CN113365999B - 含有吡咯并杂环的衣壳蛋白装配抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请属于药物化学领域，涉及一种含有吡咯并杂环的衣壳蛋白装配抑制剂，具体而言，涉及式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物及医药用途，包括用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的用途，尤其是乙型肝炎病毒感染引起的疾病。

Description

含有吡咯并杂环的衣壳蛋白装配抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年01月31日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910096084.6号中国发明专利申请和于2019年05月28日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910451689.2号中国发明专利的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及式I所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，及其作为治疗和预防乙型肝炎病毒感染的药物的应用。
背景技术
当前，针对慢性乙型病毒性肝炎不可治愈只能控制，目前主要限于两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)。HBV的治愈率低部分是由于受感染肝细胞的细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续性。目前治疗方案无法将储存库中的cccDNA清除掉，而一些HBV的新靶点如核心抑制剂(Core inhibitors，例如病毒的衣壳蛋白形成或装配抑制剂和cccDNA抑制剂及干扰素刺激基因激活剂等)有望给治愈乙肝带来希望(MayurBrahmania，et al.New therapeutic agents for chronic hepatitis B)。
HBV衣壳由核心蛋白装配而成，在逆转录以前，HBV逆转录酶、pgRNA需要被衣壳蛋白正确包裹。因此，阻断衣壳蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，都会阻断衣壳蛋白装配过程，从而影响病毒复制。本领域中需要治疗、改善或预防HBV感染的更多供选择的有效的衣壳蛋白装配抑制剂。本申请合成了一系列新型衍生物，并对其HBV蛋白组装活性进行了研究。
发明概述
一方面，本申请提供式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000308331200000031
其中，
环A选自5-10元杂环基，所述5-10元杂环基除共用N原子外任选地还含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述环A任选地被1-3个R1取代；所述R1各自独立地选自卤素或C1-6烷基；
R2选自H、卤素或C1-6烷基；
R3选自C1-6烷基、C3-8环烷基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环烷基；
所述C1-6烷基任选地被1-3个R3a取代；所述R3a各自独立地选自：卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(O)N(R5)(R6)、-C(O)OR6、-C(O)R6、-SO2R6、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-6炔基、或氧代；
所述C3-8环烷基任选地被1-3个R3b取代；所述R3b各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(O)N(R5)(R6)、-C(O)OR6、-C(O)R6、-SO2R6、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-6炔基、氧代、或任选地被1-3个卤素或羟基取代的C1-3烷基；
所述3-8元杂环烷基任选地被1-3个R3c取代；所述R3c各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(O)N(R5)(R6)、-C(O)OR6、-C(O)R6、-SO2R6、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-6炔基、氧代、或任选地被1-3个卤素或羟基取代的C1-3烷基；
环B选自C6-10芳基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基，所述环B任选地被1-5个R4取代；所述R4各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-4环烷基、或任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基；
所述R5、R6各自独立地选自氢、或C1-6烷基。
另一方面，本申请提供药物组合物，其包含本申请的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请提供一种治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的上述式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或者上述药物组合物。
另一方面，本申请还提供了上述式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或者上述药物组合物在制备治疗或预防受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了上述式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或者上述药物组合物在治疗或预防受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病中的用途。
另一方面，本申请还提供了用于治疗或预防受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的上述式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或者上述药物组合物。
发明详述
一方面，本申请涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000308331200000051
其中，
环A选自5-10元杂环基，所述5-10元杂环基除共用N原子外任选地还含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述环A任选地被1-3个R1取代；所述R1各自独立地选自卤素、或C1-6烷基；
R2选自H、卤素或C1-6烷基；
R3选自C1-6烷基、C3-8环烷基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环烷基；
所述C1-6烷基任选地被1-3个R3a取代；所述R3a各自独立地选自：卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(O)N(R5)(R6)、-C(O)OR6、-C(O)R6、-SO2R6、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-6炔基、或氧代；
所述C3-8环烷基任选地被1-3个R3b取代；所述R3b各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(O)N(R5)(R6)、-C(O)OR6、-C(O)R6、-SO2R6、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-6炔基、氧代、或任选地被1-3个卤素或羟基取代的C1-3烷基；
所述3-8元杂环烷基任选地被1-3个R3c取代；所述R3c各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(O)N(R5)(R6)、-C(O)OR6、-C(O)R6、-SO2R6、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-6炔基、氧代、或任选地被1-3个卤素或羟基取代的C1-3烷基；
环B选自C6-10芳基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基，所述环B任选地被1-5个R4取代；所述R4各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-4环烷基、或任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基；
所述R5、R6各自独立地选自氢、或C1-6烷基。
在一些实施方案中，在上述式I化合物中，环A选自5-10元杂环基，所述5-10元杂环基除与吡咯环共用的N原子外任选地还含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述环A任选地被1-3个R1取代；所述R1各自独立地选自卤素、或C1-6烷基；
R2选自H、卤素或C1-6烷基；
R3选自C1-6烷基、C3-5环烷基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3-5元杂环烷基；
所述C1-6烷基任选地被1-3个R3a取代；所述R3a各自独立地选自：卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(O)N(R5)(R6)、-C(O)R6、-SO2R6、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-6炔基、或氧代；
所述C3-5环烷基任选地被1-3个R3b取代；所述R3b各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(O)N(R5)(R6)、-C(O)OR6、-C(O)R6、-SO2R6、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-6炔基、氧代、或任选地被1-3个卤素或羟基取代的C1-3烷基；
所述3-5元杂环烷基任选地被1-3个R3c取代；所述R3c各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(O)N(R5)(R6)、-C(O)OR6、-C(O)R6、-SO2R6、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-6炔基、氧代、或任选地被1-3个卤素或羟基取代的C1-3烷基；
环B选自C6-10芳基，任选地被1-5个R4取代；所述R4各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-4环烷基、或任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基；
所述R5、R6各自独立地选自氢、或C1-6烷基。
在一些实施方案中，上述R1各自独立地选自氟、氯、溴、或C1-3烷基；在一些实施方案中，上述R1各自独立地选自氟、或甲基。
在一些实施方案中，上述环A选自5元杂环基、或6元杂环基；在一些实施方案中，上述环A选自5元杂环烷基、6元杂环烷基、5元杂芳基、或6元杂芳基；在一些实施方案中，上述环A选自
Figure GPA0000308331200000061
在一些实施方案中，上述环A选自
Figure GPA0000308331200000062
在一些实施方案中，上述环A为
Figure GPA0000308331200000063
所述环A的取代基如前所述。在一些实施方案中，环A任选地被1个R1取代。
在一些实施方案中，上述环A选自
Figure GPA0000308331200000064
Figure GPA0000308331200000065
在一些实施方案中，上述环A为
Figure GPA0000308331200000066
