CN101743246A - 作为抗真菌剂的2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺衍生物及相关化合物 - Google Patents

作为抗真菌剂的2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺衍生物及相关化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了通式(I)化合物及其药物和农业可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A1、L1和n如本文所定义。这些化合物及它们的药物可接受的盐可用于制备用于预防或治疗真菌病的药物。通式(I)化合物及其农业可接受的盐还可用作农业杀真菌剂。

Description

作为抗真菌剂的2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺衍生物及相关化合物
发明领域
本发明涉及四氢中氮茚化合物及其在预防或治疗真菌病中的用途。本发明还涉及该化合物作为农业杀真菌剂的用途。
发明背景
侵袭性真菌感染是公认的免疫妥协宿主的疾病。最近二十年来，已记录的真菌感染病例的数量已经明显增加(Groll et al.，1996.J Infect33，23-32)。这部分是因为真菌感染意识的增强和诊断的改进。然而，该发病率增加的主要原因是易感个体的大量增加。这是由于许多因素引起的，包括新的攻击性免疫抑制疗法、重症监护中存活率的增加、移植手术数量的增加和全世界抗生素的较广泛使用。
在某些患者群中，真菌感染的发生频率很高；肺移植接受者的定殖和真菌有机体感染的概率高达20％并且异基因造血干细胞移植接受者的真菌感染的概率高达15％(Ribaud et al.，1999，Clin Infect Dis.28：322-30)。
目前仅有四类抗真菌药物可用于治疗全身真菌感染。这些药物是多烯类(例如两性霉素B)、唑类(例如酮康唑或伊曲康唑)、棘白菌素类(例如卡泊芬净)和氟胞嘧啶。
多烯类是20世纪50年代首先引入的最早的一类抗真菌剂。其确切的作用方式尚不清楚，但是多烯类仅对在其外膜中含有固醇的有机体有效。已有人提出，两性霉素B与膜固醇相互作用产生小孔，引起细胞质组分的渗漏并导致细胞死亡。
唑类经由细胞色素P450-依赖性机制通过抑制14α-脱甲基酶而起作用。这导致膜固醇麦角固醇的损耗和固醇前体的聚集，引起细胞膜的流动性和结构改变。
棘白菌素类通过抑制细胞壁合成酶β-葡聚糖合酶而起作用。这导致异常的细胞壁形成、渗透敏感性和细胞溶解。
氟胞嘧啶是阻碍细胞嘧啶新陈代谢以及DNA、RNA和蛋白合成的嘧啶类似物。然而，对氟胞嘧啶的普遍抗性限制了它的治疗应用。
能够看出，迄今为止，目前可获得的抗真菌剂基本上只对两种细胞靶起作用：膜固醇(多烯类和唑类)和β-葡聚糖合酶(棘白菌素类)。
对唑类和多烯类二者的抗性已被广泛报道，只剩下最近引入的棘白菌素类来抗击侵袭性真菌感染。随着棘白菌素类应用的增加，真菌的抗性会不可避免地出现。
亟需鉴定新的抗真菌剂种类以期患者获得积极的治疗结果。
发明概述
本发明者已经发现，某些四氢中氮茚化合物是抗真菌的。具体地说，这些化合物抑制诸如曲霉菌(Aspergillus)的人病原真菌的生长，并因此可以被用来治疗真菌感染和疾病。
因此，本发明提供了通式(I)四氢中氮茚衍生物或者其药物或农业可接受的盐：
Figure G2008800230773D00021
其中：
R1表示氢、未取代或取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-COR’或-SO2(C1-C4烷基)，或者基团-A2、-L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3；
A1、A2和A3相同或不同并且表示C3-C6环烷基或者未取代或取代的C6-C10芳基或5至12元杂环基基团；
L1表示单键，其中零、一、二或三个-CH2-基团独立地被-O-、-S-或-NR’-取代的C1-C6亚烷基，或者5至12元杂环基基团；
L2表示-NR’-、-O-、-CO-、-OCO-、-OCONR’R”-、-CONR’R”-或-SO2-；
L3表示单键或者其中零、一或二个-CH2-基团独立地被-O-，-S-或-NR’-取代的C1-C4亚烷基基团。
n表示0或1；
R8表示氢或C1-C4烷基；
R2表示选自如下的未取代或取代的基团：C6-C10芳基、5至12元杂环基基团、C1-C8烷基和C3-C6环烷基、卤素或通式-B1-B2基团；
B1表示未取代或取代的C6-C10芳基；
B2表示未取代或取代的C6-C10芳基或5至12元杂环基基团；
R3，R4，R5和R6独立地表示C6-C10芳基、5至12元杂环基基团、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5至12元杂环基)、氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、C3-C6环烷基、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-SO3H、-NR’R”、-NR’COR’、-CO2R’、-CONR’R”、-COR’、-OCOR’、-CF3、-NSO2R’或-OCONR’R”；
R7表示氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-OR’、-CO2R’、-CONR’R”、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R”、CF3、-Y-Z、C6-C10芳基或通式-Alk6-L5-A12的基团，其中Alk6是C1-C4亚烷基基团，L5是式-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或-NR13-C(＝O)-的基团，且R13是氢或C1-C4烷基，并且A12是未取代或取代的C6-C10芳基或5至12元杂环基基团；
Y表示C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基或C2-C8亚炔基；
Z表示卤素、C3-C6环烷基、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-SO3H、-NR’R”、-NR’COR’、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-COR’、-OCOR’、-CN、-CF3、-NSO2R’、-OCONR’R”或-CR’＝NOR”；并且
R’和R”独立地表示氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。
本发明还提供了以上定义的衍生物或药物可接受的盐在治疗人体或动物体的方法中的用途。还提供了以上定义的衍生物或药物可接受的盐在制备用于预防或治疗真菌病的药物中的用途。本发明还提供了包含以上定义的衍生物或药物可接受的盐和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物，以及包含以上定义的衍生物或农业可接受的盐和农业可接受的载体或稀释剂的组合物。
本发明还提供了用于治疗真菌病的包含以上定义的衍生物或药物可接受的盐的药剂。还提供了治疗患有或易患真菌病的个体的方法，所述方法包括向所述个体给予有效量的以上定义的衍生物或药物可接受的盐，以及控制植物的真菌病的方法，所述方法包括向该植物所在地施用以上定义的衍生物或农业可接受的盐。本发明还提供了以上定义的衍生物或农业可接受的盐作为农业杀真菌剂的用途。
发明详述 
本文使用的C1-C8烷基基团或部分能够是直链、支链或环状的，但优选直链。它优选为C1-C6烷基基团，更优选C1-C4烷基基团，最优选C1-C3烷基基团。合适的这样的烷基基团和部分包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，以及诸如CH2C(CH3)3的戊基、己基、庚基和辛基及其异构体。本文使用的C1-C8亚烷基基团或部分是以上定义的二价烷基基团或部分。
本文使用的C2-C8烯基基团或部分能够是直链、支链或环状的，但优选直链。它含有一个或多个碳碳双键。它优选为C2-C6烯基基团，更优选C2-C4烯基基团，最优选C2-C3烯基基团。合适的这样的烯基基团和部分包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、诸如CH2C(Me)＝CH2的丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基及其异构体。
本文使用的C2-C8炔基基团或部分能够是直链或支链的，但优选直链。它含有一个或多个碳碳三键。它优选为C2-C6炔基基团，更优选C2-C4炔基基团，最优选C2-C3炔基基团。合适的这样的炔基基团和部分包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基及其异构体。
烷基、烯基、炔基基团或部分能够是取代的或未取代的。通常，它携带多达三个取代基，例如一个或两个取代基。适当的取代基优选自身未被取代，并包括诸如氟的卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、诸如甲氧基或乙氧基的C1-C4烷氧基、-CO2H及-CO2(C1-C4烷基)。这些取代基的实例包括诸如卤素(例如氟)、羟基、氨基的未被取代的取代基，(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基和诸如甲氧基或乙氧基的C1-C4烷氧基。优选诸如甲氧基的C1-C4烷氧基和诸如氟的卤素。
本文使用的C3-C6环烷基基团通常是C5或C6环烷基基团。环烷基基团通常是未被取代的或被多至三个取代基取代，例如一个或两个取代基。合适的取代基包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、Z和-Y-Z，其中Y和Z如上文所定义。如果存在取代基，优选其自身未被取代。通常，环烷基基团是未取代的。
当Y是C1-C8亚烷基时，则其优选C1-C4亚烷基，更优选亚甲基或亚乙基。
当Y是C2-C8亚烯基时，则其优选C2-C4亚烯基，更优选亚乙烯基。
当Y是C2-C8亚炔基时，则其优选C2-C4亚炔基，更优选亚乙炔基。
当R’或R”是C1-C8烷基时，则其优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基。
当R’或R”是C2-C8烯基时，则其优选C2-C4烯基，更优选乙烯基。
当R’或R”是C2-C8炔基时，则其优选C2-C4炔基，更优选乙炔基。
本文使用的芳基基团或部分通常是苯基或萘基，更优选苯基。
除非另有说明，本文使用的杂环基基团或部分是饱和或不饱和的5至12元环体系，其中所述环含有至少一个杂原子。通常，所述环含有多至三个或四个杂原子，例如选自O、S和N的一个或两个杂原子。因此，杂环基基团或部分通常是含有选自O、S和N的一个、两个或三个杂原子的5至12元环。合适的这样的杂环基基团和部分包括例如单环的饱和5至8元环，更优选5至6元环，如四氢呋喃基、哌啶基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、二氧戊环基、哌啶酮基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、四氢吡喃基及1，4-氮杂环庚烷基，更优选吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、哌啶基及1，4-二氮杂环庚烷基；单环的至少部分不饱和的5至8元环，更优选5至6元环，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基以及二氢吡啶基和四氢吡啶基，例如噁唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基，更优选呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；双环的8至10元环体系，如可以任选地部分不饱和的吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、嘌呤基和环戊二烯并吡啶，例如二氢吲哚基和二氢苯并呋喃基；以及三环的11或12元环体系，如吖啶基、蝶啶基和苯并噻嗪基。这样的杂环基基团和部分的具体实例包括单环的饱和5至8元环，更优选单环饱和5至6元环，如吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、哌啶基和1，4-二氮杂环庚烷基；单环的至少部分不饱和的5至8元环，更优选诸如嘧啶基和吡啶基的单环不饱和5至6元环。
杂环基或芳基基团或部分可以是取代或未取代的。每一环原子均可以是未取代的或可以具有一个或两个取代基。如果需要的话，氮原子可以被双取代并且硫原子可以被取代，得到带电荷的杂原子。通常，杂环基或芳基基团或部分具有多至三个取代基，例如一个或两个取代基。可以通过键将分子的其余部分与杂环的任一可获得的环位置连接。
合适的取代基包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、Z、-Y-Z、-Y-X-Z和-Y-X-A4，其中Y和Z如前文所定义。X表示-O-(C1-C8亚烷基)-且A4表示C3-C6环烷基或C6-C10芳基基团。如果存在通式-Y-X-Z或-Y-X-A4基团，则优选仅作为A1部分上的取代基存在。而且，如果存在通式-Y-X-Z或-Y-X-A4基团，则优选只有一个这样的基团存在于任一杂环基和芳基基团或部分上。在一实施方案中，优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、Z和-Y-Z，其中Y和Z如前文所定义。
当取代基具有通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4时，优选Y为未取代的C1-C8亚烷基基团，更优选未取代的亚甲基基团。当取代基具有通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4时，优选X为-O-(C2-C3亚烷基)基团。当取代基具有通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4时，优选Z为-OR’或-NR’R”，其中R’或R”独立地表示氢或C1-C2烷基，更优选其中R’或R”均为甲基。当取代基具有通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4时，优选A4是未取代或被一C1-C2烷基基团取代的5或6元杂环基基团。更优选A4是吗啉基或哌嗪基，该基团优选未取代或被一甲基基团取代。
芳基或杂环基基团或部分上的优选取代基是选自以下的未取代的取代基：卤素、-CO2R’、-CONR’R”、OCOR’、羟基、氰基、-NR’R”、-COR’、-NSO2R’、-O(C2-C4烯基)、C2-C4烯基、-SO2R’、-OCONR’R”和-CR’＝NOR”；或者C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其未取代或被一、二、三或四个，例如一、二或三个，例如一个选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基和C1-C4烷氧基的未取代基团取代，所述未取代基团优选C 1-C4烷氧基；或者通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4基团，其中X、 Y、 Z和A4如以上所定义。芳基或杂环基基团或部分上的优选取代基为选自以下的未取代的取代基：卤素、-CO2R’、-CONR’R”、OCOR’、羟基、氰基、-NR’R”、-COR’、-NSO2R’、-O(C2-C4烯基)、C2-C4烯基、-SO2R’、-OCONR’R”和-CR’＝NOR”；或者C1-C6烷基或C1-C6烷氧基基团，其未取代或被一、二、三或四个，例如一、二或三个，例如一个选自卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基和C1-C4烷氧基的未取代基团取代，所述未取代基团优选C1-C4烷氧基。
在一实施方案中，芳基或杂环基基团或部分上更优选的取代基的实例为选自以下的未取代的取代基：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、-CONR’R”、-OCOR’、羟基和氰基，其中R’和R”独立地选自氢和C1-C4烷基，或者未取代的C1-C4烷氧基或进一步被未取代的C1-C4烷氧基基团取代的C1-C4烷氧基，或者通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4基团，其中Y表示未取代的C1-C8亚烷基，X表示未取代的-O-(C1-C8亚烷基)-基团，Z表示-OR’或-NR’R”基团，其中R’和R”表示氢或未取代的C1-C2烷基，并且A4表示5至6元杂环基基团或部分。通常存在零或一个氰基取代基。芳基或杂环基基团或部分上更优选的取代基的实例为选自以下的未取代的取代基：卤素、C1-C6烷基、-CO2R’、-CONR’R”、-OCOR’、羟基和氰基，其中R’和R”独立地选自氢和C1-C4烷基、或未取代的C1-C4烷氧基或进一步被未取代的C1-C4烷氧基基团取代的C1-C4烷氧基。通常存在零或一个氰基取代基。
最优选的取代基包括C1-C6烷基(例如甲基)或被1或2个C1-C4烷氧基基团取代的C1-C4烷氧基(例如-OCH2CH2OCH3)。A1基团上最优选的取代基也包括通式-Y-Z，-Y-X-Z或-Y-X-A4基团，其中，Y表示未取代的C1-C8亚烷基，X表示未取代的-O-(C1-C8亚烷基)-基团，Z表示-OR’或-NR’R”基团，而R’和R”代表氢或未取代的C1-C2烷基，A4表示5至6元杂环基基团或部分。Y优选为未取代的C1-C8亚烷基，更优选未取代的亚甲基基团。X优选为-O-(C2-C3亚烷基)基团。Z优选-OR’或-NR’R”，其中R’和R”独立地表示氢或C1-C2烷基，更优选其中R’和R”都是甲基。A4优选为未取代或被一C1-C2烷基基团取代的5或6元杂环基基团。A4更优选为吗啉基或哌嗪基，它们优选未取代或被一甲基基团取代。
杂环基基团也可以被＞C＝O、＞SO2、＞C＝NOR’、＞C-CH2或-OCH2CH2O-取代，使得＞C＝O、＞SO2、＞C＝NOR’、＞C＝CH2或OCH2CH2O-基团取代一或两个环原子。该实施方案中的R’通常是氢或C1-C4烷基。
本文使用的卤素通常是氯、氟、溴或碘，并且优选氯、氟或溴，更优选氯或氟。
在本发明的一实施方案中，n为零，-L1-R1基团表示氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-COR’，其中R’表示氢或C1-C4烷基、C6-C10芳基、5至12元杂环基基团、C3-C6环烷基、(C1-C4亚烷基)-C6-C10芳基或者(C1-C4亚烷基)-5至12元杂环基。在该实施方案中，芳基和杂环基基团可以未取代或被选自以下的一、二或三个未取代基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CO2R’、-CONR’R”、-OCOR’、羟基、氰基、-NR’R”、-COR’、NSO2R’、-O(C2-C4烯基)、-C2-C4烯基、-SO2R’、-OCONR’R”和-CR’＝NOR”，其中R’和R”独立地表示氢或C1-C4烷基。优选的取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素。在该实施方案中，-L1-R1优选未取代。
在另一实施方案中，n为零，L1表示C1-C6亚烷基基团，其中-O-、-S-或-NR’-独立地取代零、一、二或三个-CH2-基团，其中R’为氢或未取代的C1-C4烷基。在该实施方案中，优选L1表示C3-C4亚烷基，其中-O-、-S-或-NR’-独立地取代一或二个，更优选二个-CH2-基团。优选L1基团包括-O-CH2-CH2-O-。
在另一实施方案中，n为零，L1表示5至7元杂环基基团。
在另一实施方案中，n为1，A1表示苯基或者5或6元杂环基基团。优选A1表示苯基、吡啶基或哌啶基。更优选A1表示苯基或吡啶基。A1可以未取代或被选自以下基团的一、二或三个未取代基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CO2R’、-CONR’R”、-OCOR’、羟基、氰基、-NR’R”、-COR’、NSO2R’、-O(C2-C4烯基)、-C2-C4烯基、-SO2R’、-OCONR’R”和-CR’＝NOR”，其中R’和R”独立地表示氢或C 1-C4烷基。通常只存在一个氰基基团。优选的取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素。优选的A1是未取代的。A1也可以被通式为-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4基团取代，其中X、Y、Z和A4如以上所定义。当通式为-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4的取代基存在时，优选没有其它的取代基。
当n为1时，L1优选表示单键、5至7元杂环基基团、通式-(CH2)3-Het-基团或通式Het-(CH2)2-Het-基团，其中每一Het可以相同或不同并表示-O-或-NR’，其中R’是氢或C1-C4烷基。
