH(3mL)에 용해시키고, 실온에서 나트륨메톡시드(sodium methoxide)(48mg, 0.90mmol)을 첨가하며, 반응액을 환류시켜 하룻 밤 교반하였다. 감압 농축 후에 DCM(50 mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 7%의 화합물10(6mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.96 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.44-4.56 (m, 1H), 4.22 (dd, J=2.5, 11.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.41-3.56 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.17-3.30 (m, 2H), 2.72 (br. s., 1H).
LCMS (ESI) m/z: 479.8 [M+ H+].
실시예11 , 12
Figure pct00919
화합물10-2(30mg, 0.05mmol)를 무수 DMF(0.5mL)에 용해시키고, NaCN(4.0mg, 0.08mmol)을 첨가하며, 온도를 80℃로 상승시켜 상기 온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응액은 EtOAc(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 70%의 실시예11(12mg), 실시예12(8mg)가 얻어졌다.
실시예11의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.66 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=8.5, 11.0 Hz, 1H), 4.07 (dq, J=3.6, 7.0 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=7.8, 17.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=9.0, 17.6 Hz, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 2.64 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI)m/z: 488.9 [M+ H+].
실시예12의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.00 (dt, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.63 (dd, J=7.0, 11.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=3.7, 11.8 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.25 (dd, J=4.2, 18.3 Hz, 1H), 2.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.55-2.61 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI)m/z: 488.9 [M+ H+].
실시예13 , 14
Figure pct00920
실시예13-1(합성방법은 실시예11, 12의 합성방법과 같음)(137mg, 0.28mmol)을 무수 EtOH(3mL)에 용해시키고, 5N의 황산수용액(2mL)을 첨가하며, 온도를 110℃로 상승시켜 상기 온도에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 탄산나트륨 수용액으로 pH=5로 중화한 다음에 EtOAc(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하고, SFC에 의해 분리되어 수율 2%의 실시예13(1mg), 실시예14(2mg)가 얻어졌다.
실시예13의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.94 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.26 (d, J=7.8 Hz, 2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.04 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI)m/z: 508.0 [M+ H+].
실시예14의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.53 (br. s., 1H), 3.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.50 (d, J=9.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J=15.0 Hz, 2H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.05 (br. s., 3H).
LCMS (ESI)m/z: 508.0 [M+ H+].
실시예15 , 16
Figure pct00921
화합물15-1(합성방법은 화합물10-2의 합성방법과 같음)(80mg, 0.14mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(39mg, 0.29mmol), 모포린(Morpholine)(125mg, 1.53mmol)을 첨가하며, 온도를 80℃로 상승시켜 상기 온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응액은 EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한 다음에 SFC에 의해 분리되어 수율 35%의 실시예15(6mg), 실시예16(15mg)이 얻어졌다.
실시예15, 16을 각각 1mL의 EtOAc에 용해시키고, 각각 4 mL의 HCl의 EtOAc용액을 첨가하며, 20℃에서 30분간 교반하고, 감압 농축하며, 동결 건조 (lyophilized)시켜 실시예15와 실시예16이 얻어졌다.
실시예15의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.94 (br. s., 1H), 7.91-8.02 (m, 2H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=6.2, 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.57 (dd, J=7.4, 11.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=5.2, 11.2 Hz, 2H), 3.91-4.03 (m, 5H), 3.78-3.91 (m, 3H), 3.31 (br. s., 2H), 2.93-3.19 (m, 4H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 549.1 [M+ H+].
실시예16의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.19 (br. s., 1H), 7.89-7.98 (m, 2H), 7.57 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=6.5, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dt, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.64 (dd, J=7.8, 10.4 Hz, 1H), 4.14-4.32 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 4H), 3.82-3.92 (m, 3H), 3.66 (dd, J=7.5, 17.4 Hz, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 2.96-3.15 (m, 3H), 2.84 (dd, J=10.2, 17.4 Hz, 1H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 549.1 [M+ H+].
실시예17 , 18
Figure pct00922
Figure pct00923
실시예17, 18은 실시예15, 16에 기재된 방법으로 제조하며, HPLC 분리를 거쳐 얻어졌다.
실시예17의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.20 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 3.96 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.58 (br. s., 4H), 2.65-2.75 (m, 3H), 2.30-2.44 (m, 6H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 549.1 [M+ H+].
실시예18의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.32 (dd, J=7.2, 10.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.58 (br. s., 4H), 3.18 (dd, J=8.0, 18.0 Hz, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.26-2.44 (m, 6H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 549.1 [M+H+].
실시예19 , 20
Figure pct00924
실시예19, 20은 실시예15, 16에 기재된 방법으로 제조하며, SFC분리를 거쳐 얻어졌다.
실시예19의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.46 (dd, J=6.4, 11.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=2.8, 11.6 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.06 (dq, J=1.6, 7.2Hz, 2H), 3.26-3.40 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.54-2.75 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 580.9 [M+H+].
실시예20의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.50 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.94-4.11 (m, 3H), 3.52 (dd, J=7.2, 17.6 Hz, 1H), 3.27-3.40 (m, 2H), 2.58-2.87 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 580.9 [M+H+].
실시예21 , 22
Figure pct00925
실시예21, 22은 실시예15, 16에 기재된 방법으로 제조하며, SFC분리를 거쳐 얻어졌다.
실시예21의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.52 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 3.93-4.15 (m, 3H), 3.64-3.80 (m, 3H), 3.54 (dd, J=7.2, 17.6 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=8.4, 14.0 Hz, 2H), 2.70-2.94 (m, 2H), 2.53-2.69 (m, 2H), 2.47 (q, J=7.6 Hz, 1H), 2.04-2.22 (m, 1H), 1.80-2.03 (m, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 592.9 [M+H+].
실시예22의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.00 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 1H), 3.99-4.18 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.38-3.51 (m, 1H), 3.29 (dd, J=5.2, 8.4 Hz, 1H), 3.09-3.22 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.40-2.64 (m, 3H), 2.12 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.92-2.04 (m, 2H), 1.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 592.9 [M+H+].
실시예23
Figure pct00926
첫번째 단계(화합물23-3의 합성)
화합물23-2(680mg, 6mmol)를 무수 DMF(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화나트륨(200mg, 5mmol)을 천천히 첨가하며, 온도를 그대로 유지하고 30분간 교반하였다. 그 다음에 화합물23-1(합성방법은 화합물6-5의 제조방법과 같음)(2g, 4mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 감압 농축한 다음에 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 75%의 화합물23-3(1.6g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 536.6 [M+H+].
두번째 단계(화합물23-4의 합성)
화합물23-3(1.2g, 2.24mmol)를 무수 MeOH(30mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화 붕소 나트륨(426mg, 11.2mmol)을 천천히 첨가하며, 온도를 그대로 유지하고 30분간 교반하였다. 감압 농축한 다음에 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 74%의 화합물23-4(800mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 494.7 [M+H+].
세번째 단계(화합물23-5의 합성)
화합물23-4(800mg, 1.6mmol)를 무수 DCM(40mL) 에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(240mg, 2.4mmol), 메탄술포닐클로라이드(276mg, 2.4mmol)을 천천히 첨가하며, 온도를 실온으로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액은 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여 수율 74%의 화합물23-5(560mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 476.7 [M+H+].
네번째 단계(화합물23-6의 합성)
화합물23-5(180mg, 0.38mmol)를 무수 MeOH(5mL)에 용해시키고, 실온에서 나트륨메톡시드(426mg, 11.2mmol)을 천천히 첨가하며, 실온에서 질소분위기에서 하룻밤 교반하였다. 감압 농축한 다음에 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 90%의 화합물23-6(200mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 509.0 [M+H+].
다섯번째 단계(실시예23의 합성)
화합물23-6(200mg, 0.39mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(ethylene glycol dimethyl ether)(3mL)에 용해시키고, 물(3mL), 황산(0.3mL)을 첨가하며, 실온에서 1시간동안 교반한 다음에 온도를 80℃로 상승시켜 6시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 다음에 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 4%의 실시예23(6.6mg)이 얻어졌다.
실시예23의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.39-8.29 (m, 2H), 7.77 (dd, J= 6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.72-3.45 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 494.0 [M+H+].
실시예24 , 25
Figure pct00927
실시예24, 25는 실시예23-5에 기재된 방법으로 제조하며, SFC분리를 거쳐 얻어졌다.
실시예24의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86-7.80 (m, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.83 (dd, J=7.6, 11.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=8.4, 11.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.80 (dd, J=7.6, 17.6 Hz, 1H), 3.50-3.27 (m, 2H), 1.21-1.08 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 431.0 [M+H+].
실시예25의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16-6.06 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 431.0 [M+H+].
실시예26 , 27
Figure pct00928
실시예26, 27는 실시예23-5에 기재된 방법으로 제조하며, HPLC 분리를 거쳐 얻어졌다.
실시예26의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.98 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.4, 6.4 Hz, 1 H), 7.12-7.30 (m, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.63-4.74 (m, 1 H), 4.42-4.52 (m, 1 H), 3.99 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.64-3.82 (m, 2 H), 3.29-3.33 (m, 1 H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 476.8 [M+H+].
실시예27의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 7.97 (d, J=3.2 Hz, 1 H)，7.90 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.53-7.67 (m, 1 H), 7.37-7.45 (m, 1 H) , 7.23 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H) ,4.48-4.64 (m, 2 H) ,3.95-4.06 (m, 2 H), 3.72 -3.84 (m, 1 H),3.41-3.60 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 1 H),1.09 (t, J=7.2 Hz, 3 H) .
LCMS (ESI) m/z: 476.8 [M+H+].
실시예28 , 29
Figure pct00929
실시예23-5(80mg, 0.16mmol)를 무수 EtOH(1mL)에 용해시키고, DMSO(0.1mL), NaOH용액(0.05mL, 5N), H2O2(0.06mL)을 첨가하며, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 예비용HPLC로 분리하여 수율 35%의 실시예28(15mg), 실시예29(11mg)가 얻어졌다.
실시예28의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.62 (br. s., 1H), 4.67 (dd, J=8.4, 11.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=8.4, 11.2 Hz, 1H), 3.99-4.14 (m, 2H), 3.69 (dd, J=8.4, 18.0 Hz, 1H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.21 (q, J=8.4 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 493.0 [M+H+].
실시예29의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.60 (br. s., 1H), 5.46 (br. s., 1H), 4.71 (dd, J=7.6, 11.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 3.67 (dd, J=3.6, 18.0 Hz, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.18 (tt, J=3.6, 8.0 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 493.0 [M+H+].
실시예30 , 31
Figure pct00930
실시예30, 31는 실시예28, 29에 기재된 방법으로 제조하며, SFC분리에 의해 얻어졌다.
실시예31의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.97-5.59 (m, 2H), 4.65 (dd, J=8.4, 11.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=8.4, 11.6 Hz, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.67 (dd, J=8.4, 18.0 Hz, 1H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.21 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 449.0 [M+H+].
실시예32
Figure pct00931
화합물24(50mg, 0.11mmol), TBAF(15mg, 0.06mmol), TMSN3(134mg, 1.16mmol)을 마이크로웨이브튜브(Microwave tube)에 첨가하여 마이크로웨이브 110℃에서 1시간동안 반응하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10mL), 5%의 탄산나트륨 수용액(10mL), EtOAc(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 다음에 HPLC 분리에 의해 수율 29%의 실시예32(16mg)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.08 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 6.25 (s, 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.33 (br. s., 1H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.01-3.84 (m, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z:474.1 [M+H+].
실시예33
Figure pct00932
실시예33은 실시예32에 기재된 방법으로 제조하였다.
실시예33의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.39-8.29 (m, 2H), 7.84 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.88-4.72 (m, 2H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.16 (dq, J=4.4, 7.2 Hz, 2H), 4.07 (dd, J=8.0, 18.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=8.0, 18.0 Hz, 1H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z:520.0 [M+H+].
실시예34 ,35
Figure pct00933
첫번째 단계(화합물34-2의 합성)
화합물34-1(80g, 600mmol)을 무수 EtOH(500mL)에 용해시키고, 0℃에서 SOCl2(100mL, 1.5mmol)를 첨가하며, 0℃에서 20분간 교반하였다. 온도를 실온으로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 EtOAc(1000mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(500mL×2), 포화 염화나트륨용액(500mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 99%의 화합물34-2(113g)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.47 (q, J=4.8 Hz, 1H), 4.26 (dq, J=2.4, 7.2 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.28 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.72-2.89 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 6H).
두번째 단계(화합물34-3의 합성)
화합물34-2(30g, 158mmol)을 무수 THF(400mL)에 용해시키고, 실온에서 보레인(borane)의 디메틸설파이드(dimethyl sulfide)(16.5mL, 165mmol)를 한방울 씩 첨가하며, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 온도를 0℃로 낮추고, 수소화 붕소 나트륨(300mg, 8mmol)을 첨가하며, 30분간 격렬하게 교반한 다음에 온도를 실온으로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 무수 EtOH(80mL), p-TsOH(450mg, 4mmol)를 첨가하며, 상기 반응액을 실온에서 다시 반시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=1:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 60%의 화합물34-3(13.6g)이 얻어졌다.
세번째 단계(화합물34-4의 합성)
화합물34-3(15g, 100mmol)을 아세톤(acetone)(200mL)에 용해시키고, 실온에서 2,2-디메톡시프로판(2,2-Dimethoxypropane)(21g, 200mmol)과 p-TsOH(350mg, 2mmol)을 한방울 씩 첨가하며, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 64%의 화합물34-4(12g)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.48 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.09-4.24 (m, 3H), 3.66 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=6.4, 15.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=7.2, 15.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
네번째 단계(화합물34-5의 합성)
얼음 욕조 조건에서 화합물34-4(6.2g, 32.9mmol)를 2N의 NaOH(33mL)에 용해시키고, 온도를 실온으로 상승시켜 3시간동안 교반하였다. 반응액은 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 수성층을 보류하고, 수성층에 EtOAc(50mL), 2N의 NaHSO4수용액(50mL)을 첨가하고 15분간 결력하게 교반하였다. EtOAc(100mL×3)로 추출하며, 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(50mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여 수율 79%의 화합물34-5(4.2g)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.49 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
다섯번째, 여서번째 단계(화합물34-7의 합성)
얼음 욕조 조건에서 화합물34-5(1.0g, 6.24mmol)를 무수 THF(17mL)에 용해시키고, 디카르보닐이미다졸(Dicarbonyl imidazole)(1.21g, 7.49mmol)을 첨가하며, 실온에서 질소분위기에서 4시간동안 교반하였다. 그 다음에 질소분위기에서 MgCl2(594mg, 6.24mmol), 에틸 2-포메이트 포타슘 아세테이트(ethyl 2-formate potassium acetate)(2.12g, 12.48mmol), 트리에틸아민(1.26g, 12.49mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 1N의 염산용액을 사용하여 PH=5로 산화하고, EtOAc(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(50mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 23%의 화합물34-7(336mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.48 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.16-4.25 (m, 3H), 3.57 (dd, J=6.8, 8.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.00 (dd, J=6.0, 17.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=7.2, 17.2 Hz, 1H), 1.39-1.44 (m, 3H), 1.33-1.38 (m, 3H), 1.27-1.32 (m, 3H).
일곱번째 단계(화합물34-8의 합성)
화합물34-7(438mg, 2.76mmol)을 무수 EtOH(25mL)에 용해시키고, 화합물1-5(636mg,2.76mmol), 화합물1-6(542mg, 3.31mmol), 나트륨 아세테이트(sodium acetate)(566mg, 6.91mmol)을 첨가하며, 질소분위기에서 환류하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하며, EtOAc(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 54%의 화합물34-8(720mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.42-4.56 (m, 1H), 4.19 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 2H), 3.78 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=7.6, 14.4 Hz, 1H), 1.47-1.57 (m, 3H), 1.38-1.44 (m, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 480.0 [M+H+].
여덟번째 단계(화합물34-9의 합성)
화합물34-8(340mg, 0.71mmol)을 무수 MeOH(7mL)에 용해시키고, p-TsOH(81mg, 0.43mmol)와 물(2mL)을 첨가하며, 반응액을 환류시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하며, EtOAc(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(DCM:MeOH=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 69%의 화합물34-9(214mg)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80-7.90 (m, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.42 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H), 6.08-6.25 (m, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.17-4.29 (m, 1H), 4.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.71 (br. s., 2H), 3.30-3.53 (m, 1H), 2.88-3.26 (m, 2H), 1.15(t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI)m/z: 440.0 [M+H+].
아홉번째 단계(실시예34, 35의 합성)
화합물34-8(199mg, 0.45mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(69mg, 0.68mmol), 메탄술포닐클로라이드(52mg, 0.45mmol)을 첨가하며, 온도를 그대로 유지하고 1.5시간동안 교반하며, 온도를 실온으로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=1:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 6.8%의 실시예34(3mg), 실시예35(10mg)가 얻어졌다.
실시예34의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.12 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.59-4.72 (m, 2H), 4.29 (dd, J=4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.04 (dt, J=5.2, 6.8 Hz, 2H), 3.38-3.50 (m, 1H), 3.25-3.37 (m, 1H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI)m/z: 422.0 [M+H+].
실시예35의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.13 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.92 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.34-4.49 (m, 2H), 4.00-4.14 (m, 2H), 3.56 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=5.3, 18.4 Hz, 1H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI)m/z: 422.0 [M+H+].
실시예36 , 37
Figure pct00934
첫번째 단계(화합물36-2의 합성)
화합물36-1(15.9g, 119.2mmol)을 무수 N',N-디메틸아세트아미드(N',N-Dimethylacetamide)에 용해시키고, 실온에서 수소화나트륨(2.14g, 89.4mmol)을 조금씩 첨가하며, 질소분위기에서 2시간동안 교반하였다. 화합물6-5(30.0g, 59.6mmol)를 반응액에 첨가하며, 첨가 완료 후에 질소분위기에서 실온조건에서 하룻밤 교반하였다. 반응액은 EtOAc(400mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(100mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 79%의 화합물36-2(26g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 556.9 [M+H+].
두번째 단계(화합물36-3의 합성)
Raney-Ni(3.0g)을 THF(1000mL)에 용해시키고, 실온에서 화합물36-2(26g, 46.8mmol), (Boc)2O(30.6g, 140mmol)을 첨가하고, 수소분위기에서 온도를 50℃로 상승시켜, 상기 온도에서 4시간동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, EtOAc(500mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(200mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 70%의 화합물36-3(20g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 627.0 [M+H+].
세번째 단계(화합물36-4의 합성)
화합물36-3(10g, 16.0mmol)을 무수 THF(1000mL)에 용해시키고, 실온에서 수소화 붕소 나트륨(600mg, 16.0mmol)을 조금씩 첨가하며, MeOH(1mL)을 첨가하고, 질소분위기에서 실온조건에서 10분간 교반한 다음에 온도를 상승시켜 환류상태에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하며, 잔류물을 얼음물(1500mL)에 붓고, 20분간 교반하엿다. EtOAc(400mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(200mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 75%의 화합물36-4(7.0g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 584.9 [M+H+].
네번째 단계(화합물36-5의 합성)
화합물36-4(6.0g, 10.3mmol)을 무수 DCM(500mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(1.56g, 15.4mmol), 메탄술포닐클로라이드(2.94g, 15.4mmol)를 한방울 씩 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 45℃로 상승시켜, 질소분위기에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하며, EtOAc(200mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(100mL×2), 포화 염화나트륨용액(40mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 52%의 화합물36-5(3.0g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 567.1 [M+H+].
다섯번째 단계(화합물36-6의 합성)
화합물36-5(3.0g, 5.3mmol)을 EtOAc(10mL)에 용해시키고, 실온에서 HCl-EtOAc(50mL)을 한방울 씩 첨가하며, 질소분위기에서 실온조건에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 수율 84%의 화합물36-6(2.4g)이 얻어졌으며, 생성된 화합물은 정제하지 않고 직접 다음 단계의 반응을 진행하였다.
LCMS (ESI) m/z: 466.8 [M+H+].
여섯번째 단계(화합물36-7의 합성)
화합물36-6(80mg, 0.17mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(17mg, 0.17mmol), 파라포름알데히드(paraformaldehyde)(26mg, 0.86mmol), 아세톡시 수소화 붕소 나트륨(sodium acetoxyborohydride)(109mg, 0.52mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 45℃로 상승시켜, 질소분위기에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 다음에 잔류물을 얼음물(15mL)에 붓고, EtOAc(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 24%의 화합물36-7(20mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 492.9 [M+H+].
일곱번째 단계(화합물36, 37의 합성)
화합물36-7을 예비 SFC로 분리하여 키랄 순수한 실시예36, 실시예37이 얻어졌다.
실시예36의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.69 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 493.2 [M+H+].
