JP7050165B2 - Hbv複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2018年2月26日に出願された米国仮特許出願第62/635,262号の優先権を主張し、この出願は、すべての目的のために、その全体が本明細書に組み込まれる。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、エンベロープに包まれた部分的に二本鎖のDNAウイルスである。HBVは、肝臓を冒す感染性疾患である。感染の初期症状は、嘔吐、黄疸、嗜眠、暗色尿、および腹痛を含み得る。慢性HBV感染は、肝硬変および肝臓がんをもたらす可能性がある。現在利用可能な治療は、ウイルスの複製を阻害し、肝損傷を最小限に抑えることができるが、HBV感染を確実に取り除くことができる、現在利用可能な治療はない。
一つの実施形態では、本開示は、式(I):
を提供し、
式中、
R1は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C1~2ハロアルキル、-C(O)NRXRY、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Bは、独立して、-CN、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NRaRbで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、C3~6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、C1~6アルキル、オキソ、C1~4ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C1~4アルキル、-C(O)OC1~4アルキル、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Cが、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各RXは、独立して、-H、C3~6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各RYは、独立して、-H、もしくは1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり;
またはRXおよびRYは、一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各RZは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O)2C1~3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Raは、-H、C1~3アルキル、または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rbは、-HまたはC1~3アルキルであり;あるいは
RaおよびRbは一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し;
部分
各R2は、独立して、ハロゲン、C1~3アルキル、-OH、または-OC1~3アルキルであり;
R3は、-H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり;
R4は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R1D、各R4A、および各R4Bは、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C1~4アルキル)3で必要に応じて置換されているC1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、またはC1~4ハロアルキルである。
を提供し、
式中、
R1は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Dは、独立して、-Si(C1~4アルキル)3で必要に応じて置換されているC1~4アルキルであり;
各RXは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
各RYは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R3は、メチルであり;
R4は、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式
式中、
R 1 は、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されているC 3~8 シクロアルキル、または1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R 1A は、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C 1~2 ハロアルキル、-C(O)NR X R Y 、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1A が、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1B は、独立して、-CN、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NR a R b で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、C 2~4 アルキニル、C 1~4 アルコキシ、C 1~2 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、-C(O)NR X R Y 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1B が、C 3~6 シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1C は、独立して、C 1~6 アルキル、オキソ、C 1~4 ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C 1~4 アルキル、-C(O)OC 1~4 アルキル、-C(O)NR X R Y 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1C が、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R X は、独立して、-H、C 3~6 シクロアルキル、1から3個のR Z で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R Y は、独立して、-H、もしくは1から3個のR Z で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり;
またはR X およびR Y は、一緒になって、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各R Z は、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O) 2 C 1~3 アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R a は、-H、C 1~3 アルキル、または1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R b は、-HまたはC 1~3 アルキルであり;あるいは
R a およびR b は一緒になって、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し;
部分
各R 2 は、独立して、ハロゲン、C 1~3 アルキル、-OH、または-OC 1~3 アルキルであり;
R 3 は、-H、ハロゲン、またはC 1~4 アルキルであり;
R 4 は、1から5個のR 4A で必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、または1から4個のR 4B で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R 1D 、各R 4A 、および各R 4B は、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C 1~4 アルキル) 3 で必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、-OC 1~4 アルキル、-OC 1~4 ハロアルキル、またはC 1~4 ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
前記化合物が、式(II):
式中、
R 1 は、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されているC 3~8 シクロアルキル、または1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R 1A は、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C 1~2 ハロアルキル、-C(O)NR X R Y 、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1A が、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R 1B は、独立して、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NR a R b で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~2 ハロアルキル、C 2~6 アルキン、-C(O)NR X R Y 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1B が、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1C は、独立して、C 1~6 アルキル、オキソ、C 1~4 ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C 1~4 アルキル、-C(O)OC 1~4 アルキル、-C(O)NR X R Y 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R X は、独立して、-H、C 3~6 シクロアルキル、1から3個のR Z で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R Y は、独立して、-H、もしくは1から3個のR Z で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり;
またはR X およびR Y は、一緒になって、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各R Z は、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O) 2 C 1~3 アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R a は、-H、C 1~3 アルキル、または1から3個のR Z で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R b は、-HまたはC 1~3 アルキルであり;あるいは
R a およびR b は一緒になって、1から3個のR Z で必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し;
R 2A 、R 2B 、R 2C 、R 2D 、R 2E 、およびR 2F のそれぞれは、独立して、-H、ハロゲン、C 1~3 アルキル、-OH、もしくは-OC 1~3 アルキルであり、あるいはR 2C またはR 2D は、R 2A もしくはR 2B と、またはR 2E もしくはR 2F と一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R 3 は、ハロゲンまたはメチルであり;
R 4 は、1から5個のR 4A で必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR 4B で必要に応じて置換されているピリジニルであり;
各R 1D 、各R 4A 、および各R 4B は、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C 1~4 アルキル) 3 で必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、-OC 1~4 アルキル、-OC 1~4 ハロアルキル、またはC 1~4 ハロアルキルである、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目3)
前記化合物が、式(II):
式中、
R 1 は、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されているC 3~6 シクロアルキル、または1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R 1B は、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、C 2~6 アルキン、-C(O)NR X R Y 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1B が、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1C は、独立して、-C(O)NR X R Y 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1D は、独立して、-Si(C 1~4 アルキル) 3 で必要に応じて置換されているC 1~4 アルキルであり;
各R X は、独立して、-H、またはC 1~6 アルキルであり;
各R Y は、独立して、-H、またはC 1~6 アルキルであり;
R 2A 、R 2B 、R 2C 、R 2D 、R 2E およびR 2F のそれぞれは、-Hであり、あるいはR 2C またはR 2D は、R 2A もしくはR 2B と、またはR 2E もしくはR 2F と一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R 3 は、メチルであり;
R 4 は、1から5個のR 4A で置換されているフェニル、または1から4個のR 4B で置換されているピリジニルであり;
各R 4A は、独立して、-CN、ハロゲン、またはC 1~4 ハロアルキルであり;
各R 4B は、独立して、ハロゲン、またはC 1~4 ハロアルキルである、
項目1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目4)
前記化合物が、式(III):
(項目5)
前記化合物が、式(IIIa):
(項目6)
前記化合物が、式(IIIb):
(項目7)
前記化合物が、式(IV):
(項目8)
前記化合物が、式(V):
(項目9)
前記化合物が、式(Va):
(項目10)
前記化合物が、式(Vb):
(項目11)
R 1 が、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されているC 3~6 シクロアルキルである、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目12)
R 1 が、1から4個のR 1B で置換されているC 3~5 シクロアルキルである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目13)
R 1 が、1から3個のR 1B で置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
各R 1B が、独立して、ハロゲン、-OHで必要に応じて置換されているC 1~3 アルキル、C 2~4 アルキニル、-C(O)NR X R Y 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
各R 1D が、独立して、-Si(C 1~2 アルキル) 3 で必要に応じて置換されているC 1~3 アルキルであり;
R X が、C 1~2 アルキルであり;
R Y が、-Hである、
項目1から13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
各R 1B が、独立して、F、-CH 2 OH、-C≡CH、-C(O)NH 2 、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CH 2 Si(Me) 3 でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
2個のR 1B が、必要に応じてFであり、1個のR 1B が、-CH 2 OH、-C≡CH、-C(O)NH 2 、-C(O)NHMe、-C≡CH、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CH 2 Si(Me) 3 で必要に応じて置換されている、項目1から15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目17)
R 1 が、-C≡CH、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロプロピルであり、前記トリアゾリルが、Meまたは-CH 2 Si(Me) 3 で必要に応じて置換されている、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目18)
R 1 が、2個のフルオロおよび1個の-CH 2 OH、-C(O)NH 2 、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロブチルであり、前記トリアゾリルが、Meで必要に応じて置換されている、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
R 1 が、
(項目20)
R 1 が、
(項目21)
R 1 が、1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルである、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目22)
R 1 が、1個のR 1C で必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から4員ヘテロシクリルである、項目1から10もしくは21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目23)
R 1 が、1個のR 1C で置換されているオキセタニルである、項目1から10、21もしくは22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目24)
R 1 が、1個のR 1C で置換されているオキセタン-3-イルである、項目1から10もしくは21から23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
各R 1C が、独立して、-C(O)NR X R Y 、または1から3個のC 1~2 アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
R X が、C 1~2 アルキルであり;
R Y が、-Hである、
項目1から10もしくは21から24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目26)
各R 1C が、独立して、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルである、項目1から10もしくは21から25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目27)
R 1 が、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキセタン-3-イルである、項目1から10もしくは21から26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目28)
