JPH09249669A

JPH09249669A - 縮合ピロール誘導体、およびそれらを有効成分として含有する薬剤

Info

Publication number: JPH09249669A
Application number: JP7263797A
Authority: JP
Inventors: Jiyai Rii Sun; スン・ジャイ・リー; Takuya Seko; 卓哉世古; Chiyandora Saakaa Jiyagadeitsushiyu; ジャガディッシュ・チャンドラ・サーカー
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1997-03-10
Publication date: 1997-09-22

Abstract

(57)【要約】（修正有）【解決手段】下記式（Ia）で示される縮合ピロール誘導体、その非毒性塩およびそ
の酸付加塩を有効成分として含有するステロイド５α−
リダクターゼ阻害剤。化合物の具体的一例を示すと、５
−（４−ビフェニルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−
３Ｈ−ビロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸
になる。【効果】上記の化合物は、ステロイド５α−リダクタ
ーゼ阻害作用を有し、従って、哺乳動物、特にヒトのジ
ヒドロテステステロンの産生過剰に起因する疾患、例え
ば、秀頭症（男性型秀頭症など）、座瘡、ニキビ、前立
腺肥大症、前立腺ガンの予防および／または治療に有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は縮合ピロール誘導体
に関する。より詳しくは、本発明は、（１）一般式（I
a）

【０００２】

【化２１】

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される縮合ピロール誘導体、その非毒性
塩およびその酸付加塩を有効成分として含有するステロ
イド５α−リダクターゼ阻害剤、（２）前記一般式（I
a）に含まれる新規化合物、すなわち一般式（Ib）

【０００４】

【化２２】

【０００５】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される縮合ピロール誘導体、その非毒性
塩およびその酸付加塩、および（３）前記一般式（Ib）
で示される縮合ピロール誘導体、その非毒性塩およびそ
の酸付加塩の製造方法に関する。

【０００６】

【発明の背景】従来より男性型秀頭症の成因としては、
（１）ホルモンのアンバランス説、（２）遺伝説、
（３）血液循環不全説、（４）栄養説等多くの説が提唱
されているが、毛の発生にテストステロン（男性ホルモ
ン）が重要な役割を演じていることは古くから示唆され
ていた。テストステロンと男性型秀頭症との因果関係
は、次の通りである。（ｉ）最初に、睾丸で生合成されたテストステロン
は、頭部において、毛皮、皮脂腺等に存在する５α−リ
ダクターゼにより、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）
に変換される。（ii）ＤＨＴがアデニールサイクラーゼの活性を著し
く低下させ、（iii）そのことが、細胞内のサイクリック−ＡＭＰレ
ベルの低下をもたらし、（iv）最後に、毛および毛の周辺のエネルギー産生の
低下とタンパク質の合成の抑制を誘発する［Biochem. B
iophys. Res. Commun., 41, 884 (1970)］。男性型秀頭症の頭皮には、女性の頭皮や秀頭症でない人
の頭皮に比べて、ＤＨＴ等のような５α−リダクターゼ
による代謝物が多量に存在している［J. Clin.Endocr.,
38, 811(1974)］。

【０００７】男性型秀頭症以外にも、テストステロンか
ら５α−リダクターゼにより生成されるＤＨＴは、座
瘡、ニキビ等の発生にも重要な生理的役割を演じている
ことが報告されている［Br. J. Dermatol., 91, 123
(1974)およびJ. Invest. Dermatol., 56, 366 (197
1)］。前立腺肥大症（ＢＰＨ）の発生および進行にＤＨ
Ｔが重要な役割を果たしていることが明かになっている
［J. Steroid Biochemistry, 11, 609 (1979)およびJ.
Clinical Endocrinol and Metabolism, 56, 139 (198
3)］。さらに、ＤＨＴは、前立腺ガンの進行にも不可欠
であると考えられている。

【０００８】最近、ヒトの５α−リダクターゼには、少
なくとも２つのアイソザイム（Ｉ型およびII型）が存在
することが確認された。これらのアイソザイムには、遺
伝的な発生、生化学的な性質、発現の形態および薬理学
的な感受性に差がある［Nature, 354, 159-161 (1991)
およびJ. Clin, Invest., 89, 293-300 (1992)］。ヒト
の睾丸には、Ｉ型よりもII型の方が、多く存在する。従
って、５α−リダクターゼ阻害剤によるテストステロン
からＤＨＴへの生成を抑制することは、上記の疾患に有
用であるように考えられる。

【０００９】現在、５α−リダクターゼ阻害剤の研究開
発がさかんに行なわれており、多くの種類の化合物が合
成され、その活性が調べられている。５α−リダクター
ゼ阻害剤は、ステロイド骨格を有する化合物と非ステロ
イド骨格の化合物とに大別される。代表的なステロイド
骨格の化合物としては、市販されている下記の構造式で
示されるフィナステライドが挙げられる。

【００１０】

【化２３】

【００１１】非ステロイド化合物としては、下記の構造
式で示される化合物（ONO-3805）が知られている。

【００１２】

【化２４】

【００１３】

【従来の技術】ステロイド５α−リダクターゼ阻害活性
を有する他の非ステロイド化合物として例えば、次のよ
うなものが挙げられる（１）WO9324442号の明細書には、安息香酸誘導体が開
示されている。（２）ヨーロッパ特許出願公開458207号、WO9303012
号、WO9305019号、WO9316996号の明細書には、インドー
ル誘導体が開示されている。（３）ヨーロッパ特許出願公開519353号の明細書には、
式（Ａ）

【００１４】

【化２５】

【００１５】（式中、Ｒ^1Aはカルボキシまたは保護され
たカルボキシ基を表わし、Ｒ^2Aは水素原子、低級アルキ
ル基またはハロゲンを表わし、Ｒ^3Aはアリールまたはア
リール（低級）アルキル基等を表わし、Ｒ^11Aは水素原
子または低級アルキル基を表わし、Ａ^Aは低級アルキレ
ン基等を表わし、Ｑ^Aはカルボニルまたは低級アルキレ
ン基を表わし、Ｘ^Aは式

【００１６】

【化２６】

【００１７】で示される基を表わし、Ｙ^Aは単結合また
は低級アルキレン基を表わし、Ｚ^Aは低級アルキレン、
低級アルケニレン、−Ｏ−または−ＮＲ⁶−基を表わ
す。）で示されるインドリジン誘導体が開示されてい
る。

【００１８】（４）WO9313099号の明細書には、イミダ
ゾピリジン、アズレン、チオフェン、ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン、キノリン、インダゾールまたはジハイド
ロベンゼンイミダゾール誘導体が開示されている。（５）５α−リダクターゼ阻害活性を有するベンゾフェ
ノンおよびインドールカルボン酸が開示されている［J.
Med. Chem., 38, 13-15 (1995)］。一方、（６）アメ
リカ特許4089969号には、式（Ｂ）

【００１９】

【化２７】

【００２０】（式中、Ｒ^Bは水素原子またはＣ１〜４ア
ルキル基を表わし、Ｒ^1Bは水素原子、Ｃ１〜４アルキル
またはＣ１〜４アルコキシ基、塩素、フッ素または臭素
原子を表わす。）で示される化合物、およびその薬理的
に受容され、非毒性なＣ１〜１２アルキルエステルおよ
び塩が、抗炎症剤として有用であることが開示されてい
る。例えば、抗炎症剤として市販されている式

【００２１】

【化２８】

【００２２】で示される化合物（ケトロラック）が開示
されている。（７）アメリカ特許4232038号の明細書には、式（Ｃ）

【００２３】

【化２９】

【００２４】（式中、Ｒ^Cは水素原子またはＣ１〜４ア
ルキル基を表わし、ｎは１または２を表わし、Ｒ^1CはＣ
１〜４アルキル基を表わす。）で示される化合物、およ
びその薬理的に受容され、非毒性なＣ１〜１２アルキル
エステルおよび塩が、抗炎症剤として有用であることが
開示されている。（８）アメリカ特許4087539号の明細書には、式（D-
A）、（D-B）

【００２５】

【化３０】

【００２６】（式中、Ｘ^Dは酸素または硫黄原子を表わ
し、Ｒ^Dは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
し、Ｒ^1Dは水素原子、メチル基、塩素または臭素原子を
表わす。）で示される化合物、およびその薬理的に受容
され、非毒性なＣ１〜１２アルキルエステルおよび塩
が、抗炎症剤として有用であることが開示されている。（９）アメリカ特許4097579号の明細書には、式（Ｅ）

【００２７】

【化３１】

【００２８】（式中、Ｒ^EおよびＲ^1Eは独立して水素原
子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）で示される化
合物、およびその薬理的に受容され、非毒性なＣ１〜１
２アルキルエステルおよび塩が、抗炎症剤として有用で
あることが開示されている。（１０）アメリカ特許4410534号の明細書には、式
（Ｆ）

【００２９】

【化３２】

【００３０】（式中、Ａｒ^Fは、式

【００３１】

【化３３】

【００３２】（式中、Ｌ^Fは水素原子、Ｃ１〜４アルキ
ルまたはＣ１〜４アルコキシ基、臭素、塩素、またはフ
ッ素原子、トリフルオロメチル、シアン、ＳＲ^3E、ＳＯ
Ｒ^3E、ＳＯ₂Ｒ^3E基を表わし、Ｒ^3EはＣ１〜４アルキル
基を表わし、Ｘ^Fは硫黄または酸素原子を表わし、Ｍ^Fは
水素原子、メチル基、塩素または臭素原子を表わし、Ｑ
^Fは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、ｎは
１または２を表わし、Ｒ^Fは水素原子、Ｃ１〜４アルキ
ル基、塩素または臭素原子を表わす。）で示される基か
ら選ばれた基を表わす。）で示される化合物、およびそ
の薬理的に受容され、非毒性なＣ１〜１２アルキルエス
テルおよび塩が、抗炎症剤として有用であることが開示
されている。

【００３３】（１１）５−アロイル−１，２−ジハイド
ロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−カルボン酸
および式（G-A）、（G-B）および（G-C）

【００３４】

【化３４】

【００３５】（式中、Ｒ^Gは水素原子、メチル基、フッ
素、塩素、または臭素原子、メトキシ基、水酸基、フェ
ニル基等を表わし、Ｒ^1Gはナフチル、シクロブチル、ｔ
−ブチル、ベンジル基を表わし、ｎは１、２または３を
表わし、Ｒ^2Gは水素または塩素原子を表わす。）で示さ
れる化合物が、抗炎症剤として有用であることが開示さ
れている［J. Med. Chem. 28 (8), 1037-1049 (198
5)］。

【００３６】

【発明の目的】本発明者らは、ステロイド５α−リダク
ターゼ阻害作用を有する非ステロイド骨格の化合物を見
出すべく、研究を行ない、一般式（Ia）で示される化合
物がステロイド５α−リダクターゼ阻害作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。

【００３７】

【従来技術との比較】前記の従来技術（１）、（２）、
（４）および（５）には、安息香酸誘導体、インドール
誘導体、イミダゾピリジン、アズレン、チオフェン、ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン、キノリン、インダゾール
またはジハイドロベンゼンイミダゾール誘導体が開示さ
れている。一般式（Ia）で示される本発明化合物は、ジ
ヒドロピロロ［１，２−ａ］ピロール、テトラヒドロピ
ロロ［１，２−ａ］ピリジンまたはテトラヒドロピロロ
［１，２−ａ］アゼピン誘導体である。従って、本発明
化合物は、これらの化合物とは異なる。

【００３８】前記の従来技術（３）に開示されている化
合物は、インドリジン誘導体である。一方、一般式（I
a）で示される本発明化合物は、ジヒドロピロロ［１，
２−ａ］ピロール、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］
ピリジンまたはテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼ
ピン誘導体である。さらに、インドリジン環中のピリジ
ン環は、置換基としてＲ^2Aを有するが、Ｒ^2Aはカルボキ
シ基ではない。しかしながら、本発明化合物では、ジヒ
ドロピロール、ジヒドロピリジン、ジヒドロアゼピン環
に、−ＣＯＯＲ¹基を有する。従って、本発明化合物
は、これらの化合物とは異なる。

