KR20000064387A - 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체 - Google Patents
1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000064387A KR20000064387A KR1019980704423A KR19980704423A KR20000064387A KR 20000064387 A KR20000064387 A KR 20000064387A KR 1019980704423 A KR1019980704423 A KR 1019980704423A KR 19980704423 A KR19980704423 A KR 19980704423A KR 20000064387 A KR20000064387 A KR 20000064387A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- reacting
- halo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 a) 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 메테닐화제와 반응시켜 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 생성시키고, b) 이렇게 생성된 화학식 Ⅱ의 화합물을 강산과 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 Ⅰ
화학식 Ⅲ
화학식 Ⅱ
상기 식에서,
R1은 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고, R2는 (C1-C4)알킬이고, R3은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물을 하이드록시 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 제조하고, 상기와 같이 제조된 화학식 Ⅵ의 화합물을 벤질 할라이드 및 염기와 반응시켜 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 제조하는 부가적인 단계를 추가로 포함한다:
화학식 Ⅵ
화학식 Ⅶ
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 신규한 중간체에 관한 것이다.
Description
1990년 1월 23일자로 허여된 미국 특허 제4,895,841호는 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘과 그의 제조 방법, 유용한 중간체, 및 아세틸콜린에스터라아제 활성에 의해 야기되는 질병, 예를 들어 노인성 치매의 치료를 위한 약학적 조성물과 그 치료 방법에 관한 것이다. 1990년 1월 23일자로 허여된 미국 특허 제4,895,841호는 그대로 모두 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고,
R2는 (C1-C4)알킬이고,
R3은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고,
R2는 (C1-C4)알킬이고,
R3은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고,
R2는 (C1-C4)알킬이고,
R3은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
본 발명은 또한 a) 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 메테닐화제와 반응시켜 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 생성시키고; b) 이렇게 생성된 화학식 Ⅱ의 화합물을 강산과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 Ⅰ
화학식 Ⅲ
화학식 Ⅱ
상기 식에서,
R1은 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고,
R2는 (C1-C4)알킬이고,
R3은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
바람직하게는 상기 메테닐화제는 아세트산 무수물 내의 테트라메틸디아미노메탄이다. 보다 더 바람직하게는, 상기 테트라메틸디아미노메탄과 아세트산 무수물이 과량으로 첨가된다. 가장 바람직하게는, 상기 테트라메틸디아미노메탄은 2몰당량(화학식 Ⅲ의 화합물의 양과 비교하여)을 포함하고 상기 아세트산 무수물은 4몰당량(화학식 Ⅲ의 화합물의 양과 비교하여)을 포함한다.
바람직하게는 상기 강산은 황산이다. 보다 더 바람직하게는, 상기 황산은 농황산이다. 가장 바람직하게는, 상기 농황산은 (상기 화학식 Ⅱ의 화합물의 양과 비교하여) 9몰당량을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시 태양은 R1이 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고, R2가 (C1-C4)알킬이고, R3이 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화학식 Ⅰ의 화합물을 하이드록시 화합물(바람직하게는 수산화칼륨)과 반응시켜 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 생성시키고, 상기와 같이 제조된 화학식 Ⅵ의 화합물을 벤질 할라이드 및 염기와 반응시켜 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 생성시키는 부가적인 단계를 추가로 포함하는 상기 방법 중 어느 하나에 관한 것이다:
바람직하게는, 상기 벤질 할라이드는 벤질 브로마이드이다. 바람직하게는 상기 염기는 트리에탄올아민이다.
상기 발명의 가장 바람직한 실시 태양은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물이 화학식 Ⅵ의 화합물로 전환되기 전에 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 단리하는 방법에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 강산성 용액을 얼음/물에 첨가하고나서 유기 용매로 추출하고 유기 용매를 제거함으로써 단리될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을, 알루미늄 트리클로라이드와 같은 루이스 산의 존재하에, 메틸렌 클로라이드와 같은 반응 불활성 용매내에서, 하기 화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 Ⅲ
본 발명은 하기 화학식 Ⅶ의 화합물인 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘(E2020)의 신규한 제조 방법 및 상기 방법에 사용된 신규한 중간체에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ 및 E2020 화합물은 하기 반응식과 그 설명에 기술된 바에 따라서 제조될 수 있다. 다른 지시가 없으면, 하기의 반응식과 그 설명에 나타나는 화학식 Ⅰ,Ⅱ와 Ⅲ, Ⅵ과 Ⅶ, 그리고 R1, R2및 R3기는 앞에서 정의된 바와 같다.
반응식 1은, 반응식 2의 방법에 의해 화학식 Ⅶ의 화합물, 즉 E2020으로 전환될 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
반응식 1과 관련하여 화학식 Ⅳ의 화합물은 시장에서 구입가능하다. 화학식 Ⅴ의 화합물 또한 구입가능하거나 또는 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 1994년 8월 26일자로 출원된 미국 특허 출원 제08/329,352호 또한 화학식 Ⅴ의 화합물의 제조에 관한 것이다.