R 1 が、
(項目29)
R 4 が、1から3個のR 4A 基で必要に応じて置換されているフェニル、または1から2個のR 4B 基で必要に応じて置換されているピリジニルである、項目1から28のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目30)
R 4 が、1から2個のR 4A 基で必要に応じて置換されている4-F-フェニル、または1から2個のR 4B 基で置換されているピリジン-4-イルである、項目1から29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目31)
各R 4A 基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHF 2 であり;
各R 4B 基が、独立して、F、ClまたはCHF 2 である、
項目1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目32)
R 4 が、それぞれ独立してF、Cl、CNまたはCHF 2 である1から2個のR 4A 基で必要に応じて置換されている、4-F-フェニルである、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目33)
R 4 が、1から2個のR 4B 基で置換されているピリジン-4-イルであり、該R 4B 基は、それぞれ独立してF、ClまたはCHF 2 である、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目34)
R 4 が、
(項目35)
R 4 が、
(項目36)
各R 4A 基が、独立して、F、Cl、CN、CH 2 OCH 3 またはCHF 2 であり;
各R 4B 基が、独立して、F、ClまたはCHF 2 である、
項目1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目37)
R 4 が、1から2個のR 4A 基で必要に応じて置換されている4-F-フェニルであり、各R 4A が、独立して、F、Cl、CN、CH 2 OCH 3 またはCHF 2 である、項目1から30および36のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目38)
R 4 が、
(項目39)
R 4 が、
(項目40)
R 4 が、
(項目41)
R 3 が、ハロゲンである、項目1、2、および11から40のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目42)
R 3 が、Clである、項目41に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目43)
R 1 が、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、各R 1A が、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C 1~2 ハロアルキル、または-C(O)NR X R Y である、項目1から10および29から42のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目44)
R 1 が、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、各R 1A が、独立して、C 1~2 ハロアルキル、または-C(O)NR X R Y である、項目43に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目45)
R 1 が、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、各R 1A が、独立して、C 1~2 ハロアルキルまたは-C(O)NH 2 である、項目44に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目46)
R 1 が、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、各R 1A が、独立して、CF 3 または-C(O)NH 2 である、項目45に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目47)
R 1 が、
(項目48)
R 1 が、
(項目49)
(項目50)
(項目51)
前記化合物が、
(項目52)
項目1から51のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目53)
1種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、項目52に記載の医薬組成物。
(項目54)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、項目53に記載の医薬組成物。
(項目55)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))から選択される、項目53または54に記載の医薬組成物。
(項目56)
1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、項目53または54に記載の医薬組成物。
(項目57)
HBV感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の項目1から51のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
(項目58)
1種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))から選択される、項目58または59に記載の方法。
(項目61)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、項目58または59に記載の方法。
(項目62)
医学的治療における使用のための、項目1から51のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目63)
ヒトのHBV感染の処置または予防における使用のための、項目1から51のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目64)
1種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる、項目63に記載の使用のための化合物。
(項目65)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、項目64に記載の使用のための化合物。
(項目66)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))から選択される、項目64または65に記載の使用のための化合物。
(項目67)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、項目64から66のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目68)
医学的治療に使用される医薬を製造するための、項目1から51のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目69)
ヒトのHBV感染を処置または予防するのに使用される医薬を製造するための、項目1から51のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
I.概要
本発明の化合物は、7-オキソアセチル-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキサミドなどの当技術分野における他の置換ピロリジンと比較して動的溶解度が改善された、ある特定の5-オキソアセチル-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを含む。化合物を、薬学的に許容される賦形剤および1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、医薬組成物を形成することができる。化合物および医薬組成物は、B型肝炎ウイルス感染症を処置または予防するのに有用である。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語には、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。化学基の前または後にあるダッシュ記号は、親部分への結合点(point of attachment)を示すための便宜上のものであり;化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、1つまたは複数のダッシュ記号と共にまたはそのような記号なしで、示されてもよい。「Cu~v」または(Cu~Cv)などの接頭辞は、後に続く基がu個からv個の炭素原子を有することを示し、但し、uおよびvは整数である。例えば、「C1~6アルキル」は、アルキル基が1から6個の炭素原子を有することを示す。
本開示は、HBVを処置するための化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、式(I):
式中、
R1は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C1~2ハロアルキル、-C(O)NRXRY、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Bは、独立して、-CN、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NRaRbで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、C3~6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、C1~6アルキル、オキソ、C1~4ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C1~4アルキル、-C(O)OC1~4アルキル、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Cが、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各RXは、独立して、-H、C3~6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各RYは、独立して、-H、もしくは1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
またはRXおよびRYは、一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各RZは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O)2C1~3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Raは、-H、C1~3アルキル、または1~3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rbは、-HまたはC1~3アルキルであり;あるいは
RaおよびRbは一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し;
部分
各R2は、独立して、ハロゲン、C1~3アルキル、-OH、または-OC1~3アルキルであり;
R3は、-H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり;
R4は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R1D、各R4A、および各R4Bは、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C1~4アルキル)3で必要に応じて置換されているC1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、またはC1~4ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、独立して、-H、ハロゲン、C1~3アルキル、-OH、または-OC1~3アルキルであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してよい。式(I)または(II)の化合物の、ある特定の実施形態では、R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれが、独立して、-H、またはC1~3アルキルであり、あるいはR2CまたはR2Dが、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してよい。式(I)または(II)の化合物の、ある特定の実施形態では、R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれが、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dが、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してよい。
式中、
R1は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C1~2ハロアルキル、-C(O)NRXRY、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NRaRbで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C1~4アルコキシ、C1~2ハロアルキル、C2~6アルキン、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、C1~6アルキル、オキソ、C1~4ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C1~4アルキル、-C(O)OC1~4アルキル、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各RXは、独立して、-H、C3~6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各RYは、独立して、-H、もしくは1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり;
またはRXおよびRYは、一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各RZは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O)2C1~3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Raは、-H、C1~3アルキル、または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rbは、-HまたはC1~3アルキルであり;あるいは
RaおよびRbは一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し;
R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、独立して、-H、ハロゲン、C1~3アルキル、-OH、または-OC1~3アルキルであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R3は、ハロゲンまたはメチルであり;
R4は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されているピリジニルであり;
各R1D、各R4A、および各R4Bは、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C1~4アルキル)3で必要に応じて置換されているC1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、またはC1~4ハロアルキルである。
各R1Bが、独立して、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NRaRbで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C1~4アルコキシ、C1~2ハロアルキル、C2~6アルキン、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cが、独立して、C1~6アルキル、オキソ、C1~4ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C1~4アルキル、-C(O)OC1~4アルキル、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各RXが、独立して、-H、C3~6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各RYが、独立して、-H、もしくは1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり;
またはRXおよびRYが、一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各RZが、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O)2C1~3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Raが、-H、C1~3アルキル、または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rbが、-HまたはC1~3アルキルであり;あるいは
RaおよびRbが一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し;
各R1Dが、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C1~4アルキル)3で必要に応じて置換されているC1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、またはC1~4ハロアルキルである。
式中、
R1は1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Dは、独立して、-Si(C1~4アルキル)3で必要に応じて置換されているC1~4アルキルであり;
各RXは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
各RYは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R3は、メチルであり;
R4は、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
式中、R1、R2C、R2D、R2E、R2F、R3およびR4は、式(I)および(II)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式中、R1、R2C、R2D、R2E、R2FおよびR4は、式(I)および(II)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式中、R1、R2A、R2BおよびR4は、式(I)および(II)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。式(I)、(II)または(III)の化合物の、一部の実施形態では、R2AおよびR2Bが、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、C1~3アルキル、-OH、または-OC1~3アルキルである。式(I)、(II)または(III)の化合物の、一部の実施形態では、R2AおよびR2Bが、それぞれ独立して、-HおよびC1~3アルキルである。式(I)、(II)または(III)の化合物の、一部の実施形態では、R2AおよびR2Bが、それぞれ-Hである。