【００３９】前記の従来技術（６）、（７）、（８）、
（９）、（１０）および（１１）の化合物は、抗炎症剤
として有用であることが開示されている。前記の従来技
術（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）および
（１１）の化合物が、５α−リダクターゼ阻害活性を有
しているという記載はない。ジヒドロピロロ［１，２−
ａ］ピロール、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリ
ジンまたはテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］アゼピン
環を有する化合物が５α−リダクターゼ阻害活性を有し
ていることは全く予測できないことであった。

【００４０】

【発明の開示】本発明は公知化合物の新規な用途、新規
な化合物、その新規な化合物の用途およびその新規な化
合物の製法に関する。本発明は、１）一般式（Ia）

【００４１】

【化３５】

【００４２】［式中、Ｗは酸素または硫黄原子を表わ
し、ｍは１、２または３を表わし、Ｅは単結合またはＣ
１〜６アルキレン基を表わし、

【００４３】

【化３６】

【００４４】は、ベンゼン、部分的に飽和したベンゼ
ン、Ｃ３〜７シクロアルカン、ナフタレン、ベンゾ（Ｃ
５〜７）シクロアルカン、インデン、１個の窒素、１個
の硫黄または１個の酸素原子を含有する４〜７員の複素
環、またはベンゼンが縮合した１個の窒素、１個の硫黄
または１個の酸素原子を含有する４〜７員の複素環を表
わし、Ｒ¹は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
し、Ｒ²は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
し、ｎは１、２または３を表わし、Ｒ³は各々独立し
て、（１）水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アル
ケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ
２〜４アルケニルオキシ、Ｃ２〜４アルキニルオキシ、
Ｃ２〜５アシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、水酸
基、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、−ＣＯＯＲ⁴基
（基中、Ｒ⁴は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
わす。）、−Ｓ（Ｏ）_p−Ｒ¹⁰基（基中、ｐは０、１ま
たは２を表わし、Ｒ¹⁰は水素原子またはＣ１〜４アルキ
ル基を表わす。）、

【００４５】（２）−Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｒ⁵基（基中、Ｑは
単結合またはＣ１〜６アルキレン基を表わし、Ｔは単結
合、−Ｏ−、

【００４６】

【化３７】

【００４７】−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷基
−または−ＮＲ⁷ＣＯ−基（基中、Ｒ⁷は水素原子、Ｃ１
〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４）ア
ルキル基を表わし、−ＮＲ⁷ＣＯ−基中の窒素原子は−
Ｑ−または−Ｕ−に結合してもよい。）を表わし、Ｕは
単結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、
Ｃ２〜６アルキニレンまたはＣ１〜６アルキレン−Ｏ−
基（Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−基中の酸素原子は、Ｒ⁵
のみに結合できる。）を表わし、Ｒ⁵は、（ｉ）Ｃ４〜
７シクロアルキル基、（ii）フェニル基、（iii）ジフ
ェニルメチル基または（iv）１個の窒素、１個の硫黄ま
たは１個の酸素原子を含有する４〜７員の複素環、また
はベンゼンが縮合した１個の窒素、１個の硫黄または１
個の酸素原子を含有する４〜７員の複素環を表わし、Ｒ
⁵の（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）中の環は１〜３個
のＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、水酸
基、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはＣＯ
Ｒ⁶基（基中、Ｒ⁶はＣ１〜４アルキルまたはＮＲ⁸Ｒ⁹基
（基中、Ｒ⁸およびＲ⁹は各々独立して水素原子またはＣ
１〜４アルキル基を表わす。）で置換されてもよく、ま
たは、−Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｒ⁵基は、Ｃ５〜１０アルキルま
たはＣ５〜１０アルコキシ基を表わす。）を表わす。］
で示される縮合ピロール誘導体または、その非毒性塩ま
たはその酸付加塩を含有するステロイド５α−リダクタ
ーゼ阻害剤、

【００４８】２）前記一般式（Ia）に含まれる新規化合
物、すなわち一般式（Ib）

【００４９】

【化３８】

【００５０】（式中、Ｗは酸素または硫黄原子を表わ
し、ｍは１、２または３を表わし、Ｅは単結合またはＣ
１〜６アルキレン基を表わし、

【００５１】

【化３９】

【００５２】は、ベンゼン、部分的に飽和したベンゼ
ン、Ｃ３〜７シクロアルカン、ナフタレン、ベンゾ（Ｃ
５〜７）シクロアルカン、インデン、１個の窒素、１個
の硫黄または１個の酸素原子を含有する４〜７員の複素
環、またはベンゼンが縮合した１個の窒素、１個の硫黄
または１個の酸素原子を含有する４〜７員の複素環を表
わし、Ｒ¹は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
し、Ｒ²は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
し、ｎは１、２または３を表わし、Ｒ³は各々独立し
て、（１）水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アル
ケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ
２〜４アルケニルオキシ、Ｃ２〜４アルキニルオキシ、
Ｃ２〜５アシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、水酸
基、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、−ＣＯＯＲ⁴基
（基中、Ｒ⁴は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表
わす。）、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ¹⁰基（基中、ｐは０、１ま
たは２を表わし、Ｒ¹⁰は水素原子またはＣ１〜４アルキ
ル基を表わす。）、

【００５３】（２）−Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｒ⁵基（基中、Ｑは
単結合またはＣ１〜６アルキレン基を表わし、Ｔは単結
合、−Ｏ−、

【００５４】

【化４０】

【００５５】−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷基
−または−ＮＲ⁷ＣＯ−基（基中、Ｒ⁷は水素原子、Ｃ１
〜４アルキル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４）ア
ルキル基を表わし、−ＮＲ⁷ＣＯ−基中の窒素原子は−
Ｑ−または−Ｕ−に結合してもよい。）を表わし、Ｕは
単結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、
Ｃ２〜６アルキニレンまたはＣ１〜６アルキレン−Ｏ−
基（Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−基中の酸素原子は、Ｒ⁵
のみに結合できる。）を表わし、Ｒ⁵は、（ｉ）Ｃ４〜
７シクロアルキル基、（ii）フェニル基、（iii）ジフ
ェニルメチル基または（iv）１個の窒素、１個の硫黄ま
たは１個の酸素原子を含有する４〜７員の複素環、また
はベンゼンが縮合した１個の窒素、１個の硫黄または１
個の酸素原子を含有する４〜７員の複素環を表わし、Ｒ
⁵の（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）中の環は１〜３個
のＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、水酸
基、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはＣＯ
Ｒ⁶基（基中、Ｒ⁶はＣ１〜４アルキルまたはＮＲ⁸Ｒ⁹基
（基中、Ｒ⁸およびＲ⁹は各々独立して水素原子またはＣ
１〜４アルキル基を表わす。）で置換されてもよく、ま
たは、−Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｒ⁵基は、Ｃ５〜１０アルキルま
たはＣ５〜１０アルコキシ基を表わす。）を表わす。た
だし、（ａ）Ｗが酸素原子を表わし、かつＥが単結合を表わ
し、かつ

【００５６】

【化４１】

【００５７】がベンゼンを表わすとき、（Ｒ³）_n中のＲ
³のうち少なくともひとつは、前記（２）群の−Ｑ−Ｔ
−Ｕ−Ｒ⁵基より選ばれる置換基を表わすものとする；（ｂ）ｍが１を表わし、かつＷが酸素原子を表わし、か
つＥが単結合を表わし、かつ

【００５８】

【化４２】

【００５９】がシクロブタンを表わすとき、またはｍが
１を表わし、かつＷが酸素原子を表わし、かつＥが単結
合を表わし、かつ

【００６０】

【化４３】

【００６１】がナフタレンを表わすとき、またはｍが１
を表わし、かつＷが酸素原子を表わし、かつＥがメチレ
ン基を表わし、かつ

【００６２】

【化４４】

【００６３】がベンゼンを表わすとき、（Ｒ³）_n中のＲ
³がすべて同時に水素原子を表わさないものとする；（ｃ）ｍが１を表わし、かつＷが酸素原子を表わし、か
つＥが単結合を表わし、かつ

【００６４】

【化４５】

【００６５】がベンゼンを表わし、かつＲ³が−Ｑ−Ｔ
−Ｕ−Ｒ⁵基（基中、Ｑは単結合を表わし、Ｔは単結合
を表わし、Ｕは単結合を表わし、Ｒ⁵は無置換のフェニ
ル基を表わす。）である化合物を除く；（ｄ）Ｗが酸素原子を表わし、かつＥが単結合を表わ
し、かつ

【００６６】

【化４６】

【００６７】が２−チエニルまたは２−フリル基を表わ
し、かつｎが１を表わし、かつＲ³が水素原子、メチル
基、塩素または臭素原子である化合物または、Ｗが酸素
原子を表わし、かつＥが単結合を表わし、かつ

【００６８】

【化４７】

【００６９】が３−チエニルまたは３−フリル基を表わ
し、かつｎが１を表わし、かつＲ³が水素原子である化
合物または、Ｗが酸素原子を表わし、かつＥが単結合を
表わし、かつ

【００７０】

【化４８】

【００７１】が２−ピロリルまたはＮ−（Ｃ１〜４アル
キル）ピロロ−２−イル基を表わし、かつｎが１を表わ
し、かつＲ³が水素原子である化合物を除く。）で示さ
れる縮合ピロール誘導体または、その非毒性塩またはそ
の酸付加塩、および

【００７２】３）前記一般式（Ib）で示される縮合ピロ
ール誘導体、その非毒性塩またはその酸付加塩の製造方
法に関する。

【００７３】本発明でＥ、ＱまたはＵが表わすＣ１〜６
アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
基およびその異性体を意味する。本発明で、式

【００７４】

【化４９】

【００７５】が表わす部分的に飽和されたベンゼンとは

【００７６】

【化５０】を意味する。

【００７７】本発明で、式

【００７８】

【化５１】

【００７９】が表わすＣ３〜７シクロアルカンとは、シ
クロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン、シクロヘプタンを意味する。本発明で、式

【００８０】

【化５２】

【００８１】が表わすベンゾ（Ｃ５〜７）シクロアルカ
ンとは、２，３−ジヒドロインデン、１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン、１，２，３，４，５−ペンタ
ヒドロ−ベンゾシクロヘプタンを意味する。

【００８２】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹
およびＲ¹⁰が表わすＣ１〜４アルキル基とは、メチル、
エチル、プロピル、またはブチル基およびその異性体を
意味する。Ｒ³が表わすＣ２〜４アルケニル基とはビニ
ル、プロペニル、またはブテニル基およびその異性体を
意味する。Ｒ³が表わすＣ２〜４アルキニル基とは、エ
チニル、プロピニル、またはブチニル基およびその異性
体を意味する。Ｒ³が表わすＣ１〜４アルコキシ基と
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ
基およびその異性体を意味する。Ｒ³が表わすＣ２〜４
アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオ
キシ、またはブテニルオキシ基およびその異性体を意味
する。Ｒ³が表わすＣ２〜４アルキニルオキシ基とは、
エチニルオキシ、プロピニルオキシ、またはブチニルオ
キシ基およびその異性体を意味する。Ｒ³が表わすＣ２
〜５アシル基とは、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、プロピルカルボニル、またはブチルカルボニル基お
よびその異性体を意味する。Ｒ³が表わすハロゲンと
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を意味する。
Ｒ⁷が表わすフェニル（Ｃ１〜４）アルキル基とは、１
個のフェニル基で置換されたメチル、エチル、プロピ
ル、またはブチル基およびその異性体を意味する。

【００８３】Ｕが表わすＣ２〜６アルケニレン基とはビ
ニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘ
キセニレン基およびその異性体を意味する。Ｕが表わす
Ｃ２〜６アルキニレン基とはエチニレン、プロピニレ
ン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン基および
その異性体を意味する。Ｕが表わすＣ１〜６アルキレン
−Ｏ−基とはメチレン−Ｏ−、エチレン−Ｏ−、トリメ
チレン−Ｏ−、テトラメチレン−Ｏ−、ペンタメチレン
−Ｏ−、ヘキサメチレン−Ｏ−基およびその異性体を意
味する。ただし基中の酸素原子はＲ⁵のみに結合でき
る。Ｒ⁵が表わすＣ４〜７シクロアルキル基とはシクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロ
ヘプチル基を意味する。

【００８４】

【化５３】

【００８５】またはＲ⁵が表わす１個の窒素原子を含有
する４〜７員の複素環とは、例えば、ピロール、ピリジ
ン、アゼピンおよびその環の部分的にまたは完全に飽和
した環（例えばピロリン、ピロリジン、ピペリジン）を
意味する。

