CN111601788B - 衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，涉及一种衣壳蛋白装配抑制剂，具体而言，涉及式I所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其制备方法、药物组合物及医药用途，包括用于治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的用途，尤其是乙型肝炎病毒感染引起的疾病。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年2月9日向中国国家知识产权局提交的第201810132621.3号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及式I所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐，其制备方法，含有该化合物的药物组合物，及其作为治疗和预防乙型肝炎病毒感染的药物的应用。
背景技术
当前，针对慢性乙型病毒性肝炎不可治愈只能控制，并且限于两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)。HBV的治愈率低部分是由于受感染肝细胞的细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续性。目前治疗方案无法将储存库中的cccDNA清除掉，而一些HBV的新靶点即核心抑制剂(Core inhibitors，例如病毒的衣壳蛋白形成或装配抑制剂和cccDNA抑制剂及干扰素刺激基因激活剂等)有望给治愈乙肝带来希望(MayurBrahmania，et al.New therapeutic agents for chronic hepatitis B)。
HBV衣壳由核心蛋白装配而成，在逆转录以前，HBV逆转录酶、前基因组RNA(pgRNA)需要被衣壳蛋白正确包裹。因此，阻断衣壳蛋白装配，或加快衣壳蛋白降解，都会阻断衣壳蛋白装配过程，从而影响病毒复制。近年，研究人员开始开发以衣壳蛋白装配为靶点的抑制剂，例如WO2014184350、WO2015011281、WO2017156255等公开了一系列相关化合物。但是大多数处于前期临床研究阶段或者研究已终止，本领域中需要治疗、改善或预防HBV感染的更多供选择的有效的衣壳蛋白装配抑制剂。本发明合成了一系列新型衍生物，并对其HBV蛋白组装活性进行研究。
发明概述
本申请涉及式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐，
其中，
L选自
R1、R2分别独立地选自氢、氘、-CN、氟、氯、溴、C1-3烷基或C3-4环烷基，所述C1-3烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个氟或氘取代；
R3选自氢、C1-3烷基或C3-4环烷基，所述C1-3烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个氟或氘取代；
R4、R5、R6分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN、C1-3烷基或C3-4环烷基，所述C1-3烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个氘取代。
另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含本申请的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请还提供一种治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的方法，包括对有需要的个体给予治疗有效量的上述式I所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐或者其药物组合物。在一些实施方案中，所述个体为哺乳动物；在一些实施方案中，所述个体为人类。
另一方面，本申请还提供了上述式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、或药学上可接受的盐、或者其药物组合物在制备预防或者治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了上述式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、或药学上可接受的盐、或者其药物组合物在预防或者治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病中的用途。
另一方面，本申请还提供了用于预防或者治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的上述式I化合物、或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐、或者其药物组合物。
发明详述
本申请涉及式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐，
其中，
L选自
R1、R2分别独立地选自氢、氘、-CN、氟、氯、溴、C1-3烷基或C3-4环烷基，所述C1-3烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个氟或氘取代；
R3选自氢、C1-3烷基或C3-4环烷基，所述C1-3烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个氟或氘取代；
R4、R5、R6分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN、C1-3烷基或C3-4环烷基，所述C1-3烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个氘取代。
在一些实施方案中，R4、R5、R6分别独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN、C1-3烷基或C3-4环烷基，所述C1-3烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个氘取代，且R4、R5、R6仅其中之一可以选自氟。
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，L选自
在一些实施方案中，R1、R2分别独立地选自氢、氘、-CN、氟、氯、溴或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氘取代；在一些实施方案中，R1、R2分别独立地选自氢、氘、-CN、氯或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氘取代；在一些实施方案中，R1、R2分别独立地选自氢、氘、氯或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氘取代；在一些实施方案中，R1、R2分别独立地选自氢、氯、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选被一个或多个氘取代；在一些实施方案中，R1、R2分别独立地选自氢、氯、三个氘取代的甲基或甲基；在一些实施方案中，R1选自氢、氯、三个氘取代的甲基或甲基，R2选自氢或甲基。
在一些实施方案中，R3选自氢或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氟或氘取代；在一些实施方案中，R3选自氢或甲基，所述甲基任选地被一个或多个氟或氘取代；在一些实施方案中，R3选自任选被三个氘取代的甲基。
在一些实施方案中，式I化合物的结构单元
为
在一些实施方案中，式I化合物的结构单元
为
在一些实施方案中，R5是氢、氟、氯或溴。在一些实施方案中，R5是氢或氟。
在一些实施方案中，R4、R6分别独立地选自氢、氟、氯、溴、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CN或甲基；在一些实施方案中，R4、R6分别独立地选自氢、氟、氯、-CN或甲基。
在一些实施方案中，R4选自氢、氟、氯、-CHF2、-CN、-CF3或甲基。在一些实施方案中，R4选自氢。
在一些实施方案中，R6选自氢、氟、氯、-CHF2、-CN、-CF3或甲基；在一些实施方案中，R6选自氯或-CN。
在另一个实施例中，R6选自氢、氟、氯、CHF2、-CN、-CF3或甲基，并且R4和R6中的至少一个是氟或氢。在又一个另外的实施例中，R4和R6中至少一个是氢，并且R4和R6中的另一个选自氢、氟、氯、-CHF2、-CN、-CF3或甲基。
在一些实施方案中，R5是氢或氟，并且R4、R6分别独立地选自氢、氟、氯或-CN；在一些实施方案中，R5是氟，并且R4、R6分别独立地选自氢、氯或-CN；在一些实施方案中，R5是氟，R4是氢，R6选自氢、氯或-CN；在一些实施方案中，R5是氟，R4是氢，R6选自氯或-CN。
在一些实施方案中，式I化合物的结构片段
为
在一些实施方案中，式I化合物的结构片段
为
在一些实施方案中，式I化合物的结构片段
为
在一些实施方案中，本申请的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐选自式II化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和L如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐选自式III化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R5、R6和L如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐选自式IV化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R5、R6如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐选自式V化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R5、R6如上定义。
