JP7050165B2 - Hbv複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物 - Google Patents

Hbv複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP7050165B2
JP7050165B2 JP2020544674A JP2020544674A JP7050165B2 JP 7050165 B2 JP7050165 B2 JP 7050165B2 JP 2020544674 A JP2020544674 A JP 2020544674A JP 2020544674 A JP2020544674 A JP 2020544674A JP 7050165 B2 JP7050165 B2 JP 7050165B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
inhibitor
hbv
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020544674A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021514966A (ja
Inventor
デイビッド アラン グティエレス,
徹也 小林
スコット イー. レザーウィズ,
リック アンドリュー リー,
フィリップ アントニー モーガネリ,
ヒュン-ジュン ピュン,
Original Assignee
ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド filed Critical ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド
Publication of JP2021514966A publication Critical patent/JP2021514966A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7050165B2 publication Critical patent/JP7050165B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/41921,2,3-Triazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433Thidiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/20Antivirals for DNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本願は、2018年2月26日に出願された米国仮特許出願第62/635,262号の優先権を主張し、この出願は、すべての目的のために、その全体が本明細書に組み込まれる。
発明の背景
B型肝炎ウイルス(HBV)は、エンベロープに包まれた部分的に二本鎖のDNAウイルスである。HBVは、肝臓を冒す感染性疾患である。感染の初期症状は、嘔吐、黄疸、嗜眠、暗色尿、および腹痛を含み得る。慢性HBV感染は、肝硬変および肝臓がんをもたらす可能性がある。現在利用可能な治療は、ウイルスの複製を阻害し、肝損傷を最小限に抑えることができるが、HBV感染を確実に取り除くことができる、現在利用可能な治療はない。
HBV感染が依然として蔓延していることに鑑み、HBV複製の新しい阻害剤を含めた新しい治療の選択肢が求められている。さらに、予測される低い代謝クリアランスを有しながらHBV複製を阻害することが可能な化合物に特に関心が高い。
発明の簡単な概要
一つの実施形態では、本開示は、式(I):
Figure 0007050165000001
の化合物、またはその薬学的に許容される塩
を提供し、
式中、
は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C1~2ハロアルキル、-C(O)NR、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Bは、独立して、-CN、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NRで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、C3~6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、C1~6アルキル、オキソ、C1~4ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C1~4アルキル、-C(O)OC1~4アルキル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Cが、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各Rは、独立して、-H、C3~6シクロアルキル、1から3個のRで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rは、独立して、-H、もしくは1から3個のRで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり;
またはRおよびRは、一緒になって、1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各Rは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O)1~3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rは、-H、C1~3アルキル、または1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rは、-HまたはC1~3アルキルであり;あるいは
およびRは一緒になって、1から3個のRで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し;
部分
Figure 0007050165000002
は、1から6個のR基で必要に応じて置換されている、ピロリジン、または1個の窒素を有する5~7員二環式複素環であり;
各Rは、独立して、ハロゲン、C1~3アルキル、-OH、または-OC1~3アルキルであり;
は、-H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり;
は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R1D、各R4A、および各R4Bは、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C1~4アルキル)で必要に応じて置換されているC1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、またはC1~4ハロアルキルである。
別の実施形態では、本発明は、式(II):
Figure 0007050165000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩
を提供し、
式中、
は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Dは、独立して、-Si(C1~4アルキル)で必要に応じて置換されているC1~4アルキルであり;
各Rは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
各Rは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
は、メチルであり;
は、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、1種または複数種の追加の治療剤を含む。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体(例えば、ヒト)に投与することを含む、HBV複製を阻害する方法が提供される。
ある特定の実施形態では、HBV感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体(例えば、ヒト)に、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、HBV感染を処置または予防する方法は、1種または複数種の追加の治療剤を投与することを含む。
ある特定の実施形態では、医学的治療における使用のための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
ある特定の実施形態では、HBV感染を処置または予防するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
ある特定の実施形態では、HBV感染を処置または予防するための医薬を製造するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
上記の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を含むキットも提供される。上記の化合物またはその薬学的に許容される塩の単位用量を含む製造物品も提供される。本開示の化合物を調製する方法も提供される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)