【００８６】

【化５４】

【００８７】またはＲ⁵が表わすベンゼンが縮合した１
個の窒素原子を含有する４〜７員の複素環とは、例え
ば、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノ
リン、ベンゾアゼピンおよびその環の部分的にまたは完
全に飽和した環（例えばインドリン、イソインドリン）
を意味する。

【００８８】

【化５５】

【００８９】またはＲ⁵が表わす１個の硫黄原子を含有
する４〜７員の複素環とは、例えば、チオフェン、チエ
イン、チエピンおよびその環の部分的にまたは完全に飽
和した環（例えばチオラン、チアン）を意味する。

【００９０】

【化５６】

【００９１】またはＲ⁵が表わすベンゼンが縮合した１
個の硫黄原子を含有する４〜７員の複素環とは、例え
ば、ベンゾチオフェン、ベンゾチエイン、ベンゾチエピ
ンおよびその環の部分的にまたは完全に飽和した環を意
味する。

【００９２】

【化５７】

【００９３】またはＲ⁵が表わす１個の酸素原子を含有
する４〜７員の複素環とは、例えば、フラン、ピラン、
オキセピンおよびその環の部分的にまたは完全に飽和し
た環（例えば、オキソラン、ジヒドロピラン、テトラヒ
ドロピラン）を意味する。

【００９４】

【化５８】

【００９５】またはＲ⁵が表わすベンゼンが縮合した１
個の酸素原子を含有する４〜７員の複素環とは、例え
ば、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾオキセピンお
よびその環の部分的にまたは完全に飽和した環（例え
ば、クロマン、イソクロマン）を意味する。

【００９６】Ｒ⁵が表わす基中の環の置換基としてのＣ
１〜１０アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル基およびその異性体を意味する。Ｒ⁵が表わ
す基中の環の置換基としてのＣ１〜１０アルコキシ基と
はメトキシ、エトキシ、プロポオキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチ
ルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ基およびその異
性体を意味する。Ｒ⁵が表わす基中の環の置換基として
のハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原
子を意味する。

【００９７】本発明で、−Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｒ⁵が表わすＣ
５〜１０アルキル基とはペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル基およびその異性体を意
味する。本発明で、−Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｒ⁵が表わすＣ５〜
１０アルコキシ基とはペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、
デシルオキシ基およびその異性体を意味する。

【００９８】

【好ましい化合物】一般式（Ia）で示される本発明化合
物のうち、次の式（Ia-A）、（Ia-B）、（Ia-C）、（Ia
-D）、（Ia-E）、（Ia-F）、（Ia-G）、（Ia-H）、（Ia
-I）で示される化合物およびその非毒性塩およびその酸
付加塩が好ましい。

【００９９】

【化５９】

【０１００】（式中、

【０１０１】

【化６０】

【０１０２】は、部分的に飽和したベンゼン、ナフタレ
ン、ベンゾ（Ｃ５〜７）シクロアルカン、インデン、１
個の窒素、１個の硫黄または１個の酸素原子を含有する
４〜７員の複素環、またはベンゼンが縮合した１個の窒
素、１個の硫黄または１個の酸素原子を含有する４〜７
員の複素環を表わし、他の記号は、前記と同じ意味を表
わす。）

【０１０３】より好ましくは、次の式（Ia-1）、（Ia-
2）、（Ia-3）、（Ia-4）、（Ia-5）、（Ia-6）、（Ia-
7）、（Ia-8）、（Ia-9）で示される化合物およびその
Ｃ１〜４アルキルエステル、その非毒性塩およびその酸
付加塩である。

【０１０４】

【表１】

【０１０５】

【表２】

【０１０６】

【表３】

【０１０７】

【表４】

【０１０８】

【表５】

【０１０９】

【表６】

【０１１０】

【表７】

【０１１１】

【表８】

【０１１２】

【表９】

【０１１３】

【表１０】

【０１１４】

【表１１】

【０１１５】

【表１２】

【０１１６】

【表１３】

【０１１７】

【表１４】

【０１１８】

【表１５】

【０１１９】

【表１６】

【０１２０】

【表１７】

【０１２１】

【表１８】

【０１２２】

【表１９】

【０１２３】

【表２０】

【０１２４】

【表２１】

【０１２５】

【表２２】

【０１２６】

【表２３】

【０１２７】

【表２４】

【０１２８】

【表２５】

【０１２９】

【表２６】

【０１３０】

【表２７】

【０１３１】

【表２８】

【０１３２】

【表２９】

【０１３３】

【表３０】

【０１３４】

【表３１】

【０１３５】

【表３２】

【０１３６】

【表３３】

【０１３７】

【表３４】

【０１３８】

【表３５】

【０１３９】

【表３６】

【０１４０】

【表３７】

【０１４１】

【表３８】

【０１４２】

【表３９】

【０１４３】

【表４０】

【０１４４】

【表４１】

【０１４５】

【表４２】

【０１４６】

【表４３】

【０１４７】

【表４４】

【０１４８】

【表４５】

【０１４９】

【表４６】

【０１５０】

【表４７】

【０１５１】

【表４８】

【０１５２】

【表４９】

【０１５３】

【表５０】

【０１５４】

【表５１】

【０１５５】

【表５２】

【０１５６】

【表５３】

【０１５７】

【表５４】

【０１５８】本発明においては、各有効成分または２個
以上の有効成分を用いて、製剤化できる。本発明におい
ては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含す
る。例えば、アルキル、アルコキシ、アルキレンおよび
アルケニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含ま
れ、アルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ
混合物であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が
存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性
体も含まれる。

【０１５９】

【塩】一般式（Ia）および（Ib）で示される本発明化合
物は、相当する塩に変換される。塩は非毒性かつ水溶性
であることが好ましい。適当な塩としては、例えばアル
カリ金属（ナトリウム、カリウム等）の塩、アルカリ土
類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニ
ウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチル
アンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメ
チルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、
フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）
アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩が挙げられる。

【０１６０】一般式（Ia）および（Ib）で示される本発
明化合物は、相当する酸付加塩に変換される。塩は非毒
性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩と
して、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グル
クロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられ
る。

【０１６１】

【製造方法】一般式（Ia）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ic）

【０１６２】

【化６１】

【０１６３】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は、（１）一般式（Id）

【０１６４】

【化６２】

【０１６５】（式中、Ｒ^1aはＣ１〜４アルキル基を表わ
し、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物または、（２）一般式（II）

【０１６６】

【化６３】

【０１６７】（式中、Ｒ^1bはＣ１〜４アルキル基を表わ
し、他の記号は、前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物、または（３）一般式（III）

【０１６８】

【化６４】

【０１６９】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を加水分解することにより
得られる。

【０１７０】本発明化合物である一般式（Id）で示され
る化合物、または一般式（II）で示される化合物または
一般式（III）で示される化合物は、次の工程１に示さ
れる反応を用いたアシル化によって得ることができる。
さらに、一般式（Id）、（II）および（III）で示され
る化合物のうち、Ｔが−ＮＲ⁷ＣＯ−基である化合物
は、次の工程２に示される反応を用いたアシル化によっ
て得ることができる。

【０１７１】

【化６５】

【０１７２】

【化６６】

【０１７３】一般式（Ia）でＲ⁷が水素原子である化合
物は、（ｉ）式（IV）でＲ⁷で表わされる水素原子を、
ベンジルオキシカルボニル基（保護基）に置き換えた化
合物を出発物質として用い、（ii）上記の化合物を反応
させ、（iii）上記反応（ii）で得られた化合物を酸
（塩酸、トリフルオロ酢酸等）を用いて加水分解し、
（iv）上記反応（iii）で得られた化合物をアルカリ性
水溶液（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等）を用いて、加水分解すること
により得られる。

【０１７４】一般式（Ia）で示される本発明化合物のう
ち、一般式（Ie）

【０１７５】

【化６７】

【０１７６】（式中、すべての記号は、前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物は、一般式（Ic）で示さ
れる化合物をチオカルボニル化するか、または、一般式
（Id）、（II）または（III）で示される化合物をチオ
カルボニル化し、加水分解するか、または一般式（If）

【０１７７】

【化６８】

【０１７８】（式中、すべての記号は、前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物は、一般式（Id）で示さ
れる化合物をチオカルボニル化することにより得られる
が、ただし、（ａ）Ｗが硫黄原子を表わし、かつＴが

【０１７９】

【化６９】

【０１８０】を表わす化合物は、一般式（XI）

【０１８１】

【化７０】

【０１８２】（式中、Ｔ^aは、

【０１８３】

【化７１】

【０１８４】（基中、Ｒ^zはｐ−ニトロベンゾイル基の
ような保護基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表
わす。）で示される化合物をチオカルボニル化し、そし
て保護基を除去し、場合により、酸化、加水分解するこ
と、または一般式（XII）

【０１８５】

【化７２】

【０１８６】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物または一般式（XIII）

【０１８７】

【化７３】

【０１８８】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物をチオカルボニル化し、そ
して保護基を除去し、場合により、酸化、加水分解する
ことにより得られ、（ｂ）Ｗが硫黄原子を表わし、かつ
Ｔが−ＮＲ⁷ＣＯ−基を表わす、一般式（Ig）

【０１８９】

【化７４】

【０１９０】（式中、すべての記号は、前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物を一般式（Ｘ）

【０１９１】

【化７５】

【０１９２】（式中、すべての記号は、前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物とのアシル化反応に付
し、場合により、加水分解すること、または一般式（XI
V）

【０１９３】

【化７６】

【０１９４】（式中、すべての記号は、前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物または一般式（XV）

【０１９５】

【化７７】

【０１９６】（式中、すべての記号は、前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物を一般式（Ｘ）

【０１９７】

【化７８】

【０１９８】（式中、すべての記号は、前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物とのアシル化反応に付し
た後、加水分解することにより得られる。

【０１９９】本発明化合物である一般式（Ig）で示され
る化合物または一般式（XIV）または一般式（XV）で示
される化合物は、次の工程３に示される反応を用いて得
ることができる。

【００００】

【化７９】

【０２００】加水分解は公知であり、例えば、水と混和
しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンま
たはこれらの２種以上の混合溶媒等）中、アルカリ（水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム等）の水溶液を用いて、０℃〜１５０℃の温
度で行なわれる。

【０２０１】アシル化反応は公知であり、例えば、有機
溶媒（キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨ
Ｆ、トルエン、アセトニトリル等）中、ルイス酸（塩化
アルミニウム、塩化第三鉄、ボロントリフルオロジエチ
ルエテレート）または塩基（トリエチルアミン、ピリジ
ン等）の存在下または不存在下で、２０〜１５０℃の温
度で行なわれる。

【０２０２】チオカルボニル化反応は公知であり、例え
ば、有機溶媒（ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ＴＨＦ等）中、ラベッソン試薬（Lawesson's rea
gent）を用いて２０〜１５０℃の温度で行なわれる。こ
の反応は、無水条件下で行なうことが好ましい。保護基
の除去は公知の方法により行なわれる。例えば、水と混
和しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ＴＨＦ、ジオキサンまたはこれらの２種以上
の混合溶媒等）中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）または
酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸等）の水溶液を用い
て、０℃〜１５０℃の温度で行なわれる。酸化反応は公
知であり、例えば、スワーン試薬または２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）のような
非金属試薬を用いて行なわれる。

【０２０３】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後、行なっ
てもよい。

【０２０４】

【出発物質および試薬】本発明で用いる出発物質および
試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により
製造することができる。例えば、一般式（IV）で示され
る化合物に含まれるものの中で、式

【０２０５】

【化８０】

【０２０６】で示される化合物は、市販されている。例
えば、一般式（Ｖ）で示される化合物に含まれるものの
中で、式

【０２０７】

【化８１】

【０２０８】（式中、ｍは、１、２または３を表わ
す。）で示される化合物は、公知である［J. Med. Che
m., 28 (8), 1037-1049 (1985)］。例えば、一般式（V
I）で示される化合物に含まれるものの中で、式

【０２０９】

【化８２】

【０２１０】で示される化合物は公知である［J. Org.
Chem., 59 (18), 5230-5234 (1994)］。例えば、一般式
（VII）で示される化合物に含まれるものの中で、式