在一些实施方案中，上述R2选自H、氟、氯、溴、或C1-3烷基；在一些实施方案中，上述R2选自H、氯、或甲基。在一些实施方案中，上述R2为氟、氯或溴；在一些实施方案中，上述R2为氯。在一些实施方案中，上述R2为C1-3烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，上述R3a各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-3炔基、或氧代；在一些实施方案中，上述R3a各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、或氧代；在一些实施方案中，上述R3a各自独立地选自氟、氯、溴、或-C(O)NHC1-3烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、或C2-3炔基；在一些实施方案中，上述R3a选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-4烷氧基或C1-4烷氨基；在一些实施方案中，上述R3a选自氟。
在另外一些实施方案中，上述R3a各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-3炔基、或氧代；在另外一些实施方案中，上述R3a各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、或氧代；在另外一些实施方案中，上述R3a各自独立地选自氟、氯、溴、或-C(O)NHC1-3烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、或C2-3炔基；在一些实施方案中，上述R3a选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-4烷氧基或C1-4烷氨基；在一些实施方案中，上述R3a选自氟。
在一些实施方案中，上述R3b各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟、氯、溴或羟基取代的C1-3烷基；在一些实施方案中，上述R3b各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基；在一些实施方案中，上述R3b各自独立地选自氟、氯、溴、-C(O)NHC1-3烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基；在一些实施方案中，上述R3b选自氟、-C(O)NHCH3、
Figure GPA0000308331200000071
或C2炔基；在一些实施方案中，上述R3b各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、或任选被1-3个氟、氯、溴或羟基取代的C1-3烷基；在一些实施方案中，上述R3b选自氟和-C(O)NHCH3。
在一些实施方案中，上述R3c各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-8元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟、氯、溴或羟基取代的C1-3烷基；在一些实施方案中，上述R3c各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基；在一些实施方案中，上述R3c各自独立地选自氟、氯、溴、-C(O)NHC1-3烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基；在一些实施方案中，上述R3c选自
Figure GPA0000308331200000081
或三氟甲基；在一些实施方案中，上述R3c各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、或任选被1-3个氟、氯、溴或羟基取代的C1-3烷基；在一些实施方案中，上述R3c选自甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中，上述R3选自C1-4烷基、C3-6环烷基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环烷基；在一些实施方案中，上述R3选自C1-3烷基、C3-6环烷基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3、4或5元杂环烷基；在一些实施方案中，上述R3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、或氮杂环丁基；在一些实施方案中，上述R3选自丙基、环丙基、环丁基、或氧杂环丁基；在一些实施方案中，上述R3选自异丙基、环丁基、或氧杂环丁基；所述R3的取代基如前所述。
在另外一些实施方案中，上述R3选自C1-3烷基、C3-4环烷基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3、4或5元杂环烷基；在另外一些实施方案中，上述R3选自C1-3烷基、C4环烷基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基；在另外一些实施方案中，上述R3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、或氮杂环丁基；在一些实施方案中，上述R3选自丙基、环丙基、环丁基、或氧杂环丁基；在一些实施方案中，上述R3选自丙基、环丁基、或氧杂环丁基；所述R3的取代基如前所述。
在一些实施方案中，上述R3为C1-3烷基；所述C1-3烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、或氧代。
在一些实施方案中，上述R3为C1-3烷基；所述C1-3烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：氟、氯、溴、或-C(O)NHC1-3烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、或C2-3炔基。在一些实施方案中，上述R3为任选被1、2或3个氟取代的丙基或异丙基。
在一些实施方案中，上述R3为C3-5环烷基，所述C3-5环烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，上述R3为任选被1、2或3个选自氟和-C(O)NHCH3的基团取代的环丁基。
在一些实施方案中，上述R3为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3、4或5元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，上述R3为含有1个选自N、O或S的杂原子的3、4或5元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1个选自以下的基团取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，上述R3为含有1个选自N、O或S的杂原子的3、4或5元杂环烷基，所述杂环烷基任选被甲基或三氟甲基取代。
在一些实施方案中，上述R3选自
Figure GPA0000308331200000091
Figure GPA0000308331200000092
在一些实施方案中，上述R3为
Figure GPA0000308331200000093
在一些实施方案中，上述R3为
Figure GPA0000308331200000094
在一些实施方案中，上述R3为
Figure GPA0000308331200000101
在一些实施方案中，上述R3为
Figure GPA0000308331200000102
在一些实施方案中，所述R4各自独立地选自氟、氯、溴、-CN、任选被1-3个氟、氯、溴、取代的C1-3烷基、-OH、或-NH2；在一些实施方案中，所述R4各自独立地选自氟、氯、-CN、任选被1-3个氟取代的C1-3烷基、或-NH2；在一些实施方案中，所述R4各自独立地选自氟、氯、-CN、甲基、或-NH2。
在一些具体实施方案中，所述R4各自独立地选自氟、氯、-CN、任选被1-3个氟取代的C1-3烷基；在一些具体实施方案中，所述R4各自独立地选自氟、氯、-CN、二氟甲基、或三氟甲基。
在一些实施方案中，上述环B选自5元杂芳基、6元杂芳基、或苯基；在一些实施方案中，上述环B选自吡啶基、或苯基；在一些实施方案中，上述环B选自
Figure GPA0000308331200000103
或苯基；在一些实施方案中，上述环B为苯基；上述实施方案中所述环B的取代基如前所述，例如，上述实施方案中所述环B任选被1或2个R4取代，R4各自独立地选自氟、氯、-CN、任选被1-3个氟取代的C1-3烷基、或-NH2；或者上述实施方案中所述环B任选被2个选自氟、氯、-CN、-CH3或-NH2的基团取代。
在一些实施方案中，上述环B选自
Figure GPA0000308331200000104
Figure GPA0000308331200000105
在一些实施方案中，上述环B为
Figure GPA0000308331200000106
所述R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地如R4所述；例如，所述R4a为氟，且所述R4b和R4c为氟、氯、-CN、甲基、或-NH2。
在一些实施方案中，上述环B选自
Figure GPA0000308331200000107
Figure GPA0000308331200000108
在一些实施方案中，上述环B为
Figure GPA0000308331200000109
Figure GPA0000308331200000111
在另外一些实施方案中，上述环B选自苯基；所述环B的取代基如前所述。
在另外一些实施方案中，上述环B选自
Figure GPA0000308331200000112
所述R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地如R4所述。
在另外一些实施方案中，上述环B选自
Figure GPA0000308331200000113
Figure GPA0000308331200000114
在一些实施方案中，本申请的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000308331200000115
其中，n选自1、或2；
R2、R3、R4a、或R4c的定义如前所示。
在一些实施方案中，式II中的n为1。
在一些实施方案中，式II中的R2选自H、氟、氯、溴、或C1-3烷基；在一些实施方案中，R2选自H、氯、或甲基；在一些实施方案中，R2为氯或甲基。
在一些实施方案中，式II中的R3为C1-3烷基；所述C1-3烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、或氧代。
在一些实施方案中，式II中的R3为C1-3烷基；所述C1-3烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：氟、氯、溴、或-C(O)NHC1-3烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、或C2-3炔基。在一些实施方案中，式II中的R3为任选被1、2或3个氟取代的丙基或异丙基。
在一些实施方案中，式II中的R3为C3-4环烷基，所述C3-4环烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，上述R3为任选被1、2或3个选自氟和-C(O)NHCH3的基团取代的环丁基。
在一些实施方案中，式II中的R3为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3、4或5元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1-3个选自以下的基团取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、C6-10芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，式II中的R3为含有1个选自N、O或S的杂原子的3、4或5元杂环烷基，所述杂环烷基任选被氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基取代。在一些实施方案中，式II中的R3为含有1个选自N、O或S的杂原子的3、4或5元杂环烷基，所述杂环烷基任选被甲基或三氟甲基取代。
在一些实施方案中，上述R3为
Figure GPA0000308331200000121
在一些实施方案中，上述R3为
