KR100225927B1 - 콜린에스테라제 저해제로서의 제네세린 유도체 - Google Patents

콜린에스테라제 저해제로서의 제네세린 유도체 Download PDF

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파올로 치에시
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Abstract

R이 명세서에서 정의된 바와 같은 구조식 (I)의 화합물은. 특히 신경학적 질환의 치료에 유용한 치료적 특성을 갖는다.)

Description

콜린에스테라제 저해제로서의 제네세린 유도체
본 발명은 제네세린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 다음의 일반 구조식 I을 갖는다.
여기에서 R은 직쇄 또는 측쇄의 C2-C20알킬 그룹, C3-C7사이클로알킬 그룹, 페닐 또는 벤질 그룹으로, C1-C4알킬그룹, 할로겐 원자, C1-C4알콕시 그룹으로 임의로 치환된다.
바람직하게는 R이 4 내지 12 탄소원자를 갖는 알킬 그룹이고, 가장 바람직하게는 6 내지 8 탄소원자를 갖는 것이다.
R이 n-헵틸 그룹인 화합물 I이 특히 바람직하다.
본 발명은 화합물 I과 약제학적으로 허용되는 산, 특히 염산, 황산, 주석산, 숙신산, 말레산,구연산, 메탄설폰산, 푸마르산, 아세트산, 젖한, 살리실산과의 염을 포함한다.
구조식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 콜린에스테라제에 대하여 저해 활성을 가지며, 알쯔하이머병 또는 신경학적 결핍으로부터 유래되는 여러 가지 다른 증상으로 고통받는 환자에게 유용하게 투여될 수 있다.
알쯔하이머병은 기억상실 및 지적 활동의 손상으로 임상적으로 특징지어지는 진행성 치매의 한 형태이다.
알쯔하이머병에서 콜린 효능계의 중요성은 잘 알려져 있고 콜린효능 기능의 상실은 신경병리학적 병변의 존재 및 인식 기능의 심한 상실 양쪽에 관련된다.
이러한 증거를 근거로 하여, 가장 많이 연구된 치료학적 접근의 하나는 콜린-모방성의 것으로 콜린 효능 활성을 개선하고 증진시키려고 의도된다.
가장 가능성 있는 결과는 콜린에스테라제 저해제, 특히 피소스티그민 (physostigmine) 및 타크린(tacrine)을 사용하여 얻어진다.
EP-A-0154864 및 EP-A-0298202는 이러한 계열의 알칼로이드에 콜린에스테라제에 대하여 저해 활성을 가지며, 알쯔하이머병 또는 신경학적 결핍으로부터 유래되는 여러 가지 다른 증상으로 고통받는 환자에게 유용하게 투여될 수 있다.
제네세린은 그의 명백한 구조는 화학협회지, 섹션 C: 유기화학, 1970, 15(J. Chem. Soc. , Section C: Org. Chem. ,1970, 15)에 기술되어 있으며, 그의 전합성은 화학협회지, 퍼킨 보고서 1, 1987, 11(J. Chem.Soc., Perkin Transactions 1, 1987, 11)에 기술되어 있는데, 비록 콜린양 작용약으로서 수년 동안 알려져 왔고 위장관 항경련제로서 치료에 사용되어 왔지만, 중추신경계의 수준에서 콜린 효능 기능을 회복하는 그의 능력을 입증하기 위하여 연구의 목적이 된 적은 없다.
이제 구조식 Ⅰ의 제네세린 유도체가 선행 기술의 화합물에 비교하여 특히 흥미와 장점이 있는 약물학적 특성을 갖는 것이 발견되었다.
구조식 Ⅰ의 화합물은 구조식 Ⅱ의 화합물을 산화시키는 것에 의하여 제조될 수 있다.
여기에서 R은 상기에서 정의한 바와 같다.