Figure 0007050165000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
は、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されているC 3~8 シクロアルキル、または1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R 1A は、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C 1~2 ハロアルキル、-C(O)NR 、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1A が、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1B は、独立して、-CN、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NR で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、C 2~4 アルキニル、C 1~4 アルコキシ、C 1~2 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、-C(O)NR 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1B が、C 3~6 シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1C は、独立して、C 1~6 アルキル、オキソ、C 1~4 ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C 1~4 アルキル、-C(O)OC 1~4 アルキル、-C(O)NR 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1C が、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R は、独立して、-H、C 3~6 シクロアルキル、1から3個のR で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、1から3個のR で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R は、独立して、-H、もしくは1から3個のR で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり;
またはR およびR は、一緒になって、1から3個のR で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各R は、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O) 1~3 アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R は、-H、C 1~3 アルキル、または1から3個のR で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R は、-HまたはC 1~3 アルキルであり;あるいは
およびR は一緒になって、1から3個のR で必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し;
部分
Figure 0007050165000005
は、1から6個のR 基で必要に応じて置換されている、ピロリジン、または1個の窒素を有する5~7員二環式複素環であり;
各R は、独立して、ハロゲン、C 1~3 アルキル、-OH、または-OC 1~3 アルキルであり;
は、-H、ハロゲン、またはC 1~4 アルキルであり;
は、1から5個のR 4A で必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、または1から4個のR 4B で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R 1D 、各R 4A 、および各R 4B は、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C 1~4 アルキル) で必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、-OC 1~4 アルキル、-OC 1~4 ハロアルキル、またはC 1~4 ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
前記化合物が、式(II):
Figure 0007050165000006
の化合物であり、
式中、
は、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されているC 3~8 シクロアルキル、または1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R 1A は、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C 1~2 ハロアルキル、-C(O)NR 、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1A が、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されているC 6~10 アリール、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R 1B は、独立して、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NR で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、C 1~4 アルコキシ、C 1~2 ハロアルキル、C 2~6 アルキン、-C(O)NR 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1B が、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1C は、独立して、C 1~6 アルキル、オキソ、C 1~4 ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C 1~4 アルキル、-C(O)OC 1~4 アルキル、-C(O)NR 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R は、独立して、-H、C 3~6 シクロアルキル、1から3個のR で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、1から3個のR で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R は、独立して、-H、もしくは1から3個のR で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり;
またはR およびR は、一緒になって、1から3個のR で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各R は、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O) 1~3 アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R は、-H、C 1~3 アルキル、または1から3個のR で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R は、-HまたはC 1~3 アルキルであり;あるいは
およびR は一緒になって、1から3個のR で必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し;
2A 、R 2B 、R 2C 、R 2D 、R 2E 、およびR 2F のそれぞれは、独立して、-H、ハロゲン、C 1~3 アルキル、-OH、もしくは-OC 1~3 アルキルであり、あるいはR 2C またはR 2D は、R 2A もしくはR 2B と、またはR 2E もしくはR 2F と一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
は、ハロゲンまたはメチルであり;
は、1から5個のR 4A で必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR 4B で必要に応じて置換されているピリジニルであり;
各R 1D 、各R 4A 、および各R 4B は、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C 1~4 アルキル) で必要に応じて置換されているC 1~4 アルキル、-OC 1~4 アルキル、-OC 1~4 ハロアルキル、またはC 1~4 ハロアルキルである、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目3)
前記化合物が、式(II):
Figure 0007050165000007
の化合物であり、
式中、
は、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されているC 3~6 シクロアルキル、または1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R 1B は、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC 1~6 アルキル、C 2~6 アルキン、-C(O)NR 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR 1B が、1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1C は、独立して、-C(O)NR 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R 1D は、独立して、-Si(C 1~4 アルキル) で必要に応じて置換されているC 1~4 アルキルであり;
各R は、独立して、-H、またはC 1~6 アルキルであり;
各R は、独立して、-H、またはC 1~6 アルキルであり;
2A 、R 2B 、R 2C 、R 2D 、R 2E およびR 2F のそれぞれは、-Hであり、あるいはR 2C またはR 2D は、R 2A もしくはR 2B と、またはR 2E もしくはR 2F と一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
は、メチルであり;
は、1から5個のR 4A で置換されているフェニル、または1から4個のR 4B で置換されているピリジニルであり;
各R 4A は、独立して、-CN、ハロゲン、またはC 1~4 ハロアルキルであり;
各R 4B は、独立して、ハロゲン、またはC 1~4 ハロアルキルである、
項目1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目4)
前記化合物が、式(III):
Figure 0007050165000008
の化合物である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目5)
前記化合物が、式(IIIa):
Figure 0007050165000009
の化合物である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目6)
前記化合物が、式(IIIb):
Figure 0007050165000010
の化合物である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目7)
前記化合物が、式(IV):
Figure 0007050165000011
の化合物である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目8)
前記化合物が、式(V):
Figure 0007050165000012
の化合物である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目9)
前記化合物が、式(Va):
Figure 0007050165000013
の化合物である、項目1から3もしくは8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目10)
前記化合物が、式(Vb):
Figure 0007050165000014
の化合物である、項目1から3もしくは8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
が、1から4個のR 1B で必要に応じて置換されているC 3~6 シクロアルキルである、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目12)
が、1から4個のR 1B で置換されているC 3~5 シクロアルキルである、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目13)
が、1から3個のR 1B で置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
各R 1B が、独立して、ハロゲン、-OHで必要に応じて置換されているC 1~3 アルキル、C 2~4 アルキニル、-C(O)NR 、または1から3個のR 1D で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
各R 1D が、独立して、-Si(C 1~2 アルキル) で必要に応じて置換されているC 1~3 アルキルであり;
が、C 1~2 アルキルであり;
が、-Hである、
項目1から13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
各R 1B が、独立して、F、-CH OH、-C≡CH、-C(O)NH 、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CH Si(Me) でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
2個のR 1B が、必要に応じてFであり、1個のR 1B が、-CH OH、-C≡CH、-C(O)NH 、-C(O)NHMe、-C≡CH、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CH Si(Me) で必要に応じて置換されている、項目1から15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目17)
が、-C≡CH、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロプロピルであり、前記トリアゾリルが、Meまたは-CH Si(Me) で必要に応じて置換されている、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目18)
が、2個のフルオロおよび1個の-CH OH、-C(O)NH 、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロブチルであり、前記トリアゾリルが、Meで必要に応じて置換されている、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
が、
Figure 0007050165000015
である、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目20)
が、
Figure 0007050165000016
である、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目21)
が、1から3個のR 1C で必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルである、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目22)
が、1個のR 1C で必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から4員ヘテロシクリルである、項目1から10もしくは21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目23)
が、1個のR 1C で置換されているオキセタニルである、項目1から10、21もしくは22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目24)
が、1個のR 1C で置換されているオキセタン-3-イルである、項目1から10もしくは21から23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
各R 1C が、独立して、-C(O)NR 、または1から3個のC 1~2 アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
が、C 1~2 アルキルであり;
が、-Hである、
項目1から10もしくは21から24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目26)
各R 1C が、独立して、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルである、項目1から10もしくは21から25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目27)
が、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキセタン-3-イルである、項目1から10もしくは21から26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目28)
が、
Figure 0007050165000017
である、項目1から10もしくは21から27のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目29)
が、1から3個のR 4A 基で必要に応じて置換されているフェニル、または1から2個のR 4B 基で必要に応じて置換されているピリジニルである、項目1から28のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目30)
が、1から2個のR 4A 基で必要に応じて置換されている4-F-フェニル、または1から2個のR 4B 基で置換されているピリジン-4-イルである、項目1から29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目31)
各R 4A 基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHF であり;
各R 4B 基が、独立して、F、ClまたはCHF である、
項目1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目32)
が、それぞれ独立してF、Cl、CNまたはCHF である1から2個のR 4A 基で必要に応じて置換されている、4-F-フェニルである、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目33)
が、1から2個のR 4B 基で置換されているピリジン-4-イルであり、該R 4B 基は、それぞれ独立してF、ClまたはCHF である、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目34)
が、
Figure 0007050165000018
である、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目35)
が、
Figure 0007050165000019
である、項目1から31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目36)
各R 4A 基が、独立して、F、Cl、CN、CH OCH またはCHF であり;
各R 4B 基が、独立して、F、ClまたはCHF である、
項目1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目37)
が、1から2個のR 4A 基で必要に応じて置換されている4-F-フェニルであり、各R 4A が、独立して、F、Cl、CN、CH OCH またはCHF である、項目1から30および36のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目38)
が、
Figure 0007050165000020
からなる群から選択される、項目37に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目39)
が、
Figure 0007050165000021
からなる群から選択される、項目37もしくは38に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目40)
が、
Figure 0007050165000022
である、項目37から39のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目41)
が、ハロゲンである、項目1、2、および11から40のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目42)
が、Clである、項目41に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目43)
が、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、各R 1A が、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C 1~2 ハロアルキル、または-C(O)NR である、項目1から10および29から42のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目44)
が、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、各R 1A が、独立して、C 1~2 ハロアルキル、または-C(O)NR である、項目43に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目45)
が、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、各R 1A が、独立して、C 1~2 ハロアルキルまたは-C(O)NH である、項目44に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目46)
が、1から3個のR 1A で必要に応じて置換されているC 1~6 アルキルであり、各R 1A が、独立して、CF または-C(O)NH である、項目45に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目47)
が、
Figure 0007050165000023
である、項目46に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目48)
が、
Figure 0007050165000024
である、項目46に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目49)
Figure 0007050165000025
Figure 0007050165000026
Figure 0007050165000027
Figure 0007050165000028
Figure 0007050165000029
である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目50)
Figure 0007050165000030
である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目51)
前記化合物が、
Figure 0007050165000031
Figure 0007050165000032
からなる群から選択される、項目1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目52)
項目1から51のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目53)
1種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、項目52に記載の医薬組成物。
(項目54)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、項目53に記載の医薬組成物。
(項目55)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))から選択される、項目53または54に記載の医薬組成物。
(項目56)
1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、項目53または54に記載の医薬組成物。
(項目57)
HBV感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の項目1から51のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
(項目58)
1種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))から選択される、項目58または59に記載の方法。
(項目61)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、項目58または59に記載の方法。
(項目62)
医学的治療における使用のための、項目1から51のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目63)
ヒトのHBV感染の処置または予防における使用のための、項目1から51のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目64)
1種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる、項目63に記載の使用のための化合物。
(項目65)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、項目64に記載の使用のための化合物。
(項目66)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))から選択される、項目64または65に記載の使用のための化合物。
(項目67)
前記1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、項目64から66のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目68)
医学的治療に使用される医薬を製造するための、項目1から51のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目69)
ヒトのHBV感染を処置または予防するのに使用される医薬を製造するための、項目1から51のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
発明の詳細な説明
I.概要
本発明の化合物は、7-オキソアセチル-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキサミドなどの当技術分野における他の置換ピロリジンと比較して動的溶解度が改善された、ある特定の5-オキソアセチル-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを含む。化合物を、薬学的に許容される賦形剤および1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、医薬組成物を形成することができる。化合物および医薬組成物は、B型肝炎ウイルス感染症を処置または予防するのに有用である。
II.定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語には、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。化学基の前または後にあるダッシュ記号は、親部分への結合点(point of attachment)を示すための便宜上のものであり;化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、1つまたは複数のダッシュ記号と共にまたはそのような記号なしで、示されてもよい。「Cu~v」または(C~C)などの接頭辞は、後に続く基がu個からv個の炭素原子を有することを示し、但し、uおよびvは整数である。例えば、「C1~6アルキル」は、アルキル基が1から6個の炭素原子を有することを示す。
「アルキル」は、直鎖状または分岐状飽和1価炭化水素である。例えば、アルキル基は、1から10個の炭素原子(即ち、(C1~10)アルキル)または1から8個の炭素原子(即ち、(C1~8)アルキル)または1から6個の炭素原子(即ち、(C1~6)アルキル)または1から4個の炭素原子(即ち、(C1~4)アルキル)を有することができる。アルキル基の例には、限定するものではないがメチル(Me、-CH)、エチル(Et、-CHCH)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CHCHCH)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CHCHCHCH)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CHCH(CH)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH)CHCH)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CHCHCHCHCH)、2-ペンチル(-CH(CH)CHCHCH)、3-ペンチル(-CH(CHCH)、2-メチル-2-ブチル(-C(CHCHCH)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH)CH(CH)、3-メチル-1-ブチル(-CHCHCH(CH)、2-メチル-1-ブチル(-CHCH(CH)CHCH)、1-ヘキシル(-CHCHCHCHCHCH)、2-ヘキシル(-CH(CH)CHCHCHCH)、3-ヘキシル(-CH(CHCH)(CHCHCH))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CHCHCHCH)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH)CH(CH)CHCH)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH)CHCH(CH)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH)(CHCH)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CHCH)CH(CH)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CHCH(CH)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH)C(CH、およびオクチル(-(CHCH)が含まれる。
「アルコキシ」は、アルキルが上記にて定義された通りの基-O-アルキルを指す。例えば、C1~4アルコキシは、1から4個の炭素を有する-O-アルキル基を指す。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を持つ、直鎖状または分岐状1価炭化水素ラジカルである。例えば、アルキニル基は2から8個の炭素原子(即ち、C2~8アルキン)または2から6個の炭素原子(即ち、C2~6アルキニル)または2から4個の炭素原子(即ち、C2~4アルキニル)を有することができる。アルキニル基の例には、限定するものではないがアセチレニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CHC≡CH)、および-CH-C≡C-CHが含まれる。
本明細書で使用される場合「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)、およびヨード(-I)を指す。
本明細書で使用される場合「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキルであって、アルキルの1個または複数個の水素原子が独立して、同じでも異なっていてもよいハロ置換基により置き換えられたアルキルを指す。例えば、C1~4ハロアルキルは、C1~4アルキルの水素原子の1個または複数個がハロ置換基により置き換えられているC1~4アルキルである。ハロアルキル基の例には、限定するものではないがフルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。
本明細書で使用される場合「アリール」は、単一全炭素芳香環系、または炭素環の少なくとも1つが芳香族である縮合全炭素多環系(multiple condensed all carbon ring system)を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基が6から20個の炭素原子、6から14個の炭素原子、または6から12個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールは、少なくとも1つの環が芳香族でありその他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい(即ち、炭素環)、約9から20個の炭素原子を有する縮合多環系(multiplecondensed ring systems)(例えば、2、3、または4つの環を含む環系)も含む。そのような縮合多環系は、縮合多環系の任意の炭素環部分上の1個または複数個(例えば、1、2、または3個)のオキソ基で、必要に応じて置換されている。縮合多環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。ある特定の原子範囲の員のアリール(a certain atom-range membered heteroaryl)(例えば、6~10員アリール)に言及するとき、原子範囲はアリールの合計環原子に関するものであることも理解されたい。例えば、6員アリールはフェニルを含み得、10員アリールはナフチルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフチルを含み得る。アリール基の非限定的な例には、限定するものではないがフェニル、インデニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合「ヘテロアリール」は、環内に炭素以外の少なくとも1個の原子を有し、その原子が酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される、単一芳香環を指し;「ヘテロアリール」は、少なくとも1つのそのような芳香環を有し、以下にさらに記載される、縮合多環系も含む。このように、「ヘテロアリール」は、約1から6個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約1~4個のヘテロ原子との単一芳香環を含む。硫黄原子および窒素原子は、環が芳香族であることを前提に、酸化形態で存在してもよい。例示的なヘテロアリール環系には、限定するものではないがピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが含まれる。「ヘテロアリール」は、縮合多環系が形成されるように、上記にて定義されたヘテロアリール基が、ヘテロアリール(例えば1,8-ナフチリジニルを形成する)、複素環(例えば1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジニルを形成する)、炭素環(例えば5,6,7,8-テトラヒドロキノリルを形成する)、およびアリール(例えばインダゾリルを形成する)から選択される1つまたは複数の環と縮合する、縮合多環系(例えば、2、3、または4つの環を含む環系)も含む。このように、ヘテロアリール(単一芳香環または縮合多環系)は、約1~20個の炭素原子および約1~6個のヘテロ原子をヘテロアリール環内に有する。そのような縮合多環系は、縮合環の炭素環または複素環部分上で1個または複数個(例えば、1、2、3、または4個)のオキソ基で必要に応じて置換されていてもよい。縮合多環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロまたは架橋結合を介して互いに接続することができる。縮合多環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続されてもよいことを理解されたい。ヘテロアリールおよびヘテロアリール縮合多環系に関する結合点は、炭素原子およびヘテロ原子(例えば、窒素)を含む、ヘテロアリールまたはヘテロアリール縮合多環系の任意の適切な原子に存在することができることを理解されたい。ある特定の原子範囲の員のヘテロアリール(例えば、5から10員ヘテロアリール)に言及するとき、原子範囲は、ヘテロアリールの全環原子に関するものであり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことも理解されたい。例えば、5員ヘテロアリールはチアゾリルを含み得、10員ヘテロアリールはキノリニルを含み得る。例示的なヘテロアリールには、限定するものではないがピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、キナゾリニル-4(3H)-オン、およびトリアゾリルが含まれる。
「シクロアルキル」は、3から20個の環状炭素原子(即ち、C3~20シクロアルキル)、例えば3から12個の環状原子、例えば3から10個の環状原子、または3から8個の環状原子、または3から6個の環状原子、または3から5個の環状原子、または3から4個の環状原子を有する単一飽和または部分不飽和全炭素環を指す。「シクロアルキル」という用語は、縮合飽和および部分不飽和全炭素多環系(例えば、2、3、または4個の炭素環式環を含む環系)も含む。したがって、シクロアルキルは、二環式炭素環(例えば、ビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよびビシクロ[2.1.1]ヘキサンなどの約6から12個の環状炭素原子を有する二環式炭素環)、および多環式炭素環(例えば、最大約20個の環状炭素原子を持つ三環式および四環式炭素環)などの、多環式炭素環を含む。縮合多環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、および1-シクロヘキサ-3-エニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は、単一飽和または部分不飽和非芳香環または非芳香族多環系であって、少なくとも1個のヘテロ原子を環内に有するもの(即ち、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも1個の環状ヘテロ原子)を指す。他に指定しない限り、ヘテロシクリル基は、3から約20個の環状原子、例えば3から12個の環状原子、例えば3から10個の環状原子、または3から8個の環状原子、または3から6個の環状原子、または3から5個の環状原子、または4から6個の環状原子、または4から5個の環状原子を有する。このように、この用語は、約1から6個の環状炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約1から3個の環状ヘテロ原子とを環内に有する単一飽和または部分不飽和環(例えば、3、4、5、6、または7員環)を含む。縮合多環(例えば、二環式ヘテロシクリル)系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。複素環には、限定するものではないがアゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン(エポキシド)、オキセタン、チエタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル、2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、4-アザスピロ[2.4]ヘプタニル、5-アザスピロ[2.4]ヘプタニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合「オキソ」は、=Oを指す。
「本開示の化合物」は、本明細書に開示される化合物を含み、例えば本開示の化合物は、実施例の化合物を含む、式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物を含む。
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」または「処置すること」は、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。本開示の目的のため、有益なまたは所望の結果には、限定するものではないが、疾患または状態に関連付けられる症状の緩和、および/または症状の程度の低減、および/または症状の悪化の予防が含まれる。一実施形態では、「処置」または「処置すること」は、下記:a)疾患または状態を阻害すること(例えば、疾患もしくは状態から生ずる1つもしくは複数の症状を低減させること、および/または疾患もしくは状態の程度を減じること);b)疾患または状態に関連付けられる1つまたは複数の症状の発症を遅くしまたは抑止すること(例えば、疾患または状態を安定化させ、疾患または状態の悪化または進行を遅延させること);ならびにc)疾患または状態を軽減させること、例えば、臨床症状の後退を引き起こすこと、疾患状態を寛解させること、疾患の進行を遅延させること、クオリティオブライフを増大させること、および/または生存期間を延ばすことの、1つまたは複数を含む。
本明細書で使用される場合、「遅延させること」は、疾患または状態の発症を先延ばしし、妨げ、遅くし、抑制し、安定化し、かつ/または延期することを意味する疾患または状態の発症を指す。この遅延は、処置がなされる疾患および/または個体の病歴に応じて、様々な時間の長さにすることができる。当業者に明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、個体が疾患または状態を発症しないという点で、実質的に予防を包含することができる。
本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防」または「予防すること」は、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患または障害の発病から保護するレジメンを指す。このように、「予防」は、被験体における疾患の兆候が検出可能になる前の、被験体への療法の施行(例えば、治療物質の投与)(例えば、被験体において検出可能な感染因子(例えば、ウイルス)の不在下での、被験体への治療物質の投与)に関する。被験体は、疾患または障害の発症または発病に関連付けられることが公知の1つまたは複数のリスク因子を有する個体など、疾患または障害を発症するリスクのある個体であってもよい。このように、ある特定の実施形態では、「HBV感染を予防すること」という用語は、検出可能なHBV感染のない被験体に、抗HBV治療物質を投与することを指す。抗HBV予防的治療を目的とする被験体は、HBVウイルスに罹るリスクのある個体であってもよいことが理解される。予防は、100%の成功率を必要としないことも理解される。ある場合には、予防は、感染の出現の完全な排除ではなく感染のリスクの低減と理解され得る。
本明細書で使用される場合、「リスクのある」個体は、処置がなされる状態を発症するリスクのある個体を指す。「リスクのある」個体には、検出可能な疾患または状態があってもなくてもよく、本明細書に記載されている方法の処置の前に、検出可能な疾患が表されてもそうでなくてもよい。「リスクのある」は、個体が、疾患または状態の発症に相関する測定可能なパラメーターであり、かつ当技術分野で公知の、1つまたは複数のいわゆるリスク因子を有することを示す。これらリスク因子の1つまたは複数を有する個体は、これらのリスク因子(複数可)のない個体よりも、疾患または状態を発症する確率が高い。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」は、疾患を処置するために被験体に投与されるときにそのような疾患の処置を行うのに十分な化合物の量を含む、所望の生物学的または医学的応答を引き出すのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置がなされる被験体の年齢、体重などに応じて様々である。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当技術分野で理解されるように、有効量は、1つまたは複数の用量であってもよく、即ち、単回用量または複数回用量が、所望の処置の終点を実現するのに必要とされ得る。有効量は、1種または複数種の治療剤を投与する文脈で考慮されてもよく、単剤は、1種または複数種の他の薬剤と併せて所望のまたは有益な結果を実現することができまたは実現される場合に、有効量で与えられると見なされ得る。任意の共投与される化合物の適切な用量は、化合物の組み合わされた作用(相加または相乗効果)に起因して、必要に応じて低下させてもよい。
「薬学的に許容される賦形剤」には、限定するものではないが、ヒトまたは飼育動物に使用することが許容されるとして米国食品医薬品局により認可されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素/着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれる。
本明細書で使用される場合、「共投与」は、1種または複数種の追加の治療剤の単位投薬量を投与する前または後での、本明細書に開示される化合物の単位投薬量の投与を指し、例えば、1種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内での、本明細書に開示される化合物の投与を含む。例えば、一部の実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に本開示の化合物の単位用量を投与する。一部の実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後(例えば、1~12時間)、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。他の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後(例えば、1~12時間)、本開示の化合物の単位用量を投与する。本明細書に開示される化合物と、1種または複数種の追加の治療剤との共投与は、一般に、各薬剤の治療有効量が患者の体内に存在するような、本明細書に開示される化合物と1種または複数種の追加の治療剤との同時または逐次投与を指す。
本明細書に記載されている化合物の、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性型、多形、およびプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、動物またはヒト用の医薬用途に適した医薬組成物を調製するのに有用な、化合物、塩、組成物、剤形、および他の材料を指す。
本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩としてまたは適切な場合には遊離塩基として、調製および/または製剤化されてもよい。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を保有する化合物の遊離塩基形態の無毒性塩である。これらの塩は、無機または有機の酸または塩基に由来し得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物と無機酸または有機酸とを接触させることにより、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。他の適切な薬学的に許容される塩のリストは、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21版、Lippincott Wiliams and Wilkins、Philadelphia、Pa.、2006年に見出される。
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の例には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム、およびNX (式中、XはC~Cアルキルである)など、適切な塩基に由来する塩も含まれる。ナトリウム塩またはカリウム塩などの、塩基付加塩も含まれる。
本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物であって、炭素原子に結合している1からn個の水素原子が重水素原子またはDによって置き換えられていてもよく、nが分子中の水素原子の数であるものも提供される。当技術分野で公知のように、重水素原子は水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を増大させ得、したがって、哺乳動物に投与したときに、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物の半減期を延ばすのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、5巻(12号):524~527頁(1984年)を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば1個または複数個の水素原子が重水素により置き換えられている出発材料を用いることによって、合成される。
開示される化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれH、H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iも含まれる。11C、18F、15O、および13Nなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影(PET)研究に役立てることができる。式(I)の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以下に示す実施例に記載されるものに類似したプロセスによって、これまで用いられてきた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
本明細書に開示される実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態であって、(R)-もしく(S)-としてまたはアミノ酸に関しては(D)-もしくは(L)-として絶対立体化学の観点から定義され得るものが生じてもよい。本開示は、全てのそのような可能性ある異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されてもよく、または従来の技法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割してもよい。個々のエナンチオマーを調製/単離するための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用したラセミ化合物(または塩もしくは誘導体のラセミ化合物)の分割が含まれる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、他に指定しない限り、化合物はEおよびZの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。化合物がそのキラル形態で表される場合、実施形態は、限定するものではないが特定のジアステレオ異性的にまたは鏡像異性的に富化された形態を包含することが理解される。キラリティーが指定されずに存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオ異性的にもしくは鏡像異性的に富化された形態;またはそのような化合物(複数可)のラセミもしくはスカレミック混合物(scalemic mixture)を対象とすることが理解される。本明細書で使用される場合、「スカレミック混合物」は、1:1以外の比にある立体異性体の混合物である。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されるが、相互に交換できない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびその混合物を企図し、それらの分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」は、分子の1個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本開示は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用の結果を指す。本明細書に記載されている化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載されている化合物の水和物も提供される。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、人体に投与したときに一部の化学的または酵素的経路により親薬物に変換される薬物の誘導体を指す。
III.化合物
本開示は、HBVを処置するための化合物を提供する。一部の実施形態では、本開示は、式(I):
Figure 0007050165000033
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C1~2ハロアルキル、-C(O)NR、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Bは、独立して、-CN、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NRで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、C3~6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、C1~6アルキル、オキソ、C1~4ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C1~4アルキル、-C(O)OC1~4アルキル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Cが、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各Rは、独立して、-H、C3~6シクロアルキル、1から3個のRで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rは、独立して、-H、もしくは1から3個のRで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、
またはRおよびRは、一緒になって、1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し、
各Rは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O)1~3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rは、-H、C1~3アルキル、または1~3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rは、-HまたはC1~3アルキルであり;あるいは
およびRは一緒になって、1から3個のRで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し;
部分
Figure 0007050165000034
は、1から6個のR基で必要に応じて置換されている、ピロリジン、または1個の窒素を有する5~7員二環式複素環であり;
各Rは、独立して、ハロゲン、C1~3アルキル、-OH、または-OC1~3アルキルであり;
は、-H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり;
は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R1D、各R4A、および各R4Bは、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C1~4アルキル)で必要に応じて置換されているC1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、またはC1~4ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
式(I)の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
Figure 0007050165000035
が、
Figure 0007050165000036
であり、そのそれぞれは、1から6個のRで必要に応じて置換されている。
式(I)の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
Figure 0007050165000037
が、
Figure 0007050165000038
であり、そのそれぞれは、1から6個のRで必要に応じて置換されている。
式(I)の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
Figure 0007050165000039
が、
Figure 0007050165000040
であり、そのそれぞれは、1から6個のRで必要に応じて置換されている。
式(I)の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
Figure 0007050165000041
が、1から6個のRで必要に応じて置換されている
Figure 0007050165000042
である。
式(I)の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
Figure 0007050165000043
が、1から6個のRで必要に応じて置換されている
Figure 0007050165000044
である。
式(I)の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
Figure 0007050165000045
が、1から6個のRで必要に応じて置換されている
Figure 0007050165000046
である。
一部の実施形態では、部分
Figure 0007050165000047
がピロリジン、または1個の窒素を有する5~7員二環式複素環である場合、その1個の窒素は、構造
Figure 0007050165000048
で示される窒素を指す。
式(I)の化合物の、ある特定の実施形態では、部分
Figure 0007050165000049
が、
Figure 0007050165000050
であり、
式中、R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、独立して、-H、ハロゲン、C1~3アルキル、-OH、または-OC1~3アルキルであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してよい。式(I)または(II)の化合物の、ある特定の実施形態では、R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれが、独立して、-H、またはC1~3アルキルであり、あるいはR2CまたはR2Dが、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してよい。式(I)または(II)の化合物の、ある特定の実施形態では、R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれが、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dが、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してよい。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II):
Figure 0007050165000051
の化合物であり得、
式中、
は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C1~2ハロアルキル、-C(O)NR、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NRで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C1~4アルコキシ、C1~2ハロアルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、C1~6アルキル、オキソ、C1~4ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C1~4アルキル、-C(O)OC1~4アルキル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各Rは、独立して、-H、C3~6シクロアルキル、1から3個のRで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rは、独立して、-H、もしくは1から3個のRで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり;
またはRおよびRは、一緒になって、1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各Rは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O)1~3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rは、-H、C1~3アルキル、または1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rは、-HまたはC1~3アルキルであり;あるいは
およびRは一緒になって、1から3個のRで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し;
2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、独立して、-H、ハロゲン、C1~3アルキル、-OH、または-OC1~3アルキルであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
は、ハロゲンまたはメチルであり;
は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されているピリジニルであり;
各R1D、各R4A、および各R4Bは、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C1~4アルキル)で必要に応じて置換されているC1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、またはC1~4ハロアルキルである。
式(I)または(II)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルである。一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~8シクロアルキルである。一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式または二環式ヘテロシクリルである。
式(I)または(II)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C1~2ハロアルキル、-C(O)NR、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールである。
式(I)または(II)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C1~2ハロアルキル、または-C(O)NRである。一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、C1~2ハロアルキル、または-C(O)NRである。一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、C1~2ハロアルキルまたは-C(O)NHである。一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、CFまたは-C(O)NHである。
式(I)または(II)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000052
である。
式(I)または(II)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000053
である。
式(I)または(II)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、ハロゲンである。一部の実施形態では、Rが、Clである。
式(I)または(II)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bが、独立して、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NRで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C1~4アルコキシ、C1~2ハロアルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cが、独立して、C1~6アルキル、オキソ、C1~4ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C1~4アルキル、-C(O)OC1~4アルキル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各Rが、独立して、-H、C3~6シクロアルキル、1から3個のRで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rが、独立して、-H、もしくは1から3個のRで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり;
またはRおよびRが、一緒になって、1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
各Rが、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O)1~3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rが、-H、C1~3アルキル、または1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
各Rが、-HまたはC1~3アルキルであり;あるいは
およびRが一緒になって、1から3個のRで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式ヘテロシクリルを形成し;
各R1Dが、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C1~4アルキル)で必要に応じて置換されているC1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、またはC1~4ハロアルキルである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II):
Figure 0007050165000054
の化合物であり得、
式中、
は1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Dは、独立して、-Si(C1~4アルキル)で必要に応じて置換されているC1~4アルキルであり;
各Rは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
各Rは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
は、メチルであり;
は、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
式(II)の化合物の、一部の実施形態では、R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれが、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dが、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよい。式(II)の化合物の、一部の実施形態では、R2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれが、-Hである。式(II)の化合物の、一部の実施形態では、R2AおよびR2Bのそれぞれが、Hであり、R2CまたはR2Dが、R2EまたはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成する。式(II)の化合物の、一部の実施形態では、R2EおよびR2Fのそれぞれが、-Hであり、R2CまたはR2Dが、R2AまたはR2Bと一緒になって、シクロプロピル基を形成する。
ある特定の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、式(IIa):
Figure 0007050165000055
の化合物であり、
式中、R、R2C、R2D、R2E、R2F、RおよびRは、式(I)および(II)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
ある特定の実施形態では、式(I)、(II)または(IIa)の化合物が、式(IIb):
Figure 0007050165000056
の化合物であり、
式中、R、R2C、R2D、R2E、R2FおよびRは、式(I)および(II)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
ある特定の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、式(III):
Figure 0007050165000057
の化合物であり、
式中、R、R2A、R2BおよびRは、式(I)および(II)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。式(I)、(II)または(III)の化合物の、一部の実施形態では、R2AおよびR2Bが、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、C1~3アルキル、-OH、または-OC1~3アルキルである。式(I)、(II)または(III)の化合物の、一部の実施形態では、R2AおよびR2Bが、それぞれ独立して、-HおよびC1~3アルキルである。式(I)、(II)または(III)の化合物の、一部の実施形態では、R2AおよびR2Bが、それぞれ-Hである。
式(I)、(II)または(III)の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式(IIIa):
Figure 0007050165000058
の化合物であり、
式中、R、R2A、R2BおよびRは、式(I)、(II)および(III)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式(I)、(II)または(III)の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式(IIIb):
Figure 0007050165000059
の化合物であり、
式中、R、R2A、R2BおよびRは、式(I)、(II)および(III)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式(I)、(II)、(III)、(IIIa)または(IIIb)の化合物の、一部の実施形態では、R2AおよびR2Bが、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、C1~3アルキル、-OH、または-OC1~3アルキルである。式(I)、(II)、(III)、(IIIa)または(IIIb)の化合物の、一部の実施形態では、R2AおよびR2Bが、それぞれ独立して、-HおよびC1~3アルキルである。式(I)、(II)、(III)、(IIIa)または(IIIb)の化合物の、一部の実施形態では、R2AおよびR2Bが、それぞれ-Hである。
ある特定の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、式(IV):
Figure 0007050165000060
の化合物であり、
式中、R、R2A、R2BおよびRは、式(I)および(II)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
ある特定の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、式(V):
Figure 0007050165000061
の化合物であり、
式中、R、R2E、R2FおよびRは、式(I)および(II)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式(I)、(II)または(V)の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式(Va):
Figure 0007050165000062
の化合物であり、
式中、R、R2E、R2FおよびRは、式(I)、(II)および(V)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式(I)、(II)または(V)の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物が、式(Vb):
Figure 0007050165000063
の化合物であり、
式中、R、R2E、R2FおよびRは、式(I)、(II)および(V)に関して上記または下記にて定義された通りであり、またはこれらの任意の組合せである。
式(I)、(II)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R2EおよびR2Fが、それぞれ独立して、-H、ハロゲン、C1~3アルキル、-OH、または-OC1~3アルキルである。式(I)、(II)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R2EおよびR2Fが、それぞれ独立して、-HおよびC1~3アルキルである。式(I)、(II)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R2EおよびR2Fが、それぞれ-Hである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで必要に応じて置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで必要に応じて置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルある。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで必要に応じて置換されているシクロプロピルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1個のR1Bで置換されているシクロプロピルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで必要に応じて置換されているシクロブチルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、3個のR1Bで置換されているシクロブチルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで必要に応じて置換されているシクロペンチルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R1Bが、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R1Bが、独立して、ハロゲン、-OHで必要に応じて置換されているC1~3アルキル、C2~4アルキニル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R1Bが、独立して、ハロゲン、-OHで必要に応じて置換されているC1~3アルキル、C2~4アルキニル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R1Bが、独立して、-C(O)NRである場合、R1Bは、-C(O)NH、-C(O)NHMeまたは-C(O)NMeである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり得る。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり得る。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R1Bが、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R1Bが、トリアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R1Bが、トリアゾリルまたはチアジアゾリルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R1Bが、トリアゾリルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R1Bが、チアジアゾリルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R1Bが、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されている。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、2個のR1Bが、必要に応じてFであり、1個のR1Bが、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、-C≡CH、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)で必要に応じて置換されている。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、2個のR1Bが、必要に応じてFであり、1個のR1Bが、-C(O)NHまたは-C(O)NHMeである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、2個のR1Bが、必要に応じてFであり、1個のR1Bが、チアジアゾリルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R1Bが、独立して、ハロゲン、-OHで必要に応じて置換されているC1~3アルキル、C2~4アルキニル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;各R1Dが、独立して、-Si(C1~2アルキル)で必要に応じて置換されているC1~3アルキルであり;Rが、C1~2アルキルであり;Rが、-Hである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R1Dが、独立して、-Si(C1~4アルキル)で必要に応じて置換されているC1~4アルキルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R1Dが、独立して、-Si(C1~2アルキル)で必要に応じて置換されているC1~3アルキルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R1Dが、独立して、Meまたは-CHSi(Me)である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各Rが、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;各Rが、独立して、-H、またはC1~6アルキルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、C1~2アルキルであり;Rが、-Hである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、Meであり;Rが、-Hである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキルであり、各R1Bが、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキルであり、各R1Bが、独立して、ハロゲン、-OHで必要に応じて置換されているC1~3アルキル、C2~4アルキニル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキルであり、各R1Bが、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されている。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで置換されているC3~5シクロアルキルであり、各R1Bが、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各R1Bが、独立して、ハロゲン、-OHで必要に応じて置換されているC1~3アルキル、C2~4アルキニル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各R1Bが、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されている。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロプロピルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されている。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、2個のR1Bが、必要に応じてFであり、1個のR1Bが、チアジアゾリルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、-C≡CH、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロプロピルであり、トリアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)で必要に応じて置換されている。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、チアジアゾリルで置換されているシクロプロピルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで置換されているシクロブチルであり、各R1Bが、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されている。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、2個のフルオロおよび1個の-CHOH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロブチルであり、トリアゾリルが、Meで必要に応じて置換されている。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、2個のフルオロおよび1個の-C(O)NH、または-C(O)NHMeで置換されているシクロブチルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、2個のフルオロおよび1個のチアジアゾリルで置換されているシクロブチルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000064
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000065
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000066
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000067
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000068
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000069
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000070
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000071
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000072
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000073
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000074
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されているオキシラニルまたはオキセタニルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1個のR1Cで置換されているオキセタニルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イルまたはオキセタン-4-イルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1個のR1Cで置換されているオキセタン-3-イルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R1Cが、独立して、-C(O)NR、または1から3個のC1~2アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;Rが、C1~2アルキルであり;Rが、-Hである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R1Cが、独立して、-C(O)NRである場合、R1Cは、-C(O)NH、-C(O)NHMeまたは-C(O)NMeである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R1Cが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり得る。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、R1Cが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり得る。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R1Cが、独立して、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり、各R1Cが、独立して、-C(O)NR、または1から3個のC1~2アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり、Rが、C1~2アルキルであり、Rが、-Hである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり、各R1Cが、独立して、-C(O)NR、または1から3個のC1~2アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり、Rが、C1~2アルキルであり、Rが、-Hである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり、各R1Cが、独立して、-C(O)NH、-C(O)NHMe、-C(O)NMe、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、-C(O)NH、-C(O)NHMe、-C(O)NMe、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルで置換されている、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、-C(O)NH、-C(O)NHMe、-C(O)NMe、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルで置換されている、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキシラニルまたはオキセタニルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキセタニルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されている、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イルまたはオキセタン-4-イルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキセタン-3-イルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000075