실시예37의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.96 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.55 (dd, J=6.4, 11.2 Hz, 1H), 4.14-4.06 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.63 (dd, J=6.4, 16.4 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 465.1 [M+H+].
실시예38 , 39
Figure pct00935
화합물26-5(30mg)를 예비 SFC로 분리하여 키랄 순수한 실시예38, 실시예39가 얻어졌다.
실시예38의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.46 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=7.2, 18.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=5.6, 17.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 567.1 [M+H+].
실시예39의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 4.42 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.42-3.27 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 9H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 567.1 [M+H+].
실시예40 , 41
Figure pct00936
예비 크로마토그래피(preparative chromatography)에 의해 화합물36-6(500mg)을 분리하여 키랄 순수한 115mg의 실시예40, 130mg의 실시예41이 얻어졌다.
실시예40의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.33 (dd, J=6.3, 11.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=4.4, 11.2 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.03 (dd, J=5.2, 18.0 Hz, 2H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 465.1 [M+H+].
실시예41의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.97 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.06-5.99 (m, 1H), 4.56 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=6.4, 12.4 Hz, 1H), 4.05 (br. s., 1H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 465.1 [M+H+].
실시예42 , 43, 44
Figure pct00937
첫번째 단계(실시예42의 합성)
실시예36-6(200mg, 0.398mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(120.99mg, 1.20mmol), 메톡시클로로포르밀클로라이드(methoxy chloroformyl chloride)(113mg, 1.2mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 3시간동안 충분히 교반하였다. TLC(PE:EtOAc=1:1)는 원료가 사라졌다는 것을 나타낼 때, 반응액을 포화 중탄산 나트륨 용액(saturated sodium bicarbonate solution)(15mL)에 붓고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=100:1~3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 62.23%의 화합물42(130mg)가 얻어졌다.
실시예42의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.18 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.73 (br. s., 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.47-3.28 (m, 1H), 3.13 (dd, J=5.6, 18.0 Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 523.0 [M+H+].
실시예42를 예비 SFC로 분리하여 키랄 순수한 실시예43, 실시예44가 얻어졌다.
실시예43의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 7.25 (br. s., 1H), 6.16 (s, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.45 (s, 2H), 4.42 (br. s., 1H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.71 (br. s., 3H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.35-3.22 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 523.0 [M+H+].
실시예44의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.70 (br. s., 3H), 3.61 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 523.0 [M+H+].
실시예45 , 46, 47
Figure pct00938
Figure pct00939
본 실시예는 실시예42, 43, 44에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예45의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.45 (s, 3H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.48-3.25 (m, 2H), 1.26 (br. s., 6H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 551.1 [M+H+].
실시예46의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.45 (s, 3H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.48-3.25 (m, 2H), 1.26 (br. s., 6H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 551.1 [M+H+].
실시예47의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.02 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.82(br. s., 1H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.61 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H),3.10 (dd, J=6.0, 18.0 Hz, 1H), 1.26 (d, J=4.4 Hz, 6H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 551.1 [M+H+].
실시예48 , 49, 50
Figure pct00940
Figure pct00941
본 실시예는 실시예42, 43, 44에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예48의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.83-5.70 (m, 1H), 4.77-4.62 (m, 1H), 4.52-4.38 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.45-3.31 (m, 1H), 3.16 (dd, J=5.6, 18.0 Hz, 1H), 2.05 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 507.1 [M+H+].
실시예49의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.95 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.76-4.63 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.56 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=5.6, 18.4 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 507.1 [M+H+].
실시예50의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.78 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.49-4.36 (m, 2H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.45-3.27 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 507.1 [M+H+].
실시예51 , 52, 53
Figure pct00942
Figure pct00943
본 실시예는 실시예42, 43, 44에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예51의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.94 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.51 (br. s.,1H), 4.47-4.38 (m, 3H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.79 (d, J=5.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예52의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.94 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.62 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.51 (br. s.,1H), 4.47-4.38 (m, 3H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 2.79 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예53의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.04 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.55 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=5.6, 17.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예54 , 55, 56
Figure pct00944
Figure pct00945
본 실시예는 실시예42, 43, 44에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예54의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (t, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (td, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.98 (dq, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.48-4.32 (m, 2H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 1H), 2.74 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 558.1 [M+H+].
실시예55의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.70-4.59 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 4.05 (m, 2H), 3.55 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.31 (dd, J=6.8, 18.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J=3.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 558.1 [M+H+].
실시예56의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.34 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.66-4.57 (m, 2H), 4.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.59 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=5.6, 18.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 558.1 [M+H+].
실시예57 , 58, 59
Figure pct00946
Figure pct00947
본 실시예는 실시예42, 43, 44에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예57의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (td, J=3.2, 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.99 (dq, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.71-3.648 (m, 1H), 3.40-3.17 (m, 1H), 3.06 (d, J=2.4 Hz, 3H), 1.13 (q, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+].
실시예58의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.00 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+].
실시예59의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.66-4.57 (m, 1H), 4.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.59 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=5.6, 18.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+].
실시예60 , 61, 62
Figure pct00948
실시예36-6(200mg, 0.398mmo)을 무수 피리딘(pyridine)(5mL)에 용해시키고, 실온에서 시클로프로필술포닐클로라이드(cyclopropylsulfonylchloride)(56mg, 0.477mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 2시간동안 충분히 교반하고, 시클로프로필술포닐클로라이드(56mg, 0.477mmol)를 추가로 첨가하며 질소분위기에서 계속 2시간동안 교반하였다. TLC(PE:EtOAc=1:1)는 원료가 사라졌다는 것을 나타낼 때, 반응액을 포화 중탄산 나트륨 용액(15mL)에 붓고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=100:1~3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 62%의 비-거울상이성질체(140mg)가 얻어졌다.
실시예60의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.63 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m,1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J=7.2 Hz, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 569.1 [M+H+].
상기 비-거울상이성질체는 예비 SFC로 분리하여 키랄 순수한 실시예61, 실시예62가 얻어졌다.
실시예61의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m,1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.63 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.62-4.56 (m,1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.06-1.08 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 569.1 [M+H+].
실시예62의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd,J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.59- 4.54 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.69 (dd, J=7.6, 18.1 Hz,1H), 3.19 (dd, J=6.8, 17.6 Hz, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J=3.2 Hz, 1H), 1.07 -1.06 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 569.1 [M+H+].
실시예63 , 64
Figure pct00949
본 실시예는 실시예61, 62에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예63의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 3H), 2.94 (dd, J=7.6, 18.0 Hz, 1H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 599.0 [M+H+].
실시예64의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 598.9 [M+H+].
실시예65 , 66
Figure pct00950
첫번째 단계(화합물65-2의 합성)
화합물36-5(350mg, 0.7mmol)를 무수 DCM(15mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(211mg, 2.09mmol), 65-1(149mg, 1.05mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 다음에 용리액(PE:EtOAc=2:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 55%의 화합물65-2(220mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 571.1 [M+H+].
두번째 단계(실시예65,66의 합성)
화합물65-2(200mg, 0.35mmol)를 아세토니트릴(15mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(241mg, 1.75mmol)을 첨가하며, 질소분위기에서 50℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 다음에 감압 농축하며, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 다음에 용리액(PE:EtOAc=1:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하며, 예비 SFC로 분리하여 수율 65%의 화합물65(49mg), 화합물66(55mg)이 얻어졌다.
실시예65의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.80-4.68 (m, 2H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.54 (dd, J=7.6, 18.0 Hz, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 537.1 [M+H+].
실시예66의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.34, 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.62 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=6.8, 12.4 Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.54-3.39 (m, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 537.1 [M+H+].
실시예67
Figure pct00951
첫번째 단계(화합물67-1의 합성)
화합물23-1(1.3g, 2.6mmol)을 THF(40mL)와 물(10mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(717mg, 5.2mmol)을 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 조품을 얻었으며, 30mL의 EtOAc와 20 mL의 물을 첨가하였다. EtOAc(20mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 다음에 수율 35%의 화합물67-1(400mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 439.8 [M+H+].
두번째 단계(실시예67의 합성)
화합물67-1(210mg, 0.48mmol)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(242mg, 2.4mmol), BTC(210mg, 0.72mmol)를 첨가하며, 15℃에서 30분간 교반하였다. 상기 반응액은 20mL의 물로 급냉시키고, DCM(20mL×3)을 사용하여 추출되었다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 수율 24%의 실시예67(80mg)이 얻어졌다.
실시예67의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.92 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.73-7.83 (m, 1H), 7.63 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.92-4.12 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 466.0 [M+H+].
실시예68
Figure pct00952
첫번째 단계(화합물68-2의 합성)
화합물23-1(500mg, 1mmol)을 무수 DMF(10mL)에 용해시키고, 68-1(216mg, 1mmol), 수소화나트륨(29mg, 1.2mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(200mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(200mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 다음에 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 19%의 화합물68-2(120mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 638.1 [M+H+].
두번째 단계(화합물68-3의 합성)
화합물68-2(120mg, 0.19mmol)를 톨루엔(toluene)(5mL)에 용해시키고, TFAA(Trifluoroacetic anhydride)(21.9mg, 0.23mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(100mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 다음에 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 100%의 화합물68-3(100mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 526.0 [M+H+].
세번째 단계(화합물68-4의 합성)
화합물68-3(100mg, 0.19mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 환류시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(100mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 수율 66%의 화합물68-4(60mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z:482.0 [M+H+].
네번째 단계(화합물68의 합성)
화합물68-4(60mg, 0.13mmol)를 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, HATU(56mg, 0.16mmol), 트리에틸아민(53mg, 0.52mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액은 DCM(100mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 다음에 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 88%의 화합물68(50mg)이 얻어졌다.
실시예68의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, ACETONITRILE-d3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.16 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.00-4.11 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.19-3.31 (m, 1H), 2.68 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z:464.0 [M+H+].
실시예69
Figure pct00953
실시예69는 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예69의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (s, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.07-4.35 (m, 3H), 3.69 (d, J=11.80 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 1H), 2.41 (br. s., 1H), 2.21 (br. s., 1H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 390.1 [M+H+].
실시예70
Figure pct00954
실시예70은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예70의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.34 (ddd, J=3.8, 7.7, 10.8 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.00 (td, J=9.2, 17.9 Hz, 1H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 406.0 [M+H+].
실시예71
Figure pct00955
실시예71은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
LCMS (ESI) m/z: 386.1 [M+H+].
실시예72
Figure pct00956
실시예72은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예72의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.73-6.84 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.39-4.43 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.00-3.04 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 390.0 [M+H+].
실시예73
Figure pct00957
실시예73은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예73의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.86 (br. s., 1H), 7.39 (d, J=15.0 Hz, 3H), 6.99 (br. s., 2H), 5.83 (br. s., 1H), 4.05-4.50 (m, 4H), 3.34 (br. s., 1H), 2.99 (br. s., 1H), 1.89-2.27 (m, 2H), 1.25 (br. s., 3H).
LCMS (ESI) m/z: 372.0 [M+H+].
실시예74
Figure pct00958
실시예74은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예74의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.45 (ddd, J=3.0, 8.2, 11.2 Hz, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 3.34 (ddd, J=3.2, 8.4, 18.0 Hz, 1H), 2.98 (td, J=9.4, 18.3 Hz, 1H), 1.95-2.22 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 427.9 [M+H+].
실시예75
Figure pct00959
첫번째 단계(화합물75-2의 합성)
화합물75-1(30g, 250mmol)을 자일렌(xylene)(500mL)에 용해시키고, 실온에서 인듐트리클로라이드(indium trichloride)(5.5g, 25mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 140℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(500mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(200mL×2), 포화 염화나트륨용액(200mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 8%의 구성 비율이 3:2인 시스(cis)와 트랜스(trans) 혼합물75-2(5.1g)가 얻어졌다.
한 구성의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.22-7.19 (m, 2.4H), 7.09-7.05 (m, 2.4H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
다른 한 구성의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.22-7.19 (m, 1.6H), 7.09-7.05 (m, 1.6H), 3.53 (s, 2 H), 2.36 (s, 2H), 2.30 (s, 2H).
두번째 단계(화합물75-4의 합성)
화합물75-3(3.3g, 20.4mmol)을 N-메틸피롤리돈(N-Methyl pyrrolidone)(50mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산수소나트륨(4.97g, 59.2mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 120℃로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 냉각시키고 화합물75-2(5.1g, 20.4mmol)를 천천히 첨가하며, 첨가 완료 후에 반응액을 마이크로웨이브(microwave) 120℃에서 30분간 반응하였다. 반응액은 EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 42%의 화합물75-4(3.1g)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 2H), 7.01 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.94 (qdd, J=3.5, 7.0, 10.4 Hz, 2H), 2.32 (br. s., 3H), 1.93 (br. s., 3H), 1.02 (t, J=6.9 Hz, 3H).
세번째 단계(화합물75-5의 합성)
화합물75-4(3.1g,8.6mmol)를 사염화탄소(50mL)에 용해시키고, 실온에서 NBS(1.84g, 10.32mmol)，AIBN(141mg, 0.86mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 90℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 화합물75-2(5.1g, 20.4mmol)를 천천히 첨가하며, 첨가 완료 후에 반응액을 마이크로웨이브 120℃에서 30분간 반응하였다. 반응액은 EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 24%의 화합물75-5(900mg)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.69 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.00-7.13 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H).
네번째 단계(화합물75-6의 합성)
디-tert-부틸 말로 네이트(Di-tert-butyl malonate)(285mg, 1.32mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(53mg, 1.32mmol)을 천천히 첨가하며, 실온에서 30분간 교반하였다. 화합물75-5(480mg, 1.1mmol)를 반응액에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액은 EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 32%의 화합물75-6(200mg)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s., 1H), 7.53-7.63 (m, 1H), 7.34-7.53 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.94 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.74 (br. s., 1H), 3.01-3.31 (m, 3H), 1.86-2.04 (m, 3H), 1.41-1.54 (m, 18H), 1.02 (t, J=5.8 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 574.1 [M+H+].
다섯번째 단계(화합물75-7의 합성)
화합물75-6(200mg, 0.35mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, TFA(798mg, 7mmol)를 천천히 첨가하며, 온도를 120℃로 상승시켜 1시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축한 다음에 DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여 수율 86%의 조품 화합물75-7(130mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 418.1 [M+H+].
여섯번째 단계(화합물75-8의 합성)
화합물75-6(130mg, 0.31mmol)을 건조 THF(10mL)에 용해시키고, 실온에서 CDI(147mg, 0.91mmol)를 첨가하며, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액을 수소화 붕소 나트륨(118mg, 3.1mmol)의 메탄올용액(10mL)에 첨가하고, 첨가 완료 후에 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(30mL×3)을 사용하여 추출되었다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 56%의 화합물75-8(70mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 403.9 [M+H+].
일곱번째 단계(실시예75의 합성)
화합물75-8(70mg, 0.17mmol)을 건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(35mg, 0.34mmol), 메탄술포닐클로라이드(29mg, 0.25mmol)을 첨가하며, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액은 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 76%의 실시예75(50mg)가 얻어졌다.
실시예75의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=5.5, 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.21-4.39 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.06 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.06 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 386.5 [M+H+].
실시예76
Figure pct00960
실시예76은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예76의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (dt, J=2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.90-4.03 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 436.0[M+H+].
실시예77
Figure pct00961
실시예77은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예77의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.34 (dd, J=6.2, 8.2 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.93 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.18-4.29 (m, 1H), 3.97-4.13 (m, 3H), 3.39 (ddd, J=4.0, 8.4, 18.2 Hz, 1H), 3.02-3.16 (m, 1H), 1.96-2.19 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 406.1[M+H+].
실시예78
Figure pct00962
실시예78은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예78의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.04 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.96 (br. s., 1H), 3.63 (br. s., 3H), 3.44-3.31 (m, 1H), 3.10 (td, J=8.9, 17.8 Hz, 1H), 2.15-1.91 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 403.1[M+H+].
실시예79
Figure pct00963