Figure GPA0000308331200000122
在一些实施方案中，上述R3为
Figure GPA0000308331200000123
在一些实施方案中，上述R3为
Figure GPA0000308331200000124
在一些实施方案中，式II中的R4a和R4c各自独立地选自氟、氯、溴、-CN、任选被1-3个氟、氯、溴、取代的C1-3烷基、-OH、或-NH2。在一些实施方案中，式II中的R4a和R4c各自独立地选自氟、氯、-CN、甲基、或-NH2。在一些实施方案中，式II中的R4a为氟，且R4c为氟、氯、-CN、甲基、或-NH2。上述实施方案中的各取代基之间可以彼此组合。例如，在一些实施方案中，式II中n为1；R3选自H、氟、氯、溴、或C1-3烷基；R3为
Figure GPA0000308331200000125
Figure GPA0000308331200000131
R4a为氟，且R4c为氟、氯、-CN、甲基、或-NH2。
在一些实施方案中，本申请的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物、其立体异构体或其药学上可接收的盐：
Figure GPA0000308331200000132
另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含本申请的式I或式II化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请还提供一种治疗或预防受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的上述式I或式II所示的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐或上述药物组合物。
另一方面，本申请还提供了上述式I或式II化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或上述药物组合物在制备治疗或预防受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了上述式I或式II化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或上述药物组合物在治疗或预防受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病中的用途。
另一方面，本申请还提供了用于治疗或预防受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的上述式I或式II化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或上述药物组合物。
在本申请的部分实施方式中，所述受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的指乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的疾病。
在本申请的部分实施方式中，所述受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的指乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝脏疾病。
在本申请的部分实施方式中，所述治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病指控制、降低或清除HBV以预防、缓解或治愈受感染患者的肝脏疾病。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如本申请所用，当所述环A与吡咯形成并环结构时，如果吡咯的N原子是环A基团的成环原子，则所述N原子为共用N原子。
本申请中的结构单元或者基团中的虚线(----)表示共价键，可以是单键或双键。例如环A选自
Figure GPA0000308331200000141
时，表示其可以通过双键或单键与相邻的原子连接，具体例如
Figure GPA0000308331200000142
本申请中的某些结构单元或者基团中的共价键未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。
术语“被取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如C1-3是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为共价键。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L’-Z中L’代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure GPA0000308331200000151
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。又例如，术语“C1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烷氨基”指-NH-烷基。
术语“氧代”指＝O。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1，3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环、3至8元环或3至5元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、二环[1.1.1]戊-1-基等。例如，C3-4环烷基包括环丙基和环丁基。
术语“杂环基”是指完全饱和的或不饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至8元环、3至7元环或3至5元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基或吡唑基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至8元环、3至7元环或3至5元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基(氧杂环丁烷)、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1，4-噻噁烷基、1，4-二氧六环基、硫代吗啉基、1，3-二噻烷基、1，4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。优选为具有4或5个环原子的单环杂环烷基。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1，2，3，4-四氢化萘等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本申请的范围内。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken，New Jersey：John Wiley&Sons，Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请通式I的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线，用本领域的通用或常规方法来制备：
路线1：
Figure GPA0000308331200000191
路线2：
Figure GPA0000308331200000201
环B、R2、R3和n如前文所定义，R7、R8分别独立地选自C1-6烷基。
本申请采用下述缩略词：
EA代表乙酸乙酯；PE代表石油醚；NCS代表N-氯代琥珀酰亚胺；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；HATU代表2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；h代表小时；THF代表四氢呋喃。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
具体实施方式
本申请核磁共振色谱(NMR)使用BRUKER-500核磁共振仪测定，化学位移以四甲基硅烷(TMS＝δ0.00)为内标，核磁共振氢谱数据记录的格式为：质子数，峰型(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常数(以赫兹Hz为单位)。质谱使用的仪器为ABSCIEX Triple TOF 4600或AB SCIEX 3200QTRAP。
实施例1(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000202
步骤A：反应瓶中加入DL-脯氨酸(3.0g)、甲酸(67.2g)，加毕，在冰浴下缓慢滴加醋酸酐(19.95g)，加毕，撤去冰浴，室温搅拌反应5.0h，向反应液中加入100mL冰水，浓缩反应液得到N-甲酰基-脯氨酸(3.5g)。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：142.2.
步骤B：反应瓶中加入醋酸酐(50mL)、N-甲酰基-脯氨酸(3.0g)和丙炔酸乙酯(10.28g)，加毕，加热至135℃反应5h，冷却至室温，向其中加入300mL冰水，用乙酸乙酯(3*100mL)萃取，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝50∶1)，制得2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯(1.2g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ6.71(d，J＝2.5Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.13(q，J＝7.5Hz，2H)，3.95(s，J＝7.0Hz，1H)，2.93(t，J＝7.5Hz，1H)，2.42-2.44(m，2H)，1.24(s，J＝7.5Hz，6H).MS(ESI+，[M+H]+)m/z：180.1.
步骤C：反应瓶中加入2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯(1.1g)、二氯甲烷(40mL)，冰浴下滴加草酰氯单乙酯(2.51g)，加毕，分批加入三氯化铝(2.86g)，加毕，撤去冰浴室温搅拌反应2.0h，将反应液倒入200mL冰水中，用二氯甲烷(3*100mL)萃取，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝50∶1)制得5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯(11g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.52(s，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，4.27(m，2H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48-2.52(m，2H)，1.26-1.29(m，6H).MS(ESI+，[M+Na]+)m/z：302.1.
步骤D：反应瓶中加入5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯(1.1g)、甲醇(10mL)，冰浴下缓慢滴加NaOH(315mg)的水(5mL)溶液，加毕室温搅拌10min，用2N的稀盐酸调pH至2-3，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液浓缩旋干得到2-(7-(乙氧基羰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(880mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.49(s，1H)，4.26-4.29(m，2H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，3.03(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48-2.52(m，2H)，1.25-1.28(m，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：250.2.