式中、R1、R2A、R2BおよびR4は、式(I)、(II)および(III)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式中、R1、R2A、R2BおよびR4は、式(I)、(II)および(III)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式中、R1、R2A、R2BおよびR4は、式(I)および(II)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式中、R1、R2E、R2FおよびR4は、式(I)および(II)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式中、R1、R2E、R2FおよびR4は、式(I)、(II)および(V)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式中、R1、R2E、R2FおよびR4は、式(I)、(II)および(V)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式中、
R1は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキルであり、またはR1は、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、各R1Cが、独立して、-C(O)NRXRY、または1から3個のC1~2アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
RXは、C1~2アルキルであり;
RYは、-Hであり;
R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R4は、1から3個のR4Aで置換されているフェニル、または1から2個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
式中、
R1は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルは、Meまたは-CH2Si(Me)3でそれぞれ必要に応じて置換されており;
各R1Cは、独立して、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルであり;
R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R4は、1から3個のR4Aで置換されているフェニル、または1から2個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4A基は、独立して、F、Cl、CNまたはCHF2であり;
各R4B基は、独立して、FまたはCHF2である。
式中、
R1は、1から3個のR1Bで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各R1Bは、独立して、F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルは、Meまたは-CH2Si(Me)3でそれぞれ必要に応じて置換されており;
あるいはR1は、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキセタニルであり;
R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R4は、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニル、または1から2個のR4B基で置換されているピリジン-4-イルであり;
各R4A基は、独立して、F、Cl、CNまたはCHF2であり;
各R4B基は、独立して、FまたはCHF2である。
式中、
R1は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Dは、独立して、-Si(C1~4アルキル)3で必要に応じて置換されているC1~4アルキルであり;
各RXは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
各RYは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
R4は、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
式中、
R1は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Dは、独立して、-Si(C1~4アルキル)3で必要に応じて置換されているC1~4アルキルであり;
各RXは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
各RYは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
R4は、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
式中、
R1は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキルであり、またはR1は、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NRXRY、または1から3個のC1~2アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
RXは、C1~2アルキルであり;
RYは、-Hであり;
R4は、1から3個のR4Aで置換されているフェニル、または1から2個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
式中、
R1は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルは、Meまたは-CH2Si(Me)3でそれぞれ必要に応じて置換されており;
各R1Cは、独立して、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルであり;
R4は、1から3個のR4Aで置換されているフェニル、または1から2個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4A基は、独立して、F、Cl、CNまたはCHF2であり;
各R4B基は、独立して、F、ClまたはCHF2である。
式中、
R1は、1から3個のR1Bで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり;
あるいはR1は、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキセタニルであり;
各R1Bは、独立して、F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルは、Meまたは-CH2Si(Me)3でそれぞれ必要に応じて置換されており;
R4は、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニル、または1から2個のR4B基で置換されているピリジン-4-イルであり;
各R4A基は、独立して、F、Cl、CNまたはCHF2であり;
各R4B基は、独立して、F、ClまたはCHF2である。
式中、
R1は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Dは、独立して、-Si(C1~4アルキル)3で必要に応じて置換されているC1~4アルキルであり;
各RXは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
各RYは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
R4は、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物(例えば、式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物)またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、本開示は、HBV感染を処置するための方法であって、B型肝炎ウイルスに感染した個体(例えば、ヒト)に治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。典型的には、個体は慢性B型肝炎感染に罹っているが、HBVに急性感染した人々を処置するための本開示の範囲内にある。
本開示の化合物(本明細書では活性成分とも言う)は、処置がなされる状態に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所(口腔内頬側(buccal)および舌下を含む)、経皮、膣、および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変えてもよいことが理解されよう。本明細書に開示される、ある特定の化合物の利点は、経口によって生物学的に利用可能であり、経口的に投薬できることである。
ある特定の実施形態では、HBV感染しているまたはHBV感染のリスクがあるヒトのHBV感染を処置または予防するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、1もしくは2種、1から3種、または1から4種)の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、HBV感染しているまたはHBV感染のリスクがあるヒトのHBV感染を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、1もしくは2種、1から3種、または1から4種)の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物を、上記の1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次レジメンとして投与される。逐次投与される場合、組合せは、2回またはそれよりも多くの投与で施行されてもよい。
本明細書に記載されている化合物を、化学療法剤、免疫調節剤、免疫療法剤、治療用抗体、治療用ワクチン、二特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DARTs(登録商標)、Duobodies(登録商標)、Bites(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体など)、抗体薬物コンジュゲート(ADC)、遺伝子修飾剤もしくは編集剤(CRISPR Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、TALENsなど)、CAR-T(キメラ抗原受容体T細胞)およびTCR-T(操作されたT細胞受容体)剤などの細胞療法またはこれらの任意の組合せの1つまたは複数とともに使用してもよく、または組み合わせてもよい。
HBVを処置するための併用薬の例には、TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン);ABX-203、ラミブジン、およびPEG-IFN-アルファ;ABX-203アデホビル、およびPEG-IFNアルファ;ならびにINO-1800(INO-9112およびRG7944)が含まれる。
HBVを処置するための他の薬物の例には、アルファ-ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、ベータ-ヒドロキシシトシンヌクレオシド、AL-034、CCC-0975、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンA、ゲンチオピクリン(ゲンチオピクロシド)、JNJ-56136379、ニタゾキサニド、ビリナパント、NJK14047、NOV-205(モリキサン、BAM-205)、オリゴチド(oligotide)、ミボチレート(mivotilate)、フェロン(feron)、GST-HG-131、レバミゾール、Ka Shu Ning、アロフェロン、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、オレアノール酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、ピクロシド、DasKloster-0039、ヘプランタイ(heplantai)、IMB-2613、TCM-800B、還元グルタチオン、RO-6864018、RG-7834、UB-551、およびZH-2N、ならびにUS20150210682(Roche)、US2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)およびUS2015031687A(Roche)に開示される化合物が含まれる。
HBVワクチンは、予防および治療用ワクチンの両方を含む。HBV予防ワクチンの例には、Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBVワクチン、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101;LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPVワクチン、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎予防ワクチン(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B(登録商標)、組換えB型肝炎ワクチン(筋肉内、Kangtai Biological Products)、組換えB型肝炎ワクチン(Hansenual polymorpha酵母、筋肉内、Hualan Biological Engineering)、組換えB型肝炎表面抗原ワクチン、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBVワクチン、DTP-HBVワクチン、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hibワクチン、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAGワクチン、HBI5種混合ワクチン、LBVD、インファンリクスHeXa(Infanrix HeXa)およびDTaP-rHB-Hibワクチンが含まれる。
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤の例には、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、エムトリシタビン(EMTRIVA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、CMX-157、ベシホビル、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))、ホスファジド、ファムシクロビル、フソリン(fusolin)、メタカビル、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩、およびHS-10234が含まれる。HBV DNAポリメラーゼ阻害剤のさらなる例には、フィロシクロビルが含まれる。
免疫調節剤の例には、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、ingaron、dermaVir、plaquenil(ヒドロキシクロロキン)、proleukin、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、WF-10、リバビリン、IL-12、INO-9112、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765、AIC-649ならびにIR-103が含まれる。免疫調節剤のさらなる例には、JNJ-440、AB-452、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、GS-9688、RG-7854、およびAB-506が含まれる。
TLR調節剤には、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12、およびTLR13の調節剤が含まれる。TLR3調節剤の例には、リンタトリモド、ポリ-ICLC、RIBOXXON(登録商標)、Apoxxim、RIBOXXIM(登録商標)、IPH-33、MCT-465、MCT-475、GS-9688およびND-1.1が含まれる。
インターフェロンアルファ受容体リガンドの例には、インターフェロンアルファ-2b(INTRON A(登録商標))、ペグ化インターフェロンアルファ-2a(PEGASYS(登録商標))、PEG化インターフェロンアルファ-1b、インターフェロンアルファ1b(HAPGEN(登録商標))、Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-インターフェロンアルファ-2a(YPEG-rhIFNalpha-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(インターフェロンガンマ)、rSIFN-co(組換えスーパー化合物インターフェロン(recombinant super compound interferon))、Yペグインターフェロンアルファ-2b(YPEG-rhIFNalpha-2b)、MOR-22、ペグインターフェロンアルファ-2b(PEG-INTRON(登録商標))、Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、MULTIFERON(登録商標)、インターフェロンアルファ-n1(HUMOFERON(登録商標))、インターフェロンベータ-1a(AVONEX(登録商標))、Shaferon、インターフェロンアルファ-2b(Axxo)、アルファフェロン、インターフェロンアルファ-2b(BioGeneric Pharma)、インターフェロン-アルファ2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、インターマックスアルファ、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、インターフェロンアルファ-2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、インターフェロンアルファ2b(Zydus-Cadila)、インターフェロンアルファ2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、インターフェロンアルファ-2b(Amega)、インターフェロンアルファ-2b(Virchow)、ロペグインターフェロンアルファ-2b、rHSA-IFNアルファ-2a(組換えヒト血清アルブミンインターフェロンアルファ2a融合タンパク質)、rHSA-IFNアルファ2b、組換えヒトインターフェロンアルファ-(1b、2a、2b)、ペグインターフェロンアルファ-2b(Amega)、ペグインターフェロンアルファ-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、インターフェロンアルファ-2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNアルファ-2b、SFR-9216およびInterapo(Interapa)が含まれる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤の例には、アストドリマーが含まれる。
HBsAg阻害剤の例には、HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031、およびREP-006、およびREP-9AC’が含まれる。
細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤の例には、AGEN-2041、AGEN-1884、イピルミマブ、ベラタセプト、PSI-001、PRS-010、Probody mAb、トレメリムマブ、およびJHL-1155が含まれる。
シクロフィリン阻害剤の例には、CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175、ならびにUS8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)、およびUS20130344029(Gilead Sciences)に開示される化合物が含まれる。