当L1表示5至7元杂环基基团时，可以经由碳原子或杂原子将其连接到A1和R1上。优选的5至7元杂环基基团是包含至少两个氮原子的饱和基团，其中杂环基基团经由氮原子与A1和R1两者相连。合适的用于L1的杂环的实例包括哌嗪基和1，4-二氮杂环庚烷基。其它合适的杂环基基团包括哌啶基。当L1表示5至7元杂环基基团时，它能够是未取代或取代的。如果它是被取代的，取代基能够存在于连接L1与R1或分子的其余部分(例如-NR8-基团)的原子上。例如，当L1是经由与哌啶环中氮原子对位的碳原子连接到-NR8-基团的哌啶基时，该碳原子也能够具有诸如羟基基团的取代基。当L1表示5至7元杂环基基团时它通常是未取代的。
当n为1时，L1最优选为包含至少两个氮原子的未取代的饱和的5至7元杂环基基团、通式-(CH2)m+1-Het-基团或通式-Het-(CH2)m-Het-基团，其中m表示1、2、3或4，优选2或3，而且每一Het可以相同或不同并表示-O-或-NR’，其中R’为氢或未取代的C1-C4烷基。
当n为1且L1是单键时，优选R1表示L2-A2。当n为1且L1不是单键时，优选R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、未取代的-SO2(C1-C4烷基)或-A2L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3基团。烷基、烯基和炔基基团是未取代的或被选自以下的1、2或3个取代基取代：卤素(例如氟)、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、CO2H和CO2(C1-C4烷基)。优选卤素，例如氟。取代基自身是未取代的。
A2优选表示C3-C6环烷基、苯基或5至12元杂环基基团。优选杂环基基团包括不饱和的5至6元单环，其中每一个可包含一、二或三个，例如一或二个选自N、O和S的杂原子。优选不饱和的5至6元环，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。其它优选的A2基团包括8至10元双环体系和萘基。优选的8至10元双环体系包括二氢苯并呋喃基。在一实施方案中，优选A2为苯基。
A2可以未取代或被一、二或三个取代基取代。合适的取代基的实例为选自以下的未取代基团：C1-C4烷基、卤素、-CO2R’、-CONR’R”、-OCOR’、羟基、氰基、-NR’R”、-COR’、-NSO2R’、-O(C2-C4烯基)，-C2-C4烯基、-SO2R’、-OCONR’R”和-CR’＝NOR”，其中R’和R”独立地为氢或C1-C4烷基或未取代的C1-C4烷氧基或被一或二个未取代的C1-C4烷氧基基团取代的C1-C4烷氧基。通常只存在一个氰基基团。优选的取代基为未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基或者被-OMe或-OEt取代的C1-C4烷氧基。优选甲基、乙基、未取代的C1-C4烷氧基和被-OMe取代的C1-C4烷氧基，尤其优选甲基和被-OMe取代的C1-C4烷氧基。
在一实施方案中，L2表示-SO2-。
在一实施方案中，L3表示单键或C1-C4亚烷基，其中-O-或-NR’-独立地取代零、一或二个-CH2-部分，其中R’表示氢或未取代的C1-C4烷基。在另一实施方案中，L3表示单键或未取代的C1-C4亚烷基基团。优选L3表示单键或未取代的亚甲基或亚乙基，更优选未取代的亚甲基。在-L3-A2基团中，优选L3表示未取代的亚甲基或亚乙基，更优选未取代的亚甲基。
在一实施方案中，A3表示苯基或5至12元杂环基基团。优选的杂环基基团包括饱和的5至6元单环，其每一个都可以包含一、二或三个，例如一或二个，选自N、O和S的杂原子。优选饱和的5或6元环，例如吗啉基、四氢吡喃、哌啶基或哌嗪基，尤其是吗啉基。
A3可以是未取代的或被选自以下的一、二或三个未取代基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CO2R’、-CONR’R”、-OCOR’、羟基、氰基、-NR’R”、-COR’、-NSO2R’、-O(C2-C4烯基)、-C2-C4烯基、-SO2R’、-OCONR’R”和-CR’＝NOR”，其中R’和R”独立地为氢或C1-C4烷基。通常只存在一个氰基。优选的取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素。最优选A3为未取代的。
在一实施方案中，如果R1为-A2-L3-A3，则优选A2为吡啶基，L3为未取代的亚甲基且A3为吗啉基。
在一实施方案中，R8为氢或甲基，更优选R8为氢。
在一实施方案中，R2为卤素或选自C6-C10芳基、5至12元杂环基基团、C1-C8烷基和C3-C6环烷基的未取代或取代基团。优选R2为苯基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或者5或6元杂环基。苯基和杂环基基团为未取代的或被选自以下的一、二或三个未取代的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2R’、-CONR’R”、-OCOR’或氰基，其中R’和R”独立地选自氢和未取代的C1-C4烷基。通常只存在一个氰基取代基。优选的取代基为卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。更优选R2为未取代的苯基、未取代的C1-C4烷基、未取代的C5或C6环烷基，未取代的四氢吡喃或N-甲基-哌啶基。最优选R2为未取代的苯基。
通常，当R3、R4、R5或R6为芳基、杂环基、-(C1-C4亚烷基)-芳基或(C1-C4亚烷基)-杂芳基时，它是苯基、苄基或吡啶基。通常，R3、R4、R5和R6中的零、一或二个，优选零或一个为芳基、杂环基、-(C1-C4亚烷基)-芳基或(C1-C4亚烷基)-杂环芳基。R3、R4、R5和R6通常是未取代的。
在一实施方案中，R3、R4、R5和R6独立地表示氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、C3-C6环烷基、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-SO3H、-NR’R”、-NR’COR’、-CO2R’、-CONR’R”、-COR’、-OCOR’、-CF3、-NSO2R’或-OCONR’R”，其中R’和R”独立地为氢或C1-C4烷基。在另一实施方案中，R3、R4、R5和R6独立地表示氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，例如氢、卤素或C1-C4烷基。优选R3、R4、R5和R6均表示氢。
通常，当R7为或包含芳基或杂环基基团时，该芳基或杂环基基团为苯基、苄基或吡啶基。
在一实施方案中，R7表示氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-OR’、-CO2R’、CONR’R”、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R”或-CF3，其中R’和R”独立地为氢或C1-C4烷基。在另一实施方案中，R7表示氢、卤素或C1-C4烷基，优选氢。如果R7能够被取代，则其通常是未取代的。
通常，Z为卤素、OR’、SR’、-NR’R’、-CO2R’、-CONR’R”、-COR’，-OCOR’或CN，其中R’和R”独立地为氢或C1-C4烷基。
在本发明的优选实施方案中，n为1，A1表示苯基、吡啶基或哌啶基；
R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、未取代或被一、二或三个选自卤素(例如氟)、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、CO2H和CO2(C1-C4烷基)的取代基取代的C2-C6炔基；未取代的-SO2(C1-C4烷基)；或者-A2、-L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3基团；
A2为未取代的C3-C6环烷基、苯基或者5或6元饱和或不饱和的单环杂环基基团；
A3为苯基或者5或6元饱和或不饱和的单环杂环基基团；
L1为单键、未取代的5至7元杂环基基团、通式为-(CH2)m+1-Het-的基团或通式为-Het-(CH2)m-Het-的基团，其中m为1、2、3或4，而且每一个Het可以相同或不同并表示-O-或-NR’-，其中R’为氢或未取代的C1-C4烷基；
L2如以上所定义。
L3表示单键或C1-C4亚烷基，其中零、一或二个-CH2-基团被-O-或-NR’-独立地取代，其中R’表示氢或未取代的C1-C4烷基。
R8为氢或甲基。
R2为苯基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或者5或6元杂环基基团，这些5或6元杂环基基团的每一个是未取代的或被选自以下的一、二或三个未取代的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CO2R’、-CONR’R”、-OCOR’或氰基，其中R’和R”独立地选自氢和未取代C1-C4烷基。
R3、R4、R5和R6为未取代的，并且每一个独立地表示氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、C3-C6环烷基、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-SO3H、-NR’R”、-NR’COR’、-CO2R’、-CONR’R”、-COR’、-OCOR’、-CF3、-NSO2R’或-OCONR’R”，其中R’和R”独立地为氢或C1-C4烷基；而且
R7为选自以下的未取代基团：氢、卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-OR’、-CO2R’、CONR’R”、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R”和-CF3，其中R’和R”独立地为氢或C1-C4烷基。
其中芳基和杂环基基团A1、A2和A3为未取代的或被选自以下的一、二或三个未取代的取代基取代：卤素、-CO2R’、-CONR’R”、OCOR’、羟基、氰基、-NR’R”、-COR’、-NSO2R’、-O(C2-C4烯基)、C2-C4烯基、-SO2R’、-OCONR’R”和-CR’＝NOR”、或C 1-C6烷基或C 1-C6烷氧基基团，所述C1-C6烷氧基为未取代的或被一、二、三或四个，例如一、二或三个，例如一个，选自以下的未取代基团取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷氧基、氰基、-COR’和-CO2R’，其中R’和R”独立地选自氢和C1-C4烷基。在该实施方案中，芳基和杂环基基团A1、A2及A3也能够或可选地被一、二或三个，更优选一个通式为-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4的取代基取代，其中X、Y、Z和A4如前文所定义。
在可选的实施方案中，四氢中氮茚衍生物具有通式(Ia)：
Figure G2008800230773D00131
其中：
R1为未取代或被1、2或3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，未取代的-SO2(C1-C4烷基)，或者基团-A2、-L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3；
A1为未取代的苯基或吡啶基；
A2为未取代的C3-C6环烷基、苯基，或者未取代的或被选自卤素、未取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基或被-OMe或-OEt取代的C1-C4烷氧基的一、二或三个取代基取代的饱和或不饱和的5或6元单环杂环基基团。
A3为未取代的或被选自卤素、未取代的C1-C4烷基和未取代的C1-C4烷氧基的一、二或三个取代基取代的苯基或者饱和或不饱和的5或6元单环杂环基基团。
L1为含有至少两个氮原子的未取代的饱和5至7元杂环基基团、通式-(CH2)m+1-Het-基团或通式-Het-(CH2)m-Het-基团，其中m为2或3且每一Het可以相同或不同并表示-O-或-NR’-，其中R’为氢或C1-C4烷基；
L2为-SO2-；
L3为未取代的亚甲基；并且
R2为未取代的C1-C4烷基、未取代的苯基、未取代的C5或C6环烷基、未取代的四氢吡喃基或N-甲基-哌啶基。在另一实施方案中，四氢中氮茚衍生物具有以上的通式(Ia)但是A1被一、二或三个，更优选一个通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4基团取代，其中X、Y、Z和A4如前文定义。
通式(I)化合物的具体实例包括：
N-{4-[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-(2-异丙基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环己基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氨基]-苯基}-乙酰胺；
N-(4-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-({2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{5-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{6-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-[2-四氢-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{6-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-2-基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-丙-2-炔基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(4-丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[((E)-4-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[((Z)-4-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-(2-异丙基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-(2-异丙基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-(2-异丙基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环己基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环己基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环己基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-2-氧代-N-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-({2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[4-({3-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；和
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺。
在本发明的另一实施方案中，通式(I)化合物的优选实例包括：
N-{4-[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-(2-异丙基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环己基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰基；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氨基]-苯基}-乙酰胺；
N-(4-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-({2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{5-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(3，3，3-三氟-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{6-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-[2-四氢-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{5-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{6-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-2-基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-丙-2-炔基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(4-丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[((E)-4-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[((Z)-4-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-(2-异丙基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-(2-异丙基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-(2-异丙基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环己基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环己基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环己基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-2-氧代-N-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-({2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[4-({3-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-[2-(1-甲基-吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-氧代-N-(1-苯基-吡啶-4-基)-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-(4-羟基-4’，6’-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二吡啶-4-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲氧基甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-甲氧基甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基甲基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基甲基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{3-氯-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-萘-1-基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{3-(2-二甲氨基-乙氧基甲基)-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{2-氯-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-羟基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；和
N-(2，3-氢-苯并呋喃-6-基)-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺。
通式(I)化合物尤其优选的实例包括：