【０２１１】

【化８３】

【０２１２】（式中、ｍは１、２または３を表わす。）
で示される化合物は公知である［J. Med. Chem., 28
(8), 1037-1049 (1985)］。

【０２１３】

【薬理活性】一般式（Ia）で示される本発明化合物は、
ステロイド５α−リダクターゼ阻害作用を有し、従っ
て、哺乳動物、特にヒトのジヒドロテステステロンの産
生過剰に起因する疾患の予防および／または治療に有用
である。そのような疾患としては、例えば、秀頭症（例
えば、男性型秀頭症）、座瘡、ニキビ、前立腺肥大症、
前立腺ガンが挙げられる。本発明における、ステロイド
５α−リダクターゼ阻害作用は、後記するスクリーニン
グ系で確認されている。

【０２１４】（１）ヒト前立腺からの５α−リダクター
ゼの調製冷凍したヒト前立腺を氷上で解凍し、小片（〜１ｍ
ｍ³）に裁断した。それに、３倍量の氷冷した培養液Ａ
（0.32Ｍショ糖、１ｍＭジチオレトール、５０ｍＭＮＡ
ＤＰＨ、１ｍＭＥＤＴＡを含有する２０ｍＭリン酸カ
リウム、ｐＨ6.5）を加え、最初にブリンクマン・ポリ
トロン（Brinkmann Polytron）ホモジナイザー、そし
て、ダウンス（Dounce）ホモジナイザーでホモジネート
した。ホモジネートをガーゼでろ過し、ろ液を140,000
×ｇ、４℃で、６０分間、遠心分離した。沈渣を３倍量
の培養液Ａで洗浄し、２０％グリセロール、５０ｍＭ
ＮＡＤＰＨおよび１ｍＭジチオレトールを含有する２０
ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ6.5）中に、懸濁した（５−
１０ｍｇタンパク／ｍｌ）。この懸濁液の適当な一定分
量を５α−リダクターゼとして用いた。

【０２１５】（２）アッセイ５α−リダクターゼ活性は、次のようにテステステロン
を５α−ジヒドロテステステロン（ＤＨＴ）に変換する
ことで測定した。緩衝液（１００ｍＭトリスクエン
酸、ｐＨ5.0）、１ｍＭＮＡＤＰＨおよびヒト前立腺５
α−リダクターゼ（0.4−１ｍｇタンパク）を試験官に
注入した。試験化合物（５ｍｌのＤＭＳＯまたはエタノ
ールに溶解した。）または溶媒を試験管に加えた後、溶
液を室温で１０分間、プレインキュベートした。１ｍＭ
¹⁴Ｃ−テステステロンを加えて最終容積を0.5ｍｌにし
て反応を開始させた。３７℃で３０分間インキュベート
したのち、５ｍｌ塩化メチレンを加えて反応を終了さ
せた。1000ｒｐｍで５分間、遠心分離し、有機層（底
部）を採取し、４２℃の水浴中で、その容積を１００ｍ
ｌ以下にした。その溶液をシリカゲルプレートにスポッ
トし、クロロホルム／酢酸エチル（３：１）の混合溶媒
で展開した。プレート上の放射活性は、バイオスキャン
（BIOSCAN）イメージングスキャナーで測定した。セク
ション中のシリカゲルは、バイオスキャン（BIOSCAN）
で同定し、シンチレーションカウンターで測定した。酵
素活性は、ＤＨＴ産物へ変換された放射標識の回収率か
ら計算した。結果を表１９および２０に示す。

【０２１６】

【表５５】

【０２１７】

【表５６】

【０２１８】

【毒性】一般式（Ia）で示される本発明化合物の毒性は
非常に低いものであり、医薬として使用するために十分
安全であると判断できる。

【０２１９】

【医薬品への適用】一般式（Ia）で示される本発明化合
物、その非毒性塩およびその酸付加塩は、ステロイド５
α−リダクターゼ阻害剤として有用である。ステロイド
５α−リダクターゼ阻害剤は、哺乳動物、特にヒトのジ
ヒドロテステステロンの産生過剰に起因する疾患の予防
および／または治療に有用である。そのような疾患とし
ては、例えば、秀頭症（例えば、男性型秀頭症）、座
瘡、ニキビ、前立腺肥大症、前立腺ガンが挙げられる。
一般式（Ia）で示される本発明化合物、その非毒性塩お
よびその酸付加塩を上記の目的で用いるには、通常全身
的または局所的に、通常、経口または非経口で投与され
る。

【０２２０】投与量は年令、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なる。通常成人ひとり当
り、１回に１ｍｇ〜1000ｍｇの範囲で１日１回から数回
経口投与されるか、または成人ひとり当り、１回に１０
０μｇ〜１００ｍｇの範囲で１日１回から数回非経口投
与（好ましくは静脈内投与）される。もちろん前記した
ように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与範
囲より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越え
て投与する必要のある場合もある。

【０２２１】本発明化合物を投与する際、経口投与は固
体組成物、液体組成物およびその他の組成物の形で、ま
た非経口投与は、注射剤、外用液や坐剤の形で行なわれ
る。

【０２２２】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤が含まれる。カプセル
剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれ
る。このような固体組成物においては、ひとつまたはそ
れ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈
剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、グ
ルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セル
ロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム等と混和される。組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステ
アリン酸マグネシウム等のような潤滑剤、繊維素グリコ
ール酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、グルタミ
ン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有し
てもよい。

【０２２３】錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物
質のフィルムで被膜していてもよいし、また２以上の層
で被膜していてもよい。さらにゼラチンのような吸収さ
れうる物質のカプセルも包含される。経口投与のための
液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤を含む。このような液体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般
的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタ
ノール等）に含有される。この組成物は、不活性な希釈
剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。

【０２２４】経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定化剤、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよ
い。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,
691号および同第3,095,355号明細書に詳しく記載されて
いる。

【０２２５】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商
標）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例え
ば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を
含んでいてもよい。

【０２２６】これらはバクテリア保留フィルターを通す
ろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。
これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌
化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して
使用することもできる。非経口投与のためその他の組成
物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、
常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内
投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等
が含まれる。

【０２２７】特に秀頭症、座瘡またはニキビの治療およ
び予防のための経皮投与用の組成物としては、ローショ
ン、トニック、スプレー、溶液剤、懸濁剤、乳液のよう
な外用液剤および軟膏、ゲル、クリームのような塗布剤
が含まれる。このような組成物においては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質と、少なくともひとつの不活性な
希釈剤、例えば蒸溜水、エタノールのような低級アルコ
ール、セタノールのような高級アルコール、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコールのような多価アル
コール、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロ
ース類、動物性および植物性の脂肪、ワセリン、ロウ、
シリコン、オリーブ油のような植物油、界面活性剤、酸
化亜鉛等を含む。この組成物は上記の希釈剤以外にも、
湿潤剤、懸濁剤、芳香剤、防腐剤のような補助剤を含ん
でもよい。

【０２２８】

【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されてい
るカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒
を示し、割合は、体積比を表わす。

【０２２９】参考例１

【化８４】

【０２３０】４′−エチル−４−ビフェニルカルボン酸
（1.13ｇ）、オキサリルクロライド（0.44ｍｌ）および
ジメチルホルムアミド（２滴）のクロロホルム（１０ｍ
ｌ）の懸濁液を３０分間、加熱還流した。混合液を減圧
濃縮し、残渣を、ｍ−キシレン（５ｍｌ）に溶かした。
その溶液に１−メトキシカルボニル−１−イソプロピル
オキシカルボニル−ピロロ［１，２−ａ］ピロール（1.
26ｇ）を加えた。混合液を１８時間、加熱還流した。溶
媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）で精製し、下記物性値を有する標題
化合物（1.1ｇ）を得た。

【０２３１】融点１３０℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.90(2H,d), 7.67(2H,d), 7.58(2
H,d), 7.31(2H,d), 6.40(1H,d), 6.28(1H,d), 5.10(1H,
m), 4.56(2H,t), 3.80(3H,s), 3.11(2H,m), 2.71(2H,
q), 1.33-1.25(9H,m)；ＩＲ（KBr）：2960, 1733, 1618, 1457, 1429, 1401, 1
375, 1332, 1289, 1260, 1219, 1186, 1147, 1097, 88
0, 831, 763cm^-1。

【０２３２】実施例１

【化８５】

【０２３３】参考例１で製造した化合物（1.1ｇ）、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびメタノー
ル（２０ｍｌ）の混合物を１５分間、加熱還流した。混
合液を減圧濃縮し、残渣を、熱水に溶かした。水溶液に
１Ｎ塩酸を加えて酸性化し、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣を酢酸エチルで結晶化し、下記の物性値を有する標題
化合物（５４０ｍｇ）を得た。

【０２３４】融点１６７〜１６８℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.91(2H,d), 7.68(2H,d), 7.59(2
H,d), 7.32(2H,d), 6.92(1H,d), 6.19(1H,d), 4.56(2H,
m), 4.14(1H,dd), 2.91(2H,m), 2.72(2H,q), 1.30(3H,
t)；ＩＲ（KBr）：2965, 1733, 1712, 1611, 1429, 1400, 1
269, 1146, 1046, 890, 827, 760cm^-1。

【０２３５】実施例１（１）〜１（７６）１−メトキシカルボニル−１−イソプロピルオキシカル
ボニルピロロ［１，２−ａ］ピロールの代わりに相当す
るカルボン酸または化合物を用いて、参考例１→実施例
１と同様の操作で次の化合物を得た。

【０２３６】実施例１（１）

【化８６】

【０２３７】融点１２５〜１２８℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.80-2.98(m,2H), 4.09-4.19(m,1
H), 4.45-4.63(m,2H),6.15(d,1H), 6.84(d,1H), 6.99-
7.44(m,7H), 7.83(d,2H)；ＩＲ（KBr）：1732, 1700, 1605, 1557, 1485, 1431, 1
392, 1272, 1244, 1218, 754cm^-1。

【０２３８】実施例１（２）

【化８７】

【０２３９】融点１７１〜１７２℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.85(2H,d), 7.48-7.37(5H,m),
7.04(2H,d), 6.85(1H,d), 6.15(1H,d), 5.15(2H,s), 4.
52(2H,m), 4.12(1H,m), 2.89(2H,m)；ＩＲ（KBr）：3060, 2920, 1732, 1701, 1600, 1557, 1
456, 1430, 1397, 1269, 1249, 1175cm^-1。

【０２４０】実施例１（３）

【化８８】

【０２４１】融点１８９〜１９２℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.78-7.02(m,2H), 4.07-4.18(m,1
H), 4.40-4.67(m,2H),6.17(d,1H), 6.86(d,1H), 7.07
(d,1H), 7.15(d,1H), 7.59(d,2H), 7.85(d,2H)；ＩＲ（KBr）：1719, 1603, 1540, 1466, 1430, 1271, 1
215, 1146, 892, 756cm^-1。

【０２４２】実施例１（４）

【化８９】

【０２４３】融点１３５〜１３７℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 1.20-1.87(m,10H), 2.50-2.65(m,
1H), 2.62-3.00(m,2H), 4.07-4.13(m,1H), 4.38-4.65
(m,2H), 6.14(d,1H), 6.85(d,1H), 7.27(d,2H),7.76(d,
2H)；ＩＲ（KBr）：2925, 1718, 1610, 1558, 1466, 1433, 1
400, 1273, 1215, 1146, 1045, 894, 837, 755cm^-1。

【０２４４】実施例１（５）

【化９０】

【０２４５】融点６５℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.93(m,2H), 4.13(t,1H), 4.54
(m,2H), 6.18(d,1H), 6.85(d,1H), 7.44-7.70(m,3H),
7.78-7.92(m,6H)；ＩＲ（KBr）：3055, 1733, 1654, 1617, 1429, 1271, 8
99, 720, 699cm^-1。

【０２４６】実施例１（６）

【化９１】

【０２４７】融点１９８〜２００℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.77-3.02(m,2H), 4.13(m,1H),
4.42-4.58(m,2H), 6.17(d,1H), 6.89(d,1H), 7.11-7.20
(m,2H), 7.54-7.65(m,4H), 7.91(d,2H)；ＩＲ（KBr）：2965-3200, 1718, 1602, 1466, 1433, 12
73, 849, 830, 760cm^-1。