HBVウイルス侵入阻害剤の例には、Myrcludex Bが含まれる。
ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例には、ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004が含まれる。
siRNAの例には、TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA、およびARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467が含まれる。
エンドヌクレアーゼ調節剤の例には、PGN-514が含まれる。
リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤の例には、Trimidoxが含まれる。
HBV E抗原阻害剤の例には、オウゴニンが含まれる。
cccDNA阻害剤の例には、BSBI-25およびCHR-101が含まれる。
EYP-001などのファルネソイドX受容体アゴニストの例。ファルネソイドX受容体アゴニストの追加の例には、GS-9674、EDP-305、MET-409、トロピフェクサー(Tropifexor)、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297、およびGS-8670が含まれる。
B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体の例には、GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN、および完全ヒトモノクローナル抗体療法(B型肝炎ウイルス感染、Humabs BioMed)が含まれる。
CCR2ケモカインアンタゴニストの例には、プロパゲルマニウムが含まれる。
チモシンアゴニストの例には、チマルファシン、組換えチモシンアルファ1(GeneScience)が含まれる。
サイトカインの例には、組換えIL-7、CYT-107、インターロイキン-2(IL-2、Immunex)、組換えヒトインターロイキン-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24、およびセルモロイキンが含まれる。
核タンパク質調節剤は、HBVコアまたはカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってもよい。核タンパク質調節剤の例には、AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY41-4109、メシル酸モルホチアジン、JNJ-379、RG-7907、ABI-H0731、ABI-H2158およびDVR-23が含まれる。核タンパク質調節剤のさらなる例には、GS-4882、AL-3778、ARB-168786、ARB-880、HEC-72702、AB-506、およびJNJ-440が含まれる。
レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤の例には、SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198、およびORI-7170、RGT-100が含まれる。
NOD2の刺激剤の例には、SB-9200が含まれる。
PI3K阻害剤の例には、イデラリシブ、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、ブパルリシブ、CDZ-173、CLR-457、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、EN-3342、TGR-1202、アルペリシブ、デュベリシブ、IPI-549、UCB-5857、タセリシブ(taselisib)、XL-765、ゲダトリシブ(gedatolisib)、ME-401、VS-5584、コパンリシブ、CAIオロチン酸塩、ペリホシン、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、パヌリシブ(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、ピララリシブ(pilaralisib)、BAY-1082439、プキチニブ(puquitinib)メシル酸塩、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、ソノリシブ(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、テナリシブ(tenalisib)、ボクスタリシブ(voxtalisib)、およびCLR-1401が含まれる。
IDO阻害剤の例には、エパカドスタット(INCB24360)、レスミノスタット(4SC-201)、インドキシモド、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218、ならびにUS20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)、およびWO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)に開示される化合物が含まれる。
PD-1阻害剤の例には、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110、およびmDX-400が含まれる。PD-1阻害剤の追加の例には、セミプリマブ、STI-A1014、JNJ-63723283、CA-170、ズルバルマブ、アテゾリズマブ、JS-001、カムレリズマブ、シンチリマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、BCD-100、BGB-A333 JNJ-63723283、GLS-010(WBP-3055)、CX-072、AGEN-2034、GNS-1480(上皮増殖因子受容体アンタゴニスト;プログラム細胞死リガンド1阻害剤)、CS-1001、M-7824(PD-L1/TGF-β二官能性融合タンパク質)、ゲノリムズマブ(Genolimzumab)、およびBMS-936559が含まれる。
PD-L1阻害剤の例には、アテゾリズマブ、アベルマブ、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、ズルバルマブ、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072、およびBMS-936559が含まれる。PD-L1阻害剤の追加の例には、GS-4224が含まれる。
組換えチモシンアルファ-1の例には、NL-004およびPEG化チモシンアルファ-1が含まれる。
BTK阻害剤の例には、ABBV-105、アカラブルチニブ(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、ダサチニブ、イブルチニブ、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、スペブルチニブ、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025、ならびにUS20140330015(小野薬品工業)、US20130079327(小野薬品工業)、およびUS20130217880(小野薬品工業)に開示される化合物が含まれる。
KDM5阻害剤の例には、WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)およびUS20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)に開示される化合物が含まれる。
STINGアゴニストの例には、SB-11285、AdVCA0848、およびSTINGVAXが含まれる。STINGアゴニストのさらなる例には、WO2018065360(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH、Germany)、WO2018009466(Aduro Biotech)、WO2017186711(InvivoGen)、WO2017161349(Immune Sensor)、WO2017106740(Aduro Biotech)、US20170158724(Glaxo Smithkiline)、WO2017075477(Aduro Biotech)、US20170044206(Merck)、WO2014179760(University of California)、WO2018098203(Janssn)、WO2018118665(Merck)、WO2018118664(Merck)、WO2018100558(武田薬品工業株式会社)、WO2018067423(Merck)、およびWO2018060323(Boehringer)に開示される化合物が含まれる。
NNRTIの例には、WO2018118826(Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013(Merck)、WO2017100108(Idenix)、WO2017027434(Merck)、WO2017007701(Merck)、およびWO2008005555(Gilead)に開示される化合物が含まれる。
B型肝炎ウイルス複製阻害剤の例には、イソチアフルジン、IQP-HBV、RM-5038、およびXingantieが含まれる。
アルギナーゼ阻害剤の例には、CB-1158、C-201、およびレスミノスタットが含まれる。
遺伝子をサイレンシングするための遺伝子改変;感染細胞を直接的に死滅させるための遺伝的アプローチ;患者自身の免疫システムのほとんどを置き換えて感染細胞に対する免疫応答を増強する、または患者自身の免疫システムを活性化させて感染細胞を死滅させる、または感染細胞を見つけ、死滅させるように設計された、免疫細胞の注入;細胞活性を修飾して感染症に対する内因性免疫応答性をさらに変更するための遺伝的アプローチを含む、遺伝子療法および細胞療法。
ゲノム編集システムは、CRISPR/Cas9システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、TALENシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステム、およびメガヌクレアーゼシステム;例えば、標的開裂を介するcccDNA排除、およびB型肝炎ウイルス(HBV)ウイルス性遺伝子の1つまたは複数を変更することからなる群から選択される。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、PまたはSP遺伝子を変更すること(例えば、ノックアウトすることおよび/またはノックダウンすること)は、(1)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、PまたはSP遺伝子発現を低減させるまたは排除すること、(2)プレコア、コア、Xタンパク質、長い表面タンパク質、中間表面タンパク質、Sタンパク質(HBs抗原およびHBsAgとしても公知)、ポリメラーゼタンパク質、および/またはB型肝炎スプライシングタンパク質機能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol、および/またはHBSPに干渉すること、あるいは(3)HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHBs、Pol、および/またはHBSPタンパク質の細胞内、血清および/または実質内レベルを低減させるまたは排除することを指す。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、Pおよび/またはSP遺伝子の1つまたは複数のノックダウンは、HBV cccDNAおよび/または統合HBV DNA内の遺伝子を標的とすることによって実施される。
キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であり、CARは、HBV抗原結合ドメインを含む。免疫エフェクター細胞は、T細胞またはNK細胞である。一部の実施形態では、T細胞が、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはこれらの組合せである。細胞は、自家または同種異系間のものであり得る。
T細胞発現HBV特異的T細胞受容体。TCR-T細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されるHBV誘導ペプチドを標的とするように操作されている。
HBV併用療法
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤と、免疫調節剤、TLR調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えIL-7、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌またはアセンブリ阻害剤、HBcAgを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBVワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、組換えSRAタンパク質、srcキナーゼ阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、sshRNA、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体、またはTCR様抗体など)を含むHBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質調節剤)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、RIG-I様受容体の刺激剤、NOD2の刺激剤、NOD1の刺激剤、アルギナーゼ阻害剤、STINGアゴニスト、PI3K阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、CD160阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、CD137阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーGメンバー1阻害剤、TIM-3阻害剤、BおよびTリンパ球アテニュエーター阻害剤、CD305阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PEG-インターフェロンラムダ、組換えチモシンアルファ-1、BTK阻害剤、TIGITの調節剤、CD47の調節剤、SIRPアルファの調節剤、ICOSの調節剤、CD27の調節剤、CD70の調節剤、OX40の調節剤、後成的発現修飾剤、NKG2Dの調節剤、Tim-4の調節剤、B7-H4の調節剤、B7-H3の調節剤、NKG2Aの調節剤、GITRの調節剤、CD160の調節剤、HEVEMの調節剤、CD161の調節剤、Axlの調節剤、Merの調節剤、Tyroの調節剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばCRISPR(CRISPR Cas9を含む)、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ(TALEN)、IAP阻害剤、SMACミメティクス、KDM5阻害剤、IDO阻害剤、ならびにB型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群から選択される少なくとも1種の追加の治療剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群から選択される第1の追加の治療剤と、免疫調節剤、TLR調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えIL-7、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌またはアセンブリ阻害剤、HBcAgを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBVワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、組換えSRAタンパク質、srcキナーゼ阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、sshRNA、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体、およびTCR様抗体など)を含むHBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質調節剤)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、RIG-I様受容体の刺激剤、NOD2の刺激剤、NOD1の刺激剤、IDO阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、アルギナーゼ阻害剤、STINGアゴニスト、PI3K阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、CD160阻害剤、ipi4阻害剤、CD137阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーGメンバー1阻害剤、TIM-3阻害剤、BおよびTリンパ球アテニュエーター阻害剤、後成的発現修飾剤、CD305阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PEG-インターフェロンラムダ(Lambd)、BTK阻害剤、TIGITの調節剤、CD47の調節剤、SIRPアルファの調節剤、ICOSの調節剤、CD27の調節剤、CD70の調節剤、OX40の調節剤、NKG2Dの調節剤、Tim-4の調節剤、B7-H4の調節剤、B7-H3の調節剤、NKG2Aの調節剤、GITRの調節剤、CD160の調節剤、HEVEMの調節剤、CD161の調節剤、Axlの調節剤、Merの調節剤、Tyroの調節剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばCRISPR(CRISPR Cas9を含む)、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ(TALEN)、IAP阻害剤、SMACミメティクス、KDM5阻害剤、ならびにB型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療剤と組み合わされる。
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。キットは、例えばHBV感染を処置するのに使用される、取扱説明書をさらに含んでいてもよい。取扱説明書は一般に、書面にした指示であるが、指示を包含する電子記憶媒体(例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク)も許容される。
実施形態は、主題の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセスおよび中間体も対象とする。
(実施例1)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
tert-ブチル5-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレートの合成:
3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-アミン塩化水素の合成:
(実施例2)
N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(2)
(実施例3)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(3)
(実施例4)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(4)
3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミンビス(塩化水素)の合成:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.06 (t, J= 11.1 Hz, 4H), 2.44 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).