在一些实施方案中，本申请的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐选自以下化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐：
另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含本申请的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请还提供一种抑制衣壳蛋白装配的方法，包括对有需要的个体给予治疗有效量的上述式I所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐或者其药物组合物。在一些实施方案中，所述个体为哺乳动物；在一些实施方案中，所述个体为人类。
另一方面，本申请还提供一种治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的方法，包括对有需要的个体给予治疗有效量的上述式I所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐或者其药物组合物。在一些实施方案中，所述个体为哺乳动物；在一些实施方案中，所述个体为人类。
另一方面，本申请还提供了上述式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、或药学上可接受的盐、或者其药物组合物在抑制衣壳蛋白装配中的用途。
另一方面，本申请还提供了上述式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、或药学上可接受的盐、或者其药物组合物在制备抑制衣壳蛋白装配的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了上述式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、或药学上可接受的盐、或者其药物组合物在制备预防或者治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了上述式I化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药、或药学上可接受的盐、或者其药物组合物在预防或者治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病中的用途。
另一方面，本申请还提供了用于抑制衣壳蛋白装配的上述式I化合物、或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐、或者其药物组合物。
另一方面，本申请还提供了用于预防或者治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的上述式I化合物、或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、前药或药学上可接受的盐、或者其药物组合物。
在本申请的部分实施方式中，所述受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病是指乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的疾病。
在本申请的部分实施方式中，所述受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病是指乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝脏疾病。
在本申请的部分实施方式中，所述治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病指控制、降低或清除HBV以预防、缓解或治愈受感染患者的肝脏疾病。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本申请中的结构单元或者基团中的虚线
表示共价键。
本申请中的某些结构单元或者基团中的共价键未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。因此，例如，结构单元
包括但不限于
本申请中部分片段结构可以左端与其他结构连接，并且同时可以右端与其他结构连接。当虚线或实线表示连接键时，本领域的技术人员通过阅读本申请可以理解得到，该虚线或实线方向性地表明了片段结构与其他结构的连接状态。例如，当L选自
时，表示L与两边的基团连接方式为
当L选自
时，表示L与两边的基团连接方式为
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如C1-3是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L’-Z中L’代表共价键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。又例如，术语“C1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。例如，C3-4环烷基包括环丙基和环丁基。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
术语“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物。
术语“水合物”指的是一种溶剂化物，包括已披露或要求保护的化合物和化学计量或非化学计量数量的水。
本发明的化合物还可以被制备成前药，如药学上可接受的前药。由于已知前药可提高药物的众多期望特性(如溶解性、生物利用度、制备等)，可以以前药的形式递送本发明的化合物。因此，本发明旨在涵盖当前主张的化合物的前药，其递送方法和含有前药的组合物。
术语“前药”旨在包括任何共价结合的载体，当给予哺乳动物受试者这种前药时，该载体在体内释放本发明的活性母体药物。本发明的前药通过以这样一种方式修饰化合物中存在的官能团制备，使得该修饰物在常规操作中或在体内断裂成母体化合物。
本发明中，术语“个体”包括人和动物，例如，哺乳动物(如灵长类动物，牛，马，猪，狗，猫，小鼠，大鼠，兔，山羊，绵羊以及禽类等)。词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本申请的范围内。例示性的氘代化合物如下所示
但不限于此。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本申请化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene′s Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed).Hoboken，New Jersey：John Wiley & Sons，Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请通式(I)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线，用本领域的标准方法来制备：
在一些实施方案中，本申请通式(I)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线用本领域的标准方法来制备：
其中R7选自烷基或环烷基，R1、R2、R3、R4、R5、R6定义同上。
本申请采用下述缩略词：
aq代表含水的；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；EA代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；DCM代表二氯甲烷；LiHMDS代表六甲基二硅氮烷锂盐；HATU代表2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；DIPEA代表N，N-二异丙基乙胺；DMSO代表二甲基亚砜；po代表口服。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
具体实施方式
本发明核磁共振色谱(NMR)使用BRUKER-300和BRUKER-500核磁共振仪测定，化学位移以四甲基硅烷(TMS＝δ0.00)为内标，核磁共振氢谱数据记录的格式为：质子数，峰型(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，耦合常数(以赫兹Hz为单位)。质谱使用的仪器为AB SCIEX Triple TOF 4600或AB SCIEX 3200QTRAP。
实施例1 4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
步骤A：冰浴下，将NaH(20.09g，837mmol)加入到3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(70g，419mmol)的DMF(700mL)搅拌液中，10分钟后加完毕，混合物继续在冰浴下搅拌反应30分钟。将碘甲烷(71.3g，502mmol)滴加入到上述反应液中，加料完毕继续冰浴下搅拌10分钟，然后将反应液移至室温搅拌1h。反应结束，向上述反应液中加入饱和氯化铵，然后用EA萃取，用水洗涤所得有机相，无水硫酸钠干燥所得有机相，抽滤，浓缩，经硅胶柱层析纯化得1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(74.3g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ5.78(s，1H)，4.19(q，J＝7.5Hz，7.0Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.20(s，3H)，2.16(s，3H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ161.71，136.09，128.56，118.79，110.81，59.30，32.96，14.81，14.58，12.56.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：182.2.