N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-({2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基]-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-[2-(1-甲基-吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-氧代-N-(1-苯基-吡啶-4-基)-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-({3-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-(4-羟基-4’，6’-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二吡啶-4-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲氧基甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-甲氧基甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基甲基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基甲基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{3-氯-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-萘-1-基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{3-(2-二甲氨基-乙氧基甲基)-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{2-氯-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1基]-3-羟基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；和
N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺。
含有一个或多个手性中心的本发明化合物可以以对映体或非对映体的纯的形式或者以异构体混合物的形式使用。为了避免疑惑，如果需要，本发明化合物能够以溶剂化物的形式使用。此外，为了避免疑惑，本发明化合物可以以任何互变形式使用。
本文使用的药物可接受的盐是药物可接受的酸或碱的盐。药物可接受的酸包括无机酸和有机酸，所述无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸或硝酸，所述有机酸诸如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、水杨酸、三氯乙酸、苦味酸、三氟乙酸、肉桂酸、双羟萘酸、丙二酸、苯乙醇酸、二亚甲基水杨酸(bismethylene salicylic acid)、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、对氨基苯甲酸或谷氨酸，硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、羟萘酸盐、甘油磷酸盐或酮戊二酸盐。更多药物可接受的无机或有机酸加成盐类的实例包括在本领域技术人员已知的Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1997)中所列举的药物可接受的盐。药物可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物及诸如烷基胺、芳烷基胺、杂环胺、赖氨酸、胍、二羟乙基胺和胆碱的有机碱。
还能够作为药物可接受的酸加成盐的是本发明化合物能够形成的水合物。
酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物而获得。在备选方案中，可以将游离碱溶解在含有适当酸的合适的溶剂中，并通过蒸发溶剂或以另外的方式将盐与溶剂分开来分离盐。
应用本领域技术人员已知的方法可使本发明的化合物与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
本发明还提供了本发明化合物的前药。前药是本发明化合物的类似物，其在体内会转化成期望的活性化合物。合适的前药的实例包括已在羧酸基团处被改性以形成酯或者在羟基基团处被改性以形成酯或氨基甲酸酯的通式(I)化合物。其它合适的方法是本领域技术人员已知的。其它合适的前药包括其中通式(I)化合物的氮原子通过添加酯或烷基酯基团被季铵化的那些前药。例如，取代基R1或R2上的胺基基团或杂环的氮原子可以通过添加-CH2-O-COR基团被季铵化，其中R通常为甲基或叔丁基。
本发明化合物的合适的盐包括本文中作为药物和农业可接受的盐的实例提及的那些盐。
可以如下合成本发明化合物：使其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义的通式(II)化合物与其中R8、A1、n、L1和R1如上文所定义的通式(III)化合物进行反应，随后应用含阮内镍的MeOH/EtOAc还原中氮茚环。反应的初始阶段通常在有机溶剂和碱的存在下发生。所述溶剂优选为二氯甲烷或四氢呋喃并且所述碱为三乙胺或吡啶。通常，反应最初在0℃下进行，同时添加试剂，然后在室温下搅拌直至反应完成。通式(III)化合物通常可由商业来源获得，或者能够通过已知的方法制备。某些通式(III)化合物的合成细节在下文中给出。
Figure G2008800230773D00271
通式(II)化合物可以通过使其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义的通式(IV)化合物与优选草酰氯进行反应而制备。该反应通常在有机溶剂中进行。优选地，所述溶剂为四氢呋喃、四氢呋喃/甲苯混合物或乙醚。通常，反应最初在0℃下进行，同时添加试剂，然后在室温下搅拌直至反应完成。
Figure G2008800230773D00272
通式(IV)化合物可以通过使其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义的通式(V)化合物与碱进行反应而制备。所述溶剂优选为水并且所述碱优选为NaHCO3。通常，将反应加热回流。
Figure G2008800230773D00273
通式(V)化合物可以通过使其中R2如上文所定义的通式(VI)化合物与其中R3、R4、R5、R6、R7如上文所定义的通式(VII)化合物进行反应而制备。通常，该反应在有机溶剂的存在下进行。所述溶剂优选为甲醇。通常，将反应加热回流。
通式(VI)化合物可自标准商业来源获得，或者可以通过使其中R2如上文所定义的通式(VIII)化合物与适当的溴化剂进行反应而制备，所述通式(VIII)化合物可自标准商业来源获得或能够使用与已知技术类似的技术制备。通常，溴化条件为乙酸中的氢溴酸，然后是二噁烷/乙醚中的三溴化吡啶鎓或溴。通常，将反应保持在室温。
Figure G2008800230773D00282
制备本发明化合物的可选方法包括使其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定义的Int-III化合物与通式(III)化合物反应。通常，反应在有机溶剂和碱的存在下发生。所述溶剂优选为二氯甲烷或四氢呋喃并且所述碱为三乙胺或吡啶。通常，反应最初在0℃下进行，同时添加试剂，然后在室温下搅拌直至反应完成。
Figure G2008800230773D00283
能够如下制备Int-III：在H2、阮内镍和MeOH存在下还原通式(IV)化合物产生Int IIIa化合物，然后使Int IIIa与乙二酰氯反应。通常与乙二酰氯的反应在有机溶剂中发生。所述溶剂优选为四氢呋喃、四氢呋喃/甲苯混合物或乙醚。通常，反应最初在0℃下进行，同时添加试剂，然后在室温下搅拌直至反应完成。
Figure G2008800230773D00291
上述反应中涉及的许多起始材料可自商业来源获得或者能够通过与已知方法类似的方法制备。
本发明化合物具有抗真菌活性。因此，可以将它们用于治疗患有或易患真菌病个体的方法中，所述方法包括给予所述个体有效量的通式(I)或(IA)四氢中氮茚衍生物或其药物可接受的盐。还可以将通式(I)或(IA)四氢中氮茚衍生物或其药物可接受的盐用于制备用于预防或治疗真菌病的药物。
优选地，真菌病包括真菌感染，例如子囊菌类(Ascomycete)。真菌病优选包括选自以下属的有机体的感染：梨头霉属(Absidia)；顶孢霉属(Acremonium)；链格孢属(Alternaria)；曲霉属(Aspergillus)；离蠕孢霉属(Bipolaris)；芽生菌属(Blastomyces)；布氏白粉菌属(Blumeria)；念珠菌属(Candida)；分支孢子菌属(Cladosporium)；球孢子菌属(Coccidioides)；刺盘孢属(Colletotrichium)；隐球菌属(Cryptococcus)；弯孢霉属(Curvularia)；脑胞内原虫属(Encephalitozoon)；附球菌属(Epicoccum)；表皮癣菌属(Epidermophyton)；外瓶霉属(Exophiala)；突脐蠕孢属(Exserohilum)；镰刀菌属(Fusarium)；组织胞浆菌属(Histoplasma)；小球腔菌属(Leptosphaeria)；小孢子菌属(Microsporum)；球腔菌属(Mycosphaerella)；脉孢菌属(Neurospora)；拟青霉属(Paecilomyces)；青霉菌属(Penicillium)；疫霉菌(Phytophthora)；单轴霉属(Plasmopara)；肺孢子虫属(Pneumocystis)；梨形孢属(Pyricularia)；腐霉属(Pythium)；柄锈菌属(Puccinia)；丝核菌属(Rhizoctonia)；根毛霉属(Rhizomucor)；足放线病菌属(Scedosporium)；帚霉属(Scopulariopsis)；发癣菌属(Trichophyton)；毛孢子菌属(Trichosporon)；和黑粉菌属(Ustilago)。
优选地，真菌病包括曲霉属或念珠菌属有机体的感染。
优选地，真菌病包括选自以下种的有机体的感染：伞枝犁头霉(Absidia Corymbifera)；枝顶孢霉菌(Acremonium spp)；链格孢菌(Alternariaalternata)；黄曲霉(Aspergillus flavus)；烟曲霉(Aspergillus fumigatus)；构巢曲霉(Aspergillus nidulans)；黑曲霉(Aspergillus niger)；寄生曲霉(Aspergillus parasiticus)；土曲霉(Aspergillus terreus)；平脐蠕孢菌(Bipolarisspp)；皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；禾布氏白粉菌(Blumeriagraminis)；白色念珠菌(Candida albicans)；光滑念珠菌(Candida glabrata)；克鲁斯念珠菌(Candida krusei)；近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)；热带念珠菌(Candida tropicalis)；牙枝状枝孢菌(Cladosporiumcladosporoides)；分支孢子菌(Cladosporium herbarium)；粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；Coccidioides posadasii；新月弯孢霉(Curvularialunata)；三叶草刺盘孢(Colletotrichium trifolii)；新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)；家兔脑胞内原虫(Encephalitozoon cuniculi)；黑附球菌(Epicoccum nigrum)；絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)；外瓶霉菌(Exophiala spp)；嘴突脐孢菌(Exserohilum rostratum)；禾谷镰刀菌(Fusarium graminarium)；茄病镰刀菌(Fusarium solani)；拟分枝孢镰刀菌(Fusarium sporotrichoides)；荚膜组织胞浆菌(Histoplasma Capsulatum)；颖枯壳小球腔菌(Leptosphaeria nodorum)；犬小孢子菌(Microsporum canis)；禾生球腔菌(Mycosphaerella graminicola)；Paecilomyces lilanicus；宛氏拟青霉(Paecilomyces varioti)；产黄青霉菌(Penicillium chrysogenum)；辣椒疫霉菌(Phytophthora Capsici)；致病疫霉菌(Phytophthora infestans)；葡萄生单轴霉(Plasmopara viticola)；耶氏肺孢子虫(Pneumocystis jiroveci)；禾冠柄锈菌(Puccinia Coronata)；禾柄锈菌(Puccinia graminis)；稻瘟病菌(Pyricularia oryzae)；终极腐霉菌(Pythium ultimum)；立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)；根毛霉菌(Rhizomucor spp)；根霉菌(Rhizopus spp)；尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum)；足分支霉菌(Scedosporiumprolificans)；短尾帚霉(Scopulariopsis brevicaulis)；须疮癣菌(Trichophytonmentagrophytes)；趾间发癣菌(Trichophyton interdigitale)；红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)；阿萨希毛孢子菌(Trichosporon asahii)；白色毛孢子菌(Trichosporon beigelii)和玉蜀黍黑粉菌(Ustilago maydis)。
优选地，真菌病包括烟曲霉的感染。
能够用本发明化合物预防或治疗的真菌病的实例包括全身感染和表面感染。真菌病包括曲霉菌和念珠菌引起的侵袭性真菌病，例如曲霉病或念珠菌病，但也包括这些感染的局部形式。本发明化合物尤其可用于针对曲霉菌引起的疾病，所述疾病需要毒性比两性霉素低的杀菌药。本发明还提供了皮肤病学感染的治疗。
曲霉菌引起的疾病包括烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉引起的疾病。
念珠菌引起的疾病包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克鲁斯念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌引起的疾病。
可以用本发明化合物预防或治疗的全身感染的实例包括：全身性念珠菌病；肺曲霉病，例如在诸如骨髓接受者或AIDS患者的免疫抑制患者中；全身性曲霉病；隐球菌性脑膜炎；鼻脑型毛霉菌病；芽生菌病；组织胞浆菌病；球孢子菌病；副球孢子菌病(paracoccidiomycosis)；洛博芽生菌病；分支孢菌病；着色芽生菌病；暗色丝孢霉病；接合菌病；隐球菌病和播散性分支孢菌病。
能够用本发明化合物预防或治疗的表面感染的实例包括：癣菌病；脚癣；甲癣(指甲感染)；皮肤、口腔或阴道念珠菌病和慢性皮肤粘膜念珠菌病。
由真菌引起或者真菌加重过敏反应并且能够用本发明化合物预防或治疗的疾病或疾病状态的实例包括：过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)；哮喘、鼻窦炎和窦炎。
本发明包括包含本发明化合物和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物通常含有高至85wt％的本发明化合物。它更通常含有高至50wt％的本发明化合物。优选的药物组合物无菌且无热原。当本发明化合物能够作为光学异构体存在时，本发明提供的药物组合物通常含有基本上纯的光学异构体。
本发明化合物可以以多种剂型给药。因此，能够将它们作为例如片剂、锭剂、糖锭、水或油悬浮液、可分散粉末或颗粒口服给药。还可以将本发明化合物肠胃外给药，或者皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮，或者通过输液技术给药。还可以将该化合物作为栓剂给药。可以将该化合物经由吸入器或喷雾器以气雾剂的形式吸入给药。
通常将本发明化合物与药物可接受的载体或稀释剂配制用于给药。例如，除了活性化合物，固体口服剂型可以含有增溶剂，例如环糊精或改性环糊精；稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、褐藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；起泡混合物；着色剂；甜味剂；润湿剂，如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐；以及通常在药物制剂中使用的无毒并且药理学惰性的物质。这样的药物制剂可以以已知的方式制备，例如，通过混合、制粒、压片、裹糖衣或膜包衣方法。
口服给药的液体分散体可以是溶液、糖浆、乳剂和悬浮液。溶液可以含有诸如环糊精或改性环糊精的增溶剂。糖浆可以含有例如蔗糖或者包含甘油和/或甘露醇和/或山梨醇的蔗糖作为载体。
悬浮液和乳剂可以含有例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。用于肌内注射的悬浮液或溶液除了活性化合物以外可以含有药物可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇，例如丙二醇；增溶剂，例如环糊精或改性环糊精，以及如果需要，合适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输液的溶液可以含有例如无菌水和增溶剂，例如环糊精或改性环糊精作为载体，或者它们优选为无菌、含水、等张的盐溶液形式。
向患者给予治疗有效量的本发明化合物。根据具体化合物的活性、待治疗个体的年龄、体重和疾病状态，疾病的类型和严重性以及给药频率和途径，日剂量通常高至50mg/kg体重，例如0.001mg/kg体重至50mg/kg体重。优选地，日剂量水平为0.05mg至2g，优选0.1mg至10mg。本发明化合物通常以无毒的量给予患者。
本发明还提供了控制植物真菌病的方法，所述方法包括向植物所在地施用通式(I)或通式(IA)的衍生物或其农业可接受的盐。
可以将本发明化合物施用至例如植物种子、种子生长的介质(例如土壤或水)或植物的叶。
能够用本发明化合物控制的植物的真菌病的实例包括以下植物病原体引起的真菌病：禾布氏白粉菌；三叶草刺盘孢；禾谷镰刀菌；茄病镰刀菌；拟分枝孢镰刀菌；颖枯壳小球腔菌；稻瘟病菌(Magnaporthe grisea)；禾生球腔菌；粗糙脉孢霉(Neurospor Crassa)；辣椒疫霉菌；致病疫霉菌；葡萄生单轴霉；禾冠柄锈菌；禾柄锈菌；稻瘟病菌；终极腐霉菌；立枯丝核菌；红色毛癣菌和玉蜀黍黑粉菌。
本发明包括包含本发明化合物或其农业可接受的盐和农业可接受的载体或稀释剂的组合物。所述农业组合物通常含有高至85wt％的本发明化合物。它更通常含有高至50wt％的本发明化合物。
适当的农业可接受的盐包括农业可接受的酸的盐，所述酸为诸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸的无机酸和诸如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的有机酸。盐还可以用农业可接受的碱形成，所述碱例如碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和诸如烷基胺、芳烷基胺或杂环胺的有机碱。优选的农业可接受的盐是盐酸盐。
本发明化合物可以与惰性载体或稀释剂组合应用，如按照本领域中已确定的实践在水性喷雾剂、颗粒和粉剂中应用的那样。水性喷雾剂通常通过将本发明化合物的可湿性粉剂或可乳化浓缩物制剂与量相对较大的水混合形成分散体来制备。
可湿性粉剂可以包含本发明化合物、惰性固体载体和表面活性剂的混合充分的、细碎的混合物。惰性固体载体通常选自凹凸棒石粘土、高岭土、蒙脱土、硅藻土、硅粉和纯化的硅酸盐。具有润湿、渗透和分散能力的有效表面活性剂在可湿性粉末制剂中的比例通常为0.5％至10wt％。常用于这种目的的表面活性剂为磺化木质素、萘磺酸盐和浓缩的萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐和诸如环氧乙烷与烷基酚的缩合产物的非离子表面活性剂。
可乳化浓缩物可以包含本发明化合物的液体载体溶液，所述载体是与水不混溶的溶剂和包括乳化剂在内的表面活性剂的混合物。可用溶剂包括芳香烃溶剂，如二甲苯、烷基萘、石油馏出物、萜溶剂、醚醇和有机酯溶剂。适当的乳化剂、分散剂和润湿剂可以选自在配制可湿性粉剂中采用的产品的同类产品。
期望杀真菌制剂含有0.1wt％至95wt％的本发明化合物和0.1％至75％的惰性载体或表面活性剂。在某些情况下可以通过将本发明的粉末状固体化合物或粉剂与种子混合以获得基本均一的被覆层而实现在种植前直接应用于植物种子，所述被覆层非常薄并且基于种子的重量仅占1wt％或2wt％或更少。然而在某些情况下，通常将诸如甲醇的无植物性毒性的溶剂用作载体以促进本发明化合物在种子表面上均一分布。
至于出土前保护，当将本发明化合物施用至土壤时，颗粒制剂或粉剂有时候比喷雾剂方便。典型的颗粒制剂包含在惰性载体上分散的本发明化合物，所述惰性载体如粗土或通过在制粒机中用少量液体处理滚筒床上的粉状材料而转换成颗粒的粘土。在制备颗粒制剂的常用方法中，当颗粒在适当的混合设备中被搅拌时将活性化合物的溶液喷洒在颗粒上，此后在持续的搅拌期间用空气流干燥颗粒。粉剂通常采用与可湿性粉剂和颗粒基本相同的惰性稀释剂，但是以粉末形式良好地混合并且通常不含乳化剂。粉剂可以含有某些表面活性剂以促进制剂中活性成分的均一分布并改善粉剂被覆层在种子和植物上的均一性和粘性。粉剂在空气中的胶体分散通常通过在制剂中加入少量油状或蜡状物质以引起胶体尺寸颗粒的凝聚来预防。可以以这种方式将粉剂施用至种子或植物而不产生污染空气的气溶胶。