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキルであり、またはRが、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり、各R1Bが、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、各R1Cが、独立して、-C(O)NR、または1から3個のC1~2アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり、Rが、C1~2アルキルであり、Rが、-Hである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり、各R1Bが、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されており、各R1Cが、独立して、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各R1Bが、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されており、あるいはRが、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキセタニルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されているピリジニルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR4A基で必要に応じて置換されているフェニル、または1から2個のR4B基で必要に応じて置換されているピリジニルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、ピリジニルである場合、ピリジニルは、1から2個のR4B基でそれぞれ置換されている、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり得る。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニル、または1から2個のR4B基で置換されているピリジン-4-イルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4Aが、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4A基が、独立して、F、Cl、CN、CHF、CHF、CF、またはCHCFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4A基が、Fである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4Aが、独立して、-CN、ハロゲン、-OC1~4アルキルで置換されているC1~4アルキル、またはC1~4ハロアルキルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4A基が、独立して、F、Cl、CN、CHF、CHF、CF、CHOCH、またはCHCFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4A基が、独立して、F、Cl、CN、CHOCHまたはCHFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4A基が、独立して、FまたはCHOCHである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4Bが、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4B基が、独立して、F、Cl、CHF、CHF、CF、またはCHCFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4B基が、独立して、F、ClまたはCHFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4B基が、独立して、FまたはCHFである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4Aが、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり、各R4Bが、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4Aが、独立して、-CN、F、Cl、CHF、CHF、CF、またはCHCFであり、各R4Bが、独立して、F、Cl、CHF、CHF、CF、またはCHCFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFであり;各R4B基が、独立して、F、ClまたはCHFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFであり;各R4B基が、独立して、FまたはCHFである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり、各R4Aが、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり、各R4Bが、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR4A基で必要に応じて置換されているフェニル、または1から2個のR4B基で必要に応じて置換されているピリジニルであり、各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFであり;各R4B基が、独立して、F、ClまたはCHFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニル、または1から2個のR4B基で置換されているピリジン-4-イルであり、各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFであり;各R4B基が、独立して、FまたはCHFである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、それぞれ独立してF、Cl、CNまたはCHFである1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1個のF、Cl、CNまたはCHFで必要に応じて置換されている4-F-フェニルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、それぞれ独立してF、Cl、CNまたはCHFである2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、それぞれFである1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から2個のR4B基(該R4B基のそれぞれが、独立してF、ClまたはCHFである)で置換されているピリジン-4-イルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、それぞれ独立してFまたはCHFである1から2個のR4B基で置換されているピリジン-4-イルである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000076
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000077
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000078
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000079
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000080
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rは、
Figure 0007050165000081
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rは、
Figure 0007050165000082
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rは、
Figure 0007050165000083
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rは、
Figure 0007050165000084
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000085
からなる群から選択される。一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000086
からなる群から選択される。一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000087
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキルであり、またはRが、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり、各R1Bが、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、各R1Cが、独立して、-C(O)NR、または1から3個のC1~2アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり、Rが、C1~2アルキルであり、Rが、-Hであり、Rが、1から3個のR4Aで置換されているフェニル、または1から2個のR4Bで置換されているピリジニルであり、各R4Aが、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり、各R4Bが、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり、各R1Bが、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されており、各R1Cが、独立して、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルであり、Rが、1から3個のR4Aで置換されているフェニル、または1から2個のR4Bで置換されているピリジニルであり、各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFであり、各R4B基が、独立して、F、ClまたはCHFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各R1Bが、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されており、あるいはRが、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキセタニルであり、Rが、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニル、または1から2個のR4B基で置換されているピリジン-4-イルであり、各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFであり、各R4B基が、独立して、F、ClまたはCHFである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキルであり、各R1Bが、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、Rが、C1~2アルキルであり、Rが、-Hであり、Rが、1から3個のR4Aで置換されているフェニルであり、各R4Aが、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキルであり、各R1Bが、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されており、Rが、1から3個のR4Aで置換されているフェニルであり、各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各R1Bが、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されており、Rが、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニルであり、各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、1から3個のR1Bで置換されているシクロブチルであり、各R1Bが、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されており、Rが、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニルであり、各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、2個のフルオロおよび1個の-CHOH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロブチルであり、トリアゾリルが、Meで必要に応じて置換されており、Rが、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニルであり、各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、2個のフルオロおよび1個の-C(O)NH、または-C(O)NHMeで置換されているシクロブチルであり、Rが、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニルであり、各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFである。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、2個のフルオロおよび1個の-C(O)NH、または-C(O)NHMeで置換されているシクロブチルであり、Rが、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニルであり、各R4A基が、Fである。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000088
であり;
が、
Figure 0007050165000089
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000090
であり;
が、
Figure 0007050165000091
である。
式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物の、一部の実施形態では、Rが、
Figure 0007050165000092
であり;
が、
Figure 0007050165000093
である。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II):
Figure 0007050165000094
の化合物であり得、
式中、
は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキルであり、またはRは、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、各R1Cが、独立して、-C(O)NR、または1から3個のC1~2アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
は、C1~2アルキルであり;
は、-Hであり;
2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
は、1から3個のR4Aで置換されているフェニル、または1から2個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II):
Figure 0007050165000095
の化合物であり得、
式中、
は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルは、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されており;
各R1Cは、独立して、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルであり;
2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
は、1から3個のR4Aで置換されているフェニル、または1から2個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4A基は、独立して、F、Cl、CNまたはCHFであり;
各R4B基は、独立して、FまたはCHFである。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、式(II):
Figure 0007050165000096
の化合物であり得、
式中、
は、1から3個のR1Bで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり、各R1Bは、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルは、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されており;
あるいはRは、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキセタニルであり;
2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
は、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニル、または1から2個のR4B基で置換されているピリジン-4-イルであり;
各R4A基は、独立して、F、Cl、CNまたはCHFであり;
各R4B基は、独立して、FまたはCHFである。
ある特定の実施形態では、式(I)、(II)または(III)の化合物が、構造:
Figure 0007050165000097
を有し、
式中、
は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Dは、独立して、-Si(C1~4アルキル)で必要に応じて置換されているC1~4アルキルであり;
各Rは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
各Rは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
は、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)または(III)の化合物が、構造:
Figure 0007050165000098
を有し、
式中、
は、
Figure 0007050165000099
であり;
は、
Figure 0007050165000100
である。
ある特定の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、式(IV):
Figure 0007050165000101
の化合物であり、
式中、
は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Dは、独立して、-Si(C1~4アルキル)で必要に応じて置換されているC1~4アルキルであり;
各Rは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
各Rは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
は、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、式(IV):
Figure 0007050165000102
の化合物であり、
式中、
は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキルであり、またはRは、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NR、または1から3個のC1~2アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
は、C1~2アルキルであり;
は、-Hであり;
は、1から3個のR4Aで置換されているフェニル、または1から2個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、式(IV):
Figure 0007050165000103
の化合物であり、
式中、
は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~5シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルは、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されており;
各R1Cは、独立して、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルであり;
は、1から3個のR4Aで置換されているフェニル、または1から2個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4A基は、独立して、F、Cl、CNまたはCHFであり;
各R4B基は、独立して、F、ClまたはCHFである。
ある特定の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、式(IV):
Figure 0007050165000104
の化合物であり、
式中、
は、1から3個のR1Bで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルであり;
あるいはRは、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキセタニルであり;
各R1Bは、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、トリアゾリルおよびチアジアゾリルは、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されており;
は、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニル、または1から2個のR4B基で置換されているピリジン-4-イルであり;
各R4A基は、独立して、F、Cl、CNまたはCHFであり;
各R4B基は、独立して、F、ClまたはCHFである。
ある特定の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、式(IV):
Figure 0007050165000105
の化合物であり、
式中、
は、
Figure 0007050165000106
であり;
は、
Figure 0007050165000107
である。
ある特定の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、式(IV):
Figure 0007050165000108
の化合物であり、
式中、
は、
Figure 0007050165000109
であり;
は、
Figure 0007050165000110
である。
ある特定の実施形態では、式(I)、(II)または(V)の化合物が、構造:
Figure 0007050165000111
を有し、
式中、
は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Cは、独立して、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
各R1Dは、独立して、-Si(C1~4アルキル)で必要に応じて置換されているC1~4アルキルであり;
各Rは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
各Rは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
は、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、
Figure 0007050165000112
Figure 0007050165000113
Figure 0007050165000114
Figure 0007050165000115
である。
ある特定の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、
Figure 0007050165000116
である。
ある特定の実施形態では、式(I)、(II)または(III)の化合物が、
Figure 0007050165000117
である。
ある特定の実施形態では、式(I)、(II)または(IV)の化合物が、
Figure 0007050165000118
Figure 0007050165000119
Figure 0007050165000120
Figure 0007050165000121
である。
ある特定の実施形態では、式(I)、(II)または(IV)の化合物が、
Figure 0007050165000122
である。
ある特定の実施形態では、式(I)、(II)または(V)の化合物が、
Figure 0007050165000123
である。
一部の実施形態では、式(I)または(II)の化合物が、
Figure 0007050165000124
である。
IV.組成物
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物(例えば、式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物)またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、以下に、より十分に示す1種または複数種の追加の治療剤を含む。
本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、通常の慣行に従って選択され得る1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を用いて調製されてもよい。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む賦形剤を含有していてもよい。水性組成物は、滅菌形態で調製されてもよく、経口投与以外による送達が意図されるときは、一般に等張性であってもよい。全ての組成物は、Roweら、Handbook of Pharmaceutical Excipients、6版、American Pharmacists Association、2009年で示されたものなどの賦形剤を、必要に応じて含有していてもよい。賦形剤は、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、EDTAなどのキレート化剤、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などを含むことができる。ある特定の実施形態では、組成物は、固体経口剤形を含む固体剤形として提供される。
組成物は、経口投与を含む様々な投与経路に適したものを含む。組成物は、単位剤形で提示されてもよく、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。そのような方法は、活性成分(例えば、本開示の化合物またはその医薬としての塩)と1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることを行うステップを含む。組成物は、活性成分と、液体賦形剤もしくは微粉化された固体賦形剤またはこれらの両方とを、均一にかつ密接に組み合わせることがなされるようにし、次いで必要な場合生成物を成形することによって、調製されてもよい。技法および製剤は一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21版、Lippincott Wiliams and Wilkins、Philadelphia、Pa.、2006年に見出される。
経口投与に適した本明細書に記載されている組成物は、活性成分の所定量をそれぞれが含有する、カプセル、カシェ、または錠剤を含むがこれらに限定されない個別の単位(単位剤形)として、提示されてもよい。一実施形態では、医薬組成物が錠剤である。
本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される1種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、意図される投与方法に適した任意の形をとってもよい。例えば経口使用のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、シロップ、またはエリキシルが調製されてもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法により調製されてもよく、そのような組成物は、味の良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤を含む1種または複数種の賦形剤を含有していてもよい。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した、活性成分を含有する錠剤が、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤;セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤;ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用が提供されるよう、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独でまたは蝋と共に、用いてもよい。
剤形を生成するのに不活性成分と組み合わせてもよい活性成分の量は、意図される処置被験体および特定の投与形態に応じて変えてよい。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切で使いやすい量の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化されたおよそ1から1000mgの活性材料を含有していてもよい。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、全組成物の約5から約95%(重量:重量)まで様々である。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物(例えば、式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(V)、(Va)または(Vb)の化合物)またはその薬学的に許容される塩を、一変形形態で含む組成物は、活性成分が代謝される速度に影響を及ぼす剤を含有しない。このように、一態様で本開示の化合物を含む組成物は、本開示の化合物、または本開示の化合物とは別々に、逐次、もしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に、影響を及ぼし得る(例えば、遅くし、妨げ、または遅延させる)剤を含まないことが理解される。一態様で本明細書に詳述される方法、キット、製造物品などのいずれかは、本開示の化合物、または本開示の化合物とは別々に、逐次、もしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に、影響を及ぼし得る(例えば、遅くし、妨げ、または遅延させる)剤を含まないことも理解される。
V.方法
ある特定の実施形態では、本開示は、HBV感染を処置するための方法であって、B型肝炎ウイルスに感染した個体(例えば、ヒト)に治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。典型的には、個体は慢性B型肝炎感染に罹っているが、HBVに急性感染した人々を処置するための本開示の範囲内にある。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体(例えば、ヒト)に投与することを含む、HBV複製を阻害する方法が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、HBV感染に関連付けられるウイルス負荷を低減させるための方法であって、治療有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、HBVに感染した個体(例えば、ヒト)に投与することを含み、治療有効量が、個体のHBVウイルス負荷を低減させるのに十分である、方法を提供する。
本明細書で、より十分に記載されるように、本開示の化合物は、1種または複数種の追加の治療剤と共に、HBVに感染した個体(例えば、ヒト)に投与することができる。追加の治療剤(複数可)を、感染した個体(例えば、ヒト)に、本開示の化合物と同時にまたは本開示の化合物を投与する前もしくは後に投与することができる。
ある特定の実施形態では、HBV感染の処置または予防における使用のための本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、HBV感染を処置または予防するための医薬を製造するための、本開示の化合物(例えば、式(I)の化合物)またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、現在の化合物
本明細書で、より十分に記載されるように、本開示の化合物は、1種または複数種の追加の治療剤と共に、HBVに感染した個体(例えば、ヒト)に投与することができる。さらに、ある特定の実施形態では、HBVを処置または予防するのに使用される場合、本開示の化合物は、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(covalently closed circular DNA)(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬からなる群から選択される1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、またはそれよりも多く)の追加の治療剤と共に投与されてもよい。
VI.投与
本開示の化合物(本明細書では活性成分とも言う)は、処置がなされる状態に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所(口腔内頬側(buccal)および舌下を含む)、経皮、膣、および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む)などが含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変えてもよいことが理解されよう。本明細書に開示される、ある特定の化合物の利点は、経口によって生物学的に利用可能であり、経口的に投薬できることである。
本開示の化合物は、少なくとも約1カ月、少なくとも約2カ月、少なくとも約3カ月、少なくとも約6カ月、もしくは少なくとも約12カ月、またはそれよりも長いなどの所望の期間または持続期間にわたり、効果的な投薬レジメンに従って個体に投与されてもよい。一変形形態では、化合物は、毎日または間欠的なスケジュールで、個体の生涯にわたって投与される。
本開示の化合物の投薬量または投薬頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の過程で調整されてもよい。
化合物は、有効量で個体(例えば、ヒト)に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、化合物は毎日1回投与される。
化合物は、経口または非経口(例えば、静脈内)投与によるなど、任意の有用な経路および手段によって投与することができる。化合物の治療有効量には、1日当たり約0.00001mg/kg体重から1日当たり約10mg/kg体重、例えば1日当たり約0.0001mg/kg体重から1日当たり約10mg/kg体重、または例えば1日当たり約0.001mg/kg体重から1日当たり約1mg/kg体重、または例えば1日当たり約0.01mg/kg体重から1日当たり約1mg/kg体重、または例えば1日当たり約0.05mg/kg体重から1日当たり約0.5mg/kg体重、または例えば1日当たり約0.3mgから約30mg、または例えば1日当たり約30mgから約300mgを含めてもよい。
本開示の化合物は、本開示の化合物の任意の投薬量で(例えば、化合物1mgから1000mg)、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わされてもよい。治療有効量には、用量当たり約1mgから用量当たり約1000mg、例えば用量当たり約50mgから用量当たり約500mg、または例えば用量当たり約100mgから用量当たり約400mg、または例えば用量当たり約150mgから用量当たり約350mg、または例えば用量当たり約200mgから用量当たり約300mgを含めてもよい。本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、または約500mgである。本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約100mg、または用量当たり約125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450、もしくは約500mgである。単回用量は、毎時、毎日、または毎週投与することができる。例えば単回用量は、1時間、2、3、4、6、8、12、16時間ごとに1回、または24時間ごとに1回投与することができる。単回用量は、1日、2、3、4、5、6日ごとに1回、または7日ごとに1回投与することもできる。単回用量は、1週、2、3週ごとに1回、または4週ごとに1回投与することもできる。ある特定の実施形態では、単回用量は、毎週1回投与することができる。単回用量は、毎月1回投与することもできる。
本開示の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または約100mgである。
本開示の化合物の投薬量の頻度は、個々の患者の必要性により決定され、例えば1日当たり1回、または1日当たり2回もしくはそれよりも多くすることができる。化合物の投与は、HBV感染を処置するために必要な限り継続する。例えば化合物は、HBVに感染したヒトに、20日から180日の期間にわたり、または例えば20日から90日の期間にわたり、または例えば30日から60日の期間にわたり投与することができる。
投与は、間欠的であり得、数日またはそれよりも長い期間中、患者は本開示の化合物の日用量を受け、その後の数日またはそれよりも長い期間中、患者は化合物の日用量を受けない。例えば患者は、1日おきにまたは1週当たり3回、化合物の用量を受けることができる。やはり例として、患者は、ある用量の化合物を1から14日の期間にわたり毎日受けることができ、その後の7から21日の期間中、患者はある用量の化合物を受けず、その後に続く期間(例えば、1から14日)中、患者は再び化合物の日用量を受ける。化合物の投与の後に化合物を投与しない期間を交互にすることは、患者の処置が臨床的に必要とされる場合繰り返すことができる。
一実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、1もしくは2種、1から3種、または1から4種)の追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて提供する。
一実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、1もしくは2種、1から3種、または1から4種)の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、1、2、3、4種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を2種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を3種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を4種の追加の治療剤と組み合わせる。1、2、3、4種、またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得、ならびに/または治療剤は、異なるクラスの治療剤から選択され得る。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物を、本明細書に記載されている1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次レジメンとして投与される。逐次投与する場合、組合せは、2回またはそれよりも多くの投与で投与されてもよい。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物を、患者への同時投与のための単一剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、1種または複数種の追加の治療剤と共投与される。
VII.併用療法
ある特定の実施形態では、HBV感染しているまたはHBV感染のリスクがあるヒトのHBV感染を処置または予防するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、1もしくは2種、1から3種、または1から4種)の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、HBV感染しているまたはHBV感染のリスクがあるヒトのHBV感染を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、1もしくは2種、1から3種、または1から4種)の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のHBV感染の処置に適した1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、1もしくは2種、1から3種、または1から4種)の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、HBV感染を処置するための方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、1、2、3、4種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、2種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、3種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、4種の追加の治療剤と組み合わせる。1、2、3、4種、またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得、ならびに/または治療剤は、異なるクラスの治療剤から選択され得る。
HBV併用療法の施行
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物を、上記の1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次レジメンとして投与される。逐次投与される場合、組合せは、2回またはそれよりも多くの投与で施行されてもよい。
本明細書に開示される化合物と、1種または複数種の追加の治療剤との共投与は、一般に、各薬剤の治療有効量が患者の体内に存在するような、本明細書に開示される化合物と1種または複数種の追加の治療剤との同時または逐次投与を指す。
共投与は、1種または複数種の追加の治療剤の単位投薬量を投与する前または後での、本明細書に開示される化合物の単位投薬量の投与を含む。本明細書に開示される化合物は、1種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内に、投与されてもよい。例えば、一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に、本明細書に開示される化合物の単位用量を投与する。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後(例えば、1~12時間)、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。他の実施形態では、1種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後(例えば、1~12時間)、本明細書に開示される化合物の単位用量を投与する。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物を、患者への同時投与のための単一剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる。
ある特定の実施形態では、式(I)の化合物を、HBVを処置するのに有用な1種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有していてもよい錠剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、錠剤は、HBVを処置するための別の活性成分を含有することができる。
ある特定の実施形態では、そのような錠剤は、毎日1回の投薬に適している。
HBV併用療法
本明細書に記載されている化合物を、化学療法剤、免疫調節剤、免疫療法剤、治療用抗体、治療用ワクチン、二特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DARTs(登録商標)、Duobodies(登録商標)、Bites(登録商標)、XmAbs(登録商標)、TandAbs(登録商標)、Fab誘導体など)、抗体薬物コンジュゲート(ADC)、遺伝子修飾剤もしくは編集剤(CRISPR Cas9、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、TALENsなど)、CAR-T(キメラ抗原受容体T細胞)およびTCR-T(操作されたT細胞受容体)剤などの細胞療法またはこれらの任意の組合せの1つまたは複数とともに使用してもよく、または組み合わせてもよい。
上記実施形態では、追加の治療剤が抗HBV剤であってもよい。例えば、追加の治療剤は、HBV併用薬、HBVを処置するための他の薬物、3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、アポリポタンパク質A1調節剤、アルギナーゼ阻害剤、BおよびTリンパ球アテニュエーター阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CD137阻害剤、CD160阻害剤、CD305阻害剤、CD4アゴニストおよび調節剤、HBcAgを標的とする化合物、B型肝炎コア抗原(HBcAg)を標的とする化合物、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、サイトカイン、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、後成的発現修飾剤(epigenetic modifier)、ファルネソイドX受容体アゴニスト、遺伝子修飾剤または編集剤、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌またはアセンブリ阻害剤、HBV抗体、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、HBV複製阻害剤、HBV RNAse阻害剤、HBVワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、HBx阻害剤、B型肝炎大型エンベロープタンパク質調節剤、B型肝炎大型エンベロープタンパク質刺激剤、B型肝炎構造タンパク質調節剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌またはアセンブリ阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、B型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、HIV-1逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、IAP阻害剤、IL-2アゴニスト、IL-7アゴニスト、免疫グロブリンアゴニスト、免疫グロブリンG調節剤、免疫調節剤、インドールアミン-2、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロンアルファ1リガンド、インターフェロンアルファ2リガンド、インターフェロンアルファ5リガンド調節剤、インターフェロンアルファリガンド、インターフェロンアルファリガンド調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンリガンド、インターフェロン受容体調節剤、インターロイキン-2リガンド、ipi4阻害剤、リシンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、KDM5阻害剤、KDM1阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーGメンバー1阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、マイクロRNA(miRNA)遺伝子療法剤、Axlの調節剤、B7-H3の調節剤、B7-H4の調節剤、CD160の調節剤、CD161の調節剤、CD27の調節剤、CD47の調節剤、CD70の調節剤、GITRの調節剤、HEVEMの調節剤、ICOSの調節剤、Merの調節剤、NKG2Aの調節剤、NKG2Dの調節剤、OX40の調節剤、SIRPアルファの調節剤、TIGITの調節剤、Tim-4の調節剤、Tyroの調節剤、Na+・タウロコール酸共輸送ポリペプチド(NTCP)阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、NOD2遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PEG-インターフェロンラムダ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)阻害剤、組換えスカベンジャー受容体A(SRA)タンパク質、組換えチモシンアルファ-1、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、RNA DNAポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉RNA(siRNA)、短縮合成ヘアピンRNA(sshRNA)、SLC10A1遺伝子阻害剤、SMACミメティクス、Srcチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)アゴニスト、NOD1の刺激剤、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD8調節剤、チモシンアゴニスト、チモシンアルファ1リガンド、Tim-3阻害剤、TLR-3アゴニスト、TLR-7アゴニスト、TLR-9アゴニスト、TLR9遺伝子刺激剤、toll様受容体(TLR)調節剤、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、または合成ヌクレアーゼ(TALEN)、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されてもよい。
ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、HBVの処置に有用な1種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有していてもよい錠剤として、製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、HBVを処置するための別の活性成分、例えば3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害剤、アポリポタンパク質A1調節剤、アルギナーゼ阻害剤、BおよびTリンパ球アテニュエーター阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CD137阻害剤、CD160阻害剤、CD305阻害剤、CD4アゴニストおよび調節剤、HBcAgを標的とする化合物、B型肝炎コア抗原(HBcAg)を標的とする化合物、コアタンパク質アロステリック調節剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、後成的発現修飾剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌またはアセンブリ阻害剤、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、HBV複製阻害剤、HBV RNAse阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、HBx阻害剤、B型肝炎大型エンベロープタンパク質調節剤、B型肝炎大型エンベロープタンパク質刺激剤、B型肝炎構造タンパク質調節剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌またはアセンブリ阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、B型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、HIV-1逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、IAP阻害剤、IL-2アゴニスト、IL-7アゴニスト、免疫調節剤、インドールアミン-2阻害剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターロイキン-2リガンド、ipi4阻害剤、リシンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、KDM1阻害剤、KDM5阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーGメンバー1阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、Axlの調節剤、B7-H3の調節剤、B7-H4の調節剤、CD160の調節剤、CD161の調節剤、CD27の調節剤、CD47の調節剤、CD70の調節剤、GITRの調節剤、HEVEMの調節剤、ICOSの調節剤、Merの調節剤、NKG2Aの調節剤、NKG2Dの調節剤、OX40の調節剤、SIRPアルファの調節剤、TIGITの調節剤、Tim-4の調節剤、Tyroの調節剤、Na+・タウロコール酸共輸送ポリペプチド(NTCP)阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、NOD2遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、RNA DNAポリメラーゼ阻害剤、SLC10A1遺伝子阻害剤、SMACミメティクス、Srcチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子(STING)アゴニスト、NOD1の刺激剤、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD8調節剤、チモシンアゴニスト、チモシンアルファ1リガンド、Tim-3阻害剤、TLR-3アゴニスト、TLR-7アゴニスト、TLR-9アゴニスト、TLR9遺伝子刺激剤、toll様受容体(TLR)調節剤、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せを含有することができる。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、tToll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される1、2、3、4種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。
HBV併用薬
HBVを処置するための併用薬の例には、TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン);ABX-203、ラミブジン、およびPEG-IFN-アルファ;ABX-203アデホビル、およびPEG-IFNアルファ;ならびにINO-1800(INO-9112およびRG7944)が含まれる。
他のHBV薬
HBVを処置するための他の薬物の例には、アルファ-ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、ベータ-ヒドロキシシトシンヌクレオシド、AL-034、CCC-0975、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンA、ゲンチオピクリン(ゲンチオピクロシド)、JNJ-56136379、ニタゾキサニド、ビリナパント、NJK14047、NOV-205(モリキサン、BAM-205)、オリゴチド(oligotide)、ミボチレート(mivotilate)、フェロン(feron)、GST-HG-131、レバミゾール、Ka Shu Ning、アロフェロン、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、オレアノール酸、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、ピクロシド、DasKloster-0039、ヘプランタイ(heplantai)、IMB-2613、TCM-800B、還元グルタチオン、RO-6864018、RG-7834、UB-551、およびZH-2N、ならびにUS20150210682(Roche)、US2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)およびUS2015031687A(Roche)に開示される化合物が含まれる。
HBVワクチン
HBVワクチンは、予防および治療用ワクチンの両方を含む。HBV予防ワクチンの例には、Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBVワクチン、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101;LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPVワクチン、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、B型肝炎予防ワクチン(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX B(登録商標)、組換えB型肝炎ワクチン(筋肉内、Kangtai Biological Products)、組換えB型肝炎ワクチン(Hansenual polymorpha酵母、筋肉内、Hualan Biological Engineering)、組換えB型肝炎表面抗原ワクチン、Bimmugen、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac 4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBVワクチン、DTP-HBVワクチン、Yi Tai、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hibワクチン、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAGワクチン、HBI5種混合ワクチン、LBVD、インファンリクスHeXa(Infanrix HeXa)およびDTaP-rHB-Hibワクチンが含まれる。
HBV治療用ワクチンの例には、HBsAG-HBIG複合体、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脈内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、ペプチドワクチン(epsilonPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原ワクチン、Mega-CD40L-アジュバントワクチン、HepB-v、RG7944(INO-1800)、組換えVLPベースの治療用ワクチン(HBV感染、VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910 AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050、およびLm HBVが含まれる。
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤の例には、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、エムトリシタビン(EMTRIVA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、CMX-157、ベシホビル、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))、ホスファジド、ファムシクロビル、フソリン(fusolin)、メタカビル、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩、およびHS-10234が含まれる。HBV DNAポリメラーゼ阻害剤のさらなる例には、フィロシクロビルが含まれる。
免疫調節剤
免疫調節剤の例には、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、ingaron、dermaVir、plaquenil(ヒドロキシクロロキン)、proleukin、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、WF-10、リバビリン、IL-12、INO-9112、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、RO-7011785、RO-6871765、AIC-649ならびにIR-103が含まれる。免疫調節剤のさらなる例には、JNJ-440、AB-452、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、GS-9688、RG-7854、およびAB-506が含まれる。
Toll様受容体(TLR)調節剤
TLR調節剤には、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12、およびTLR13の調節剤が含まれる。TLR3調節剤の例には、リンタトリモド、ポリ-ICLC、RIBOXXON(登録商標)、Apoxxim、RIBOXXIM(登録商標)、IPH-33、MCT-465、MCT-475、GS-9688およびND-1.1が含まれる。
TLR7調節剤の例には、GS-9620、GSK-2245035、イミキモド、レシキモド、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、RG-7854ならびにUS20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)、およびUS20090047249(Gilead Sciences)に開示される化合物が含まれる。TLR7調節剤の追加の例には、テルラトリモド(telratolimod)、SP-0509、およびLHC-165が含まれる。
TLR8調節剤の例には、モトリモド、レシキモド、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463、ならびにUS20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、米国特許第9670205号、US20160289229、米国特許出願第15/692161号および米国特許出願第15/692093号に開示される化合物が含まれる。
TLR9調節剤の例には、BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、アガトリモド、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、レフトリモド(MGN-1703)、リテニモド、およびCYT-003-QbG10が含まれる。
TLR7、TLR8およびTLR9調節剤のさらなる例には、WO2017047769(テイカ製薬株式会社)、WO2015014815(Janssen)、WO2018045150(Gilead Sciences Inc)、WO2018045144(Gilead Sciences Inc)、WO2015162075(Roche)、WO2017034986(University of Kansas)、WO2018095426(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、WO2016091698(Roche)、WO2016075661(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2016180743(Roche)、WO2018089695(Dynavax Technologies)、WO2016055553(Roche)、WO2015168279(Novartis)、WO2016107536(Medshine Discovery)、WO2018086593(Livo(Shanghai) Pharmaceutical)、WO2017106607(Merck)、WO2017061532(大日本住友製薬株式会社)、WO2016023511(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017076346(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017046112(Roche)、WO2018078149(Roche)、WO2017040233(3M Co)、WO2016141092(Gilead Sciences)、WO2018049089(BristolMyers Squibb)、WO2015057655(エーザイ株式会社)、WO2017001307(Roche)、WO2018005586(BristolMyers Squibb)、WO201704023(3M Co)、WO2017163264(Council of Scientific and Industrial Research(India))、WO2018046460(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2018047081(Novartis)、WO2016142250(Roche)、WO2015168269(Novartis)、WO201804163(Roche)、WO2018038877(3M Co)、WO2015057659(エーザイ株式会社)、WO2017202704(Roche)、WO2018026620(BristolMyers Squibb)、WO2016029077(Janus Biotherapeutics)、WO201803143(Merck)、WO2016096778(Roche)、WO2017190669(Shanghai De Novo Pharmatech)、US09884866(University of Minnesota)、WO2017219931(Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical)、WO2018002319(Janssen Sciences)、WO2017216054(Roche)、WO2017202703(Roche)、WO2017184735(IFM Therapeutics)、WO2017184746(IFM Therapeutics)、WO2015088045(武田薬品工業株式会社)、WO2017038909(武田薬品工業株式会社)、WO2015095780(University of Kansas)、およびWO2015023958(University of Kansas)に開示される化合物が含まれる。
インターフェロンアルファ受容体リガンド
インターフェロンアルファ受容体リガンドの例には、インターフェロンアルファ-2b(INTRON A(登録商標))、ペグ化インターフェロンアルファ-2a(PEGASYS(登録商標))、PEG化インターフェロンアルファ-1b、インターフェロンアルファ1b(HAPGEN(登録商標))、Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-インターフェロンアルファ-2a(YPEG-rhIFNalpha-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(インターフェロンガンマ)、rSIFN-co(組換えスーパー化合物インターフェロン(recombinant super compound interferon))、Yペグインターフェロンアルファ-2b(YPEG-rhIFNalpha-2b)、MOR-22、ペグインターフェロンアルファ-2b(PEG-INTRON(登録商標))、Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、MULTIFERON(登録商標)、インターフェロンアルファ-n1(HUMOFERON(登録商標))、インターフェロンベータ-1a(AVONEX(登録商標))、Shaferon、インターフェロンアルファ-2b(Axxo)、アルファフェロン、インターフェロンアルファ-2b(BioGeneric Pharma)、インターフェロン-アルファ2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、インターマックスアルファ、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、インターフェロンアルファ-2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、インターフェロンアルファ2b(Zydus-Cadila)、インターフェロンアルファ2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、インターフェロンアルファ-2b(Amega)、インターフェロンアルファ-2b(Virchow)、ロペグインターフェロンアルファ-2b、rHSA-IFNアルファ-2a(組換えヒト血清アルブミンインターフェロンアルファ2a融合タンパク質)、rHSA-IFNアルファ2b、組換えヒトインターフェロンアルファ-(1b、2a、2b)、ペグインターフェロンアルファ-2b(Amega)、ペグインターフェロンアルファ-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、インターフェロンアルファ-2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNアルファ-2b、SFR-9216およびInterapo(Interapa)が含まれる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤
ヒアルロニダーゼ阻害剤の例には、アストドリマーが含まれる。
B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤
HBsAg阻害剤の例には、HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031、およびREP-006、およびREP-9AC’が含まれる。
HBsAg分泌阻害剤の例には、BM601が含まれる。
細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤
細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤の例には、AGEN-2041、AGEN-1884、イピルミマブ、ベラタセプト、PSI-001、PRS-010、Probody mAb、トレメリムマブ、およびJHL-1155が含まれる。
シクロフィリン阻害剤
シクロフィリン阻害剤の例には、CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175、ならびにUS8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(Gilead Sciences)、US20130344030(Gilead Sciences)、およびUS20130344029(Gilead Sciences)に開示される化合物が含まれる。
HBVウイルス侵入阻害剤
HBVウイルス侵入阻害剤の例には、Myrcludex Bが含まれる。
ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例には、ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004が含まれる。
低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAi
siRNAの例には、TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA、およびARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467が含まれる。
DNA指向性RNA干渉(ddRNAi)の例には、BB-HB-331が含まれる。
エンドヌクレアーゼ調節剤
エンドヌクレアーゼ調節剤の例には、PGN-514が含まれる。
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤の例には、Trimidoxが含まれる。
HBV E抗原阻害剤
HBV E抗原阻害剤の例には、オウゴニンが含まれる。
HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤
cccDNA阻害剤の例には、BSBI-25およびCHR-101が含まれる。
ファルネソイドX受容体アゴニスト
EYP-001などのファルネソイドX受容体アゴニストの例。ファルネソイドX受容体アゴニストの追加の例には、GS-9674、EDP-305、MET-409、トロピフェクサー(Tropifexor)、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297、およびGS-8670が含まれる。
HBV抗体
B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体の例には、GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV Hepabulin SN、および完全ヒトモノクローナル抗体療法(B型肝炎ウイルス感染、Humabs BioMed)が含まれる。
モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むHBV抗体の例には、Zutectra、Shang Sheng Gan Di、Uman Big(B型肝炎高免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、Hepatect CP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、B型肝炎免疫グロブリン(静脈内、pH4、HBV感染、Shanghai RAAS Blood Products)、およびFovepta(BT-088)が含まれる。
HBC-34などの完全ヒトモノクローナル抗体。
CCR2ケモカインアンタゴニスト
CCR2ケモカインアンタゴニストの例には、プロパゲルマニウムが含まれる。
チモシンアゴニスト
チモシンアゴニストの例には、チマルファシン、組換えチモシンアルファ1(GeneScience)が含まれる。
サイトカイン
サイトカインの例には、組換えIL-7、CYT-107、インターロイキン-2(IL-2、Immunex)、組換えヒトインターロイキン-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24、およびセルモロイキンが含まれる。
核タンパク質調節剤
核タンパク質調節剤は、HBVコアまたはカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってもよい。核タンパク質調節剤の例には、AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、BAY41-4109、メシル酸モルホチアジン、JNJ-379、RG-7907、ABI-H0731、ABI-H2158およびDVR-23が含まれる。核タンパク質調節剤のさらなる例には、GS-4882、AL-3778、ARB-168786、ARB-880、HEC-72702、AB-506、およびJNJ-440が含まれる。
カプシド阻害剤の例には、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)に開示される化合物が含まれる。カプシド阻害剤の追加の例には、WO2017198744(Roche)、US20170334882(Novira)、US20170334898(Roche)、WO2017202798(Roche)、WO2017214395(Enanta)、WO2018001944(Roche)、WO2018001952(Roche)、WO2018005881(Novira)、WO2018005883(Novira)、WO2018011100(Roche)、WO2018011160(Roche)、WO2018011162(Roche)、WO2018011163(Roche)、WO2018036941(Roche)、WO2018043747(京都大学)、US20180065929(Janssen)、WO2016168619(Indiana University)、WO2016195982(The Penn State Foundation)、WO2017001655(Janssen)、WO2017048950(Assembly Biosciences)、WO2017048954(Assembly Biosciences)、WO2017048962(Assembly Biosciences)、US20170121328(Novira)、およびUS20170121329(Novira)に開示される化合物が含まれる。
転写阻害剤の例には、WO2017013046(Roche)、WO2017016960(Roche)、WO2017017042(Roche)、WO2017017043(Roche)、WO2017061466(富山化学工業株式会社)、WO2016177655(Roche)、WO2016161268(Enanta)、WO2017001853(Redex Pharma)、WO2017211791(Roche)、WO2017216685(Novartis)、WO2017216686(Novartis)、WO2018019297(Ginkgo Pharma)、WO2018022282(Newave Pharma)、US20180030053(Novartis)、WO2018045911(Zhejiang Pharma)に開示される化合物が含まれる。
レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤
レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤の例には、SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198、およびORI-7170、RGT-100が含まれる。
NOD2刺激剤
NOD2の刺激剤の例には、SB-9200が含まれる。
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤
PI3K阻害剤の例には、イデラリシブ、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、ブパルリシブ、CDZ-173、CLR-457、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、EN-3342、TGR-1202、アルペリシブ、デュベリシブ、IPI-549、UCB-5857、タセリシブ(taselisib)、XL-765、ゲダトリシブ(gedatolisib)、ME-401、VS-5584、コパンリシブ、CAIオロチン酸塩、ペリホシン、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、パヌリシブ(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、ピララリシブ(pilaralisib)、BAY-1082439、プキチニブ(puquitinib)メシル酸塩、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、ソノリシブ(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、テナリシブ(tenalisib)、ボクスタリシブ(voxtalisib)、およびCLR-1401が含まれる。
インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤
IDO阻害剤の例には、エパカドスタット(INCB24360)、レスミノスタット(4SC-201)、インドキシモド、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218、ならびにUS20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)、およびWO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)に開示される化合物が含まれる。
PD-1阻害剤
PD-1阻害剤の例には、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、BGB-108、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110、およびmDX-400が含まれる。PD-1阻害剤の追加の例には、セミプリマブ、STI-A1014、JNJ-63723283、CA-170、ズルバルマブ、アテゾリズマブ、JS-001、カムレリズマブ、シンチリマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、BCD-100、BGB-A333 JNJ-63723283、GLS-010(WBP-3055)、CX-072、AGEN-2034、GNS-1480(上皮増殖因子受容体アンタゴニスト;プログラム細胞死リガンド1阻害剤)、CS-1001、M-7824(PD-L1/TGF-β二官能性融合タンパク質)、ゲノリムズマブ(Genolimzumab)、およびBMS-936559が含まれる。
PD-L1阻害剤
PD-L1阻害剤の例には、アテゾリズマブ、アベルマブ、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、ズルバルマブ、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、CX-072、およびBMS-936559が含まれる。PD-L1阻害剤の追加の例には、GS-4224が含まれる。
PD-1/PD-L1阻害剤のさらなる例には、WO2017112730(Incyte Corp)、WO2017087777(Incyte Corp)、WO2017017624、WO2014151634(BristolMyers Squibb Co)、WO201317322(BristolMyers Squibb Co)、WO2018119286(Incyte Corp)、WO2018119266(Incyte Corp)、WO2018119263(Incyte Corp)、WO2018119236(Incyte Corp)、WO2018119221(Incyte Corp)、WO2018118848(BristolMyers Squibb Co)、WO20161266460(BristolMyers Squibb Co)、WO2017087678(BristolMyers Squibb Co)、WO2016149351(BristolMyers Squibb Co)、WO2015033299(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015179615(エーザイ株式会社;Eisai Research Institute)、WO2017066227(BristolMyers Squibb Co)、WO2016142886(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142852(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142835(Aurigene Discovery Technologies Ltd;Individual)、WO2016142833(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018085750(BristolMyers Squibb Co)、WO2015033303(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017205464(Incyte Corp)、WO2016019232(3M Co;Individual;Texas A&M University System)、WO2015160641(BristolMyers Squibb Co)、WO2017079669(Incyte Corp)、WO2015033301(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015034820(BristolMyers Squibb Co)、WO2018073754(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016077518(BristolMyers Squibb Co)、WO2016057624(BristolMyers Squibb Co)、WO2018044783(Incyte Corp)、WO2016100608(BristolMyers Squibb Co)、WO2016100285(BristolMyers Squibb Co)、WO2016039749(BristolMyers Squibb Co)、WO2015019284(Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015134605(BristolMyers Squibb Co)、WO2018051255(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018051254(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017222976(Incyte Corp)、WO2017070089(Incyte Corp)、WO2018044963(BristolMyers Squibb Co)、WO2013144704(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018013789(Incyte Corp)、WO2017176608(BristolMyers Squibb Co)、WO2018009505(BristolMyers Squibb Co)、WO2011161699(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015119944(Incyte Corp;Merck Sharp&Dohme Corp)、WO2017192961(Incyte Corp)、WO2017106634(Incyte Corp)、WO2013132317(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2012168944(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015036927(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015044900(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、およびWO2018026971(Arising International)に開示される化合物が含まれる。