步骤B：在0℃下，N2保护下，LiHMDS(27.7g，166mL，166mmol)滴入1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(10g，55.2mmol)和5-氨基-2-氟苯腈(9.39g，69.0mmol)的无水THF(400mL)搅拌液中，滴加完毕后，混合物在0℃搅拌反应30分钟，撤去冰浴，反应液自然升至室温，继续搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液、水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分层，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，得固体11.75g N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，直接用于下一步。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，8.16-8.18(m，1H)，7.93-7.97(m，1H)，7.50(t，J＝9.0Hz，1H)，5.76(s，1H)，3.57(s，3H)，2.18(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ161.32，158.41，137.13，133.97，127.10，124.27，123.53，122.63，117.43，114.51，109.68，100.26，32.12，13.19，12.31.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：272.3.
步骤C：0℃下，N2保护下，草酰氯单乙酯(1.661g，12.16mmol)滴入N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(1.1g，4.05mmol)的DCM(100mL)搅拌液中，再分批加入三氯化铝(1.62g，12.15mmol)后，混合物在0℃继续搅拌30分钟，撤去冰浴，室温下搅拌3天。反应结束后，将反应液缓慢倒入50g碎冰中，然后加入EA萃取，分层，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化，烘干得2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(1.0g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.58(s，1H)，8.20-8.21(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，7.53-7.57(m，1H)，4.34(q，J＝7.0Hz，7.5Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.43(s，3H)，2.23(s，3H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ183.33，166.15，160.16，157.91，142.25，136.32，127.54，124.12，122.53，117.61，115.46，114.35，100.47，62.31，32.51，31.62，30.31，14.24，11.68.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：372.3.
步骤D：室温下，将氢氧化钠(0.540g，13.49mmol)的水溶液(25mL)通过一次性滴管加入2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(1.67g，4.50mmol)的甲醇搅拌液中，反应液在室温搅拌反应10分钟。反应结束，减压旋转蒸除部分溶剂，用1N HCl水溶液调节反应液pH为2-3，然后加入EA，分层，水洗EA层，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩有机相得2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(1.4g)，直接进行下步反应。
MS(ESI-，[M-H]-)m/z：342.2.
步骤E：室温下，向100mL单口圆底烧瓶中依次加入2-(5-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(1.4g，4.08mmol)、DMF(40mL)、HATU(2.016g，5.30mmol)、DIPEA(1.054g，1.424mL，8.16mmol)及二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(0.536g，4.49mmol)，加料完毕，室温搅拌过夜，反应结束，向反应液中加入水和EA，分层，有机相用水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，浓缩，硅胶柱层析(PE∶EA＝3∶2)纯化得4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.4g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.50(s，1H)，9.18(s，1H)，8.20-8.22(m，1H)，7.97-8.00(m，1H)，7.52-7.56(m，1H)，3.60(s，3H)，2.48(s，1H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)，2.07(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ188.00，168.12，160.70，159.83，157.82，141.29，136.45，127.49，126.94，124.05，123.06，117.58，116.63，114.38，100.42，53.25，52.68，48.58，32.37，25.27，77.76.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：407.4.
实施例2 4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
步骤A：100mL单口瓶中，加入3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3g)、DMF(20mL)，冰浴下加入氢化钠(0.705g)，反应30分钟。滴加碘甲烷(3.34g)，10分钟滴加完毕，升至室温搅拌1h。反应结束后加入EA，水洗三次，干燥，浓缩，得到1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.855g)，直接用于下一步反应。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ6.94(s，1H)，5.94(s，1H)，4.17-4.23(q，J＝21Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.24(s，3H)，1.27-1.30(t，J＝14.5Hz，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ161.63，129.33，129.20，119.35，110.42，59.57，37.56，14.76，14.62.
步骤B：100mL三口瓶中，依次加入1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.2g)、二氯甲烷(4mL)，冰浴下加入草酰氯单乙酯(0.490g)，反应30分钟。加入三氯化铝(0.797g)，反应过夜。反应结束后将反应液滴加进30mL冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.345g)，直接用于下一步反应。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.91-7.92(d，J＝8Hz，1H)，4.31-4.35(q，J＝21.5Hz，2H)，4.26-4.30(q，J＝21.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.52(s，3H)，1.30-1.33(t，J＝14Hz，6H).MS(ESI+，[M+Na]+)m/z：290.3.
步骤C：50mL单口瓶中加入4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.325g)、甲醇(2mL)，将氢氧化钠(0.122g)溶于水(2mL)中，于冰浴下滴加进上述反应液，3分钟滴加完毕。室温反应5分钟。反应结束后向反应液中加入水，用2mol/L稀盐酸调节pH至5～6，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到2-(5-(乙氧基羰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(0.279g)，直接用于下一步反应。
MS(ESI-，[M-H]-)m/z：238.2.
步骤D：50mL单口瓶中，加入2-(5-(乙氧基羰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(0.27g)、二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(0.175g)、HATU(0.644g)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)及N，N-二异丙基乙胺(0.292g)，室温反应10h。反应结束后加入乙酸乙酯，水洗三次，干燥，浓缩，得到4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.291g)粗品，直接用于下一步反应。
MS(ESI+，[M+H]+)m/z：305.1.
步骤E：50mL单口瓶中，加入4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.29g)、氢氧化钠(0.114g)、甲醇(3mL)、水(3mL)，45℃反应10h。反应结束后加入5mL水稀释，用2mol/L稀盐酸调节pH至5～6，用乙酸乙酯洗涤，干燥，浓缩，得到4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.282g)粗品，直接用于下一步反应。
MS(ESI-，[M-H]-)m/z：275.2.