步骤E：反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(15mL)、2-(7-(乙氧基羰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(400mg)、HATU(1.5g)、(R)-1，1，1-三氟丙-2-胺盐酸盐(262mg)和N，N-二异丙基乙胺(617mg)，加毕，室温搅拌2.0h，将反应液倒入200mL水中，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝4∶1)制得(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯(340mg)。
MS(ESI+，[M+H]+)m/z：347.3.
步骤F：反应瓶中依次加入(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯(340mg)、甲醇(10mL)和NaOH(79mg)的水(5mL)溶液，加毕，加热反应温度至80℃反应12h，用1N的稀盐酸调pH至2～3后，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，滤液浓缩旋干得(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸(280mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.25(s，1H)，9.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，4.70(q，J＝7.5Hz，1H)，4.29(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01-3.03(m，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，1.35(s，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：317.3.
步骤G：反应瓶中，依次加入甲苯(15mL)、(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸(260mg)和氯化亚砜(1.9g)，加毕氮气保护下，加热反应至115℃反应1.0h，反应结束后降至室温，减压旋蒸除去溶剂，得到酰氯中间体(335mg)。室温下，将酰氯中间体(335mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(12mL)，加入5-氨基-2-氟苯腈(222mg)，加毕100℃下反应1.0h。反应结束后降至室温，将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得粗品经柱层析(PE∶EA＝3∶1)洗脱，得到(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(130mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)，9.37(d，J＝9.0Hz，1H)，8.27(m，1H)，8.16(s，1H)，8.05(m，1H)，7.50(t，J＝9.5Hz，1H)，4.71-4.73(m，1H)，4.30(t，J＝8.0Hz，2H)，3.07-3.10(m，J＝7.5Hz，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，1.40(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI+，[M+H]+)m/z：437.3.
实施例2(S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000231
步骤A：参照实施例1步骤E用(S)-1，1，1-三氟丙-2-胺盐酸盐替代(R)-1，1，1-三氟丙-2-胺盐酸盐制得(S)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯。MS(ESI+，M+H]+)m/z：347.3.
步骤B：参照实施例1的步骤用(S)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯替代(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯制得(S)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.20(s，1H)，9.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，4.69(q，J＝7.5Hz，1H)，4.29(t，J＝7.5Hz，2H)，3.03(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，1.35(s，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：317.3.
步骤C：参照实施例1中的步骤G用(S)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸替代(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸制得(S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)，9.37(d，J＝9.0Hz，1H)，8.24-8.26(m，1H)，8.16(s，1H)，8.02-8.05(m，1H)，7.50(t，J＝9.5Hz，1H)，4.70-4.74(m，1H)，4.29-4.31(m，2H)，3.07-3.09(m，J＝8.0Hz，2H)，2.55(q，J＝7.5Hz，2H)，1.37(d，J＝7.5Hz，3H).MS(ESI+，[M+H]+)m/z：437.3.
实施例3(S)-6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，-1，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000241
步骤A：微波管中依次加入(S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(80mg，0.183mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和N-氯代丁二酰亚胺(49mg，0.366mmol)加毕，120℃下微波反应2.0h，将反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯(2*40mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得粗品经柱层析(PE∶EA＝4∶1)洗脱，得到(S)-6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(28mg)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.08(s，1H)，9.46(s，1H)，8.19(s，1H)，7.97(s，1H)，7.52-7.55(m，1H)，4.70-4.74(m，1H)，4.30-4.33(m，2H)，3.10-3.13(m，2H)，2.51(s，2H)，1.32(s，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：469.1.
实施例46-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000242
步骤A：反应瓶中，氮气保护下，依次加入THF(50mL)、2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯(1.5g)、5-氨基-2-氟苯腈(1.36g)，冰浴下缓慢滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.80g，1.0M in THF)，加毕后转至室温反应2.0h。反应结束后缓慢倒至100mL冰水中淬灭，乙酸乙酯(2*100mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝1∶1)制得N-(3-氰基-4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(1.3g)。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：268.3.
步骤B：反应瓶中依次加入氧化锌(181mg)、草酰氯单乙酯(12.17g)，加毕，冰浴下且在N2保护下分批加入N-(3-氰基-4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(1.2g)，加毕，撤去冰浴室温搅拌4.0h，反应结束后向反应液倒入200ml冰水中淬灭，二氯甲烷(2*100mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝1∶1)，制得2-(7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(480mg)。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：368.3.
步骤C：封管中依次加入DMF(15mL)、2-(7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(450mg)、NCS(325mg)，加完后转移至微波反应器中100瓦加热至110℃反应2h。反应结束后将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯(30mL*2)进行萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝3∶2)，制得2-(6-氯-7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(240mg)。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：402.3.
步骤D：反应瓶中，加入(2-(6-氯-7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(240mg)、四氢呋喃(10mL)和氢氧化锂(50mg)的水溶液(5.00mL)，加毕，室温搅拌20min，用2N稀盐酸将溶液pH调至3-4，用乙酸乙酯(30mL*2)进行萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂得到2-(6-氯-7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(120mg)。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：374.0.
步骤E：反应瓶中依次加入2-(6-氯-7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸(60mg)、N，N-二甲基甲酰胺(6mL)、HATU(79mg)、3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺(27mg)和N，N-二异丙基乙胺(47.5mg)，加毕，室温搅拌2.0h，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL*2)进行萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝3∶2)，制得6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯-7-甲酰胺(30mg)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.11(s，1H)，10.01(s，1H)，8.19(s，1H)，7.98(d，J＝5.0Hz，1H)，7.54(t，J＝10.0Hz，1H)，4.85(d，J＝5.0Hz，2H)，4.80(d，J＝5.0Hz，2H)，4.33(t，J＝5.0Hz，2H)，3.12(t，J＝5.0Hz，2H)，2.48(t，J＝5.0Hz，2H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：497.4.
实施例5(S)-6-氯-N-(3，4-二氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000261
步骤A：封管中依次加入DMF(35mL)、(S)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基-)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯(3.31g)、N-氯代丁二酰亚胺(2.55g)，加毕微波110℃反应2h。反应结束后将反应液倒入50mL水中，用乙酸乙酯(30mL*2)进行萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离(PE∶EA＝3∶2)，制得(S)-6-氯-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯(1.74g)。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：379.1.
步骤B：反应瓶中依次加入(S)-6-氯-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯(1.7g)、甲醇(30mL)和氢氧化钠(0.357g)的水溶液(10.00mL)，加毕，80℃下搅拌3h。反应结束后用2N的稀盐酸将溶液pH调至3-4，用乙酸乙酯(100mL*2)进行萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸除溶剂，得到(S)-6-氯-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸(117g)。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：351.4.