화학식 Ⅲ의 화합물은, 상기 화학식 Ⅳ의 화합물을 루이스 산의 존재하에 반응 불활성 용매 내에서, R1이 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고, R2가 (C1-C4)알킬이고, R3이 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는 R1은 R2O(C=O)-이고, R2는 메틸이다. 적당한 루이스 산은 알루미늄 트리클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 또는 보론 트리클로라이드, 바람직하게는 알루미늄 트리클로라이드를 포함한다. 적당한 반응 불활성 용매는 메틸렌 클로라이드나 디클로로에탄, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 약 85℃의 온도에서, 바람직하게는 약 30℃에서 수행된다.
화학식 Ⅱ의 화합물은, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물을 메테닐화제와 반응시킴으로써 화학식 Ⅲ의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직하게는 R1은 R2O(C=O)-이고, R2는 메틸이다. 적당한 메테닐화제는 아세트산 무수물 내의 테트라메틸디아미노메탄, 디에틸아민 내의 포름알데하이드(물 중에서 약 37 중량%), 피페리딘이나 N-메틸티오메틸피페리딘 내의 포름알데하이드(물 중에서 약 37 중량%)를 포함한다. 바람직하게는 메테닐화제는 아세트산 무수물 내의 테트라메틸디아미노메탄이다. 아세트산 무수물 내의 테트라메틸디아미노메탄이 메테닐화제일 때에는 아세트산 무수물과 테트라메틸디아미노메탄을 과량 사용하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 반응은 4당량의 아세트산 무수물(화학식 Ⅲ의 화합물의 양과 비교하여)과 2당량의 테트라메틸디아미노메탄(화학식 Ⅲ의 화합물의 양과 비교하여)을 사용하여 수행된다. 메테닐화제가 아세트산 무수물 내의 테트라메틸디아미노메탄이 아닌 다른 것이라면 반응을 용이하게 하기 위해 용매가 사용될 수 있다. 적당한 용매는 아세트산 무수물, 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란), 메탄올, 아세트산 또는 다이옥산, 바람직하게는 아세트산 무수물을 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 약 90℃의 온도에서, 바람직하게는 약 90℃에서 수행된다. 반응 시간은 약 6시간 내지 약 30시간으로 다양할 것인데, 바람직하게는 반응 시간은 약 12시간이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 상기 화학식 Ⅱ의 화합물을 반응 불활성 용매내에서 강산과 반응시킴으로써 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적당한 강산은 농황산, 알루미늄 트리클로라이드 또는 농염산, 바람직하게는 농황산을 포함한다. 알루미늄 트리클로라이드가 산일 때에는 용매가 사용되어야 한다. 적당한 용매는 카본 디설파이드, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 카본 디설파이드를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 바람직하게는 약 25℃ 에서 수행된다.
반응식 2는 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅶ의 화합물, 즉 E2020으로 전환하는 것에 관한 것이다.
반응식 2와 관련하여 화학식 Ⅰ의 화합물은 용매의 존재하에 강염기와 반응시킴으로써 화학식 Ⅵ의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직하게 반응물은 R1이 R2O(C=O)-이고, R2가 메틸인 화학식 Ⅰ의 화합물이다. 적당한 염기는 수산화칼륨 및 수산화나트륨, 바람직하게는 수산화칼륨을 포함한다. 적당한 용매는 저급 알콜, 물 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 물/메탄올이 2:1인 혼합물을 포함한다. 반응은 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 바람직하게는 약 100℃에서 수행된다. 반응 시간은 약 6시간 내지 약 24시간으로 다양할 것인데, 바람직하게는 약 18시간이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물로 전환시키기 전에 단리함으로써 화학식 Ⅵ의 화합물로 가장 바람직하게 전환된다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 산성 용액을 얼음/물 혼합물에 붓고 유기 용매로 수층을 추출함으로써 단리된다. 적당한 용매는 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 유기층은 농축될 수 있는데 그러면 강염기로 처리하기에 적당해진다.
화학식 Ⅶ의 화합물은 상기 화학식 Ⅵ의 화합물을 반응 불활성 용매 내에서 벤질 할라이드와 반응시킴으로써 화학식 Ⅵ의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적당한 할라이드는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 바람직하게는 브로마이드를 포함한다. 적당한 반응 불활성 용매는 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 이소프로필 에테르를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 약 70℃의 온도에서, 바람직하게는 약 70℃에서 수행된다.
화학식 Ⅶ의 화합물은 화학식 Ⅶ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환될 수 있다. 화학식 Ⅶ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 제조에 사용되는 산은, 비독성 산 부가염, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트나 포스페이트산, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트나 시트레이트산, 타르트레이트나 비타르트레이트, 석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[예를 들어, 1,1´-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염과 같이 약리학적으로 허용가능한 음이온을 포함하는 염을 형성하는 것이다.