【０２４８】実施例１（７）

【化９２】

【０２４９】融点１５８℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.41(s,3H), 2.82-3.10(m,2H),
4.10-4.18(m,1H), 4.42-4.68(m,2H), 6.17(d,1H), 6.90
(d,1H), 7.28(d,2H), 7.53(d,2H), 7.67(d,2H),7.89(d,
2H)；ＩＲ（KBr）：1718, 1609, 1465, 1435, 1399, 1273, 1
217, 894, 814, 759cm^-1。

【０２５０】実施例１（８）

【化９３】

【０２５１】融点１４８℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.80-3.05(m,2H), 3.86(s,3H),
4.13(t,1H), 4.46-4.68(m,2H), 6.17(d,1H), 6.90(d,1
H), 7.00(d,2H), 7.56-7.66(m,4H), 7.89(d,2H)；ＩＲ（KBr）：1732, 1722, 1700, 1601, 1572, 1539, 1
489, 1457, 1431, 1268, 1101, 1035, 824, 758cm^-1。

【０２５２】実施例１（９）

【化９４】

【０２５３】融点１３５〜１３８℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.30(s,3H), 2.85-3.05(m,2H),
4.12-4.20(m,1H), 4.45-4.69(m,2H), 6.18(d,1H), 6.92
(d,1H), 7.25-7.30(m,4H), 7.41(d,2H), 7.88(d,2H)；ＩＲ（KBr）：2365, 1733, 1713, 1611, 1557, 1458, 1
430, 1268, 891, 748cm^-1。

【０２５４】実施例１（１０）

【化９５】

【０２５５】融点１７３〜１７６℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.81-3.02(m,2H), 4.13(m,1H),
4.40-4.67(m,2H), 6.17(d,1H), 6.88(d,1H), 7.48-7.68
(m,6H), 7.91(d,2H)；ＩＲ（KBr）：2800-3200, 1766 1732, 1603, 1458, 143
0, 1267cm^-1。

【０２５６】実施例１（１１）

【化９６】

【０２５７】融点８３〜９３℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.33(s,3H), 2.95(m,2H), 4.16
(m,1H), 4.54(m,2H), 6.18(d,1H), 6.91(d,1H),. 7.27-
7.51(m,6H), 7.66-7.74(m,2H)；ＩＲ（KBr）：2920-3395, 2365, 1767, 1732, 1700, 16
67, 1617, 1556, 1467, 1430, 1280, 1255cm^-1。

【０２５８】実施例１（１２）

【化９７】

【０２５９】融点１８２〜１８６℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.81-3.00(m,2H), 4.10-4.19(m,1
H), 4.41-4.68(m,2H),6.17(d,1H), 6.84(d,1H), 7.35-
7.53(m,3H), 7.52-7.62(m,4H), 7.81(d,2H)；ＩＲ（KBr）：1757, 1732, 1703, 1604, 1463, 1430, 1
396, 1267, 890, 817,755cm^-1。

【０２６０】実施例１（１３）

【化９８】

【０２６１】融点５０〜５５℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.72-3.00(m,2H), 4.10(m,1H),
4.36-4.62(m,2H), 6.13(d,1H), 6.82(d,1H), 7.01-7.23
(m,4H), 7.30-7.48(m,4H), 7.53(d,1H)；ＩＲ（KBr）：3445, 3130, 2960, 1733, 1702, 1618, 1
552, 1485, 1432, 1267, 1230, 853, 745cm^-1。

【０２６２】実施例１（１４）

【化９９】

【０２６３】融点１５０℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.79-2.97(m,6H), 4.07-4.19(m,1
H), 4.40-4.65(m,2H),6.15(d,1H), 6.84(d,1H), 7.15-
7.28(m,7H), 7.75(d,2H)；ＩＲ（KBr）：2325, 1711, 1616, 1456, 1432, 1396, 1
273, 1236, 892cm^-1。

【０２６４】実施例１（１５）

【化１００】

【０２６５】融点６４〜６５℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.75-3.03(m,2H), 4.12(m,1H),
4.32-4.70(m,2H), 6.16(d,1H), 6.83(d,1H), 7.42-7.70
(m,4H), 7.82(d,2H), 8.00(t, 2H), 8.20(s,1H)；ＩＲ（KBr）：3425, 3060, 1733, 1654, 1618, 1596, 1
464, 1430, 1257, 716cm^-1。

【０２６６】実施例１（１６）

【化１０１】

【０２６７】融点１９５℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.72-3.03(m,2H), 4.13(t,1H),
4.40-4.71(m,2H), 6.18(d,1H), 6.88(d,1H), 7.20-7.29
(m,1H), 7.49(m,1H), 7.58-7.70(m,3H), 7.90(d,2H)；ＩＲ（KBr）：3400, 3060, 1748, 1733, 1604, 1486, 1
447, 1430m 1267, 891, 756cm^-1。

【０２６８】実施例１（１７）

【化１０２】

【０２６９】融点１１９〜１２２℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.75-2.95(m,2H), 4.08-4.17(m,1
H), 4.38(m,4H), 4.53(m,2H), 6.15(d,1H), 6.83(d,1
H), 6.94-7.03(m,5H), 7.25-7.35(m,2H), 7.85(d,2H)；ＩＲ（KBr）：3460, 1730, 1599, 1489, 1453, 1430, 1
396, 1297, 1174, 1141, 1062, 936, 890, 843, 753cm
^-1。

【０２７０】実施例１（１８）

【化１０３】

【０２７１】融点１２３℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 0.93(t,3H), 1.35(m,2H), 1.61
(m,2H), 2.63(t,2H), 2.87(m,2H), 4.10(t,1H), 4.51
(m,2H), 5.09(s,2H), 6.14(d,1H), 6.83(d,1H), 7.02
(d,2H), 7.20(d,2H), 7.30(d,2H), 7.84(d,2H)；ＩＲ（CHCl₃）: 3020, 2250, 1790, 1712, 1600, 1463,
1378, 1093, 898cm^-1。

【０２７２】実施例１（１９）

【化１０４】

【０２７３】融点２１８℃（分解）；ＮＭＲ（DMSO-d₆)：δ 2.77(q,2H), 4.13(t,1H), 4.25-
4.52(m,2H), 6.13(d,1H), 6.86(d,1H), 7.77-8.02(m,5
H), 8.21-8.33(m,2H), 8.53(s,1H)；ＩＲ（KBr）：3415, 3075, 1729, 1605, 1526, 1429, 1
346, 1267, 890, 732cm^-1。

【０２７４】実施例１（２０）

【化１０５】

【０２７５】融点６５℃（分解）；ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 2.40(s,3H), 2.80-2.98(m,2H), 4.0
8-4.15(m,1H), 4.42-4.67(m,2H), 5.10(s,2H), 6.10(d,
1H), 6.59(d,1H), 6.75-6.91(m,3H), 7.32-7.50(m,5
H)；ＩＲ（KBr）：3000, 1731, 1760, 1598, 1456, 1430, 1
398, 1266, 1239, 1169, 756cm^-1。

【０２７６】実施例１（２１）

【化１０６】

【０２７７】融点５３〜５４℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.75-3.00(m,2H), 4.04(s,2H),
4.10(m,1H), 4.41-4.62(m,2H), 6.13(d,1H), 6.83(d,1
H), 7.18-7.38(m,7H), 7.75(d,2H)。

【０２７８】実施例１（２２）

【化１０７】

【０２７９】ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 1.25-2.10(m,10H),
2.80-2.95(m,2H), 4.12(t,2H), 4.28-4.62(m,2H), 6.14
(d,1H), 6.84(d,1H), 6.93(d,2H), 7.82(d,2H)；ＩＲ（KBr）：3155, 2980, 2250, 1599, 1465, 1379, 1
249, 1168, 1093, 983, 924, 882, 757, 698, 650c
m^-1。

【０２８０】実施例１（２３）

【化１０８】

【０２８１】ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 2.72-3.03(m,2H), 4.0
6-4.20(m,3H), 4.40-4.65(m,2H), 6.12(d,1H), 6.64(d,
1H), 7.20-7.48(m,7H), 7.65-7.80(m,2H). ＩＲ（KBr）：2800, 1732, 1761, 1699, 1617, 1600, 1
592, 1557, 1560, 1431, 1395, 1271cm^-1。

【０２８２】実施例１（２４）

【化１０９】

【０２８３】融点１１９℃（分解）；ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 2.80-2.95(m,2H), 4.07(t,1H), 4.4
3-4.62(m,2H), 4.07(t,1H), 4.43-4.62(m,2H), 6.18(d,
1H), 6.86(d,1H), 7.38-8.25(m,9H)；ＩＲ（KBr）：3000, 1716, 1595, 1516, 1488, 1431, 1
404, 1312, 1269, 1178, 1142, 890, 754, 705cm^-1。

【０２８４】実施例１（２５）

【化１１０】

【０２８５】融点１８０℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 0.86(s,9H), 1.04-1.92(m,9H),
2.71-2.97(m,3H), 4.03-4.09(m,1H), 4.28-4.53(m,2H),
6.09(d,1H), 6.96(d,1H)；ＩＲ（KBr）：2935, 1713, 1636, 1481, 1447, 1405, 1
288, 1255, 1226, 922, 760cm^-1。

【０２８６】実施例１（２６）

【化１１１】

【０２８７】融点７９〜８１℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 1.48-1.83(m,4H), 1.92-2.10(m,4
H), 2.83(m,2H), 4.06(m,1H), 4.25-4.53(m,2H), 6.12
(d,1H), 7.01(d,1H), 7.15-7.35(m,5H)；ＩＲ（KBr）：3055, 2920, 1732, 1634, 1602, 1486, 1
445, 1403, 1254, 1208, 1181, 1077, 942, 759, 737,
696cm^-1。

【０２８８】実施例１（２７）

【化１１２】

【０２８９】ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 0.80-1.10(m,3H), 1.4
6-1.68(m,4H), 1.69-1.93(m,4H), 2.82(m,2H), 4.04(m,
1H), 4.38(m,2H), 6.07(d,1H), 6.95(dd,1H)；ＩＲ（type 61 card）：1732, 1708, 1647, 1618, 145
8, 1461, 726cm^-1。

【０２９０】実施例１（２８）

【化１１３】

【０２９１】融点７１〜７３℃；ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 1.42(m,2H), 1.76(m,1H), 2.60(t,2
H), 2.82(m,2H), 4.05(dd,1H), 4.40(m,2H), 6.10(d,1
H), 7.03(d,1H), 7.1-7.4(m,5H)；ＩＲ（KBr）：1732, 1622, 1466, 1431, 1085, 956, 76
2cm^-1.