步骤C：反应瓶中，依次加入甲苯(15mL)、(S)-6-氯-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸(200mg)及氯化亚砜(1.349g)，氮气保护下，体系加热至115℃反应1.0h，反应结束后降至室温，减压旋蒸除去溶剂，得到酰氯中间体(220mg)。在室温下，将酰氯中间体(220mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)，加入3，4-二氟苯胺(110mg)，加毕100℃下反应0.5h。反应结束后降至室温，用乙酸乙酯(2*50mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得粗品经柱层析(PE∶EA＝2∶1)洗脱，得到(S)-6-氯-N-(3，4-二氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(77mg)。1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.97(s，1H)，9.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝12.9，7.5Hz，1H)，7.42(t，J＝7.0Hz，2H)，4.72(dd，J＝15.1，7.5Hz，1H)，4.31(t，J＝7.2Hz，2H)，3.10(t，J＝7.4Hz，2H)，2.48(d，J＝7.3Hz，2H)，1.32(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：462.4.
实施例6(S)-6-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，-1，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000271
参照实施例5，步骤D用3-氯-4-氟苯胺替换3，4-二氟苯胺制得(S)-6-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.94(s，1H)，9.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.60(t，J＝5.0Hz，1H)，7.40(t，J＝9.0Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.30(t，J＝7.5Hz，2H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48-2.47(m，2H)，1.32(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：478.4.
实施例7(R)-6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，-1，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000272
Figure GPA0000308331200000281
步骤A：根据实施例5，在步骤A中用(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基-)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯替换(S)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基-)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯，制得(R)-6-氯-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：379.1.
步骤B：根据实施例5，在步骤B中用(R)-6-氯-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯替换(S)-6-氯-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯，制得(R)-6-氯-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：351.4.
步骤C：根据实施例5，在步骤C中用(R)-6-氯-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸替换(S)-6-氯-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸，用5-氨基-2-氟苯腈替换3，4-二氟苯胺，制得(R)-6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.08(s，1H)，9.45(d，J＝9.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.0Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.53(t，J＝9.0Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.31(m，2H)，3.12(t，J＝7.5Hz，2H)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H)，1.33(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：469.3.
实施例8(S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000282
步骤A：反应瓶中依次加入4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(8.0g)、二甲亚砜(60mL)、KOH(3.52g)，加毕，冰浴下滴加1，3-二溴丙烷(15.82g)，加毕，室温搅拌15h，将反应液倒入600mL水中，用乙醚(3*150mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得粗品经柱层析(PE∶EA＝50∶1)洗脱，得到1-(3-溴丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(5.6g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.35(s，1H)，6.63(s，1H)，4.12-4.16(m，2H)，3.96-3.99(m，2H)，3.37-3.40(m，2H)，2.19-2.25(m，2H)，2.15(s，3H)，1.23-1.26(m，3H).MS(ESI+，[M+Na]+)m/z：296.4.
步骤B：反应瓶中依次加入1-(3-溴丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(5.6g)、乙腈(50mL)和碘化钠(4.84g)，加毕，加热反应温度至90℃反应10h，冷却反应液，直接经柱层析(PE∶EA＝4∶1)纯化，得到1-(3-碘丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(6.3g)。MS(ESI+，[M+Na]+)m/z：344.1.
步骤C：反应瓶中加入1-(3-碘丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(2.1g)、二甲亚砜(60mL)和七水合硫酸亚铁(1.82g)，加毕，冰盐浴下缓慢滴加双氧水(7.41g)，加毕，室温搅拌反应5.0h，将反应液倒入200mL冰水中，加入10％的亚硫酸钠溶液500mL，用二氯甲烷(3*100mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得粗品经柱层析(PE∶EA＝20∶1)洗脱，得到6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯(360mg)。MS(ESI+，[M+Na]+)m/z：216.1.
步骤D：参照实施例1步骤C用6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯替代2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯反应得到5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.34-4.38(m，2H)，4.17-4.24(m，4H)，3.01-3.103(m，2H)，2.47-2.49(m，2H)，2.39(s，3H)，1.24-1.34(m，6H).
步骤E：参照实施例1步骤D用5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯替代5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯反应制得2-(7-(乙氧基羰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)-2-氧代乙酸。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.17-4.27(m，4H)，3.00-3.03(m，2H)，2.42-2.48(m，5H)，1.29(s，3H).
步骤F：参照实施例1步骤E用2-(7-(乙氧基羰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)-2-氧代乙酸替代2-(7-(乙氧基羰基)-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)-2-氧代乙酸、用(S)-1，1，1-三氟丙-2-胺盐酸盐替代(R)-1，1，1-三氟丙-2-胺盐酸盐制得(S)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.44(s，1H)，4.69-4.76(m，1H)，4.17-4.23(m，4H)，3.01-3.04(m，2H)，2.44-2.49(m，2H)，2.39(s，3H)，1.26-1.32(m，6H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：359.4.
步骤G：参照实施例1步骤F用(S)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯替代(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯反应制得(S)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：331.4.。
步骤H：参照实施例1步骤G用(S)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸替代(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸制得(S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，9.46(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16-8.18(m，1H)，7.93-7.97(m，1H)，7.52(t，J＝9.0Hz，1H)，4.69-4.77(m，1H)，4.24(t，J＝7.0Hz，2H)，3.08(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46-2.49(m，2H)，2.34(s，3H)，1.33(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：449.5.
实施例9(S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-1-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000301
步骤A：根据实施例8，在步骤A中用3-吡咯甲酸甲酯替换4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，1，4-二溴丁烷替换1，3-二溴丙烷制得1-(4-溴丁基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.48(s，1H)，6.85(s，1H)，6.41(s，1H)，3.97(t，J＝7.0Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.53(t，J＝7.0Hz，2H)，1.81-1.85(m，2H)，1.68-1.80(m，2H).
步骤B：根据实施例8，在步骤B中用1-(4-溴丁基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯替换1-(3-溴丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，制得1-(4-碘丁基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：308.2.
步骤C：根据实施例8，在步骤C中用1-(4-碘丁基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯替换1-(3-碘丙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，制得5，6，7，8-四氢吲哚嗪-1-羧酸甲酯。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ6.62(d，J＝3.0Hz，1H)，6.37(s，J＝3.0Hz，1H)，3.92(t，J＝7.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.93(t，J＝6.5Hz，2H)，1.84-1.88(m，2H)，1.74-1.80(m，2H).MS(ESI+，[M+H]+)m/z：180.4.
步骤D：根据实施例1，在步骤C中，用5，6，7，8-四氢吲哚嗪-1-羧酸甲酯替换2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯，制得3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-1-羧酸甲酯。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.47(s，1H)，4.28-4.37(m，4H)，3.75(s，3H)，3.06(t，J＝7.0Hz，2H)，1.91-1.93(m，2H)，1.76-1.81(m，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI+，[M+H]+)m/z：280.5.
步骤E：根据实施例1，在步骤D中，用3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-1-羧酸甲酯替换5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯，制得2-(1-(甲氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-2-氧代乙酸。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.45(s，1H)，4.30(t，J＝7.0Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.06(t，J＝7.0Hz，2H)，1.90-1.92(m，2H)，1.78-1.80(m，2H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：250.2.