以下实施例解释本发明但不旨在限制本发明的范围。在这方面，应当理解，实施例部分中所用的具体试验仅被设计用来提供抗菌活性的参考。有许多试验可被用来测定这样的活性，并且因此任何一次具体试验中的负面结果不是决定性的。
实施例
参考实施例1：1-甲基-哌啶-4-羧酸盐酸盐
a)1-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯的制备
将异烟酸乙酯(3.0g，19.1mmol)添加至90％甲酸(10mL)与30％甲醛水溶液(10mL，100mmol)的混合物中，然后将混合物加热回流24小时。冷却后，将混合物在真空下浓缩到产生油，将所述油溶于二氯甲烷中。添加固体碳酸氢钠(1g)，搅拌混合物1小时，然后过滤。真空浓缩滤液以得到用于下一步骤的液状1-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯(2.0g，61％)。
b)1-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯的制备
将1-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯(2.0g，11.7mmol)的浓盐酸(20mL)溶液加热至100℃并持续6小时。然后将混合物真空浓缩至干以产生固体，该固体经乙腈-乙醚(1∶1)洗涤并真空干燥以得到1-甲基-哌啶-4-羧酸盐酸盐(1.0g，48％)，其为灰白色固体。
参考实施例2：四氢-吡喃-4，4-二羧酸二乙酯
在环境温度下将丙二酸二乙酯(15.2mL，99.8mmol)的乙醇(10mL)溶液逐滴添加至乙醇钠的乙醇溶液[由钠(2.3g，100mmol)和乙醇(30mL)新鲜配制]并搅拌10min。逐滴添加双(2-氯乙基)醚(12mL，102mmol)然后将该混合物加热回流过夜。将混合物冷却至10℃，然后添加另一部分新鲜配制的乙醇钠的乙醇溶液[由钠(2.3g，100mmol)和乙醇(30mL)制备]。将混合物加热回流48h，然后冷却，过滤以除去沉淀的氯化钠然后将滤液浓缩至干。向残余物添加水然后用乙醚萃取(3×25mL)。用水、盐水洗涤合并的乙醚层并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到四氢吡喃-4，4-二羧酸二乙酯(10.1g，44％)，其为流动的油。
参考实施例3：四氢-吡喃-4，4-二羧酸
将6M氢氧化钾溶液(10mL，60mmol)添加至冰冷的四氢吡喃-4，4-二羧酸二乙酯(5g，21.7mmol)的乙醇(40mL)溶液并加热回流过夜。蒸发挥发物，用水稀释残余物并用浓盐酸酸化。将混合物静置过夜然后用乙醚萃取(3×25mL)。将合并的乙醚层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并真空浓缩以得到四氢-吡喃-4，4-二羧酸(2.3g，61％)，其为白色固体。
参考实施例4：四氢-吡喃-4-羧酸
在178-180℃下加热四氢-吡喃-4，4-二羧酸(2.3g，13.2mmol)30分钟。将反应混合物冷却至环境温度并用戊烷洗涤以得到固态的四氢-吡喃4-羧酸(1.1g，64％)。
参考实施例5：2-溴-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙酮
在10℃下将亚硫酰氯(2mL，27mmol)添加至四氢-吡喃-4-羧酸(1.1g，8.4mmol)中。将该混合物升温至环境温度并搅拌2小时。将过量亚硫酰氯蒸发并将残留物与甲苯共蒸馏以除去痕量的亚硫酰氯。将由此得到的粗制酰基氯溶于无水乙腈(3mL)中并冷却至0℃。添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(12.6mL，25.3mmol)并在环境温度下搅拌反应混合物2小时。然后冷却至-10℃并加入含15％HBr的乙酸(2mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时然后用饱和的碳酸氢钠溶液猝灭并用乙醚萃取(3×20mL)。用盐水洗涤合并的乙醚萃取物，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到2-溴-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙酮(620mg，35％)，其为油状。
参考实施例6：
以与参考实施例5(2-溴-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙酮)类似的方式制备下列化合物，在用HBr处理后通过过滤和用乙醚洗涤分离产物。
Figure G2008800230773D00361
参考实施例7：2-环戊基甲酰丙二酸二乙酯
将环戊烷甲酸(10g，88mmol)与亚硫酰氯(13mL，176mmol)加热回流。2小时后，减压蒸馏过量的亚硫酰氯，收集到液态的酰基氯(9.8g)。
在另一容器中，在0℃下将氢化钠(50％的油分散液，4.28g，89mmol)悬浮在THF(100mL)中并逐滴添加丙二酸二乙酯(11.9g，74.2mmol)。在0℃下逐滴添加预先制备的酰基氯(9.8g，74mmol)并将混合物在室温下搅拌一小时。用冷水猝灭混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩以得到液态的2-环戊基甲酰丙二酸二乙酯(19.2g，85％)。
参考实施例8：1-环戊基-乙酮
在90℃下将2-环戊基甲酰丙二酸二乙酯(19.0g，74.2mmol)与浓盐酸一起加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并用水稀释。用乙醚萃取混合物，然后用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥并浓缩以得到液态的1-环戊基-乙酮(3.1g，37％)。
参考实施例9：2-溴-1-(1-溴-环戊基)-乙酮
0℃下将溴(1.1mL，21.4mmol)逐滴加入到1-环戊基-乙酮(2.4g，21.4mmol)的1∶1乙醚/石油醚(50mL)溶液中。将反应混合物升温至20℃，并搅拌1小时，然后用冷水猝灭并用乙醚(×2)萃取。用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机相。用硫酸钠干燥并浓缩以得到液态的2-溴-1-(1-溴-环戊基)-乙酮(3.7g，64％)。
参考实施例10：1-(2-环戊-1-烯基-2-氧代-乙基)-2-甲基-吡啶鎓溴化物
将含2-溴-1-(1-溴-环戊基)-乙酮(3.7g，13.7mmol)和α-甲基吡啶(1.02g，11.0mmol)的丙酮加热回流过夜。将反应混合物冷却然后真空浓缩。用30％乙酸乙酯/石油醚和乙醚洗涤粗产物。获得1-(2-环戊-1-烯基-2-氧代-乙基)-2-甲基-吡啶鎓溴化物盐(3.65g，94％)，其为半固体物质，未经纯化，可用于下一步骤。
参考实施例11：1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-甲基-吡啶鎓溴化物
用10％Pd/C(180mg)氢化1-(2-环戊-1-烯基-2-氧代-乙基)-2-甲基-吡啶鎓溴化物盐(3.65g，12.9mmol)的甲醇(25mL)溶液。反应结束后通过过滤除去催化剂，用甲醇洗涤，浓缩滤液以获得1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-甲基-吡啶鎓溴化物盐(3.4g，93％)。
参考实施例12：2-甲基-1-[2-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-吡啶鎓溴化 物
将含2-溴-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙酮(0.6g，2.89mmol)与2-甲基吡啶(0.4mL，4.3mmol)的混合物的甲醇(10mL)加热回流并保持过夜。在真空下除去溶剂，获得的残留物经含20％乙酸乙酯的己烷洗涤得到2-甲基-1-[2-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-吡啶鎓溴化物(0.75g，86％)，其为半固体状。
参考实施例13：
以与参考实施例12(2-甲基-1-[2-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-吡啶鎓溴化物)类似的方式制备下列化合物：
参考实施例14：2-环戊基-中氮茚
将饱和碳酸氢钠溶液中的1-(2-环戊基-2-氧代-乙基)-2-甲基-吡啶鎓溴化物盐(3.4g，12.0mmol)加热回流3小时。使混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯(×2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并浓缩得到的残留物利用1％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱层析纯化，得到固体状的2-环戊基-中氮茚(0.91g，41％)。
参考实施例15和16：
以与参考实施例14(2-环戊基-中氮茚)类似的方式制备下列化合物：
参考实施例17：2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚
将阮内镍(6g)在乙醇(100mL)中调成浆并添加2-苯基中氮茚(48g，0.24mol)的乙醇(1L)溶液。将反应混合物在氢气中、室温及50-60psi下搅拌下过夜。用硅藻土过滤混合物然后真空蒸发溶剂以得到2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚(32g，65％)，其为白色固体。
参考实施例18：2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚
将2-环戊基-中氮茚(0.25g，1.35mmol)溶解在甲醇(5mL)中并在室温、球囊压力下用阮内镍(50mg)氢化1小时。反应混合物经硅藻土过滤及甲醇洗涤。浓缩过滤液以得到2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚(0.24g，94％)，其为固体状。
参考实施例19和20：
以与参考实施例17(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚)及参考实施例18(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚)类似的方式制备下列化合物：
Figure G2008800230773D00391
参考实施例21：氧代-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰氯
将草酰氯(17.2mL，0.19mol)加入到含2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚(32g，0.16mol)的甲苯(20mL)与THF(30mL)的混合冰冷溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌30分钟，然后真空浓缩。用汽油(5×300mL)研制残留物以得到氧代-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰氯(42g，89％)，其为深黄色固体。
参考实施例22：(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-氧代-乙酰氯
将2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚(0.24g，1.27mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)和甲苯(1.5mL)中并冷却到0℃。逐滴添加草酰氯(0.14mL，1.52mmol)并在0℃下搅拌该混合物30分钟，然后室温下搅拌1小时。真空浓缩以得到(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-氧代-乙酰氯(0.31g，88％)，其为半固体状。
参考实施例23和24：
以与参考实施例21(氧代-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰氯)及参考实施例22((2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-氧代-乙酰氯)类似的方式制备下列化合物：
Figure G2008800230773D00401
参考实施例25：4-氯-2-甲氧基甲基-1-硝基-苯
将氢氧化钠(1.88g，44.0mmol)的水(15mL)溶液添加至(5-氯-2-硝基-苯基)-甲醇(1.1g，5.88mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液并搅拌10min。在室温下添加硫酸二甲酯(1.12mL，11.8mmol)和四丁基硫酸氢铵(100mg)并剧烈搅拌该混合物8h。用二氯甲烷稀释反应混合物并分离有机层，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以得到粗化合物。用含2％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱层析纯化得到4-氯-2-甲氧基甲基-1-硝基-苯(850mg，72％)，其为浅黄色液体。
参考实施例26：
以与参考实施例25(4-氯-2-甲氧基甲基-1-硝基-苯)类似的方式制备下列化合物：
参考实施例27：2-氯-5-硝基-苯酚
在0℃下将饱和的亚硝酸钠(1.8g，26.0mmol)水溶液逐滴加入到2-氨基-5-硝基-苯酚(2.0g，13.0mmol)的浓盐酸(10mL)悬浮液中，并搅拌30分钟。在另一烧瓶中，将氯化铜(I)(5.15g，52.0mmol)与浓盐酸(20mL)加热至60-70℃，并在30分钟时间段内逐滴加入重氮盐溶液。将反应混合物加热到80℃并搅拌15分钟。然后冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)并搅拌5分钟。分离有机相并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水相。用水(4×50mL)、盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到残留物，经硅胶(100-200目)柱层析纯化残留物，用含5％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到2-氯-5-硝基-苯酚(2.08g，92％)，其为黄色结晶状固体。
参考实施例28：2-苄氧基-1-氯-4-硝基-苯
在室温下将溴化苄(0.6mL，5.04mmol)逐滴加入到含2-氯-5-硝基-苯酚(800mg，4.61mmol)和碳酸钾(1.27g，9.22mmol)混合物的丙酮(20mL)中并加热回流2小时。滤除无机盐并用丙酮(20mL)洗涤。真空浓缩合并的滤出液和洗涤液，然后将由此得到的残留物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，并用水(2×20mL)、盐水(20mL)连续地洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到2-苄氧基-1-氯-4-硝基-苯(1.20g，99％)，其为膏状固体。
参考实施例29：1-(4-硝基-苯基)-哌嗪
将1-氯-4-硝基苯(15g，94.5mmol)的1-丁醇(75mL)溶液在20-30分钟内加入到含无水哌嗪(24.4g，284mmol)的1-丁醇(75mL)回流液中，并保持混合物回流过夜。减压除去溶剂获得固体，向所述固体添加2N盐酸(400mL)。用乙酸乙酯洗涤含水层两次，冷却到10℃以下，用含40％氢氧化钠的冷溶液碱化至PH为10，同时保持温度在20℃以下。用乙酸乙酯(4×200mL)萃取混合物，然后用盐水洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩以获得1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(13.7g，70％)，其为黄色固体。
参考实施例30：1-(4-硝基-苯基)-哌嗪-[1，4]二氮杂环庚烷
将高哌嗪(11.4g，114mmol)的1-丁醇(40mL)溶液在15分钟内加入到含1-氯-4-硝基苯(6.0g，38mmol)的1-丁醇(40mL)回流液中。将混合物保持回流24小时然后冷却至室温，用2N盐酸萃取。用碳酸钾碱化含水层，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以得到1-(4-硝基-苯基)-哌嗪-[1，4]二氮杂环庚烷(3.5g，42％)，其为黄色固体。
参考实施例31：3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酸
在0℃下将甲基-(4-硝基-苯基)-胺(3.0g，19.7mmol)及丙烯酸(4.06mL，59.2mmol)加入到浓硫酸(2.15mL，39.5mmol)的水(28mL)溶液中。将反应混合物加热到80℃，持续30分钟，冷却到室温并用水稀释。滤除沉淀物并干燥得到粗产物，所述粗产物经乙醚和戊烷洗涤纯化而得到3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酸(4.0g，91％)，其为黄色固体。
参考实施例32：N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-3-[甲基-(4-硝基-苯基)- 氨基]-丙酰胺
a)3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酰氯的制备
将含3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酸(1.2g，5.35mmol)的二氯甲烷(10mL)冷却至0℃并加入亚硫酰氯(1.55mL，21.4mmol)。将混合物加热回流4小时。蒸发溶剂以得到粗化合物，将所述粗化合物与甲苯共沸以除去痕量的亚硫酰氯，得到黄色固体状的3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酰氯(1.15g，88％)。
b)N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酰胺的制备
将3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酰氯(550mg，4.04mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却到0℃，加入三乙胺(1.12mL，8.08mmol)，然后于5分钟后加入(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-胺(1.14g，4.73mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌30分钟然后在水与二氯甲烷间分层。分离有机相，并用饱和的碳酸氢盐溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到残留物，使用含20％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液通过硅胶(60-120目)柱层析纯化，得到黄色固体状N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酰胺(600mg，43％)。
参考实施例33：N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N，N’-二甲基-N’-(4-氨基-苯基)- 丙烷-1，3-二胺
在0℃下将硼烷-二甲基硫配合物(0.72mL，7.02mmol)加入到N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙酰胺(600mg，1.75mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。使混合物升温至室温然后加热回流过夜。冷却至室温后真空蒸发溶剂。用冰水猝灭残留物，用乙酸乙酯萃取然后用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。使用含10％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液通过硅胶(60-120目)柱层析纯化，得到黄色半固体状N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N，N’-二甲基-N’-(4-氨基-苯基)-丙烷-1，3-二胺(350mg，61％)。
参考实施例34：N＊1＊-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺
将1-氯-4-硝基-苯(10g，64mmol)与乙烷-1，2-二胺(38mL)的混合物加热回流4小时。减压蒸发过量的乙烷-1，2-二胺，并在残留物中加入水。滤除沉淀固体并在真空下干燥以得到N*1*-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(10.8g，定量的)。