산화는 할로겐화된 탄화수소, 방향족 탄화수소, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드와 같은 불활성 용매 중에서, n-클로로퍼벤조산, 모노퍼프탈산, 퍼아세트산, 과산화수소와 같은 유기성 과산(peracid) 또는 과산화물(peroxide)에 의하여 바람직하게 수행된다.
피소스티그민으로부터 구조식 II의 화합물의 제조는 상기에서 인용된 EP-A-0154864 및 EP-A-0298202로부터 알려져 있다.
대체적으로, 화합물 Ⅰ은 제네세린으로부터 메틸아미노카르복실옥시 그룹의 가수분해 및 이어서 원하는 기능기로서 R이 상기에서 정의한 바와 같은 -C-NHR을 도입할 수 있는 시약으로 O-아실화시키는 것에 의하여 얻을 수 있다.
이러한 목적을 위하여 편리하게 사용될 수 있는 아실화 시약의 예로서는 R이 구조식 I 에서와 같은 구조식 R-NCO의 알킬이소시아네이트, 또는 카르보닐디이미다졸 및 구조식 RNH2의 아민으로부터 제조될 수 있는 구조식 III의 치환된 이미다졸우레아를 포함한다.
여기에서 R은 상기에서 정의된 바와 같다.
제네세린의 가수분해는, 알칼리 알콕사이드와의 반응에 의하여 피소스티그민의 경우와 유사하게 수행될 수 있는데, 여기에서 치환된 이미다졸우레아와의 O-아실화는 금속 나트륨의 존재 중에서 극도로 무수인 용매 중에서 수행된다.
다음에 생성된 화합물 I는 통상적인 기술에 따라 유기성 있는 또는 무기성 비-독성 산과 염으로 될 수 있다. 화합물 I은 예상된 치료적 용도를 위하여, 레밍톤의 약제학적 과학 지침서(Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. co., NY. U.S.A., 18maEd. )에 기술된 바와같이, 통상적인 기술 및 부형제에 의해 제형화될 것이다. 평균 하루 용량은 물론 여러 가지 인자에 의존할 것이나, 일반적으로 화합물 I 또는 그의 염 10 내지 1000mg의 범위일 것이다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 예시한다.
a)에세롤린
탈기된 무수 에탄올(600ml)내 에세린(시그마 또는 플루카) 5g의 용액에, 나트륨 0.4g을 조금씩 가한다. 약 반시간후 용매를 30℃ 진공하에서 증발시키고 생성된 오일을 10% HCl 용액으로 처리하고 CHCl350ml 씩 3회 추출한다.
유기상을 모아 수성상의 적색이 사라질 때 까지 NaCl-포화된 물로 세척한다. Na2SO4상에서 건조하고 25℃ 진공하에서 증발시킨 후 오일을 얻고, 이것을 1/2 에틸아세테이트/석유에테르로부터 재결정하여, 고체를 64% 수율(2.54g)로 얻는다.
TLC : CHC13/CH3OH = 4/1
Rf= 0.4
전개제: UV, 페놀 반응성
M.p.= 126℃ (lit. 129℃)
얻은 고체를 염산염으로서 저장하는데; 염기는 염산성 EtOH 용액으로 처리하여 산성 pH로 하고 35℃ 진공하에서 증발시킨다.
M.p. = 150-151℃ (lit. 154℃)
MS 및 NMR은 일치.
b) N-헵틸-이미다졸-우레아
+5℃로 냉각 및 강한 교반하의 무수 테트라히드로푸란 600ml 중 카르보닐디이미다졸 10g의 용액에, 무수 테트라히드로푸란 40ml 중 헵틸아민 7.1g의 용약을 가한다. 45분 후 용액을 30℃ 진공하에서 증발시키고 얻어진 용액을 헥산 70ml로 2회 처리하고, 상징액을 따라버린후 다음 반응을 위하여 직접 사용한다.