화학식 Ⅶ의 화합물은 본래 염기성이므로 다양한 무기 및 유기 산과 아주 다양한 서로 다른 염을 형성할 수 있다. 그러한 염들은 동물에 투여하는 경우에 약학적으로 허용가능하여야 하지만, 실제로는 종종, 처음에 화학식 Ⅶ의 화합물을 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 단리한 후 이를 알칼리 시약으로 처리함으로써 유리 염기 화합물로 전환시키고, 이어서 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직할 때도 있다. 본 발명에 따른 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 또는 메탄올이나 에탄올과 같은 적당한 유기 용매 내에서 염기 화합물을 실질적으로 동일한 양의 선택된 광산이나 유기 산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 목적하는 고체 염이 수득된다.
화학식 Ⅶ의 화합물, 즉, E2020과 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 1990년 1월 23일자로 허여된 미국 특허 제4,895,841호에 개시된 방법에 따라서 알츠하이머 병과 같은 아세틸콜린에스터라아제 활성에 의해 야기되는 질병의 치료에 사용될 수 있다.
특히, 미국 특허 제4,895,841호는 1-벤질-4-((5,6-디에톡시-1-인다논)-2일)메틸 피페리딘, 즉, E2020, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 시험관내(in vitro) 아세틸콜린에스터라아제 활성을 엘만 등(Ellman et al.)의 문헌[Biochem. Pharmacol., 7, 88-95(1961)]의 방법에 따라서 측정할 수 있다고 기술하고 있다.
엘만 등의 방법에 따라 측정된, 50% 저해 농도(IC50)라는 용어로 표현된 1-벤질-4-((5,6-디에톡시-1-인다논)-2일)메틸 피페리딘의 아세틸콜린에스터라아제 저해 활성은 0.0053μM이다.
1-벤질-4-((5,6-디에톡시-1-인다논)-2일)메틸 피페리딘의 활성을 측정하기 위한 또다른 방법이 1990년 1월 23일자로 허여된 미국 특허 제4,895,841호에 기재되어 있다.
1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2일)메틸 피페리딘은 다양한 유형의 노인성 치매, 특히 알츠하이머 형의 노인성 치매; 뇌출혈이나 뇌경색, 뇌동맥경화, 두부 손상 등과 같은 뇌졸중에 따르는 대뇌혈관 질환; 뇌염, 뇌성마비 등에 따르는 주의집중불능, 언어 장애, 의욕감퇴, 감정 변화, 근래의 기억 장애, 환각성-편집증성 증후군, 행동 변화 등의 치료, 예방, 경감, 개선 등에 유효하다.
나아가, 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2일)메틸 피페리딘은 강하고도 매우 선택적인 항콜린에스터라아제 작용을 갖고 있는데, 그것은 또한 이러한 작용 양식에 근거하여 이 화합물이 의약품으로서 유용하게 한다.
특히, 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2일)메틸 피페리딘은 알츠하이머 형 노인성 치매 외에도 예를 들어 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 피크병(Pick's disease) 및 지연성 운동실조 또는 지발성 운동이상에 유효하다.
1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2일)메틸 피페리딘이 이들 질병에 의약품으로 사용될 때에는, 경구 또는 비경구적으로 투여될 것이다. 일반적으로는, 정맥내, 피하, 및 근육내 주사와 같은 주사나, 좌약, 또는 설하정의 형태로 비경구적으로 투여된다. 투여 용량은 증상; 환자의 나이, 성별, 체중, 및 감수성; 투여 방법; 투여 시간과 간격 및 속성, 조제, 약학적 제제의 종류에 따라 다양할 것이어서 투여 용량과 관련한 특별한 제한은 없다. 통상적으로 상기 화합물은, 성인 1일당 보통 1회 내지 4회에 나누어 약 0.1 내지 300mg, 바람직하게는 1 내지 100mg으로 투여될 수 있다.
예를 들어 주사제, 좌약, 설하정, 정제, 및 캡슐의 투약 형태인 약학적 제제는 당해 분야에서 통상적으로 허용되는 방법에 따라 제조된다.
주사제의 제조에 있어서는, 유효 성분들을 필요에 따라 pH 조절제, 완충액, 현탁화제, 가용화제, 안정화제, 등장화제, 방부제 등과 함께 혼합한 후, 통상적인 방법에 의해 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사제로 제조한다. 이러한 경우에, 필요에 따라서는 이들 제제를 통상적인 방법에 따라 냉동건조시킬 수 있다.
현탁화제의 예는 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80, 등록상표), 하이드록시에틸셀룰로오스, 아카시스(acacis), 분말로 된 트라가칸트(tragacanth), 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트를 포함한다.
가용화제의 예는 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유(polyoxyethylene hydrogenated castor oil), 폴리소르베이트 80, 니코틴아마이드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 마크로골(Macrogol, 등록상표), 및 피마자유 지방산의 에틸 에스테르를 포함한다.
안정화제의 예는 소디움 설파이트, 소디움 메타설파이트, 및 에테르를 포함하고, 방부제의 예는 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 소르브산, 페놀, 크레솔, 및 클로로크레솔을 포함한다.