(実施例5)
N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(5)
(実施例6)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(6)
(実施例7)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(7)
(実施例9)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(9)
(実施例10)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(10)
(実施例8)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(8)
(実施例11)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-(2-((1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(11)
(実施例12)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-(2-オキソ-2-((1-(1-((トリメチルシリル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(12)
(実施例13)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(2-((1-エチニルシクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(13)
(実施例14)
(1aS,6bR)-4-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,1a,2,6b-テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン-6-カルボキサミド(14)
(実施例15)
N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(15)
3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミニウムクロリドの合成:
(実施例16)
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(16)
(実施例17)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(17)
(実施例18)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(18)
(実施例19)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
(実施例20)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
tert-ブチル5-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレート(0.150g、0.488mmol)を、1.5mLのEtOHに溶解した。NaOH(0.048g、1.220mmol)を添加し、反応物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、HCl(水溶液)を使用してpH約3に酸性化し、次に、EtOAcを使用して抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を単離した。ES/MS m/z:C15H19NO5+Hの計算値:294.1336、実測値:M+H 294.1。
2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(132mg、0.450mmol)、3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブタン-1-アミニウム4-メチルベンゼンスルホネート(166mg、0.495mmol)、およびHATU(240mg 0.633mmol)を、蓋付きの5mLのマイクロ波バイアルに投入し、密封した。次に、NMP(1.5ml)を添加した。次に、NMM(0.2mL 1.77mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。6/4/1/Hex/EtOAc/MeOH中のTLCは、完全変換を示した。反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次に、濃縮した。tert-ブチル5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレートを回収し、粗製のまま先に進めた。ES/MS m/z:C21H27F2N3O5+Hの計算値:440.1992、実測値:M+H 440.2
tert-ブチル5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレート(274mg、0.623mmol)を、DCM(2mL)に溶解し、反応物を0℃まで冷却した。次に、TFA(0.3mL)を添加し、反応物を2時間撹拌した。TLC 1/1 Hex/EtOAcは、出発材料を示さなかった。反応混合物を濃縮して、5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸を得た。ES/MS m/z:C17H19F2N3O5+Naの計算値:406.1185、実測値:M+H 406.21。
EtOAc(140mg、0.274mmol)中の、5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸(75mg、0.196mmol)2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-アミニウムクロリド(213mg、1.07mmol)および1-プロパンホスホン酸無水物溶液(74.7mg、0.23mmol)50wt%を、マイクロ波バイアルに投入し、1mLのDMFに溶解した。次に、0.2mLのNMMを添加し、反応物を100℃で5時間撹拌した。出発材料はLCMSによって検出されなかった。反応物をEtOAcで希釈し、1NのHCl(×2回)およびNaHCO3(×2回)およびブライン(×1回)で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次に濃縮し、分取HPLCにより精製して、所望の生成物を得た。ES/MS m/z:C23H22F5N5O4+Naの計算値:528.1665、実測値:M+H 528.11。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (t, J =5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J =7.3 Hz, 2H), 3.38 (td, J = 15.4, 11.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00(td, J = 14.7, 6.6 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.55(s, 3H).
(実施例21)
(1aR,6bS)-4-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1,1a,2,6b-テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン-6-カルボキサミド(21)
(実施例22)
(1aR,6bS)-4-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1,1a,2,6b-テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン-6-カルボキサミド(22)
1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド塩酸塩の合成:
(実施例23)
(1aS,6aS)-3-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミド(23)
(実施例24)
(1aS,6aS)-3-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミド(24)
(実施例25)
(1aS,6bR)-4-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1,1a,2,6b-テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン-6-カルボキサミド(25)
(実施例26)
(1aS,6bR)-4-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1,1a,2,6b-テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン-6-カルボキサミド(26)
(実施例27)
5-(2-((1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-アミン二塩酸の合成:
(実施例28)
N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
(実施例29)
5-(2-((1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(29)
(実施例30)
5-(2-((1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(30)
(実施例31)
5-(2-((1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(31)
(実施例32)
5-(2-((1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(32)
1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミドの合成:
(実施例33)
(1aR,6aR)-3-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミド
(実施例34)
(1aR,6aR)-3-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミド
DMF(100mL)中の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(10g、44mmol)および炭酸セシウム(21.5g、66mmol)の溶液に、臭化ベンジル(6.4mL、53.7mmol)を添加した。混合物を、周囲温度で10時間撹拌した。次いで、この反応物を、酢酸エチル(500mL)と水(500mL)との間で分配した。次に、水性物を取り、酢酸エチル(300mL)で抽出し、次に、有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、順相クロマトグラフィー0~40%の酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、3-ベンジル2-(tert-ブチル)(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレートを得た。
3-ベンジル2-(tert-ブチル)(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(13.7gmL、43.1mmol)を、DCM(120mL)に溶解した。これにTFA(26mL、345mmol)を添加した。これを周囲温度で1時間撹拌しておいた。次に、反応物を濃縮し、トルエン(100mL)と2回共蒸発させて、ベンジル(1R,3S,5R)-2-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートを得て、これを、粗製のままで次のステップに使用した。
ベンジル(1R,3S,5R)-2-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートをDCM(120mL)に溶解し、それにDIPEA(53mL、304mmol)を添加した。反応物を氷浴中で0℃まで冷却した。次に、メチルオキサリルクロリド(4.3mL、47mmol)を30分間にわたって滴下添加した。反応物を1時間撹拌した。次に、反応物を水(300mL)で希釈し、有機相を分離した。反応物を酢酸エチル(200mL)で洗浄し、有機物質を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濃縮して油状物とした。油状物を、順相クロマトグラフィー0~60%の酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、これを濃縮して油状物とした。次に、この材料を、エタノール(250mL)中の10wt%のパラジウム炭素(約50%の水、1g、1.5mmol)で処理し、1気圧の水素下で2時間撹拌した。反応が完了してから、粗製の混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールですすぎ、減圧下で濃縮して、(1R,3S,5R)-2-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
トルエン(60mL)中の、塩化オキサリル(16.4mL、192mmol)およびトルエン中の1%のDMF(0.5mL)の溶液に、ジクロロメタン(80mL)中の(1R,3S,5R)-2-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(37.2mmol)を滴下添加した。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をトルエン(100mL)と共蒸発させた。得られた残渣を、真空中で30分間乾燥させ、粗製のメチル2-((1R,3S,5R)-3-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソアセテートを得た。
メチル(1aR,6aR)-5-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-カルボキシレート(7.7g、26.5mmol)を、(1:1)MeOH/THF(40mL)に溶解し、これを0℃まで冷却し、1NのLiOH(40mL)を添加し、完了するまでこの反応物を30分間撹拌し、反応物を濃縮し、トルエンと共に2回蒸発させて、2-((1aR,6aR)-3-(メトキシカルボニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:264.00
2-((1aR,6aR)-3-(メトキシカルボニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(2g、7.6mmol)をEtOAc(100mL)に溶解し、これに、TBAI(0.14g、0.38mmol)を添加し、続いて5.0~6.0Mのtert-ブチルヒドロペルオキシド(1.7mL、8.4mmol)を添加した。反応物を80℃まで38時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、次に、約40mLの体積に濃縮し、0℃まで冷却し、材料を濾過して、(1aR,6aR)-3-(メトキシカルボニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:236.07
(1aR,6aR)-3-(メトキシカルボニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボン酸(1.2g、5.1mmol)をDMF(15mL)に溶解し、これに、HATU(2.3g、6.1mmol)およびDIPEA(3.6mL、20.4mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次に、EtOAc(200mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(50mL)で2回、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で2回および飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄した。有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を、順相クロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン(0~70%)により精製して、5-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)3-メチル(1aR,6aR)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3,5-ジカルボキシレートを得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
5-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)3-メチル(1aR,6aR)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3,5-ジカルボキシレート(350mg、0.99mmol)、3,4-ジフルオロアニリン(0.3mL、3mmol)、2,6-ルチジン(0.45mL、3.9mmol)を、密封したバイアル内のジオキサン(2mL)に溶解した。次に、これを100℃で32時間加熱し、次いで、反応物をDCM(5mL)で希釈し、順相クロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン(0~80%)により精製して、メチル(1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.41- 7.27 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H),3.06 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.08 (dt, J = 8.5, 5.8Hz, 1H), 0.21 (td, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] +:347.14