【０２９２】実施例１（２９）

【化１１４】

【０２９３】ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 1.35-1.85(m,6H),
2.57-2.96(m,6H), 4.00-4.10(m,1H),4.27-4.53(m,2H),
6.08(d,1H), 6.92(d,1H), 7.15-7.32(m,5H)；ＩＲ（KBr）：2940, 2250, 1713, 1636, 1457, 1435, 1
408, 1380, 1093, 925, 884, 755, 700, 649cm^-1。

【０２９４】実施例１（３０）

【化１１５】

【０２９５】融点７５〜７８℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.81(m,2H), 4.05(m,2H), 4.38
(m,2H), 6.13(d,1H), 7.09(d,1H), 7.31-7.47(m,5H),
7.50-7.58(m,4H)；ＩＲ（KBr）：3405, 3025, 1757, 1732, 1648, 1617, 1
464, 1431, 1278, 1198, 753, 695cm^-1。

【０２９６】実施例１（３１）

【化１１６】

【０２９７】ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 1.60-1.84(m,8H),
2.60-2.97(m,2H), 4.00-4.10(m,1H),4.22-4.40(m,2H),
6.07(d,1H), 6.91(d,1H), 7.16-7.27(m,5H)。

【０２９８】実施例１（３２）

【化１１７】

【０２９９】融点１１０〜112.5℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.83(m,2H), 3.09(s,4H), 4.05
(m,1H), 4.3-4.5(m,2H),6.08(d,1H), 6.93(d,1H), 7.26
(m,5H)；ＩＲ（KBr）：3020, 1740, 1599, 1466, 1427, 1287, 1
179, 1090, 1061, 961, 736, 698cm^-1。

【０３００】実施例１（３３）

【化１１８】

【０３０１】融点６４〜６６℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 1.97-2.10(m,2H), 2.64-2.87(m,6
H), 4.03(q,1H), 4.27-4.50(m,2H), 6.07(d,1H), 6.87
(d,1H), 7.17-7.27(m,5H)；ＩＲ（KBr）：3150, 2250, 1808, 1711, 1637, 1465, 1
380, 1289, 1243, 1091, 985, 920, 900, 736, 648c
m^-1。

【０３０２】実施例１（３４）

【化１１９】

【０３０３】融点１７２〜１７３℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.75-2.98(m,2H), 4.08-4.18(m,1
H), 4.37-4.63(m,2H),6.20(d,1H), 7.18(d,1H), 7.34
(d,1H), 7.35-7.50(m,3H), 7.65-7.70(m,3H), 7.67(dd,
2H), 7.79(d,1H)；ＩＲ（KBr）：3055, 1739, 1732, 1691, 1558, 1462, 1
426, 1269, 1173, 1136, 1061, 832, 754, 734cm^-1。

【０３０４】実施例１（３５）

【化１２０】

【０３０５】融点７８〜７９℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.88(m,2H), 4.12(m,1H), 4.55
(m,2H), 6.25(s,1H), 6.80(s,1H), 7.31-7.54(m,5H),
7.79(d,2H)；ＩＲ（KBr）：3125, 2960, 1733, 1603, 1574, 1515, 1
470, 1271, 849, 758,686cm^-1。

【０３０６】実施例１（３６）

【化１２１】

【０３０７】融点１４５〜１４７℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.89(m,2H), 4.14(m,1H), 4.51
(m,2H), 6.22(d,1H), 7.25(d,1H), 7.41(m,2H), 7.89
(m,2H), 8.03(s,1H)；ＩＲ（KBr）：3370, 3055, 1732, 1763), 1597, 1507,
1464, 1427, 1273, 1183, 1120, 750cm^-1。

【０３０８】実施例１（３７）

【化１２２】

【０３０９】融点１４８〜１５０℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 1.69(m,4H), 1.88(m,4H), 2.81
(m,2H), 3.42(m,1H), 4.05(m,1H), 4.26-4.53(m,2H),
6.09(d,1H), 6.95(d,1H)；ＩＲ（KBr）：3140, 2960, 1736, 1610, 1468, 1429, 1
244, 1215, 1175, 1087, 1052, 970, 888, 780, 697cm
^-1.

【０３１０】実施例１（３８）

【化１２３】

【０３１１】融点１５０〜１５１℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 0.8-1.9(m,21H), 2.80(m,2H), 4.
04(dd,1H), 4.35(m,2H), 6.08(d,1H), 6.95(d,1H)；ＩＲ（KBr）：2925, 1736, 1603, 1465, 1429, 1174, 1
076, 932, 776cm^-1。

【０３１２】実施例１（３９）

【化１２４】

【０３１３】融点２００〜２０４℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 1.25-1.85(m,10H), 2.70-3.02(m,
3H), 4.00-4.09(m,1H), 4.28-4.51(m,2H), 6.09(d,1H),
6.96(d,1H)；ＩＲ（KBr）：2935, 1732, 1602, 1464, 1429, 1303, 1
268, 1233, 1200, 1176, 1078, 1025, 947, 766cm^-1。

【０３１４】実施例１（４０）

【化１２５】

【０３１５】融点１６５〜１６７℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.90(m,2H), 4.01(s,3H), 4,14
(m,1H), 4.53(m,2H), 6.18(d,1H), 7.06(d,1H), 7.10-
7.44(m,4H), 7.70(d,1H)；ＩＲ（KBr）：3050, 2930, 1705, 1602, 1506, 1465, 1
428, 1256, 1233, 1135, 747cm^-1。

【０３１６】実施例１（４１）

【化１２６】

【０３１７】ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 1.4-1.6(m,4H), 1.8
-2.0(m,4H), 2.2(m,1H), 2.8(m,2H), 2.9(m,1H), 3.4
(s,3H), 4.05(dd,1H), 4.4(m,2H), 6.11(d,1H), 6.19
(d,1H),6.95(dd,1H)。

【０３１８】実施例１（４２）

【化１２７】

【０３１９】融点１６３〜１６７℃；ＮＭＲ（CDCl₃)：δ 1.37(s,9H), 2.86(m,2H), 4.09(t,
1H), 4.40-4.61(m,2H), 6.16(d,1H), 7.19(d,1H), 7.40
(d,1H)；ＩＲ（KBr）：2965, 1704, 1606, 1584, 1515, 1459, 1
429, 1400, 1271, 1229, 1053, 852, 798, 741cm^-1。

【０３２０】実施例１（４３）

【化１２８】

【０３２１】ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.00-2.38(m,2H),
2.69-2.93(m,2H), 3.68-3.80(m,1H),3.89(m,3H), 4.06
(m,2H), 4.26-4.57(m,2H), 6.12(d,1H), 6.95(d,1H)。

【０３２２】実施例１（４４）

【化１２９】

【０３２３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.85(2H,d), 7.70-7.60(4H,m),
7.50-7.35(3H,m), 6.80(1H,d), 6.20(1H,d), 4.50(2H,
t), 4.00(1H,t), 2.35-1.90(4H,m)；ＩＲ（KBr）：3449, 1713, 1620, 1604, 1486, 1466, 1
450, 1428, 1391, 1337, 1319, 1244, 1166, 1050, 100
8cm-1。

【０３２４】実施例１（４５）

【化１３０】

【０３２５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.80(2H,d), 7.50-7.30(5H,m),
7.00(2H,d), 6.75(1H,d), 6.20(1H,d), 5.15(2H,s), 4.
50(2H,t), 4.00(1H,t), 2.30-1.90(4H,m)；ＩＲ（KBr）：3469, 1713, 1604, 1562, 1509, 1490, 1
466, 1428, 1388, 1318, 1244, 1163cm^-1。

【０３２６】実施例１（４６）

【化１３１】

【０３２７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.80(2H,d), 7.45-7.35(2H,m),
7.20-6.95(5H,m), 6.75(1H,d), 6.20(1H,d), 4.50(2H,
t), 3.95(1H,t), 2.30-1.90(4H,m)；ＩＲ（KBr）：3447, 2961, 1735, 1593, 1563, 1489, 1
467, 1455, 1426, 1390, 1365, 1321, 1289, 1240, 116
1, 1049cm^-1。

【０３２８】実施例１（４７）

【化１３２】

【０３２９】融点１９３〜１９４℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 7.91(2H,d), 7.70-7.63(4H,m),
7.55-7.39(3H,m), 6.90(1H,d), 6.18(1H,d), 4.70-4.40
(2H,m), 4.14(1H,dd), 3.05-2.75(2H,m)；ＩＲ（KBr）：3030, 1721, 1608, 1467, 1432, 1401, 1
275, 1147, 893, 851,744cm^-1。

【０３３０】実施例１（４８）

【化１３３】

【０３３１】融点６０〜６５℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 0.93(d,6H), 1.81-2.02(m,1H),
2.53(d,2H), 2.73-3.00(m,2H), 4.07-4.11(m,1H), 4.40
-4.66(m,2H), 6.14(d,1H), 6.85(d,1H), 7.22(d,2H),
7.75(d,2H)；ＩＲ（KBr）：3155, 2955, 2255, 1712, 1605, 1463, 1
432, 1381, 1269, 1094cm^-1。

【０３３２】実施例１（４９）

【化１３４】

【０３３３】融点１３５℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 1.35(d,6H), 2.75(m,2H), 4.12
(m,1H), 4.41-4.72(m,3H), 6.14(d,1H), 6.83(d,1H),
6.92(d,2H), 7.83(d,2H)。

【０３３４】実施例１（５０）

【化１３５】

【０３３５】融点１４０℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.92(m,2H), 4.17(m,1H), 4.60
(m,2H), 6.19(d,1H), 6.92(d,1H), 7.59(m,2H), 7.91
(m,4H), 8.36(s,1H)。

【０３３６】実施例１（５１）

【化１３６】

【０３３７】融点１９０℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 1.36(s,9H), 2.88(m,2H), 4.12
(m,1H), 4.52(m,2H), 6.14(d,1H), 6.86(d,1H), 7.46
(d,2H), 7.60(d,2H)。

【０３３８】実施例１（５２）

【化１３７】

【０３３９】融点８７〜９０℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 1.06(t,3H), 1.83(m,2H), 2.88
(m,2H), 3.99(t,2H), 4.12(m,1H), 4.51(m,2H), 6.14
(d,1H), 6.83(d,1H), 6.94(d,2H), 7.83(d,2H)；ＩＲ（KBr）：3425, 2960, 1716, 1611, 1249, 1215, 7
53cm^-1。

【０３４０】実施例１（５３）

【化１３８】

【０３４１】融点１６２〜１６６℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.70-3.00(m,2H), 4.12(t,3H),
4.40-4.68(m,2H), 6.16(d,1H), 6.81(d,1H), 7.09-7.17
(m,2H), 7.81-7.88(m,2H)；ＩＲ（KBr）：3100, 2925, 1718, 1613, 1465, 1436, 1
415, 1297, 1274, 1216, 1155, 1029, 895, 846, 750cm
^-1。

【０３４２】実施例１（５４）

【化１３９】

【０３４３】融点１９４〜１９５℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.87(m,2H), 4.11(m,1H), 4.46
(m,2H), 6.18(d,1H), 7.11(m,2H), 7.56(d,1H)；ＩＲ（KBr）：3445, 1715, 1612, 1414, 1272, 1217, 8
35, 799, 733cm^-1。

【０３４４】実施例１（５５）

【化１４０】

【０３４５】融点１７０℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.78-3.02(m,2H), 4.01-4.12(m,1
H), 4.38-4.60(m,2H),6.19(d,1H), 6.77(d,1H), 7.94
(d,2H), 8.31(d,2H)；ＩＲ（KBr）：3000, 1740, 1708, 1609, 1571, 1512, 1
465, 1422, 1337, 1262, 1193, 1167, 1140, 846cm^-1。

【０３４６】実施例１（５６）

【化１４１】

【０３４７】融点５４〜５９℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.40-3.00(m,2H), 4.02-4.20(m,3
H), 4.35-4.60(m,2H),6.14(d,1H), 6.80-6.88(m,1H),
7.05-7.51(m,7H), 7.70-7.79(m,2H)。

【０３４８】実施例１（５７）

【化１４２】

【０３４９】融点６８〜７３℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.77-2.98(m,2H), 4.12(s,2H),
4.37-4.60(m,3H), 6.15(m,1H), 6.70(m,1H), 7.10-7.80
(m,9H)；ＩＲ（KBr）：2900, 1717, 1616, 1576, 1464, 1430, 1
401, 1274, 1043, 1008, 748cm^-1。

【０３５０】実施例１（５８）

【化１４３】

【０３５１】融点９５℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.44(s,3H), 2.70-2.86(m,2H),
4.04(m,1H), 4.07(s,2H), 4.35(m,2H), 6.10(d,1H), 7.
03-7.14(m,2H), 7.22-7.31(m,1H), 7.50-7.54(m,1H),
7.80-7.88(m,1H)。

【０３５２】実施例１（５９）

【化１４４】

【０３５３】融点１４９〜１５１℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.90(m,2H), 4.12(m,1H), 4.15
(s,2H), 4.52(m,2H), 6.14(d,1H), 6.81(d,1H), 7.15-
7.40(m,7H), 7.74(d,2H)；ＩＲ（KBr）：3055, 2920, 1715, 1618, 1578, 1478, 1
466, 1434, 1291, 1267, 1255, 897cm^-1。

【０３５４】実施例１（６０）

【化１４５】

【０３５５】融点（軟化）６０℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.88(m,2H), 4.11(m,1H), 4.15
(s,2H), 4.52(m,2H), 6.16(m,1H), 6.80(m,1H), 7.05
(d,1H), 7.15-7.50(m,6H), 7.71(t,2H)；ＩＲ（KBr）：3420, 2990, 1770, 1732, 1701, 1667, 1
616, 1558, 1464, 1433, 1399, 1270, 1201, 740cm^-1。