하기의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조와 E2020의 제조를 예증한다. 시판되는 시약은 더 이상 정제하지 않고 사용되었다. 융점은 보정하지 않는다. NMR 데이터는 ppm(δ)으로 기록되고, 시험 용매로부터의 중수소 고정 신호(deuterium lock signal)로 언급되고 브루커(Bruker) 300 MHz 기구상에서 얻어졌다. D2O는 듀테리움 옥사이드를 의미한다. CDCl3는 듀테로클로로포름을 의미한다. 다른 지시가 없으면, 크로마토그래피는 32 내지 63μm의 실리카겔을 사용하여 질소압 조건하에서 수행한 칼럼 크로마토그래피(flash chromatography)를 의미한다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 판(이. 머크(E.Merck)사의, 키이젤 겔(Kiesel Gel) 60 F254)에서, 표시된 특정 용매로 용리시켜 수행한 크로마토그래피를 의미한다. 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 엘디씨 애널리티컬 콘스타메트릭(LDC Analytical constaMetric, 등록상표) 3200 HPLC(터모 세퍼레이션 프러덕트 캄파니(Thermo Separation Products Co.))에서 수행되었다. 조박스(Zorbax, 등록상표) C8, 60Å, 3.9×150mm 칼럼(맥-모드 애널리티컬 인코포레이티드(Mac-Mod Analytical, Inc.), 펜실바니아주 19317 섀드 포드 소재)이 HPLC 분석에 사용되었고 지시된 용매로 용리되었다. 고속 원자 충격 질량 분광법(Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry-FABMS)은 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) 5989 질량 분광기(입자선 화학 이온화-Particle beam chemical ionization) 상에서의 질량 분광기 분석을 의미한다. 실온은 20 내지 25℃를 의미한다.
제조예 1
3-피리딘-4-일프로펜-2-산
피리딘(100mL) 내의 피리딘-4-일카르복스알데하이드(100gm, 0.93몰)의 용액에 90℃에서 말론산(100gm, 0.96몰)을 첨가하였다. 이산화탄소(CO2)의 발생이 멈춘 후, 반응 슬러리(slurry)를 메탄올로 희석하였다. 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물을 단리하였다(97gm, 수율 70%).
1H NMR(HOAc-d4)δ11.70(s,1H), 8.85(d,2H), 7.95(d,2H), 7.80(d,1H), 6.90(d,1H)
제조예 2
3-피페리딘-4-일프로판산
제조예 1로부터의 생성물(32gm, 0.22몰)을 2N의 염산(159mL)에 용해시키고 수소 기체(45 p.s.i.)하에서 수소 기체의 흡수가 멈출 때까지 10중량%의 5% 탄소상 로듐으로 처리하였다. 촉매를 여과하고 생성된 표제 화합물의 용액을 다음 단계로 바로 이전하였다.
1H NMR(D2O)δ3.25(m,2H), 2.80(m,2H), 2.25(t,2H), 1.75(m,2H), 1.50-1.10(m,5H). FABMS(M+1)+= 157.
제조예 3
3-[N-(메톡시카르보닐)-피페리딘-4-일]프로프리온산
제조예 2로부터 생성된 용액을 수성 수산화칼륨을 이용하여 pH 12로 만들었다. 이 용액에 메틸 클로로포르메이트(21mL, 0.27몰)를 첨가하였다. 한시간 후에 6N 염산을 이용하여 pH 1이 되도록 하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 소디움 설페이트로 건조시키고 디클로로메탄은 이소프로필 에테르로 치환하였다. 여과하여 고체로서 표제 화합물을 단리하였다(39gm, 84%).
Mp 89-90℃.1H NMR(CDCl3)δ4.10(m,2H), 3.65(s,3H), 2.70(m,2H), 2.35(t,2H), 1.80-1.10(m,7H). FABMS(M+1)+= 216.
실시예 1
4-(2-클로로카르보닐-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
디클로로메탄(500mL) 내의 제조예 3으로부터의 생성물(54.0gm, 0.251몰)의 용액에 디메틸포름아마이드(0.39mL, 0.02당량)와 옥살릴 클로라이드(22mL, 0.26몰)를 첨가하였다. 기체 발생이 멈춘 후에, 표제 화합물의 형성은 완결되었다. 표제 화합물의 용액은 바로 다음 단계로 이전하였다.
실시예 2
4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-옥소-프로필]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
실온에서, 실시예 1로부터의 생성물의 용액에 1,2-디메톡시벤젠(25.5mL, 0.20몰)을 첨가하고 나서, 알루미늄 트리클로라이드(100gm, 0.75몰)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. HPLC 분석상 반응이 완결되었음이 나타났다. 물을 조심스럽게 첨가함으로써 반응을 퀀칭시키고(quenched) 메틸렌 클로라이드(2×500mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 1N 수산화나트륨(200mL)으로 세척하고 나서 염수(200mL)로 세척하였다. 마지막으로 유기층을 소디움 설페이트로 건조시켰다. 용액을 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 오일(67gm, 정량적으로 대강의 중량)을 수득하였다. TLC와 HPLC 분석상 생성물이 바로 다음 단계로 진행되기에 충분할 정도의 순도임이 나타났다.