TLC : 에틸아세테이트/헥산 = 3/7
Rf = 0.3
전개체: 페놀 반응성(녹색반점)
MS 및 NMR은 일치.
c) N-헵틸에세린
나트륨 0.1g을 탈기된 무수 에틸 에테르 150ml중 a)에 따라 얻은 생성물(5g)의 용액에 교반 및 질소 분위기 하에서 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응하도록 방치한다. 다음에 b)에서 얻은 생성물(4.5g)을 반응 혼합물에 반시간 동안 가한다. 실온에서 1일후, 에테르 용액을 물 50ml로 세척하여, Na2S04상에서 건조하고 30℃ 진공하에서 증발시킨다.
생성물은 F.C.에 의하여 정제한다.
(용출액 에텔아세테이트: 3 = 헥산: 1 = 메탄올: l: Rf = 0.35: 고정상: 실리카겔, 30-60㎛).
오일상의 생성물을 53% 수율(4.16g)로 얻는다.
NMR은 일치
순도 ≥ 90%
생성물은 주석산으로서 저장한다.
MS,1H-13C-NMR 은 일치.
d) N-헵틸-제네세린
탈기한 클로로포름 50ml 중 c)에서 얻은 생성물 0.52g의 용액을 약 0℃로 냉각하여, 여기에 클로로포름 10ml에 용해시킨 99% 순도(슈바르츠 및 블런저(Schwarts and Blungers), J. Org. 29, 1976(1964)에 따라 처리한 후 요오드 적정법에 의하여)의 m-클로로 퍼벤조산 0.7g을, 0내지 5℃의 온도를 유지하며 반응 혼합물에 적가한다. 이후에 반응을 교반하에 하룻밤 실온에서 일어나도록 한다. 반응이 끝날 때, 클로로포름 용액을 NaHCO3포화용액 50ml 다음에는 Nacl 포화용액으로 세척하여, Na2SO4상에서 건조하고 마지막으로 실온에서 진공하여 증발시킨다.
생성물은 조제 TLC에 의하여 에틸 에테르/트리에틸아민 40/1로 용출하여 정제한다. Rf = 0.8
생성물은 실리카로부터 클로로포름/메탄올 = 9.5/0.5로 추출하고 실온에서 진공하에 이 용액을 증발시켜 얻어진다. 무색의 오일이 35%수율 (200mg)로 얻어진다.
TLC : 에틸 에테르/트리에틸아민 = 40/1
Rf = 0.8
MS;1-H- 및13C-NMR; 필드 탈착(field desorption), 마이크(mike)는 일치.
[실시예 2]
N-헵틸-제네세린
아세톤 10ml중 실시예 1(c)에서 얻은 생성물(1.24g)의 용액을 6% 과산하수소 14.7ml 및 CaCO3소량으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 55시간 동안 차광하여 출발물질이 사라질 때까지 반응시킨다. 다음에 질소 거품 하에서 아세톤을 증발시키고, 수용액을 에틸 에테르 50ml씩 3회 추출한다.
분리된 에테르 용액을 10% NaHCO3,다음에 NaCl 포화 수용액으로 세척하여, Na2S04상에서 건조하고 실온에서 진공하에 증발시켜 실시예1(d)에서 기술한 생성물과 동일한 무색의 오일을 얻는다 (TLC).
수율 = 45% (600mg)
[실시예 3]
N-헵틸-제네세린-L-주석산염(CHF 2060).
무수의 탈기한 이소프로필 에테르 11.2ml중 실시예 2 또는 실시예 3에서 얻은 생성물 0.400g의 용액에, 무수의 탈기한 이소프로판올(3.2ml) 중 L-주석산 0.160g의 미리 제조한 용액을 가한다. 반응 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 반응시킨 다음, 무수의 탈기된 이소프로필 에테르 8ml를 가하고 결정 형성이 시작된다. 다시 2시간 동안 교반후, 얻어진 고체를 여과하여, 약간의 이소프로필 에테르로 세척한다.