步骤F：50mL单口瓶中，加入4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(0.282g)、甲苯(10ml)、氯化亚砜(0.607g)，115℃反应6h。反应结束后浓缩，得到4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯(0.25g)粗品，直接用于下一步反应。
步骤G：50mL单口瓶中，加入4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯(0.25g)、5-氨基-2-氟苯腈(0.278g)、N，N-二甲基乙酰胺(5mL)，100℃反应3h。反应结束后加入乙酸乙酯(30mL)，水(3*20mL)洗三次，干燥，浓缩，烘干后得到4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(0.19g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.51(s，1H)，9.15(s，1H)，8.19-8.21(m，1H)，8.14(s，1H)，7.96-7.99(m，1H)，7.83-7.56(m，1H)，3.77(s，3H)，2.46(s，1H)，2.40(s，3H)，2.08(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ183.89，160.42，159.88，157.87，136.39，136.37，136.33，127.86，127.55，127.48，125.14，124.08，117.70，117.54，117.23，114.36，100.53，100.40，52.86，48.76，25.16.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：393.3.
实施例3 4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
步骤A：根据实施例2，在步骤A中用吡咯-2-甲酸乙酯替代3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.08(t，J＝2Hz，1H)，6.83(q，J＝2Hz，1H)，6.08(dd，J＝2Hz，1H)，4.22(q，J＝7Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ160.90，130.67，122.29，117.72，108.04，59.75，36.78，14.77.
步骤B：根据实施例2，在步骤B中用1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯替代1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制得4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。
MS(ESI+，[M+H]+)m/z：254.2
步骤C：根据实施例2，在步骤C中用4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯替代4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备2-(5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸。
MS(ESI-，[M-H]-)m/z：224.3。
步骤D：根据实施例2，在步骤D中用2-(5-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸替代2-(5-(乙氧基羰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸，制备4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.17(s，1H)，7.36(s，1H)，4.22-4.27(m，2H)，3.92(s，3H)，2.45(s，1H)，2.07(s，6H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ182.24，163.48，160.43，137.56，124.41，119.27，118.88，60.61，52.84，48.69，37.55，25.16，14.62.MS(ESI+，[M+Na]+)m/z：313.3.
步骤E：根据实施例2，在步骤E中用4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯替代4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.74(s，1H)，9.18(s，1H)，8.14(s，1H)，7.29(s，1H)，3.91(s，3H)，2.45(s，1H)，2.07(s，6H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ182.36，163.67，161.97，137.37，125.29，119.09，52.84，48.70，37.54，25.16.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：261.3.
步骤F：根据实施例2，在步骤F中用4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸替代4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸，制备4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯，直接用于下一步反应。
步骤G：根据实施例2，在步骤G中用4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯替代4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯，制备4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.38(s，1H)，9.23(s，1H)，8.20-8.23(s，2H)，8.02-8.05(m，1H)，7.69(d，J＝1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.46(s，1H)，2.08(s，6H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ182.32，163.49，159.74，157.68，137.52，136.61，127.83，127.14，124.35，118.95，117.51，115.94，114.44，100.33，52.87，48.73，37.67，25.17.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：379.4.
实施例4 4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
步骤A：根据实施例2，在步骤A中用3-氯-1H-吡咯-2-甲酸甲酯替代3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.69(s，1H)，6.13(s，1H)，3.88(s，6H).13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.04，127.77，120.29，118.74，109.70，51.15，38.35.
步骤B：根据实施例2，在步骤B中用3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯替代1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制得3-氯-4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，4.37-4.41(m，2H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)，1.42(t，J＝6.5Hz，3H).13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ177.49，162.59，160.61，135.26，122.14，117.07，62.41，51.80，39.27，13.98.
步骤C：根据实施例2，在步骤C中用3-氯-4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯替代4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备2-(4-氯-5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸。
MS(ESI+，[M+Na]+)m/z：268.0.
步骤D：根据实施例2，在步骤D中用2-(4-氯-5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸替代2-(5-(乙氧基羰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸，制备4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，8.26(s，1H)，3.91(s，3H)，3.83(s，3H)，2.46(s，1H)，2.07(s，6H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ182.02，163.75，160.21，137.37，121.60，120.30，115.85，52.84，52.20，48.67，39.00，25.16.MS(ESI+，[M+Na]+)m/z：333.3.
步骤E：根据实施例2，在步骤E中用4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯替代4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-甲酸。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.28(s，1H)，9.23(s，1H)，8.21(s，1H)，3.90(s，3H)，2.46(s，1H)，2.07(s，6H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ182.06，163.86，161.17，136.96，122.53，115.73，111.71，52.84，48.67，39.00，25.15.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：295.2.
步骤F：根据实施例2，在步骤F中用4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-甲酸替代4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸，制备4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-甲酰氯，直接用于下一步反应。
步骤G：根据实施例2，在步骤G中用4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-甲酰氯替代4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯，制备4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.71(s，1H)，9.27(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20-8.21(m，1H)，7.97-7.99(m，1H)，7.56(t，J＝9.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.47(s，1H)，2.08(s，6H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ181.96，163.65，158.30，136.01，135.61，127.67，126.93，124.17，117.83，115.19，114.66，114.29，100.66，52.85，48.70，37.02，25.17.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：413.3.
实施例5 4-(N-(二环[1.1.1]戊-1-基)氨磺酰)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
步骤A：50mL单口瓶中，加入1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.2g)，缓缓滴加氯磺酸(0.279g)，5分钟滴加完毕，反应结束。加入乙酸乙酯，水洗三次，干燥，浓缩，得到4-(氯磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.22g)粗品，直接用于下一步反应。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.10(s，1H)，4.20-4.24(q，J＝21Hz，2H)，3.74(s，3H)，2.34(s，3H)，1.27-1.30(t，J＝14.5Hz，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ161.68，129.90，128.89，126.48，120.01，59.83，37.47，14.72，12.02.MS(ESI+，[M+Na]+)m/z：288.7.