参考实施例35：N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N’-(4-硝基苯基)-乙烷-1，2-二胺
将N*1*-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.51g，2.82mmol)加入到三氟-甲磺酸4，6-二甲基-吡啶-2-基酯(根据J.Org.Chem.，63，10048-51，1998制备，使用吡啶作为碱，0.6g，2.35mmol)的二甘醇二甲醚(2mL)溶液中。将反应混合物加热到165℃并持续24小时。减压浓缩由此得到的反应混合物并用氯仿稀释残留物。用盐水和水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，利用含20％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液通过柱层析(60-120目)纯化粗残留物，得到N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.38g，55％)，其为膏状固体。
参考实施例36：N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N，N’-二甲基-N’-(4-硝基-苯基)- 乙烷-1，2-二胺
将N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N’-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.3g，1.05mmol)的THF(8mL)溶液冷却至0℃。分批加入氢化钠(50％的矿物油溶液；0.16g，3.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下逐滴加入碘甲烷(0.27mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。用冷水猝灭反应并用氯仿(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸钠干燥。浓缩产生的残留物利用含15％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液通过柱层析纯化得到N-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-N，N’-二甲基-N’-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.12g，38％)，其为淡黄色固体。
参考实施例37：1-(2-溴-乙氧基)-4-硝基-苯
将含对硝基苯酚(6.0g，43.1mmol)、碳酸钾(14.9g，108mmol)及1，2-二溴乙烷(24.3g，129mmol)的混合物的丁酮(80mL)加热回流18小时。冷却混合物，过滤无机盐，真空浓缩滤液得到褐色粘性液体，将所述液体在二氯甲烷和水之间分层。分离有机相并真空浓缩以得到残留物，利用含4％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液通过柱层析纯化以得到1-(2-溴-乙氧基)-4-硝基-苯(7.5g，70％)，其为淡黄色固体。
参考实施例38：2，4-二甲基-6-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶
将含2-羟基-4，6-二甲基吡啶(1.7g，13.8mmol)、碳酸钾(3.82g，27.6mmol)及1-(2-溴-乙氧基)-4-硝基-苯(4.0g，16.6mmol)的混合物的DMF(30mL)加热至120℃并保持15小时。将混合物冷却至环境温度、过滤并浓缩以得到残留物，使用含4％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液通过柱层析纯化所述残留物以得到黄色固体状的2，4-二甲基-6-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶(530mg，11％)。
参考实施例39：
以与参考实施例38(2，4-二甲基-6-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙氧基]-吡啶)类似的方式制备下列化合物：
参考实施例40：1-(2-甲基-烯丙基)-4-(4-硝基苯基)-哌嗪
向含1-(4-硝基苯基)-哌嗪(制备方法如参考实施例29所描述；13g，63mmol)的乙腈(150mL)溶液中先后加入3-氯-2-甲基-丙烯(6.82g，75.4mmol)及三乙胺(17.6mL，126mmol)。将混合物加热回流8小时，然后减压蒸发溶剂以得到残留物，使所述残留物在水(150mL)与乙酸乙酯(2×100mL)之间分层。用水洗涤两次合并的有机层然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩以得到1-(2-甲基-烯丙基)-4-(4-硝基苯基)-哌嗪(13.2g，79％)，其为黄色固体。
参考实施例41：2，2-二甲基-1-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮
在0-5℃下向1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(制备方法如参考实施例29所描述；5g，24mmol)的DCM(40mL)的冰冷溶液中加入三甲基乙酰氯(4.36g，36.2mmol)与三乙胺(8.73mL，60mmol)。使混合物升温至室温并搅拌1小时然后用DCM(150mL)稀释，用水(2×50mL)及盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干以得到2，2-二甲基-1-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮(6g，85.7％)，其为黄色固体。
参考实施例42：1-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪
将2，2-二甲基-1-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮(8.0g，27.5mmol)的THF(100mL)溶液在30分钟内逐滴加入到硼烷-二甲基硫配合物(16mL，166mmol)的THF(100mL)溶液中并在室温下搅拌3小时。用饱和的氯化铵溶液(200mL)猝灭混合物并在低压(＜45℃)下浓缩以除去有机溶剂。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取含水层然后用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥并浓缩至干以得到1-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(6g，79％)，其为黄色固体。
参考实施例43：1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮
将盐酸哌啶-4-酮加入到甲醇钠(由无水甲醇(50mL)与钠金属(0.85g，37mmol)制备)的甲醇溶液中并加热回流2小时然后真空浓缩至干。将残留物溶解于乙腈(100mL)中，然后添加碳酸钾(10.22g，74mmol)及1-氟-4-硝基-苯(3.92mL，37mmol)，并将混合物加热回流过夜。真空蒸发溶剂，先后用水和含50％乙醚的石油醚洗涤残留物并在真空下干燥以得到1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮(3.01g，37％)，其为黄色固体。
参考实施例44：1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮
在球囊压力、环境温度下用阮内镍(1g)将溶于1∶4的二噁烷与甲醇(100mL)的混合物中的1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮(2.8g，12.7mmol)氢化过夜。混合物经硅藻土过滤，真空浓缩滤液。用石油醚(2×10mL)洗涤所得固体并干燥以得到1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(1.34g，55％)。
参考实施例45：1-苯基-哌啶-4-酮
将溶于50％盐酸(10mL)中的1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-酮(1.34g，7.05mmol)的溶液在环境温度下搅拌15分钟。将反应混合物冷却到0℃，添加亚硝酸钠(1.46g)的水(5mL)溶液，搅拌30分钟。向该反应混合物中添加30-32％冷次磷酸(10mL)，然后使混合物升温至环境温度并搅拌2小时。用饱和的碳酸氢钠溶液中和反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到的残留物利用含17％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液通过硅胶(60-120目)柱层析纯化，以得到液状的1-苯基-哌啶-4-酮(0.18g，15％)。
参考实施例46：1-苯基-哌啶-4-酮肟
将含1-苯基-哌啶-4-酮(180mg，1.03mmol)及盐酸羟胺(142mg，2.06mmol)混合物的甲醇(10mL)加热回流6小时。蒸发溶剂，用水稀释残留物。用乙酸乙酯萃取混合物然后用水、盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩以得到液状1-苯基-哌啶-4-酮肟(0.18g，92％)。
参考实施例47：1-苯基-哌啶-4-基胺
在球囊压力、环境温度下用阮内镍(0.15g)将1-苯基-哌啶-4-酮肟(0.18g，0.95mmol)的甲醇(10mL)溶液氢化6小时。反应混合物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩。半固体状残留物经正戊烷(2×5mL)处理并干燥，以得到固体状的1-苯基-哌啶-4-基胺(0.13g，78％)。
参考实施例48：2-氯-4，6-二甲基吡啶
将2-氨基-4，6-二甲基-吡啶(4g，32.7mmol)溶于浓盐酸(50mL)中，冷却至0℃。逐滴添加亚硝酸钠(3.39g，49.1mmol)的水(20mL)溶液，然后加入氯化钠(3.8g，65mmol)的水(20mL)溶液。搅拌混合物30分钟，然后用20％氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的残留物利用含5％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液通过硅胶(60-120目)柱层析纯化以得到固体状的2-氯-4，6-二甲基吡啶(1g，22％)。
参考实施例49和50：
以与参考实施例48(2-氯-4，6-二甲基吡啶)类似的方式制备下列化合物：
Figure G2008800230773D00471
参考实施例51：2-氯-4-甲基-吡啶-1-氧化物
在环境温度下将40％间氯过氧苯甲酸(13.5g，31.4mmol)加入到2-氯-4-甲基-吡啶(2.0g，1.5mmol)的氯仿(20mL)溶液中，并加热回流24小时。冷却之后，先后用水和碳酸氢钠溶液洗涤混合物。用水和盐水进一步洗涤分离的有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到的残留物利用含10％甲醇的乙酸乙酯作为洗脱液通过硅胶(60-120目)柱层析纯化以得到2-氯-4-甲基-吡啶-1-氧化物(1.0g，45％)，其为深棕色油状液体。
参考实施例52：2，6-二氯-4-甲基-吡啶
将2-氯-4-甲基-吡啶-1-氧化物(1.0g，7.0mmol)和磷酰氯(10mL)的混合物加热回流4小时。蒸发挥发物，将残留物溶于乙酸乙酯中。先后用冰水和碳酸氢钠溶液洗涤该溶液。用水、盐水溶液再次洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到的残留物利用石油醚作为洗脱液通过硅胶(60-120目)柱层析纯化以得到2，6-二氯-4-甲基-吡啶(491mg，43％)，其为白色固体。
参考实施例53：2-氯-6-甲氧基-4-甲基-吡啶
将2，6-二氯-4-甲基-吡啶(250mg，1.5mmol)的甲醇(2mL)溶液加入到甲醇钠(由钠(71mg，3.0mmol)和无水甲醇(20mL)制备)溶液中，加热回流48小时。蒸发溶剂，使残留物在水与二氯甲烷之间分层。分离有机层，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩以得到2-氯-6-甲氧基4-甲基-吡啶(150mg，61％)，其为淡橙色油状液体。
参考实施例54：4-(6-氯-吡啶-3-基-甲基)-吗啉
a)5-溴甲基-2-氯-吡啶的制备
将N-溴琥珀酰亚胺(6.1g，3.44mmol)和过氧化苯甲酰(218mg，0.09mmol)相继添加至2-氯-5-甲基-吡啶(4.0g，3.13mmol)的四氯化碳(20mL)溶液中并回流90min。将反应混合物冷却至室温，添加水并分离有机层。相继用水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。将所得5-溴甲基-2-氯-吡啶溶液就这样用于下一步骤。
b)4-(6-氯-吡啶-3-基-甲基)-吗啉的制备
将吗啉(7.0g，8.8mmol)添加至5-溴甲基-2-氯-吡啶的四氯化碳(20mL)溶液中并在室温下搅拌6h。将水添加至反应混合物中并用水、盐水洗涤分离的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得粗产物。使用乙酸乙酯作为洗脱液通过硅胶(60-120目)柱层析纯化，获得4-(6-氯-吡啶-3-基-甲基)-吗啉(1.2g，21％)，其为褐色油状液体。
参考实施例55：2-溴-6-甲基-吡啶-1-氧化物
将过氧化氢(30％，1.76mL，17.4mmol)加入到2-溴-6-甲基-吡啶(1.0g，5.80mmol)的乙酸(20mL)溶液中，加热到90℃，保持24小时。将反应混合物冷却至环境温度，在二氯甲烷和水之间分层。分离水相并用二氯甲烷萃取。用水充分洗涤合并的有机相并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩以得到2-溴-6-甲基-吡啶-1-氧化物(820mg，75％)，其为褐色液体，未经进一步纯化即用于下一步骤。
参考实施例56：2-溴-6-甲基-4-硝基-吡啶-1-氧化物
将浓硝酸(4mL)加入到冷浓硫酸(7mL)中。向其中添加2-溴-6-甲基-吡啶-1-氧化物(820mg，4.36mmol)然后加热至70℃，保持4小时。冷却混合物并缓慢倾倒入冰水(100mL)中并用碳酸氢钠溶液碱化至PH约为8。用乙酸乙酯(4×50mL)萃取然后用无水硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩，得到的残留物经戊烷(50mL)洗涤纯化以获得2-溴-6-甲基-4-硝基-吡啶-1-氧化物(0.41g，40％)，其为自由流动的黄色固体。
参考实施例57：2-溴-4-甲氧基-6-甲基-吡啶-1-氧化物
0℃下将甲醇钠(94mg，1.74mmol)添加至2-溴-6-甲基-4-硝基-吡啶-1-氧化物(408mg，1.74mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中，然后升温至环境温度并保持过夜。真空蒸发挥发物并用氯仿(5×40mL)萃取残留物。用水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到的残留物利用含3％甲醇的氯仿作为洗脱液通过硅胶(60-120目)柱层析纯化，以得到2-溴-4-甲氧基-6-甲基-吡啶-1-氧化物(0.32g，84％)，其为白色固体。
参考实施例58：1-(4-甲氧基-6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)- 哌嗪
将含2-溴-4-甲氧基-6-甲基-吡啶-1-氧化物(320mg，1.46mmol)、1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(302mg，1.46mmol)及碳酸钾(403mg，2.92mmol)混合物的二甘醇二甲醚(5mL)加热回流16小时。将混合物冷却至环境温度并过滤，然后在真空下将滤液浓缩至干。用戊烷(2×10mL)、二氯甲烷(10mL)及乙醚(2×10mL)接连地洗涤残留物，以得到1-(4-甲氧基-6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(350mg，70％)，其为自由流动的黄色固体。
参考实施例59：1-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪
将三氯化磷(0.27mL，3.05mmol)逐滴加入到1-(4-甲氧基-6-甲基-1-氧基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(350mg，1.02mmol)的无水氯仿(20mL)溶液中并加热回流过夜。在0℃下用氯仿稀释反应混合物并用饱和碳酸钠溶液缓慢猝灭。分离有机相并用氯仿萃取含水相。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、真空浓缩，以得到1-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(166mg，50％)，其为黄色固体。
参考实施例60：1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环 庚烷
将1-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷(1.5g，6.78mmol)的无水甲苯(30mL)溶液用氩气净化1小时然后加入2-氯-4，6-二甲基吡啶(0.960g，6.78mmol)及碳酸铯(13.3g，40.7mmol)，将此反应混合物再次用氩气净化1小时。
同时，将醋酸钯(II)(60mg，0.27mmol)和(2’-二环己基膦基-联苯基-2-基)-二甲基-胺(53mg，0.13mmol)的无水THF(2mL)悬浮液用氩气净化1小时然后添加至反应混合物中。将该混合物加热回流15小时然后过滤并真空浓缩，得到的残留物通过用1∶1乙酸乙酯/石油醚洗脱的硅胶(60-120目)快速柱层析纯化，以得到1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷(940mg，43％)，其为褐色固体。
参考实施例61至65：
以与参考实施例60(1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷)类似的方式制备下列化合物：
Figure G2008800230773D00501
参考实施例66：1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪
将2-氯-4，6-二甲基吡啶(30g，0.212mol)的二甘醇二甲醚(100mL)溶液在25-30分钟内加入到无水哌嗪(147g，1.70mol)的二甘醇二甲醚(150mL)回流液中。持续加热18小时(借助TLC显示无2-氯-4，6-二甲基吡啶的存在)，然后将混合物冷却至室温并用水(3L)稀释。加入氯化钠(50g)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取溶液；用盐水(200mL)洗涤合并的萃取液，无水硫酸钠干燥，真空浓缩(高达110℃&～15mmHg；最大程度的去除二甘醇二甲醚)以得到1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(42g，103.3％，G.C.谱显示出86.4％的产物，10.7％的二甘醇二甲醚及2.1％的二聚体)。
参考实施例67：4’，6’-二甲基-2，3，5，6-四氢-[1，2’]二吡啶基-4-酮
将碳酸铯(48.05g，141.3mmol)加入到盐酸哌啶-4-酮(7.6g，56.5mmol)的甲苯(20mL)溶液中，并在氩气下搅拌15-20分钟。逐滴加入2-氯-4，6-二甲基-吡啶(4.0g，28.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，随之接连加入醋酸钯(63mg，0.28mmol)和(±)-(1，1′-联二萘-2，2’-二基)联(二苯基膦)(BINAP)(0.174g，0.28mmol)。将反应混合物加热回流过夜然后冷却至0℃，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的残留物利用含10％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液通过硅胶(60-120目)柱层析纯化，以得到4’，6’-二甲基-2，3，5，6-四氢-[1，2’]二吡啶基-4-酮(450mg，8％)，其为黄色固体。
参考实施例68：
以与参考实施例67(4’，6’-二甲基-2，3，5，6-四氢-[1，2’]二吡啶基-4-酮)类似的方式制备下列化合物：
Figure G2008800230773D00511
参考实施例69：1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪
向1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(42g，相当于纯度修正后36g，0.188mol)的二甘醇二甲醚(150mL)的搅拌溶液中加入碳酸钾(52.3g，0.376mol)并在室温下搅拌15分钟。加入1-氯-4-硝基-苯(44g，0.282g)的二甘醇二甲醚(100mL)溶液后整体加热回流16小时。加入另一份含1-氯-4-硝基-苯(15.8g，0.1mol)的二甘醇二甲醚(50mL)，再持续回流18小时。将混合物冷却至室温，过滤以除去盐，然后用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤。将滤液浓缩以除去乙酸乙酯，经高真空蒸馏(约7mmHg)除去绝大部分的二甘醇二甲醚，将所得固体溶于DCM(700mL)中。添加6N HCl(500mL)，滤除沉淀的固体。分离滤液的有机相，并再次用6N HCl(2×500mL)处理。每次都将由此得到的沉淀固体滤除，3次处理后，DCM层不再含有产物。
将固体(42g)溶于水(500mL)中，用氢氧化铵碱化至PH约为9，用DCM(3×250mL)萃取，盐溶液(2×150mL)洗涤，干燥并蒸发至干以得到产物(第一产物，27g，46％)。用DCM(300mL)洗涤合并的含水层，用氢氧化铵溶液碱化至PH约为9并用DCM(250mL×3)萃取。合并有机层，用盐溶液(2×150mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得到的残留物利用含11％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液通过硅胶(60-120目)纯化，以得到第二产物(5.5g，9％)。总产量：1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪32.5g(55％)。
参考实施例70至74：
以与参考实施例69(1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪)类似的方式，通过使1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪与适当的芳基氯反应制备下列化合物：
参考实施例75：1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪
将碳酸铯(10.19g，31.38mmol)、1-氯-2-甲基-4-硝基-苯(098g，5.75mmol)及1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(1.0g，5.23mmol)溶于甲苯(35mL)中，用氩气脱气15分钟。添加含2-二环膦基-2’-(N，N’-二甲氨基)-联苯(0.2g，0.52mmol)和醋酸钯(0.116g，0.52mmol)的甲苯(5mL)的浆液，将混合物再次脱气10分钟然后加热回流16小时。将混合物冷却至室温并过滤，用乙酸乙酯洗涤。用2N盐酸、水和盐水洗涤滤液，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，获得的粗化合物利用含0-12％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱层析纯化，得到固体状的1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪(0.463g，27％)。
参考实施例76：
以与参考实施例75(1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-哌嗪)类似的方式，通过使1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪与适当的芳基氯反应制备下列化合物：
Figure G2008800230773D00531
参考实施例77：2-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯酚
在0℃至5℃下将三氟乙酸(5mL)加入到1-(2-苄氧基-4-硝基-苯基)-4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(720mg，1.72mmol)，然后添加浓盐酸(2mL)。将混合物加热回流过夜然后冷却到0℃至5℃，用饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)猝灭。加入氯仿(30mL)，搅拌混合物15分钟。分离有机相，用氯仿(30mL)萃取水相。用水(2×30mL)随后盐水(30mL)接连地洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到残留物。用石油醚研制以得到2-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯酚(510mg，90％)，其为棕黄色固体。
参考实施例78：乙酸-2-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯基 酯
将三乙胺(1.0mL，7.17mmol)加入到2-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯酚(500mg，1.52mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中，随之逐滴添加乙酰氯(0.2mL，2.80mmol)。搅拌15分钟后，加入水，使混合物升温至室温。分离有机相，用二氯甲烷(2×30mL)萃取水相。用水(2×30mL)然后盐水(2×30mL)接连地洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩。用含5％二氯甲烷的石油醚(2×20mL)研制残留物，以得到乙酸2-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯基酯(365mg，65％)，其为浅棕黄色固体。
参考实施例79：4-(3-{2-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苄氧 基}-丙基)-吗啉
先后将氢氧化钠水溶液(50％w/w，10g，125mmol)及四丁基硫酸氢铵(0.20g)加入到{2-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯基}-甲醇(0.50g，1.46mmol)的甲苯(5mL)溶液中。将混合物加热回流并剧烈搅拌45分钟然后添加4-(3-氯-丙基)-吗啉(0.50g，3.00mmol)并继续回流28小时。冷却反应混合物并分离有机相。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水相。合并有机相，用水及盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到的残留物通过用含2％甲醇的氯仿洗脱的制备薄层色谱纯化以得到固体状的4-(3-{2-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苄氧基}-丙基)-吗啉(550mg，80％)。
参考实施例80和81：
以与参考实施例79类似的方式制备下列化合物：
Figure G2008800230773D00541
参考实施例82：1-(3-氯-4-硝基-苯基)-4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪
将50％盐酸(30mL)冷却至-20℃，加入5-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-硝基-苯胺(1.4g，4.28mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。添加亚硝酸钠(350mg，5.14mmol)的水(8mL)溶液并将反应混合物搅拌15分钟。将此溶液在20分钟时间段内逐滴加入到含氯化铜(I)(635mg，6.42mmol)的50％盐酸(20mL)冷溶液中，并在用饱和的碳酸钠溶液碱化之前再搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取混合物，用水及盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗残留物，利用含8％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱层析纯化，得到1-(3-氯-4-硝基-苯基)-4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(800mg，54％)，其为黄色固体。
参考实施例83：2-溴甲基-1-甲氧基-3-硝基-苯
将N-溴代琥珀酰亚胺(590mg，3.30mmol)加入到含1-甲氧基-2-甲基-3-硝基-苯(500mg，3.0mmol)的四氯化碳(5mL)溶液中随之加入催化量的过氧化二苯甲酰(25mg)。将反应混合物加热回流3小时然后冷却至室温并倒入到水中。分离有机相，用水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩以得到固体状的2-溴甲基-1-甲氧基-3-硝基-苯(640mg，86％)。
参考实施例84：(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙腈
将氰化钠(165mg，3.36mmol)加入到2-溴甲基-1-甲氧基-3-硝基-苯(680mg，2.56mmol)的乙醇(5mL)溶液中，将混合物加热回流过夜。真空除去溶剂，加入水(30mL)，用二氯甲烷(25mL)萃取混合物。用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗化合物利用含8％乙酸乙酯的石油醚作为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱层析纯化，以得到(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙腈(300mg，61％)。
参考实施例85：(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙酸乙酯
将硫酸(1mL)缓慢地加入到(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙腈(200mg，1.04mmol)的95％乙醇(2mL)溶液中。将混合物加热回流过夜然后用冰水猝灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机相用水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥及真空浓缩，以得到(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙酸乙酯(180mg，72％)。
参考实施例86：2-(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙醇
在-5℃下将二异丁基氢化铝(甲苯中20wt％；2.38g，16.8mmol)添加到(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙酸乙酯(1.0g，4.18mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后倒入到1N盐酸溶液中。用乙酸乙酯(30mL)萃取混合物然后用水(2×30mL)、盐水(25mL)洗涤分离的有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩以得到2-(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙醇(780mg，94％)。
参考实施例87：4-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃
将2-(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙醇(700mg，3.55mmol)溶于多聚磷酸(3mL)中，并加热至120℃，持续一小时。冷却到室温后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水(2×20mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以得到4-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃(400mg，68％)。
参考实施例88：4-(4-氨基-苯基)-4’，6’-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]-二吡 啶基-4-醇
将正丁基锂(1mL，己烷中1.6M，1.6mmol)逐滴加入到2-(4-溴-苯基)-1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氨烷(0.7g，2.20mmol)的无水乙醚(10mL)溶液中，室温下搅拌15分钟然后在冰浴中冷却。将4’，6’-二甲基-2，3，5，6-四氢-[1，2’]二吡啶基-4-酮(0.3g，1.47mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液加入并将由此得到的混合物加热至50℃，保持2.5小时。使反应混合物升至室温并搅拌过夜，然后冷却至0℃并用氯化铵溶液猝灭。用乙酸乙酯萃取混合物，用水及盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗化合物，向其中加入2N HCl并将所得混合物在室温下搅拌过夜。用稀氢氧化钠将溶液的PH调整到10。然后用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机相、过滤并浓缩至干，得到的粘性红色油状物经戊烷(5×10mL)洗涤纯化以获得4-(4-氨基-苯基)-4’，6’-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]-二吡啶基-4-醇(0.25g，57％)。
参考实施例89：4-[4-(2-甲基-丙烯基)-哌嗪-1-基]-苯胺
在室温下将二水氯化锡(II)(67.0g，297mmol)分批加入到1-(2-甲基-丙烯基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(如参考实施例40所述进行制备，13g，50mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液中。将混合物加热回流4小时然后减压蒸发溶剂。由此得到的残留物用水稀释，用10％氢氧化钠溶液碱化至PH约为10，然后用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。合并的有机层用饱和的盐水洗涤两次然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到的胶质团块用小体积的1∶3的乙醚/己烷反复地洗涤以得到固体。室温下将此固体与己烷打成浆，过滤，真空干燥以得到1-(2-甲基-丙烯基)-4-(4-氨基-苯基)-哌嗪(8.5g，74％)，其为浅黄色的固体。
参考实施例90：4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]氮杂环庚烷 基-1-基]-苯 胺
向1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷(940mg，2.88mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液中加入氯化亚锡(3.90g，17.3mmol)及乙醇(5mL)。将反应混合物加热回流15小时然后冷却至室温，用三乙胺碱化，过滤。减压浓缩滤液以得到4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯胺(850mg，99％)，其为褐色固体。
参考实施例91和92：
以与参考实施例89(1-(2-甲基-丙烯基)-4-(4-氨基-苯基)-哌嗪)和参考实施例90(4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯胺)类似的方式制备下列化合物：
Figure G2008800230773D00571
参考实施例93：4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯胺
在室温、大气压下，用含阮内镍(500mg)的甲醇(150mL)将1-(2，2-二甲基-丙基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(4g，14.4mmol)氢化3小时。混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩至干以得到4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯胺(3g，84％)，其为黄色固体。
参考实施例94：4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯胺
在室温、70-75psi下、在帕尔加氢装置中，用阮内镍(8g)氢化1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(27g，86.5mmol)的甲醇(1L)浆液直至TLC上观察不到起始物质。混合物经硅藻土过滤，滤液真空浓缩以得到4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯胺(22.2g，91％)，其为固体，不需要进一步的纯化，即可如此用于下一步骤。
参考实施例95至113：
以与参考实施例93(4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯胺)和参考实施例94(4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯胺)类似的方式制备下列化合物：
Figure G2008800230773D00581
实施例1：N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基 -5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺
向含4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯胺(如参考实施例89所述进行制备，500mg，2.16mmol)及三乙胺(0.6mL，4.32mmol)的无水DCM(12mL)的冰冷溶液中添加含氧代-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰氯(如参考实施例21所述进行制备，726mg，2.52mmol)的DCM(5mL)溶液。使混合物升温至室温并搅拌30分钟，然后用DCM稀释，用水、碳酸氢钠溶液和盐水接连地洗涤，然后用硫酸钠干燥。浓缩，得到的残留物利用乙酸乙酯和己烷(3∶7)作为洗脱液通过制备TLC纯化，以得到N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺(220mg，21％)，其为黄色粉末。
实施例2：N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基 -5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺
向4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯胺(如参考实施例93所述进行制备，300mg，1.21mmol)和三乙胺(0.33mL，2.4mmol)的无水DCM(12mL)的冰冷溶液添加氧代-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰氯(如参考实施例21所述进行制备，407mg，1.41mmol)的DCM(5mL)溶液。使混合物升温至室温并搅拌30分钟，然后用DCM稀释，用水、碳酸氢钠溶液和盐水接连地洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩，得到的残留物利用乙酸乙酯和己烷(3∶7)作为洗脱液通过制备TLC纯化，以得到N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺(220mg，36％)，其为黄色粉末。
实施例3：N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2- 苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺
将氧代-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰氯(如参考实施例21所述进行制备，40g，0.14mol)分批添加到4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯胺(如参考实施例94所述进行制备，18g，63.8mmol)的哌啶(150mL)溶液，将反应物质搅拌1小时，然后用冷水(3L)缓慢猝灭。滤除沉淀的固体，用水(3×50mL)洗涤，将固体溶于氯仿(200mL)中，用碳酸氢盐溶液(3×200mL)和盐水(200mL)接连地洗涤。分离氯仿层，用氯仿(800mL)稀释，加入中性氧化铝(150g)及木炭(5g)。将混合物在室温下搅拌2小时然后用硅藻土过滤。再用75g中性氧化铝反复处理，并搅拌过夜。过滤并浓缩，将得到的固体溶于甲苯(500mL)，用25％乙酸水溶液(3×500mL)萃取。用25％氢氧化铵溶液(2L)碱化合并的含水层至PH约为7，用乙醚(2×300mL)萃取。用碳酸盐溶液(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的乙醚萃取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩以得到固体，利用含30％乙酸乙酯的氯仿作为洗脱液通过短硅胶垫(60-120目硅胶)进一步纯化。浓缩后，将固体回流溶解于乙醇(300mL)中。将溶液冷却到0℃并搅拌15分钟，然后滤除沉淀的固体，烧结(sinter)干燥。于60℃在高真空下进一步干燥以获得题述化合物N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺(10.4g，30.5％)，其为黄色粉末。
实施例4：2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡 啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺
将4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯胺(如参考实施例94所述进行制备；0.20g，0.71mmol)和三乙胺(0.3mL，2.1mmol)的THF(5mL)溶液冷却至0℃。加入(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-氧代-乙酰氯(如参考实施例22所述进行制备，0.24g，0.85mmol)的THF(2mL)溶液，并在0℃、N2气氛下将混合物搅拌1小时然后在室温下搅拌1小时。用碳酸氢钠溶液猝灭混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物利用含12％乙酸乙酯的氯仿作为洗脱液通过硅胶(60-120目)快速层析纯化，以得到固体状的2-(2-环戊基--5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺(0.17g，46％)。
实施例5：N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯 基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺
向4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯胺(如参考实施例90所述进行制备，800mg，2.70mmol)的DCM(30mL)溶液中添加氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰氯(如参考实施例21所述进行制备，930mg，3.24mmol)及三乙胺(0.75mL，5.4mmol)。室温下将混合物搅拌2小时然后真空浓缩，得到的残留物利用含30％乙酸乙酯的正戊烷洗脱，通过硅胶(60-120目)快速层析纯化以得到N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺(500mg，35％)，其为黄色固体。
实施例6：N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-N-甲基-2-氧 代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺
将氢化钠(55％，分散于油中，24mg，0.56mmol)添加到含N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺(如实施例3所述进行制备，200mg，0.37mmol)的THF的冰冷溶液中，并在0℃下搅拌10分钟。加入甲基碘(0.036mL，0.56mmol)，使混合物升温至室温并搅拌30分钟。蒸发溶剂，并使残留物在冰水与DCM之间分层。分离有机层并用水、碳酸氢钠溶液和盐水接连地洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。将残留物溶于最小量的DCM中并通过加入石油醚进行再沉淀以得到N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺(120mg，58％)，其为淡黄色粉末。
实施例7-32：
利用参考实施例中产生的中间体，以与实施例1至5类似的方式制备下列化合物：
Figure G2008800230773D00611
Figure G2008800230773D00621
Figure G2008800230773D00631
  实施例号   NMR数据   MS谱
  1   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.25-7.18(m，3H)，7.06(d，2H)，6.79(d，2H)，6.1(s，1H)，4.9(d，2H)，4.35(t，2H)，3.15(m，4H)，2.9(m，4H)，2.5(m，4H)，2.0(m，2H)，1.92(d，2H)，1.75(s，3H).   483(M+H)
  2   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.40-7.15(m，5H)，7.10(d，2H)，6.79(d，2H)，6.10(s，1H)，4.35(t，2H)，3.10(m，4H)，2.90(t，2H)，2.65(m，4H)，2.15(m，2H)，2.10-1.80(m，4H)，0.85(s，9H)   499(M+H)
  3   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H)，7.31(d，2H)，7.26-7.22(m，3H)，7.09(d，2H)，6.83(d，2H)，6.38(s，1H)，6.31(s，1H)，6.08(s，1H)，4.33(t，2H)，3.65(t，4H)，3.22(t，4H)，2.88(t，2H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)，2.05-1.97(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)   534(M+H)
  4   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.33(宽s，1H)，7.54(d，2H)，6.97(d，2H)，6.39(s，1H)，6.32(s，1H)，5.93(s，1H)，4.21(t，2H)，3.68(t，4H)，3.34(m，1H)，3.27(t，4H)，2.79(t，2H)，2.38(s，3H)，2.24(s，3H)，2.00(m，2H)，1.90(m，2H)，1.80(m，2H)，1.71(m，2H)，1.57(m，2H)，1.49(m，2H)   526(M+H)
  5   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.07(s，1H)，7.32(d，2H)，7.28-7.22(m，3H)，7.01(d，2H)，6.58(d，2H)，6.24(s，1H)，6.09(d，2H)，4.32(t，2H)，3.87(t，2H)，3.58(t，2H)，3.46-3.40(m，4H)，2.87(t，2H)，2.32(s，3H)，2.19(s，3H)，2.07-1.98(m，4H)，1.86(t，2H)   548(M+H)
  6   1H(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.34(m，5H)，6.83-6.74(m，4H)，6.39(s，1H)，6.31(m，1H)，5.78(s，1H)，4.18(t，2H)，3.64(t，4H)，3.23(t，4H)，2.71(d，2H)，2.68(s，3H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)，1.85(m，2H)，1.73(m，2H).   548(M+H)
  7   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.28-7.22(m，～3H，与溶剂峰交迭)，7.05-7.01(m，2H)，6.70(d，2H)，6.28(s，1h)，6.08(s，1H)，6.04(s，1H)，4.33(t，2H)，3.69(t，2H)，3.48(t，2H)，2.98(s，3H)，2.92(s，3H)，2.89-2.86(m，2H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)，2.06-1.97(m，2H)，1.89-1.85(m，2H).   536(M+H)
  实施例号   NMR数据   MS谱
  8   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.26-7.23(m，3H)，7.09(d，2H)，6.83(d，2H)，6.15(s，1H)，6.09(s，1H)，5.98(s，1H)，4.32(t，2H)，3.80(s，3H)，3.65(s，4H)，3.22(s，4H)，2.88(t，2H)，2.38(s，3H)，2.00(m，2H)，1.86(m，2H)   550(M+H)
  9   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.13(s，1H)，7.32-7.29(d，2H)，7.24-7.20(m，3H)，7.08(d，2H)，6.80(d，2H)，6.56(s，1H)，6.39(s，1H)，6.08(s，1H)，4.61(t，2H)，4.33(t，2H)，4.25(t，2H)，2.88(t，2H)，2.36(s，3H)，2.23(s，3H)，2.04-1.97(m，2H)，1.90-1.84(m，2H)   510(M+H)
  10   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.37(s，1H)，7.56(d，2H)，6.98(d，2H)，6.39(s，1H)，6.33(s，1H)，5.95(s，1H)，4.22(t，2H)，3.97(m，2H)，3.69(t，4H)，   542(M+H)
  3.41(t，2H)，3.28(t，4H)，3.16(m，1H)，2.81(t，2H)，2.38(s，3H)，2.24(s，3H)，1.94(m，2H)，1.84-1.62(m，～6H，与水的峰交迭).
  11   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.35(宽s，1H)，7.56(d，2H)，7.00(d，2H)，6.40(s，1H)，6.33(s，1H)，5.94(s，1H)，4.21(t，2H)，3.69(t，4H)，3.29(t，4H)，2.89-2.86(m，3H)，2.80(t，2H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)，2.24(s，3H)，1.97-1.71(m，10H)   555(M+H)
  12   1H(400MHz，CDCl3)：δ7.33-7.26(m，5H)，7.24-7.22(m，2H)，6.90(d，2H)，6.83(t，1H)，6.28(d，1H)，6.04(s，1H)，4.28(t，2H)，3.50(m，3H)，2.86(m，2H)，2.75(t，2H)，1.98(m，2H)，1.85(m，2H)，1.76(d，2H)，1.47-1.41(m，2H)   428(M+H)
  13   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.27-7.21(m，3H)，7.09(d，2H)，6.83(d，2H)，6.08(s，1H)，6.04(s，1H)，5.95(s，1H)，4.33(t，2H)，3.86(s，3H)，3.65(t，4H)，3.21(t，4H)，2.88(t，2H)，2.23(s，3H)，2.04-1.99(m，2H)，1.88-1.85(m，2H).   550(M+H)
  14   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.31(d，2H)，7.24-7.20(m，与容剂峰交迭，～3H)，7.10(d，2H)，6.80(d，2H)，6.54(s，2H)，6.09(s，1H)，4.35-4.26(m，6H)，2.88(t，2H)，2.48(s，6H)，2.00(m，2H)，1.87(m，2H)   510(M+H)
  15   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.42(t，1H)，7.31(d，2H)，7.26-7.21(m，与溶剂峰交迭，～3H)，7.09(d，2H)，6.84(d，2H)，6.53-6.48(m，2H)，6.09(s，1H)，4.33(t，2H)，3.68(t，4H)，3.23(t，4H)，2.88(t，2H)，2.68(q，2H)，2.00(d，2H)，1.87(d，2H)，1.27(t，3H)   534(M+H)
  实施例号   NMR数据   MS谱
  16   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.35-7.30(m，3H)，7.26-7.21(m，与溶剂峰交迭，～3H)，7.09(d，2H)，6.83(d，2H)，6.63(d，1H)，6.09(s，1H)，4.33(t，2H)，3.62(t，4H)，3.23(t，4H)，2.88(t，2H)，2.21(s，3H)，2.04-1.97(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)   520(M+H)
  17   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.17(s，1H)，8.10(d，1H)，7.32(d，2H)，7.25-7.21(m，与溶剂峰交迭，～2H)，7.09(d，2H)，6.83(d，2H)，6.54(m，2H)，6.08(s，1H)，4.32(t，2H)，3.69(t，4H)，3.23(s，4H)，2.88(t，2H)，2.58(q，2H)，1.99(m，2H)，1.86(m，2H)，1.25(t，3H)   534(M+H)
  18   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，8.10(d，1H)，7.51-7.48(dd，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.26-7.21(m，与溶剂峰交迭，～3H)，7.09(d，2H)，6.83(d，2H)，6.67(d，1H)，6.08(s，1H)，4.33(t，2H)，3.70-3.66(m，8H)，3.38(s，2H)，3.23(t，4H)，2.88(t，2H)，2.42(s，4H)，2.08-1.87(m，2H)，1.86-1.84(m，2H)   605(M+H)
  19   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.11(s，1H)，7.33(d，2H)，7.27-7.23(m，与溶剂峰交迭，～3H)，7.02(d，2H)，6.57(d，2H)，6.28(s，1H)，6.10-6.09(m，2H)，4.34(t，2H)，3.58(t，2H)，3.31(t，2H)，3.00(s，3H)，2.90-2.88(m，5H)，2.35(s，3H)，2.19(s，3H)，2.09(m，2H)，1.89-1.83(m，4H)   550(M+H)
  20   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，7.34-7.26(m，5H)，7.09(d，1H)，6.74(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.38(s，1H)，6.30(s，1H)，6.08(s，1H)，4.33(t，2H)，3.64(t，4H)，3.21(t，4H)，2.88(t，2H)，2.37(s，3H)，2.25(s，3H)，2.23(s，3H)，2.00(m，2H)，1.87(m，2H).   548(M+H)
  21   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.35(d，2H)，7.31(d，2H)，7.25-7.22(m，3H)，7.15(d，2H)，6.34(s，1H)，6.33(s，1H)，6.09(s，1H)，   549(M+H)
  4.33(t，2H)，4.20(t，2H)，3.37(t，2H)，3.29(t，2H)，2.38(s，3H)，2.22(s，3H)，2.10(m，2H)，2.00(m，2H)，1.87(m，2H)，1.78(d，2H)
  22   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.12(s，1H)，7.32-7.23(m，与溶剂峰交迭，～5H)，6.98-6.95(m，2H)，6.89(d，2H)，6.37(s，1H)，6.31(s，1H)，6.08(s，1H)，4.33(t，2H)，3.62(m，4H)，2.34(m，4H)，2.88(t，2H)，2.37(s，3H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H)，2.00(m，2H)，1.88(m，2H)   548(M+H)
  23   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.25-7.16(m，5H)，6.95(d，1H)，6.38(s，1H)，6.31(s，1H)，6.09(s，1H)，4.50(s，2H)，4.33(t，2H)，3.63(s，4H)，3.42(s，3H)，2.97(t，4H)，2.89(t，2H)，2.38(s，3H)，2.23(s，3H)，2.00(m，2H)，1.88(m，2H)   578(M+H)
  实施例号   NMR数据   MS谱
  24   1H(400MHz，CDCl3)：δ9.28(s，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.25-7.21(m，与溶剂峰交迭，～4H)，6.76(m，2H)，6.38(s，1H)，6.31(s，1H)，6.07(s，1H)，4.48(s，2H)，4.35(t，2H)，3.65(m，4H)，3.47(s，3H)，3.21(m，4H)，2.87(t，2H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)，1.99(m，2H)，1.88(m，2H)   578(M+H)
  25   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.26-7.20(m，与溶剂峰交迭，～4H)，7.13-7.10(m，1H)，6.70(d，1H)，6.34(s，1H)，6.25(s，1H)，6.08(s，1H)，4.33(t，2H)，3.96(t，2H)，3.52(m，6H)，2.88(t，2H)，2.57-2.51(m，14H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，2.03-1.90(m，4H)，1.87(m，2H)   704(M+H)
  26   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.31(dd，2H)，7.24-7.20(m，3H)，7.14-7.11(m，2H)，6.71(d，1H)，6.35(s，1H)，6.25(s，1H)，6.08(s，1H)，4.33(t，2H)，3.98(t，2H)，3.72(t，4H)，3.54(宽s，6H)，2.88(t，2H)，2.57(宽s，2H)，2.52(t，2H)，2.46(m，4H)，2.35(s，3H)，2.21(s，3H)，2.02-1.86(m，6H)   691(M+H)
  27   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H)，7.31-7.25(m，与溶剂峰交迭，～5H)，7.19(d，1H)，7.05-7.02(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.39(s，1H)，6.31(s，1H)，6.10(s，1H)，4.33(t，2H)，3.67(宽s，4H)，3.09(宽s，4H)，2.88(t，2H)，2.37(s，3H)，2.24(s，3H)，2.04-1.98(m，2H)，1.93-1.86(m，2H)   568(M+H)
  28   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.85(宽s，1H)，7.91(d，1H)，7.84(d，1H)，7.63(d，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.39-7.31(m，4H)，7.26-7.24(m，与容剂峰交迭，～3H)，6.12(s，1H)，4.39(t，2H)，2.90(t，2H)，2.02(m，2H)1.90(m，2H)   395(M+H)