수율 = 60% (340mg)
[실시예 4]
N-헵틸-제네세린 살리실산염
탈기된 에틸 에테르 (15ml) 중 실시예 1 및 2에서 얻은 생성물 0.5g의 용액을 탈기된 에틸 에테르 15ml 중 살리실산 (0.18g)의 용액에 가한 다음, 서서히 증발시켜 용적이 감소되도록 한다. 48시간 후, 백색의 고형물이 형성되는데 이것을 여과하여 30℃ 진공하에서 건조시킨다.
수율 = 30% (200mg)
[실시예 5]
a)제네세롤린
무수의 탈기된 에탄올 70ml중 1g의 용액에, 나트륨 10mg을 질소 분위기 하에서 가한다. 반응 혼합물을 40℃까지 가열하고 이 온도에서 교반하에 1시간 동안 방치한다. 반응이 끝날 때, 용매를 30℃ 진공하에서 증발시킨다. 잔류물을 10% HCl(40ml)로 처리하고 클로로포름으로 추출한다(3 ×50ml). 유기 용액을 모아 NaCl 포화 수용액으로 세척하여, 황산나트륨 상에서 건조하고 실온에서 진공하에 증발하여 적색오일을 약 60%수율로 얻는다.
이 오일은 다음의 반응을 위하여 직접 사용한다.
TLC : 에틸아세테이트/클로로포름/헥산 3/1/1
Rf0.4
b) N-헵틸-제네세린
무수의 탈기된 에틸에테르 150ml중 a)에서 얻은 생성물 5g의 용액에, 나트륨 0.1g을 가하고 반응 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 1시간 동안 반응하도록 하였다. 다음에 실시예 1(b)에 따라 얻어진 N-헵틸-이미다졸-우레아(4.85g)를 무수의 탈기한 에틸에테르 10ml에 녹여 약 30분 동안 가한다. 실온에서 1일후, 에테르 용액을 물 100ml로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조하고 30℃ 진공하에서 증발시킨다.
얻어진 오일을 예비 TLC에서 에틸에테르/트리에틸아민 40/1로 용출하여 정제한다.
생성물을 클로로포름/에탄올 9.5/0.5를 가지고 실리카로부터 추출하고 실온에서 진공하에 용액을 증발시켜 얻는다.
무색의 오일을 50% 수율(4g)로 얻는다.
TLC : 에틸에테르/트리에틸아민 40/1
Rf = 0.8
[실시예 6]
a) 에세롤린
37% HCl 40ml중 에세롤린 10g의 용액을 교반하에 환류시킨다.
24시간후 녹색의 용액을 70℃에서 진공하에 증발시키고 생성된 오일을 물 100ml로 용해시키고 pH = 5가 되도록 암모니아수로 처리한다.
이 용액을 70℃에서 진공하에 증발시켜 초기의 침전을 형성시켜, 냉각하고 여과한다. 얻어진 백색 고체를 아세톤과 에틸에테르로 세척하고 50℃ 진공하에서 건진다. 염화수소로서 수율 86%(8.0g).
염기는 염화수소의 수성 용액에 진한 암모니아수의 부가, NaCl로 포화, 그리고 에틸에테르로 추출에 의하여 얻어진다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하여, 여과하고 25℃ 진공하에서 증발시켜, 백색의 결정성 고체를 80%수율(5.5g)로 얻는다.
b) N-헵틸세린
나트륨 114mg(파라핀 중 50중량%로 분산)을 질소 분위기 하에서 무수 에틸에테르 100ml중 a)에 따라 얻은 생성물 1.8g의 용액에 가한다. 혼합물을 교반하여 완전히 용해되도록 한 다음, 에틸에테르 30ml 중 헵틸이소사아네이트 1.28g의 용액을 실온에서 적가한다. 1시간후, NH4Cl(2g)을 가하고 생성된 혼합물을 반시간 동안 교반한 다음, 물 30ml로 세척하고; 유기층을 Na2SO4상에서 건조하여, 여과하고 25℃ 진공하에서 증발시킨다.