실시예79은 실시예1에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예79의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.29-7.33 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.87-6.98 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.40 (ddd, J=3.5, 8.0, 11.2 Hz, 1H), 4.19-4.31 (m, 1H), 4.07 (dq, J=1.6, 7.0 Hz, 2H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.08 (td, J=9.2, 18.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.01-2.25 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 420.1[M+H+].
실시예80
Figure pct00964
첫번째 단계(화합물80-1의 합성)
화합물4(500mg, 1.11mmol)를 무수 THT(10mL)에 용해시키고, 삼브롬화붕소(boron tribromide)(1mL)를 천천히 첨가하며, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, EtOAc(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(30mL×2), 포화 염화나트륨용액(30mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 85%의 화합물80-1 (400mg)가 얻어졌다.
두번째 단계(실시예80의 합성)
화합물80-1(50mg, 0.12mmol)을 무수 THT(3mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(48mg, 0.48mmol), 화합물80-2(19mg, 0.24mmol)을 천천히 첨가하며, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하며, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 61%의 실시예80(400mg)이 얻어졌다.
실시예80의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.76 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.23 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.19 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.41 (ddd, J=3.6, 8.4, 18.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (td, J=9.3, 18.4 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.06 -1.93 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 466.0[M+H+].
실시예81
Figure pct00965
실시예81은 실시예80에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예81의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.97 (dt, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.99-5.66 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.20 (dt, J=4.0, 13.6 Hz, 2H), 3.39 (ddd, J=3.8, 8.5, 18.3 Hz, 1H), 3.08 (td, J=9.2, 18.3 Hz, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 486.0[M+H+].
실시예82
Figure pct00966
첫번째 단계(화합물82-3의 합성)
실시예82-1(2.25g, 36.9mmol)을 MeOH(30mL)에 용해시키고, 실온에서 화합물82-2(5.01g, 36.9mmol)를 첨가하며, 온도를 70℃로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 수소화 붕소 나트륨(1.4g, 36.9mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 70℃로 상승시켜 2시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×3)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 90%의 화합물82-3 (6.0g)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.65 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.34 (br, 2H).
두번째 단계(화합물82-4의 합성)
화합물82-3 (1.0g, 5.5mmol)을 아세토니트릴(acetonitrile)(30mL)에 용해시키고, 실온에서 화합물6-5(2.8g, 5.5mmol), 탄산칼륨(1.5g, 11mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 가압 농축하고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 82%의 화합물82-4 (2.7g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 602.9 [M+H+].
세번째 단계(화합물82-5의 합성)
화합물82-4 (2.5g, 4.2mmol)을 무수 DCM(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(839mg, 8.3mmol), 메탄술포닐클로라이드(710mg, 6.23mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액은 DCM(200mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(200mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하고, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 99%의 화합물82-5 (2.8g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 681.0 [M+H+].
네번째 단계(화합물82-6의 합성)
화합물82-5 (2.8g, 4.1mmol)을 아세토니트릴(30mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(1.1g, 8.2mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 80℃로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 가압 농축하고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(100mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 83%의 화합물82-6 (2.0g)이 얻어졌다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.10 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.91 (dqd, J=3.6, 7.01, 13.2 Hz, 2H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.45-3.53 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 585.0 [M+H+].
다섯번째 단계(화합물82-8의 합성)
화합물82-6 (420mg, 0.7mmol)을 무수 DCM(30mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(145mg, 1.43mmol), 화합물82-7(205mg, 1.43mmol) 을 첨가하며, 0℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 5mL의 MeOH를 첨가하며, 온도를 80℃로 상승시켜 1시간동안 교반하였다. 반응액을 가압 농축하고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(50mL×2), 포화 염화나트륨용액(50mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 90%의 화합물82-8 (300mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.58-4.29 (m, 2H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.52-3.30 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 465.0 [M+H+].
여섯번째 단계(실시예82의 합성)
화합물82-8 (100mg, 0.2mmol)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(22mg, 0.2mmol), 화합물82-9(23mg, 0.2mmol) 을 첨가하며, 첨가 완료 후에 실온에서 1시간동안 교반하였다. 물로 급냉시키고, 반응액은 DCM(30mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 49%의 실시예82 (56mg)가 얻어졌다.
실시예82의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.6 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.96 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.23 (br. s., 1H), 4.95-5.12 (m, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.20 (q, J=6.4 Hz, 2H), 4.03-4.15 (m, 2H), 3.92 (d, J=14.4 Hz, 2H), 3.55 (br. s., 1H), 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 537.2 [M+H+].
실시예83
Figure pct00967
실시예83은 화합물82-8의 제조방법에 의해 제조되었다.
실시예83의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.28 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.58-4.29 (m, 2H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.52-3.30 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 465.0 [M+H+].
실시예84
Figure pct00968
실시예84는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예84의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.01 (dt, J=2.8, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.24 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.77-4.87 (m, 1H), 4.64 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.00-4.20 (m, 2H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 1H), 2.78 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 558.1 [M+H+].
실시예85
Figure pct00969
실시예85는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예85의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.24-5.41 (m, 1H), 5.05 (d, J=19.2 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 4.08-4.23 (m, 2H), 3.99 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.67 (m, 1H), 1.21 (t, J=6.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.8 [M+H+].
실시예86
Figure pct00970
실시예86는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예86의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.15-4.90 (m, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.19-4.04 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 507.0 [M+H+].
실시예87
Figure pct00971
실시예87는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예87의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.14-4.90 (m, 2H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.20-4.04 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 543.0 [M+H+].
실시예88
Figure pct00972
실시예88는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예88의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=6.0, 8.5 Hz, 1H), 7.00 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.99-5.20 (m, 2H), 4.88 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 3.93-4.23 (m, 4H), 3.54-3.66 (m, 1H), 2.89 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 544.0 [M+Na+].
실시예89
Figure pct00973
실시예89는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예89의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.22-6.17 (m, 1H), 5.39-5.07 (m, 2H), 5.04-4.77 (m, 2H), 4.22-3.95 (m, 4H), 3.80-3.50 (m, 4H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예90
Figure pct00974
실시예90는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예90의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.02 (dd, J=2.8, 5.6 Hz, 2H), 4.97-4.77 (m, 3H), 4.48 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.16-3.96 (m, 4H), 3.76-3.67 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.20-1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 563.1 [M+H+].
실시예91
Figure pct00975
실시예91는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예91의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 5.78-5.23 (m, 2H), 4.95-4.70 (m, 1H), 4.27-3.99 (m, 4H), 3.73-3.40 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 3H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.86 (s, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 533.1 [M+H+].
실시예92
Figure pct00976
실시예92는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예92의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.55-5.11 (m, 2H), 4.84-4.71 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 4H), 3.68-3.53 (m, 1H), 2.98 (td, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.23-1.12 (m, 9H).
LCMS (ESI) m/z: 535.1 [M+H+].
실시예93
Figure pct00977
실시예93는 실시예82에 기재된 방법으로 제조되었다.
실시예93의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.15-4.91 (m, 2H), 4.87 (td, J=4.4, 13.6 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.75 (td, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 5H), 1.01-0.86 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 569.0 [M+H+].
실시예94
Figure pct00978
화합물82-8(93mg, 0.2mmol)을 디클로로에탄(Dichloroethane, DCE)(10mL)에 용해시키고, 해당 알데하이드(aldehyde)(44mg, 0.4mmol), 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(Sodium triacetoxyborohydride)(127mg, 0.6mmol)와 아세트산(acetic acid)(60mg, 1mmol)을 첨가하며, 반응물을 실온에서 20분간 교반하였다. 감압 농축한 다음에 조품을 얻었으며, 예비 HPLC로 분리하여 수율 10%의 실시예94(10mg)가 얻어졌다.
실시예94의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.96 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.24-7.39 (m, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 4.56-4.65 (m, 1 H), 4.43 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 4.19 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.84 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.48-3.57 (m, 1 H), 2.77-2.89 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.04 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 560.1 [M+H+].
실시예95
Figure pct00979
화합물83(50mg, 0.11mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 화합물95-1(45mg, 0.33mmol), 탄산칼륨(76mg, 0.55mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 50℃로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 다음에 조품을 얻었으며, 예비 HPLC로 분리하여 수율 41%의 실시예95(23mg)가 얻어졌다.
실시예95의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.26 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 5.97 (s, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.23 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.87 (d, J=16.8 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예96
Figure pct00980
실시예96은 실시예95에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예96의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (br. s., 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 6.99 (br. s., 1H), 6.13(br. s., 1H), 4.87 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.49 (d, J=15.6 Hz, 2H), 2.91-2.68 (m, 2H), 2.49 (br. s., 3H), 1.14 (t, J=6.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 479.1 [M+H+].
실시예97
Figure pct00981
실시예97은 실시예95에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예97의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.10 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.45-3.53 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 585.0 [M+H+].
실시예98
Figure pct00982
실시예98은 실시예95에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예98의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 4.30 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.05-3.89 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 3H), 3.03-2.86 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 537.1 [M+H+].
실시예99
Figure pct00983
실시예99는 실시예95에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예99의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (br. s., 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.26 (br. s., 1H), 5.97 (s, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.33-4.02 (m, 2H), 3.92 (br. s., 2H), 3.23-2.79 (m, 5H), 1.02 (br. s., 3H).
LCMS (ESI) m/z: 523.0 [M+H+].
실시예100
Figure pct00984
실시예100은 실시예94에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예100의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.24 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.89-4.04 (m, 2H), 3.78 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 3.64 (s, 2H), 3.47-3.54 (m, 1H), 2.84 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 546.1 [M+H+].
실시예101
Figure pct00985
실시예101은 실시예95에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예101의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.06-4.79 (m, 3H), 4.19-4.00 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 489.8 [M+H+].
실시예102
Figure pct00986
실시예102는 실시예94에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예102의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.29 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.87 (td, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.77 (q, J=6.4 Hz, 2H), 4.69 (q, J=6.4 Hz, 2H), 4.39 (d, J=15.8 Hz, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.99 (qd, J=7.2, 10.8 Hz, 1H), 3.72 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 2.74 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 521.0 [M+H+].
실시예103
Figure pct00987
실시예103은 실시예95에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예103의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.17 (br. s., 1H), 5.34-5.47 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.47 (ddd, J=4.4, 7.2, 12.0 Hz, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.93 (ddd, J=4.4, 7.6, 12.0 Hz, 1H), 3.76 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.27-1.32 (m, 3H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 551.8 [M+H+].
실시예104
Figure pct00988
첫번째 단계(실시예104-1의 합성)
화합물23-1(1.0g, 1.99mmol)을 무수 DMF(100mL)에 용해시키고, 실온에서 나트륨 아자이드(sodium azide)(240mg, 9.69mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 질소분위기에서 1시간동안 교반하였다. 반응액은 DCM(300mL×3)으로 추출하였다. 유기층를 포화 식염수(200 mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 다음에 수율 100%의 실시예104-1(1.1g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 466.6 [M+H+].
두번째 단계(실시예104-2의 합성)
Pd/C(100mg)을 무수 THF(100mL)에 용해시키고, 실온에서 104-1(1.1g, 2.37mmol), Boc2O(618mg, 2.84mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 질소분위기(45psi)에서 실온조건에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 60%의 실시예104-2(760mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 560.9 [M+Na+].
세번째 단계(실시예104-3의 합성)
104-2(760mg, 1.41mmol)를 EtOAc(5mL)에 용해시키고, 실온에서 HCl의 EtOAc(10mL)을 첨가하며, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, EtOAc를 사용하여 세척하였다. 여과하여 수율 97%의 실시예104-3(700mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 462.7 [M+Na+].
네번째 단계(실시예104-4의 합성)
104-3(700mg, 1.4mmol)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(470mg, 4.6mmol), 클로로아세틸클로라이드(Chloroacetyl chloride)(0.1mL, 1.4mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 실온으로 상승시켜 1시간동안 교반하였다. 반응액은 DCM(100mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 물(100mL×2), 포화 식염수용액(100mL×2)으로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 97%의 실시예104-4(700mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 538.7 [M+H+].
다섯번째 단계(실시예104의 합성)
104-4(110mg, 0.21mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(59mg, 0.42mmol)을 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 환류상태로 상승시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 다음에 DCM(30mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 순서대로 물(30mL×2), 포화 식염수용액(30mL×2)으로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 5%의 실시예104(5mg)가 얻어졌다.
실시예104의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J =3.2 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.00 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.23 (dq, J=3.2, 7.1 Hz, 2H), 3.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 478.8 [M+H+].
실시예105
Figure pct00989
첫번째 단계(실시예105-1의 합성)
화합물23-1(300mg, 0.6mmol)을 무수 N,N-디포르밀아세트아미드(N,N-diformylacetamide)에 용해시키고, 실온에서 메틸아민하이드로클로라이드(Methylamine hydrochloride)(405mg, 0.6mmol), 칼륨 tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide)(334mg, 2.98mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후에 질소분위기에서 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, EtOAc(100mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 59%의 실시예105-1(160mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 452.9 [M+H+].
두번째, 세번째 단계(실시예105의 합성)
실시예105의 두번째, 세번째 단계는 실시예104와 같은 방법으로 제조되었다.
실시예105의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.12 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.26 (d, J=16. 0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.37 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.09 (dq, J=3.2, 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 492.8 [M+H+].
실시예106
Figure pct00990
본 실시예는 실시예104에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예106의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.38-5.19 (m, 2H),5.03 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.62-4.53 (m, 2H), 4.21 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 3.80 (s, 3H),1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 550.8 [M+H+].
실시예107
Figure pct00991
첫번째 단계(화합물107-2의 합성)
화합물107-1(8.0g, 39.6mmol)을 무수 EtOH(200mL)에 용해시키고, 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(2-bromo-4-fluorobenzaldehyde)(8.0g, 39.6mmol), 티아졸디카복스아미딘하이드로클로라이드(thiazoledicarboxamidine hydrochloride)(6.5g, 39.6mmol), 나트륨아세테이트(sodium acetate)(6.5g, 79.2mmol)을 첨가하였다. 반응액의 온도를 환류상태로 천천히 상승시켜 환류상태에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(500mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(300mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 25.5%의 화합물107-2(5.0g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 496.0 [M+H+].
두번째 단계(화합물107-3의 합성)
화합물107-2(5.0g, 10.0mmol)를 THF(80mL)와 물(80mL)에 용해시키고, LiOH(1.3g, 30.2mmol)을 첨가하였다. 반응액을 15℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 조품을 얻었으며, tert-부틸메틸에테르(Tert-Butyl methyl ether)(100mL)와 물(50mL)을 첨가하며, 1N 염산을 천천히 첨가하여 PH=3으로 조정하고 추출되었다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 수율 37.9%의 화합물107-3(3.0g)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 7.85-7.96 (m, 2H), 7.60 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.88 (d, J=6.8 Hz, 2H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H).
세번째 단계(화합물107-4의 합성)
화합물107-3(3.0g, 6.4mmol)을 무수 DCM(60mL)에 용해시키고, CDI(2.1g, 12.8mmol)을 첨가하며, 15℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 수소화 붕소 나트륨(4.9g, 64mmol)의 MeOH(30mL)에 붓고, 15분간 교반하였다. 상기 반응액을 물(50mL)과 DCM(100mL)으로 희석하고, DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=1:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 34.4%의 화합물107-4(1.0g)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.48-7.64 (m, 1H), 7.41 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.02-6.25 (m, 1H), 4.04 (d, J=7.2 Hz, 4H), 3.27-3.38 (m, 1H), 3.19 (br. s., 1H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H).
네번째 단계(실시예107의 합성)
화합물107-4(200mg, 0.44mmol)를 무수 THF(10mL)에 용해시키고, BTC(196mg, 0.66mmol)를 첨가하며, 15℃에서 10분간 교반하였다. 상기 반응액에 칼륨 tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide)(1.32mL, 1.32mmol, 1M in THF)를 첨가하고, 60분간 교반하였다. 반응액을 물(20mL)과 DCM(10mL)으로 희석하고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 실리카겔플레이트로 정제하여 조품을 얻은 다음에 예비 크로마토그래피(preparative chromatography)에 의해 수율 5.2%의 실시예107(11mg)이 얻어졌다.
실시예107의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80-7.88 (m, 1H), 7.53 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.88-7.13 (m, 1H), 5.99-6.27 (s, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 4.07 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.30-3.68 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 479.9 [M+H+].
실시예108
Figure pct00992
첫번째 단계(화합물108-3의 합성)
화합물108-1(1.0g, 4.3mmol)을 무수 EtOH(30mL)에 용해시키고, 2-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(2-bromo-4-fluorobenzaldehyde)(883mg, 4.3mmol), 티아졸디카복스아미딘하이드로클로라이드(thiazoledicarboxamidine hydrochloride)(709mg, 4.3mmol), 나트륨아세테이트(sodium acetate)(1.06g, 12.9mmol)을 첨가하였다. 반응액의 온도를 환류상태로 천천히 상승시켜 환류상태에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(40mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 27%의 화합물108-3(600mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 524.0 [M+H+].
두번째 단계(화합물108-4의 합성)
화합물108-3(600 mg, 1.1mmol)을 MeOH(8mL)과 H2O(8mL)에 용해시키고, LiOH(264mg, 11mmol)을 첨가하였다. 반응액을 15℃에서 16시간동안 교반하였다. TLC(PE:ea; 5:1)가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축한 다음에 조품을 얻었다. EtOAc(30mL)와 물(20mL)을 첨가하며, 1N 염산을 천천히 첨가하여 PH=1로 조정하고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 수율 71%의 화합물108-4(400mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 496 [M+H+].