メチル(1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-カルボキシレート(300mg、0.87mmol)を、(1:1)MeOH/THF(6mL)に溶解し、これに、1NのLiOH(2.6mL、2.6mmol)を添加した。反応物を60℃で11時間加熱した。次に、反応物を1NのHCl(2.6mL)で中和し、濃縮して、(1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
(1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-カルボン酸(258mg、0.78mmol)を、DMF(3mL)に溶解し、これに、1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミド(210mg、1.0mmol)、DIPEA(0.96mL、5.5mmol)およびHBTU(330mg、0.85mmol)を添加した。反応物を周囲温度で撹拌し、次に濾過して、(1aR,6aR)-3-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1l4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミドを得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
(1aR,6aR)-3-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1l4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミド(340mg、0.77mmol)およびOXONE(1.0g、1.7mmol)を、DMF(4mL)およびMeOH(4mL)中に懸濁させ、周囲温度で1時間撹拌した。反応物をDCM(25mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)で洗浄し、次に、有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して油状物とした。次に、油状物を、順相クロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン(0~70%)により精製して、メチル2-((1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-イル)-2-オキソアセテートを得た。
メチル2-((1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(199mg、0.5mmol)を、(1:1)MeOH/THF(4mL)に溶解し、これに、1NのLiOH(1.0mL)を添加した。これを周囲温度で30分間撹拌した。これに、1NのHCl(1.0mL)を添加し、反応物を濃縮して、2-((1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]+:361.09
2-((1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(95mg、0.26mmol)および3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミン二塩酸塩(65mg、0.26mmol)を、DMF(10mL)に溶解し、これに、HATU(200mg、0.52mmol)およびDIPEA(0.32mL、20mmol)を添加した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次に、逆相HPLCにより精製して、(1aR,6aR)-3-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.84 - 7.72(m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.27 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 3.11 (s,1H), 3.06 (s, 1H), 2.17 (s, 4H), 1.13 - 0.99 (m, 1H), 0.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H).LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] +: 517.17
(実施例35)
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
ES/MS m/z:C23H23ClF3N4O4の計算値:511.13、実測値:511.1。
(実施例36)
5-(2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)オキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
メタノール(0.7mL)中の(4-(3-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)オキセタン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレート(69.7mg、0.194mmol)を、ジオキサン中の4Nの塩酸(0.3mL、1.20mmol)をフラスコ側面を下方に添加しながら、0℃で撹拌した。約3分後、混合物を加熱することなく濃縮した。残渣をエチルエーテルで処理し、次に、再び濃縮し、真空中で終夜乾燥させて、粗製の(4-(3-アミノオキセタン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレート塩酸塩を得た。
ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の、2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(62mg、0.18mmol)、上述の(4-(3-アミノオキセタン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレート塩酸塩(0.19mmol)、および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(82mg、0.21mmol)の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.148mmol)を添加しながら、周囲温度で撹拌した。室温で30分後、この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液(×2回)、NaHCO3水溶液(×2回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム、Gemini 10u C18 110A、AXI/;250×21.2mm)により水(0.1%TFA)中の10~70%のアセトニトリル(acetonitrle)(0.1%TFA)で溶離して精製して、(4-(3-(2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセトアミド)オキセタン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレートを得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m,2H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.03 (d, J =6.9 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (p, J =7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.18 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ -136.19 (ddd, J = 21.9, 12.2, 7.7 Hz), -141.81 - -144.80 (m).ES/MS m/z:C28H31F2N6O6 (M+H)の計算値:585.23、実測値:585.27。
メタノール(2mL)中の(4-(3-(2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセトアミド)オキセタン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレート(73mg、0.13mmol)の溶液を、2Mの水酸化ナトリウム(0.2mL、0.4mmol)を添加しながら室温で撹拌した。30分後、この混合物を1Nの塩酸(約0.08mL)で酸性化し、得られた混合物を濃縮した。得られた残渣を、分取HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A、Axia;0.1%のTFAを伴う10%のアセトニトリル水溶液~60%のアセトニトリル水溶液、30分間にわたる勾配)、続いてトリフルオロ酢酸修飾剤を伴わない追加の分取HPLCにより精製し、凍結乾燥して、5-(2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)オキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.26(m, 1H), 7.22 (dt, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.96 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (p, J =7.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3)δ -139.21 (ddd, J = 21.5, 13.2, 8.8 Hz), -146.32 - -146.83 (m).ES/MS m/z:C22H21F2N6O4 (M+H)の計算値:471.16、実測値:471.22。
(実施例37)
5-(2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)オキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
メチル7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレートを、実施例40、ステップ4と同様の手法で、3,4-ジフルオロアニリンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリンを使用して合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (dd, J =6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H),4.30 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 2H),2.68 (s, 3H), 2.54 (ddd, J = 14.9, 8.0, 6.8 Hz, 2H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -114.59 (d, J = 55.4 Hz,2F), -125.61 - -125.98 (m, 1F). ES/MS m/z:C18H18F3N2O3 (M+H)の計算値:367.13、実測値:367.16。
7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボン酸を、実施例40、ステップ5と同様の手法で、メチル7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレートを使用して合成した。
5-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1l4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを、実施例40、ステップ6と同様の手法で、7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボン酸を使用して合成した。ES/MS m/z:C23H23F3N3O2S (M+H)の計算値:462.15、実測値:462.27。
メチル2-(7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテートを、実施例40、ステップ7と同様の手法で、5-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1l4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを使用して合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J =6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H),4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (p, J =7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.72 (d, J = 55.0 Hz), -125.27 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz).ES/MS m/z:C19H18F3N2O4 (M+H)の計算値:395.12、実測値:395.20。
2-(7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を、実施例40、ステップ8と同様の手法で、メチル2-(7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテートを使用して合成した。C18H16F3N2O4 (M+H)の計算値:381.11、実測値:381.06。
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(21)を、実施例40、ステップ9と同様の手法で、1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-アミン二塩酸塩の代わりに3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミン二塩酸塩を使用し、且つ2-(7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を使用して合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J =6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H),4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (p, J =7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.72 (d, J = 55.0 Hz), -125.27 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz).ES/MS m/z:C24H22F5N6O3 (M+H)の計算値:537.17、実測値:537.13。
(実施例38)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-(2-((3-(メチルカルバモイル)オキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(38)
3-アミノ-N-メチルオキセタン-3-カルボキサミドの合成:
(実施例39)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
(実施例40)
5-(2-((1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
テトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(20mL)中のメチル7-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(10.4126g、37.28mmol)の溶液を、1Nの水酸化リチウム(56mL)を添加しながら、0℃で撹拌した。0℃で45分間撹拌した後、この反応混合物をエチルエーテル(200mL×1回)で洗浄し、1Nの塩酸で酸性化し、生成物を酢酸エチル(100mL×2回)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、2-(5-(メトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-イル)-2-オキソ酢酸を得た。ES/MS m/z:C12H14NO5 (M+H)の計算値=252.09、実測値:251.97。
酢酸エチル(12mL)中の2-(5-(メトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-イル)-2-オキソ酢酸(300mg、1.2mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(44mg、0.12mmol)の混合物に、デカン中の5.0~6.0Mのtert-ブチルヒドロペルオキシド(0.27mL、1.350~1.620mmol)を室温で添加した。この反応混合物を80℃浴で16時間撹拌した。反応混合物中の固体を、酢酸エチル(約40mL)の添加および加熱により溶解し、得られた溶液を水(約50mL)で洗浄し、1Nの塩酸で酸性化し、2画分を分離した。水性画分を酢酸エチル(約30mL)で抽出した後、2つの有機画分を水(1~2滴の1Nの塩酸を伴う)で洗浄し、合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、粗製の5-(メトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸を得た。ES/MS m/z:C11H14NO4 (M+H)の計算値=224.09、実測値:224.03。