步骤B：50mL单口瓶中，加入4-(氯磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.21g)、二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(0.123g)、N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温反应6h。反应结束后加入乙酸乙酯，水洗三次，干燥，浓缩，得到4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.215g)粗品，直接用于下一步反应。
MS(ESI-，[M-H]-)m/z：311.3.
步骤C：50mL单口瓶中，依次加入4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.21g)、氢氧化钠(0.081g)、甲醇(3mL)、水(3mL)，45℃反应10h。反应结束后加入5mL水稀释，用2mol/L稀盐酸调节pH至5～6，用乙酸乙酯洗涤，干燥，浓缩，得到4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(97.1mg)粗品，直接用于下一步反应。
MS(ESI-，[M-H]-)m/z：283.2.
步骤D：50mL单口瓶中，加入4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸(97.1mg)、氯化亚砜(203mg)、甲苯(5mL)，115℃反应6h。反应结束后浓缩，得到4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯(95mg)粗品，直接用于下一步反应。
步骤E：50mL单口瓶中，加入4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯(103mg)、5-氨基-2-氟苯腈(93mg)、N，N-二甲基乙酰胺(5mL)，100℃反应3h。反应结束后加入乙酸乙酯，水洗三次，干燥，浓缩，烘干后得到4-(N-(二环[1.1.1]戊-1-基)氨磺酰)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(65mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.39(s，1H)，8.19-8.21(m，2H)，7.97-8.00(m，1H)，7.68-7.72(t，J＝20.5Hz，1H)，7.46-7.56(m，1H)，3.76(s，3H)，2.30(s，4H)，1.79(s，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ167.43，157.84，136.44，136.42，132.20，132.02，129.86，129.12，124.21，122.75，120.77，114.37，52.66，48.89，36.10，24.10，10.81.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：401.3.
实施例6 4-(N-(二环[1.1.1]戊-1-基)氨磺酰)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
步骤A：根据实施例2，在步骤A中用吡咯-2-甲酸乙酯替代3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备1-甲基吡咯-2-甲酸乙酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.08(t，J＝2Hz，1H)，6.83(q，J＝2Hz，1H)，6.08(dd，J＝2Hz，1H)，4.22(q，J＝7Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ160.90，130.67，122.29，117.72，108.04，59.75，36.78，14.77.
步骤B：根据实施例5，在步骤A中用1-甲基吡咯-2-甲酸乙酯替代1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备4-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.49(s，1H)，7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，4.03(s，3H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ159.90，130.73，126.71，124.95，116.16，61.11，37.97，14.24.
步骤C：根据实施例5，在步骤B中用4-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯替代4-(氯磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。
MS(ESI-，[M-H]-)m/z：297.2。
步骤D：根据实施例5，在步骤C中用4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯替代4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸。
MS(ESI-，[M-H]-)m/z：269.1。
步骤E：根据实施例5，在步骤D中用4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸替代4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯。
步骤F：根据实施例5，在步骤E中用4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯替代4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊-1-基)氨磺酰)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.35(s，1H)，8.22(m，2H)，8.02(m，1H)，7.58(s，1H)，7.53(t，J＝9Hz，1H)，7.36(d，J＝1.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.32(s，1H)，1.82(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ159.71，159.59，157.70，136.56，136.54，130.84，127.93，126.09，124.47，117.35，114.43，113.27，100.34，100.21，52.71，49.04，37.48，24.12.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：387.3。
实施例7 4-(N-(二环[1.1.1]戊-1-基)氨磺酰)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
步骤A：根据实施例5，在步骤A中用1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯替代1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备4-(氯磺酰基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.36(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.60(d，J＝3.0Hz，6H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H).13C-NMR(125MHz，CDCl3)：δ161.28，139.79，128.49，123.94，121.38，60.78，33.62，14.31，11.64，11.53.
步骤B：根据实施例5，在步骤B中用4-(氯磺酰基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯替代4-(氯磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，2.26(s，1H)，1.69(s，6H)，1.31(t，J＝7Hz，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ161.47，138.71，127.40，120.18，119.93，60.42，52.47，48.80，33.43，24.00，14.63，11.88，11.38。
步骤C：根据实施例5，在步骤C中用4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯替代4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.67(s，1H)，8.14(s，1H)，3.75(s，3H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.26(s，1H)，1.69(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ163.01，138.36，127.31，120.76，119.77，52.51，48.87，33.35，23.99，14.63，11.90，11.35.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：297.3.
步骤D：根据实施例5，在步骤D中用4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酸替代4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯。
步骤E：根据实施例5，在步骤E中用-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯替代4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊-1-基)氨磺酰)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.39(s，1H)，8.21(dd，J＝5.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.99(m，1H)，7.54(dd，J＝9Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.51(m，3H)，2.29(s，4H)，1.75(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ160.65，159.83，136.48，136.39，127.65，127.58，125.85，124.20，120.83，119.00，117.63，114.39，100.46，100.33，52.61，48.92，32.48，24.04，11.33，11.11.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：415.3.
实施例8 4-(N-(二环[1.1.1]戊-1-基)氨磺酰)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
步骤A：根据实施例7，在步骤E中用3-氯-4-氟苯胺替代5-氨基-2-氟苯腈，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊-1-基)氨磺酰)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，8.12(d，J＝13.5Hz，1H)，7.99(t，J＝3.0Hz，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.41(t，J＝9.0Hz，1H)，3.58(s，1H)，3.31(s，1H)，2.50(s，3H)，2.29(s，1H)，2.27(s，3H)，1.74(s，3H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ160.50，154.78，152.85，136.61，136.16，126.13，121.67，120.54，119.66，118.89，117.47，52.61，48.92，32.43，24.04，11.30.MS(ESI+，[M+H]+)m/z：424.3.