세번째 단계(실시예108의 합성)
화합물108-4(270mg, 0.54mmol)를 무수 THF(10mL)에 용해시키고, HATU(310mg, 0.82mmol), DIPEA(209mg, 1.62mmol)를 첨가하며, 20℃에서 16시간 교반하였다. LC-MS에 의해 반응 완료를 확인하였을 때, 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(40mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 26%의 실시예108(66mg)이 얻어졌다.
실시예108의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (m, 1H), 7.37 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.04(m, 1H), 6.95 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.87 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.18 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 478.0 [M+H+].
실시예109
Figure pct00993
첫번째 단계(화합물109-2의 합성)
화합물109-1(1.34g, 5.8mmol)을 무수 EtOH(30mL)에 용해시키고, 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(2-chloro-4-fluorobenzaldehyde)(1.08g, 5.8mmol), 티아졸디카복스아미딘하이드로클로라이드(thiazoledicarboxamidine hydrochloride)(0.95g, 5.8mmol), 나트륨아세테이트(sodium acetate)(1.1g, 17.4mmol)을 첨가하였다. 반응액의 온도를 환류상태로 천천히 상승시켜 환류상태에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 EtOAc(40mL×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 62%의 화합물109-2(1.5g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 480.0 [M+H+].
두번째 단계(화합물109-3의 합성)
화합물109-2(1.5g, 3.1mmol)를 THF(20mL)와 H2O(20mL)에 용해시키고, LiOH(394mg, 9.3mmol)을 첨가하였다. 반응액을 15℃에서 16시간동안 교반하였다. TLC(PE:ea; 5:1)가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축한 다음에 조품을 얻었다. EtOAc(30mL)와 물(20mL)을 첨가하며, 1N 염산을 천천히 첨가하여 PH=1로 조정하고, EtOAc(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 수율 93%의 화합물109-3(1.3g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 452.0 [M+H+].
세번째 단계(화합물109-4의 합성)
화합물109-3(500mg, 1.11mmol)을 무수 DCM(20mL)에 용해시키고, CDI(360mg, 2.22mmol)을 첨가하며, 15℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 수소화 붕소 나트륨(360mg, 2.22mmol)의 MeOH(20mL)에 붓고, 15분간 교반하였다. 상기 반응액을 물(50mL)과 DCM(100mL)으로 희석하고, DCM(50mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 61.7%의 화합물109-4(300mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 437.9 [M+H+].
네번째 단계(화합물109-5의 합성)
화합물109-4(300mg, 0.68mmol)를 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(206mg, 2.04mmol), 메탄술포닐클로라이드(118mg, 1.03mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 15시간동안 교반하였다. TLC(PE:EtOAc=1:1)는 원료가 사라졌다는 것을 나타낼 때, 반응액을 포화 중탄산 나트륨 용액(15mL)에 붓고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=100:1~5:1) 시스템을 사용하는 플래쉬크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 수율 36.8%의 화합물109-5 (130mg)가 얻어졌다.
LCMS m/z: 516.1 [M+H+].
다섯번째 단계(실시예109의 합성)
화합물109-5 (130mg, 0.25mmol)를 무수 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(69mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 45℃에서 1시간동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응 완료를 확인하였을 때, 진공상태에서 농축시키며, 물(10mL)을 첨가하고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 예비 크로마토그래피(preparative chromatography)로 정제하여 수율 33.2%의 실시예109(35mg)가 얻어졌다.
실시예109의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 7.95 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.03-4.17 (m, 2H), 3.61 (td, J=6.0, 16.4 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J=4.2, 8.0, 12.8 Hz, 1H), 3.00-3.13 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 1H), 1.93 (quin, J=6.8 Hz, 2H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS m/z: 420.0 [M+H+].
실시예110
Figure pct00994
첫번째 단계(화합물110-2의 합성)
화합물110-1(1.07g, 3.57mmol)을 무수 THF(10mL)에 용해시키고, 실온에서 칼륨 tert-부틸레이트(Potassium tert-butylate)(400mg, 3.57mmol)를 첨가하며, 첨가 완료 후에 질소분위기에서 20℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 실시예23-1(600mg, 1.19mmol)을 첨가하고, 질소분위기에서 20℃에서 16시간동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응 완료를 확인하였을 때, 진공상태에서 농축시키며, 물(10mL)을 첨가하고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 회전 증발 건조시켜 수율 98%의 화합물110-2 (840mg)을 얻었으며, 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용되었다.
LCMS (ESI) m/z: 723.9 [M+H+].
두번째 단계(화합물110-3의 합성)
화합물110-2 (840mg, 1.16mmol)를 무수 THF(10mL)에 용해시키고, 실온에서 TBAF(10mmol, 10mL, 1M in THF)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 20℃에서 16시간동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응 완료를 확인하였을 때, 진공상태에서 농축시키며, 물(10mL)을 첨가하고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 회전 증발 건조시켜 예비 크로마토그래피(preparative chromatography)(PE:EA=1:1)로 정제하여 수율 53%의 화합물110-3(300mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 9.08 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.96 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 3.90 (br. s., 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 486.0 [M+H+].
세번째 단계(화합물110-4의 합성)
화합물110-3(280mg, 0.58mmol)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(176mg, 1.74mmol), 메탄술포닐클로라이드(132mg, 1.16mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 15시간동안 충분히 교반하였다. TLC(PE:EtOAc=1:1)는 원료가 사라졌다는 것을 나타낼 때, 반응액을 포화 중탄산 나트륨 용액(15mL)에 붓고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 플래쉬크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 수율 46%의 화합물110-4(150mg)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.95 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 1H), 7.00 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.09-4.92 (m, 2H), 4.58-4.44 (m, 2H), 4.13-4.00 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 564.0 [M+H+].
네번째 단계(실시예110의 합성)
화합물110-4(140mg, 0.24mmol)를 무수 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(68mg, 0.50mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 질소분위기에서 90℃에서 16시간동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응 완료를 확인하였을 때, 진공상태에서 농축시키며, 물(10mL)을 첨가하고, DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(10mL×2), 포화 염화나트륨용액(10mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 예비 크로마토그래피(preparative chromatography)로 정제하여 수율 52%의 실시예110 (64mg)이 얻어졌다.
실시예110의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.31-7.27 (m,1H), 7.01 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.29 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J=4.0, 6.8, 12.4 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.64 (ddd, J=3.6, 6.8, 12.4 Hz, 1H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 467.9 [M+1].
실시예111
Figure pct00995
본 실시예는 실시예107에 기재된 방법에 의해 제조되었다.
실시예111의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 6.98 (dt, J=2.2, 8.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.55-4.72 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 3.83 (d, J=19.58 Hz, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.15 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 436.0 [M+H+].
실시예112
Figure pct00996
첫번째 단계(화합물112-1의 합성)
화합물107-4(150mg, 0.33mmol)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(101mg, 1.0mmol), 메탄술포닐클로라이드(56mg, 0.5mmol)를 첨가하며, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=10:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 68%의 화합물112-1(120mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80-7.88 (m, 1H), 7.53 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.33 (dd, J=2.52, 8.03 Hz, 1H), 6.88-7.13 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 4.07 (q, J=7.04 Hz, 2H), 3.30-3.68 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 3H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.04 Hz, 3H).
두번째 단계(실싱예112의 합성)
화합물112-1(100mg, 0.19mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(52mg, 0.38mmol)을 첨가하며, 온도를 45℃로 상승시켜 1시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 다음에 DCM(20mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 순서대로 물(20mL×2), 포화 염화나트륨용액(20mL×2)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용리액(PE:EtOAc=2:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 34%의 실시예112(28mg)가 얻어졌다.
실시예112의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.31 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.61-4.77 (m, 2H), 4.11 (ttd, J=3.60, 7.2, 10.4 Hz, 2H), 3.37-3.58 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 435.8 [M+H+].
실시예113 , 114
Figure pct00997
첫번째 단계(113-3의 합성)
화합물113-2(1.27g, 7.94mmol)를 무수 DMF(100mL)에 용해시키고, 0℃에서 NaH(238.2mg, 5.96mmol, 1.5eq)을 조금씩 첨가하며, 상기 온도에서 15분간 교반하였다. 그 다음에 반응액에 113-1(2.0g, 3.97mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 반응액의 온도를 16℃로 상승시켜 3시간동안 계속 교반하였다. 반응액을 포화 염화 암모늄용액으로 급냉시키고, EtOAc(300mL)로 세번 추출하고, 물(150mL)로 세번 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼에 의해 정제하여 수율 76%의 화합물113-3(1.76g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 583.7 [M+H+].
두번째 단계(113-4의 합성)
화합물113-3(1.76g, 3.02mmol, 1.0eq)을 무수 THF(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화 붕소 나트륨(571mg, 15.1mmol, 5.0eq)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액의 온도를 60℃로 상승시켜 18시간동안 교반하였다. 반응액의 온도를 실온으로 낮추고, 물(50mL)로 급냉시키며, DCM(100mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(DCM:MeOH=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼에 의해 정제하여 수율 39%의 화합물113-4(780mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 521.7 [M+Na+].
세번째 단계(113-5의 합성)
화합물113-4(2.70g, 5.42mmol, 1.0eq)를 무수 DCM(100mL)에 용해시키고, 15℃에서 순서대로 트리에틸아민(1.65g, 16.26mmol, 3.0eq), 메탄술포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride)(7.67g, 66.96mmol, 12.35eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 18시간동안 교반하였다. 반응액을 물(100mL)로 급냉시키고, DCM(200mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(DCM:MeOH=20:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼으로 정제하여 수율 46%의 화합물113-5(1.4g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 582.0 [M+Na+].
네번째 단계(113-6의 합성)
화합물113-5(200mg, 358.14umol, 1.0eq)를 DMA(8mL)에 용해시키고, 20℃에서 나트륨티오메톡시드(sodium thiomethoxide)(30mg, 429.77umol, 1.2eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 3시간동안 교반하였다. 반응액을 물(10mL)로 급냉시키고, EtOAc(50mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=3:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼으로 정제하여 수율 88%의 화합물113-6(160mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 512.0 [M+H+].
다섯번째 단계(113, 114의 합성)
화합물113-6(160mg, 313umol, 1.0eq)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 20℃에서 메타-클로로퍼벤조산(m-chloroperbenzoic acid)(81mg, 470umol, 1.5eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 3시간동안 교반하였다. 메타-클로로퍼벤조산(27mg, 156umol, 0.5eq)을 추가로 첨가하고, 계속 3시간동안 교반하였다. 반응액을 1M 탄산 칼륨(10mL)으로 급냉시키고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 키랄 컬럼으로 분리하여 수율 29%의 실시예113(50mg), 수율 13%의 실시예114(23mg)가 얻어졌다.
실시예113의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.76 (dd, J=7.0, 12.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=5.2, 11.80 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.57 (dd, J=8.0, 18.0 Hz, 1H), 3.17-3.25 (m, 3H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 544.1 [M+H+].
실시예114의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.78 (dd, J=7.6, 11.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.02-4.10 (m, 2H), 3.83 (dd, J=7.6, 17.6 Hz, 1H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (dd, J=10.2, 17.2 Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 544.0 [M+H+].
실시예115
Figure pct00998
첫번째 단계(115-3의 합성)
화합물115-1(1.51g, 3.0mmol, 1.0eq), 115-2(4.12g, 30mmol, 10.0eq)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 질소분위기에서 20℃에서 탄산칼륨(4.15g, 30mmol, 10eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 6시간동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔류물을 얼음물 혼합물(w/w, 10mL)에 첨가하여 20분간 교반하였다. 수상을 EtOAc(20mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하여 수율 71%의 화합물115-3(1.2g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 561.1 [M+H+].
두번째 단계(115의 합성)
화합물115-3(168mg, 300.2umol, 1.0eq), 115-4(74mg, 300.3umool, 1.0eq)를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 질소분위기에서 28℃에서 탄산칼륨(83mg, 600.58umol, 2eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 48시간동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 잔류물을 얼음물 혼합물(w/w, 10mL)에 첨가하여 20분간 교반하였다. 수상을 EtOAc(20mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하여 실시예115(50mg)가 얻어졌다.
실시예115의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J=6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.34 (t, J=3.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.80 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.91-4.14 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 4H), 3.44-3.59 (m, 5H), 3.25 (dd, J=2.4, 11.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=4.2, 11.8 Hz, 1H), 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 644.5 [M+H+].
실시예116 , 117
Figure pct00999
첫번째 단계(116-3의 합성)
화합물116-1(150mg, 322.34umol, 1.0eq)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 20℃에서 순서대로 DBU(147mg, 967.02umol, 3.0eq), 116-2(92mg, 644.68umol, 2.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 6시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 급냉시키고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=100:1~1:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼으로 정제하여 수율 27%의 화합물116-3(87mg)이 얻어졌다.
두번째 단계(116, 117의 합성)
화합물116-3(87mg, 0.15mmol)을 키랄 분리하여 화합물116(8mg), 117(12mg)이 얻어졌다.
실시예116의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ :7.80 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.99 (dt, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.31 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.20 (td, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 572.4 [M+H+].
실시예117의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (br. s., 1H), 7.38 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 6.98 (br. s., 1H), 6.14 (br. s., 1H), 4.56 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.37 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=6.5, 17.6 Hz, 1H), 3.31-3.11 (m, 2H), 1.41 (d, J=5.5 Hz, 6H), 1.12 (br. s., 3H).
LCMS (ESI) m/z: 572.4 [M+H+].
실시예118
Figure pct01000
첫번째 단계(118의 합성)
화합물118-1(80mg, 171.9umol, 1.0eq), 118-2(35mg, 343.8umol, 2.0eq)를 무수 DMF(2mL)에 용해시키고, 20℃에서 순서대로 HATU(130mg, 343.8umol, 2.0eq), TEA(87mg. 859.6umol, 5.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 2시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 급냉시키고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(intrumental separation)(수성 암모니아 시스템)에 의해 정제하여 수율 23%의 노란색 고체 실시예118(22mg)이 얻어졌다.
실시예118의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.37 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.19-6.16 (m, 1H), 5.12 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.01-4.79 (m, 6H), 4.25-4.01 (m, 5H), 3.74-3.62 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 551.1 [M+H+].
실시예119 , 120
Figure pct01001
첫번째 단계(119-2의 합성)
화합물119-1(100mg, 179.1umol, 1.0eq)을 아세토니트릴(4mL)에 용해시키고, 순서대로 NH3.H2O(1mL), 요오드화나트륨(sodium iodide)(5mg, 35.8umol, 0.2eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 110℃조건에서 밀봉된 튜브에서 5시간 반응하였다. 반응이 완료되였는가를 검측하고, 온도를 실온으로 낮추며, 감압 농축하여 조품(60mg)을 얻었으며, 상기 조품은 직접 다음 단계의 반응에 사용되었다.
두번째 단계(119, 120의 합성)
화합물119-1(60mg, 125.2umol, 1.0eq)을 무수 DCM(3mL)에 용해시키고, 20℃에서 순서대로 TEA(126mg, 1.25mmol, 10eq), Ac2O(127mg, 1.25mmol, 10eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 3시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 급냉시키고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(intrumental separation)에 의해 정제하여 실시예119(10mg), 실시예120(44mg)이 얻어졌다.
실시예119의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 4.43 (dd, J=7.2, 11.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=3.2, 11.6 Hz, 1H), 3.98-4.11 (m, 2H), 3.34 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.09-3.29 (m, 1H), 2.72 (dt, J=3.6, 7.2 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.14 (t, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예120의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.41 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 3.96-4.20 (m, 3H), 3.52 (dd, J=7.6, 18.0 Hz, 1H), 3.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 522.0 [M+H+].
실시예121 , 122
Figure pct01002
실시예121, 122의 합성방법은 실시예119, 120의 합성방법과 같다.
실시예121의 질량-대-전하 비(mass-to-charge ratio): LCMS (ESI) m/z: 583.1 [M+H+].
실시예122의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.73 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J=7.6, 11.6 Hz, 1H), 4.06 (dq, J=4.0, 7.2 Hz, 2H), 3.52 (dd, J=7.6, 18.0 Hz, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.21-3.32 (m, 1H), 2.92 (dd, J=8.0, 18.0 Hz, 1H), 2.74 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.38-2.52 (m, 1H), 1.20 (d, J=3.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.96-1.09 (m, 2H).
LCMS (ESI) m/z: 582.9 [M+H+].
실시예123
Figure pct01003
첫번째 단계(123의 합성)
화합물123-1(20mg, 42.98umol, 1.0eq)을 무수 피리딘(pyridine)(0.5mL)에 용해시키고, 20℃에서 순서대로 DMAP(10.5mg, 85.96umol, 2.0eq), 123-2(9.7mg, 64.5umol, 1.5eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 0.5시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(5mL)로 급냉시키고, EtOAc(10mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 예비 플레이트(preparative plate)로 정제하여 수율 11%의 실시예123(2.8mg)이 얻어졌다.
실시예123의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.51 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=2.51, 8.03 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.99 (dt, J=2.51, 8.03 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.11-6.40 (m, 1H), 5.31 (br. s., 1H), 4.59-4.71 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 2H), 3.59 (d, J=19.07 Hz, 1H), 3.40 (dd, J=6.53, 18.57 Hz, 1H), 1.16 (t, J=7.03 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 581.0 [M+H+].
실시예124, 125, 126, 128, 129, 130, 132, 137, 138, 140, 141, 144, 145, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 158, 159, 160, 162, 163, 164, 165, 167, 168, 170, 172, 173, 174, 175의 합성방법은 실시예123의 합성방법과 같다.
실시예124
Figure pct01004
실시예124의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.11-6.42 (m, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.39-4.53 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.69 (dd, J=7.2, 18.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=6.0, 18.2 Hz, 1H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 581.0 [M+H+].
실시예125
Figure pct01005
실시예125의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.47-4.60 (m, 2H), 4.32 (sxt, J=6.8 Hz, 1H), 4.07 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 499.2 [M+H+].
실시예126
Figure pct01006
실시예126의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.72 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 1H), 4.29-4.40 (m, 1H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 521.2 [M+Na+].
실시예127
Figure pct01007
실시예127의 합성방법은 실시예123의 합성방법과 같다.
실시예127의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d6) δ: 7.97 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (dd, J=2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.82 (br. s., 2H), 4.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 2.93 (d, J=4.5 Hz, 6H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 559.0 [M+H+].
실시예128
Figure pct01008
실시예128의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.12-6.43 (m, 1H), 4.39-4.64 (m, 3H), 4.01-4.12 (m, 2H), 3.70 (dd, J=7.2, 18.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=6.2, 18.2 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 535.1 [M+H+].
실시예129
Figure pct01009
실시예129의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.8, 12.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=6.0, 8.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.19 (br. s., 1H), 4.82 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.29-4.42 (m, 1H), 3.93-4.16 (m, 3H), 3.37-3.56 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 529.1 [M+H+].
실시예130
Figure pct01010
실시예130의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.83 (br. s., 1H), 7.40 (br. s., 1H), 7.33 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.6, 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.57 (dd, J=7.0, 11.0 Hz, 1H), 3.97-4.18 (m, 3H), 3.77 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.66 (dd, J=7.2, 17.2 Hz, 1H), 3.15 (quin, J=7.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J= 9.2, 17.2 Hz, 1H), 2.42-2.68 (m, 4H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 491.0 [M+H+].
실시예131
Figure pct01011
첫번째 단계(131-2의 합성)
건조한 세 목이 있는 플라스크(three-necked flask)에서, 화합물131-1(18.00g, 99.43mmol, 1.0eq)을 SOCl2(59.15g, 497.15mmol, 5.0eq)에 용해시키고, 혼합물의 온도를 80℃로 상승시켜 1시간동안 교반한 다음에 온도를 50℃로 낮추었다. Br2(31.78g, 198.8mmol, 2.0eq)를 반응액에 첨가하고, 50℃에서 40시간동안 교반하였다. 반응액의 온도를 30℃로 낮추고, 무수 MeOH(40mL)을 조심히 첨가하며, 온도를 50℃로 상승시켜 계속 1시간동안 교반하였다. 반응액의 온도를 25℃로 낮추고, 감압 농축하며, 잔류물을 EtOAc로 용해시키고, 포화 아황산나트륨(sodium sulfite)으로 세척하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하여 노란색 오일모양의 조품(20g)이 얻어졌다. 조품은 직접 다음 단계의 반응에 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:4.28 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.95-2.26 (m, 3H)
두번째 단계(131의 합성)