이들 반응의 순도와 진행은 하기의 시스템을 사용한 TLC와 HPLC 분석 양자에 의해 모니터되었다(반응 생성물에 대한 Rf와 tr):
TLC(실리카겔):Rf=0.50(40:60 헥산/에틸 아세테이트)이었다. HPLC 체류시간(tr)은 12.6분(Zorbax C8, 254nm, 1mL/분, 600:400:2:1 물/아세토나이트릴/트리에틸아민/아세트산)이었다.1H NMR(CDCl3)δ7.55(dd,1H,J=8.4, 2.0Hz), 7.50(d,1H,J=2.0Hz), 6.86(d,1H,J=8.4Hz), 4.02-4.20(m,2H), 3.92(s,3H), 3.91(s,3H), 3.65(s,3H), 2.93(t,2H,J=7.3Hz), 2.64-2.78(m,2H), 1.61-1.76(m,4H), 1.40-1.55(m,1H), 1.06-1.21(m,2H). FABMS C18H25NO5(M+1)+= 336.
실시예 3
4-[2-(3,4-디메톡시-벤조일)-알릴]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 2로부터의 생성물(66.0gm, 0.20몰)의 용액에 아세트산 무수물(76.0mL, 0.80몰)을 첨가하고 이어서 테트라메틸디아미노메탄(54mL, 0.40몰)을 첨가하였다. 90℃까지 발열 반응하였다. 발열이 완결된 후, 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하고나서 실온에서 밤새 교반하며 방치하였다.
일정액(1ml)을 반응 용기에서 덜어내어 차가운 염산으로 처리하였다. 용액은 메틸렌 클로라이드로 추출하고나서 수성 비카르보네이트로 처리하였다. 그리고 나서 유기층을 건조시키고 HPLC로 분석한 결과 출발물질이 소비되었음이 나타났다.
조질 반응혼합물의 순도에 기초하여, 조질 반응물질을 다음 단계로 바로 이전하였다.
TLC(실리카겔):Rf=0.60(40:60 헥산/에틸 아세테이트)이었다. HPLC 체류시간(tr)은 15.9분(Zorbax C8, 254nm, 1mL/분 , 600:400:2:1 물/아세토나이트릴/트리에틸아민/아세트산)이었다.1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.40(m,2H), 6.83(d,1H,J=8.8Hz), 5.68(s,1H), 5.54(s,1H), 3.94-4.14(m,2H), 3.89(s,3H), 3.88(s,3H), 3.62(s,3H), 2.59-2.75(m,2H), 2.32-2.41(m,2H), 1.55-1.74(m,3H), 1.00-1.21(m,2H). FABMS C19H25NO5(M+1)+= 348.
실시예 4
4-(5,6-디메톡시-1-옥소-인단-2-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 3으로부터의 조질 반응혼합물(0.20몰)을 0℃에서 농황산(100mL)으로 처리하였다. 그리고나서 실온에서 밤새 교반 방치하였는데, 이 때 HPLC 분석상 반응이 완결되었음이 나타났다. 1kg의 얼음위로 부어 반응을 퀀칭시키고 수상(aqueous phase)을 메틸렌 클로라이드(2×500mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 500mL의 물, 500mL의 1N 수산화나트륨, 500mL의 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고 휘발성 물질들을 진공하에 제거하였다. 그리고나서 오일성 고체를 500mL의 이소프로필 에테르로 분쇄시키고, 생성물을 여과하여 46.5gm(디메톡시벤젠으로부터 68%, 각 단계마다 88%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
TLC(실리카겔):Rf=0.40(40:60 헥산/에틸 아세테이트)이었다. HPLC 체류시간(tr)은 10.1분(Zorbax C8, 254nm, 1mL/분, 600:400:2:1 물/아세토나이트릴/트리에틸아민/아세트산)이었다.1H NMR(CDCl3)δ7.15(s,1H), 6.85(s,1H), 4.08-4.23(m,2H), 3.95(s,3H), 3.89(s,3H), 3.67(s,3H), 3.24(dd,1H,J=17.8, 8.3Hz), 2.62-2.82 (m,4H), 1.84-1.95(m,1H), 1.62-1.80(m,3H), 1.25-1.39(m,1H), 1.08-1.33(m,2H). FABMS C19H25NO5(M+1)+= 348.