实施例9 4-(N-(二环[1.1.1]戊-1-基)氨磺酰基)-3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
步骤A：根据实施例5，在步骤A中用3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯替代1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备3-氯-4-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.48(s，1H)，4.00(s，3H)，3.96(s，3H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ159.92，130.67，124.97，122.25，118.45，52.14，39.45.
步骤B：根据实施例5，在步骤B中用3-氯-4-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯替代4-(氯磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，7.72(s，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，2.29(s，1H)，1.75(s，6H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ160.09，132.04，122.39，120.80，116.15，52.59，48.60，38.80，24.03.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：317.3.
步骤C：根据实施例5，在步骤C中用4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯替代4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ13.27(s，1H)，8.42(s，1H)，7.67(s，1H)，3.87(s，3H)，2.29(s，1H)，1.75(s，6H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ161.07，131.56，122.11，121.64，115.93，52.59，48.64，38.79，24.03.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：303.1.
步骤D：根据实施例5，在步骤D中用4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸替代4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯。
步骤E：根据实施例5，在步骤E中用4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-3-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯替代4-(N-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨磺酰基)-1，3-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰氯，制备4-(N-(二环[1.1.1]戊-1-基)氨磺酰基)-3-氯-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.62(s，1H)，8.49(s，1H)，8.20(d，J＝5.0Hz，1H)，7.99(t，J＝4.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.56(t，J＝9.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.32(s，1H)，1.80(s，6H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ160.08，158.18，136.02，129.80，127.81，126.07，124.34，121.70，117.78，114.30，110.82，100.63，52.69，48.69，36.92，24.09.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：421.2.
实施例10 N4-(二环[1.1.1]戊-1-基)-N2-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺
步骤A：向装有冷凝管的50mL圆底烧瓶中，依次加入(5-((3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1，2，4-三甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(100mg，0.291mmol)、甲苯(3ml)及二氯亚砜(104mg，0.874mmol)，油浴加热至90℃，搅拌1小时后，减压蒸除甲苯及剩余的二氯亚砜，得褐色固体。将此固体溶于N，N-二甲基乙酰胺(3.00ml)，室温下，依次加入二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(34.8mg，0.291mmol)和DIPEA(94mg，0.728mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后向反应液中加入水和EA，充分搅拌后，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，经硅胶柱层析纯化得(N4-(二环[1.1.1]戊-1-基)-N2-(3-氰基-4-氟苯基)-1，3，5-三甲基-1H-吡咯-2，4-二甲酰胺(40mg，36.04％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.20(s，1H)，8.18-8.20(m，1H)，8.07(s，1H)，7.94-7.98(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，3.56(s，3H)，2.43(s，1H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，2.05(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ166.01，161.17，159.60，157.60，136.84，133.67，130.14，127.26，124.85，123.73，121.10，118.68，117.51，114.45，100.33，53.02，49.43，32.15，25.07，11.59.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：379.4。
实施例11 4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3，5-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-2-甲酰胺
步骤A：冰浴下，将NaH(2.3g，96mmol)分批加入到含有3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(8g)的DMF(90ml)搅拌液中，加毕后，在冰浴下搅拌反应30分钟。将氘代碘甲烷(8.3g)加入到上述反应液中，加料完毕继续冰浴下搅拌10分钟，然后将反应液移至室温搅拌1h。反应结束，向上述反应液中加入饱和氯化铵溶液(20ml)，然后用EA(300ml)萃取，用水30mL*5洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得3，5-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯8.5g。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：185.1.
步骤B：冰浴下，将草酰氯单乙酯(10.89g)缓慢滴入含有3，5-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(9.8g)的DCM(250ml)搅拌液中，滴加完毕，然后向混合物中加入三氯化铝(21.27g，分批加入)，加料完毕继续冰浴搅拌5分钟，然后将反应液置于室温搅拌6h小时，反应结束，将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯(600ml)萃取，分层，有机相分别用水(50ml*3)和饱和食盐水(30ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-3，5-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(14.5g)。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：285.4
步骤C：冰浴下，将氢氧化钠水溶液(1.2mol/L，100ml)滴加入含有4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-3，5-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(13.5g)的甲醇(200ml)搅拌液中，滴加完毕，然后将反应液置于室温搅拌30分钟，反应结束，向反应液中加入100ml水，浓缩除去部分甲醇，向剩余反应液中加入100ml乙酸乙酯，分离水相，用1N盐酸调节水相pH＝2左右，有大量固体析出，过滤，干燥得2-(5-(乙氧基羰基)-2，4-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(6.89g)。MS(ESI-，[M-H]-)m/z：255.2。
步骤D：室温下，向反应瓶中依次加入2-(5-(乙氧基羰基)-2，4-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-3-基)-2-氧代乙酸(2.68g)、DMF(100ml)、HATU(13.29g)及DIPEA(6.95g)，投料完毕继续室温搅拌5分钟，然后加入双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(3.54g)，投料完毕，室温搅拌过夜，反应结束，向反应液中加入水(100ml)，有大量固体析出，过滤，滤饼真空干燥得(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3，5-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(8.0g)。MS(ESI+，[M+H]+)m/z：322.3。
步骤E：室温下，将氢氧化钠水溶液(1.4mol/L，60ml)滴加到(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3，5-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(9.0gl)的甲醇(80ml)和四氢呋喃(80ml)混合溶液中，加料完毕，加热至40℃，搅拌4h。反应结束，向反应液中加入100ml水，浓缩除去部分甲醇，向剩余反应液中加入100ml乙酸乙酯，分离水相，用1N盐酸调节水相pH＝2左右，有固体析出，抽滤得4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3，5-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-2-羧酸(6.4g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.75(s，1H)，9.19(s，1H)，2.47(s，1H)，2.37(s，6H)，2.05(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ188.22，167.93，163.08，142.73，129.74，121.75，117.40，53.18，52.62，48.54，25.26，12.07.