組換えチモシンアルファ-1
組換えチモシンアルファ-1の例には、NL-004およびPEG化チモシンアルファ-1が含まれる。
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤
BTK阻害剤の例には、ABBV-105、アカラブルチニブ(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、ダサチニブ、イブルチニブ、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、スペブルチニブ、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025、ならびにUS20140330015(小野薬品工業)、US20130079327(小野薬品工業)、およびUS20130217880(小野薬品工業)に開示される化合物が含まれる。
KDM阻害剤
KDM5阻害剤の例には、WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)およびUS20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)に開示される化合物が含まれる。
KDM1阻害剤の例には、US9186337B2(Oryzon Genomics)に開示される化合物、およびGSK-2879552、RG-6016、ORY-2001が含まれる。
STINGアゴニスト
STINGアゴニストの例には、SB-11285、AdVCA0848、およびSTINGVAXが含まれる。STINGアゴニストのさらなる例には、WO2018065360(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH、Germany)、WO2018009466(Aduro Biotech)、WO2017186711(InvivoGen)、WO2017161349(Immune Sensor)、WO2017106740(Aduro Biotech)、US20170158724(Glaxo Smithkiline)、WO2017075477(Aduro Biotech)、US20170044206(Merck)、WO2014179760(University of California)、WO2018098203(Janssn)、WO2018118665(Merck)、WO2018118664(Merck)、WO2018100558(武田薬品工業株式会社)、WO2018067423(Merck)、およびWO2018060323(Boehringer)に開示される化合物が含まれる。
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTIs)
NNRTIの例には、WO2018118826(Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013(Merck)、WO2017100108(Idenix)、WO2017027434(Merck)、WO2017007701(Merck)、およびWO2008005555(Gilead)に開示される化合物が含まれる。
HBV複製阻害剤
B型肝炎ウイルス複製阻害剤の例には、イソチアフルジン、IQP-HBV、RM-5038、およびXingantieが含まれる。
アルギナーゼ阻害剤
アルギナーゼ阻害剤の例には、CB-1158、C-201、およびレスミノスタットが含まれる。
遺伝子療法および細胞療法
遺伝子をサイレンシングするための遺伝子改変;感染細胞を直接的に死滅させるための遺伝的アプローチ;患者自身の免疫システムのほとんどを置き換えて感染細胞に対する免疫応答を増強する、または患者自身の免疫システムを活性化させて感染細胞を死滅させる、または感染細胞を見つけ、死滅させるように設計された、免疫細胞の注入;細胞活性を修飾して感染症に対する内因性免疫応答性をさらに変更するための遺伝的アプローチを含む、遺伝子療法および細胞療法。
遺伝子編集剤
ゲノム編集システムは、CRISPR/Cas9システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、TALENシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステム、およびメガヌクレアーゼシステム;例えば、標的開裂を介するcccDNA排除、およびB型肝炎ウイルス(HBV)ウイルス性遺伝子の1つまたは複数を変更することからなる群から選択される。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、PまたはSP遺伝子を変更すること(例えば、ノックアウトすることおよび/またはノックダウンすること)は、(1)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、PまたはSP遺伝子発現を低減させるまたは排除すること、(2)プレコア、コア、Xタンパク質、長い表面タンパク質、中間表面タンパク質、Sタンパク質(HBs抗原およびHBsAgとしても公知)、ポリメラーゼタンパク質、および/またはB型肝炎スプライシングタンパク質機能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol、および/またはHBSPに干渉すること、あるいは(3)HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHBs、Pol、および/またはHBSPタンパク質の細胞内、血清および/または実質内レベルを低減させるまたは排除することを指す。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、Pおよび/またはSP遺伝子の1つまたは複数のノックダウンは、HBV cccDNAおよび/または統合HBV DNA内の遺伝子を標的とすることによって実施される。
CAR-T細胞療法
キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であり、CARは、HBV抗原結合ドメインを含む。免疫エフェクター細胞は、T細胞またはNK細胞である。一部の実施形態では、T細胞が、CD4+T細胞、CD8+T細胞、またはこれらの組合せである。細胞は、自家または同種異系間のものであり得る。
TCR-T細胞療法
T細胞発現HBV特異的T細胞受容体。TCR-T細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されるHBV誘導ペプチドを標的とするように操作されている。
T細胞発現HBV表面抗原(HBsAg)特異的TCR。
LTCR-H2-1などのHBVの処置を対象とするTCR-T療法。
HBV併用療法
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群から選択される1、2、3、または4種の追加の治療剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群から選択される第1の追加の治療剤と組み合わされる。一実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、1もしくは2種、または1から3種、または1から4種)の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が、提供される。
HBV DNAポリメラーゼ阻害剤併用療法
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤と、免疫調節剤、TLR調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えIL-7、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌またはアセンブリ阻害剤、HBcAgを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBVワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、組換えSRAタンパク質、srcキナーゼ阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、sshRNA、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体、またはTCR様抗体など)を含むHBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質調節剤)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、RIG-I様受容体の刺激剤、NOD2の刺激剤、NOD1の刺激剤、アルギナーゼ阻害剤、STINGアゴニスト、PI3K阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、CD160阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、CD137阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーGメンバー1阻害剤、TIM-3阻害剤、BおよびTリンパ球アテニュエーター阻害剤、CD305阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PEG-インターフェロンラムダ、組換えチモシンアルファ-1、BTK阻害剤、TIGITの調節剤、CD47の調節剤、SIRPアルファの調節剤、ICOSの調節剤、CD27の調節剤、CD70の調節剤、OX40の調節剤、後成的発現修飾剤、NKG2Dの調節剤、Tim-4の調節剤、B7-H4の調節剤、B7-H3の調節剤、NKG2Aの調節剤、GITRの調節剤、CD160の調節剤、HEVEMの調節剤、CD161の調節剤、Axlの調節剤、Merの調節剤、Tyroの調節剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばCRISPR(CRISPR Cas9を含む)、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ(TALEN)、IAP阻害剤、SMACミメティクス、KDM5阻害剤、IDO阻害剤、ならびにB型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群から選択される少なくとも1種の追加の治療剤と組み合わされる。
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤と、免疫調節剤、TLR調節剤、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌またはアセンブリ阻害剤、HBV治療用ワクチン、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体、またはTCR-様抗体など)を含むHBV抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、RIG-I様受容体の刺激剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、IDO阻害剤、ならびにNOD2の刺激剤からなる群から選択される1または2種の追加の治療剤と、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、sshRNA、KDM5阻害剤、および核タンパク質調節剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質調節剤)からなる群から選択される1または2種の追加の治療剤と組み合わされる。
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤と、免疫調節剤、TLR調節剤、HBsAg阻害剤、HBV治療用ワクチン、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体、またはTCR様抗体など)を含むHBV抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、RIG-I様受容体の刺激剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、IDO阻害剤、ならびにNOD2の刺激剤からなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療剤と組み合わされる。
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤と、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、sshRNAs、KDM5阻害剤、および核タンパク質調節剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質阻害剤)からなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療剤と組み合わされる。
HBV薬併用療法
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群から選択される第1の追加の治療剤と、免疫調節剤、TLR調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えIL-7、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌またはアセンブリ阻害剤、HBcAgを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、HBVワクチン、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、B型肝炎ウイルスE抗原阻害剤、組換えSRAタンパク質、srcキナーゼ阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、sshRNA、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体、およびTCR様抗体など)を含むHBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質調節剤)、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、RIG-I様受容体の刺激剤、NOD2の刺激剤、NOD1の刺激剤、IDO阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、アルギナーゼ阻害剤、STINGアゴニスト、PI3K阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、ナチュラルキラー細胞受容体2B4阻害剤、リンパ球活性化遺伝子3阻害剤、CD160阻害剤、ipi4阻害剤、CD137阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーGメンバー1阻害剤、TIM-3阻害剤、BおよびTリンパ球アテニュエーター阻害剤、後成的発現修飾剤、CD305阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、PEG-インターフェロンラムダ(Lambd)、BTK阻害剤、TIGITの調節剤、CD47の調節剤、SIRPアルファの調節剤、ICOSの調節剤、CD27の調節剤、CD70の調節剤、OX40の調節剤、NKG2Dの調節剤、Tim-4の調節剤、B7-H4の調節剤、B7-H3の調節剤、NKG2Aの調節剤、GITRの調節剤、CD160の調節剤、HEVEMの調節剤、CD161の調節剤、Axlの調節剤、Merの調節剤、Tyroの調節剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばCRISPR(CRISPR Cas9を含む)、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ(TALEN)、IAP阻害剤、SMACミメティクス、KDM5阻害剤、ならびにB型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群から選択される第1の追加の治療剤と、ペグインターフェロンアルファ-2b(PEG-INTRON(登録商標))、MULTIFERON(登録商標)、インターフェロンアルファ1b(HAPGEN(登録商標))、インターフェロンアルファ-2b(INTRON A(登録商標))、ペグ化インターフェロンアルファ-2a(PEGASYS(登録商標))、インターフェロンアルファ-n1(HUMOFERON(登録商標))、リバビリン、インターフェロンベータ-1a(AVONEX(登録商標))、Bioferon、Ingaron、Inmutag(Inferon)、Algeron、Roferon-A、Oligotide、Zutectra、Shaferon、インターフェロンアルファ-2b(AXXO)、Alfaferone、インターフェロンアルファ-2b(BioGeneric Pharma)、Feron、インターフェロン-アルファ2(CJ)、BEVAC、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-B、BLAUFERON-A、Intermax Alpha、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B、インターフェロンアルファ-2b(IFN、Laboratorios Bioprofarma)、alfainterferona 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、インターフェロンアルファ2b(Zydus-Cadila)、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、インターフェロンアルファ-2b(Amega)、インターフェロンアルファ-2b(Virchow)、ペグインターフェロンアルファ-2b(Amega)、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、インターフェロンアルファ-2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、MOR-22、インターロイキン-2(IL-2、Immunex)、組換えヒトインターロイキン-2(Shenzhen Neptunus)、Layfferon、Ka Shu Ning、Shang Sheng Lei Tai、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Alloferon、およびセルモロイキンからなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群から選択される第1の追加の治療剤と、免疫調節剤、TLR調節剤、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌またはアセンブリ阻害剤、HBV治療用ワクチン、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体、またはTCR様抗体など)を含むHBV抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、RIG-I様受容体の刺激剤、アルギナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、IDO阻害剤、ならびにNOD2の刺激剤からなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群から選択される第1の追加の治療剤と、HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、sshRNAs、KDM5阻害剤、および核タンパク質調節剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質調節剤)からなる群から選択される少なくとも第2の追加の治療剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群から選択される第1の追加の治療剤と;免疫調節剤、TLR調節剤、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌またはアセンブリ阻害剤、HBV治療用ワクチン、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体、またはTCR様抗体など)を含むHBV抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、RIG-I様受容体の刺激剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、IDO阻害剤、ならびにNOD2の刺激剤からなる群から選択される1、2、または3種の追加の治療剤と;HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、sshRNA、KDM5阻害剤、および核タンパク質調節剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質調節剤)からなる群から選択される1または2種の追加の治療剤とを組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群から選択される第1の追加の治療剤と;免疫調節剤、TLR調節剤、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌またはアセンブリ阻害剤、HBV治療用ワクチン、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体、またはTCR様抗体など)を含むHBV抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、RIG-I様受容体の刺激剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、IDO阻害剤、ならびにNOD2の刺激剤からなる群から選択される1または2種の追加の治療剤と;HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、sshRNA、KDM5阻害剤、および核タンパク質調節剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質調節剤)からなる群から選択される1または2種の追加の治療剤とを組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、またはラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))からなる群から選択される第1の追加の治療剤と;免疫調節剤、TLR7調節剤、TLR8調節剤、HBsAg阻害剤、HBsAg分泌またはアセンブリ阻害剤、HBV治療用ワクチン、B型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするHBV抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質(DART(登録商標)、DUOBODIES(登録商標)、BITES(登録商標)、XmAb(登録商標)、TandAb(登録商標)、Fab誘導体、またはTCR様抗体など)を含むHBV抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1の刺激剤、RIG-I様受容体の刺激剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、IDO阻害剤、NOD2の刺激剤 HBVウイルス侵入阻害剤、NTCP阻害剤、HBx阻害剤、cccDNA阻害剤、siRNA、miRNA遺伝子療法剤、sshRNA、KDM5阻害剤、ならびに核タンパク質調節剤(HBVコアまたはカプシドタンパク質調節剤)からなる群から選択される1、2、3、または4種の追加の治療剤とを組み合わされる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、米国特許出願公開第2010/0143301号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2011/0098248号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2009/0047249号(Gilead Sciences)、米国特許第8722054号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2014/0045849号(Janssen)、米国特許出願公開第2014/0073642号(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、米国特許出願公開第2014/0350031号(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、米国特許出願公開第2008/0234251号(Array Biopharma)、米国特許出願公開第2008/0306050号(Array Biopharma)、米国特許出願公開第2010/0029585号(Ventirx Pharma)、米国特許出願公開第2011/0092485号(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、米国特許出願公開第2012/0082658号(Ventirx Pharma)、米国特許出願公開第2012/0219615号(Ventirx Pharma)、米国特許出願公開第2014/0066432号(Ventirx Pharma)、米国特許出願公開第2014/0088085号(Ventirx Pharma)、米国特許出願公開第2014/0275167号(Novira Therapeutics)、米国特許出願公開第2013/0251673号(Novira Therapeutics)、米国特許第8513184号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2014/0030221号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2013/0344030号(Gilead Sciences)、米国特許出願公開第2013/0344029号(Gilead Sciences)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、米国特許出願公開第2014/0343032号(Roche)、WO2014037480(Roche)、米国特許出願公開第2013/0267517号(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences、Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)、米国特許出願公開第2014/0330015号(小野薬品工業株式会社)、米国特許出願公開第2013/0079327号(小野薬品工業株式会社)、米国特許出願公開第2013/0217880号(小野薬品工業株式会社)、WO2016057924(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)およびUS20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、US9186337B2(Oryzon Genomics)に開示されるものなどの化合物、およびHBVを処置するための他の薬物ならびにこれらの組合せと組み合わされる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物(例えば、式Iの任意の化合物)は、1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、1もしくは2種、1から3種、または1から4種)の追加の治療剤と、式Iの化合物の任意の投薬量(例えば、化合物10mgから1000mg)で組み合わされてもよい。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、イナルギビル(inarigivir)と組み合わされる。
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、PD-1阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、PD-L1阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、IDO阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、IDO阻害剤およびPD-1阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、IDO阻害剤およびPD-L1阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、IDO阻害剤、TLR8アゴニスト、およびPD-1阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、IDO阻害剤、TLR8アゴニスト、およびPD-L1阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、GS-9620などのTLR7調節剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、GS-9688などのTLR8調節剤と組み合わされる。
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、TLR8調節剤およびIDO阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、GS-9688などのTLR8調節剤およびエパカドスタットなどのIDO阻害剤と組み合わされる。
本明細書で挙げられている組合せの、ある特定の実施形態では、TLR8調節剤は、米国特許第9,670,205号で開示されているTLR8アゴニストであり、これは、参照により、その全体が、ならびに、開示される化合物(実施例59、61、62、63、65、66、80および98の化合物またはその薬学的に許容される塩などであるが、これらに限定されない)ならびにそれを作製および使用する方法に関しては具体的に、本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、Toll様受容体8(TLR8)アゴニストは、
Figure 0007050165000125
Figure 0007050165000126
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、TLR8アゴニストは、
Figure 0007050165000127
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本明細書で挙げられている組合せの、ある特定の実施形態では、PD-1阻害剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、PDR001、およびTSR-001からなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、PD-L1阻害剤が、アテゾリズマブ、ズルバルマブ、もしくはアベルマブからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、5~30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、5~10;5~15;5~20;5~25;25~30;20~30;15~30;または10~30mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、10mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、25mgのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。本明細書に開示される化合物(例えば、式Iの化合物)は、投薬量の各組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じ、化合物の任意の投薬量(例えば、化合物50mgから500mg)で本明細書に提供される薬剤と組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、100~400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、100~150;100~200、100~250;100~300;100~350;150~200;150~250;150~300;150~350;150~400;200~250;200~300;200~350;200~400;250~350;250~400;350~400、または300~400mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、300mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、250mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、150mgのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。本明細書に開示される化合物(例えば、式Iの化合物)は、投薬量の各組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じ、化合物の任意の投薬量(例えば、化合物50mgから500mg)で本明細書に提供される薬剤と組み合わせることができる。
一実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、1種または複数種(例えば、1、2、3、4種、1もしくは2種、または1から3種、または1から4種)の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
VIII.キット
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。キットは、例えばHBV感染を処置するのに使用される、取扱説明書をさらに含んでいてもよい。取扱説明書は一般に、書面にした指示であるが、指示を包含する電子記憶媒体(例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク)も許容される。
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が入っている1つまたは複数のコンテナを含む、医薬キットも提供する。必要に応じて、そのようなコンテナ(複数可)には、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定された形の通知であって、ヒトへの投与に合わせた製造、使用、または販売に関する政府機関による承認を反映させたものを添付し得る。各構成成分(複数の構成成分が存在する場合)は、別々のコンテナに包装し得、または交差反応および貯蔵寿命が許容される場合には、いくつかの構成成分を組み合わせて1つのコンテナに入れることができる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ(例えば、複数回用量パッケージ)、またはサブユニット用量にしてもよい。キットは、化合物の複数の単位用量と、取扱説明書とを含んでいてもよく、薬局(例えば、院内薬局および調剤薬局)での貯蔵および使用に十分な量で包装されてもよい。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の単位投薬量を、本明細書に記載されている方法で使用するのに適切なパッケージに含む、製造物品も提供される。適切なパッケージは、当技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装などを含む。製造物品はさらに、滅菌および/または密封されてもよい。
IX.実施例
実施形態は、主題の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセスおよび中間体も対象とする。
開示される化合物を合成するのに有用な、一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する、多くの一般的な参考文献が、利用可能である(例えば、Smith、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、7版、Wiley-Interscience、2013年参照)。
本明細書に記載されている化合物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当技術分野で公知の手段のいずれかによって精製し得る。順および逆相ならびにイオン樹脂を含む、任意の適切な固定相を使用し得る。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーおよび/またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Introduction to Modern Liquid Chromatography、2版、L. R. SnyderおよびJ. J. Kirkland編、John Wiley and Sons、1979年;ならびにThin Layer Chromatography、E. Stahl(編)、Springer-Verlag、New York、1969年を参照されたい。
主題の化合物を調製するためのプロセスのいずれかの最中、考慮される分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要および/または望ましい場合がある。このことは、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、4版、Wiley、New York、2006年などの標準的な論文に記載されている、従来の保護基によって実現され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して、都合の良い後続の段階で除去されてもよい。
次に、実施形態の方法で有用な例示的な化学的実体について、本明細書のそれら一般的な調製に関する例示的な合成スキームと後に続く特定の実施例とを参照しながら記載する。当業者なら、本明細書の様々な化合物を得るために、所望の生成物が得られるよう適切に保護を行うまたは行わずに反応スキームを通して最終的に望ましい置換基が保持されるように、出発材料が適切に選択され得ることを認識する。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されてよく、所望の置換基で適切に置き換えてよい適切な基を用いることが、必要または望ましい場合がある。さらに当業者なら、以下のスキームに示される変換は、特定の側基の官能性に適合する任意の順序で行ってもよいことを認識する。概略的スキームに示される反応のそれぞれは、好ましくは、約0℃から、使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実行される。
本明細書で提供される実施例は、本明細書に開示される化合物ならびにその化合物を調製するのに使用される中間体の合成について記載する。本明細書に記載されている個々のステップは、組み合わせてもよいことを理解されたい。化合物の個別のバッチを組み合わせ、次いで次の合成ステップに進めてもよいことも理解されたい。
実施例の以下の記述では、特定の実施形態について記載される。これらの実施形態は、当業者が本開示のある特定の実施形態を実施できるように、十分詳細に記載される。他の実施形態を利用してもよく、論理的および他の変更を、本開示の範囲から逸脱することなく行ってもよい。したがって以下の記述は、本開示の範囲を限定するものではない。
本発明の方法は、一般に、所望の生成物として特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーを提供するが、エナンチオマーまたはジアステレオマーの立体化学は、全ての場合において決定されなかった。エナンチオマーまたはジアステレオマーにおける特定の立体中心の立体化学が決定されない場合、化合物は、この化合物が実質的に鏡像異性的にまたはジアステレオ異性的に(disatereomerically)純粋であり得るとしても、その特定の立体中心でいかなる立体化学も示さずに描かれる。
本開示の化合物の代表的な合成が、以下のスキームに記載され、特定の実施例がその後に続く。
(実施例1)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000128
メタノール(16mL)中のtert-ブチル5-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレート(619mg、2.01mmol)の溶液に、2Nの水酸化リチウム水溶液(3mL)を添加した。この反応混合物を90分間撹拌し、この時点でこれを水で希釈し、塩化水素水溶液で酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機物質を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく進めた。
N-メチル-2-ピロリドン(8mL)中の、2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(503mg、2.21mmol)、3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-アミン塩化水素(503mg、2.21mmol)、N-メチルモルホリン(0.75mL、6.8mmol)、および(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(985mg、2.59mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌し、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1Mの塩化水素水溶液、5%の重炭酸ナトリウム水溶液、5%の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.11 (s,1H), 7.53 (s, 1H), 4.24 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 14.1,12.0 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.49 (d, J = 13.9 Hz, 5H), 1.54 (s, 9H).
ジオキサン中の4Mの塩化水素(10mL)中のtert-ブチル5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレート(0.94g、2.0mmol)の溶液を、40℃で3.5時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを添加して沈殿を開始した。得られた沈殿物をエーテル摩砕すると共に濾過して収集して、5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s,1H), 9.57 (s, 1H), 4.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.31(dd, J = 14.1, 8.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).
N-メチル-2-ピロリドン(0.5mL)中の、5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸(40.6mg、0.1mmol)、3,4,5-トリフルオロアニリン(96mg、0.65mmol)、N-メチルモルホリン(0.05mL、0.45mmol)、および(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(59mg、0.16mmol)の溶液を、100℃で24時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、シリンジフィルターを通過させ、分取hplc(水中の10~100%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(1)を得た。
tert-ブチル5-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレートの合成:
Figure 0007050165000129
(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-L-プロリン(30.5g、142mmol)およびtert-ブチルブタ-2-イノエート(22.5g、161mmol)を、無水酢酸(150mL、1.6mol)中、120℃で18時間撹拌した。大部分の無水酢酸を減圧下で除去し、粗製の反応物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー(0~15%の酢酸エチル:ヘキサン)により精製すると、所望の付加環化位置異性体(regioismer)、7-(tert-ブチル)5-エチル6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5,7-ジカルボキシレートが主生成物として単離された。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.32 - 4.16 (m, 4H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.57 (s,3H), 2.43 (dq, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz,3H).
7-(tert-ブチル)5-エチル6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5,7-ジカルボキシレート(11.7g、39.9mmol)を、エタノール(130mL)に溶解し、4Nの水酸化ナトリウム水溶液(20mL)で処理した。この反応混合物を、60℃で18時間撹拌し、反応物体積を減圧下で半分に濃縮した。次に、この混合物を、0℃まで冷却し、希塩酸水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を、濾過して収集し、水、エタノール、およびジエチルエーテルで順次摩砕して、7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 2H),1.45 (s, 9H).
ジクロロメタン(340mL)中の7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボン酸(10.6g、39.9mmol)の懸濁液に、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート(15.0g、50mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(25mL、144mmol)、および1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミド(10.2g、49.0mmol)を添加した。追加の3.3gの1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミドおよび13mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを2時間後に添加し、この後に反応混合物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。水性相をジクロロメタンに3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~10%のメタノール:ジクロロメタン)により、tert-ブチル5-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1λ4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.08 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38 (dt, J = 13.1, 6.7Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (s,3H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
1:1のN,N-ジメチルホルムアミド:メタノール(340mL)中のtert-ブチル5-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1λ4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレート(15.0g、39.9mmol)の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム(61.4g、100mmol)を添加し、2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、次に、5%の重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチルに3回抽出し、合わせた有機物質を、5%の塩化リチウム水溶液、次にブラインで洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(20~100%のジクロロメタン:ヘキサン)による精製によって、tert-ブチル5-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.37 -4.26 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m,2H), 2.42 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-アミン塩化水素の合成:
Figure 0007050165000130
メタノール(8mL)中の1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(990mg、6.55mmol)の0℃溶液に、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(7mL、7mmol)、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(1.8g、8.2g)を添加した。この反応混合物を周囲温度まで加温し、14時間撹拌し、希塩化水素水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル相を、1:1の水:ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
ジクロロメタン(60mL)中の、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(1.95g、7.75mmol)、ホルモヒドラジド(1.26g、20.1mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.06g、7.81mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(3.69g、19.2mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で60時間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、有機相を、1Mの塩化水素水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄して、tert-ブチル(3,3-ジフルオロ-1-(2-ホルミルヒドラジン-1-カルボニル)シクロブチル)カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
ジオキサン(80mL)中のtert-ブチル(3,3-ジフルオロ-1-(2-ホルミルヒドラジン-1-カルボニル)シクロブチル)カルバメート(1.87g、6.36mmol)の溶液に、ローソン試薬(2.65g、6.55mmol)を添加した。この反応混合物を、85℃まで2時間加熱し、この時点でこれを室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、1:1の飽和炭酸ナトリウム溶液:水、次にブラインで順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~60%の酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、tert-ブチル(3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)カルバメートを得た。
ジオキサン中の4Mの塩化水素(20mL)中のtert-ブチル(3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)カルバメート(1.1g、3.8mmol)の溶液を、60℃で1時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をエーテル摩砕すると共に濾過して収集して、3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-アミン塩化水素を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s,1H), 3.65 - 3.41 (m, 4H).
(実施例2)
N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(2)
Figure 0007050165000131
生成物を、実施例1と同様の手法で、3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3-シアノ-4-フルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例3)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(3)
Figure 0007050165000132
生成物を、実施例1と同様の手法で、3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3,4-ジフルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例4)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(4)
Figure 0007050165000133
生成物を、実施例1と同様の手法で、3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-アミン塩化水素の代わりに3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミンビス(塩化水素)を使用して合成した。
3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミンビス(塩化水素)の合成:
Figure 0007050165000134
メタノール(50mL)中のtert-ブチル(3,3-ジフルオロ-1-ホルミルシクロブチル)カルバメート(1.66g、7.04mmol)の溶液に、炭酸カリウム(3.12g、22.6mmol)、続いてジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(1.6mL、10.7mmol)を滴下添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、この時点でこれをセライトのパッドに通し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~10%の酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、tert-ブチル(1-エチニル-3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバメートを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.06 (t, J= 11.1 Hz, 4H), 2.44 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の、tert-ブチル(1-エチニル-3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバメート(739mg、3.2mmol)、(トリメチルシリル)メチルアジド(0.7mL、4.7mmol)、および銅(I)チオフェン-2-カルボキシレート(610mg、3.2mmol)の溶液を、80℃で45分間撹拌し、この時点でこれを室温まで冷却し、セライトのパッドに通し、5%の塩化リチウム水溶液、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄して、tert-ブチル(3,3-ジフルオロ-1-(1-((トリメチルシリル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48 (d, J= 28.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 1.41 (s, 9H), 0.13 (s, 9H).
テトラヒドロフラン(40mL)中のtert-ブチル(3,3-ジフルオロ-1-(1-((トリメチルシリル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)カルバメート(1.11g、3.09mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムの1M溶液(4mL)を添加した。この反応混合物を40分間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチルと水との間で分配し、水性相を、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 (s,1H), 4.08 (s, 3H), 3.20 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H).
ジオキサン(6mL)中のtert-ブチル(3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)カルバメート(892mg、3.09mmol)の溶液を、ジオキサン中の4Mの塩化水素(8mL)で処理し、室温で18時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をエーテル摩砕すると共に濾過して収集して、3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミンビス(塩化水素)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s,3H), 8.34 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 3.25 (td, J =15.6, 14.5, 4.2 Hz, 2H).
(実施例5)
N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(5)
Figure 0007050165000135
生成物を、実施例4と同様の手法で、3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3-シアノ-4-フルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例6)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(6)
Figure 0007050165000136
生成物を、実施例4と同様の手法で、3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3,4-ジフルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例7)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(7)
(実施例9)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(9)
(実施例10)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(10)
Figure 0007050165000137
Figure 0007050165000138
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(実施例17)(29.7mg、0.06mmol)の溶液を、炭酸カリウム(12mg、0.09mmol)、続いてヨードメタン(0.05mL、0.8mmol)で処理し、室温で48時間撹拌し、この時点で反応混合物を、シリンジを通過させて濾過し、分取hplc(水中の10~100%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(7)および5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(実施例10)(最初に溶離する)のピーク混合物ならびに5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(実施例9)(2番目に溶離する)の純粋なピークを得た。化合物7および10を、超臨界液体クロマトグラフィー(30%のメタノール:CO IC-5um-4.6×100mmカラム)により互いにさらに分離し、5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(実施例10)が主生成物として最初に溶離し、5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(実施例7)が副生成物として2番目に溶離した。
(実施例8)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(8)
Figure 0007050165000139
生成物を、実施例1と同様の手法で、3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに4-フルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例11)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-(2-((1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(11)
Figure 0007050165000140
テトラヒドロフラン(1.8mL)中のN-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-(2-オキソ-2-((1-(1-((トリメチルシリル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(実施例12)(28.8mg、0.05mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムの1M溶液(0.2mL)を添加した。この反応混合物を20分間撹拌し、この時点でこれを減圧下で濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、シリンジフィルターを通過させ、分取hplc(水中の10~100%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、生成物を得た。
(実施例12)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-(2-オキソ-2-((1-(1-((トリメチルシリル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(12)
Figure 0007050165000141
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(2-((1-エチニルシクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(実施例13)(55.8mg、0.14mmol)、(トリメチルシリル)メチルアジド(0.03mL、0.2mmol)、および銅(I)チオフェン-2-カルボキシレート(26.4mg、0.14mmol)の溶液を、80℃で40分間撹拌し、この時点でこれを室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を、5%の塩化リチウム水溶液、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~7%のメタノール:ジクロロメタン)により精製して、生成物を得た。
(実施例13)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(2-((1-エチニルシクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(13)
Figure 0007050165000142
ジオキサン中の4Mの塩化水素(20mL)中のtert-ブチル5-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレート(763mg、2.48mmol)の溶液を、40℃で2.5時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮して、5-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
N-メチル-2-ピロリドン(1.5mL)中の、5-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸(624mg、2.48mmol)、3,4-ジフルオロアニリン(1.5mL、15.1mmol)、N-メチルモルホリン(1.2mL、10.9mmol)、および(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(1.10g、2.89mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、1Nの塩化水素水溶液、5%の塩化リチウム水溶液、およびブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~100%の酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、メチル2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテートを得た。
メタノール(16mL)中のメチル2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテート(751mg、2.07mmol)の溶液に、2Nの水酸化リチウム水溶液(2.6mL)を添加した。この反応混合物を15分間撹拌し、この時点でこれを水で希釈し、塩化水素水溶液で酸性化し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機物質を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく進めた。
N-メチル-2-ピロリドン(1mL)中の、2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(85.6mg、0.25mmol)、エチニルシクロプロピルアミン塩化水素(62mg、0.53mmol)、N-メチルモルホリン(0.1mL、0.91mmol)、および(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(123mg、0.32mmol)の溶液を、室温で10分間撹拌し、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1Mの塩化水素水溶液、5%の重炭酸ナトリウム水溶液、5%の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~100%の酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(2-((1-エチニルシクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(13)を得た。
(実施例14)
(1aS,6bR)-4-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1,1a,2,6b-テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン-6-カルボキサミド(14)
Figure 0007050165000143
生成物を、実施例34と同様の手法で、(1R,3S,5R)-3-(ヒドロキシ(オキソ)-λ5-メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの代わりに(1R,2S,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸を使用し、且つ3,4-ジフルオロアニリンの代わりに4-フルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例15)
N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(15)
Figure 0007050165000144
生成物を、実施例1と同様の手法で、3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-アミン塩化水素の代わりに3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブタン-1-アミン塩化水素を使用し、且つ3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3-シアノ-4-フルオロアニリンを使用して合成した。
3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミニウムクロリドの合成:
Figure 0007050165000145
ベンジル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カルボネート(696mg、2.79mmol)を固体として、ジクロロメタン(20mL)中の3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-アミニウムクロリド(485mg、2.79mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.22mL、6.99mmol)の撹拌した混合物に、周囲温度で添加した。19時間後、水(5mL)およびジエチルエーテル(100mL)を順次添加した。有機層を、塩化水素水溶液(70mL×2回)および水(70mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、得られた溶液を周囲温度で撹拌した。デス-マーチンペルヨージナン(1.78g、4.19mmol)を固体として添加した。4時間後、チオ硫酸ナトリウム水溶液(1.0M、25mL)およびジエチルエーテル(100mL)を順次添加した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL×2回)および水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.16g、8.38mmol)を固体として添加し、得られた不均一混合物を0℃で撹拌した。ジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(629μL、4.19mmol)を、シリンジを介して添加した。5分後、この反応混合物を周囲温度まで加温した。15時間後、該反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(80mL)で抽出した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(100mL)に溶解した。有機層を、水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0~10%の酢酸エチル)により精製して、ベンジル(1-エチニル-3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバメートを得た。
アジドトリメチルシラン(344μL、2.59mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)およびメタノール(0.4mL)中のベンジル(1-エチニル-3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバメート(491mg、1.85mmol)およびヨウ化銅(I)(17.6mg、92.5μmol)の撹拌した混合物に、周囲温度でシリンジを介して添加し、得られた混合物を100℃まで加熱した。6時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル(130mL)を添加した。有機層を、ブラインおよび水の混合物(1:1、100mL)ならびに水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0から40%の酢酸エチル)により精製して、ベンジル(3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)カルバメートを得た。
エタノール(10mL)中のベンジル(3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)カルバメート(307mg、0.995mmol)およびパラジウム活性炭(10%wt/wt、248mg、23.3μmol)の不均一混合物を、周囲温度で1気圧の水素ガス下におき、激しく撹拌した。1.5時間後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(80mL)で抽出した。塩化水素溶液(1,4-ジオキサン中の4M、0.5mL)を、シリンジを介して濾液に添加し、得られた混合物を1分間激しく回転させ、次に減圧下で濃縮して、3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミニウムクロリドを得た。
(実施例16)
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(16)
Figure 0007050165000146
生成物を、実施例15と同様の手法で、3-シアノ-4-フルオロアニリンの代わりに3-クロロ-4-フルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例17)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(17)
Figure 0007050165000147
生成物を、実施例15と同様の手法で、3-シアノ-4-フルオロアニリンの代わりに4-フルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例18)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(18)
Figure 0007050165000148
生成物を、実施例15と同様の手法で、3-シアノ-4-フルオロアニリンの代わりに3,4,5-トリフルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例19)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000149
火炎乾燥マイクロ波バイアルに、1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(250mg 1.65mmol)を投入し、次に、窒素でパージし、無水THFに溶解し、0℃まで冷却した。次に、水素化アルミニウムリチウム(THF中1M、0.8mL)を添加した。混合物を氷浴中で撹拌し、添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温まで加温し、次に50℃まで終夜加熱する。次に、反応混合物を再び冷却し、THFで希釈する。反応物を、水、15%の水酸化ナトリウム水溶液および水で30分間にわたってクエンチする。この溶液を30分間撹拌し、白色沈殿物を濾過する。フィルターケーキをエチルエーテル(150mL×3回)で洗浄し、有機濾液を合わせ、ACNを使用して濾液を濃縮して、水と共沸させた。次いで、粗製の生成物材料を次の反応に使用した。
2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(40mg 0.072mmol)HATU(20mg 0.086mmol)を、0.5mLのDMFに溶解し、次に、NMM(0.05mL 44mg 0.431mmol)を添加した。(1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブチル)メタノール(40mg 0.287mmol)を0.25mLのDMFに溶解し、反応混合物に添加した。これを、LCMSによりさらなる反応がなくなるまで、室温で3時間撹拌した。反応物をEtOAc中で希釈し、1N(水溶液)HCl(×3回)、NaHCO3(×3回)およびブライン(×1回)で洗浄し、有機層を、MgSOで乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。次に、粗製の材料を、分取HPLCで精製して、5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(15mg 28%)を得た。ES/MS m/z:C22H21F4N3O4+Hの計算値:468.1541、実測値:M+H 468.18。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ 8.10 (s, 1H), 7.78 (ddd, J = 13.2, 7.4, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H),7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.73(d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.02 - 2.75 (m,5H), 2.54 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H).
(実施例20)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-イル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000150
ステップ1
tert-ブチル5-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレート(0.150g、0.488mmol)を、1.5mLのEtOHに溶解した。NaOH(0.048g、1.220mmol)を添加し、反応物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、HCl(水溶液)を使用してpH約3に酸性化し、次に、EtOAcを使用して抽出し、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を単離した。ES/MS m/z:C15H19NO5+Hの計算値:294.1336、実測値:M+H 294.1。
ステップ2
2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(132mg、0.450mmol)、3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブタン-1-アミニウム4-メチルベンゼンスルホネート(166mg、0.495mmol)、およびHATU(240mg 0.633mmol)を、蓋付きの5mLのマイクロ波バイアルに投入し、密封した。次に、NMP(1.5ml)を添加した。次に、NMM(0.2mL 1.77mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。6/4/1/Hex/EtOAc/MeOH中のTLCは、完全変換を示した。反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、MgSOで乾燥させ、濾過し、次に、濃縮した。tert-ブチル5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレートを回収し、粗製のまま先に進めた。ES/MS m/z:C21H27F2N3O5+Hの計算値:440.1992、実測値:M+H 440.2
ステップ3
tert-ブチル5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレート(274mg、0.623mmol)を、DCM(2mL)に溶解し、反応物を0℃まで冷却した。次に、TFA(0.3mL)を添加し、反応物を2時間撹拌した。TLC 1/1 Hex/EtOAcは、出発材料を示さなかった。反応混合物を濃縮して、5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸を得た。ES/MS m/z:C17H19F2N3O5+Naの計算値:406.1185、実測値:M+H 406.21。
ステップ4
EtOAc(140mg、0.274mmol)中の、5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸(75mg、0.196mmol)2-(ジフルオロメチル)-3-フルオロピリジン-4-アミニウムクロリド(213mg、1.07mmol)および1-プロパンホスホン酸無水物溶液(74.7mg、0.23mmol)50wt%を、マイクロ波バイアルに投入し、1mLのDMFに溶解した。次に、0.2mLのNMMを添加し、反応物を100℃で5時間撹拌した。出発材料はLCMSによって検出されなかった。反応物をEtOAcで希釈し、1NのHCl(×2回)およびNaHCO3(×2回)およびブライン(×1回)で洗浄した。有機層を、MgSOで乾燥させ、濾過し、次に濃縮し、分取HPLCにより精製して、所望の生成物を得た。ES/MS m/z:C23H22F5N5O4+Naの計算値:528.1665、実測値:M+H 528.11。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (t, J =5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J =7.3 Hz, 2H), 3.38 (td, J = 15.4, 11.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00(td, J = 14.7, 6.6 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.55(s, 3H).
(実施例21)
(1aR,6bS)-4-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1,1a,2,6b-テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン-6-カルボキサミド(21)
Figure 0007050165000151
生成物を、実施例34と同様の手法で、(1R,3S,5R)-3-(ヒドロキシ(オキソ)-λ5-メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの代わりに(1S,2S,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸を使用して合成した。
(実施例22)
(1aR,6bS)-4-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1,1a,2,6b-テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン-6-カルボキサミド(22)
Figure 0007050165000152
生成物を、実施例21と同様の手法で、3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミニウムクロリドの代わりに1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド塩酸塩の合成:
Figure 0007050165000153
メタノール(8mL)中の1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(990mg、6.55mmol)の0℃の溶液に、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(7mL、7mmol)、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(1.8g、8.2g)を添加した。この反応混合物を周囲温度まで加温し、14時間撹拌し、希塩酸水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルに抽出した。エーテル相を、1:1の水:ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
N,N-ジメチルホルムアミド(24mL)中の1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(1.65g、6.6mmol)、メタンアミン塩酸塩(2.28g、33.8mmol)、およびトリエチルアミン(7.4mL、53mmol)の0℃の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(3.75g、9.86mmol)を添加した。この反応物を周囲温度まで加温し、20時間撹拌して、この時点で反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、5%の塩化リチウム水溶液、およびブラインで洗浄した。次に、エーテル相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