화합물131-3(80mg, 190.1umol, 1.0eq)을 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 순서대로 131-2(52.1mg, 190.1umol, 1.0eq), 탄산 칼륨(138mg, 998.4umol, 5.25eq)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 온도를 85℃로 상승시켜 24시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(intrumental separation)(HCl시스템)에 의해 정제하여 표제화합물이 얻어졌다.
실시예131의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:8.30 (s, 2H), 7.82 (dd, J=5.90, 8.66 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.25, 8.53 Hz, 1H), 7.23 (dt, J=2.26, 8.28 Hz, 1H), 6.39 (d, J=10.79 Hz, 1H), 4.91-5.02 (m, 1H), 4.64-4.82 (m, 3H), 4.12-4.20 (m, 2H), 3.87-4.00 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.69-3.81 (m, 1H), 3.53 (dd, J=8.66, 17.94 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=8.28, 13.05 Hz, 1H), 2.21-2.41 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.16 (dt, J=4.77, 7.03 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 533.1 [M+H+].
실시예132
Figure pct01012
실시예132의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:8.30 (s, 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.36-7.50 (m, 2 H) 7.79 (s, 1 H), 7.15 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.36 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1 H), 4.09-4.21 (m, 1 H), 3.86-4.04 (m, 7 H), 3.02 (dd, J=17.8, 6.2 Hz, 1 H), 1.04 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 565.1 [M+H+].
실시예133
Figure pct01013
화합물133-2(13.69mg, 142.56umol, 1.2eq)를 DCM(2mL)에 용해시키고, 28℃에서 CDI(38.53mg, 237.60umol, 2.0eq)를 조금씩 첨가하며, 10분간 교반하였다. 반응액에 이미 DCM(1mL)에 용해된 133-1(50mg, 118.80umol, 1.0eq)용액을 첨가하였다. 반응액을 20분간 계속 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(intrumental separation)(포름산 시스템)에 의해 정제하여 수율 20%의 표제화합물 실시예133(12mg)이 얻어졌다.
실시예133의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.84 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.30 (d, J=12.00 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.64, 8.22 Hz, 1H), 6.77 (d, J=6.53 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.95 (t, J=52.0 Hz 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.77 Hz, 2H), 4.07 (q, J=7.19 Hz, 2H), 3.66 (dd, J=7.53, 18.32 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=5.77, 18.32 Hz, 1H), 1.15 (t, J=7.15 Hz, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 499.2 [M+H+].
실시예139, 142의 합성방법은 실시예133의 합성방법과 같다.
실시예134 , 135, 136
Figure pct01014
첫번째 단계(134-3의 합성)
화합물134-1(700mg, 1.25mmol, 1.0eq), TEA(379mg, 3.75mmol, 3.0eq)를 무수 DCM(15mL)에 용해시키고, 28℃에서 134-2(372mg, 2.5mmol, 2eq)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 30분간 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=50:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 81%의 노란색 고체인 화합물134-3 (680mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 672.8[M+H+].
두번째 단계(실시예134의 합성)
화합물134-3(680mg, 1.01mmol, 1.0eq)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 28℃에서 탄산칼륨(700mg, 5.07mmol, 5eq)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 온도를 90℃로 상승시켜 16시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고, 여과하며, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=30:1~4:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 81%의 노란색 고체인 실시예134 (522mg)가 얻어졌다.
실싱예134의 MS 데이터: LCMS (ESI) m/z: 659.1[M+H+].
세번째 단계(실시예135의 합성)
화합물134(522mg, 824.2umol, 1.0eq)를 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 28℃에서TEA(4.8g, 42.1mmol, 51eq)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 72시간동안 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고, 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 20%의 노란색 고체인 실시예135 (105mg)가 얻어졌다.
실시예135의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, J=2.76 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.51 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.78 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.05 (d, J=13.55 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.48 (dd, J=4.27, 18.32 Hz, 1H), 4.86 (d, J=14.31 Hz, 1H), 4.76 (dd, J=4.39, 10.67 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=11.17, 18.20 Hz, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.03 Hz, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 517.0 [M+H+].
네번째 단계(실시예136의 합성)
화합물135(170mg, 329.8umol, 1.0eq), 탄산칼륨(136.8mg, 989.5umol, 5eq)을 무수 DMF(10mL)에 용해시키고, 28℃에서 요오드메탄(iodomethane)(234mg, 1.65mmol, 5.0eq)을 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 30분간 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 98%의 노란색 고체인 실시예136 (120mg)이 얻어졌다.
실시예136의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.91 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.45 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.51, 8.28 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.04 (dt, J=2.51, 8.16 Hz, 1H), 6.98 (d, J=14.05 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.32 (d, J=17.57 Hz, 1H), 4.92 (d, J=14.05 Hz, 1H), 4.76 (d, J=17.57 Hz, 1H), 4.01-4.25 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.19 (t, J=7.15 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 531.1[M+H+].
실시예137
Figure pct01015
실시예137의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.63-4.70 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 2H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 1H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 565.2 [M+H+].
실시예138
Figure pct01016
실시예138의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.71 (br. s., 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.50 (br. s., 1H), 6.15 (br. s., 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.31-4.67 (m, 2H), 4.15 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.72 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.02 (br. s., 3H), 1.15-1.28 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 483.1 [M+H+].
실시예139
Figure pct01017
실시예139의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.32 (d, J=12.00 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.64, 8.22 Hz, 1H), 6.77 (d, J=6.53 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.09 (d, J=5.80 Hz 2H), 4.84 (d, J=5.80 Hz 2H),4.71-4.82 (m, 1H), 4.55 (d, J=5.77 Hz, 2H), 4.09 (q, J=7.19 Hz, 2H), 3.66 (m, 18.32 Hz, 2H), 3.28 (dd, J=5.77, 18.32 Hz, 1H), 1.17 (t, J=7.15 Hz, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 505.2 [M+H+].
실시예140
Figure pct01018
실시예140의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14(s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.21 (s, 12H).
LCMS (ESI) m/z: 525.3 [M+H+].
실시예141
Figure pct01019
실시예141의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.99(s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.10-7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.20-1.17 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 499.2 [M+H1].
실시예142
Figure pct01020
실시예142의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ= 8.98(s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.6, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.20-1.14 (m, 3H).
LCMS m/z: 517.1 [M+1].
실시예143
Figure pct01021
첫번째 단계(143-3의 합성)
화합물143-1(80mg, 190.1umol, 1.0eq), TEA(57.70mg, 570.2umol, 3.0eq)를 무수 DCM(3mL)에 용해시키고, 25℃에서 143-2(65.6mg, 380.1umol, 2.0eq)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 16시간동안 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 24%의 노란색 고체인 화합물143-3 (25mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 556.8 [M+H+].
두번째 단계(실시예143의 합성)
화합물143-3(25mg, 44.9umol, 1.0eq), 수산화 리튬 제일수화물(lithium hydroxide monohydrate)(18mg, 448.8umol, 10eq)를 선후로 THF(1mL)와 H2O(1mL)의 혼합용액에 용새시키고, 25℃에서 1시간동안 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 희염산으로 PH=1로 조정하고, 물(10mL) 로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(HCl 시스템)에 의해 정제하여 수율 80%의 노란색 고체인 실시예143(19 mg) 이 얻어졌다.
실싱예143의 MS 데이터: LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+].
실시예144
Figure pct01022
실시예144의 합성방법은 실시예123의 합성방법과 같다.
실시예144의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ: 7.84 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.26, 8.78 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.51, 8.28 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.06 (d, J=8.03 Hz, 1H), 4.87-4.95 (m, 4H), 4.44-4.57 (m, 3H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.03 Hz, 2H), 3.63 (dd, J=7.03, 18.07 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=6.02, 18.07 Hz, 1H), 1.13 (t, J=7.03 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 541.3 [M+H+].
실시예145
Figure pct01023
실시예145의 합성방법은 실시예123의 합성방법과 같다.
실시예145의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J=8.4 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 4.65-4.46 (m, 3H), 4.34 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.17 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 465.2 [M+H+].
실시예146
Figure pct01024
첫번째 단계(146-3의 합성)
화합물146-2(1.29g, 5.96mmol, 1.2eq)를 무수 THF(300mL)에 용해시키고, 25℃에서 NaH(238.4mg, 5.96mmol, 1.2eq, 60%함유량) 을 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료 후에 30분간 교반하였다. 반응액에 146-1(2.50g, 4.97mmol, 1.0eq)을 첨가하고, 3시간동안 계속 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 급냉시키고, EtOAc(100mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 68%의 화합물146-3(2.2g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 640.1 [M+H+].
두번째 단계(146-4의 합성)
화합물146-3(2.2g, 3.45mmol, 1.0eq)을 무수 톨루엔(toluene)(30mL)에 용해시키고, 25℃에서 TFA(7.8g, 69.0mmol, 20.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액의 온도를 120℃로 상승시켜 5시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액의 온도를 실온으로 낮추고, 감압 농축하며, 물(50mL)로 세척하고, EtOAc(100mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하여 조품 화합물146-4 (2.0g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 483.3 [M+H+].
세번째 단계(146-5의 합성)
화합물146-4(2.0g, 4.1mmol, 1.0eq)을 무수 DCM(30mL)에 용해시키고, 28℃에서 CDI(1.35g, 8.3mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 30분간 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 수소화 붕소 나트륨(1.57g, 41.5mmol, 10.0eq)이 용해된 MeOH(30mL)용액에 한방울씩 첨가하고, 30분간 계속 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 희HCl로 급냉시키고, EtOAc로 용해시키며, 물(100mL)로 세척하고, 다시 EtOAc(50mL)로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일모양의 화합물146-5(1.04g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 492.0 [M+Na+].
네번째 단계(146-6의 합성)
화합물146-5(1.04g, 2.22mmol, 1.0eq)를 무수 DCM(30mL)에 용해시키고, 28℃에서 순서대로 TEA(673.9mg, 6.6mmol, 3.0eq), 메탄술포닐클로라이드(780mg, 6.8mmol, 3.1eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 3시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물로 세척하고, DCM(50mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 56%의 화합물146-6(570mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 451.0 [M+Na+].
다섯번째 단계(146-7, 146-8의 합성)
화합물146-6(468.3mg, 1.04mmol, 1.0eq)을 사염화탄소(5mL)에 용해시키고, 23℃에서 순서대로 NBS(277.6mg, 1.56mmol, 1.5eq)，AIBN(8.5mg, 52.umol, 0.05eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 2.5시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물로 세척하고, DCM(10mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=5:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 21%의 화합물146-7(140mg)과 수율 26%의 화합물146-8(150mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 529.6 [M+H+].
여섯번째 단계(146-9의 합성)
화합물146-7(120mg, 226.7umol, 1.0eq)을 DMSO(3mL)에 용해시키고, 23℃에서 나트륨 아자이드(sodium azide)(10mg, 153.8umol, 0.68eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 18시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물로 세척하고, 현탁액을 여과하며, 갈색 고체를 물로 세척하고, 건조하여 조품인 화합물 146-9(110mg)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 491.2 [M+H+].
일곱번째 단계(146-10의 합성)
화합물 146-9(110mg, 223.8umol, 1.0eq)를 EtOH(3mL)에 용해시키고, 25℃에서 Pd/C(11.mg, 223.8umol, 1.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액를 수소(15psi)조건에서 16시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하여 조품인 화합물 146-10(100mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 466.9 [M+H+].
여덟번째 단계(실시예146의 합성)
화합물 146-10(100mg, 214.9umol, 1.0eq)을 DCM(3mL)에 용해시키고, 23℃에서 TEA(108.7mg, 1.1mmol, 5.0eq)　와 메탄술포닐클로라이드(73.8mg, 644.7umol, 3.0eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 1시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물로 세척하고, DCM(50mL)으로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 예비 분리 컬럼(preparative separation column)에 의해 정제하여 수율 6%의 백색 고체제품인 실시예146(6.7mg)이 얻어졌다.
실시예146의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.22 (dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 4.54 (dd, J=8.4, 11.2 Hz, 1H), 4.38 (dt, J=5.6, 11.2 Hz, 1H), 3.99-4.16 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.84 (dd, J=5.6, 14.0 Hz, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 545.0 [M+H+].
실시예147
Figure pct01025
실시예147의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.83 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 1H), 6.41 (br. s., 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 1H), 4.14 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.77 (br. s., 1H), 2.33 (br. s., 1H), 1.17 (t, J=6.8 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 545.0 [M+H+].
실시예148
Figure pct01026
실시예148의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.20 (d, J=17.6 Hz, 2H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.36-4.45 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 2H), 3.76 (dd, J=6.8, 17.8 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=7.2, 17.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 483.0 [M+H+].
실시예149
Figure pct01027
실시예149의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.81 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.37-4.24 (m, 1H), 3.67 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.16 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 485.2 [M+H+].
실시예150
Figure pct01028
실시예150의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.98 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.36-7.46 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.44-4.54 (m, 1 H), 4.20 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.93-4.05 (m, 2 H), 3.48 (dd, J=17.4, 6.6 Hz, 1 H), 3.01 (s, 4 H), 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 499.2 [M+H+].
실시예151
Figure pct01029
실시예151의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.6, 5.0 Hz, 2H), 7.13-7.25 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.39-4.67 (m, 2H), 4.30 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.66 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=6.6, 18.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 515.1 [M+H+].
실시예152
Figure pct01030
실시예152의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.91 (quin, J=6.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.60-4.43 (m, 2H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.65 (dd, J=7.2, 17.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H+].
실시예153
Figure pct01031
실시예153의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10.14 (br. s., 1H), 7.97 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=6.4, 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.24-4.60 (m, 3H), 3.82-4.09 (m, 2H), 3.54 (dd, J=7.2, 17.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=5.6, 17.8 Hz, 1H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 553.1 [M+H+].
실시예154
Figure pct01032
실시예154의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.11 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 4.65 (dd, J=6.6, 11.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=6.6, 11.2 Hz, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 500.1 [M+H+].
실시예155
Figure pct01033
실시예155의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.6, 8.4Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.49-4.60 (m, 2H), 4.42 (quin, J=6.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=7.6, 18.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.30 (dd, J=6.2, 18.4 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 539.3 [M+H+].
실시예156
Figure pct01034
실시예156의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.26 (dd,J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.67 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.70 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.20 (dd, J=6.8, 18.0 Hz, 1H), 2.62-2.46 (m, 1H), 1.32-1.21 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 2H)
LCMS (ESI) m/z: 511.2 [M+H+].
실시예157
Figure pct01035
화합물157-1(100mg, 200.4umol, 1.0eq), 탄산칼륨(83.1mg, 601.2umol,, 3eq)을 무수 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 28℃에서 요오드메탄(iodomethane)(730mg, 5.1mmol, 25.6eq)을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 16시간동안 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 49%의 노란색 고체인 실시예157(50mg)이 얻어졌다.
실시예157의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.83 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.02 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.51, 8.28 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.82 (d, J=6.53 Hz, 1H), 4.54-4.59 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.11 Hz, 2H), 3.53 (dd, J=7.28, 18.07 Hz, 1H), 3.32 (dd, J=6.53, 18.07 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.90 (s, 3H) 1.13 (t, J=7.03 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H+].
실시예169, 182, 183, 184, 186, 188, 192의 합성방법은 실시예157의 합성방법과 같다.
실시예158
Figure pct01036
실시예158의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.66 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.68 (dd, J=7.4, 17.9 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 3.24-3.08 (m, 3H), 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 499.0 [M+H+].
실시예159
Figure pct01037
실시예159의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.2, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.18 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.62 (dd, J=5.6, 11.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=6.4, 11.6 Hz, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 3.64 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (dd, J=6.0, 18.2 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 486.1 [M+H+].
실시예160
Figure pct01038
실시예160의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.67 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=5.6, 12.0 Hz, 1H), 4.53 (q, J=5.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.20 (sxt, J=6.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=6.0, 18.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J=5.0 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 500.2 [M+H+].
실시예161 , 166
Figure pct01039
첫번째 단계(161-3의 합성)
화합물161-1(50mg, 122.9umol, 1.0eq), TEA(49.7mg, 491.56umol, 4.0eq)를 무수 DCM(1mL)에 용해시키고, 25℃에서 161-2(42.3mg, 245.8umol, 2.0eq)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 2시간동안 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=5:1~2:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 33%의 백색 고체인 화합물161-3(22mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+]
두번째 단계(161의 합성)
화합물161-3(22mg, 40.5umol, 1.0eq)을 무수 MeOH(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 수소화 붕소 나트륨(7.6mg, 202.58umol, 5.0eq)을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 2시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(10mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=1:1~1:5) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 29%의 백색 고체인 실시예161(6mg)이 얻어졌다.
실시예161의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2., 8.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.12 (br. s., 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.22 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H), 2.80 (br. s., 1H)
LCMS (ESI) m/z: 515.2 [M+H+]
세번째 단계(166-1의 합성)
화합물161-3(30mg, 58.2umol, 1.0eq), TEA(17.68mg, 174.75mmol, 3.0eq)를 DCM(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 메탄술포닐클로라이드(13mg, 116.5umol, 2.0eq)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 1시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 박층크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)에 의해 정제하여 수율 31%의 백색 고체인 화합물166-1(9mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=10.0, 16.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.01 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 4H), 3.21-3.11 (m, 1H)
LCMS (ESI) m/z: 497.1 [M+H+]
네번째 단계(166의 합성)
화합물 디메틸아민하이드로클로라이드(dimethylamine hydrochloride)(8.16mg, 181.10umol, 10eq)을 무수 THF(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 TEA(18.33mg, 181.1umol)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 5분간 교반하고, 반응액에 166-1(9mg, 18.1umol, 1.0eq)를 첨가하며, 15시간동안 계속 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 박층크로마토그래피(Thin Layer Chromatography, TLC)에 의해 정제하여 수율 41%의 백색 고체인 실시예166(4mg)이 얻어졌다.
실시예166의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.57 (dd, J=6.4, 11.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=6.0, 11.6 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.68 (dd, J=7.2, 17.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.30 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.16 (dd, J=7.2, 18.2 Hz, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.41 (s, 6H)