ジメチルホルムアミド(3mL)中の上述の粗製の酸および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(546mg、1.44mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.9mL、5.2mmol)を添加しながら、0℃浴で撹拌した。0℃で1時間後、この反応混合物を酢酸エチル(約40mL)で希釈し、飽和NH4Cl溶液(×2回)、飽和NaHCO3溶液(×2回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(約30mL×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をCombiFlash(登録商標)(40gカラム)によりヘキサン中の0~100%の酢酸エチルで溶離して精製して、7-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)5-メチル6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5,7-ジカルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.72 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J =8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H),2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).ES/MS m/z:C16H16N5O4 (M+H)の計算値:342.12、実測値:341.77。
7-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)5-メチル6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5,7-ジカルボキシレート(230mg、0.67mmol)、3,4-ジフルオロアニリン(0.2mL 2.0mmol)、2,6-ルチジン(0.3mL、2.6mmol)、および1,2-ジクロロエタン(0.5mL)を、フラスコ内で混合し、70℃浴で24時間撹拌した。この反応混合物をCombiFlash(登録商標)(40gカラム)によりヘキサン中の0~85%の酢酸エチルで溶離して2回精製し、分取HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A、Axia;0.1%のTFAを伴う10%のアセトニトリル水溶液~70%のアセトニトリル水溶液、30分間にわたる勾配)により更に精製した。主UVピーク含有画分を合わせ、濃縮してアセトニトリルのほとんどを除去し、いくらかの飽和NaHCO3溶液を添加することにより中和し、生成物を酢酸エチル(×2回)で抽出した。有機画分を水(×1回)で洗浄し、合わせ、濃縮した後、残渣を真空中で週末にかけて乾燥させて、メチル7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.77 - 7.62 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H),3.86 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (p, J = 7.3 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -136.09 - -136.53 (m), -143.53- -143.94 (m).ES/MS m/z:C17H17F2N2O3 (M+H)の計算値:335.12、実測値:335.10。
メタノール(3mL)およびテトラヒドロフラン(3mL)中のメチル7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(252mg、0.754mmol)の懸濁液に、1NのLiOH(2.25mL)を添加し、得られた懸濁液を60℃で12時間撹拌した。この反応混合物を、1Nの塩酸(約2.3mL)の添加により酸性化し、濃縮して有機溶媒を除去し、水(40~50mL)で希釈し、残留水性懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製の7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボン酸を得た。
ジメチルホルムアミド(3mL)中の、上述の粗製の酸、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(317mg、0.84mmol)、および1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミド(209mg、1.0mmol)の懸濁液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.94mL、5.4mmol)を添加しながら周囲温度で撹拌した。この反応混合物を約17時間撹拌し、水(30L)およびいくらかの飽和NH4Cl溶液で希釈した。残りの固体を濾過し、収集した固体を水、次にジクロロメタンで洗浄した。得られた固体を収集し、真空中で1時間乾燥させて、5-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1l4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.39 (s, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 2H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz,2H), 3.74 - 3.55 (m, 2H), 3.19 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.4 Hz,2H), 2.40 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (m, 2H). 19FNMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -138.09 - -138.58 (m), -146.15 --146.66 (m).ES/MS m/z:C22H22F2N3O2S (M+H)の計算値:430.14、実測値:430.16。
ジメチルホルムアミド(2mL)およびメタノール(2mL)中の、5-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1l4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(250mg、0.58mmol)およびOXONE、一過硫酸塩化合物(2KHSO5-KHSO4-K2SO4、724mg、1.2mmol)の懸濁液を、室温で撹拌した。15分後、追加の溶媒、ジメチルホルムアミド(2mL)およびメタノール(2mL)を添加した。22時間後、この反応混合物を、酢酸エチル(約15mL)、ジクロロメタン(約30mL)および飽和NaHCO3溶液で希釈した。2層を分離した後、有機画分を、5LiCl溶液(×1回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分をジクロロメタン(約20mL×1回)で抽出した後、2つの有機画分を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をCombiFlash(登録商標)(24gカラム)によりヘキサン中の0~70%の酢酸エチルで溶離して精製して、メチル2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.66 (ddd, J = 12.0, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.36(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (p, J = 7.5Hz, 2H), 2.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -135.74- -136.19 (m), -142.87 - -143.19 (m).ES/MS m/z:C18H17F2N2O4 (M+H)の計算値:363.12、実測値:363.15。
テトラヒドロフラン(1mL)およびMeOH(1mL)中のメチル2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテート(181mg、0.50mmol)の溶液を、1NのLiOH(1.0mL)を添加しながら周囲温度で撹拌した。周囲温度で30分後、この反応混合物を濃縮して有機溶媒のほとんどを除去し、水で希釈し、酸性化し、生成物を酢酸エチル(×2回)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、粗製の2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を得た。ES/MS m/z:C17H15F2N2O4 (M+H)の計算値:349.10、実測値:349.11。
ジメチルホルムアミド(1.2mL)中の、粗製の2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(49mg、0.14mmol)、1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-アミン二塩酸塩(40mg、0.20mmol)、および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(150mg、0.39mmol)の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.15mmol)を添加しながら周囲温度で撹拌した。室温で30分後、メタノール(1mL)を反応混合物に添加し、周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液(×2回)、NaHCO3水溶液(×2回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム、Gemini 10u C18 110A、AXI/;250×21.2mm)により水(0.1%のTFA)中の10~80%のアセトニトリル(0.1%のTFA)で溶離して精製し、凍結乾燥して、5-(2-((1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 13.2, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s,1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (dt, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H),3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.43 - 1.34(m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3)δ -77.34 (s, 3F), -139.21 (ddd, J = 21.3, 12.9, 8.6 Hz, 1F), -146.26 - -147.01(m, 1F).ES/MS m/z:C22H21F2N6O3 (M+H)の計算値:455.16、実測値:455.13。
(実施例41)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
(実施例42)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
(実施例43)
5-(2-((1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(43)
(実施例44)
5-(2-((1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(44)
(実施例45)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
(実施例46)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(46)
(実施例47)
(R)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(47)
ジクロロメタン(5mL)中の(R)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸塩酸塩(116mg、0.60mmol)の溶液を、トリメチルアミン(0.2mL、1.47mmol)で処理し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をN-メチル-2-ピロリドン(2mL)に再度溶解し、塩化トリメチルシリル(0.1mL、0.8mmol)で処理し、20分間撹拌した。次に、この混合物を、N-メチル-2-ピロリドン(1mL)中の、2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(102mg、0.35mmol)、トリメチルアミン(0.20mL、1.5mmol)、およびHATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(159mg、0.42mmol)の予混合溶液に添加し、次いで、室温で60分間撹拌し、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1Mの塩化水素水溶液、5%の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(0~20%のエタノール:ジクロロメタン)および分取HPLC(水中の10~100%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、(R)-2-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセトアミド)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸を得た。
N-メチル-2-ピロリドン(1mL)中の、(R)-2-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセトアミド)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸(33mg、0.08mmol)、塩化アンモニウム(23mg、0.43mmol)、N-メチルモルホリン(0.10mL、0.91mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(11mg、0.09mmol)、およびHATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(94mg、0.25mmol)の溶液を、室温で20分間撹拌し、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1Mの塩化水素水溶液、5%の重炭酸ナトリウム水溶液、5%の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(R)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
ジオキサン中の4Mの塩化水素(1mL)中の、tert-ブチル(R)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレート(33mg、0.08mmol)の溶液を、40℃で45分間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、(R)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
N-メチル-2-ピロリドン(1mL)中の、(R)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸(29mg、0.08mmol)、3,4-ジフルオロアニリン(0.1mL、1.0mmol)、N-メチルモルホリン(0.05mL、0.45mmol)、およびHATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(41mg、0.11mmol)の溶液を、100℃で3時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、シリンジフィルターを通過させ、分取HPLC(水中の10~100%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、(R)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(47)を得た。
(実施例48)
(S)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(48)
(実施例49)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(49)
(実施例50)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(50)
(実施例51)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(51)
(実施例52)
5-(2-((1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(52)
ジクロロメタン(16mL)中の塩化アルミニウム(557mg、4.2mmol)の0℃溶液に、メチル6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(395mg、2.0mmol)、続いて塩化トリクロロアセチル(0.5mL、4.5mmol)を添加した。次に、この反応溶液を室温まで加温し、18時間撹拌し、この時点でこれをジクロロメタンと氷水との間で分配した。水性相をジクロロメタンに3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~10%の酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、メチル6-クロロ-7-(2,2,2-トリクロロアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ4.48 - 4.35 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (p, J= 7.5 Hz, 2H).