步骤F：根据实施例1，在步骤E中用2-(1-(甲氧基羰基)-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-3-基)-2-氧代乙酸替换2-(7-(乙氧基羰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸，用(S)-1，1，1-三氟丙-2-胺盐酸盐替换(R)-1，1，1-三氟丙-2-胺盐酸盐，制得(S)-3-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-1-羧酸甲酯。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，7.59(s，1H)，4.71(dq，J＝15.2，7.5Hz，1H)，4.32(t，J＝5.9Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.07(t，J＝6.3Hz，2H)，1.96-1.89(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.33(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：345.4.
步骤G：根据实施例1，在步骤F中，用(S)-3-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-1-羧酸甲酯替换(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯制得(S)-3-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-1-羧酸。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，9.30(s，1H)，7.54(s，1H)，4.77-4.65(m，1H)，4.31(t，J＝5.6Hz，2H)，3.07(t，J＝6.0Hz，2H)，1.98-1.87(m，2H)，1.84-1.73(m，2H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：331.4.
步骤H：根据实施例1，在步骤G中，用(S)-3-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-1-羧酸替换(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸，制得(S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-5，6，7，8-四氢吲哚嗪-1-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，9.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.24(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06(s，2H)，7.50(t，J＝9.1Hz，1H)，4.82-4.62(m，1H)，4.34(s，2H)，3.15(t，J＝5.8Hz，2H)，1.94(s，2H)，1.79(s，2H)，1.36(d，J＝6.9Hz，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：449.4.
实施例10(S)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000321
根据实施例1步骤G用(S)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸替换(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸，用4-氟-3-甲基苯胺替换5-氨基-2-氟苯氰制得(S)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.54(s，1H)，9.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝6.5Hz，1H)，7.47(t，J＝4.0Hz，1H)，7.09(t，J＝9.0Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.23(t，J＝7.0Hz，2H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)，2.47(t，J＝7.0Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，1.32(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：438.4。
实施例11(S)-N-(3-氨基-4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000322
根据实施例1步骤G用(S)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸替换(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸，用4-氟苯-1，3-二胺替换5-氨基-2-氟苯氰制得(S)-N-(3-氨基-4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.43(d，J＝9.0Hz，1H)，9.35(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93-6.85(m，1H)，6.75-6.70(m，1H)，5.12(s，2H)，4.72(dq，J＝15.0，7.5Hz，1H)，4.21(t，J＝7.0Hz，2H)，3.04(t，J＝7.4Hz，2H)，2.49-2.43(m，2H)，2.31(s，3H)，1.32(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：439.4.
实施例126-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000331
根据实施例4步骤E用3-甲基氧杂环丁烷-3-胺替换3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺制得6-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.06(s，1H)，9.30(s，1H)，8.20-8.16(m，1H)，7.97(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.53(t，J＝9.0Hz，1H)，4.71(d，J＝6.5Hz，2H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，4.30(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，2.47(d，J＝7.5Hz，2H)，1.60(s，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：443.4.
实施例13(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000332
根据实施例1步骤G用(S)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸替换(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸，用3-氯-4-氟苯胺替换5-氨基-2-氟苯氰制得(S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，9.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，7.59(dt，J＝9.5，3.3Hz，1H)，7.39(t，J＝9.1Hz，1H)，4.69-4.77(m，J＝7.5Hz，1H)，4.23(t，J＝7.3Hz，2H)，3.08(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48(d，J＝7.4Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.33(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：458.3.
实施例14(S)-N-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000341
根据实施例1步骤G用(S)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸替换(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸，用3，4-二氟苯胺替换5-氨基-2-氟苯氰制得(S)-N-(3，4-二氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：442.4.
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝13.0，7.4Hz，1H)，7.40(d，J＝2.8Hz，2H)，4.74(dd，J＝14.9，7.4Hz，1H)，4.24(t，J＝7.0Hz，2H)，3.08(t，J＝7.3Hz，2H)，2.51(s，2H)，2.34(s，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例15 N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3，3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000342
步骤A：根据实施例1步骤E用2-(7-(乙氧基羰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸替换2-(7-(乙氧基羰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸，用1-氨基-3，3-二氟-N-甲基环丁烷-1-甲酰胺替换(R)-1，1，1-三氟丙-2-胺盐酸盐制得5-(2-((3，3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，7.77(s，1H)，4.20(s，4H)，3.32(s，2H)，3.24(q，J＝13.5Hz，2H)，3.03(t，J＝7.0Hz，2H)，2.99-2.88(m，2H)，2.62(s，3H)，2.43(s，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI+，[M-H]+)m/z：412.3.
步骤B：根据实施例1步骤F用5-(2-((3，3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯替换(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯制得5-(2-((3，3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：382.3.
步骤C：根据实施例1步骤G用5-(2-((3，3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸替换(R)-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸制得N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-((3，3-二氟-1-(甲基氨基甲酰基)环丁基)氨基)-2-氧代乙酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.62(s，1H)，8.18(dd，J＝5.9，2.6Hz，1H)，7.99-7.92(m，1H)，7.77(q，J＝4.5Hz，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，4.22(t，J＝7.3Hz，2H)，3.25(d，J＝13.4Hz，2H)，3.09(t，J＝7.5Hz，2H)，2.93(td，J＝14.2，7.1Hz，2H)，2.63(d，J＝4.5Hz，3H)，2.47(q，J＝7.4Hz，2H)，2.37(s，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：500.4.
实施例16 N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000351
步骤A：N2保护下，在反应瓶中加入四氢呋喃(15mL)，6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-羧酸乙酯(700mg)，5-氨基-2-氟苯腈(616mg)，室温下缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.52g，9.05mL四氢呋喃溶液)，反应液搅拌反应17.0h。反应液缓慢倒至150mL冰水中淬灭，乙酸乙酯(2*150mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到粗品用石油醚(9.0mL)和乙酸乙酯(6.0mL)打浆0.5h，抽滤，滤饼真空干燥得到N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(0.77g)。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：282.2.
步骤B：置换氮气，冰浴下在反应瓶加入氧化锌(111mg)，草酰氯单乙酯(7.4g)，分批加入N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺(770mg)，加毕后搅拌5分钟，再转至室温搅拌反应3.5h。反应液缓慢倒至搅拌的冰中淬灭，淬灭完毕后，用二氯甲烷(2*100mL)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。反应混合物经硅胶柱色谱分离，以V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝50∶1混合溶剂洗脱，得到2-(7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(028g)。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：382.3.
步骤C：向反应瓶中，加入2-(7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(280mg)，四氢呋喃(5mL)，冰浴下缓慢滴加氢氧化锂一水合物(61mg)的水(10mL)溶液，加毕后转至室温反应10分钟。向反应液中加入50mL水和50mL二氯甲烷，分层，弃去有机层，水层用2M盐酸溶液调pH至3，再用乙酸乙酯(2*50mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压旋蒸除去溶剂，真空干燥得到2-(7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)-2-氧代乙酸(0.19g)。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：354.2.。
步骤D：根据实施例4步骤E用2-(7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)-2-氧代乙酸替换2-(6-氯-7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸制得N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯-7-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.99(s，1H)，9.93(s，1H)，8.21-8.12(m，1H)，8.00-7.89(m，1H)，7.53(t，J＝9.1Hz，1H)，4.82(q，J＝8.0Hz，4H)，4.25(t，J＝7.0Hz，2H)，3.09(t，J＝7.4Hz，2H)，2.48(d，J＝7.3Hz，2H)，2.40(s，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：477.3.