LCMS (ESI) m/z: 542.2 [M+H+]
실시예162
Figure pct01040
실시예162의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m,1H), 7.15 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.92 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.81-4.65 (m, 1H), 4.46 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.16 (dd, J=5.8, 18.1 Hz, 1H), 2.03(s, 3H)
LCMS m/z: 449.1 [M+H+].
실시예163
Figure pct01041
실시예163의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.13 (dd, J =2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.54-4.43 (m, 2H), 4.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.70 (br. s., 3H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.10 (dd, J=5.6, 17.6 Hz, 1H).
LCMS m/z: 465.1 [M+H+].
실시예164
Figure pct01042
실시예164의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4)δ: 8.30 (dd, J=2.4, 10.54 Hz, 2H), 7.71 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.32 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.61 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.27-4.51 (m, 2H), 3.74-3.87 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (dd, J=5.6, 18.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 485.2 [M+H+].
실시예165
Figure pct01043
실시예165의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.61-4.45 (m, 2H), 4.38-4.25 (m, 1H), 3.68 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 485.2 [M+H+].
실시예167
Figure pct01044
실시예167의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.48-4.60 (m, 2H), 4.28 (sxt, J=6.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.13 (dd, J=6.8, 18.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 487.2 [M+H+].
실시예168
Figure pct01045
실시예168의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (br. s., 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.42 (br. s., 1H), 6.93 (q, J=7.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 4.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.40 (br. s., 1H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (br. s., 1H), 3.36 (dd, J=5.6, 18.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 487.2 [M+H+].
실시예169
Figure pct01046
실시예169의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.02, 8.53 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.51, 8.16 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.84 (quin, J=7.40 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=6.53, 12.05 Hz, 1H), 4.43 (dd, J=7.65, 11.92 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.54 (dd, J=8.28, 18.32 Hz, 1H), 3.29 (dd, J=7.28, 18.32 Hz, 1H), 2.92 (d, J=12.80 Hz, 6H).
LCMS (ESI) m/z: 499.1 [M+H+]
실시예170
Figure pct01047
실시예170의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.4, 6.40 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.4, 2.26 Hz, 1 H), 6.92 - 6.99 (m, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.64 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.40 (m, 3 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H).
LCMS (ESI) m/z: 527.1 [M+H+].
실시예171
Figure pct01048
첫번째 단계(171-3의 합성)
화합물171-1(100mg, 245.7umol, 1.0eq), TEA(74.6mg, 737.3umol, 3.0eq)를 무수 DCM(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 171-2(100mg, 368.6umol, 1.5eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 상기 온도에서 2시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 25%의 백색 고체인 화합물171-3(44mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 665.9 [M+Na+]
두번째 단계(171의 합성)
화합물171-3(20mg, 31.05umol, 1.0eq)을 MeOH(2mL)에 용해시키고, 25℃에서 N2H4.H2O(15.5mg, 310.5umol, 10.0eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 2시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(intrumental separation)(수성 암모니아 시스템)에 의해 정제하여 수율 58%의 백색 고체인 실시예171(10mg)이 얻어졌다.
실시예171의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m,1H), 7.13 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.99-6.88 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.50 (br. s., 2H), 4.30 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.71- 3.54 (m, 4H), 3.35-3.13 (m, 5H).
LCMS (ESI) m/z: 514.1 [M+H+]
실시예172
Figure pct01049
실시예172의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.43 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.29-4.41 (m, 1H), 4.13 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (dd, J=7.2, 18.07 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.22 (dd, J=6.8, 18.0 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+].
실시예173
Figure pct01050
실시예173의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.15(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (td, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.68-4.81 (m, 1 H), 4.46 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.61-3.64 (m, 3 H), 3.54-3.61 (m, 1 H), 3.19 (dd, J=18.2, 6.0 Hz, 1 H), 1.30-1.43 (m, 1 H), 1.02 (br. s., 2 H), 0.78 (dd, J=7.6, 3.2 Hz, 2 H).
LCMS (ESI) m/z: 474.9 [M+H+].
실시예174
Figure pct01051
실시예174의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.2, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.54 (dd, J=7.0, 11.6 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=7.0, 11.6Hz, 1H), 4.05-4.17 (m, 4H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.93-3.05 (m, 2H), 1.36 (dt, J=2.0, 7.0 Hz, 6H).
LCMS (ESI) m/z: 543.1 [M+H+].
실시예175
Figure pct01052
실시예175의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ:7.91 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=6.2, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.50 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=6.8, 11.2 Hz, 1H), 4.14 (quin, J=7.2Hz, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.14 (dd, J=7.2, 17.8 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 487.1 [M+H+].
실시예176
Figure pct01053
실시예176의 합성방법은 실시예136의 합성방법과 같다.
실시예176의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.92 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.17 (dd, J=2.38, 8.16 Hz, 1H), 6.96-7.09 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.50 (d, J=13.30 Hz, 1H), 4.24 (tdd, J=3.64, 7.15, 10.67 Hz, 2H), 3.70-3.84 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 1.32 (br. s., 3H).
LCMS (ESI) m/z: 515.1[M+H+].
실시예177
Figure pct01054
첫번째 단계(177-4의 합성)
화합물177-1(3.86g, 26.36mmol, 1.0eq), 177-2(10.0g, 26.36mmol, 1.0eq), 177-3(4.31g, 26.36mmol, 1.0eq)을 무수 DMF(100mL)에 용해시키고, 20℃에서 NaHCO3(8.86g, 105.44mmol, 4.00eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 온도를 60℃로 상승시켜 4시간동안 교반하였다. 반응액의 온도를 실온으로 낮추고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 용해시키고, 물(100mL)로 세척하며, EtOAc(100mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(DCM/MeOH=20/1,10/1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 66%의 노란색 오일모양의 화합물177-4(11g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 527.1 [M+H+].
두번째 단계(177-5의 합성)
화합물177-4 (10.0g, 18.97mmol, 1.0eq)，NMM(2.49g, 24.66mmol, 1.30eq)를 무수 THF(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 이소부틸 클로로포메이트(isobutyl chloroformate)(3.11g, 22.76mmol, 1.2eq)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 여과하고, 여과액을 0℃에서 NaBH4(1.4g, 37.94mmol, 2.0eq)의 수용액(50mL)에 한방울씩 천천히 첨가하였다. 반응액을 1시간동안 계속 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 희HCl으로 급냉시키고, EtOAc로 용해시키며, 물(100mL)로 세척하고, 다시 EtOAc(100mL)로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 64%의 노란색 고체인 화합물177-5(6.6g)가 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H+].
세번째 단계(177-6의 합성)
화합물177-5(6.60g, 12.86mmol, 1.0eq), TEA(2.60g, 25.72mmol, 2.0eq)를 무수 DCM(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 메탄술포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride)(1.92g, 16.76mmol, 1.3eq)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 온도를 27℃로 상승시켜 15시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(100mL)로 세척하고, DCM(100mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 87%의 노란색 고체인 화합물177-6(5.6g)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 495.2 [M+H+].
네번째 단계(177-7의 합성)
화합물177-6(5.60g, 11.31mmol, 1.0eq)을 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 0℃에서HCl/EtOAc(20mL)용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 1시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축하여 수율 92%의 노란색 고체인 화합물177-7(4.7g)이 얻어졌다. 조품은 직접 다음 단계의 반응에 사용되었다.
LCMS (ESI) m/z: 394.9 [M+H+].
다섯번째 단계(177-8의 합성)
화합물177-7(500mg, 1.16mmol, 1.0eq), TEA(234mg, 2.32mmol, 2.0eq)를 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 메탄술포닐클로라이드(methanesulfonyl chloride)(199mg, 1.7mmol, 1.5eq)를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 질소로 세번 치환하고, 온도를 27℃로 상승시켜 4시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 세척하고, DCM(10mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=10:1~3:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 52%의 노란색 고체인 화합물177-8(300mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 473.0 [M+H+].
여섯번째 단계(177의 합성)
화합물177-8(300mg, 634.26mmol)을 예비 분리 컬럼(preparative separation column)(포름산 시스템)으로 분리하여 백색 고체인 광학 순수 실시예177(57mg)이 얻어졌으며, de치는 88%이다.
실시예177의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 3H), 3.63 (dd, J=7.2, 17.6 Hz, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.07 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 473.0 [M+H+].
실시예152, 178, 179, 180, 181, 185, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220，223, 224, 225, 226의 합성방법은 실시예177의 합성방법과 같다.
실시예178
Figure pct01055
실시예178의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=245, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.52 (dq, J=6.4, 11.6 Hz, 2H), 4.37-4.22 (m, 1H), 3.67 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17 (dd, J=7.2, 18.0 Hz, 1H), 3.10-3.04 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 485.1 [M+H+].
실시예179
Figure pct01056
실시예179의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 7.14 (dd, J=8.53, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (td, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.83-6.08 (m,1 H), 4.55-4.71 (m, 2 H), 4.32-4.47 (m, 1 H), 3.53-3.72 (m, 6 H), 3.20-3.32 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 549.1 [M+H+].
실시예180
Figure pct01057
실시예180의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.64 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.15 (dd, J=17.82, 7.2 Hz, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.73 (dd, J=17.8, 7.28 Hz, 1 H)4.24-4.39 (m, 1 H) 4.47-4.55 (m, 2 H) 4.83 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 5.93 (s, 1 H) 6.77-6.84 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=10.0, 2.51 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.2, 5.77Hz, 1 H) 7.37 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=3.0 Hz, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 465.1 [M+H+].
실시예181
Figure pct01058
실시예181의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=6.2, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.71 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.47-4.53 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.06 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 485.0 [M+H+].
실시예182
Figure pct01059
실시예182의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.17 (dd, J=2.26, 8.53 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.51, 8.16 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.67-4.81 (m, 2H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.27-4.42 (m, 2H), 3.71 (dd, J=7.65, 18.45 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (dd, J=6.90, 18.45 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 524.1 [M+H+]
실시예183
Figure pct01060
실시예183의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.98 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=8.53, 6.02 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H), 7.18 (td, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 4.62-4.72 (m, 1 H), 4.48-4.55 (m, 1 H), 4.14-4.22 (m, 1 H), 3.50-3.61 (m, 4 H), 3.30 (d, J=5.52 Hz, 2 H), 3.01-3.18 (m, 4 H), 1.15 (t, J=7.03 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H+]
실시예184
Figure pct01061
실시예184의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=6.0Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.6, 2.51 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=8.2, 2.51 Hz, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.63 (dd, J=10.8, 8.28 Hz, 1 H), 4.37-4.50 (m, 1 H), 4.21 (t, J=9..0Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.93-4.02 (m, 1 H), 3.48-3.59 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
LCMS (ESI) m/z: 527.2 [M+H+]
실시예185
Figure pct01062
실시예185의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.14 (dd, J=3.2, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.64 (dd, J=5.2, 11.6 Hz, 1H), 4.42-4.53 (m, 1H), 4.28 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 4H), 3.22-3.33 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 501.1 [M+H+].
실시예186
Figure pct01063
실시예186의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (br. s., 1H), 7.42 (d, J=2.76 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.14 (dd, J=2.13, 8.41 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.15 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 4.02-4.26 (m, 2H), 3.63 (d, J=7.78 Hz, 1H), 3.58 (br. s., 3H), 3.24 (dd, J=6.90, 17.94 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 543.0 [M+H+]
실시예187
Figure pct01064
실시예187의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.15 (br. s., 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.57 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.34 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.34 (br. s., 2H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (br. s., 1H), 3.30-3.53 (m, 3H), 3.24 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.46 (br. s., 2H).
LCMS (ESI) m/z: 511.0 [M+H+].
실시예188
Figure pct01065
실시예188의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=6.40, 8.66 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.38, 8.66 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.51, 8.16 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.75 (quin, J=7.47 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=2.38, 7.40 Hz, 2H), 3.86 (d, J=4.77 Hz, 2H), 3.67 (d, J=8.28 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.34 (dd, J=8.03, 18.32 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 529.1 [M+H+]
실시예189
Figure pct01066
실시예189의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.92 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.51-7.67 (m, 3H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.11 (sxt, J=6.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.45 (dd, J=7.6, 18.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=6.8, 18.0 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 547.1 [M+H+].
실시예190
Figure pct01067
실시예190의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.25 (dd,J=8.6, 6.4 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.54 (dd, J=11.6, 6.8 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J=11.2, 7.0 Hz, 1 H), 3.96-4.12 (m, 1 H), 3.78 (dd, J=11.6, 3.2 Hz, 6 H), 3.65-3.71 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.90-3.09 (m, 2 H).
LCMS (ESI) m/z: 515.0 [M+H+].
실시예191
Figure pct01068
실시예191의 NMR데이터: 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ: 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=6.3, 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.12 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.30- 4.18 (m, 1H), 3.87 (dd, J=6.3, 10.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 4H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.25 (dd,J=5.8,18.3 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 515.1 [M+H+].
실시예192
Figure pct01069
실시예192의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.52 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.53, 6.02 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=8.28, 2.51 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.79 (dt, J=14.18, 7.22 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=12.05, 6.02 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.41 (dd, J=12.05, 7.53 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.54 (dd, J=18.32, 8.28 Hz, 1 H), 3.32-3.39 (m, 1 H), 2.87 (s, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 500.0 [M+H+]
실시예193
Figure pct01070
실시예193의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.99 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.69 (dd, J=5.2, 11.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.23-4.33 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55 (dd, J=7.0, 18.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=5.6, 18.4 Hz, 1H);
LCMS (ESI) m/z: 488.2 [M+H+].
실시예194
Figure pct01071
실시예194의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.47-4.58 (m, 2H), 4.28 (qd, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.07 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 452.0 [M+H+].
실시예195
Figure pct01072
첫번째 단계(195-3의 합성)
화합물195-1(100mg, 245.7umol, 1.0eq)을 무수 DCM(3mL)에 용해시키고, 25℃에서 195-2(76.2mg, 245.8umol, 1.0eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 16시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=30:1~10:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 79%의 백색 고체인 화합물195-3(130mg)이 얻어졌다.
LCMS (ESI) m/z: 649.2 [M+H+]
두번째 단계(195의 합성)
화합물195-3(130mg, 200.2umol, 1.0eq)을 무수 EtOAc(1mL)에 용해시키고, 25℃에서HCl/EtOAc(730mg, 20. mmol, 99.87eq)을 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 16시간동안 교반하였다. LCMS가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축하여 수율 82%의 노란색 고체인 실시예195(80mg)가 얻어졌다.
실시예195의 NMR데이터: 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ:8.51-8.62 (m, 1 H), 7.92 (d, J=3.26 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=3.26 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.53, 6.27 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.78, 2.51 Hz, 1 H), 7.06 (td, J=8.34, 2.64 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 4.59-4.71 (m, 2 H), 4.33-4.53 (m, 2 H), 3.55-3.69 (m, 4 H).
LCMS (ESI) m/z: 449.1 [M+H+]
실시예196
Figure pct01073
첫번째 단계(196-2의 합성)
화합물196-1(500mg, 1.2mmol, 1.0eq), BPO(327.mg, 1.35mmol, 1.1eq)를 무수 THF(5mL)에 용해시키고, 25℃에서 Na2HPO4(872mg, 6.1mmol, 5.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액의 온도를 50℃로 상승시켜 2시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=1:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 20%의 빨간색 고체인 화합물196-2(130mg)가 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.05 (d, J=7.28 Hz, 2H), 7.84 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.65 Hz, 2H), 7.41 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.51, 8.28 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.79 (dd, J=3.51, 12.30 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=6.15, 12.42 Hz, 1H), 4.12 (br. s., 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.52 (m, 2H).
두번째 단계(196-3의 합성)
화합물196-2(130mg, 246.7umol, 1.0eq), 메탄술포닐클로라이드(141mg, 1.2mmol, 5.0eq)을 피리딘(pyridine)(5mL)에 용해시키고, 25℃에서 DMAP(90.4mg, 740.1umol, 3.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 16시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, DCM(20mL)으로 세번 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액(PE:EtOAc=2:1) 시스템을 사용하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 수율 87%의 담황색 고체인 화합물196-3(130mg)이 얻어졌다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.02 (d, J=7.53 Hz, 2H), 7.82 (d, J=3.01 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.36 (d, J=2.51 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=6.53, 8.53 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.91 (dt, J=2.51, 8.03 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.00 (quin, J=6.27 Hz, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 3.45-3.79 (m, 5H), 3.14 (s, 3H).
세번째 단계(196의 합성)
화합물196-3(130mg, 214.85umol, 1.0eq), TEA(130mg, 1.29mmol, 6.0eq)를 THF(5mL)에 용해시키고, 25℃에서 히드록실아민 염산(hydroxylamine hydrochloride)(59.7mg, 859.4umol, 4.0eq)를 첨가하였다. 첨가 완료 후에 반응액을 상기 온도에서 4시간동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 표시할 때, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 물(10mL)로 세척하고, EtOAc(10mL)로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 기기 분리(intrumental separation)(포름산 시스템)에 의해 정제하여 수율 13%의 백색 고체인 실시예196(14mg)이 얻어졌다.
실시예196의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.85 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.02, 8.53 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.51, 8.16 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.64-4.77 (m, 2H), 4.39-4.51 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.56 (d, J=6.78 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 501.1 [M+H+]
실시예197
Figure pct01074