メチル6-クロロ-7-(2,2,2-トリクロロアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(358mg、1.0mmol)を、メタノール(24mL)およびテトラヒドロフラン(16mL)の混合物に溶解し、次に、4Nの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)で処理した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、希塩酸水溶液で酸性化した。水性混合物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ジメチル6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5,7-ジカルボキシレートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.55 -2.44 (m, 2H).
ジメチル6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5,7-ジカルボキシレート(260mg、1.0mmol)をメタノール(6mL)に溶解し、4Nの水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL)で処理した。この反応混合物を60℃で24時間撹拌し、水で希釈し、希塩酸水溶液で酸性化した。水性混合物をジクロロメタンに抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、6-クロロ-7-(メトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
ジクロロメタン(4mL)中の6-クロロ-7-(メトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボン酸(160mg、0.62mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.75mL、9.8mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で4時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~30%の酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、メチル6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ6.61 (s, 1H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.15 - 2.98 (m,2H), 2.49 (p, J = 7.3 Hz, 2H).
テトラヒドロフラン(1mL)中のメチル6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレート(26mg、0.13mmol)および3,4-ジフルオロアニリン(39mg、0.30mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(0.25mL、0.25mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、希塩酸水溶液、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~30%の酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.46 (s, 1H), 7.79 (ddd, J = 12.5, 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.04 (m,2H), 6.67 (s, 1H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.53(tt, J = 8.0, 6.9 Hz, 2H).
酢酸エチル(1mL)中の6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(24mg、0.08mmol)の溶液に、メチル2-クロロ-2-オキソアセテート(0.1mL、1.0mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水性相を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2-(6-クロロ-7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
メタノール(1mL)中のメチル2-(6-クロロ-7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテート(30mg、0.08mmol)の溶液を、2Mの水酸化リチウム溶液(0.1mL、0.2mmol)で処理した。室温で40分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、希塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(6-クロロ-7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、2-(6-クロロ-7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(20mg、0.09mmol)、1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-アミン臭化水素酸塩(30mg、0.14mmol)、N-メチルモルホリン(0.05mL、0.45mmol)、およびHATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(43mg、0.11mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、この時点で反応混合物にシリンジフィルターを通過させ、分取HPLC(水中の10~100%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、5-(2-((1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(52)を得た。
(実施例53)
5-(2-((1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(53)
(実施例54)
6-クロロ-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(54)
(実施例55)
6-クロロ-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(55)
(実施例56)
5-(2-((1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(56)
HBV DNA定量アッセイ
HBVウイルス付着受容体であるナトリウム・タウロコール酸共輸送ポリペプチド(NTCP)を過発現するHepG2細胞系を、T175フラスコ内で、10%のFBS(Thermo Scientific、Waltham、MD)、1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies、Rockville、MD)、および2mMのL-グルタミン(Life Technologies、Rockville、MD)を補充した、ピルビン酸ナトリウムを含まないDMEM増殖培地であるダルベッコ改変イーグル培地(Life Technologies、Rockville、MD)で、コンフルエントになるまで増殖させた。細胞にHBV AD38ウイルス粒子(Texcell、Frederick、USA)を細胞1個当たり4000ゲノム当量で感染させた。ウイルス感染を4日間起こさせた後、感染細胞を、トリプシン処理によってフラスコから収集し、OptiMEM(Life Technologies、Rockville、MD)で2回洗浄し、0.25E6個の細胞/mlの密度で、2%のFBSおよび1%のDMSOを含有するDMEM中に再懸濁させた。感染細胞を、最終体積80μlの本開示の連続希釈化合物またはDMSO(0.5%)を含有するウェル1つ当たり20,000個の細胞の密度で、384ウェルのコラーゲン被覆プレート(Greiner、Austria)に播いた。アッセイプレートを5日の期間にわたりインキュベートし、試験化合物の抗ウイルス活性を、QuantiGene(商標)2.0核酸定量キット(Affymetrix、Santa Clara、CA)を使用して、培養上清中のHBV DNAの存在を検出することによってアッセイした。
動的溶解度
ヒトおよび前臨床種の両方において適正な経口バイオアベイラビリティを実現するためには、一般に、有意な水溶解度が必要とされる。化合物が非常に低い溶解度を示す場合、固体結晶製剤からの吸収は、多くの場合、低い。
Claims (63)
- 式II
式中、
R1は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C1~2ハロアルキル、-C(O)NRXRY、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Bは、独立して、-CN、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NRaRbで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、C3~6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、C1~6アルキル、オキソ、C1~4ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C1~4アルキル、-C(O)OC1~4アルキル、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Cが、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各RXは、独立して、-H、C3~6シクロアルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各RYは、独立して、-H、もしくは1から3個のRZで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり;
またはRXおよびRYは、一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各RZは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O)2C1~3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Raは、-H、C1~3アルキル、または1から3個のRZで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rbは、-HまたはC1~3アルキルであり;あるいは
RaおよびRbは一緒になって、1から3個のRZで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し;
R 2A 、R 2B 、R 2C 、R 2D 、R 2E 、およびR 2F のそれぞれは、-Hであるか、あるいはR 2C またはR 2D は、R 2A もしくはR 2B と、またはR 2E もしくはR 2F と一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R3は、ハロゲン、またはメチルであり;
R4は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されているピリジニルであり;
各R1D、各R4A、および各R4Bは、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C1~4アルキル)3で必要に応じて置換されているC1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、またはC1~4ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Dは、独立して、-Si(C1~4アルキル)3で必要に応じて置換されているC1~4アルキルであり;
各RXは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
各RYは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
R3は、メチルであり;
R4は、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、1から4個のR1Bで置換されているC3~5シクロアルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、1から3個のR1Bで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R1Bが、独立して、ハロゲン、-OHで必要に応じて置換されているC1~3アルキル、C2~4アルキニル、-C(O)NRXRY、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
各R1Dが、独立して、-Si(C1~2アルキル)3で必要に応じて置換されているC1~3アルキルであり;
RXが、C1~2アルキルであり;
RYが、-Hである、
請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 各R1Bが、独立して、F、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CH2Si(Me)3でそれぞれ必要に応じて置換されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 2個のR1Bが、必要に応じてFであり、1個のR1Bが、-CH2OH、-C≡CH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C≡CH、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CH2Si(Me)3で必要に応じて置換されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、-C≡CH、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロプロピルであり、前記トリアゾリルが、Meまたは-CH2Si(Me)3で必要に応じて置換されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、2個のフルオロおよび1個の-CH2OH、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロブチルであり、前記トリアゾリルが、Meで必要に応じて置換されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、1個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から4員ヘテロシクリルである、請求項1から9もしくは20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、1個のR1Cで置換されているオキセタニルである、請求項1から9、20もしくは21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、1個のR1Cで置換されているオキセタン-3-イルである、請求項1から9もしくは20から22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R1Cが、独立して、-C(O)NRXRY、または1から3個のC1~2アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
RXが、C1~2アルキルであり;
RYが、-Hである、
請求項1から9もしくは20から23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 各R1Cが、独立して、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルである、請求項1から9もしくは20から24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキセタン-3-イルである、請求項1から9もしくは20から25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4が、1から3個のR4A基で必要に応じて置換されているフェニル、または1から2個のR4B基で必要に応じて置換されているピリジニルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4が、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニル、または1から2個のR4B基で置換されているピリジン-4-イルである、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHF2であり;
各R4B基が、独立して、F、ClまたはCHF2である、
請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R4が、それぞれ独立してF、Cl、CNまたはCHF2である1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている、4-F-フェニルである、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4が、1から2個のR4B基で置換されているピリジン-4-イルであり、該R4B基は、それぞれ独立してF、ClまたはCHF2である、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3が、ハロゲンである、請求項1、および10から34のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3が、Clである、請求項35に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C1~2ハロアルキル、または-C(O)NRXRYである、請求項1から9および28から36のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、C1~2ハロアルキル、または-C(O)NRXRYである、請求項37に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、C1~2ハロアルキルまたは-C(O)NH2である、請求項38に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1が、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、CF3または-C(O)NH2である、請求項39に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 1種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))から選択される、請求項47または48に記載の医薬組成物。
- 1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項47または48に記載の医薬組成物。
- HBV感染を処置または予防するための組成物であって、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- 前記組成物が、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項51に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、請求項52に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))から選択される、請求項52または53に記載の組成物。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項52または53に記載の組成物。
- 医学的治療における使用のための組成物であって、請求項1から45のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- ヒトのHBV感染の処置または予防における使用のための組成物であって、請求項1から45のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- 1種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる、請求項57に記載の使用のための組成物。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、請求項58に記載の使用のための組成物。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))から選択される、請求項58または59に記載の使用のための組成物。
- 前記1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項58から60のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 医学的治療に使用される医薬を製造するための、請求項1から45のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- ヒトのHBV感染を処置または予防するのに使用される医薬を製造するための、請求項1から45のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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