생성된 등색의 오일을 F.C.로 정제한다(용출액 클로로포름:90 = 메탄올:10, 고정상: 실리카겔, 30-60㎛).
오일상의 생성물을 85% 수율(2.5g)로 얻는다.
c) N-헵틸-제네세린
메틸렌클로라이드 100ml중 b)에서 얻은 생성물 2.44g의 용액에 메틸렌클로라이드 40ml중 m-클로로퍼벤조산(플루카) 2.93g의 용액을 실온에서 가한다.
용액을 30분 동안 교반한 다음, NaHCO3포화 용액 50ml 및 인산 완충액(pH = 3) 50ml × 2로 세척한다.
유기층을 Na2SO4상에서 건조하여, 여과하고 실온에서 진공하에 증발시킨다. 생성된 오일을 n-헥산 400ml로 추출한다. 용매를 25℃ 진공하에서 증발시켜 무색의 오일을 얻고 이를 정치하여 고화시킨다.
수율 = 63%(1.6g).
d) N-헵틸-제네세린 염산
에틸에테르 50ml중 c)에서 얻은 생성물 0.8g의 용액에 약간 과량의 에테르성 염산을 염산율 0℃에서 교반하여 가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 상층액을 따라버리고 점성의 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용액을 실온에서 진공하에 증발시켜 고형의 거품을 얻고, 이것을 냉장고에 저장한다.
수율 = 80% (0.7g)
TLC : 클로로포름/메탄올/포름산 90/5/5
Rf = 0.8
[약물학적 활성]
1.아세틸콜린에스테라제 저해
뇌중 아세틸콜린에스테라제 (AchE) 저해의 시간적 과정을 체중 150-250g의 수컷 Crl:CD (SD) BR 래트(Charles River Itlia)로 평가하였다.
시험 물질을 멸균 생리식염수 2ml/kg으로 용해시켜 피하경로에 의하여 투여하였다.
대조군은 담체 만을 투여받았다,
투여후 여러 가지 간격(10-60-120-240분)으로 래트를 단두하여 치사시키고 뇌를 신속하게 제거하여,중량을 달고 1% 트리톤 100(Merck)를 가한 0.1M, pH 8.0의 인산 완충액 1ml중에 즉시 넣었다.
균질화 및 4℃에서 15분 동안 19943g로 원심분리후 상층액을 분리하고 엘만(Ellman G.L. et al., Biochem Pharmacol. 7, 88, 1961)에 의하여 기술된 아세틸티오콜린 방법에 따라 AchE 활성을 측정하기 위하여 사용하였다.
얻어진 활성 농도(u/ℓ 상층액)를 개별적으로 뇌중량에 대하여 보정하였다.
[표 1]
CHF 2060 및 대조 화합물로 처리후 래트에서의 뇌 아세틸콜린 에스테라제. 화합물은 생리식염수 2ml/kg으로 용해시켜 피하경로 투여하였다. 뇌는 1% 트리톤 100을 가한 0.1M, pH 8.0의 인산 완충액 2ml중에 균질화시켰다. AchE 활성을 원심분리후 상층액으로 측정하였다.
농도값을 뇌중량에 대하여 보정하였다. 통계적 유의성 vs 대조군 (t 스튜던트 테스트): *p = 0.05; **p 0.01
[표 1]
[표 2]
피하투여후 래트에 있어서 뇌 아세틸콜린에스테라제 저해의 약물 동력학적 인자
2. 결과
뇌 AchE 농도값은 표1에 나타내고, 효소 저해의 시간 경과는 제1도에 나타낸다.
AchE 저해의 약물동력학적 요소 사이의 비교는 표2에 나타낸다.
얻어진 결과는 CHF 2060이 장시간-지속형 뇌 AchE의 저해제임을 나타낸다.
이 효과는 투여후 4시간 동안 점차로 증가하는 것으로 보인다.
유의성 있는 저해 (29-45%; P0.001)는 투여 1시간 후에 발견된다. 투여 4시간 이내에 효과는 제1의 시간에 관찰된 것에 비하여 1.5-1.6의 인자 이상 증가한다.