【０３５６】実施例１（６１）

【化１４６】

【０３５７】融点（軟化）７５℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.90(m,2H), 4.05-4.15(m,1H),
4.12(s,2H), 4.50(m,2H), 6.17(d,1H), 6.78(d,1H), 7.
03-7.75(m,9H)；ＩＲ（KBr）：3050, 2915, 2665, 1728, 1723, 1614, 1
558, 1465, 1429, 1401, 1304, 1266, 1081, 1041, 101
2, 890, 748, 689cm^-1。

【０３５８】実施例１（６２）

【化１４７】

【０３５９】融点１１３〜１２０℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.87(m,2H), 4.12(m,1H), 4.92
(m,2H), 6.15(d,1H), 6.93(d,1H), 7.40-7.64(m,4H),
7.88(m,2H), 7.98(m,3H)；ＩＲ（KBr）：3125, 1738, 1653, 1577, 1538, 1481, 1
460, 1428, 1402, 1305, 1278, 1232, 1173, 1048, 74
6, 696cm^-1。

【０３６０】実施例１（６３）

【化１４８】

【０３６１】融点１２０〜１２５℃；ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 2.87(m,2H), 3.87(s,3H), 4.10(m,1
H), 4.50(m,2H), 6.15(d,1H), 6.83(d,1H), 6.95(d,2
H), 7.85(d,2H)；ＩＲ（Type 61 card）：3000, 1733, 1732, 1601, 155
0, 1463, 1432, 1257,1228, 1025, 890, 755, 616c
m^-1。

【０３６２】実施例１（６４）

【化１４９】

【０３６３】融点１２９〜１３２℃；ＮＭＲ（CDCl₃/DMSO-d₆）：δ 2.81(m,2H), 4.02(m,1
H), 4.45(m,2H), 6.11(d,1H), 6.80(d,1H), 6.87(d,2
H), 7.73(d,2H), 9.48(s,1H)；ＩＲ（KBr）：3185, 1716, 1605, 1580, 1465, 1430, 1
398, 1270, 1214, 754cm^-1。

【０３６４】実施例１（６５）

【化１５０】

【０３６５】ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.82(m,2H), 4.45-
4.80(m,3H), 6.18(d,1H), 6.85(d,1H), 7.67(t,2H), 8.
14(d,1H), 8.40(d,1H)。

【０３６６】実施例１（６６）

【化１５１】

【０３６７】融点７０〜７５℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.92(m,2H), 4.12(m,1H), 4.54
(m,2H), 6.09(d,1H), 6.42(d,1H), 7.50-7.90(m,3H),
8.15(d,1H)；ＩＲ（ＫＢｒ）：3180, 2920, 1750, 1734, 1684, 163
2, 1603, 1529, 1471,1348, 1271cm^-1。

【０３６８】実施例１（６７）

【化１５２】

【０３６９】融点６１〜６３℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.90(2H,m), 4.12(1H,m), 4.53(2
H,m), 6.11(1H,d), 6.54(1H,d), 7.37(4H,m)；ＩＲ（KBr）：2965, 1733, 1702, 1623, 1583, 1560, 1
490, 1465, 1432, 1408, 1282, 1198, 1173, 1150, 106
0, 1032, 891, 764, 743cm^-1。

【０３７０】実施例１（６８）

【化１５３】

【０３７１】ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.87(2H,m), 4.10(1
H,m), 4.45(2H,m), 6.12(1H,d), 6.72(3H,m), 7.22(2H,
m), 7.71(1H,d)。

【０３７２】実施例１（６９）

【化１５４】

【０３７３】融点（軟化）７２℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.85(2H,m), 4.09(1H,t), 4.48(2
H,m), 4.72(4H,s), 6.11(1H,d), 6.75(2H,d), 6.82(1H,
d), 7.21-7.38(10H,m), 7.77(2H,d)；ＩＲ（KBr）：2925, 1730, 1594, 1518, 1492, 1464, 1
431, 1399, 1356, 1275, 1233, 1187, 1140, 949, 754,
729, 694cm^-1。

【０３７４】実施例１（７０）

【化１５５】

【０３７５】融点８２℃（分解）；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.88(m,2H), 4.10(t,1H), 4.41
(s,2H), 4.50(m,2H), 6.12(d,1H), 6.64(d,2H), 6.83
(d,1H), 7.30(m,5H), 7.77(d,2H)；ＩＲ（KBr）：3385, 3025, 1730, 1604, 1556, 1520, 1
489, 1464, 1431, 1400, 1336, 1274, 1118, 1142, 88
9, 757cm^-1。

【０３７６】実施例１（７１）

【化１５６】

【０３７７】融点（軟化）７２℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.84(m,2H), 4.08(m,1H), 4.45
(m,2H), 4.69(s,4H), 5.99(d,1H), 6.48(d,1H), 6.89
(m,1H), 7.10-7.42(m,13H)；ＩＲ（KBr）：3055, 2910, 1737, 1729, 1617, 1592, 1
569, 1490, 1465, 1427, 1422, 1397, 1355, 1268, 104
0, 986, 791, 743cm^-1。

【０３７８】実施例１（７２）

【化１５７】

【０３７９】ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.90(m,2H), 4.13
(m,1H), 4.55(m,2H), 6.18(d,1H), 6.81(d,1H), 7.14
(m,1H), 7.53(m,4H), 7.86(d,1H), 8.01(m,2H), 8.71
(d,1H), 11.36(brs,1H)。

【０３８０】実施例１（７３）

【化１５８】

【０３８１】ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.85(m,2H), 4.16
(m,3H), 4.24(s,4H), 4.43(m,1H), 6.08(d,1H), 6.50
(d,1H), 6.96(m,2H), 7.26(m,12H)。

【０３８２】実施例１（７４）

【化１５９】

【０３８３】ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.86(m,2H), 4.08
(m,1H), 4.47(m,2H), 5.60(s,1H), 6.10(d,1H), 6.55
(d,2H), 6.80(d,1H), 7.20-7.42(m,10H), 7.72(d,2H)；ＩＲ（KBr）：3400, 1732, 1602, 1558, 1517, 1472, 1
466, 1270cm^-1。

【０３８４】実施例１（７５）

【化１６０】

【０３８５】融点１９２℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 0.80-1.90(m,20H), 2.84(m,3H),
4.04(m,1H), 4.38(m,2H), 6.09(d,J=3.28Hz,1H), 6.96
(d,J=4.00Hz,1H)。

【０３８６】実施例１（７６）

【化１６１】

【０３８７】ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 0.80-1.90(m,24H),
2.83(m,3H), 4.03(m,1H), 4.38(m,2H), 6.08(d,J=3.66H
z, 1H), 6.96(d,J=4.04Hz,1H)。

【０３８８】実施例２

【化１６２】

【０３８９】実施例１（４７）で製造した化合物（0.53
ｇ）およびラベッソン試薬（Lawessons reagent)（0.32
ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を室温
で２４時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を水（３０ｍ
ｌ）に懸濁し、６０℃で２時間加熱した。溶液をろ過
し、固形物を乾燥させた。固形物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１
９）で精製した。得られた層を混合し濃縮した。残渣を
エテール−ヘキサンで抽出し、下記物性値を有する標題
化合物（２７６ｍｇ）を得た。

【０３９０】融点１４３〜１４５℃；ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.73-3.06(m,2H), 4.07-4.19(m,1
H), 4.50-4.82(m,2H),6.24(d,1H), 6.76(d,1H), 7.30-
7.80(m,9H)；ＩＲ（ＫＢｒ）：3025, 2915, 1714, 1422, 1260, 123
2, 1149, 1063, 1041,1031, 835, 760, 725, 690cm^-1。

【０３９１】実施例２（１）実施例１（４７）で製造した化合物の代わりに相当する
化合物を用いて、実施例２と同様の操作で次の化合物を
得た。

【０３９２】実施例２（１）

【化１６３】ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 0.80-1.95(m,21H), 2.80(m,2H),
4.03(m,1H), 4.55(m,2H), 6.18(d,1H), 7.12(d,1H)。

【０３９３】

【製剤例】以下の各成分を常法により混合した後、打錠
して１錠中に５０ｍｇの活性成分を有する錠剤１００錠
を得た。・５−（４′−エチル−４−ビフェニルカルボニル）−１，２−ジヒドロ− ３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸 5ｇ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） 0.2ｇ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） 0.1ｇ・微結晶セルロース 4.7ｇ