步骤F：向反应瓶中，依次加入甲苯(70ml)、4-(2-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3，5-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-2-羧酸(2.0g)、二氯亚砜(16.22g)，N2保护下，将混合物加热至115℃，搅拌1小时。反应结束：减压旋蒸除去溶剂，加入10ml甲苯进一步旋蒸浓缩，真空干燥1.0h，得4-(2-(二环[1.1.1]戊-2-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3，5-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-2-碳酰氯(2.65g)。
向反应瓶中，依次加入N，N-二甲基乙酰胺(30ml)、4-(2-(二环[1.1.1]戊-2-基氨基)-2-氧代乙酰基)-3，5-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-2-碳酰氯(2.65g)、5-氨基-2-氟-苯腈(2.46g，)，N2保护下，将混合物加热至100℃反应1小时。反应完毕：将反应液降至室温，向反应液中加入水(30ml)，用乙酸乙酯(100mlx2)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水洗，抽滤，柱层析得到4-(2-(二环[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3，5-二甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡咯-2-甲酰胺(200mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.49(s，1H)，9.18(s，1H)，8.21-8.22(m，1H)，7.98-7.99(m，1H)，7.52-7.56(m，1H)，2.51(s，1H)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)，2.07(s，6H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ188.01，168.12，160.70，159.83，157.82，141.30，136.48，127.49，126.90，124.05，123.08，117.58，116.63，114.39，100.42，53.25，52.68，48.59，25.27，11.76.MS(ESI-，[M-H]-)m/z：410.4.
实验例1.体外活性研究
1.1体外细胞HBV DNA抑制活性
取处于指数生长期状态良好的HepG2.2.15或HepAD38细胞一瓶，加入5mL PBS清洗一遍，加入3mL胰酶。室温消化5min，弃掉2mL胰酶后再放入细胞培养箱中消化10min，不时取出显微镜下观察(是否为单个圆形，细胞间无粘连)，加入10mL完全培养基终止消化。吹打成单细胞悬液后，取10μl细胞悬液使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至1*105个/mL。使用排枪接种于24孔板上(24孔板提前使用50μg/mL Collagen I溶液包被)，1mL/孔，置恒温CO2培养箱中培养48h。
使用完全培养基将DMSO溶解的不同化合物稀释，2倍梯度，共10个浓度，进行化合物加样，每72h更换含化合物的新鲜培养基，化合物处理细胞6天。吸去上清后，每孔加入300μL裂解液(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，1％NP-40)，室温放置裂解10min后，提取DNA，用实时荧光定量PCR仪测定胞内病毒衣壳中HBV DNA，根据Ct值计算抑制率，四参数法计算EC50值。
1.2体外细胞毒性
取处于指数生长期状态良好的HepG2.2.15或HepAD38细胞一瓶，加入5mL PBS清洗一遍，加入2mL胰酶。放入细胞培养箱中进行消化，不时取出显微镜下观察，待细胞刚脱落时，弃掉1mL胰酶，仅仅留下残液，放入37℃培养箱中消化8-15min，取出在显微镜下观察细胞(是否为单个圆形，细胞间无粘连)，加入5mL MEM培养基进行细胞重悬。使用细胞计数仪计数，完全培养基进行稀释，调整细胞密度至2*105个/mL。使用排枪接种于96孔板上(96孔板提前使用50μg/mL Collagen I溶液包被)，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24h，给药处理，每隔3天，更换含化合物的新鲜培养基，对照孔加不含药物的DMSO浓度为0.5％的培养基，并设普通培养基的对照孔，给药处理6天后，加CCK-8，10μL/孔，1-2h后酶标仪450nm处检测其吸光值，计算抑制率，并计算CC50。
结果如表1及2，其中A表示EC50≤15nM，B表示15nM＜EC50≤100nM，C表示EC50＞100nM。
表1.HepAD38细胞毒性(CC50)、抗HBV活性实验(EC50)结果
| 化合物编号 | EC50(nM) | CC50(μM) | 化合物编号 | EC50(nM) | CC50(μM) |
| 实施例1 | A | ＞100 | 实施例7 | B | |
| 实施例2 | A | - | 实施例8 | B | - |
| 实施例3 | B | - | 实施例9 | B | - |
| 实施例4 | A | - | 实施例5 | B | - |
表中“-”表示未进行测试。
表2.HepG2.2.15细胞毒性(CC50)、抗HBV活性实验(EC50)结果
| 化合物编号 | EC50(nM) | CC50(μM) |
| 实施例1 | A | ＞100 |
实验例2：体内动物药效-AAV小鼠模型评价抗病毒效果
取6-8周龄雄性C57BL/6小鼠，按照1×1011vg剂量，尾静脉注射rAAV8-1.3HBV病毒(adr亚型)至C57BL/6小鼠体内。注射病毒第2、4周，小鼠眼眶采血，分离血清，测定血清中HBeAg和HBsAg表达水平以及HBV DNA拷贝数，判断模型构建成功与否。结合血清学HBeAg、HBsAg和HBV DNA的定量检测结果，挑选出的小鼠各自HBV DNA表达水平都大于1×104IU/mL，HBeAg大于1×103NCU/mL和HBsAg大于1×103ng/mL。小鼠进行分组，设空白对照组、溶媒对照组、受试物组。每组小鼠以灌胃方式连续给药2-3周，每日1次。实验过程中，隔周分别眼眶采血，分离血清，荧光定量PCR方法检测DNA含量和定量ELISA方法检测HBeAg和HBsAg的表达。具体结果见表3。
表3
| 实施例编号 | 血清中HBV DNA下降水平(log) |
| 1 | 1.50 |
实验例3：HDI小鼠模型评价抗病毒效果
取6-8周龄雄性C57BL/6小鼠，将纯化的重组质粒pHBV1.3(10μg)溶解在PBS中，每只小鼠注射体积约为其体重的10％，通过尾静脉在3-8s内注射到小鼠体内。注射质粒24h后眼眶取血检测血清HBV DNA，挑选出模型小鼠血清DNA均一的进行分组，设空白对照组、溶媒对照组、受试物组。每组小鼠以灌胃方式连续给药6天，每日1次。分别于注射后的1、3、5、7天取小鼠血清，第7天处死小鼠取肝组织样本，荧光定量PCR方法检测小鼠血清和肝脏中HBVDNA拷贝数。具体结果见表4。
表4
| 实施例编号 | 血清中HBV DNA下降水平(log)(30mpk QD)(5d) |
| 1 | 0.97 |
实验例4 体外人肝微粒体稳定性
300μL最终的温孵体系中，含30μL人肝微粒体(蛋白浓度：0.15mg/mL)，30μL NADPH+MgCl2，3μL底物(乙腈配制)，237μL PBS缓冲液。做2份，每份0.3mL。每管先配好总体积为270μL的底物及酶的混匀液，和NADPH分别在37℃预温孵5min后，加入30μL NADPH+MgCl2混合溶液反应，分别于0、10、30、60min取出50μL用含内标的冰乙腈300μL终止反应。