제네세린 주석산염 및 피소스티그민은 9mg/kg CHF 2060의 것과 비교되는 효과(양자 모두 AUC 및 최대 저해의 관점에서)를 낳는 용량에서, 보다 신속한 효과, 즉 10-60분에서 최대가 되었으나, 투여후 1.5-2/120분의 인자 이상으로 감소한다. 이러한 효과는 240분 후 사라진다.
새로운 AchE 저해제 헵틸 피소스티그민 주석산염 (HPYS)에 의하여 생성된 효과의 약물동력학을, CHF 2060을 유사한 AUC 저해 vs 시간 값(즉 1 vs 27mg/kg)을 유도할 있는 용량으로 투여할 때 얻어지는 효과와 비교하면, CHF 2060은 보다 지속적인 작용을 한다는 것이 명백하다. 사실 HPYS에 의하여 야기되는 효과는 120과 240분 사이에서 1.4의 인자씩 감소되는 반면, CHF 2060-투여후에 관찰되는 것은 동일한 시간 간격에서 동일한 인자씩 증가한다.

Claims (6)

  1. 구조식 I의 화합물:
    여기에서 R은 직쇄 또는 측쇄의 C2-C20알킬 그룹, C3-C7사이클로알킬 그룹, 페닐 또는 벤질 그룹이며, 이들 그룹은 C1-C4알킬 그룹, 할로겐 원자, C1-C4알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서 R이 4 내지 12 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측소 알킬 그룹인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 n-헵틸인 화합물.
  4. 유기성 또는 무기성 비-독성 산과 제1항 내지 제3항이 화합물의 염.
  5. 제4항에 있어서,유기성 산이 주석산과 살리실산으로부터 선택되는 염.
  6. 활성 성분으로서 제1항 내지 제5항의 화합물을 배합가능한 담체와 함께 함유하는, 콜린에스테라제 저해활성을 가진 약제학적 조성물.
KR1019940700410A 1991-08-09 1992-08-04 콜린에스테라제 저해제로서의 제네세린 유도체 KR100225927B1 (ko)

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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6297237B1 (en) * 1997-10-10 2001-10-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for the preparation of aminocarbonyl derivatives of geneseroline having selective brain anticholinesterase activity
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) * 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
ATE447945T1 (de) * 2001-01-12 2009-11-15 Biogen Idec Internat Gmbh Verwendung von fumarsäureamiden
DE10101307A1 (de) * 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
SI1663197T1 (sl) 2003-09-09 2008-06-30 Biogen Idec Internat Gmbh Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme
EP1689704A2 (en) * 2003-10-21 2006-08-16 CoLucid Pharmaceuticals, Inc. Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents
CA2677241A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-14 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compounds that inhibit cholinesterase
ES2599227T3 (es) * 2007-02-08 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
ES2916604T1 (es) 2007-02-08 2022-07-04 Biogen Ma Inc Ensayos de detección de nrf2 y métodos y composiciones relacionados
CN101795683A (zh) * 2007-07-18 2010-08-04 科露西德医药品公司 用于促进警醒症的方法
US8593728B2 (en) * 2009-02-19 2013-11-26 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Multilayer photonic structures
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
SG11201507371RA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Alkermes Pharma Ireland Ltd Prodrugs of fumarates and their use in treating various deseases
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
CA2940845C (en) 2014-02-24 2019-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2374908A1 (fr) * 1976-12-21 1978-07-21 Theranol Lab Medicament constitue par l'association optimale d'une substance vagomimetique, le salicylate d'amine-oxyde d'eserine, et d'une substance potentialisant la secretion gastrique, le chlorhydrate d'acide glutamique
IT1199076B (it) * 1984-03-01 1988-12-30 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione
IT1225462B (it) * 1987-04-03 1990-11-14 Mediolanum Farmaceutici Srl Sali organici di derivati della fisostigmina

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