实施例17 N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-((3-甲基氧杂环丁基-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000361
根据实施例4步骤E中用2-(7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉-5-基)-2-氧代乙酸替换2-(6-氯-7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸，用3-甲基氧杂环丁烷-3-胺替换3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺制得N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-((3-甲基氧杂环丁基-3-基)氨基)-2-氧代乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，9.31(s，1H)，8.17(s，1H)，7.95(s，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，4.69(d，J＝6.3Hz，2H)，4.40(d，J＝6.3Hz，2H)，4.24(t，J＝7.1Hz，2H)，3.09(t，J＝7.4Hz，2H)，2.48(d，J＝7.3Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.61(s，3H).MS(ESI-，[M-H]-)m/z：423.4.
实施例18(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺
Figure GPA0000308331200000371
根据实施例4步骤E中用2-(7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-6-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸替换2-(6-氯-7-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-5-基)-2-氧代乙酸，用(R)-1，1，1-三氟-2-甲基丙烷盐酸盐替换3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺制得(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-5-(2-氧代-2-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-7-甲酰胺。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：449.4.
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，9.45(d，J＝8.7Hz，1H)，8.17(dd，J＝5.4，2.1Hz，1H)，8.01-7.91(m，1H)，7.52(t，J＝9.1Hz，1H)，4.73(dq，J＝15.1，7.5Hz，1H)，4.24(t，J＝7.1Hz，2H)，3.09(t，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.43(m，2H)，2.34(s，3H)，1.33(d，J＝7.0Hz，3H).
实验例1.体外活性研究
1.1体外细胞HBV DNA抑制活性
取处于指数生长期状态良好的HepG2.2.15或HepAD38细胞一瓶，加入5mL PBS清洗一遍，加入3mL胰酶。室温消化5min，弃掉2mL胰酶后再放入细胞培养箱中消化10min，不时取出显微镜下观察(是否为单个圆形，细胞间无粘连)，加入10mL完全培养基终止消化。吹打成单细胞悬液后，取10μL细胞悬液使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至1*105个/mL。使用排枪接种于24孔板上(24孔板提前使用50μg/mL Collagen I溶液包被)，1mL/孔，置恒温CO2培养箱中培养48h。
使用完全培养基将DMSO溶解的不同化合物稀释，2倍梯度，共10个浓度，进行化合物加样，每72h更换含化合物的新鲜培养基，化合物处理细胞6天。吸去上清后，每孔加入300μL裂解液(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，1％NP-40)，室温放置裂解10min后，提取DNA，用实时荧光定量PCR仪测定胞内病毒衣壳中HBVDNA，根据Ct值计算抑制率，四参数法计算EC50值。结果见表1。
1.2体外细胞毒性
取处于指数生长期状态良好的HepG2.2.15或HepAD38细胞一瓶，加入5mL PBS清洗一遍，加入2mL胰酶。放入细胞培养箱中进行消化，不时取出显微镜下观察，待细胞刚脱落时，弃掉1mL胰酶，仅仅留下残液，放入37℃培养箱中消化8-15min，取出在显微镜下观察细胞(是否为单个圆形，细胞间无粘连)，加入5mL MEM培养基进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至2*105个/mL。使用排枪接种于96孔板上(96孔板提前使用50μg/mL Collagen I溶液包被)，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24h，给药处理，每隔3天，更换含化合物的新鲜培养基，对照孔加不含药物的DMSO浓度为0.5％的培养基，并设普通培养基的对照孔，给药处理6天后，加CCK-8，10μL/孔，1-2h后酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，并计算CC50。结果见表1-1。
表1 HepAD38细胞中抗HBV活性实验结果
实施例编号 EC50(nM) 实施例编号 EC50(nM) 实施例编号 EC50(nM)
3 19 6 27.9 14 14
4 11.3 7 29.7 15 66
5 15.8 8 22.5 16 14
10 10 12 25 17 34
11 31 13 13 18 14
。
表1-1
Figure GPA0000308331200000381
实验例2体外肝微粒体稳定性
300μL最终的温孵体系中，含30μL肝微粒体(蛋白浓度：0.15mg/mL)，30μL NADPH+MgCl2，3μL底物(乙腈配制)，237μL PBS缓冲液。每个种属做2份，每份0.3mL。每管先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液，和NADPH分别在37℃预温孵5min后，加入30μL NADPH+MgCl2混合溶液反应，分别于0、10、30、60min取出50μL用含内标的冰乙腈300μL终止反应。
样品前处理：50μL温孵样品，加入300μL含内标地西泮的冰乙腈沉淀，涡旋震荡5min后，离心(12000rpm，4℃)10min。吸取上清液75μL至96孔板中用75μL超纯水稀释混匀，进样0.5μL，进行LC-MS/MS分析。具体结果见表2.