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/40 ＡＥＤ 31/435 ＡＤＴ 31/435 ＡＤＴ 31/55 ＡＤＡ 31/55 ＡＤＡＣ０７Ｄ 471/04 １０４Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｚ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ia）【化１】［式中、Ｗは酸素または硫黄原子を表わし、ｍは１、２
または３を表わし、Ｅは単結合またはＣ１〜６アルキレ
ン基を表わし、【化２】は、ベンゼン、部分的に飽和したベンゼン、Ｃ３〜７シ
クロアルカン、ナフタレン、ベンゾ（Ｃ５〜７）シクロ
アルカン、インデン、１個の窒素、１個の硫黄または１
個の酸素原子を含有する４〜７員の複素環、またはベン
ゼンが縮合した１個の窒素、１個の硫黄または１個の酸
素原子を含有する４〜７員の複素環を表わし、Ｒ¹は水
素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ²は水素
原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、ｎは１、２ま
たは３を表わし、Ｒ³は各々独立して、（１）水素原
子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４
アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル
オキシ、Ｃ２〜４アルキニルオキシ、Ｃ２〜５アシル、
ハロゲン、トリフルオロメチル、水酸基、シアノ、ニト
ロ、アミノ、アジド、−ＣＯＯＲ⁴基（基中、Ｒ⁴は水素
原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、−Ｓ
（Ｏ）_p−Ｒ¹⁰基（基中、ｐは０、１または２を表わ
し、Ｒ¹⁰は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）、（２）−Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｒ⁵基（基中、Ｑは単結
合またはＣ１〜６アルキレン基を表わし、Ｔは単結合、
−Ｏ−、【化３】 −Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷基−または−Ｎ
Ｒ⁷ＣＯ−基（基中、Ｒ⁷は水素原子、Ｃ１〜４アルキ
ル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４）アルキル基を
表わし、−ＮＲ⁷ＣＯ−基中の窒素原子は−Ｑ−または
−Ｕ−に結合してもよい。）を表わし、Ｕは単結合、Ｃ
１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６ア
ルキニレンまたはＣ１〜６アルキレン−Ｏ−基（Ｃ１〜
６アルキレン−Ｏ−基中の酸素原子は、Ｒ⁵のみに結合
できる。）を表わし、Ｒ⁵は、（ｉ）Ｃ４〜７シクロア
ルキル基、（ii）フェニル基、（iii）ジフェニルメチ
ル基または（iv）１個の窒素、１個の硫黄または１個の
酸素原子を含有する４〜７員の複素環、またはベンゼン
が縮合した１個の窒素、１個の硫黄または１個の酸素原
子を含有する４〜７員の複素環を表わし、Ｒ⁵の
（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）中の環は１〜３個の
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、水酸基、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはＣＯＲ⁶
基（基中、Ｒ⁶はＣ１〜４アルキルまたはＮＲ⁸Ｒ⁹基
（基中、Ｒ⁸およびＲ⁹は各々独立して水素原子またはＣ
１〜４アルキル基を表わす。）で置換されてもよく、ま
たは、−Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｒ⁵基は、Ｃ５〜１０アルキルま
たはＣ５〜１０アルコキシ基を表わす。）を表わす。］
で示される化合物、またはその非毒性塩またはその酸付
加塩を有効成分として含有する哺乳動物のジヒドロテス
トステロンの産生過剰に起因した疾患の予防および／ま
たは治療剤。
【請求項２】哺乳動物のジヒドロテストステロンの産
生過剰に起因した疾患が、秀頭症（男性型秀頭症）、座
瘡、ニキビ、前立腺肥大症および前立腺ガンである請求
項１記載の予防および／または治療剤。
【請求項３】化合物が、(1) ５−（４−ビフェニルカ
ルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(2) ５−（４−イソ
ブチルベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(3) ５−
（４−イソプロポキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン
酸、(4) ５−ナフトイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(5) ５
−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン
酸、(6) ５−（４−プロポキシベンゾイル）−１，２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−
カルボン酸、(7) ５−（４−フルオロベンゾイル）−
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロー
ル−１−カルボン酸、(8) ５−（５−ブロモテノイル）
−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロ
ール−１−カルボン酸、(9) ５−（４−ニトロベンゾイ
ル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
ピロール−１−カルボン酸、(10）５−（４−メトキシ
ベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(11)５−（４−ヒ
ドロキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(12)５−
（３−ニトロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(13)
５−（２−ニトロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、
(14)５−（２−クロロベンゾイル）−１，２−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン
酸および(15)５−（２−アミノベンゾイル）−１，２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−
カルボン酸からなる群から選ばれる請求項１記載の予防
および／または治療剤。
【請求項４】一般式（Ib）【化４】（式中、Ｗは酸素または硫黄原子を表わし、ｍは１、２
または３を表わし、Ｅは単結合またはＣ１〜６アルキレ
ン基を表わし、【化５】は、ベンゼン、部分的に飽和したベンゼン、Ｃ３〜７シ
クロアルカン、ナフタレン、ベンゾ（Ｃ５〜７）シクロ
アルカン、インデン、１個の窒素、１個の硫黄または１
個の酸素原子を含有する４〜７員の複素環、またはベン
ゼンが縮合した１個の窒素、１個の硫黄または１個の酸
素原子を含有する４〜７員の複素環を表わし、Ｒ¹は水
素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ²は水素
原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、ｎは１、２ま
たは３を表わし、Ｒ³は各々独立して、（１）水素原
子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４
アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル
オキシ、Ｃ２〜４アルキニルオキシ、Ｃ２〜５アシル、
ハロゲン、トリフルオロメチル、水酸基、シアノ、ニト
ロ、アミノ、アジド、−ＣＯＯＲ⁴基（基中、Ｒ⁴は水素
原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、−Ｓ
（Ｏ）_p−Ｒ¹⁰基（基中、ｐは０、１または２を表わ
し、Ｒ¹⁰は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）、（２）−Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｒ⁵基（基中、Ｑは単結
合またはＣ１〜６アルキレン基を表わし、Ｔは単結合、
−Ｏ−、【化６】 −Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁷基−または−Ｎ
Ｒ⁷ＣＯ−基（基中、Ｒ⁷は水素原子、Ｃ１〜４アルキ
ル、フェニルまたはフェニル（Ｃ１〜４）アルキル基を
表わし、−ＮＲ⁷ＣＯ−基中の窒素原子は−Ｑ−または
−Ｕ−に結合してもよい。）を表わし、Ｕは単結合、Ｃ
１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ２〜６ア
ルキニレンまたはＣ１〜６アルキレン−Ｏ−基（Ｃ１〜
６アルキレン−Ｏ−基中の酸素原子は、Ｒ⁵のみに結合
できる。）を表わし、Ｒ⁵は、（ｉ）Ｃ４−７シクロア
ルキル基、（ii）フェニル基、（iii）ジフェニルメチ
ル基または（iv）１個の窒素、１個の硫黄または１個の
酸素原子を含有する４〜７員の複素環、またはベンゼン
が縮合した１個の窒素、１個の硫黄または１個の酸素原
子を含有する４〜７員の複素環を表わし、Ｒ⁵の
（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）中の環は１〜３個の
Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシ、水酸基、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはＣＯＲ⁶
基（基中、Ｒ⁶はＣ１〜４アルキルまたはＮＲ⁸Ｒ⁹基
（基中、Ｒ⁸およびＲ⁹は各々独立して水素原子またはＣ
１〜４アルキル基を表わす。）で置換されてもよく、ま
たは、−Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｒ⁵基は、Ｃ５〜１０アルキルま
たはＣ５〜１０アルコキシ基を表わす。）を表わす。た
だし、（ａ）Ｗが酸素原子を表わし、かつＥが単結合を表わ
し、かつ【化７】がベンゼンを表わすとき、（Ｒ³）_n中のＲ³のうち少な
くともひとつは、前記（２）群の−Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｒ⁵基
より選ばれる置換基を表わすものとする；（ｂ）ｍが１を表わし、かつＷが酸素原子を表わし、か
つＥが単結合を表わし、かつ【化８】がシクロブタンを表わすとき、またはｍが１を表わし、
かつＷが酸素原子を表わし、かつＥが単結合を表わし、
かつ【化９】がナフタレンを表わすとき、またはｍが１を表わし、か
つＷが酸素原子を表わし、かつＥがメチレン基を表わ
し、かつ【化１０】がベンゼンを表わすとき、（Ｒ³）_n中のＲ³がすべて同
時に水素原子を表わさないものとする；（ｃ）ｍが１を表わし、かつＷが酸素原子を表わし、か
つＥが単結合を表わし、かつ【化１１】がベンゼンを表わし、かつＲ³が−Ｑ−Ｔ−Ｕ−Ｒ⁵基
（基中、Ｑは単結合を表わし、Ｔは単結合を表わし、Ｕ
は単結合を表わし、Ｒ⁵は無置換のフェニル基を表わ
す。）である化合物を除く；（ｄ）Ｗが酸素原子を表わし、かつＥが単結合を表わ
し、かつ【化１２】が２−チエニルまたは２−フリル基を表わし、かつｎが
１を表わし、かつＲ³が水素原子、メチル基、塩素また
は臭素原子である化合物、またはＷが酸素原子を表わ
し、かつＥが単結合を表わし、かつ【化１３】が３−チエニルまたは３−フリル基を表わし、かつｎが
１を表わし、かつＲ³が水素原子である化合物、または
Ｗが酸素原子を表わし、かつＥが単結合を表わし、かつ【化１４】が２−ピロリルまたはＮ−（Ｃ１〜４アルキル）ピロロ
−２−イル基を表わし、かつｎが１を表わし、かつＲ³
が水素原子である化合物を除く。）で示される化合物ま
たは、その非毒性塩またはその酸付加塩。
【請求項５】Ｗが酸素原子である請求項４記載の化合
物。
【請求項６】Ｗが硫黄原子である請求項４記載の化合
物。
【請求項７】【化１５】がベンゼンである請求項４記載の化合物。
【請求項８】【化１６】が部分的に飽和したベンゼンである請求項４記載の化合
物。
【請求項９】【化１７】がＣ３〜７シクロアルカンである請求項４記載の化合
物。
【請求項１０】【化１８】がナフタレンである請求項４記載の化合物。
【請求項１１】【化１９】がベンゾ（Ｃ５〜７）シクロアルカンまたはインデンで
ある請求項４記載の化合物。
【請求項１２】【化２０】が１個の窒素、１個の硫黄または１個の酸素原子を含有
する４〜７員の複素環、またはベンゼンが縮合した１個
の窒素、１個の硫黄または１個の酸素原子を含有する４
〜７員の複素環である請求項４記載の化合物。
【請求項１３】化合物が、(1) ５−（４’−エチル−
４−ビフェニルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、
(2) ５−（４−フェノキシベンゾイル）−１，２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カル
ボン酸、(3) ５−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロー
ル−１−カルボン酸、(4) ５−［４−（５−ブロモチエ
ン−２−イル）ベンゾイル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、
(5) ５−（４−シクロヘキシルベンゾイル）−１，２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−
カルボン酸、(6) ５−（４−ベンゾイルベンゾイル）−
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロー
ル−１−カルボン酸、(7) ５−（４’−フルオロ−４−
ビフェニルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(8) ５
−（４’−メチル−４−ビフェニルカルボニル）−１，
２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−
１−カルボン酸、(9) ５−（４’−メトキシ−４−ビフ
ェニルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(10)５−
（２’−メチル−４−ビフェニルカルボニル）−１，２
−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１
−カルボン酸、(11)５−（４’−ブロモ−４−ビフェニ
ルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(12)５−
（２−メチル−４−ビフェニルカルボニル）−１，２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−
カルボン酸、(13)５−［４−（２−フェニルエチニル）
ベンゾイル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(14)５−（３−フ
ェノキシベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(15)５−
［４−（２−フェニルエチル）ベンゾイル］−１，２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−
カルボン酸、(16)５−（３−ベンゾイルベンゾイル）−
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロー
ル−１−カルボン酸、(17)５−（３’−クロロ−４’−
フルオロ−４−ビフェニルカルボニル）−１，２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カル
ボン酸、(18)５−［４−（２−フェノキシエトキシ）ベ
ンゾイル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(19)５−［４−（４
−ブチルベンジルオキシ）ベンゾイル］−１，２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カル
ボン酸、(20)５−（３’−ニトロ−４−ビフェニルカル
ボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］ピロール−１−カルボン酸、(21)５−（４−ベンジ
ルオキシ−２−メチルベンゾイル）−１，２−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン
酸、(22)５−（４−ベンジルベンゾイル）−１，２−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カ
ルボン酸、(23)５−（４−シクロヘキシルオキシベンゾ
イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］ピロール−１−カルボン酸、(24)５−（３−フェニ
ルチオメチルベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(25)
５−（４−フェニルカルボニルアミノベンゾイル）−
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロー
ル−１−カルボン酸、(26)５−（５−フェニルペンチル
カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(27)５−（４−ビ
フェニルメチルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(2
8)５−（４−フェニルブチルカルボニル）−１，２−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カ
ルボン酸、(29)５−（２−フェニルエチルカルボニル）
−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロ
ール−１−カルボン酸、(30)５−（３−フェニルプロピ
ルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(31)３−
（４−ビフェニルカルボニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン
酸、(32)３−（４−ベンジルオキシベンゾイル）−５，
６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリジ
ン−８−カルボン酸、(33)３−（４−フェノキシベンゾ
イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピロロ［１，２
−ａ］ピリジン−８−カルボン酸、(34)５−（３−フェ
ニルスルフィニルメチルベンゾイル）−１，２−ジヒド
ロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボ
ン酸、(35)５−（３−フェニルスルホニルメチルベンゾ
イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］ピロール−１−カルボン酸、(36)５−（４−フェニ
ルチオメチルベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(37)
５−（４−フェニルスルフィニルメチルベンゾイル）−
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロー
ル−１−カルボン酸、(38)５−（４−フェニルスルホニ
ルメチルベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(39)５−
（３−フェニルカルボニルアミノベンゾイル）−１，２
−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１
−カルボン酸、(40)５−（４−ジベンジルアミノベンゾ
イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］ピロール−１−カルボン酸、(41)５−（４−ベンジ
ルアミノベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(42)５−
（３−ジベンジルアミノベンゾイル）−１，２−ジヒド
ロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボ
ン酸、(43)５−（２−フェニルカルボニルアミノベンゾ
イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］ピロール−１−カルボン酸 (44)５−（２−ジベンジルアミノベンゾイル）−１，２
−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１
−カルボン酸および(45)５−（４−ジフェニルメチルア
ミノベンゾイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸からなる群か
ら選ばれる請求項４記載の化合物。
【請求項１４】５−（４−ビフェニルチオカルボニ
ル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
ピロール−１−カルボン酸である請求項４記載の化合
物。
【請求項１５】化合物が、(1) ５−（４−ｔ−ブチル
シクロヘキシルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、
(2) ５−（４−フェニルシクロヘキシルカルボニル）−
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロー
ル−１−カルボン酸、(3) ５−（４−メチルシクロヘキ
シルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(4) ５−フ
ェニルシクロプロピルカルボニル−１，２−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン
酸、(5) ５−シクロヘキシルカルボニル−１，２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カル
ボン酸、(6) ５−（４−メトキシシクロヘキシルカルボ
ニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］ピロール−１−カルボン酸 (7) ５−（４−シクロヘキシルシクロヘキシルカルボニ
ル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
ピロール−１−カルボン酸および(8) ５−（４ーヘプチ
ルシクロヘキシルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸か
らなる群から選ばれる請求項４記載の化合物。
【請求項１６】５−（４−ペンチルシクロヘキシルチ
オカルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸である請求項
４記載の化合物。
【請求項１７】化合物が、(1) ５−（５−フェニルテ
ノイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］ピロール−１−カルボン酸、(2) ５−（５−フェニ
ルフロイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(3) ５−（ベンゾ
チオフェン−２−イル−カルボニル）−１，２−ジヒド
ロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボ
ン酸、(4) ５−（１〜メチルインドール−２−イル−カ
ルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(5) ５−（５−ｔ−
ブチルフロイル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸、(6) ５−
（オキソラン−３−イル−カルボニル）−１，２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カル
ボン酸および(7) ５−（２−メチルインドール−３−イ
ル−メチルカルボニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸からなる
群から選ばれる請求項４記載の化合物。