실시예 5
5,6-디메톡시-2-피페리딘-4-일메틸-인단-1-온
메탄올(40mL) 내의 실시예 4로부터의 생성물(5.0gm, 14.4밀리몰)의 용액에 80mL의 물에 용해된 수산화칼륨(4.9gm, 87밀리몰)을 첨가하였다. 그리고나서 혼합물을 질소 기체하에 밤새 가열하였는데, 이때 HPLC 분석상 출발 물질이 소비되었음이 나타났다. 수상을 메틸렌 클로라이드(3×50mL)로 추출하고 유기층을 모아 소디움 설페이트로 건조시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 3.30gm(79%)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 이 물질은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
HPLC 체류시간(tr)은 2.45분(Zorbax C8, 254nm, 1mL/분, 600:400:2:1 물/아세토나이트릴/트리에틸아민/아세트산)이었다.1H NMR(CDCl3)δ7.12(s,1H), 6.82(s,1H), 3.91(s,3H), 3.86(s,3H), 3.20(dd,1H,J=17.7, 8.2Hz), 3.00-3.13(m,2H), 2.52-2.77(m,4H), 1.70-1.94(m,1H), 1.51-1.80(m,3H), 1.02-1.35(m,3H). FABMS C17H23NO3(M+1)+= 290.
실시예 6
2-(1-벤질-피페리딘-4-일메틸)-5,6-디메톡시-인단-1-온
이소프로필에테르(60mL) 내의 실시예 5로부터의 표제 화합물(1.82gm, 6.3밀리몰)의 슬러리에 벤질브로마이드(0.75mL, 6.3밀리몰)와 트리에탄올아민(940mg, 6.3밀리몰)을 첨가하였다. 이 슬러리를 70℃에서 밤새 교반하였는데, 이 때 HPLC 분석상 출발 물질이 대부분 소비되었음이 나타났다. 그리고나서 반응 혼합물을 여과하여 침전된 트리에탄올아민 하이드로브로마이드를 제거하였다. 남은 용액에 염산으로 포화된 에테르(1.0mL, 12밀리몰)를 첨가하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 뜨거운 이소프로판올 20mL에 용해시키고 실온으로 냉각되도록 방치시켰다. 침전된 고체를 여과하여 1.60gm(61%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
TLC(실리카겔):Rf=0.60(90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올)이었다. HPLC 체류시간(tr)은 6.01분(Zorbax C8, 254nm, 1mL/분, 600:400:2:1 물/아세토나이트릴/트리에틸아민/아세트산으로 용리)이었다.1H NMR(유리 염기, DMSO-d6)δ7.06(s,1H), 7.03(s,1H), 3.84(s,3H), 3.77(s,3H), 3.41(s,2H), 3.19(dd,1H,J=17.8, 8.2Hz), 2.71-2.86 (m,2H), 2.58-2.71(m,2H), 1.82-1.96(m,2H), 1.52-1.78(m,3H), 1.31-1.50(m,1H), 1.08-1.30(m,3H). FABMS C24H29NO3(M+1)+= 380.
Claims (16)
- 하기 화학식 Ⅲ의 화합물:화학식 Ⅲ상기 식에서,R1은 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고, R2는 (C1-C4)알킬이고, R3은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
- 하기 화학식 Ⅱ의 화합물:화학식 Ⅱ상기 식에서,R1은 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고, R2는 (C1-C4)알킬이고, R3은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
- 하기 화학식 Ⅰ의 화합물:화학식 Ⅰ상기 식에서,R1은 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고, R2는 (C1-C4)알킬이고, R3은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
- a) 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 메테닐화제와 반응시켜 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하고,b) 상기와 같이 제조된 화학식 Ⅱ의 화합물을 강산과 반응시키는 것을 포함하는하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:화학식 Ⅰ화학식 Ⅲ화학식 Ⅱ상기 식에서,R1은 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고, R2는 (C1-C4)알킬이고, R3은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
- 제 4 항에 있어서,상기 메테닐화제가 아세트산 무수물 내의 테트라메틸디아미노메탄인 방법.
- 제 5 항에 있어서,상기 테트라메틸디아미노메탄과 아세트산 무수물을 과량으로 첨가하는 방법.
- 제 6 항에 있어서,상기 테트라메틸디아미노메탄이 2당량을 포함하고 상기 아세트산 무수물이 4당량을 포함하는 방법.
- 제 4 항에 있어서,상기 강산이 황산인 방법.
- 제 8 항에 있어서,상기 황산이 농황산인 방법.
- 제 9 항에 있어서,상기 농황산이 9당량을 포함하는 방법.
- 제 4 항에 있어서,R1이 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고, R2가 (C1-C4)알킬이고, R3이 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화학식 Ⅰ의 화합물을 하이드록시 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 제조하고, 상기와 같이 제조된 화학식 Ⅵ의 화합물을 벤질할라이드와 반응시켜 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 제조하는 부가적인 단계를 추가로 포함하는 방법:화학식 Ⅵ화학식 Ⅶ
- 제 11항에 있어서,상기 벤질 할라이드가 벤질 브로마이드인 방법.
- 제 11항에 있어서,상기 염기가 트리에탄올아민인 방법.
- 제 11 항에 있어서,강산성 용액을 얼음/물에 첨가하고나서 유기 용매로 추출하고 화학식 Ⅰ의 화합물을 염기로 처리하기 전에 유기 용매를 제거함으로써 상기 화학식 Ⅰ의 화합물을 단리하는 방법.