样品前处理：50μL温孵样品，加入300μL含内标地西泮的冰乙腈沉淀，涡旋震荡5min后，离心(12000rpm，4℃)10min。吸取上清液75μL至96孔板中用75μL超纯水稀释混匀，进样0.5μL，进行LC-MS/MS分析。具体结果见表5。
表5
| 实施例编号 | 60min剩余量(％) |
| 1 | 91.8 |
| 2 | 90 |
实验例5 大鼠体内药物代谢动力学
SD大鼠，体重180～220g，适应3～5天后，随机分为2组，每组3只，按30mg/kg剂量分别灌胃受试化合物。
受试动物(SD大鼠)给药前禁食12h，给药后4h给食物，实验前后和实验过程中均自由饮水。
灌胃给药后，于0min、15min、1h、6h于眼眶取血0.2mL左右，EDTA-K2抗凝后，30min内于4℃，4000rpm条件下离心10min分离血浆。收集全部血浆后立即于-20℃保存待测。
吸取50μL待测血浆样品和标曲样品，加入500μL含内标(地西泮20mg/mL)的乙腈溶液，振荡混匀5min，12000rpm离心10min，取上清75μL，加入75μL超纯水稀释，混匀，吸取1μL用于LC/MS/MS测定。具体结果见表6。
溶媒：Ethanol：Tween 80：PEG400(20∶20∶60，V/V)。
表6
Claims (30)
1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2分别独立地选自氢、氘、-CN、氟、氯、溴、C1-3烷基或C3-4环烷基，所述C1-3烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个氟或氘取代；
R3选自氢、C1-3烷基或C3-4环烷基，所述C1-3烷基或C3-4环烷基任选地被一个或多个氟或氘取代；
R4选自氢；
R5、R6分别独立地选自氟、氯、溴或-CN。
2.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，其中R1、R2分别独立地选自氢、氘、-CN、氟、氯、溴或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氘取代。
3.如权利要求2所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，其中R1、R2分别独立地选自氢、氘、-CN、氯或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氘取代。
4.如权利要求3所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，其中R1、R2分别独立地选自氢、氘、氯或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氘取代。
5.如权利要求4所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，其中R1、R2分别独立地选自氢、氯、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选被一个或多个氘取代。
6.如权利要求5所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，其中R1、R2分别独立地选自氢、氯、三个氘取代的甲基或甲基。
7.如权利要求6所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，其中R1选自氢、氯、三个氘取代的甲基或甲基，R2选自氢或甲基。
8.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，其中R3选自氢或C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个氟或氘取代。
9.如权利要求8所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，其中R3选自氢或甲基，所述甲基任选地被一个或多个氟或氘取代。
10.如权利要求9所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，其中R3选自任选被三个氘取代的甲基。
11.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，结构单元
为
12.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，结构单元
为
13.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，结构片段
为
14.如权利要求1或13所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，结构片段
为
15.如权利要求14所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，结构片段
为
16.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，R5是氟、氯或溴。
17.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，R5是氟。
18.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，R4选自氢，R6选自氟、氯、溴或-CN。
19.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，R6选自氟、氯或-CN。
20.如权利要求19所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，R6选自氯或-CN。
21.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，R5是氟，并且R4选自氢，R6选自氟、氯或-CN。
22.如权利要求21所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，R5是氟，R4是氢，R6选自氯或-CN。
23.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐，R4选自氢，R5、R6分别独立地选自氟、氯、溴或-CN，且R5、R6仅其中之一可以选自氟。
24.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐选自式II化合物或药学上可接受的盐，
25.如权利要求1所述的式I化合物或者药学上可接受的盐选自式IV化合物或药学上可接受的盐，
26.以下化合物或药学上可接受的盐：
27.药物组合物，其包含如权利要求1-26任一项所述的化合物或药学上可接受的盐；以及药学上可接受的辅料。
28.如权利要求1-26任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，或者如权利要求27所述的药物组合物在制备治疗受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病的药物中的用途。
29.权利要求28所述的用途，其中受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病指乙型肝炎病毒感染引起的疾病。
30.权利要求28所述的用途，其中受益于衣壳蛋白装配抑制的疾病指乙型肝炎病毒感染引起的肝脏疾病。
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