表2体外肝微粒体稳定性
Figure GPA0000308331200000382
Figure GPA0000308331200000391
。
实验例3体内动物药效
HDI小鼠模型评价抗病毒效果
取6-8周龄雄性C57BL/6小鼠，将纯化的重组质粒pHBVl.3(10μg)溶解在PBS中，每只小鼠注射体积约为其体重的10％，通过尾静脉在3-8s内注射到小鼠体内。注射质粒24h后眼眶取血检测血清HBV DNA，挑选出模型小鼠血清DNA均一的进行分组，设空白对照组、溶媒对照组、受试物组。每组小鼠以灌胃方式连续给药6天，每日1次，剂量为30mg/kg。分别于注射后的1、3、5、7天取小鼠血清，第7天处死小鼠取肝组织样本，荧光定量PCR方法检测小鼠血清和肝脏中HBV DNA拷贝数。结果见表3。
表3
Figure GPA0000308331200000392
。
实验例4体内药物代谢动力学
4.1小鼠体内药物代谢动力学(PK)研究
ICR小鼠，体重18～20g，适应3～5天后，随机分组，每组3只，按10mg/kg剂量分别灌胃系列化合物。
受试动物(ICR小鼠)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。
灌胃给药后，于眼眶取血0.1mL左右，EDTA-K2抗凝后，30min内于4℃，4000rpm条件下离心10min分离血浆。收集全部血浆后立即于-20℃保存待测。
吸取20μL待测血浆样品和标曲样品，加入200μL含内标(地西泮20mg/mL)的乙腈溶液，振荡混匀5min，12000rpm离心10min，取上清75μL，加入75μL超纯水稀释，混匀，吸取1μL用于LC/MS/MS测定。结果见表4。
表4
Figure GPA0000308331200000401
注：po：口服；取血时间点为0.25h、1h、3h、8h。
4.2大鼠体内药物代谢动力学(PK)研究
SD大鼠，体重180～220g，适应3～5天后，随机分组，每组3只，按10mg/kg剂量分别灌胃系列化合物。
受试动物(SD大鼠)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。
灌胃给药后，于眼眶取血0.1mL左右，EDTA-K2抗凝后，30min内于4℃，4000rpm条件下离心10min分离血浆。收集全部血浆后立即于-20℃保存待测。
吸取50μL待测血浆样品和标曲样品，加入500μL含内标(地西泮20mg/mL)的乙腈溶液，振荡混匀5min，12000rpm离心10min，取上清75μL，加入75μL超纯水稀释，混匀，吸取1μL用于LC/MS/MS测定。结果见表5。
表5
Figure GPA0000308331200000402
注：po：口服；取血时间点为0.25h、4h、10h。

Claims (46)

1.式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004045167400000011
其中，
环A选自5-6元杂环基，所述5-6元杂环基除与吡咯环共用的N原子外任选地还含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述环A任选地被1-3个R1取代；所述R1各自独立地选自卤素、或C1-6烷基；
R2选自H、卤素或C1-6烷基；
R3选自C1-6烷基、C3-4环烷基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3、4或5元杂环烷基；
所述C1-6烷基任选地被1-3个R3a取代；所述R3a各自独立地选自：卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C2-6炔基、或氧代；
所述C3-4环烷基任选地被1-3个R3b取代；所述R3b各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、C6芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基、C2-6炔基、氧代、或任选地被1-3个卤素或羟基取代的C1-3烷基；
所述3、4或5元杂环烷基任选地被1-3个R3c取代；所述R3c各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-6炔基、氧代、或任选地被1-3个卤素或羟基取代的C1-3烷基；
环B选自C6芳基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基，所述环B任选地被1-5个R4取代；所述R4各自独立地选自卤素、-CN、-OH、-NH2、C3-4环烷基、或任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基；
所述式I化合物不包括以下化合物：
Figure FDA0004045167400000012
Figure FDA0004045167400000021
Figure FDA0004045167400000031
2.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1各自独立地选自氟、氯、溴、或C1-3烷基。
3.如权利要求2所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1各自独立地选自氟、或甲基。
4.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环A选自5元杂环基，所述环A的取代基如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环A选自5元杂环烷基、6元杂环烷基、5元杂芳基、或6元杂芳基，所述环A的取代基如权利要求1所述。
6.如权利要求5所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环A选自
Figure FDA0004045167400000032
Figure FDA0004045167400000033
所述环A的取代基如权利要求5所述。
7.如权利要求6所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环A选自
Figure FDA0004045167400000034
所述环A的取代基如权利要求6所述。
8.如权利要求7所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环A选自
Figure FDA0004045167400000035
9.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R2选自H、氟、氯、溴、或C1-3烷基。
10.如权利要求9所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R2选自H、氯、或甲基。
11.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3a各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C2-3炔基、或氧代。
12.如权利要求11所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3a各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C2-3炔基、或氧代。
13.如权利要求12所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3a各自独立地选自氟、氯、溴或C2-3炔基。
14.如权利要求13所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3a选自氟。
15.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3b各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、C6芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟、氯、溴或羟基取代的C1-3烷基。
16.如权利要求15所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3b各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-3烷基、-C(O)N(C1-3烷基)2、-C(O)OC1-3烷基、-C(O)C1-3烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基。
17.如权利要求16所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3b各自独立地选自氟、氯、溴、-C(O)NHC1-3烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基。
18.如权利要求17所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3b选自氟、-C(O)NHCH3、
Figure FDA0004045167400000041
或C2炔基。
19.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3c各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C6芳基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟、氯、溴或羟基取代的C1-3烷基。
20.如权利要求19所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3c各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟、氯、溴或羟基取代的C1-3烷基。
21.如权利要求20所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3c各自独立地选自氟、氯、溴、-OH、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、氧代、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基。
22.如权利要求21所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3c各自独立地选自氟、氯、溴、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂芳基、C2-3炔基、或任选被1-3个氟取代的C1-3烷基。
23.如权利要求22所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3c选自
Figure FDA0004045167400000051
甲基或三氟甲基。
24.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3选自C1-3烷基、C3-4环烷基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的3、4或5元杂环烷基；所述R3的取代基如权利要求1所述。
25.如权利要求24所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3选自C1-3烷基、C4环烷基、或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基；所述R3的取代基如权利要求24所述。
26.如权利要求24所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、或氮杂环丁基；所述R3的取代基如权利要求24所述。
27.如权利要求26所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3选自异丙基、环丙基、环丁基、或氧杂环丁基；所述R3的取代基如权利要求26所述。
28.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3为
Figure FDA0004045167400000052
Figure FDA0004045167400000053
29.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R4各自独立地选自氟、氯、溴、-CN、任选被1-3个氟、氯、溴、取代的C1-3烷基、-OH、或-NH2。
30.如权利要求29所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R4各自独立地选自氟、氯、-CN、任选被1-3个氟取代的C1-3烷基、或-NH2。
31.如权利要求30所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R4各自独立地选自氟、氯、-CN、甲基、或-NH2。
32.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环B选自吡啶基、或苯基；所述环B的取代基如权利要求1所述。
33.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环B选自苯基；所述环B的取代基如权利要求1所述。
34.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环B选自
Figure FDA0004045167400000061
Figure FDA0004045167400000062
所述R4a、R4b、R4c、R4d和R4e各自独立地如权利要求1中R4所述。
35.如权利要求34所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R4a和R4c各自独立地选自氟、氯、溴、-CN、任选被1-3个氟、氯、溴、取代的C1-3烷基、-OH、或-NH2。
36.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环B选自
Figure FDA0004045167400000063
Figure FDA0004045167400000064
37.如权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，选自式II化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004045167400000065
其中，n选自1、或2；
R2或R3的定义如权利要求1所述；R4a或R4c的定义如权利要求1中R4所述。
38.以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004045167400000066
Figure FDA0004045167400000071
39.药物组合物，其包含权利要求1-38任一项所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
40.权利要求39所述的药物组合物，还包括药学上可接受的辅料。
41.用于预防或治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的权利要求1-38任一项所述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或权利要求39-40所述药物组合物。
42.权利要求41所述的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中所述受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病指乙型肝炎病毒感染引起的疾病。
43.权利要求41所述的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或药物组合物，所述受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病指乙型肝炎病毒感染引起的肝脏疾病。
44.权利要求1-38任一项所述化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、或权利要求39-40所述药物组合物在制备治疗或预防受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的药物中的用途。
45.权利要求44所述的用途，其中所述受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病指乙型肝炎病毒感染引起的疾病。
46.权利要求44所述的用途，所述受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病指乙型肝炎病毒感染引起的肝脏疾病。
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