  29   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.24-7.22(m，3H)，7.14-7.10(m，2H)，6.71(d，1H)，6.34(s，1H)，6.25(s，1H)，6.08(s，1H)，4.33(t，2H)，4.03(t，2H)，3.52(m，6H)，2.88(t，2H)，2.72(t，2H)，2.56(t，4H)，2.36(s，3H)，2.33(s，6H)，2.21(s，3H)，1.99(m，2H)，1.88(m，2H)   635(M+H)
  30   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.60(s，1H)，7.49(d，1H)，7.32-7.21(m，与溶剂峰交迭，～5H)，6.91(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.39(s，1H)，6.30(s，1H)，6.09(s，1H)，4.35(t，2H)，3.64(t，4H)，3.22(t，4H)，2.88(t，2H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)，2.01(m，2H)，1.89(m，2H)   566(M-H)
  实施例号   NMR数据   MS谱
  31   1H(400MHz，DMSO-d6)：δ10.16(s，1H)，8.94(s，1H)，7.26-7.25(m，2H)，7.14-6.99(m，3H)，6.87(d，1H)，6.72(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.46(s，1H)，6.36(s，1H)，6.05(s，1H)，4.29(t，2H)，3.57(s，4H)，2.93(s，4H)，   550(M+H)
  2.85(t，2H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.99(m，2H)，1.80(m，2H)
  32   1H(400MHz，CDCl3)：δ8.12(宽s，1H)，7.32-7.23(m，与溶剂峰交迭，～5H)，6.99(t，1H)，6.81(d，1H)，6.55(d，1H)，6.09(s，1H)，4.55(t，2H)，4.32(t，2H)，3.03(t，2H)，2.89(t，2H)，2.00(m，2H)，1.87(m，2H)   387(M+H)
实施例33：最小抑制浓度(MIC)的测定
精确称量1至5mg化合物至无菌Eppendorf试管中。将该化合物溶于DMSO以得到含量为5mg/mL的溶液。将所述试管储存在-20℃下直至需要。
在测试当天，将解冻的溶液涡旋振荡混合以确保均匀性。取出30μL溶液并添加至另一无菌Eppendorf试管中的570μL无菌水中。用该充分混合的溶液在深孔板中制备一系列加倍的水稀释液。通过使用Minitrak自每孔吸取20μL至11个干净的聚苯乙烯96孔板中来制备13个复制板。
从在沙氏琼脂培养基上生长5天的培养物中收获曲霉菌(烟曲霉[两个菌株]、土曲霉[两个菌株]、黑曲霉和黄曲霉)的孢子，并在PBS/Tween 80中重悬浮至大约1×107cfu/mL。在YAG培养基(1％葡萄糖、1％氯化铵和0.5％酵母提取物)中将每种有机体悬浮液稀释至0.5-2×104cfu/mL。将80μL有机体悬浮液添加至含有药物稀释液的板的每一孔中。
这样制得MIC板，其中药物为50-0.05mg/L，曲霉菌的有机接种体为1-2×104cfu/mL。在35℃下将全部板孵育24小时。通过在485nm下监测每一孔的光密度来评估生长。化合物的MIC是与不含药物的对照相比抑制70％以上有机体生长的最低药物浓度。MIC被记录为mg/L。在有机体的MIC大于等于0.05mg/L的情况下，用0.5-0.0005mg/L的浓度重复MIC。能够将其它生长培养基用于易感性测试，并且也在含2％葡萄糖和0.135M MOPS缓冲液的RPMI培养基中评价所述化合物的活性。与在RPMI培养基中进行的测试相比，YAG培养基中的MIC测试具有更清晰的端点和稍低的MIC值。
测试了下列有机体：黄曲霉、烟曲霉AF293和AF210、黑曲霉以及土曲霉AT4和AT49。
也可以在以上分析中使用包括以下的其它真菌：伞枝犁头霉；枝顶孢霉菌；链格孢菌；构巢曲霉；寄生曲霉；离蠕孢霉菌；皮炎芽生菌；禾布氏白粉菌；白色念珠菌；光滑念珠菌；克鲁斯念珠菌；近平滑念珠菌；热带念珠菌；牙枝状枝孢菌；分支孢子菌；粗球孢子菌；Coccidioidesposadasii；三叶草刺盘孢；新月弯孢霉；三叶草刺盘孢；新型隐球菌；家兔脑胞内原虫；黑附球菌；絮状表皮癣菌；外瓶霉菌；嘴突脐孢菌；禾谷镰刀菌；茄病镰刀菌；拟分枝孢镰刀菌；荚膜组织胞浆菌；颖枯壳小球腔菌；稻瘟病菌；犬小孢子菌；禾生球腔菌；粗糙脉孢霉；Paecilomyceslilanicus；宛氏拟青霉；产黄青霉菌；辣椒疫霉菌；致病疫霉菌；葡萄生单轴霉；耶氏肺孢子虫；禾冠柄锈菌；禾柄锈菌；稻瘟病菌；终极腐霉菌；根毛霉菌；立枯丝核菌；根毛霉菌；根霉菌；尖端赛多孢子菌；足分支霉菌；短尾帚霉；趾间发癣菌；须疮癣菌；红色毛癣菌；阿萨希毛孢子菌；白色毛孢子菌和玉蜀黍黑粉菌。通过本领域技术人员已知的标准方法培养真菌，并如上所述测定MIC。
MIC的结果-mg/L，(YAG培养基)：
下列MIC结果已被分成级别。因此，1级表示MIC大于10mg/L。2级表示MIC为1至10mg/L。3级表示MIC小于1mg/L。
Figure G2008800230773D00671
Figure G2008800230773D00681
MIC的结果-mg/L(RPMI培养基)：
下列MIC结果已如上所述被分成级别。
Figure G2008800230773D00682
Figure G2008800230773D00691

Claims (21)

1.通式(I)四氢中氮茚衍生物或者其药物或农业可接受的盐：
Figure F2008800230773C00011
其中：
R1表示氢、未取代或取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-COR’或-SO2(C1-C4烷基)，或者基团-A2、-L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3；
A1、A2和A3相同或不同并且表示C3-C6环烷基或者未取代或取代的C6-C10芳基或5至12元杂环基基团；
L1表示单键，其中零、一、二或三个-CH2-基团独立地被-O-、-S-或-NR’-取代的C1-C6亚烷基，或者5至12元杂环基基团；
L2表示-NR’-、-O-、-CO-、-OCO-、-OCONR’R”-、-CONR’R”-或-SO2-；
L3表示单键或者其中零、一或二个-CH2-基团独立地被-O-、-S-或-NR’-取代的C1-C4亚烷基；
n表示0或1；
R8表示氢或C1-C4烷基；
R2表示选自如下的未取代或取代的基团：C6-C10芳基、5至12元杂环基基团、C1-C8烷基和C3-C6环烷基、卤素或通式-B1-B2基团；
B1表示未取代或取代的C6-C10芳基；
B2表示未取代或取代的C6-C10芳基或5至12元杂环基基团；
R3、R4、R5和R6独立地表示C6-C10芳基、5至12元杂环基基团、-(C1-C4亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C1-C4亚烷基)-(5至12元杂环基)、氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、C3-C6环烷基、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-SO3H、-NR’R”、-NR’COR’、-CO2R’、-CONR’R”、-COR’、-OCOR’、-CF3、-NSO2R’或-OCONR’R”；
R7表示氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-OR’、-CO2R’、-CONR’R”、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R”、CF3、-Y-Z、C6-C10芳基或通式-Alk6-L5-A12的基团，其中A1k6是C1-C4亚烷基基团，L5是式-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或-NR13-C(＝O)-的基团，且R13是氢或C1-C4烷基，并且A12是未取代或取代的C6-C10芳基或5至12元杂环基基团；
Y表示C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基或C2-C8亚炔基；
Z表示卤素、C3-C6环烷基、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-SO3H、-NR’R”、-NR’COR’、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-COR’、-OCOR’、-CN、-CF3、-NSO2R’、-OCONR’R”或-CR’＝NOR”；并且
R’和R”独立地表示氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中n为1；L1为含有至少两个氮原子的未取代的饱和5至7元杂环基基团、通式-(CH2)m+1-Het-基团或通式-Het-(CH2)m-Het-基团，其中m为2或3，并且每一Het可以相同或不同并表示-O-或-NR’-，其中R’为氢或C1-C4烷基；并且A1为苯基或者5或6元杂环基基团。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A1为未取代的苯基或未取代的吡啶基，或者被一通式-Y-Z，-Y-X-Z或-Y-X-A4基团取代的苯基或吡啶基，其中Y为未取代的C1-C8亚烷基，X为-O-(C2-C3亚烷基)-基团，Z为-OR’或-NR’R”，其中R’和R”为氢或C1-C2烷基，且A4为未取代或被一C1-C2烷基基团取代的5或6元杂环基基团。
4.如前述任一权利要求所述的化合物，其中R1为未取代或被1、2或3个卤素原子取代的C1-6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团，未取代的-SO2(C1-C4烷基)，或者基团-A2、-L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3；
L3为未取代的亚甲基或亚乙基；
A2为C3-C6环烷基、苯基或者饱和或不饱和的5或6元单环杂环基基团；并且
A3为苯基或者饱和或不饱和的5或6元单环杂环基基团。
5.如前述任一权利要求所述的化合物，其中R8为氢。
6.如前述任一权利要求所述的化合物，其中R2为苯基、C1-C4烷基、C5或C6环烷基或者5或6元杂环基基团。
7.如前述任一权利要求所述的化合物，其为通式(Ia)的四氢中氮茚衍生物或者其药物或农业可接受的盐：
其中：
R1为未取代或被1、2或3个卤素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，未取代的-SO2(C1-C4烷基)，或者基团-A2、-L2-A2、-L3-A2或-A2-L3-A3；
A1为未取代的苯基或吡啶基，或者被一通式-Y-Z、-Y-X-Z或-Y-X-A4基团取代的苯基或吡啶基，其中Y为未取代的C1-C8亚烷基，X为-O-(C2-C3亚烷基)基团，Z为-OR’或-NR’R”，其中R’和R”为氢或C1-C2烷基，A4为未取代或被一C1-C2烷基基团取代的5或6元杂环基基团；
A2为未取代的C3-C6环烷基、苯基，或者未取代的或被选自卤素、未取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4烷氧基或被-OMe或-OEt取代的C1-C4烷氧基的一、二或三个取代基取代的饱和或不饱和的5或6元单环杂环基基团；
A3为未取代的或被选自卤素、未取代的C1-C4烷基和未取代的C1-C4烷氧基的一、二或三个取代基取代的苯基或者饱和或不饱和的5或6元单环杂环基基团；
L1为含有至少两个氮原子的未取代的饱和5至7元杂环基基团、通式-(CH2)m+1-Het-基团或通式-Het-(CH2)m-Het-基团，其中m为2或3，并且每一Het可以相同或不同并表示-O-或-NR’-，其中R’为氢或C1-C4烷基；
L2为-SO2-；
L3为未取代的亚甲基；并且
R2为未取代的C1-C4烷基、未取代的苯基、未取代的C5或C6环烷基、未取代的四氢吡喃基或N-甲基-哌啶基。
8.如权利要求1所述的化合物，其为：
N-{4-[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-(2-异丙基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环己基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氨基-苯基}-乙酰胺；
N-(4-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-吡啶-2-基]-哌嗪-1-基}-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-({2-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{5-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{6-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-哌嗪-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-[2-四氢-吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基]-乙酰胺；
N-{5-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{6-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-吡啶-2-基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-甲基-丁基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-[4-(4-丙-2-炔基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(4-丁基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[((E)-4-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[((Z)-4-丁-2-烯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-(2-异丙基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-(2-异丙基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-(2-异丙基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环己基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环己基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环己基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-2-氧代-N-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[2-(4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-({2-[4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基-乙基}-甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-乙酰胺；
N-[4-({3-[(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-丙基}-甲基-氨基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(2-甲基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
2-(2-环戊基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-N-甲基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-[2-(1-甲基-吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺；
2-氧代-N-(1-苯基-吡啶-4-基)-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[2-(2，6-二甲基-吡啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(6-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4-乙基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-(4-羟基-4’，6’-二甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]二吡啶基-4-基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-甲氧基甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-甲氧基甲基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基甲基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-[4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-3-(3-吗啉-4-基-丙氧基甲基)-苯基]-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{3-氯-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-萘-1-基-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{3-(2-二甲氨基-乙氧基甲基)-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{2-氯-4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；
N-{4-[4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1基]-3-羟基-苯基}-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺；和
N-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-氧代-2-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-中氮茚-3-基)-乙酰胺。
9.药物组合物，其包含权利要求1至8中任一权利要求定义的化合物或药物可接受的盐和药物可接受的载体或稀释剂。
10.组合物，其包含权利要求1至8中任一权利要求定义的化合物或农业可接受的盐和农业可接受的载体或稀释剂。
11.权利要求1至8中任一权利要求定义的化合物或药物可接受的盐，其通过治疗而用于人体或动物体的治疗方法。
12.如权利要求11所述的化合物或盐，其用于治疗真菌病。
13.如权利要求12所述的化合物或盐，其中所述疾病由曲霉菌(Aspergillus)或念珠菌(Candida)引起。
14.如权利要求12所述的化合物或盐，其中所述疾病由皮肤真菌引起。
15.如权利要求12所述的化合物或盐，其中所述疾病是过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)。
16.如权利要求12所述的化合物或盐，其中所述疾病是哮喘。
17.权利要求1至8中任一权利要求定义的化合物或药物可接受的盐在制备用于预防或治疗真菌病的药物中的用途。
18.用于治疗真菌病的药剂，其包含权利要求1至8中任一权利要求定义的化合物或药物可接受的盐。
19.治疗患有或易患真菌病的个体的方法，所述方法包括向所述个体给予有效量的权利要求1至8中任一权利要求定义的化合物或药物可接受的盐。
20.控制植物的真菌病的方法，所述方法包括向所述植物所在地施用权利要求1至8中任一权利要求定义的化合物或农业可接受的盐。
21.权利要求1至8中任一权利要求定义的化合物或农业可接受的盐作为农业杀真菌剂的用途。
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