tert-ブチル(3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)カルバメート(1.3g、4.92mmol)を、ジオキサン中の4Mの塩化水素溶液(20mL、80mmol)に溶解し、90℃で90分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンと2回共沸させ、得られた物質を高真空下で乾燥させ、1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド塩酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 2H), 3.05 (q, J = 14.3 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 4.5 Hz, 3H)。
(実施例23)
(1aS,6aS)-3-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミド(23)
Figure 0007050165000154
生成物を、実施例34と同様の手法で、(1R,3S,5R)-3-(ヒドロキシ(オキソ)-λ5-メチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンの代わりに(1S,3S,5S)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸を使用して合成した。
(実施例24)
(1aS,6aS)-3-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミド(24)
Figure 0007050165000155
生成物を、実施例23と同様の手法で、3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミニウムクロリドの代わりに1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
(実施例25)
(1aS,6bR)-4-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1,1a,2,6b-テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン-6-カルボキサミド(25)
Figure 0007050165000156
生成物を、実施例14と同様の手法で、4-フルオロアニリンの代わりに3,4-ジフルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例26)
(1aS,6bR)-4-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1,1a,2,6b-テトラヒドロシクロプロパ[a]ピロリジン-6-カルボキサミド(26)
Figure 0007050165000157
生成物を、実施例25と同様の手法で、3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブタン-1-アミン塩化水素の代わりに1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド塩酸塩を使用して合成した。
(実施例27)
5-(2-((1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000158
メチル2-(7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテートを、実施例1に記載されている通り、3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリンを使用して調製した。ES/MS m/z:C19H18F3N2O4の計算値:395.11、実測値:395.42。
2-(7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を、実施例1に記載されている通りに調製した。ES/MS m/z:C18H16F3N2O4の計算値:381.10、実測値:381.36。
生成物を、実施例1に記載されている通り、3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-アミンの代わりに1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-アミン二塩酸を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.88 (s,1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.27(t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.50 - 1.28 (m,4H).ES/MS m/z:C23H22F3N6O3の計算値:487.16、実測値:487.54。
1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-アミン二塩酸の合成:
Figure 0007050165000159
ステップ1。tert-ブチル(1-エチニルシクロプロピル)カルバメート(200.0mg、1.104mmol)を、アジドトリメチルシラン(508.6mg、4.414mmol、4当量)を用いて、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)およびメタノール(1mL)中のヨウ化銅(21.0mg、0.11mmol)の存在下で処理し、110℃で2時間撹拌した。冷却後、分取HPLCによる精製によって、tert-ブチル(1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)カルバメートを得た。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]1017の計算値:225.1;実測値:225.1。
ステップ2。tert-ブチル(1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)カルバメート(243.2mg、1.084mmol)を、メタノール(2mL)中の塩化水素(1,4-ジオキサン中の4N、4mL)で処理し、110℃で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-アミン二塩酸を得た。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]の計算値:125.1;実測値:125.1。
(実施例28)
N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000160
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸(75mg、0.196mmol)5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル(146mg、1.07mmol)およびHATU(64mg、0.274mmol)を、マイクロ波バイアルに投入し、1mLのDMFに溶解した。次に、0.2mLのNMMを添加し、反応物を100℃で5時間撹拌した。出発材料はLCMSによって検出されなかった。反応物をEtOAcで希釈し、1NのHCl(×2回)およびNaHCO3(×2回)およびブライン(×1回)で洗浄した。有機層を、MgSOで乾燥させ、濾過し、次に濃縮し、分取HPLCにより精製して、所望の生成物を得た。ES/MS m/z:C24H22F3N5O4+Naの計算値:524.1516、実測値:M+H 524.1。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.16 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 5.7, 2.7Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.22 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (dd, J =14.8, 7.3 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s,3H).
(実施例29)
5-(2-((1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(29)
Figure 0007050165000161
生成物を、実施例1と同様の手法で、3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-アミン塩化水素の代わりに1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-アミンを使用して合成した。
(実施例30)
5-(2-((1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(30)
Figure 0007050165000162
生成物を、実施例29と同様の手法で、3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに4-フルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例31)
5-(2-((1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(31)
Figure 0007050165000163
生成物を、実施例29と同様の手法で、3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例32)
5-(2-((1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(32)
Figure 0007050165000164
生成物を、実施例1と同様の手法で、3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリンを使用し、且つ3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-アミン塩化水素の代わりに1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミドを使用して合成した。
1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミドの合成:
Figure 0007050165000165
ジクロロメタン(100mL)中の1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(5.09g、33.7mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(14mL)の溶液に、N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(7.1mL、34.1mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌しておき、この時点で反応物体積を減圧下で3分の2に濃縮した。次に、この溶液を、ジエチルエーテルで希釈し、1Mの塩化水素水溶液、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく進めた。
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の、1-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸(9.61g、35.4mmol)、塩化アンモニウム(9.52g、178mmol)、およびトリエチルアミン(40mL、287mmol)の0℃溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(20.4g、53.8mmol)を添加した。反応物を周囲温度まで加温し、3時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、0.25Mの塩化水素水溶液、5%の重炭酸ナトリウム水溶液、5%の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄して、有機相における生成物の沈殿をもたらした。この沈殿物を濾過して収集し、ベンジル(1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバメートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
エタノール(20mL)中のベンジル(1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)カルバメート(1.2g、4.44mmol)の溶液に、10%のパラジウム炭素(510mg、0.48mmol)を添加した。この反応混合物を1気圧の水素下に置き、2時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、1-アミノ-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボキサミドを得て、これは更に精製することなく進めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s,1H), 7.15 (s, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H).
(実施例33)
(1aR,6aR)-3-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミド
Figure 0007050165000166
化合物は、3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミン二塩酸塩の代わりに1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド4-メチルベンゼンスルホネートを使用したことを除いて、実施例34と同様の手法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 7.85 - 7.74(m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 4.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (dd,J = 18.1, 6.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 18.2 Hz, 1H),2.59 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.14 - 1.04(m, 1H), 0.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] +:507.13
(実施例34)
(1aR,6aR)-3-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミド
Figure 0007050165000167
ステップ1
DMF(100mL)中の(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(10g、44mmol)および炭酸セシウム(21.5g、66mmol)の溶液に、臭化ベンジル(6.4mL、53.7mmol)を添加した。混合物を、周囲温度で10時間撹拌した。次いで、この反応物を、酢酸エチル(500mL)と水(500mL)との間で分配した。次に、水性物を取り、酢酸エチル(300mL)で抽出し、次に、有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、順相クロマトグラフィー0~40%の酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、3-ベンジル2-(tert-ブチル)(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレートを得た。
ステップ2
3-ベンジル2-(tert-ブチル)(1R,3S,5R)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジカルボキシレート(13.7gmL、43.1mmol)を、DCM(120mL)に溶解した。これにTFA(26mL、345mmol)を添加した。これを周囲温度で1時間撹拌しておいた。次に、反応物を濃縮し、トルエン(100mL)と2回共蒸発させて、ベンジル(1R,3S,5R)-2-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートを得て、これを、粗製のままで次のステップに使用した。
ステップ3
ベンジル(1R,3S,5R)-2-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレートをDCM(120mL)に溶解し、それにDIPEA(53mL、304mmol)を添加した。反応物を氷浴中で0℃まで冷却した。次に、メチルオキサリルクロリド(4.3mL、47mmol)を30分間にわたって滴下添加した。反応物を1時間撹拌した。次に、反応物を水(300mL)で希釈し、有機相を分離した。反応物を酢酸エチル(200mL)で洗浄し、有機物質を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濃縮して油状物とした。油状物を、順相クロマトグラフィー0~60%の酢酸エチル/ヘキサンにより精製し、これを濃縮して油状物とした。次に、この材料を、エタノール(250mL)中の10wt%のパラジウム炭素(約50%の水、1g、1.5mmol)で処理し、1気圧の水素下で2時間撹拌した。反応が完了してから、粗製の混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールですすぎ、減圧下で濃縮して、(1R,3S,5R)-2-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
ステップ4
トルエン(60mL)中の、塩化オキサリル(16.4mL、192mmol)およびトルエン中の1%のDMF(0.5mL)の溶液に、ジクロロメタン(80mL)中の(1R,3S,5R)-2-(2-メトキシ-2-オキソアセチル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(37.2mmol)を滴下添加した。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をトルエン(100mL)と共蒸発させた。得られた残渣を、真空中で30分間乾燥させ、粗製のメチル2-((1R,3S,5R)-3-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソアセテートを得た。
上述の粗製のメチル2-((1R,3S,5R)-3-(クロロカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)-2-オキソアセテートをアセトニトリル(50mL)に溶解した後、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン(12.7mL、57mmol)、続いてエチル2-オキソペンタ-3-イノエート(10.8mL、84mmol)を添加した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0~50%の酢酸エチルで溶離して精製して、メチル(1aR,6aR)-5-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-カルボキシレートを得た。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]:291.98
ステップ5
メチル(1aR,6aR)-5-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-カルボキシレート(7.7g、26.5mmol)を、(1:1)MeOH/THF(40mL)に溶解し、これを0℃まで冷却し、1NのLiOH(40mL)を添加し、完了するまでこの反応物を30分間撹拌し、反応物を濃縮し、トルエンと共に2回蒸発させて、2-((1aR,6aR)-3-(メトキシカルボニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]:264.00
ステップ6
2-((1aR,6aR)-3-(メトキシカルボニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(2g、7.6mmol)をEtOAc(100mL)に溶解し、これに、TBAI(0.14g、0.38mmol)を添加し、続いて5.0~6.0Mのtert-ブチルヒドロペルオキシド(1.7mL、8.4mmol)を添加した。反応物を80℃まで38時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、次に、約40mLの体積に濃縮し、0℃まで冷却し、材料を濾過して、(1aR,6aR)-3-(メトキシカルボニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]:236.07
ステップ7
(1aR,6aR)-3-(メトキシカルボニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボン酸(1.2g、5.1mmol)をDMF(15mL)に溶解し、これに、HATU(2.3g、6.1mmol)およびDIPEA(3.6mL、20.4mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次に、EtOAc(200mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(50mL)で2回、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で2回および飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄した。有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を、順相クロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン(0~70%)により精製して、5-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)3-メチル(1aR,6aR)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3,5-ジカルボキシレートを得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ8
5-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)3-メチル(1aR,6aR)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3,5-ジカルボキシレート(350mg、0.99mmol)、3,4-ジフルオロアニリン(0.3mL、3mmol)、2,6-ルチジン(0.45mL、3.9mmol)を、密封したバイアル内のジオキサン(2mL)に溶解した。次に、これを100℃で32時間加熱し、次いで、反応物をDCM(5mL)で希釈し、順相クロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン(0~80%)により精製して、メチル(1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.41- 7.27 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H),3.06 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.08 (dt, J = 8.5, 5.8Hz, 1H), 0.21 (td, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] +:347.14
ステップ9
メチル(1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-カルボキシレート(300mg、0.87mmol)を、(1:1)MeOH/THF(6mL)に溶解し、これに、1NのLiOH(2.6mL、2.6mmol)を添加した。反応物を60℃で11時間加熱した。次に、反応物を1NのHCl(2.6mL)で中和し、濃縮して、(1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ10
(1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-カルボン酸(258mg、0.78mmol)を、DMF(3mL)に溶解し、これに、1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミド(210mg、1.0mmol)、DIPEA(0.96mL、5.5mmol)およびHBTU(330mg、0.85mmol)を添加した。反応物を周囲温度で撹拌し、次に濾過して、(1aR,6aR)-3-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1l4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミドを得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ11
(1aR,6aR)-3-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1l4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミド(340mg、0.77mmol)およびOXONE(1.0g、1.7mmol)を、DMF(4mL)およびMeOH(4mL)中に懸濁させ、周囲温度で1時間撹拌した。反応物をDCM(25mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)で洗浄し、次に、有機物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して油状物とした。次に、油状物を、順相クロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン(0~70%)により精製して、メチル2-((1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-イル)-2-オキソアセテートを得た。
ステップ12
メチル2-((1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(199mg、0.5mmol)を、(1:1)MeOH/THF(4mL)に溶解し、これに、1NのLiOH(1.0mL)を添加した。これを周囲温度で30分間撹拌した。これに、1NのHCl(1.0mL)を添加し、反応物を濃縮して、2-((1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS-ESI+(m/z):[M+H]:361.09
ステップ13
2-((1aR,6aR)-5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸(95mg、0.26mmol)および3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミン二塩酸塩(65mg、0.26mmol)を、DMF(10mL)に溶解し、これに、HATU(200mg、0.52mmol)およびDIPEA(0.32mL、20mmol)を添加した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次に、逆相HPLCにより精製して、(1aR,6aR)-3-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-メチル-1,1a,6,6a-テトラヒドロシクロプロパ[b]ピロリジン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.84 - 7.72(m, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.27 (d, J = 9.9 Hz, 4H), 3.11 (s,1H), 3.06 (s, 1H), 2.17 (s, 4H), 1.13 - 0.99 (m, 1H), 0.23 (d, J = 4.7 Hz, 1H).LCMS-ESI+ (m/z): [M+H] +: 517.17
(実施例35)
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000168
生成物を、実施例16に記載されている通り、3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブタン-1-アミンの代わりに1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミドを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)δ 8.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.05 (ddd, J = 6.8, 2.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64(dddd, J = 8.5, 4.2, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.26 (t, J =9.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.38 (td, J = 15.2, 11.5Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (td, J = 14.7, 6.6 Hz,2H), 2.77 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.54 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47(s, 3H).
ES/MS m/z:C23H23ClF3N4O4の計算値:511.13、実測値:511.1。
(実施例36)
5-(2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)オキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000169
ステップ1
メタノール(0.7mL)中の(4-(3-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)オキセタン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレート(69.7mg、0.194mmol)を、ジオキサン中の4Nの塩酸(0.3mL、1.20mmol)をフラスコ側面を下方に添加しながら、0℃で撹拌した。約3分後、混合物を加熱することなく濃縮した。残渣をエチルエーテルで処理し、次に、再び濃縮し、真空中で終夜乾燥させて、粗製の(4-(3-アミノオキセタン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレート塩酸塩を得た。
ステップ2
ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の、2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(62mg、0.18mmol)、上述の(4-(3-アミノオキセタン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレート塩酸塩(0.19mmol)、および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(82mg、0.21mmol)の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.148mmol)を添加しながら、周囲温度で撹拌した。室温で30分後、この反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液(×2回)、NaHCO水溶液(×2回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム、Gemini 10u C18 110A、AXI/;250×21.2mm)により水(0.1%TFA)中の10~70%のアセトニトリル(acetonitrle)(0.1%TFA)で溶離して精製して、(4-(3-(2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセトアミド)オキセタン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレートを得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m,2H), 7.17 - 7.01 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 5.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.03 (d, J =6.9 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (p, J =7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.18 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)δ -136.19 (ddd, J = 21.9, 12.2, 7.7 Hz), -141.81 - -144.80 (m).ES/MS m/z:C2831 (M+H)の計算値:585.23、実測値:585.27。
ステップ3
メタノール(2mL)中の(4-(3-(2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセトアミド)オキセタン-3-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチルピバレート(73mg、0.13mmol)の溶液を、2Mの水酸化ナトリウム(0.2mL、0.4mmol)を添加しながら室温で撹拌した。30分後、この混合物を1Nの塩酸(約0.08mL)で酸性化し、得られた混合物を濃縮した。得られた残渣を、分取HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A、Axia;0.1%のTFAを伴う10%のアセトニトリル水溶液~60%のアセトニトリル水溶液、30分間にわたる勾配)、続いてトリフルオロ酢酸修飾剤を伴わない追加の分取HPLCにより精製し、凍結乾燥して、5-(2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)オキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.26(m, 1H), 7.22 (dt, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.96 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (p, J =7.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3)δ -139.21 (ddd, J = 21.5, 13.2, 8.8 Hz), -146.32 - -146.83 (m).ES/MS m/z:C2221 (M+H)の計算値:471.16、実測値:471.22。
(実施例37)
5-(2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)オキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000170
ステップ1
メチル7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレートを、実施例40、ステップ4と同様の手法で、3,4-ジフルオロアニリンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリンを使用して合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (dd, J =6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H),4.30 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 8.0, 7.1 Hz, 2H),2.68 (s, 3H), 2.54 (ddd, J = 14.9, 8.0, 6.8 Hz, 2H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -114.59 (d, J = 55.4 Hz,2F), -125.61 - -125.98 (m, 1F). ES/MS m/z:C1818 (M+H)の計算値:367.13、実測値:367.16。
ステップ2
7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボン酸を、実施例40、ステップ5と同様の手法で、メチル7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレートを使用して合成した。
ステップ3
5-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1l4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを、実施例40、ステップ6と同様の手法で、7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボン酸を使用して合成した。ES/MS m/z:C2323S (M+H)の計算値:462.15、実測値:462.27。
ステップ4
メチル2-(7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテートを、実施例40、ステップ7と同様の手法で、5-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1l4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを使用して合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J =6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H),4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (p, J =7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.72 (d, J = 55.0 Hz), -125.27 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz).ES/MS m/z:C1918 (M+H)の計算値:395.12、実測値:395.20。
ステップ5
2-(7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を、実施例40、ステップ8と同様の手法で、メチル2-(7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテートを使用して合成した。C1816 (M+H)の計算値:381.11、実測値:381.06。
ステップ6
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(21)を、実施例40、ステップ9と同様の手法で、1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-アミン二塩酸塩の代わりに3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミン二塩酸塩を使用し、且つ2-(7-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を使用して合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J =6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (t, J = 54.9 Hz, 1H),4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (p, J =7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.72 (d, J = 55.0 Hz), -125.27 (dt, J = 10.3, 5.2 Hz).ES/MS m/z:C2422 (M+H)の計算値:537.17、実測値:537.13。
(実施例38)
N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-5-(2-((3-(メチルカルバモイル)オキセタン-3-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(38)
Figure 0007050165000171
生成物を、実施例13と同様の手法で、エチニルシクロプロピルアミン塩化水素の代わりに3-アミノ-N-メチルオキセタン-3-カルボキサミドを使用して合成した。
3-アミノ-N-メチルオキセタン-3-カルボキサミドの合成:
Figure 0007050165000172
ジクロロメタン(120mL)中の3-アミノオキセタン-3-カルボン酸(4.99g、42.6mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(18mL)の溶液に、N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(9.21mL、34.1mmol)を添加し、この反応混合物を、室温で24時間撹拌しておき、この時点で反応物体積を減圧下で3分の2に濃縮した。次いで、この溶液をジエチルエーテルで希釈し、1Mの塩化水素水溶液、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく進めた。
N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の、3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボン酸(9.2g、36.6mmol)、メチルアミン塩酸塩(12.9g、191.5mmol)、およびN-メチルモルホリン(25mL、230mmol)の溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(21.4g、56.3mmol)を添加した。この反応混合物を18時間撹拌し、この時点で大部分のN,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残りの材料をジエチルエーテルで希釈し、1Mの塩化水素水溶液、5%の重炭酸ナトリウム水溶液、5%の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~10%のメタノール:ジクロロメタン)により精製して、ベンジル(3-(メチルカルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバメートを得た。
エタノール(80mL)中のベンジル(3-(メチルカルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバメート(4.9g、18.5mmol)の溶液に、10%のパラジウム炭素(1.95g、0.92mmol)を添加した。この反応混合物を1気圧の水素下に置き、3時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、3-アミノ-N-メチルオキセタン-3-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s,1H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.61 (d,J = 4.7 Hz, 3H).
(実施例39)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000173
生成物を、実施例1、ステップ9と同様の手法で、1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-アミン二塩酸塩の代わりに3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミン二塩酸塩を使用して合成した。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 12.8, 7.5, 2.6 Hz,1H), 7.28 (dddd, J = 9.0, 4.2, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 10.5, 8.8 Hz,1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49(p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3)δ -77.32 (d, J = 15.1 Hz), -90.19 - -90.89 (m, 1F), -90.98 - -91.69 (m, 1F),-139.21 (ddd, J = 21.6, 13.2, 8.5 Hz, 1F), -146.56 (ddd, J = 14.9, 10.9, 7.3Hz, 1F).ES/MS m/z:C2321 (M+H)の計算値:505.16、実測値:505.19。
(実施例40)
5-(2-((1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000174
ステップ1
テトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(20mL)中のメチル7-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(10.4126g、37.28mmol)の溶液を、1Nの水酸化リチウム(56mL)を添加しながら、0℃で撹拌した。0℃で45分間撹拌した後、この反応混合物をエチルエーテル(200mL×1回)で洗浄し、1Nの塩酸で酸性化し、生成物を酢酸エチル(100mL×2回)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO)、濃縮して、2-(5-(メトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-イル)-2-オキソ酢酸を得た。ES/MS m/z:C1214NO (M+H)の計算値=252.09、実測値:251.97。
ステップ2
酢酸エチル(12mL)中の2-(5-(メトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-イル)-2-オキソ酢酸(300mg、1.2mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(44mg、0.12mmol)の混合物に、デカン中の5.0~6.0Mのtert-ブチルヒドロペルオキシド(0.27mL、1.350~1.620mmol)を室温で添加した。この反応混合物を80℃浴で16時間撹拌した。反応混合物中の固体を、酢酸エチル(約40mL)の添加および加熱により溶解し、得られた溶液を水(約50mL)で洗浄し、1Nの塩酸で酸性化し、2画分を分離した。水性画分を酢酸エチル(約30mL)で抽出した後、2つの有機画分を水(1~2滴の1Nの塩酸を伴う)で洗浄し、合わせ、乾燥させ(MgSO)、濃縮して、粗製の5-(メトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸を得た。ES/MS m/z:C1114NO (M+H)の計算値=224.09、実測値:224.03。
ステップ3
ジメチルホルムアミド(3mL)中の上述の粗製の酸および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(546mg、1.44mmol)を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.9mL、5.2mmol)を添加しながら、0℃浴で撹拌した。0℃で1時間後、この反応混合物を酢酸エチル(約40mL)で希釈し、飽和NHCl溶液(×2回)、飽和NaHCO溶液(×2回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(約30mL×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をCombiFlash(登録商標)(40gカラム)によりヘキサン中の0~100%の酢酸エチルで溶離して精製して、7-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)5-メチル6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5,7-ジカルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.72 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J =8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H),2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).ES/MS m/z:C16H16N5O4 (M+H)の計算値:342.12、実測値:341.77。
ステップ4
7-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)5-メチル6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5,7-ジカルボキシレート(230mg、0.67mmol)、3,4-ジフルオロアニリン(0.2mL 2.0mmol)、2,6-ルチジン(0.3mL、2.6mmol)、および1,2-ジクロロエタン(0.5mL)を、フラスコ内で混合し、70℃浴で24時間撹拌した。この反応混合物をCombiFlash(登録商標)(40gカラム)によりヘキサン中の0~85%の酢酸エチルで溶離して2回精製し、分取HPLC(Synergi 4u Polar-RP 80A、Axia;0.1%のTFAを伴う10%のアセトニトリル水溶液~70%のアセトニトリル水溶液、30分間にわたる勾配)により更に精製した。主UVピーク含有画分を合わせ、濃縮してアセトニトリルのほとんどを除去し、いくらかの飽和NaHCO溶液を添加することにより中和し、生成物を酢酸エチル(×2回)で抽出した。有機画分を水(×1回)で洗浄し、合わせ、濃縮した後、残渣を真空中で週末にかけて乾燥させて、メチル7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.77 - 7.62 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H),3.86 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (p, J = 7.3 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -136.09 - -136.53 (m), -143.53- -143.94 (m).ES/MS m/z:C1717 (M+H)の計算値:335.12、実測値:335.10。
ステップ5
メタノール(3mL)およびテトラヒドロフラン(3mL)中のメチル7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(252mg、0.754mmol)の懸濁液に、1NのLiOH(2.25mL)を添加し、得られた懸濁液を60℃で12時間撹拌した。この反応混合物を、1Nの塩酸(約2.3mL)の添加により酸性化し、濃縮して有機溶媒を除去し、水(40~50mL)で希釈し、残留水性懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、粗製の7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボン酸を得た。
ステップ6
ジメチルホルムアミド(3mL)中の、上述の粗製の酸、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(317mg、0.84mmol)、および1-(シアノメチル)テトラヒドロ-1H-チオフェン-1-イウムブロミド(209mg、1.0mmol)の懸濁液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.94mL、5.4mmol)を添加しながら周囲温度で撹拌した。この反応混合物を約17時間撹拌し、水(30L)およびいくらかの飽和NHCl溶液で希釈した。残りの固体を濾過し、収集した固体を水、次にジクロロメタンで洗浄した。得られた固体を収集し、真空中で1時間乾燥させて、5-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1l4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.39 (s, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 2H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz,2H), 3.74 - 3.55 (m, 2H), 3.19 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.4 Hz,2H), 2.40 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07 (m, 2H). 19FNMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -138.09 - -138.58 (m), -146.15 --146.66 (m).ES/MS m/z:C2222S (M+H)の計算値:430.14、実測値:430.16。
ステップ7
ジメチルホルムアミド(2mL)およびメタノール(2mL)中の、5-(2-シアノ-2-(テトラヒドロ-1l4-チオフェン-1-イリデン)アセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(250mg、0.58mmol)およびOXONE、一過硫酸塩化合物(2KHSO-KHSO-KSO、724mg、1.2mmol)の懸濁液を、室温で撹拌した。15分後、追加の溶媒、ジメチルホルムアミド(2mL)およびメタノール(2mL)を添加した。22時間後、この反応混合物を、酢酸エチル(約15mL)、ジクロロメタン(約30mL)および飽和NaHCO溶液で希釈した。2層を分離した後、有機画分を、5LiCl溶液(×1回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分をジクロロメタン(約20mL×1回)で抽出した後、2つの有機画分を合わせて、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣をCombiFlash(登録商標)(24gカラム)によりヘキサン中の0~70%の酢酸エチルで溶離して精製して、メチル2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ7.66 (ddd, J = 12.0, 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.36(t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (p, J = 7.5Hz, 2H), 2.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -135.74- -136.19 (m), -142.87 - -143.19 (m).ES/MS m/z:C1817 (M+H)の計算値:363.12、実測値:363.15。
ステップ8
テトラヒドロフラン(1mL)およびMeOH(1mL)中のメチル2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテート(181mg、0.50mmol)の溶液を、1NのLiOH(1.0mL)を添加しながら周囲温度で撹拌した。周囲温度で30分後、この反応混合物を濃縮して有機溶媒のほとんどを除去し、水で希釈し、酸性化し、生成物を酢酸エチル(×2回)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO)、濃縮して、粗製の2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を得た。ES/MS m/z:C1715 (M+H)の計算値:349.10、実測値:349.11。
ステップ9
ジメチルホルムアミド(1.2mL)中の、粗製の2-(7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(49mg、0.14mmol)、1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-アミン二塩酸塩(40mg、0.20mmol)、および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(150mg、0.39mmol)の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.15mmol)を添加しながら周囲温度で撹拌した。室温で30分後、メタノール(1mL)を反応混合物に添加し、周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液(×2回)、NaHCO水溶液(×2回)、およびブライン(×1回)で洗浄した。水性画分を酢酸エチル(×1回)で抽出した後、有機画分を合わせて、乾燥させ(MgSO)、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム、Gemini 10u C18 110A、AXI/;250×21.2mm)により水(0.1%のTFA)中の10~80%のアセトニトリル(0.1%のTFA)で溶離して精製し、凍結乾燥して、5-(2-((1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3)δ 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 13.2, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s,1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (dt, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H),3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.43 - 1.34(m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3)δ -77.34 (s, 3F), -139.21 (ddd, J = 21.3, 12.9, 8.6 Hz, 1F), -146.26 - -147.01(m, 1F).ES/MS m/z:C2221 (M+H)の計算値:455.16、実測値:455.13。
(実施例41)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000175
生成物を、実施例27に記載されている通り、1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-アミン二塩酸の代わりに1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミドを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.79 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 8.01 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 8.75- 8.82 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 4.21 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 14.1 Hz, 2H), 3.08 (t, J =7.5 Hz, 2H), 3.01 - 2.82 (m, 2H), 2.62 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.45 (quin, J= 7.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).ES/MS m/z:C24H24F5N4O4の計算値:527.16、実測値:527.1。
(実施例42)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000176
生成物を、実施例1に記載されている通り、3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-アミンの代わりに1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミドを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6)δ 8.99 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.39 (br s, 1H), 4.26 (br s,2H), 3.37 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.50 (brs,2H), 2.48 (s, 3H).ES/MS m/z:C23H22F5N4O4の計算値:513.15、実測値:513.1。
(実施例43)
5-(2-((1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(43)
Figure 0007050165000177
生成物を、実施例29と同様の手法で、3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3,4-ジフルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例44)
5-(2-((1-カルバモイル-3,3-ジフルオロシクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(44)
Figure 0007050165000178
生成物を、実施例32と同様の手法で、3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリンの代わりに3,4-ジフルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例45)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド
Figure 0007050165000179
生成物を、実施例7に記載されている通り、3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)シクロブタン-1-アミンの代わりに1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミドを使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.32 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m,2H), 6.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.79 (q,J = 14.1 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (td, J =14.5, 7.7 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.00 (quin, J = 7.5Hz, 2H), 1.89 (s, 3H).ES/MS m/z:C23H24F3N4O4の計算値:477.17、実測値:477.1。
(実施例46)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(メチルカルバモイル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(46)
Figure 0007050165000180
生成物を、実施例1と同様の手法で、3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-アミン塩化水素の代わりに1-アミノ-3,3-ジフルオロ-N-メチルシクロブタン-1-カルボキサミド塩酸塩を使用し、且つ3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3,4-ジフルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例47)
(R)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(47)
Figure 0007050165000181
ステップ1
ジクロロメタン(5mL)中の(R)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸塩酸塩(116mg、0.60mmol)の溶液を、トリメチルアミン(0.2mL、1.47mmol)で処理し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をN-メチル-2-ピロリドン(2mL)に再度溶解し、塩化トリメチルシリル(0.1mL、0.8mmol)で処理し、20分間撹拌した。次に、この混合物を、N-メチル-2-ピロリドン(1mL)中の、2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(102mg、0.35mmol)、トリメチルアミン(0.20mL、1.5mmol)、およびHATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(159mg、0.42mmol)の予混合溶液に添加し、次いで、室温で60分間撹拌し、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1Mの塩化水素水溶液、5%の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(0~20%のエタノール:ジクロロメタン)および分取HPLC(水中の10~100%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、(R)-2-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセトアミド)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸を得た。
ステップ2
N-メチル-2-ピロリドン(1mL)中の、(R)-2-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセトアミド)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸(33mg、0.08mmol)、塩化アンモニウム(23mg、0.43mmol)、N-メチルモルホリン(0.10mL、0.91mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(11mg、0.09mmol)、およびHATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(94mg、0.25mmol)の溶液を、室温で20分間撹拌し、この時点で反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1Mの塩化水素水溶液、5%の重炭酸ナトリウム水溶液、5%の塩化リチウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(R)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
ステップ3
ジオキサン中の4Mの塩化水素(1mL)中の、tert-ブチル(R)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレート(33mg、0.08mmol)の溶液を、40℃で45分間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、(R)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
ステップ4
N-メチル-2-ピロリドン(1mL)中の、(R)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボン酸(29mg、0.08mmol)、3,4-ジフルオロアニリン(0.1mL、1.0mmol)、N-メチルモルホリン(0.05mL、0.45mmol)、およびHATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(41mg、0.11mmol)の溶液を、100℃で3時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温まで冷却し、シリンジフィルターを通過させ、分取HPLC(水中の10~100%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、(R)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(47)を得た。
(実施例48)
(S)-5-(2-((3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-3-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(48)
Figure 0007050165000182
生成物を、実施例47と同様の手法で、(R)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸塩酸塩の代わりに(S)-2-アミノ-3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロパン酸塩酸塩を使用して合成した。
(実施例49)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(49)
Figure 0007050165000183
生成物を、実施例1と同様の手法で、3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例50)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(50)
Figure 0007050165000184
生成物を、実施例1と同様の手法で、3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに4-フルオロ-3-(メトキシメチル)アニリンを使用して合成した。
(実施例51)
5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニル)-6-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(51)
Figure 0007050165000185
生成物を、実施例15と同様の手法で、3-シアノ-4-フルオロアニリンの代わりに4-フルオロ-3-(メトキシメチル)アニリンを使用して合成した。
(実施例52)
5-(2-((1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(52)
Figure 0007050165000186
Figure 0007050165000187
ステップ1
ジクロロメタン(16mL)中の塩化アルミニウム(557mg、4.2mmol)の0℃溶液に、メチル6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(395mg、2.0mmol)、続いて塩化トリクロロアセチル(0.5mL、4.5mmol)を添加した。次に、この反応溶液を室温まで加温し、18時間撹拌し、この時点でこれをジクロロメタンと氷水との間で分配した。水性相をジクロロメタンに3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~10%の酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、メチル6-クロロ-7-(2,2,2-トリクロロアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ4.48 - 4.35 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (p, J= 7.5 Hz, 2H).
ステップ2
メチル6-クロロ-7-(2,2,2-トリクロロアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボキシレート(358mg、1.0mmol)を、メタノール(24mL)およびテトラヒドロフラン(16mL)の混合物に溶解し、次に、4Nの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)で処理した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、希塩酸水溶液で酸性化した。水性混合物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ジメチル6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5,7-ジカルボキシレートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.55 -2.44 (m, 2H).
ステップ3
ジメチル6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5,7-ジカルボキシレート(260mg、1.0mmol)をメタノール(6mL)に溶解し、4Nの水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL)で処理した。この反応混合物を60℃で24時間撹拌し、水で希釈し、希塩酸水溶液で酸性化した。水性混合物をジクロロメタンに抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、6-クロロ-7-(メトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボン酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
ステップ4
ジクロロメタン(4mL)中の6-クロロ-7-(メトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-カルボン酸(160mg、0.62mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.75mL、9.8mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で4時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~30%の酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、メチル6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ6.61 (s, 1H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.15 - 2.98 (m,2H), 2.49 (p, J = 7.3 Hz, 2H).
ステップ5
テトラヒドロフラン(1mL)中のメチル6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキシレート(26mg、0.13mmol)および3,4-ジフルオロアニリン(39mg、0.30mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(0.25mL、0.25mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチルで希釈し、希塩酸水溶液、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~30%の酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.46 (s, 1H), 7.79 (ddd, J = 12.5, 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.04 (m,2H), 6.67 (s, 1H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.53(tt, J = 8.0, 6.9 Hz, 2H).
ステップ6
酢酸エチル(1mL)中の6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(24mg、0.08mmol)の溶液に、メチル2-クロロ-2-オキソアセテート(0.1mL、1.0mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水性相を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル2-(6-クロロ-7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテートを得て、これは更に精製することなく先に進めた。
ステップ7
メタノール(1mL)中のメチル2-(6-クロロ-7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソアセテート(30mg、0.08mmol)の溶液を、2Mの水酸化リチウム溶液(0.1mL、0.2mmol)で処理した。室温で40分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、希塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(6-クロロ-7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸を得て、これは更に精製することなく先に進めた。
ステップ8
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の、2-(6-クロロ-7-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-2-オキソ酢酸(20mg、0.09mmol)、1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-アミン臭化水素酸塩(30mg、0.14mmol)、N-メチルモルホリン(0.05mL、0.45mmol)、およびHATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(43mg、0.11mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、この時点で反応混合物にシリンジフィルターを通過させ、分取HPLC(水中の10~100%のアセトニトリル、0.1%のTFAバッファ)により精製して、5-(2-((1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(52)を得た。
(実施例53)
5-(2-((1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-クロロ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(53)
Figure 0007050165000188
生成物を、実施例52と同様の手法で、1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-アミン臭化水素酸塩の代わりに1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-アミンビス(塩化水素)を使用して合成した。
(実施例54)
6-クロロ-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(54)
Figure 0007050165000189
生成物を、実施例52と同様の手法で、1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-アミン臭化水素酸塩の代わりに3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブタン-1-アミンビス(塩化水素)を使用して合成した。
(実施例55)
6-クロロ-5-(2-((3,3-ジフルオロ-1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロブチル)アミノ)-2-オキソアセチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(55)
Figure 0007050165000190
生成物を、実施例54と同様の手法で、3,4-ジフルオロアニリンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリンを使用して合成した。
(実施例56)
5-(2-((1-(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロプロピル)アミノ)-2-オキソアセチル)-6-クロロ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-7-カルボキサミド(56)
Figure 0007050165000191
生成物を、実施例53と同様の手法で、3,4-ジフルオロアニリンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリンを使用して合成した。
Figure 0007050165000192
Figure 0007050165000193
Figure 0007050165000194
Figure 0007050165000195
Figure 0007050165000196
Figure 0007050165000197
Figure 0007050165000198
(実施例57)
HBV DNA定量アッセイ
HBVウイルス付着受容体であるナトリウム・タウロコール酸共輸送ポリペプチド(NTCP)を過発現するHepG2細胞系を、T175フラスコ内で、10%のFBS(Thermo Scientific、Waltham、MD)、1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies、Rockville、MD)、および2mMのL-グルタミン(Life Technologies、Rockville、MD)を補充した、ピルビン酸ナトリウムを含まないDMEM増殖培地であるダルベッコ改変イーグル培地(Life Technologies、Rockville、MD)で、コンフルエントになるまで増殖させた。細胞にHBV AD38ウイルス粒子(Texcell、Frederick、USA)を細胞1個当たり4000ゲノム当量で感染させた。ウイルス感染を4日間起こさせた後、感染細胞を、トリプシン処理によってフラスコから収集し、OptiMEM(Life Technologies、Rockville、MD)で2回洗浄し、0.25E6個の細胞/mlの密度で、2%のFBSおよび1%のDMSOを含有するDMEM中に再懸濁させた。感染細胞を、最終体積80μlの本開示の連続希釈化合物またはDMSO(0.5%)を含有するウェル1つ当たり20,000個の細胞の密度で、384ウェルのコラーゲン被覆プレート(Greiner、Austria)に播いた。アッセイプレートを5日の期間にわたりインキュベートし、試験化合物の抗ウイルス活性を、QuantiGene(商標)2.0核酸定量キット(Affymetrix、Santa Clara、CA)を使用して、培養上清中のHBV DNAの存在を検出することによってアッセイした。
培養上清を収集し、プロテイナーゼKを含有する溶解バッファ(Affymetrix、Santa Clara、CA)で処理した。上清をHBVウイルスDNA特異的プローブ(Affymetrix、Santa Clara、CA)と共に55℃で30分間インキュベートした。その後、0.2MのNaOHを添加し室温で30分間置いてDNAを変性させ、次いで、中和バッファ(Affymetrix、Santa Clara、CA)を添加した。次いで、得られた溶解および中和した上清を、捕捉オリゴヌクレオチドで被覆されたQuantiGene(商標)2.0 384ウェルプレートに添加し、55℃で一晩インキュベートした。HBV特異的プローブセットは、Capture Extenderオリゴヌクレオチド(CE)およびブロッキングプローブからなる。一晩インキュベートした後、ウェルを、Pre-Amplifier、Amplifier、およびアルカリホスファターゼにコンジュゲートされた標識プローブと共に順次、1時間インキュベートし、これらのインキュベーションの間には洗浄ステップを設けた。最終洗浄ステップの後、アルカリホスファターゼ基質(Luminol APS5)を添加し、得られた発光シグナルを、EnVision Multilabel Plate Reader(PerkinElmer、Santa Clara、CA)で読み取った。EC50値を、用量応答曲線を4パラメーター方程式に当てはめることによって計算した。全てのEC50値は、最低4回の測定の幾何平均値を表す。本開示の、ある特定の化合物に関するEC50値を、以下の表に報告する。
Figure 0007050165000199
Figure 0007050165000200
(実施例58)
動的溶解度
10mMの試験化合物のDMSOストック溶液を、96ウェル「DMSOストック希釈プレート」中に連続希釈する。次に、DMSOストック希釈プレートから「試料プレート」へ2μLをピペットで移し、198Lのアッセイ培地で希釈して、0.2から100μMの範囲の最終濃度の試験化合物を生成する。「試料プレート」を、BD Gentest溶解度スキャナーに対して実行する。
ヒトおよび前臨床種の両方において適正な経口バイオアベイラビリティを実現するためには、一般に、有意な水溶解度が必要とされる。化合物が非常に低い溶解度を示す場合、固体結晶製剤からの吸収は、多くの場合、低い。
Figure 0007050165000201
Figure 0007050165000202
本明細書において参照された、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて、本明細書と相反しない限り、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
前述の発明は、理解を明確にする目的のために、例証および実施例によってある程度詳細に記載されているが、当業者であれば、ある特定の変更および修正が添付の請求項の範囲内で実践され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書で提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個々に組み込まれるかのように、ある程度まで、参照によりその全体が組み込まれる。本出願と本明細書で提供される参考文献との間に矛盾が存在する場合は、本出願を優先するものとする。