실시예197의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.32 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.59 (br. s., 2H), 4.38 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (dd, J=6.0, 18.4 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 504.0 [M+H+].
실시예198
Figure pct01075
실시예198의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.29 (dd, J=2.64, 9.66 Hz, 2H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.38 (q, J=8.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.55-4.63 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.35 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 504.0 [M+H+].
실시예199
Figure pct01076
실시예199의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.14 (br. s., 1H), 8.84 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (dd, J=7.2, 17.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=6.4, 17.8 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 548.1 [M+H+].
실시예200
Figure pct01077
실시예200의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.02-8.09 (m, 1H), 7.96 (dt, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.0, 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.77 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.40-4.48 (m, 1H), 4.25-4.38 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.48 (dd, J=6.4, 17.8 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 548.1 [M+H+].
실시예201
Figure pct01078
실시예201의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 8.31 (d, J=3.2 Hz, 2H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.46-7.34 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 2H), 3.83-3.64 (m, 4H), 3.36 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 503.0 [M+H+].
실시예202
Figure pct01079
실시예202의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45 (s, 1H), 7.22 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.42-4.57 (m, 2H), 4.21-4.35 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
[M+1] LCMS (ESI) m/z: 499.1 [M+H+].
실시예203
Figure pct01080
실시예203의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.34-7.46 (m, 3 H), 7.20 (td, J=8.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.69 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.62 (dd, J=11.6, 6.4 Hz, 1 H), 4.41-4.48 (m, 1 H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.73 (dd, J=17.6, 7.2 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.19 (dd, J=18.0, 7.0 Hz, 1 H), 3.08 (s, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 519.3 [M+H+].
실시예204
Figure pct01081
실시예204의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.37 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.18 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dt, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.30-4.46 (m, 2H), 4.20 (sxt, J=6.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.48 (dd, J=7.0, 18.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=7.0, 18.0 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 565.3 [M+H+].
실시예205
Figure pct01082
실시예205의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 6.76-6.89 (m, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 4.64 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.56 (d,J=6.4 Hz, 2 H), 4.27-4.36 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.59-3.65 (m, 1 H), 3.14 (dd, J=18.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.10 (s, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 469.2 [M+H+].
실시예206
Figure pct01083
실시예206의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H), 4.53 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.19 (qd, J=6.4, 12.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (dd, J=7.0, 18.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J=5.2 Hz, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 502.2 [M+H+].
실시예207
Figure pct01084
실시예207의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.97-7.08 (m, 1 H), 6.85-6.96 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.53 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.13-4.23 (m, 1H), 3.64 (s, 3 H), 3.57 (dd, J=18.0, 7.0 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J=17.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.84 (s, 6 H).
LCMS (ESI) m/z: 516.3 [M+H+].
실시예208
Figure pct01085
실시예208의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 6.97-7.06 (m, 1 H), 6.86-6.95 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.46-4.59 (m, 3 H), 4.13-4.25 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.56 (dd, J=18.0, 7.0 Hz, 1 H), 3.31-3.34 (m, 4 H), 3.13 (dd, J=17.8, 6.8 Hz, 1 H), 1.94 (br. s., 4 H).
LCMS (ESI) m/z: 542.1 [M+H+].
실시예209
Figure pct01086
실시예209의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.22-7.30 (m, 2 H), 5.85-6.07 (m, 3 H), 4.50 (dd, J=11.2, 6.9 Hz, 1 H), 4.19 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1 H), 3.92-4.07 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.41-3.50 (m, 1 H), 3.27-3.32 (m, 1 H), 3.06 (dd, J=17.8, 6.9 Hz, 1 H), 1.12 (dd, J=6.4, 3.14 Hz, 6 H).
LCMS (ESI) m/z: 530.3 [M+H+].
실시예210
Figure pct01087
실시예210의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.98-7.08 (m, 1 H), 6.84-6.96 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.55 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.44-4.50 (m, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.64 (s, 3 H), 3.57 (dd, J=18.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=17.6, 6.8 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H).
LCMS (ESI) m/z: 544.3 [M+H+].
실시예211
Figure pct01088
실시예211의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.32-7.46 (m, 1 H), 7.11-7.24 (m, 2 H), 7.01 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.74(s, 2 H), 5.84 (s, 1 H), 4.48 (dd, J=11.0, 6.8 Hz, 1 H), 4.00-4.22 (m, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.04 (dd, J=17.8, 7.2 Hz, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 470.2 [M+H+].
실시예212
Figure pct01089
실시예212의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.48-4.62 (m, 2H), 4.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.22 (qd, J=6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.56 (dd, J=7.0, 18.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=6.4, 18.0 Hz, 1H), 2.22 (quin, J=7.6 Hz, 2H)
LCMS (ESI) m/z: 528.2 [M+H+].
실시예213
Figure pct01090
실시예213의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.29 (sxt, J=7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=7.2, 17.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.08-3.23 (m, 3H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H)
LCMS (ESI) m/z: 499.2 [M+H+].
실시예214
Figure pct01091
실시예214의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.97-7.08 (m, 1 H), 6.84-6.95 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.57-4.65 (m, 1 H), 4.46-4.54 (m, 1 H), 4.44 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.33 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 4.13-4.24 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.54 (dd, J=18.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J=18.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.06 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 1.53 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 1.31-1.42 (m, 2 H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
LCMS (ESI) m/z: 544.1 [M+H+].
실시예215
Figure pct01092
실시예215의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.43-4.56 (m, 2H), 4.19 (qd, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.17 (dd, J=6.6, 18.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H).
LCMS (ESI) m/z: 514.0 [M+H+].
실시예216
Figure pct01093
실시예216의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.24-7.40 (m, 4 H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 4.50 (dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1 H), 4.19 (dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1 H), 4.02 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.48 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.28-3.33 (m, 1 H), 3.09 (dd, J=17.8, 6.8 Hz, 1 H), 1.13 (t, J=5.6 Hz, 6 H).
LCMS (ESI) m/z: 528.2 [M+H+].
실시예217
Figure pct01094
실시예217의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=7.8, 5.2 Hz, 1 H), 7.03-7.14 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.24 (br. s., 1 H), 4.50 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J=17.8, 9.8 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.13 (dd, J=17.8, 7.2 Hz, 1 H), 1.46 (s, 9 H).
LCMS (ESI) m/z: 507.1 [M+H+].
실시예218
Figure pct01095
실시예218의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.19-7.37 (m, 2H), 7.13 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.53 (dd, J=6.8, 11.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=6.4, 11.4 Hz, 1H), 4.11-4.28 (m, 1H), 3.66 (dd, J=7.4, 17.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.17 (dd, J=7.0, 17.8 Hz, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 486.1 [M+H+].
실시예219
Figure pct01096
실시예219의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8.35 (s, 1 H), 7.28-7.36 (m, 1 H), 7.03-7.13 (m, 1 H), 6.88-6.98 (m, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.46 (br. s., 1 H), 5.01 (br. s., 2 H), 4.19 (br. s., 1 H), 3.87 (dd, J=10.8, 5.6 Hz, 1 H), 3.57-3.72 (m, 4 H), 3.49 (dd, J=18.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.22-3.36 (m, 1 H).
LCMS (ESI) m/z: 518.1 [M+H+].
실시예220
Figure pct01097
실시예220의 NMR데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J=3.02 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 6.93-7.17 (m, 3 H), 6.04 (s, 1 H), 5.37 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.64 (dd, J=11.68, 5.66 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J=11.80, 6.27 Hz, 1 H), 4.24-4.33 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.52-3.60 (m, 1 H), 3.23 (dd, J=18.08, 6.28 Hz, 1 H) .
LCMS (ESI) m/z: 470.0 [M+H+].
실시예225 : HBV 체외 점 하이브리디제이션 테스트( HBV in vitro Dot-blot Hybridization Test)
1. 실험목적:
점 하이브리디제이션 테스트에 의해 HepG2.2.15세포내의 HBV DNA 함량을 검출하고, 화합물의EC50값을 지표로 하여 화합물이 HBV에 대한 억제작용을 평가하였다.
2. 실험재료:
?: 7.85 (d,2.1 세포주: HepG2.2.15세포
HepG2.2.15세포 배양 배지(DMEM/F12, Invitrogen-11330057; 10%혈청 Invitrogen-10099141; 100units/mL 페니실린(Penicillin)과 10μg/mL 스트렙토마이신(Streptomycin), Invitrogen-15140122; 1% 비 필수 아미노산(non-essential amino acid), Invitrogen-11140076; 2mM L-GLUTAMINE, Invitrogen-25030081; 300μ?: 7.83 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.80 (dg/ml Geneticin， Invitrogen-10131027)
2.2 시약:
트립신(Trypsin)(I Invitrogen-25300062)
DPBS (Hyclone-SH30028.01B)
DMSO (Sigma-D2650-100ML)
96웰 세포 배양 플레이트(Corning-3599)
CO2배양기(HERA-CELL-240)
20x SSC(Bio-serve Co. Ltd)
Tris-HCl(Aldirch-154563-1KG)
NaOH(Sinopharm 10019718)
NaCl(Sinopharm 10019308)
하이브리디제이션 솔루션(Hybridization solution)(Major BioTech Co.Ltd, IMMUNE GOLD-HYB-500)
DIG Wash and Block Buffer set (Roche-11585762001)
Anti-digoxigenin-AP, Fab fragments from sheep (Roche-11093274910)
2.3 재료 및 기기:
양으로 대전 된 나일론 막(GE-RPN2250B)
막 전송 장치(Bio-Rad,170-6545)
하이브리디제이션 오븐(HL-2000 hybrilinker)
3. 실험단계와 방법:
3.1 HepG2.2.15세포(4×104세포/웰)를 96웰 플레이트에 심어 37℃에서 5%CO2환경에서 하룻밤 배양하였다.
3.2 이튿날에 화합물을 5배의 희석구배로 6개 농도로 희석시켰다. 서로 다른 농도의 화합물을 배양 웰에 2중으로 첨가하였다. 배양 배지에서 DMSO의 최종 농도는 1%이었다. 1μM GLS4를 100% inhibition 대조로 사용하고, 1% DMSO를 0% inhibition 대조로 사용하였다.
3.3 5일째에 화합물을 함유하는 새로운 배양 배지로 바꿨다.
3.4 8일째와 9일째에 배양 웰 내의 배양 배지를 제거하고, 세포를 수확하여 점 하이브리디제이션을 진행하였다.
배양 웰에 lysate를 첨가하고, 37℃에서 반시간동안 배양하여 세포를 분해시켰으며; 원심 분리에 의해 상등액을 수득하고, 새로운 마이크로 플레이트로 전이시켰으며; 변성 용액을 첨가하고, 충분히 혼합한 다음에 변성된 샘플을 전이하여 나일론 막에 각인(imprinted)하였으며; UV 가교결합에 의해 핵산을 막 위에 고정시켰다.
예비 하이브리디제이션(Pre-hybridization): 막을 하이브리디제이션 솔루션에서 60℃에서 1시간동안 배양하였다.
하이브리디제이션: 변성된 디곡신 표지(digoxin-labelled) HBV DNA 프로브(probe)를 가열하고, 60℃에서 하룻밤 배양하였다.
막 세척: High strigency를 두번 세척하고, Low strigency를 세번 세척하였다.
차단: 막을 차단액(blocking solution)에서 실온에서 30~60분간 배양하였다.
하이브리디제이션: Antibody Solution을 차단액으로 희석하고, 막을 그 안에 넣고 실온에서 30~60분간 배양하였다.
현상: 막을 Detection Buffer에서 5분간 세척한 다음에 현상액을 첨가하고, 가압 노출시켰다.
사진은 tiff격식으로 저장되었으며, dot의 회색값은 quantity one 소프트웨어로 정량화되었다.
3.5 데이터 분석:
3.5.1 억제 백분율 계산: % Inh.=[1-(샘플 도트 그레이 값-1μM GLS4 도트 그레이 값l)/(DMSO 대조 도트 그레이 값-1μM GLS4 도트 그레이 값1)]×100(% Inh.=[1-(sample dot gray value-1μM GLS4 dot gray value l)/(DMSO control dot gray value-1μM GLS4 dot gray value l)]x100).
3.5.2 EC50 계산: GraphPad Prism 소프트웨어로 화합물이 HBV에 대한 50% 억제 농도값(EC50)을 계산하였다.
4. 실험 결과
실험 결과를 표2에 나타내었다:
표2 점 하이브리디제이션 분석에 의한 EC50의 테스트 결과
테스트된 샘플
(표제화합물)		 HBV의 50%
억제 농도(EC50)값		 테스트된 샘플
(표제화합물)		 HBV의 50%
억제농도(EC50)값
실시예1 B 실시예84 B
실시예2 D 실시예85 B
실시예3 B 실시예86 C
실시예4 B 실시예87 C
실시예5 B 실시예88 C
실시예6 A 실시예89 D
실시예7 B 실시예90 B
실시예8 B 실시예91 B
실시예9 B 실시예92 A
실시예10 D 실시예93 B
실시예11 D 실시예94 D
실시예12 B 실시예95 B
실시예13 B 실시예96 D
실시예14 C 실시예97 D
실시예15 B 실시예98 D
실시예16 D 실시예99 D
실시예17 D 실시예100 D
실시예18 D 실시예101 C
실시예19 D 실시예102 C
실시예20 D 실시예103 B
실시예21 D 실시예104 D
실시예22 D 실시예105 C
실시예23 D 실시예106 D
실시예24 C 실시예107 B
실시예25 D 실시예108 D
실시예26 C 실시예109 D
실시예27 B 실시예110 D
실시예28 B 실시예111 D
실시예29 B 실시예112 D
실시예30 B 실시예113 B
실시예31 B 실시예114 B
실시예32 D 실시예115 B
실시예33 D 실시예116 A
실시예34 B 실시예117 A
실시예35 D 실시예118 B
실시예36 C 실시예119 A
실시예37 D 실시예120 A
실시예38 A 실시예121 A
실시예39 A 실시예122 D
실시예40 D 실시예123 A
실시예41 D 실시예124 A
실시예42 A 실시예125 A
실시예43 B 실시예126 A
실시예44 A 실시예127 A
실시예45 A 실시예128 A
실시예46 B 실시예129 A
실시예47 A 실시예130 A
실시예48 B 실시예131 D
실시예49 B 실시예132 A
실시예50 D 실시예133 B
실시예51 B 실시예134 D
실시예52 C 실시예135 C
실시예53 A 실시예136 C
실시예54 A 실시예137 D
실시예55 A 실시예138 A
실시예56 A 실시예139 D
실시예57 A 실시예140 C
실시예58 A 실시예141 C
실시예59 A 실시예142 B
실시예60 A 실시예143 B
실시예61 A 실시예144 A
실시예62 A 실시예145 C
실시예63 B 실시예146 D
실시예64 B 실시예147 D
실시예65 B 실시예148 B
실시예66 B 실시예149 A
실시예67 B 실시예150 B
실시예68 D 실시예151 A
실시예69 B 실시예152 B
실시예70 B 실시예153 A
실시예71 B 실시예154 B
실시예72 C 실시예155 A
실시예73 D 실시예156 A
실시예74 D 실시예157 A
실시예75 D 실시예158 A
실시예76 D 실시예159 A
실시예77 D 실시예160 A
실시예78 D 실시예161 A
실시예79 D 실시예162 B
실시예80 D 실시예163 A
실시예81 D 실시예164 D
실시예82 B 실시예165 A
실시예83 D
생물 활성 정의: A：EC50 ≤100 nM; B: 100 nM＜EC50 ≤500 nM；C:500 nM＜EC50 ≤1000 nM；D: 1000 nM＜ EC50 = 5000 nM；
결론: 본 발명의 화합물은 HBV DNA에 대한 억제작용이 뚜렷하다.
실시예226 : HBV체외 정량qPCR 테스트( HBV in vitro Assay Quantitive qPCR Test)
1. 실험목적:
실시간 정량적 qPCR시험(real time-qPCR)에 의해 HepG2.2.15세포내의 HBV DNA 함량을 검출하고, 화합물의EC50값을 지표로 하여 화합물이 HBV에 대한 억제작용을 평가하였다.
2. 실험재료:
2.1 세포주: HepG2.2.15세포
HepG2.2.15세포 배양 배지(DMEM/F12, Invitrogen-11330057; 10%혈청 Invitrogen-10099141; 100units/mL 페니실린(Penicillin)과 10μg/mL 스트렙토마이신(Streptomycin), Invitrogen-15140122; 1% 비 필수 아미노산(non-essential amino acid), Invitrogen-11140076; 2mM L-GLUTAMINE, Invitrogen-25030081; 300μg/ml Geneticin， Invitrogen-10131027)
2.2 시약:
트립신(Trypsin)(I Invitrogen-25300062)
DPBS (Hyclone-SH30028.01B)
DMSO (Sigma-D2650-100ML)
높은 처리량 DNA 정제 키트(High-Throughput DNA Purification Kit)(QIAamp 96 DNA Blood Kit，Qiagen-51162)
정량 쾌속 시동 통용 탐침 시약(Quantitative Fast Start Universal Probe Reagent)( FastStart Universal Probe Master，Roche-04914058001)
2.3 재료 및 기기:
96웰 세포 배양 플레이트(Corning-3599)
CO2배양기(HERA-CELL-240)
광학 밀봉 막(Optical Sealing Membrane)( ABI-4311971)
정량PCR 96웰 플레이트(Applied Biosystems-4306737)
형광 정량 PCR 장비(Applied Biosystems-7500 real time PCR system)
3. 실험단계와 방법:
3.1 HepG2.2.15세포(4×104세포/웰)를 96웰 플레이트에 심어 37℃에서 5%CO2환경에서 하룻밤 배양하였다.
3.2 이튿날에 화합물을 3배의 희석구배로 8개 농도로 희석시켰다. 서로 다른 농도의 화합물을 배양 웰에 2중으로 첨가하였다. 배양 배지에서 DMSO의 최종 농도는 1%이었다. 1μM GLS4를 100% inhibition 대조로 사용하고, 1% DMSO를 0% inhibition 대조로 사용하였다.
3.3 5일째에 화합물을 함유하는 새로운 배양 배지로 바꿨다.
3.4 8일째에 배양 웰 안의 배양 배지를 수집하고, 높은 처리량 DNA 정제 키트(Qiagen-51162)로 DNA를 추출하며, 구체적인 절차는 상기 제품 명세서를 참조하였다.
3.5 표1에 표시된 바와 같이, PCR반응액을 제조하였다:
표1 PCR반응액의 제조
항목 1 웰이 필요한 체적을 준비하다 (μL) 80 웰이 필요한 체적을 준비하다 (μL)
Quantitative Fast Start Universal Probe Reagent 12.5 1000
상류 프라이머(10μmol) 1 80
하류 프라이머(10μmol) 1 80
프로브(Probe)(10μmol) 0.5 40
상류 프라이머 서열: GTGTCTGCGGCGTTTTATCA
하류 프라이머 서열: GACAAACGGGCAACATACCTT
프로브 서열: 5'+ FAM + CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC + TAMRA -3'
3.6 96웰 PCR플레이트의 각 웰에 15μL의 반응혼합액을 첨가한 다음에 각 웰에 10μL의 샘플 DNA 또는 HBV DNA의 표준품을 첨가하였다.
3.7 PCR의 반응조건: 95℃에서 10분간 가열하고; 95℃에서 15초동안 변성시키고, 60℃에서 1분간 연장하며, 모두 40개 순환하였다.
3.8데이터 분석:
3.8.1억제 백분율 계산: % Inh.=[1-(샘플중의 DNA 복사수-1μM GLS4중의DNA 복사수)/(DMSO 대조중의 DNA 복사수-1μM GLS4중의 DNA 복사수)]×100(% Inh.= [1-(DNA copy number in sample -DNA copy number in 1μM GLS4)/( DNA copy number in DMSO control -DNA copy number in 1μM GLS4)] x100).
3.8.2 EC50 계산: GraphPad Prism 소프트웨어로 화합물이 HBV에 대한 50% 억제 농도값(EC50)을 계산하였다.
4. 실험 결과
실험 결과를 표3에 나타내었다:
표3 qPCR분석에 의한 EC50의 테스트 결과
테스트된 샘플
(표제화합물)		 HBV의 50%
억제 농도(EC50)값		 테스트된 샘플
(표제화합물)		 HBV의 50%
억제농도(EC50)값
실시예166 A 실시예196 D
실시예167 A 실시예197 D
실시예168 B 실시예198 A
실시예169 A 실시예199 A
실시예170 A 실시예200 A
실시예171 A 실시예201 A
실시예172 A 실시예202 B
실시예173 A 실시예203 B
실시예174 B 실시예204 A
실시예175 D 실시예205 A
실시예176 D 실시예206 A
실시예177 A 실시예207 A
실시예178 B 실시예208 A
실시예179 B 실시예209 A
실시예180 A 실시예210 A
실시예181 A 실시예211 A
실시예182 A 실시예212 B
실시예183 A 실시예213 A
실시예184 B 실시예214 A
실시예185 A 실시예215 A
실시예186 D 실시예216 A
실시예187 A 실시예217 A
실시예188 A 실시예218 A
실시예189 A 실시예219 B
실시예190 B 실시예220 A
실시예191 A
실시예192 A
실시예193 A
실시예194 D
실시예195 D
생물 활성 정의: A：EC50 ≤100 nM; B: 100 nM＜EC50 ≤500 nM；C:500 nM＜EC50 ≤1000 nM；D: 1000 nM＜ EC50 = 5000 nM；
결론: 본 발명의 화합물은 HBV DNA에 대한 억제작용이 뚜렷하다.
이상, 본 발명을 바람직한 실시예을 사용하여 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특정 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01098
    (I)
    여기서,
    D11-14의 0~2개는 각각 독립적으로 단일 결합, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2 N(Rd6)-, -S(=O) N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 S(=O)2-에서 선택되고，나머지는 -C(Rd1)(Rd2)-에서 선택되며;
    L은 단일 결합, -O-, -S-, -NH-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -[C(Rd1)( Rd2)]0～6에서 선택되며;
    R2는
    Figure pct01099
    ,
    Figure pct01100
    ,
    Figure pct01101
    에서 선택되며;
    D21은 단일 결합, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2 N(Rd6)-, -S(=O) N(Rd7)-, -O-, -S-, -[C(Rd1)( Rd2)]0～6에서 선택되며;
    R3, R4는 각각 독립적으로 선택적으로 R01에 의해 치환된 C1- 10알킬 또는 헤테로알킬, 3-6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 6~10원 방향족고리 또는 헤테로방향족고리에서 선택되며;
    R3', R21, Rd1 - 8는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, -COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R01에 의해 치환된 C1- 4알킬, -C0- 4알킬페닐, -C0- 4알킬-3~6원 헤테로시클릴, 3~6원 헤테로시클릴아실-, 벤젠설폰아미도 또는 헤테로벤젠설폰아미도, -D01-D02-D03-H,
    Figure pct01102
    에서 선택되며;
    D01은 단일 결합, C1- 4알킬에서 선택되며;
    D02는 O, S, NH, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=S)NH-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -NHS(=O)2NH-, -C(=O)NHS(=O)2-, -NHS(=O)NH-, -C(=O)NHS(=O)- , -NHS(=O)2O-, -NHS(=O) O-, -C(=N)-, -NH-C(=N)-에서 선택되며;
    D03은 단일 결합, -C1- 4알킬-, -C2- 4알케닐-, -C3- 6시클로알킬-, -3~6원 헤테로시클로알킬-, 5~6원 아릴, 5~6원 헤테로아릴에서 선택되며;
    선택적으로, R3과 R3'은 동일한 탄소 원자 또는 헤테로 원자에 공동으로 연결되어 선택적으로 치환된 3~12원 고리를 형성하며;
    '헤테로'는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자그룹을 말하며, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2 N(Rd6)-, -S(=O) N(Rd7)-, -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2- 또는/및 -P(=O)(ORd8)2에서 선택되며;
    R01은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, CHO, COOH, =NH, =O, =S에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R001에 의해 치환된 C1- 10알킬, C1- 10알킬아미노, N, N-디(C1-10알킬)아미노, C1- 10알콕시, C1- 10알킬아실, C1- 10알콕시카르보닐, -C1- 5알킬-C(=O)O-C1- 5알킬, C1- 10알킬술포닐, C1- 10알킬술피닐, 3~10원 시클로알킬, 3~10원 시클로알킬아미노, 3~10원 헤테로시클로알킬아미노, 3~10원 시클로알콕시, 3~10원 시클로알킬아실, 3~10원 시클로알콕시카르보닐, 3~10원 시클로알킬술포닐, 3~10원 시클로알킬술피닐에서 선택되며;
    R001는 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CHO, COOH, =NH, =O, =S, 트리할로메틸, 디할로메틸, 모노할로메틸, 아미노메틸, 히드록시메틸, 메틸, 메톡시, 포르밀, 메톡시카르보닐, 메틸술포닐, 메틸술피닐에서 선택되며;
    상술한 임의 한 상황에서, R01, R001의 수량은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고, 헤테로원자 또는 헤테로원자그룹의 수량은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식(ⅠⅠ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01103
    (I I)
    여기서,
    R31-32는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, -COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R01에 의해 치환된C1 - 4알킬, -C0- 4알킬페닐, -C0- 4알킬-3~6원 헤테로시클릴, 3~6원 헤테로시클릴아실-, 벤젠설폰아미도 또는 헤테로벤젠설폰아미도, -D01-D02-D03-H,
    Figure pct01104
    에서 선택되며;
    D01은 단일 결합, -C1- 4알킬-에서 선택되며;
    D02는 O, S, NH, -C(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)O-, -C(=O)NH-, -C(=S)NH-, -S(=O)2NH-, -S(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -NHC(=O)NH-, -NHS(=O)2NH-, -C(=O)NHS(=O)2-, -NHS(=O)NH-, -C(=O)NHS(=O)- , -NHS(=O)2O-, -NHS(=O) O-, -C(=N)-, -NH-C(=N)-에서 선택되며;
    D03은 단일 결합, -C1- 4알킬-, -C2- 4알케닐-, -C3- 6시클로알킬-, -3~6원 헤테로시클로알킬-, 5~6원 아릴, 5~6원 헤테로아릴에서 선택되며;
    m, n은 각각 독립적으로 1 또는 2에서 선택되며;
    Figure pct01105
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 표시하며;
    다른 파라미터는 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R01은 할로겐, CN, =NH, =O, =S, COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 히드록시, 아미노, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C0-4알킬-C(=O)O-C1-4알킬에서 선택되며;
    구체적으로 R01은 F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, =NH, =O, =S , -SMe, Me, Et,