- 루이스 산의 존재하에 반응 불활성 용매 내에서 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 하기 화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는하기 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조 방법:화학식 Ⅲ화학식 Ⅳ화학식 Ⅴ상기 식에서,R1은 R2O(C=O)- 또는 R3(C=O)-이고, R2는 (C1-C4)알킬이고, R3은 (C1-C4)알킬이거나, 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
- 제 15 항에 있어서,상기 루이스 산이 알루미늄 트리클로라이드이고 상기 반응 불활성 용매가 메틸렌 클로라이드인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US875395P | 1995-12-15 | 1995-12-15 | |
| US60/008,753 | 1995-12-15 | ||
| PCT/IB1996/001076 WO1997022584A1 (en) | 1995-12-15 | 1996-10-11 | Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20000064387A true KR20000064387A (ko) | 2000-11-06 |
Family
ID=21733469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019980704423A KR20000064387A (ko) | 1995-12-15 | 1996-10-11 | 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0883607A1 (ko) |
| JP (1) | JP3066083B2 (ko) |
| KR (1) | KR20000064387A (ko) |
| AP (1) | AP708A (ko) |
| AR (1) | AR004368A1 (ko) |
| AU (1) | AU716462B2 (ko) |
| BG (1) | BG102525A (ko) |
| BR (1) | BR9612018A (ko) |
| CA (1) | CA2237647A1 (ko) |
| CO (1) | CO4750831A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ180898A3 (ko) |
| DZ (1) | DZ2141A1 (ko) |
| GT (1) | GT199600092A (ko) |
| HN (1) | HN1996000065A (ko) |
| HR (1) | HRP960592A2 (ko) |
| HU (1) | HUP9904275A3 (ko) |
| IL (3) | IL136421A0 (ko) |
| IS (1) | IS4752A (ko) |
| MA (1) | MA24032A1 (ko) |
| NO (1) | NO982712L (ko) |
| NZ (1) | NZ318843A (ko) |
| OA (1) | OA10694A (ko) |
| PE (1) | PE25698A1 (ko) |
| PL (1) | PL197306B1 (ko) |
| RO (1) | RO121382B1 (ko) |
| RU (1) | RU2160731C2 (ko) |
| SK (1) | SK75498A3 (ko) |
| TN (1) | TNSN96153A1 (ko) |
| TW (1) | TW414787B (ko) |
| UY (1) | UY24401A1 (ko) |
| WO (1) | WO1997022584A1 (ko) |
| YU (1) | YU49486B (ko) |
| ZA (1) | ZA9610533B (ko) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6252081B1 (en) | 1998-01-16 | 2001-06-26 | Eisai Co., Ltd. | Process for production of donepezil derivative |
| IL125809A (en) | 1998-08-17 | 2005-08-31 | Finetech Lab Ltd | Process and intermediates for production of donepezil and related compounds |
| US7148354B2 (en) * | 2002-07-24 | 2006-12-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of donepezil |
| IL150982A (en) | 2002-07-30 | 2007-02-11 | Ori Lerman | Process for making Donafzil |
| IL151253A0 (en) * | 2002-08-14 | 2003-04-10 | Finetech Lab Ltd | Process for production of highly pure donepezil hydrochloride |
| US6649765B1 (en) | 2003-02-12 | 2003-11-18 | Usv Limited, Bsd Marg. | Process for the preparation of 1-benzyl-4(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCL) |
| US6953856B2 (en) | 2003-02-12 | 2005-10-11 | Usv, Limited | Process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCI) |
| US20070129549A1 (en) * | 2003-03-21 | 2007-06-07 | Yatendra Kumar | Stable lamotrigine pharmaceutical compositions and processes for their preparation |
| WO2004099142A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Hydrobromide salt of benzyl-piperidylmethyl-indanone and its polymorphs |
| US7446203B2 (en) | 2003-07-01 | 2008-11-04 | Hetero Drugs Limited | Preparation of intermediates for acetycholinesterase inhibitors |
| CN1280273C (zh) | 2003-11-05 | 2006-10-18 | 天津和美生物技术有限公司 | 合成多奈哌齐及其衍生物的方法 |
| JP2008514691A (ja) | 2004-09-29 | 2008-05-08 | ケマジス リミティド | 薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを製造するための精製されたマレイン酸ドネペジルの使用 |
| CN100436416C (zh) * | 2005-07-29 | 2008-11-26 | 西南合成制药股份有限公司 | 盐酸多奈哌齐合成工艺 |
| GB0515803D0 (en) | 2005-07-30 | 2005-09-07 | Pliva Hrvatska D O O | Intermediate compounds |
| AR057910A1 (es) | 2005-11-18 | 2007-12-26 | Synthon Bv | Proceso para preparar donepezilo |
| NZ569532A (en) | 2006-01-04 | 2010-11-26 | Cipla Ltd | Process and intermediate for preparation of donepezil |
| CN101626688A (zh) * | 2006-12-11 | 2010-01-13 | 雷维瓦药品公司 | 茚满酮基胆碱酯酶抑制剂的组合物、合成和使用方法 |
| WO2013078608A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Ziqiang Gu | Donepezil pamoate and methods of making and using the same |
| TW201540301A (zh) | 2013-08-16 | 2015-11-01 | Takeda Gmbh | 以ｐｄｅ４抑制劑治療認知損傷 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| FR2642069B1 (fr) * | 1989-01-20 | 1991-04-12 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE4439822A1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-08-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen |
-
1996
- 1996-10-11 RO RO98-01070A patent/RO121382B1/ro unknown
- 1996-10-11 AU AU70925/96A patent/AU716462B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 CZ CZ981808A patent/CZ180898A3/cs unknown
- 1996-10-11 EP EP96931937A patent/EP0883607A1/en not_active Withdrawn
- 1996-10-11 SK SK754-98A patent/SK75498A3/sk unknown
- 1996-10-11 HU HU9904275A patent/HUP9904275A3/hu unknown
- 1996-10-11 PL PL327512A patent/PL197306B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 IL IL13642196A patent/IL136421A0/xx unknown
- 1996-10-11 NZ NZ318843A patent/NZ318843A/xx unknown
- 1996-10-11 CA CA002237647A patent/CA2237647A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-11 KR KR1019980704423A patent/KR20000064387A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 BR BR9612018A patent/BR9612018A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 IL IL13642096A patent/IL136420A0/xx unknown
- 1996-10-11 RU RU98111204/04A patent/RU2160731C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 WO PCT/IB1996/001076 patent/WO1997022584A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 IL IL12445296A patent/IL124452A0/xx unknown
- 1996-10-11 JP JP9522607A patent/JP3066083B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-14 TW TW085112515A patent/TW414787B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-15 HN HN1996000065A patent/HN1996000065A/es unknown
- 1996-11-18 GT GT199600092A patent/GT199600092A/es unknown
- 1996-12-09 PE PE1996000883A patent/PE25698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-10 AR ARP960105577A patent/AR004368A1/es unknown
- 1996-12-11 DZ DZ960186A patent/DZ2141A1/fr active
- 1996-12-11 MA MA24424A patent/MA24032A1/fr unknown
- 1996-12-11 YU YU66096A patent/YU49486B/sh unknown
- 1996-12-11 TN TNTNSN96153A patent/TNSN96153A1/fr unknown
- 1996-12-12 CO CO96065334A patent/CO4750831A1/es unknown
- 1996-12-12 UY UY24401A patent/UY24401A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 AP APAP/P/1996/000892A patent/AP708A/en active
- 1996-12-13 HR HR60/008,753A patent/HRP960592A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 ZA ZA9610533A patent/ZA9610533B/xx unknown
-
1998
- 1998-05-22 IS IS4752A patent/IS4752A/is unknown
- 1998-06-05 OA OA9800076A patent/OA10694A/en unknown
- 1998-06-09 BG BG102525A patent/BG102525A/xx unknown
- 1998-06-12 NO NO982712A patent/NO982712L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20000064387A (ko) | 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체 | |
| KR100244063B1 (ko) | 신규의n-알킬렌피페리디노 화합물 및 이의 거울상 이성질체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP3302351B2 (ja) | 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン | |
| EP0974583B1 (en) | Phenylpiperidine derivatives | |
| JPH0867670A (ja) | 置換４−フエニル−６−アミノ−ニコチン酸誘導体の薬剤としての利用 | |
| US20050239834A1 (en) | Novel 4-diphenylmethyl piperidine derivatives | |
| EP1438291B1 (fr) | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR20040015734A (ko) | 4-[4-[4-(히드록실디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠 아세트산 및 그 염산염의 신규 결정형태 | |
| JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
| US7700779B2 (en) | Crystalline forms of fexofenadine and its hydrochloride | |
| AU2001278094A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| EP1226137B1 (fr) | Phenyl- et pyridyl-tetrahydro-pyridines possedant une activite inhibitrice de fnt | |
| EP3794001B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
| EP1383761B1 (fr) | Phenyl- et pyridyl-pipéridines avec une activité du tnf | |
| US5608069A (en) | 1-substituted, 3-carboxylic acid piperidine derivatives | |
| MXPA98004820A (en) | Procedures and intermediates for preparing 1-bencil-4 - ((5,6-dimetoxi-1-indanon) -2-il) metilpiperid | |
| JPH0859654A (ja) | 中枢神経系治療用薬剤としての６−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン類の使用およびそれらの製造方法 | |
| FR2800071A1 (fr) | Tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CS205086B2 (cs) | Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů | |
| FR2810984A1 (fr) | Pyridyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| SA96170395B1 (ar) | عمليات ومركبات وسطية لتحضير 1- بنزيل - 4 - ((5.6-ثنائي ميثوكسي -1- إندانون) -2- يل) ميثيل بيبريدين 1-benzy1-4-((5.6-dimethoxy -1-Indanon)-2-y1)methy1piperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| J121 | Written withdrawal of request for trial |