Claims (63)

  1. II
    Figure 0007050165000203
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    は、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~8シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
    各R1Aは、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C1~2ハロアルキル、-C(O)NR、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Aが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されているC6~10アリール、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
    各R1Bは、独立して、-CN、ハロゲン、1から3個の-OHもしくは-NRで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~4アルキニル、C1~4アルコキシ、C1~2ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、C3~6シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
    各R1Cは、独立して、C1~6アルキル、オキソ、C1~4ハロアルキル、-C(O)H、-C(O)C1~4アルキル、-C(O)OC1~4アルキル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Cが、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から12員ヘテロアリールであり;
    各Rは、独立して、-H、C3~6シクロアルキル、1から3個のRで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
    各Rは、独立して、-H、もしくは1から3個のRで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり;
    またはRおよびRは、一緒になって、1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを形成し;
    各Rは、独立して、ハロゲン、メチル、エチル、オキソ、-OH、-S(O)1~3アルキル、またはN、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
    各Rは、-H、C1~3アルキル、または1から3個のRで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から8員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり;
    各Rは、-HまたはC1~3アルキルであり;あるいは
    およびRは一緒になって、1から3個のRで必要に応じて置換されている3から8員単環式または二環式複素環を形成し;
    2A 、R 2B 、R 2C 、R 2D 、R 2E 、およびR 2F のそれぞれは、-Hであるか、あるいはR 2C またはR 2D は、R 2A もしくはR 2B と、またはR 2E もしくはR 2F と一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
    ハロゲン、またはメチルであり;
    は、1から5個のR4Aで必要に応じて置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで必要に応じて置換されているピリジニルであり;
    各R1D、各R4A、および各R4Bは、独立して、-CN、ハロゲン、-Si(C1~4アルキル)で必要に応じて置換されているC1~4アルキル、-OC1~4アルキル、-OC1~4ハロアルキル、またはC1~4ハロアルキルである、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. は、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキル、または1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルであり;
    各R1Bは、独立して、ハロゲン、1個の-OHで必要に応じて置換されているC1~6アルキル、C2~6アルキン、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり、但し、1個以下のR1Bが、1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
    各R1Cは、独立して、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から8員ヘテロアリールであり;
    各R1Dは、独立して、-Si(C1~4アルキル)で必要に応じて置換されているC1~4アルキルであり;
    各Rは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
    各Rは、独立して、-H、またはC1~6アルキルであり;
    2A、R2B、R2C、R2D、R2EおよびR2Fのそれぞれは、-Hであり、あるいはR2CまたはR2Dは、R2AもしくはR2Bと、またはR2EもしくはR2Fと一緒になって、シクロプロピル基を形成してもよく;
    は、メチルであり;
    は、1から5個のR4Aで置換されているフェニル、または1から4個のR4Bで置換されているピリジニルであり;
    各R4Aは、独立して、-CN、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルであり;
    各R4Bは、独立して、ハロゲン、またはC1~4ハロアルキルである、
    請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、式(III):
    Figure 0007050165000204
    の化合物である、請求項1からのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式(IIIa):
    Figure 0007050165000205
    の化合物である、請求項1からのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が、式(IIIb):
    Figure 0007050165000206
    の化合物である、請求項1からのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、式(IV):
    Figure 0007050165000207
    の化合物である、請求項1からのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が、式(V):
    Figure 0007050165000208
    の化合物である、請求項1からのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物が、式(Va):
    Figure 0007050165000209
    の化合物である、請求項1からもしくはのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、式(Vb):
    Figure 0007050165000210
    の化合物である、請求項1からもしくはのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. が、1から4個のR1Bで必要に応じて置換されているC3~6シクロアルキルである、請求項1からのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. が、1から4個のR1Bで置換されているC3~5シクロアルキルである、請求項1から1のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. が、1から3個のR1Bで置換されているシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項1から1のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 各R1Bが、独立して、ハロゲン、-OHで必要に応じて置換されているC1~3アルキル、C2~4アルキニル、-C(O)NR、または1から3個のR1Dで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
    各R1Dが、独立して、-Si(C1~2アルキル)で必要に応じて置換されているC1~3アルキルであり;
    が、C1~2アルキルであり;
    が、-Hである、
    請求項1から1のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 各R1Bが、独立して、F、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)でそれぞれ必要に応じて置換されている、請求項1から1のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 2個のR1Bが、必要に応じてFであり、1個のR1Bが、-CHOH、-C≡CH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、-C≡CH、トリアゾリルまたはチアジアゾリルであり、前記トリアゾリルおよびチアジアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)で必要に応じて置換されている、請求項1から1のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. が、-C≡CH、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロプロピルであり、前記トリアゾリルが、Meまたは-CHSi(Me)で必要に応じて置換されている、請求項1から1のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. が、2個のフルオロおよび1個の-CHOH、-C(O)NH、-C(O)NHMe、トリアゾリルまたはチアジアゾリルで置換されているシクロブチルであり、前記トリアゾリルが、Meで必要に応じて置換されている、請求項1から1のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. が、
    Figure 0007050165000211
    である、請求項1から1のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. が、
    Figure 0007050165000212
    である、請求項1から1のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. が、1から3個のR1Cで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する3から6員単環式ヘテロシクリルである、請求項1からのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. が、1個のR1Cで必要に応じて置換されている、Oである1個のヘテロ原子を有する3から4員ヘテロシクリルである、請求項1からもしくは2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. が、1個のR1Cで置換されているオキセタニルである、請求項1から、2もしくは2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. が、1個のR1Cで置換されているオキセタン-3-イルである、請求項1からもしくは2から2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. 各R1Cが、独立して、-C(O)NR、または1から3個のC1~2アルキルで必要に応じて置換されている、N、O、およびSから選択される1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロアリールであり;
    が、C1~2アルキルであり;
    が、-Hである、
    請求項1からもしくは2から2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. 各R1Cが、独立して、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルである、請求項1からもしくは2から2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. が、-C(O)NHMeまたはトリアゾリルで置換されているオキセタン-3-イルである、請求項1からもしくは2から2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. が、
    Figure 0007050165000213
    である、請求項1からもしくは2から2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. が、1から3個のR4A基で必要に応じて置換されているフェニル、または1から2個のR4B基で必要に応じて置換されているピリジニルである、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. が、1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている4-F-フェニル、または1から2個のR4B基で置換されているピリジン-4-イルである、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. 各R4A基が、独立して、F、Cl、CNまたはCHFであり;
    各R4B基が、独立して、F、ClまたはCHFである、
    請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. が、それぞれ独立してF、Cl、CNまたはCHFである1から2個のR4A基で必要に応じて置換されている、4-F-フェニルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. が、1から2個のR4B基で置換されているピリジン-4-イルであり、該R4B基は、それぞれ独立してF、ClまたはCHFである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. が、
    Figure 0007050165000214
    である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. が、
    Figure 0007050165000215
    である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  35. が、ハロゲンである、請求項1および1から34のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  36. が、Clである、請求項35に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  37. が、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、C1~2ハロアルキル、または-C(O)NRである、請求項1からおよび2から36のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  38. が、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、C1~2ハロアルキル、または-C(O)NRである、請求項37に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  39. が、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、C1~2ハロアルキルまたは-C(O)NHである、請求項38に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  40. が、1から3個のR1Aで必要に応じて置換されているC1~6アルキルであり、各R1Aが、独立して、CFまたは-C(O)NHである、請求項39に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. が、
    Figure 0007050165000216
    である、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  42. が、
    Figure 0007050165000217
    である、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  43. Figure 0007050165000218
    Figure 0007050165000219
    Figure 0007050165000220
    Figure 0007050165000221
    Figure 0007050165000222
    である、請求項1からのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  44. Figure 0007050165000223
    である、請求項1からのいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  45. 前記化合物が、
    Figure 0007050165000224
    Figure 0007050165000225
    からなる群から選択される、請求項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  46. 請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  47. 1種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、請求項46に記載の医薬組成物。
  48. 前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、共有結合性閉環状DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、請求項47に記載の医薬組成物。
  49. 前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))から選択される、請求項47または48に記載の医薬組成物。
  50. 1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項47または48に記載の医薬組成物。
  51. HBV感染を処置または予防するための組成物であって、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
  52. 前記組成物が、1種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
  53. 前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、請求項5に記載の組成物。
  54. 前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))から選択される、請求項5または5に記載の組成物。
  55. 前記1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項5または5に記載の組成物。
  56. 医学的治療における使用のための組成物であって、請求項1から45のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
  57. ヒトのHBV感染の処置または予防における使用のための組成物であって、請求項1から45のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
  58. 1種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる、請求項57に記載の使用のための組成物。
  59. 前記1種または複数種の追加の治療剤が、HBV併用薬、HBVワクチン、HBV DNAポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、toll様受容体(TLR)調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、B型肝炎表面抗原(HBsAg)阻害剤、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(ipi4)阻害剤、シクロフィリン阻害剤、HBVウイルス侵入阻害剤、ウイルスmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉RNA(siRNA)およびddRNAiエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、HBV E抗原阻害剤、HBV完全閉環二本鎖DNA(cccDNA)阻害剤、ファルネソイドX受容体アゴニスト、HBV抗体、CCR2ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子1刺激剤、NOD2刺激剤、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)経路阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、組換えチモシンアルファ-1、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、KDM阻害剤、HBV複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のHBV薬から選択される、請求項58に記載の使用のための組成物。
  60. 前記1種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル(HEPSERA(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(VIREAD(登録商標))、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル(BARACLUDE(登録商標))、テルビブジン(TYZEKA(登録商標))、およびラミブジン(EPIVIR-HBV(登録商標))から選択される、請求項58または59に記載の使用のための組成物。
  61. 前記1種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、請求項58から6のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  62. 医学的治療に使用される医薬を製造するための、請求項1から45のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  63. ヒトのHBV感染を処置または予防するのに使用される医薬を製造するための、請求項1から45のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
JP2020544674A 2018-02-26 2019-02-25 Hbv複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物 Active JP7050165B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862635262P 2018-02-26 2018-02-26
US62/635,262 2018-02-26
PCT/US2019/019428 WO2019165374A1 (en) 2018-02-26 2019-02-25 Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021514966A JP2021514966A (ja) 2021-06-17
JP7050165B2 true JP7050165B2 (ja) 2022-04-07