    Figure pct01106
    ,
    Figure pct01107
    ,
    Figure pct01108
    ,
    Figure pct01109
    ,
    Figure pct01110
    ,
    Figure pct01111
    ,
    Figure pct01112
    ,
    Figure pct01113
    ,
    Figure pct01114
    ,
    Figure pct01115
    ,
    Figure pct01116
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R3', R21, Rd1 -d8, R31-32는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, -COOH에서 선택되거나, 또는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R01에 의해 치환된 CH3,
    Figure pct01117
    ,
    Figure pct01118
    ,
    Figure pct01119
    ,
    Figure pct01120
    ,
    Figure pct01121
    ,
    Figure pct01122
    ,
    Figure pct01123
    Figure pct01124
    ,
    Figure pct01125
    ,
    Figure pct01126
    ,
    Figure pct01127
    ,
    Figure pct01128
    ,
    Figure pct01129
    ,
    Figure pct01130
    ,
    Figure pct01131
    ,
    Figure pct01132
    ,
    Figure pct01133
    ,
    Figure pct01134
    ,
    Figure pct01135
    ,
    Figure pct01136
    ,
    Figure pct01137
    ,
    Figure pct01138
    ,
    Figure pct01139
    ,
    Figure pct01140
    ,
    Figure pct01141
    ,
    Figure pct01142
    ,
    Figure pct01143
    ,
    Figure pct01144
    ,
    Figure pct01145
    ,
    Figure pct01146
    ,
    Figure pct01147
    ,
    Figure pct01148
    ,
    Figure pct01149
    ,
    Figure pct01150
    ,
    Figure pct01151
    ,
    Figure pct01152
    ,
    Figure pct01153
    ,
    Figure pct01154
    Figure pct01155
    ,
    Figure pct01156
    ,
    Figure pct01157
    ,
    Figure pct01158
    ,
    Figure pct01159
    ,
    Figure pct01160
    ,
    Figure pct01161
    ,
    Figure pct01162
    ,
    Figure pct01163
    ,
    Figure pct01164
    ,
    Figure pct01165
    ,
    Figure pct01166
    ,
    Figure pct01167
    ,
    Figure pct01168
    ,
    Figure pct01169
    ,
    Figure pct01170
    ,
    Figure pct01171
    , ,
    Figure pct01173
    ,
    Figure pct01174
    ,
    Figure pct01175
    ,
    Figure pct01176
    ,
    Figure pct01177
    ,
    Figure pct01178
    ,
    Figure pct01179
    ,
    Figure pct01180
    ,
    Figure pct01181
    ,
    Figure pct01182
    ,
    Figure pct01183
    ,
    Figure pct01184
    ,
    Figure pct01185
    ,
    Figure pct01186
    ,
    Figure pct01187
    ,
    Figure pct01188
    ,
    Figure pct01189
    ,
    Figure pct01190
    ,
    Figure pct01191
    ,
    Figure pct01192
    ,
    Figure pct01193
    ,
    Figure pct01194
    ,
    Figure pct01195
    ,
    Figure pct01196
    ,
    Figure pct01197
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 R3', R21, Rd1 -d8, R31-32는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, -COOH, CH3,
    Figure pct01198
    ,
    Figure pct01199
    , -
    Figure pct01200
    , -
    Figure pct01201
    ,
    Figure pct01202
    ,
    Figure pct01203
    ,
    Figure pct01204
    ,
    Figure pct01205
    ,
    Figure pct01206
    ,
    Figure pct01207
    ；
    Figure pct01208
    ,
    Figure pct01209
    ,
    Figure pct01210
    ,
    Figure pct01211
    ,
    Figure pct01212
    ,
    Figure pct01213
    ,
    Figure pct01214
    ,
    Figure pct01215
    ,
    Figure pct01216
    ,
    Figure pct01217
    ；
    Figure pct01218
    ,
    Figure pct01219
    ,
    Figure pct01220
    ,
    Figure pct01221
    ；
    Figure pct01222
    ,
    Figure pct01223
    ,
    Figure pct01224
    ,
    Figure pct01225
    ,
    Figure pct01226
    ,
    Figure pct01227
    ,
    Figure pct01228
    ,
    Figure pct01229
    ,
    Figure pct01230
    ,
    Figure pct01231
    ,
    Figure pct01232
    ,
    Figure pct01233
    ,
    Figure pct01234
    ,
    Figure pct01235
    ,
    Figure pct01236
    ,
    Figure pct01237
    ,
    Figure pct01238
    ,
    Figure pct01239
    ,
    Figure pct01240
    ,
    Figure pct01241
    ,
    Figure pct01242
    ,
    Figure pct01243
    ,
    Figure pct01244
    ,
    Figure pct01245
    ,
    Figure pct01246
    ,
    Figure pct01247
    ,
    Figure pct01248
    ,
    Figure pct01249
    ,
    Figure pct01250
    ,
    Figure pct01251
    ,
    Figure pct01252
    ,
    Figure pct01253
    ,
    Figure pct01254
    ,
    Figure pct01255
    ,
    Figure pct01256
    ,
    Figure pct01257
    ,
    Figure pct01258
    ,
    Figure pct01259
    ,
    Figure pct01260
    ,
    Figure pct01261
    ,
    Figure pct01262
    ,
    Figure pct01263
    ,
    Figure pct01264
    ,
    Figure pct01265
    ,
    Figure pct01266
    ,
    Figure pct01267
    ,
    Figure pct01268
    ,
    Figure pct01269
    ,
    Figure pct01270
    ,
    Figure pct01271
    ,
    Figure pct01272
    ,
    Figure pct01273
    ,
    Figure pct01274
    ,
    Figure pct01275
    ,
    Figure pct01276
    ,
    Figure pct01277
    ,
    Figure pct01278
    ,
    Figure pct01279
    ,
    Figure pct01280
    ,
    Figure pct01281
    ,
    Figure pct01282
    ,
    Figure pct01283
    ,
    Figure pct01284
    ,
    Figure pct01285
    ,
    Figure pct01286
    ,
    Figure pct01287
    ,
    Figure pct01288
    ,
    Figure pct01289
    ,
    Figure pct01290
    ,
    Figure pct01291
    ,
    Figure pct01292
    ,
    Figure pct01293
    ,
    Figure pct01294
    ,
    Figure pct01295
    ,
    Figure pct01296
    ,
    Figure pct01297
    ,
    Figure pct01298
    ,
    Figure pct01299
    ,
    Figure pct01300
    ,
    Figure pct01301
    ,
    Figure pct01302
    ,
    Figure pct01303
    ,
    Figure pct01304
    ,
    Figure pct01305
    ,
    Figure pct01306
    ,
    Figure pct01307
    ,
    Figure pct01308
    ,
    Figure pct01309
    ,
    Figure pct01310
    ,
    Figure pct01311
    ,
    Figure pct01312
    ,
    Figure pct01313
    ,
    Figure pct01314
    ,
    Figure pct01315
    ,
    Figure pct01316
    ,
    Figure pct01317
    ,
    Figure pct01318
    ,
    Figure pct01319
    ,
    Figure pct01320
    ,
    Figure pct01321
    ,
    Figure pct01322
    ,
    Figure pct01323
    ,
    Figure pct01324
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct01325
    은
    Figure pct01326
    ,
    Figure pct01327
    ,
    Figure pct01328
    ,
    Figure pct01329
    ,
    Figure pct01330
    ,
    Figure pct01331
    ,
    Figure pct01332
    ,
    Figure pct01333
    ,
    Figure pct01334
    ,
    Figure pct01335
    ,
    Figure pct01336
    ,
    Figure pct01337
    ,
    Figure pct01338
    ,
    Figure pct01339
    ,
    Figure pct01340
    ,
    Figure pct01341
    ,
    Figure pct01342
    ,
    Figure pct01343
    ,
    Figure pct01344
    ,
    Figure pct01345
    ,
    Figure pct01346
    ,
    Figure pct01347
    ,
    Figure pct01348
    ,
    Figure pct01349
    ,
    Figure pct01350
    ,
    Figure pct01351
    ,
    Figure pct01352
    ,
    Figure pct01353
    ,
    Figure pct01354
    Figure pct01355
    ,
    Figure pct01356
    ,
    Figure pct01357
    ,
    Figure pct01358
    ,
    Figure pct01359
    ,
    Figure pct01360
    ,
    Figure pct01361
    ,
    Figure pct01362
    ,
    Figure pct01363
    ,
    Figure pct01364
    ,
    Figure pct01365
    ,
    Figure pct01366
    ,
    Figure pct01367
    ,
    Figure pct01368
    ,
    Figure pct01369
    ,
    Figure pct01370
    ,
    Figure pct01371
    ,
    Figure pct01372
    ,
    Figure pct01373
    ,
    Figure pct01374
    ,
    Figure pct01375
    ,
    Figure pct01376
    ,
    Figure pct01377
    ,
    Figure pct01378
    ,
    Figure pct01379
    ,
    Figure pct01380
    ,
    Figure pct01381
    ,
    Figure pct01382
    ,
    Figure pct01383
    ,
    Figure pct01384
    ,
    Figure pct01385
    ,
    Figure pct01386
    ,
    Figure pct01387
    ,
    Figure pct01388
    ,
    Figure pct01389
    ,
    Figure pct01390
    ,
    Figure pct01391
    ,
    Figure pct01392
    ,
    Figure pct01393
    ,
    Figure pct01394
    ,
    Figure pct01395
    ,
    Figure pct01396
    ,
    Figure pct01397
    ,
    Figure pct01398
    ,
    Figure pct01399
    ,
    Figure pct01400
    ,
    Figure pct01401
    ,
    Figure pct01402
    ,
    Figure pct01403
    ,
    Figure pct01404
    ,
    Figure pct01405
    ,
    Figure pct01406
    ,
    Figure pct01407
    ,
    Figure pct01408
    ,
    Figure pct01409
    ,
    Figure pct01410
    ,
    Figure pct01411
    ,
    Figure pct01412
    ,
    Figure pct01413
    ,
    Figure pct01414
    ,
    Figure pct01415
    ,
    Figure pct01416
    ,
    Figure pct01417
    ,
    Figure pct01418
    ,
    Figure pct01419
    ,
    Figure pct01420
    ,
    Figure pct01421
    ,
    Figure pct01422
    ,
    Figure pct01423
    ,
    Figure pct01424
    ,
    Figure pct01425
    ,
    Figure pct01426
    ,
    Figure pct01427
    ,
    Figure pct01428
    ,
    Figure pct01429
    ,
    Figure pct01430
    ,
    Figure pct01431
    ,
    Figure pct01432
    ,
    Figure pct01433
    ,
    Figure pct01434
    ,
    Figure pct01435
    ,
    Figure pct01436
    ,
    Figure pct01437
    ,
    Figure pct01438
    ,
    Figure pct01439
    ,
    Figure pct01440
    ,
    Figure pct01441
    ,
    Figure pct01442
    ,
    Figure pct01443
    ,
    Figure pct01444
    ,
    Figure pct01445
    ,
    Figure pct01446
    ,
    Figure pct01447
    ,
    Figure pct01448
    ,
    Figure pct01449
    Figure pct01450
    ,
    Figure pct01451
    ,
    Figure pct01452
    ,
    Figure pct01453
    ,
    Figure pct01454
    ,
    Figure pct01455
    ,
    Figure pct01456
    ,
    Figure pct01457
    ,
    Figure pct01458
    ,
    Figure pct01459
    ,
    Figure pct01460
    ,
    Figure pct01461
    ,
    Figure pct01462
    ,
    Figure pct01463
    ,
    Figure pct01464
    ,
    Figure pct01465
    ,
    Figure pct01466
    ,
    Figure pct01467
    ,
    Figure pct01468
    ,
    Figure pct01469
    ,
    Figure pct01470
    ,
    Figure pct01471
    ,
    Figure pct01472
    ,
    Figure pct01473
    ,
    Figure pct01474
    ,
    Figure pct01475
    ,
    Figure pct01476
    ,
    Figure pct01477
    ,
    Figure pct01478
    ,
    Figure pct01479
    ,
    Figure pct01480
    ,
    Figure pct01481
    ,
    Figure pct01482
    ,
    Figure pct01483
    ,
    Figure pct01484
    ,
    Figure pct01485
    ,
    Figure pct01486
    ,
    Figure pct01487
    ,
    Figure pct01488
    ,
    Figure pct01489
    ,
    Figure pct01490
    ,
    Figure pct01491
    ,
    Figure pct01492
    ,
    Figure pct01493
    ,
    Figure pct01494
    ,
    Figure pct01495
    ,
    Figure pct01496
    ,
    Figure pct01497
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 구조단위
    Figure pct01498
    은
    Figure pct01499
    ,
    Figure pct01500
    ,
    Figure pct01501
    Figure pct01502
    ,
    Figure pct01503
    ,
    Figure pct01504
    ,
    Figure pct01505
    ,
    Figure pct01506
    ,
    Figure pct01507
    ,
    Figure pct01508
    ,
    Figure pct01509
    ,
    Figure pct01510
    ,
    Figure pct01511
    ,
    Figure pct01512
    ,
    Figure pct01513
    ,
    Figure pct01514
    ,
    Figure pct01515
    ,
    Figure pct01516
    ,
    Figure pct01517
    ,
    Figure pct01518
    ,
    Figure pct01519
    ,
    Figure pct01520
    ,
    Figure pct01521
    ,
    Figure pct01522
    ,
    Figure pct01523
    ,
    Figure pct01524
    ,
    Figure pct01525
    ,
    Figure pct01526
    ,
    Figure pct01527
    ,
    Figure pct01528
    ,
    Figure pct01529
    ,
    Figure pct01530
    Figure pct01531
    ,
    Figure pct01532
    Figure pct01533
    ,
    Figure pct01534
    ,
    Figure pct01535
    ,
    Figure pct01536
    ,
    Figure pct01537
    ,
    Figure pct01538
    Figure pct01539
    ,
    Figure pct01540
    ,
    Figure pct01541
    ,
    Figure pct01542
    ,
    Figure pct01543
    ,
    Figure pct01544
    ,
    Figure pct01545
    ,
    Figure pct01546
    ,
    Figure pct01547
    ,
    Figure pct01548
    ,
    Figure pct01549
    ,
    Figure pct01550
    ,
    Figure pct01551
    ,
    Figure pct01552
    Figure pct01553
    ,
    Figure pct01554
    ,
    Figure pct01555
    ,
    Figure pct01556
    ,
    Figure pct01557
    ,
    Figure pct01558
    ,
    Figure pct01559
    ,
    Figure pct01560
    Figure pct01561
    ,
    Figure pct01562
    ,
    Figure pct01563
    ,
    Figure pct01564
    ,
    Figure pct01565
    ,
    Figure pct01566
    ,
    Figure pct01567
    ,
    Figure pct01568
    ,
    Figure pct01569
    ,
    Figure pct01570
    ,
    Figure pct01571
    ,
    Figure pct01572
    ,
    Figure pct01573
    ,
    Figure pct01574
    ,
    Figure pct01575
    ,
    Figure pct01576
    Figure pct01577
    ,
    Figure pct01578
    ,
    Figure pct01579
    ,
    Figure pct01580
    ,
    Figure pct01581
    ,
    Figure pct01582
    ,
    Figure pct01583
    ,
    Figure pct01584
    ,
    Figure pct01585
    ,
    Figure pct01586
    ,
    Figure pct01587
    ,
    Figure pct01588
    ,
    Figure pct01589
    ,
    Figure pct01590
    ,
    Figure pct01591
    ,
    Figure pct01592
    ,
    Figure pct01593
    ,
    Figure pct01594
    ,
    Figure pct01595
    ,
    Figure pct01596
    ,
    Figure pct01597
    ,
    Figure pct01598
    ,
    Figure pct01599
    ,
    Figure pct01600
    ,
    Figure pct01601
    ,
    Figure pct01602
    ,
    Figure pct01603
    ,
    Figure pct01604
    ,
    Figure pct01605
    ,
    Figure pct01606
    ,
    Figure pct01607
    ,
    Figure pct01608
    ,
    Figure pct01609
    ,
    Figure pct01610
    ,
    Figure pct01611
    ,
    Figure pct01612
    ,
    Figure pct01613
    ,
    Figure pct01614
    ,
    Figure pct01615
    ,
    Figure pct01616
    ,
    Figure pct01617
    ,
    Figure pct01618
    ,
    Figure pct01619
    ,
    Figure pct01620
    ,
    Figure pct01621
    ,
    Figure pct01622
    ,
    Figure pct01623
    ,
    Figure pct01624
    ,
    Figure pct01625
    ,
    Figure pct01626
    ,
    Figure pct01627
    ,
    Figure pct01628
    ,
    Figure pct01629
    ,
    Figure pct01630
    ,
    Figure pct01631
    ,
    Figure pct01632
    ,
    Figure pct01633
    ,
    Figure pct01634
    ,
    Figure pct01635
    ,
    Figure pct01636
    ,
    Figure pct01637
    ,
    Figure pct01638
    ,
    Figure pct01639
    ,
    Figure pct01640
    ,
    Figure pct01641
    ,
    Figure pct01642
    ,
    Figure pct01643
    ,
    Figure pct01644
    ,
    Figure pct01645
    ,
    Figure pct01646
    ,
    Figure pct01647
    ,
    Figure pct01648
    ,
    Figure pct01649
    ,
    Figure pct01650
    ,
    Figure pct01651
    ,
    Figure pct01652
    Figure pct01653
    ,
    Figure pct01654
    ,
    Figure pct01655
    ,
    Figure pct01656
    ,
    Figure pct01657
    ,
    Figure pct01658
    ,
    Figure pct01659
    ,
    Figure pct01660
    ,
    Figure pct01661
    ,
    Figure pct01662
    ,
    Figure pct01663
    ,
    Figure pct01664
    ,
    Figure pct01665
    ,
    Figure pct01666
    ,
    Figure pct01667
    ,
    Figure pct01668
    ,
    Figure pct01669
    ,
    Figure pct01670
    ,
    Figure pct01671
    ,
    Figure pct01672
    ,
    Figure pct01673
    ,
    Figure pct01674
    ,
    Figure pct01675
    ,
    Figure pct01676
    ,
    Figure pct01677
    ,
    Figure pct01678
    ,
    Figure pct01679
    ：
    Figure pct01680
    ,
    Figure pct01681
    ,
    Figure pct01682
    ,
    Figure pct01683
    ,
    Figure pct01684
    ,
    Figure pct01685
    ,
    Figure pct01686
    ,
    Figure pct01687
    ,
    Figure pct01688
    ,
    Figure pct01689
    ,
    Figure pct01690
    ,
    Figure pct01691
    ,
    Figure pct01692
    ,
    Figure pct01693
    ,
    Figure pct01694
    ,
    Figure pct01695
    ,
    Figure pct01696
    ,
    Figure pct01697
    ,
    Figure pct01698
    ,
    Figure pct01699
    ,
    Figure pct01700
    ,
    Figure pct01701
    ,
    Figure pct01702
    ,
    Figure pct01703
    ,
    Figure pct01704
    ,
    Figure pct01705
    ,
    Figure pct01706
    ,
    Figure pct01707
    ,
    Figure pct01708
    ,
    Figure pct01709
    ,
    Figure pct01710
    ,
    Figure pct01711
    ,
    Figure pct01712
    ,
    Figure pct01713
    ,
    Figure pct01714
    ,
    Figure pct01715
    ,
    Figure pct01716
    ,
    Figure pct01717
    ,
    Figure pct01718
    ,
    Figure pct01719
    ,
    Figure pct01720
    ,
    Figure pct01721
    ,
    Figure pct01722
    ,
    Figure pct01723
    ,
    Figure pct01724
    ,
    Figure pct01725
    ,
    Figure pct01726
    ,
    Figure pct01727
    ,
    Figure pct01728
    ,
    Figure pct01729
    ,
    Figure pct01730
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기L, D21은 단일 결합, -O-, -NH-에서 선택되고; 또는 R21은 C1- 4알킬, C1- 4알킬아미노, N, N-디(C1-4알킬)아미노, C1- 4알킬아미노-C1- 4알킬-, N, N-디(C1-4알킬)아미노-C1-4알킬-, C1- 4알콕시, C1- 4알콕시-C1- 4알킬-, 할로C1 - 4알킬-, 디할로C1 - 4알킬-, 아미녹시C1 -4알킬-, 히드록시 C1- 4알킬옥시-, 히드록시 C1- 3알킬아미노-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 R21은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 메틸아미노에틸, 에틸아미노에틸, 프로필아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에톡시에틸, 프로폭시프로필, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 아미녹시메틸, 아미녹시에틸, 아미녹시프로필, 히드록시메틸옥시, 히드록시에틸옥시, 히드록시프로폭시에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 구조단위
    Figure pct01731
    은
    Figure pct01732
    ,
    Figure pct01733
    ,
    Figure pct01734
    ,
    Figure pct01735
    ,
    Figure pct01736
    ,
    Figure pct01737
    ,
    Figure pct01738
    ,
    Figure pct01739
    ,
    Figure pct01740
    ,
    Figure pct01741
    ,
    Figure pct01742
    에서 선택되고;
    또는
    Figure pct01743
    은
    Figure pct01744
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R3 또는 R4는 각각 독립적으로 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸일, 1,2,3-아졸릴, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 피페리딜, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리티아닐, 1,3,5-트리아지닐, 인데닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조펜틸, 시클로프로필에서 선택되며;
    또는 구조단위
    Figure pct01745
    은 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R001에 의해 치환된 벤조펜틸, 인데닐에서 선택되며;
    R001는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 R3은
    Figure pct01746
    ,
    Figure pct01747
    ,
    Figure pct01748
    ,
    Figure pct01749
    ,
    Figure pct01750
    ,
    Figure pct01751
    ,
    Figure pct01752
    ,
    Figure pct01753
    ,
    Figure pct01754
    ,
    Figure pct01755
    ,
    Figure pct01756
    ,
    Figure pct01757
    ,
    Figure pct01758
    ,
    Figure pct01759
    ,
    Figure pct01760
    ,
    Figure pct01761
    ,
    Figure pct01762
    ,
    Figure pct01763
    ,
    Figure pct01764
    ,
    Figure pct01765
    ；
    Figure pct01766
    Figure pct01767
    Figure pct01768
    Figure pct01769
    Figure pct01770
    Figure pct01771
    Figure pct01772
    Figure pct01773
    Figure pct01774
    에서 선택되고;
    또는 상기 R4는
    Figure pct01775
    ,
    Figure pct01776
    ,
    Figure pct01777
    ,
    Figure pct01778
    ,
    Figure pct01779
    ,
    Figure pct01780
    ,
    Figure pct01781
    ,
    Figure pct01782
    ,
    Figure pct01783
    ,
    Figure pct01784
    ,
    Figure pct01785
    ,
    Figure pct01786
    ,
    Figure pct01787
    ,
    Figure pct01788
    ,
    Figure pct01789
    ,
    Figure pct01790
    ,
    Figure pct01791
    ,
    Figure pct01792
    ,
    Figure pct01793
    ,
    Figure pct01794
    ,
    Figure pct01795
    ,
    Figure pct01796
    ,
    Figure pct01797
    ,
    Figure pct01798
    ,
    Figure pct01799
    ,
    Figure pct01800
    ,
    Figure pct01801
    ,
    Figure pct01802
    ,
    Figure pct01803
    ,
    Figure pct01804
    ,
    Figure pct01805
    ,
    Figure pct01806
    ,
    Figure pct01807
    에서 선택되며;
    또는 상기 구조단위
    Figure pct01808
    은
    Figure pct01809
    ,
    Figure pct01810
    ,
    Figure pct01811
    ,
    Figure pct01812
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01813

    Figure pct01814

    Figure pct01815

    Figure pct01816

    Figure pct01817

    Figure pct01818

    Figure pct01819

    Figure pct01820

    Figure pct01821

    Figure pct01822

    Figure pct01823

    Figure pct01824

    Figure pct01825

    Figure pct01826

    Figure pct01827

    Figure pct01828

    Figure pct01829

    Figure pct01830

    Figure pct01831

    Figure pct01832

    Figure pct01833

    Figure pct01834

    Figure pct01835

    Figure pct01836

    Figure pct01837

    Figure pct01838

    Figure pct01839

    Figure pct01840

    Figure pct01841

    Figure pct01842

    Figure pct01843
    .
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