Family

ID=65724563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020544674A Active JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2019-02-25 Hbv複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物

Country Status (11)

Country Link
US (3) US10836769B2 (ja)
EP (1) EP3759109B1 (ja)
JP (1) JP7050165B2 (ja)
KR (1) KR102526964B1 (ja)
CN (1) CN111788204B (ja)
AU (1) AU2019223182B2 (ja)
CA (1) CA3091142C (ja)
ES (1) ES2962605T3 (ja)
PL (1) PL3759109T3 (ja)
TW (1) TWI731309B (ja)
WO (1) WO2019165374A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220065084A (ko) 2014-06-11 2022-05-19 베나토알엑스 파마슈티컬스, 인크. 베타-락타마제 억제제
JOP20190024A1 (ar) * 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
EP3630783A4 (en) 2017-05-26 2021-03-03 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. PENICILLIN BINDING PROTEIN INHIBITORS
CN110959008A (zh) 2017-05-26 2020-04-03 维纳拓尔斯制药公司 青霉素结合蛋白抑制剂
US11247965B2 (en) 2017-12-11 2022-02-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B capsid assembly modulators
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
SG11202009150RA (en) 2018-03-30 2020-10-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd N-heterocyclic five-membered ring-containing capsid protein assembly inhibitor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
CA3101373A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-7-formamide derivative and application thereof
CA3102972A1 (en) * 2018-06-11 2019-12-19 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators
EA202092159A1 (ru) * 2019-01-25 2020-12-15 Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Содержащий n-гетероциклическое пятичленное кольцо ингибитор сборки капсидного белка, его фармацевтическая композиция и их применение
CN113365999B (zh) * 2019-01-31 2023-04-14 正大天晴药业集团股份有限公司 含有吡咯并杂环的衣壳蛋白装配抑制剂
US20220332684A1 (en) * 2019-09-29 2022-10-20 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystal form of five-membered n heterocyclic compound, and application thereof
EP4036078A4 (en) * 2019-09-29 2023-09-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. CRYSTAL FORM OF A FIVE-MEMBERED RING CAPSID PROTEIN ASSEMBLY INHIBITOR WITH N AS A HETEROATOM, AND APPLICATION THEREOF
CN114502538A (zh) * 2019-09-30 2022-05-13 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的经取代的3,4-二氢喹唑啉
AU2020385034A1 (en) 2019-11-13 2021-09-30 Xi'an Xintong Pharmaceutical Research Co., Ltd. HBV inhibitor and use thereof
CA3159096A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd Crystal form of nucleoprotein inhibitor and use thereof
US20230107941A1 (en) * 2019-12-10 2023-04-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators
WO2022095950A1 (zh) * 2020-11-05 2022-05-12 正大天晴药业集团股份有限公司 包含衣壳蛋白抑制剂和核苷类似物的药物组合
WO2023056933A1 (zh) 2021-10-08 2023-04-13 正大天晴药业集团股份有限公司 包含衣壳蛋白抑制剂和逆转录酶抑制剂的药物组合

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007525510A (ja) 2004-02-27 2007-09-06 シェーリング コーポレイション C型肝炎ウイルスns3セリンプロテアーゼのインヒビターとしての化合物
JP2016525141A (ja) 2013-07-25 2016-08-22 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー グリオキサミド置換ピロールアミド誘導体およびb型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
WO2017021551A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Harkness Screens International Limited A projection screen

Family Cites Families (415)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
US5733912A (en) 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
WO1999018951A1 (en) 1997-09-29 1999-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
BR9910864A (pt) 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU6076000A (en) 1999-07-30 2001-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclic amine derivatives for the treatment of neurological diseases
WO2001014336A1 (fr) 1999-08-20 2001-03-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derives benzeniques substitues par un cycle aromatique, et leur procede de production
WO2001098301A1 (fr) 2000-06-20 2001-12-27 Japan Tobacco Inc. Composes de pyrazolopyridine et utilisation de ces derniers en tant que medicaments
GB0021885D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
PT1370260E (pt) 2001-02-20 2011-02-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azóis como inibidores da malonil-coa-descarboxilase úteis como moduladores metabólicos
JP4176477B2 (ja) 2001-03-01 2008-11-05 塩野義製薬株式会社 Hivインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素芳香族複素環誘導体
EP1381592A1 (en) 2001-04-13 2004-01-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused compounds
DE60234028D1 (de) 2001-05-25 2009-11-26 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix-metalloproteinasen
AU2002322585A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
US7294624B2 (en) 2001-12-20 2007-11-13 Bristol Myers Squibb Company Barbituric acid derivatives as inhibitors of TNF-α converting enzyme (TACE) and/or matrix metalloproteinases
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
PL217947B1 (pl) 2002-04-25 2014-09-30 Ono Pharmaceutical Co Pochodne diketohydrazyny oraz ich zastosowanie
EP1541564A1 (en) 2002-09-10 2005-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
WO2004024727A2 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Synthesis of indolizines
TW200413372A (en) 2002-09-18 2004-08-01 Ono Pharmaceutical Co Derivatives of triazaspiro [5.5] undecane and medicants using such derivatives as effective ingredient
US20060019977A1 (en) 2002-10-18 2006-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiroheterocyclic derivative compounds and drugs comprising the compound as the active ingredient
AU2003297612A1 (en) 2002-12-02 2004-06-23 Gilead Sciences, Inc. 2-substituted-3-propenamide derivatives and methods of using the same
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
CA2517034A1 (en) 2003-03-13 2004-09-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Fused pyrrole compounds
EP1479676A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Benzimidazole-derivatives as factor xa inhibitors
SG146624A1 (en) 2003-09-11 2008-10-30 Kemia Inc Cytokine inhibitors
CA2540828A1 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Heterocyclic amides and sulfonamides
BRPI0415678A (pt) 2003-10-23 2006-12-19 Pharmacia Corp compostos de pirimidina para o tratamento de inflamação
CA2541989C (en) 2003-10-24 2013-10-01 Exelixis, Inc. P70s6 kinase modulators and method of use
US20050137243A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Souers Andrew J. Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
US20050137187A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Souers Andrew J. Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
US7049307B2 (en) 2003-12-23 2006-05-23 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
US7071182B2 (en) 2003-12-23 2006-07-04 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
ATE432273T1 (de) 2004-03-09 2009-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma 3-ä4-heterocyclyl-1,2,3-triazol-1-ylü-n- arylbenzamide als inhibitoren der cytokinenproduktion für die behandlung von chronischen entzündlichen erkrankungen
WO2005099824A1 (en) 2004-03-30 2005-10-27 Synta Pharmaceuticals, Corp. 1-glyoxylamide indolizines for treating lung and ovarian cancer
JPWO2005102381A1 (ja) 2004-04-26 2008-03-06 小野薬品工業株式会社 カテプシンk阻害薬およびpth類を併用することを特徴とする骨密度増加剤
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
GB0426661D0 (en) 2004-12-06 2005-01-05 Isis Innovation Pyrrolidine compounds
US20090048285A1 (en) 2005-01-19 2009-02-19 Benjamin Pelcman Pyrrolopyridines Useful in the Treatment of Inflammation
GB0503054D0 (en) 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2006091862A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors and their use in therapy
WO2007019098A2 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Smithkline Beecham Corporation Hiv integrase inhibitors
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體(toll-like receptor)調節劑之胺基二氮雜呯
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體(toll-like receptor)調節劑之8-經取代苯并氮雜呯
RS51470B (en) 2005-09-16 2011-04-30 Arrow Therapeutics Limited BIPHENYL DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C
WO2007058990A2 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
UA98449C2 (en) 2005-12-13 2012-05-25 Инсайт Корпорейшин Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CN101007798B (zh) 2006-01-24 2011-01-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和医药用途
CN101400362B (zh) 2006-02-14 2016-10-12 哈佛大学校长及研究员协会 双官能组蛋白去乙酰化酶抑制剂
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
TW200815438A (en) 2006-06-13 2008-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
EP1867648A1 (en) 2006-06-13 2007-12-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions comprising them.
WO2007147336A1 (en) 2006-06-13 2007-12-27 Shanghai Institue Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Heterocyclic non-nucleoside compounds, their peparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents
TW200815437A (en) 2006-06-13 2008-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
EP1867647A1 (en) 2006-06-13 2007-12-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions comprising them.
EP1870410A1 (en) 2006-06-13 2007-12-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted arylpyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
WO2008005555A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
US8158810B2 (en) 2006-07-27 2012-04-17 Gilead Sciences, Inc. ALDH-2 inhibitors in the treatment of addiction
EP1900739A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors
UY30796A1 (es) 2006-12-15 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag 3-h-pirazolopiridinas y sales de éstas, composiciones farmacéuticas que las comprenden, métodos para prepararlas, y sus usos
EP1932845A1 (en) 2006-12-15 2008-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
WO2008091681A2 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Housey Gerard M Theramutein modulators
CA2681015C (en) 2007-03-16 2016-06-21 The Scripps Research Institute Inhibitors of focal adhesion kinase
CN101679440A (zh) 2007-04-02 2010-03-24 帕劳制药股份有限公司 作为jak3抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物
EA200901157A1 (ru) 2007-04-10 2010-04-30 ЭсДжиИкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Конденсированные кольцевые гетероциклические модуляторы киназы
TWI434849B (zh) 2007-06-29 2014-04-21 Gilead Sciences Inc 類鐸(Toll-like)受體7之調節劑
AU2008279447A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Metabolex, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the RUP3 or GPR119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders
EP2188272B1 (en) 2007-08-06 2016-02-24 reMynd NV Phenyl- and benzylthiazolylpiperazine derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2009034433A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands
KR20100072024A (ko) 2007-09-14 2010-06-29 메틸진 인크. 히스톤 탈아세틸화 효소 hdac1, hdac2 및/또는 hdac3의 선택적 억제제 및 미세관 안정화제로의 암 병용 치료법
US20100298306A1 (en) 2007-10-22 2010-11-25 Memory Pharmaceuticals Corporation (1,4-Diaza-bicyclo[3.2.2]non-6-en-4-yl)-heterocyclyl-methanone Ligands for Nicotinic Acetylcholine Receptors, Useful for the Treatment of Disease
EP2070929A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
RU2544856C2 (ru) 2008-01-25 2015-03-20 Сергей Олегович Бачурин НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US8673970B2 (en) 2008-02-21 2014-03-18 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2009133834A1 (ja) 2008-04-28 2009-11-05 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体
US20090298834A1 (en) 2008-06-02 2009-12-03 Hassan Pajouhesh 4-(aminomethyl)cyclohexanamine derivatives as calcium channel blockers
US20090326019A1 (en) 2008-06-11 2009-12-31 Yat Sun Or 3,4-bicyclic pyrrolidine antivirals
BRPI0914891A2 (pt) 2008-06-20 2015-11-24 Metabolex Inc agonistas de aril gpr119 e usos dos mesmos
MY171866A (en) 2008-07-08 2019-11-05 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
DK177227B1 (da) 2008-07-10 2012-07-23 Si Holding Aulum Aps Proces til kantbehandling på emner fremstillet af MDF materiale
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
FR2934593B1 (fr) 2008-07-29 2010-09-10 Pf Medicament Derives dimeriques d'artemisinine et application en therapie anticancereuse
EP2313111B1 (en) 2008-08-01 2013-09-04 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
JP2012500800A (ja) 2008-08-21 2012-01-12 リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ 神経因性疼痛の治療法
CA2736970A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Pyrimidinone derivatives for use as medicaments
AR073397A1 (es) 2008-09-23 2010-11-03 Palau Pharma Sa Derivados de (r) -3- (n,n-dimetilamino) pirrolidina
ES2570429T3 (es) 2008-10-16 2016-05-18 Univ California Inhibidores de heteroaril quinasa de anillo condensado
WO2010053998A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors
EA021377B9 (ru) 2008-12-09 2015-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы толл-подобных рецепторов
US20110237633A1 (en) 2008-12-11 2011-09-29 Bijoy Panicker Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
US8329907B2 (en) 2009-04-02 2012-12-11 Merck Patent Gmbh Autotaxin inhibitors
KR20120027177A (ko) 2009-04-02 2012-03-21 메르크 파텐트 게엠베하 오토탁신 저해제로서의 피페리딘 및 피라진 유도체
AR077465A1 (es) 2009-07-08 2011-08-31 Leo Pharma As Derivados de pirrolopirimidina como inhibidores de receptores jak y protein tirosin quinasas y uso farmaceutico de los mismos
WO2011022508A2 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
PL2467380T3 (pl) 2009-08-18 2017-09-29 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Podstawione benzoazepiny jako modulatory receptora typu Toll
EP2480552B1 (en) 2009-09-21 2016-11-09 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2011048611A1 (en) 2009-10-07 2011-04-28 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel fused pyridazine derivatives
SI2491035T1 (sl) 2009-10-22 2017-10-30 Gilead Sciences, Inc. Derivati purina ali deazapurina uporabni za zdravljenje (med drugimi) virusnih okužb
WO2011084970A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Polymedix Inc. Anti-heparin compounds
WO2011087051A1 (ja) 2010-01-14 2011-07-21 国立大学法人金沢大学 S1p2受容体アンタゴニストを含む粥状動脈硬化治療薬
WO2011106106A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
EP2547678B1 (en) 2010-03-18 2016-03-16 Institut Pasteur Korea Anti-infective compounds
CA2812043A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Pyrimidinedione anti-viral compounds
EP2560635A4 (en) 2010-04-23 2013-04-03 Kineta Inc ANTIVIRAL CONNECTIONS
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011145669A1 (ja) 2010-05-19 2011-11-24 大日本住友製薬株式会社 アミド誘導体
MY189483A (en) 2010-05-31 2022-02-16 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012016186A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
KR20130042590A (ko) 2010-07-30 2013-04-26 랜박시 래보러터리스 리미티드 기질 메탈로프로테나제 저해제
WO2012020567A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Raqualia Pharma Inc. Acyl piperazine derivatives as ttx-s blockers
WO2012028243A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists
EA201390404A1 (ru) 2010-09-24 2013-09-30 Ранбакси Лабораториз Лимитед Ингибиторы матричной металлопротеиназы
WO2012050868A1 (en) 2010-09-28 2012-04-19 Georgia Tech Research Corporation Histone deacetylase (hdac) inhibitors targeting prostate tumors and methods of making and using thereof
CN107970451A (zh) 2010-10-01 2018-05-01 帆德制药股份有限公司 Tlr激动剂和联合治疗的治疗应用
CA2812787A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Robert Hershberg Methods for the treatment of allergic diseases
EP2632898A4 (en) 2010-10-29 2014-04-02 Biogen Idec Inc HETEROCYCLIC TYROSINE KINASE HEMMER
UY33775A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos de virus flaviviridae, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos
TWI574687B (zh) 2011-01-03 2017-03-21 古利斯股份有限公司 具有鋅結合部份之刺蝟拮抗劑
PT2663555T (pt) 2011-01-12 2017-03-23 Array Biopharma Inc Benzoazepinas substituídas como moduladores de recetores tipo-toll
BR112013017943A2 (pt) 2011-01-12 2018-12-18 Array Biopharma Inc benzoazepinas substituídas como moduladores receptores do tipo toll
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
AU2012214394B2 (en) 2011-02-12 2016-08-11 Globeimmune, Inc. Yeast-based therapeutic for chronic hepatitis B infection
US10385070B2 (en) 2011-02-18 2019-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
WO2012116135A2 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
EP2685976B1 (en) 2011-03-17 2017-12-27 Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. Quinolone analogs for treating autoimmune diseases
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
RS57758B1 (sr) 2011-04-08 2018-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pirimidinski derivati za tretman viralnih infekcija
DK2709619T3 (en) 2011-05-16 2018-01-15 Cellceutix Corp RELATIONSHIPS FOR USING THE TREATMENT OF MUCOSITIS
US9156830B2 (en) 2011-05-17 2015-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds
KR102038895B1 (ko) 2011-05-18 2019-10-31 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 기타 질환 치료용 퀴나졸린 유도체
AU2012255029B2 (en) 2011-05-19 2016-04-28 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing anti-HIV agents
MX2013014427A (es) 2011-06-07 2014-01-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivado de indazol y pirrolopiridina y uso farmaceutico del mismo.
CN103732238A (zh) 2011-06-08 2014-04-16 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的治疗性化合物
WO2013006394A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Institute For Hepatitis And Virus Research Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
KR102088637B1 (ko) 2011-07-29 2020-03-13 메르크 파텐트 게엠베하 전자 소자용 화합물
DE102011080362A1 (de) 2011-08-03 2013-02-07 Robert Bosch Gmbh Elektrisches Kontaktelement mit Rastlanze für ein Steckergehäuse
AU2012311061B2 (en) 2011-09-23 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Amide compounds, compositions and applications thereof
EP2768517A4 (en) 2011-10-17 2015-03-11 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
MX353548B (es) 2011-11-29 2018-01-18 Ono Pharmaceutical Co Clorhidrato derivado de purinona.
WO2013085877A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Brandeis University Treatment of amyloidosis by compounds that regulate retromer stabilization
DE102011121022A1 (de) 2011-12-13 2013-06-13 Merck Patent Gmbh Organische Sensibilisatoren für Up- Conversion
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
EA039373B1 (ru) 2012-02-08 2022-01-19 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные пиперидино-пиримидина для лечения вирусных инфекций
WO2013132317A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Aurigene Discovery Technologies Limited Peptidomimetic compounds as immunomodulators
CN104245726A (zh) 2012-03-29 2014-12-24 奥瑞基尼探索技术有限公司 来自人pd1的bc环的免疫调节环状化合物
WO2013144228A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Basf Se Pesticidal methods using heterocyclic compounds and derivatives for combating animal pests
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2013144129A1 (en) 2012-03-31 2013-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JPWO2013161871A1 (ja) 2012-04-25 2015-12-24 興和株式会社 Tlr阻害作用を有するチオフェン誘導体
MX2014014766A (es) 2012-06-08 2015-05-11 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae.
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
PL2859009T3 (pl) 2012-06-08 2018-03-30 Gilead Sciences, Inc. Makrocykliczne inhibitory wirusów flaviviridae
CN109232439A (zh) 2012-08-10 2019-01-18 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒感染和另外的疾病的烷基嘧啶衍生物
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
PL2890683T3 (pl) 2012-08-28 2017-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne skondensowanego bicyklicznego sulfamylu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
UA123256C2 (uk) 2012-08-28 2021-03-10 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b
US9428511B2 (en) 2012-09-06 2016-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
MA37942B1 (fr) 2012-09-10 2020-01-31 Hoffmann La Roche Hétéroaryldihydropyrimidines d'acide 6-aminé pour le traitement et la prophylaxie d'une infection par le virus de l'hépatite b
US9593115B2 (en) 2012-09-21 2017-03-14 Advinus Therapeutics Ltd. Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof
PL2903968T3 (pl) 2012-10-02 2017-05-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory demetylaz histonowych
NZ705589A (en) 2012-10-10 2019-05-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
KR101268466B1 (ko) 2012-11-12 2013-06-04 유병수 사축형 윈드 터빈
US9663474B2 (en) 2012-11-16 2017-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
WO2014089364A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Quanticel Pharmaceuticals, Inc Histone demethylase inhibitors
AU2013355220B2 (en) 2012-12-06 2018-08-02 Baruch S. Blumberg Institute Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against HBV infection
JP2014133739A (ja) 2012-12-12 2014-07-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd インダゾール誘導体またはピロロピリジン誘導体からなる医薬
RS56821B1 (sr) 2012-12-19 2018-04-30 Celgene Quanticel Research Inc Inhibitori histon demetilaze
SG11201504946VA (en) 2012-12-21 2015-07-30 Quanticel Pharmaceuticals Inc Histone demethylase inhibitors
CA2895905A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Zenith Epigenetics Corp. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
NZ708605A (en) 2012-12-24 2016-07-29 Cadila Healthcare Ltd Novel quinolone derivatives
BR112015015584A2 (pt) 2012-12-27 2017-12-12 Baruch S Blumberg Inst novos agentes antivirais contra infecção por hbv
US9403850B2 (en) 2013-01-10 2016-08-02 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
SI2951172T1 (sl) 2013-01-29 2017-08-31 Redx Pharma Plc Piridin derivati kot inhibitorji mehkih kamnov
GB201303109D0 (en) 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
US9598378B2 (en) 2013-02-21 2017-03-21 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
JP6514117B2 (ja) 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2014164708A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone dementhylase inhibitors
JP6660182B2 (ja) 2013-03-13 2020-03-11 ジェネンテック, インコーポレイテッド ピラゾロ化合物及びその使用
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
AU2014236711A1 (en) 2013-03-14 2015-09-17 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
JP6332654B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-30 セルジーン クオンティセル リサーチ,インク. ヒストンデメチラーゼ阻害剤
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
ES2640063T3 (es) 2013-04-03 2017-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
WO2014179144A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
JP2016518140A (ja) 2013-05-03 2016-06-23 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア I型インターフェロンの環状ジヌクレオチド誘導法
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
US9266904B2 (en) 2013-05-17 2016-02-23 Hoffmann-La Roche Inc. 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
AU2014267235B2 (en) 2013-05-17 2017-10-05 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JP6380862B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物
US9637487B2 (en) 2013-07-02 2017-05-02 Pharmacyclics Llc Purinone compounds as kinase inhibitors
JP6401788B2 (ja) 2013-07-30 2018-10-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療用チエノ[3,2−d]ピリミジン誘導体
JP2016527303A (ja) 2013-08-05 2016-09-08 ケンブリッジ エンタープライズ リミテッド がん免疫療法におけるcxcr4シグナル伝達の阻害
WO2015023958A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 The University Of Kansas Toll-like receptor agonists
CN105979941A (zh) 2013-08-20 2016-09-28 希望之城 用于治疗癌症的hdac8抑制剂
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
BR112016004194A8 (pt) 2013-09-04 2020-02-11 Bristol Myers Squibb Co compostos úteis como imunomoduladores
HUE038169T2 (hu) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazol származékok mint immunomodulátorok
KR20160081898A (ko) 2013-09-06 2016-07-08 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 면역조절제로서 1,3,4-옥사디아졸 및 1,3,4-티아디아졸 유도체
PT3041468T (pt) 2013-09-06 2018-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Compostos peptidomiméticos cíclicos como imunomoduladores
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
EP3711762A1 (en) 2013-09-11 2020-09-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A farnesoid x receptor agonsits foruse and pharmaceutical compositions for the treatment of chronic hepatitis b virus infection
WO2015044900A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Aurigene Discovery Technologies Limited Therapeutic immunomodulating compounds
US9920073B2 (en) 2013-10-04 2018-03-20 Drexel University Compositions useful for inhibiting HIV-1 infection and methods using same
KR102365952B1 (ko) 2013-10-14 2022-02-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물
KR102103256B1 (ko) 2013-10-14 2020-04-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물
WO2015057945A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
ES2777248T3 (es) 2013-11-14 2020-08-04 Novira Therapeutics Inc Derivados de azepano y métodos de tratar infecciones por hepatitis B
WO2015085238A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Inhibitors of lpxc
CA2933466A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
US10654807B2 (en) 2013-12-20 2020-05-19 The University Of Kansas Toll-like receptor 8 agonists
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
SG11201605970QA (en) 2014-01-30 2016-08-30 Hoffmann La Roche Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
AU2015214404B2 (en) 2014-02-04 2020-10-01 Incyte Corporation Combination of a PD-1 antagonist and an IDO1 inhibitor for treating cancer
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
US20170088626A1 (en) 2014-03-05 2017-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
DK3114128T3 (en) 2014-03-07 2019-03-25 Hoffmann La Roche New 6-fused heteroaryld dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10533010B2 (en) 2014-03-27 2020-01-14 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
PT3134402T (pt) 2014-04-22 2020-07-02 Hoffmann La Roche Compostos de 4-amino-imidazoquinolina
NZ724878A (en) 2014-05-01 2019-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists
CR20160512A (es) 2014-05-01 2016-12-21 Novartis Ag Compuestos y composiciones como agonistas del receptor tipo toll 7
WO2015173164A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN106572993B (zh) 2014-05-23 2019-07-16 卫材R&D管理有限公司 Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
EP3150600B1 (en) 2014-05-30 2018-06-27 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimido loop derivative as hbv inhibitor
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
KR20170031097A (ko) 2014-07-16 2017-03-20 노보겐 리미티드 항암제로서 작용화되고 치환된 인돌
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
WO2016019232A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 John Vasilakos Methods and therapeutic combinations for treating tumors
EP3180319B1 (en) 2014-08-14 2018-10-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EA032824B1 (ru) 2014-08-15 2019-07-31 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Пирролопиримидиновые соединения, используемые в качестве агониста tlr7
EP3398948A3 (en) 2014-08-22 2018-12-05 Janus Biotherapeutics, Inc. 2,4,6,7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof
EA201790154A1 (ru) 2014-08-27 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения и способы для ингибирования гистоновых деметилаз
US9884866B2 (en) 2014-09-08 2018-02-06 Regents Of The University Of Minnesota Immunomodulators and immunomodulator conjugates
CA2960778C (en) 2014-09-11 2023-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80(b7-1)/pd-l1 protein/protein interactions
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック, インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
CN107001386A (zh) 2014-10-11 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的化合物
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
CA2967248A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenine derivatives which are useful in the treatment of allergic diseases or other inflammatory conditions
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
RS61612B1 (sr) 2014-12-08 2021-04-29 Hoffmann La Roche 3-supstituisana 5-amino-6h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-dion jedinjenja za lečenje i profilaksu virusne infekcije
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016096778A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine sulfonamide compounds
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016102438A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine analogues
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
CN105732635A (zh) 2014-12-29 2016-07-06 南京明德新药研发股份有限公司 一类Toll样受体7激动剂
US9518057B2 (en) 2014-12-30 2016-12-13 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CN107108610B (zh) 2014-12-30 2019-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防肝炎b病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶化合物
EP3240913A1 (en) 2014-12-31 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG A novel high-throughput method for quantification of hbv cccdna from cell lysate by real-time pcr
WO2016110821A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
WO2016120186A1 (en) 2015-01-27 2016-08-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant hbv cccdna, the method to generate thereof and the use thereof
CN107207505B (zh) 2015-02-11 2018-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的 2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物
WO2016128908A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CA2978188C (en) 2015-03-04 2020-05-12 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
MY191185A (en) 2015-03-06 2022-06-04 Hoffmann La Roche Benzazepine dicarboxamide compounds
JP2018513118A (ja) 2015-03-10 2018-05-24 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドAurigene Discovery Technologies Limited 免疫調節剤としての治療性環式化合物
CN107427497A (zh) 2015-03-10 2017-12-01 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的3‑取代的1,3,4‑噁二唑和噻二唑化合物
CA2979161A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted-1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
BR112017019306A2 (pt) 2015-03-10 2018-05-08 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos de 1,3,4-oxadiazol e tiadiazol como imunomoduladores
MY196130A (en) 2015-03-10 2023-03-16 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazole and Thiadiazole Compounds as Immunomodulators
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
EP3283472B1 (en) 2015-04-17 2021-04-14 Indiana University Research & Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
JP6462155B2 (ja) 2015-05-04 2019-01-30 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft B型肝炎ウイルス感染症の治療用のHBsAg(HBV表面抗原)及びHBV DNA産生の阻害剤としてのテトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
CN107592864B (zh) 2015-05-12 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮
EP3302795B1 (de) 2015-05-28 2019-07-31 Basf Se Verfahren zur homogen katalysierten reduktiven aminierung von carbonyl-verbindungen
WO2016195982A2 (en) 2015-06-01 2016-12-08 The Penn State Research Foundation Hepatitis b virus capsid assembly
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
US11174267B2 (en) 2015-06-12 2021-11-16 The Regents Of The University Of California Spiroindolinones and therapeutic uses thereof
US20160376864A1 (en) 2015-06-29 2016-12-29 Cameron International Corporation Apparatus and method for distributing fluids to a wellbore
GB201511477D0 (en) 2015-06-30 2015-08-12 Redx Pharma Plc Antiviral compounds
WO2017001307A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017007701A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral phosphodiamide compounds
WO2017012379A1 (zh) 2015-07-20 2017-01-26 中国科学院上海有机化学研究所 草酸酰胺类配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的用途
WO2017013046A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tricyclic 4-pyridone-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2017015451A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2017016960A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of (6s)-6-alkyl-10-alkoxy-9-(substituted alkoxy)-2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid analogues
EP3328855B1 (en) 2015-07-27 2019-05-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel tetracyclic 4-oxo-pyridine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2017017043A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-2-ones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
BR112018001640A2 (pt) 2015-07-29 2018-09-18 Novartis Ag combinação de antagonista da pd-1 com um inibidor de egfr
CN107849071B (zh) 2015-08-10 2021-03-09 默沙东公司 抗病毒的β氨基酸酯膦酰二胺化合物
US10738074B2 (en) 2015-08-13 2020-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as STING agonists
WO2017034986A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 University Of Kansas Human tlr8-selective agonists
WO2017038909A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
AU2016317637B2 (en) 2015-08-31 2019-01-31 Solventum Intellectual Properties Company Guanidine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds
WO2017040963A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Forma Therapeutics, Inc. [6,6] fused bicyclic hdac8 inhibitors
TWI721016B (zh) 2015-09-15 2021-03-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
JP6856900B2 (ja) 2015-09-17 2021-04-14 国立大学法人富山大学 トール様受容体7またはトール様受容体9の活性化阻害剤
CN108055842B (zh) 2015-09-17 2021-06-29 豪夫迈·罗氏有限公司 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂䓬
GB201516614D0 (en) 2015-09-18 2015-11-04 Redx Pharma Plc Antibacterial compounds
JP6723254B2 (ja) 2015-10-05 2020-07-15 富士フイルム富山化学株式会社 抗b型肝炎ウイルス剤
SG11201802832UA (en) 2015-10-07 2018-05-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Pyrimidine compound
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017075477A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
EP3370699A1 (en) 2015-11-04 2018-09-12 Incyte Corporation Pharmaceutical compositions and methods for indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and indications therefor
EA035116B1 (ru) 2015-11-05 2020-04-29 Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. 7-(тиазол-5-ил)пирролопиримидин в качестве агониста рецептора tlr7
SG11201802983TA (en) 2015-11-09 2018-05-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
ES2926969T3 (es) 2015-11-19 2022-10-31 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra el receptor de factor de necrosis de tumor inducido por glucocorticoides (gitr) y usos de los mismos
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
EP3366691A1 (en) 2015-12-03 2018-08-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting
US10745428B2 (en) 2015-12-10 2020-08-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
WO2017106740A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"-dependent interferon production
SI3889145T1 (sl) 2015-12-17 2024-05-31 Merck Patent Gmbh 8-ciano-5-piperidino-kinolini kot antagonisti tlr7/8 in njihove uporabe za zdravljenje imunskih motenj
US20170174671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
JP6663021B2 (ja) 2015-12-31 2020-03-11 シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー,リミティド 窒素含有縮合複素環化合物、製造方法、中間体、組成物および使用
WO2017140821A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
JP7126947B2 (ja) * 2016-03-09 2022-08-29 エモリー ユニバーシティー 抗ウイルス剤によるb型肝炎ウイルスの排除
MX2018011105A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Kura Oncology Inc Inhibidores sustituidos de menina-mll y metodos de uso.
PT3429596T (pt) 2016-03-18 2022-11-25 Immune Sensor Llc Compostos de dinucleotídeos cíclicos e métodos de utilização
EP3433249B1 (en) 2016-03-21 2022-11-09 Council Of Scientific & Industrial Research Blocking toll-like receptor 9 signaling with small molecule antagonist
WO2017161524A1 (zh) 2016-03-23 2017-09-28 华东理工大学 丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂及其应用
CN107226805A (zh) 2016-03-24 2017-10-03 北京天诚医药科技有限公司 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
PL3436446T3 (pl) 2016-03-31 2023-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
MX2018012249A (es) 2016-04-19 2019-02-07 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores de nlpr3.
US10533007B2 (en) 2016-04-19 2020-01-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
WO2017186711A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Invivogen Novel complexes of immunostimulatory compounds, and uses thereof
TW201808888A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
PT3453707T (pt) 2016-05-06 2022-03-15 Shanghai De Novo Pharmatech Co Ltd Derivado de benzazepina, método de preparação, composição farmacêutica e a sua utilização
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3458455B1 (en) 2016-05-20 2021-06-16 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases
JP6918838B2 (ja) 2016-05-23 2021-08-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
JP7022702B2 (ja) 2016-05-23 2022-02-18 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第二級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
WO2017202798A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Xanthone derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus disease
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017209265A1 (ja) 2016-06-03 2017-12-07 塩野義製薬株式会社 二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2017211791A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbsag inhibitor and a tlr7 agonist
SG11201810834WA (en) 2016-06-10 2018-12-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
WO2017216054A1 (en) 2016-06-12 2017-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2017219931A1 (zh) 2016-06-22 2017-12-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 二氢蝶啶酮类衍生物、其制备方法及其用途
AU2017290755B2 (en) 2016-06-29 2021-07-01 Novira Therapeutics, Inc. Diazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis B infections
WO2018001952A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hbv infection
CN107537157B (zh) 2016-06-29 2022-05-17 无敌媒体有限公司 用于减少具有虚拟货币的电子游戏中的欺诈的系统和方法
WO2018001944A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydropyrrolopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
JP6935434B2 (ja) 2016-06-29 2021-09-15 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド オキサジアゼピノン誘導体及びb型肝炎感染症の治療におけるその使用
KR102468272B1 (ko) 2016-06-30 2022-11-18 삼성전자주식회사 음향 출력 장치 및 그 제어 방법
JP6301402B2 (ja) 2016-07-01 2018-03-28 日新製鋼株式会社 フェライト系ステンレス鋼板およびその製造方法
CA3027471A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
US10590105B2 (en) 2016-07-08 2020-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
WO2018011160A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
WO2018011163A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
WO2018011100A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyrazolopyridine compounds for the treatment of infectious diseases
JP7034133B2 (ja) 2016-07-14 2022-03-11 エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー 感染性疾患の処置のためのカルボキシ 6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018022282A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Newave Pharmaceutical Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of hbv infection
WO2018019297A1 (zh) 2016-07-29 2018-02-01 银杏树药业(苏州)有限公司 异喹啉酮类化合物及其制备抗病毒药物的应用
AU2017307208B2 (en) 2016-07-30 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dimethoxyphenyl substituted indole compounds as TLR7, TLR8 or TLR9 inhibitors
EP3493804A1 (en) 2016-08-03 2019-06-12 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
CN109689059A (zh) 2016-08-24 2019-04-26 豪夫迈·罗氏有限公司 Hbv衣壳组装抑制剂和核苷或核苷酸类似物的组合疗法
EP3504215B1 (en) 2016-08-26 2022-04-06 3M Innovative Properties Company Fused [1,2]imidazo[4,5-c]ring compounds substituted with guanidino groups
JOP20190024A1 (ar) * 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018045144A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018043747A1 (ja) 2016-09-05 2018-03-08 国立大学法人京都大学 抗b型肝炎ウイルス剤
EP3510036B1 (en) 2016-09-07 2021-07-21 GlaxoSmithKline Biologicals SA Imidazoquinoline derivatives and their use in therapy
TWI670266B (zh) 2016-09-09 2019-09-01 大陸商浙江海正藥業股份有限公司 二氫嘧啶類化合物及其製備方法和用途
EP3510024B1 (en) 2016-09-09 2021-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl substituted indole compounds
CA3031585A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors
WO2018051255A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
WO2018051254A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
US10537590B2 (en) 2016-09-30 2020-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic dinucleotide compounds
HUE056502T2 (hu) 2016-10-04 2022-02-28 Merck Sharp & Dohme Benzo[b]tiofén vegyületek mint STING agonisták
US11001605B2 (en) 2016-10-07 2021-05-11 Biolog Life Science Institute Gmbh & Co. Kg Cyclic dinucleotides containing benzimidazole, method for the production of same, and use of same to activate stimulator of interferon genes (sting)-dependent signaling pathways
EA201990997A1 (ru) 2016-10-20 2019-08-30 Ориджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед Двойные ингибиторы vista и путей pd-1
EP3532069A4 (en) 2016-10-26 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. ARYL-AMIDE PHOSPHODIAMIDE COMPOUNDS ANTIVIRALS
WO2018078149A1 (en) 2016-10-31 2018-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclicsulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
WO2018085750A2 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US11084818B2 (en) 2016-11-11 2021-08-10 Hepo Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound, preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and use
WO2018089695A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Dynavax Technologies Corporation Toll-like receptor antagonist compounds and methods of use
JOP20170188A1 (ar) 2016-11-25 2019-01-30 Janssen Biotech Inc ثنائي النوكليوتيدات الحلقية كمنبهات ستينغ (sting)
PT3546457T (pt) 2016-11-28 2021-08-06 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de pirazolo-heteroarílico, método de preparação e a utilização médica do mesmo
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
AU2017378783A1 (en) 2016-12-20 2019-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment
EP3558970B1 (en) 2016-12-20 2021-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
RU2019122602A (ru) 2016-12-20 2021-01-22 Мерк Шарп И Доум Корп. Комбинации антагонистов pd-1 и циклических динуклеотидных агонистов sting для лечения рака
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
CA3046029A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral benzyl-amine phosphodiamide compounds
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
US10519159B2 (en) 2016-12-22 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aliphatic ester prodrugs of tenofovir
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007525510A (ja) 2004-02-27 2007-09-06 シェーリング コーポレイション C型肝炎ウイルスns3セリンプロテアーゼのインヒビターとしての化合物
JP2016525141A (ja) 2013-07-25 2016-08-22 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー グリオキサミド置換ピロールアミド誘導体およびb型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
WO2017021551A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Harkness Screens International Limited A projection screen

Also Published As

Publication number Publication date
EP3759109B1 (en) 2023-08-30
ES2962605T3 (es) 2024-03-20
EP3759109C0 (en) 2023-08-30
EP3759109A1 (en) 2021-01-06
US10836769B2 (en) 2020-11-17
US20230148157A1 (en) 2023-05-11
AU2019223182B2 (en) 2021-08-19
PL3759109T3 (pl) 2024-03-04
CN111788204B (zh) 2023-05-05
KR20200124716A (ko) 2020-11-03
JP2021514966A (ja) 2021-06-17
AU2019223182A1 (en) 2020-08-27
US11420974B2 (en) 2022-08-23
WO2019165374A1 (en) 2019-08-29
TWI731309B (zh) 2021-06-21
CN111788204A (zh) 2020-10-16
US20190292187A1 (en) 2019-09-26
TW201945366A (zh) 2019-12-01
KR102526964B1 (ko) 2023-04-28
CA3091142A1 (en) 2019-08-29
US20210147429A1 (en) 2021-05-20
CA3091142C (en) 2023-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7050165B2 (ja) Hbv複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
JP6983296B2 (ja) 置換ピロリジン化合物およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201023

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20201023

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20211014

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20211015

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220111

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220228

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220328

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7050165

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150