TW414787B

TW414787B - Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine

Info

Publication number: TW414787B
Application number: TW085112515A
Authority: TW
Inventors: Keith M Devries
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-12-15
Filing date: 1996-10-14
Publication date: 2000-12-11
Also published as: PE25698A1; AP708A; RO121382B1; HUP9904275A2; CO4750831A1; PL327512A1; HUP9904275A3; TNSN96153A1; IL136420A0; BG102525A; CZ180898A3; NO982712D0; KR20000064387A; PL197306B1; MX9804820A; AU716462B2; IL124452A0; NZ318843A; WO1997022584A1; AU7092596A

Description

414787 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景本發明係有關新穎的製備1-苄基一 4 — ( (5，6 一二甲氧基一 1一品滿酮）一 2 —基）甲基哌啶（ E2020)，下示式VII化合物，之方法及在該方法中所用的新穎中間體。美國專利第4 ’ 895，841號（1990年1月 23日核發）係有關1—笮基一4 — ( (5，6 —二甲氧基-1-喆滿酮）—2 —基）甲基呢啶，其製備方法，可用的中間體’及用以治療乙醢膽鹼酯酶活性所引起的疾病，例如老年痴呆症之方法和醫藥組合物。該1 9 9 0年1 月23日核發的美國專利第4，89 5，841號由此併於本文作爲參考。發明概述本發明係有關式I I I化合物 R1 --------：-1 >I- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 \

IH 其中 R1 爲 R20 (C = 0)—或 R3(C = 0) —，R2 爲本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414787 A7 B7 五、發明説明（2 ) (Ci-C4)烷基，且R3爲（Ci-C4)烷基或視情況具有一至三個獨立地選自（C^-Ci)烷基，（Ci—C4 )烷氧基，鹵素基或三氟甲基之中的取代基之苯基。本發明也有關式II化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 II 其中爲 R2〇 (c = 〇) -，或 R3(c = 0) -，R2 爲（Cl— C4)烷基，且R3爲（Ci_C4)烷基或視情況具有一至三個獨立地選自（C 1 一 C 4烷基），（Ci — C4)烷氧基，鹵素基或三氟甲基之中的取代基之苯基。本發明另有關式I化合物 0

其中 R1 爲 R20 (C = 〇)-，或 R3(C = 〇) —，R2 爲（Cl— C4)烷基，且R 3爲（Cl— C4)烷基或視情況具有一至三個獨立地選自（Ci_C4烷基），（Ci- 0

本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )八4说格（210X297公釐） -5 - 414787 A7 B7 五、發明説明（3 ) C4)烷氧基，齒素基或三氟甲基之中的取代基之苯基本發明也有關製備式I化合物之方法》

0 R

其中 R1 爲 R20 (C = 0) _，或 R3(C = 0) -，R 爲（Ci-Cd)烷基，且R3爲（Ci-C*)烷基或視情況具有一至三個獨立地選自（Ci-C4)烷基，（Ci — C4)烷氧基，鹵素基或三氟甲基之中的取代基之苯基，該方法包括： a )用次甲基化劑（methenylation agent)處理式 I I I化合物 (請先鬩讀背面之注意事項再填窝本頁) -1~^ _ ，言 Γ

本紙張尺度適用中菌國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 6 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 414787 at B7五、發明説明（4 ) 爲（Ci-Ca)烷基，且R3爲（Ci-Cd烷基或視情況具有一至三個獨立地選自（C C4)焼基’ （C 1 — c4)烷氧基，鹵素基或三氟甲基之中的取代基之苯基，而形成式I I化合物

II 其中 R1 爲 R20 (C = 0)-，或 R3(c = 0) _，R2 爲（Ci— CA)烷基，且R3爲（Ci— C4)烷基或視情況具有一至三個獨立地選自（Cl 一 C4)—烷基，（Cl 一 c4)烷氧基，鹵素基或三氟甲基之中的取代基之苯基，及： b )將如此形成的該式I I化合物與強酸反應。較佳者，該次甲基化劑爲四甲基二胺基甲烷/乙酸酐。更佳者，該四甲基二胺基甲烷和乙酸酐是以超量加入的。最佳者，該四甲基二胺基甲烷的量包括2莫耳當量（相對於式I I I化合物的量）且該乙酸酐的量包括4莫耳當量（相對於式I I I化合物的量）《較佳者該強酸爲硫酸，更佳者，該硫酸爲濃硫酸。最佳者，該濃硫酸的量包括9莫耳當量（相對於該式1 I化合物的量）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -7 - 414787 五、發明説明（5 ) 本發明一較佳實施例係有關更包括下述附加步驟的任一上述方法：將式I化合物，其中R1爲R2〇 (C = 0) 一或 R3(C = 〇) -，R2 爲（Ci—Cd 烷基，且 R3 爲（Ci—C*)烷基或視情況具有一至三個選自（Cx — C4)烷基，（（^― c4)烷氧基，鹵素基或三氟甲基之中的取代基之#基；與氫氧化物（較佳者氫氧化鉀）反應而形成式VI化合物：

VI 及用所形成的該式VI化合物與苄基鹵化物和鹸反應而形成式V I I化合物 (请先閲請背面之注意事項真4寫本貰) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 0

VII . 較佳者，該苄基鹵化物爲苄基溴》較佳者該鹸爲三乙醇胺。上述本發明最佳實施例係有關一種方法，其中係先將式I化合物分離出來後才轉化成式V I化合物。該式I化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 _ 414787 A7 B7 五、發明説明（6 ) 合物可經由將含有該式I化合物的強酸性溶液添加到冰/ 水中，接著用有機溶劑萃取出及脫除掉該有機溶劑而分離出來。

本發明也有關製備式I 化合物之方法

RJ

其包括用式I V化合物

IIIf^v/〇rlG I

IV 與式V化合物經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

在路以士酸，例如三氯化鋁，存在中，於反應惰性溶劑，例如二氯甲烷之內進行反應》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414787 A7 B7 五、發明説明（7 ) 發明之詳細說明式I化合物和E 2 0 2 0可依下面的反應程序和討論而製備成》除非另外提及|否則下面的反應程序及討論中之式 I ，I I 和 I I I ，VI 和 VI I 及 RhR2 和 R3 基皆爲上面所定義者。 ^1- ί- I ^^1 -- ^^1 »i .( -- I ^^1 . ^^1 11 -"i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS > A4規格（210X297公釐）一 10 ** 414787 A7 B7 五、發明説明（8 ) 程序

IV

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+ R1—N

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III

II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) fv. ir 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 A7 B7 414787 五、發明説明（程序2

Π

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Vi V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

/V S11. 經濟部中央標準局員工消費合作社印m

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2! Ο X 297公釐） -12 - 經濟部中央標準局I工消費合作社印策 414787 五、發明説明（10) 程序1係有關製備式1化合物之方法，該化合物可經由程序2的方法轉化成式v I I化合物，E 2 0 20。參看程序I ，式IV化合物爲市售者。式V化合物也是市售者或可用諳於此技者所熟悉的方法製成者β 1 9 9 4年1 〇月2 6日提出申請的美國專利申請案〇 8 /3 2 9 ’ 3 5 2也係有關式V化合物之製備。式I Ϊ I化合物可用式IV化合物製得，其係經由用該式Ϊ V化合物與式ν化合物在路以士酸存在中於反應惰性溶劑內反應而得，於該等式中R1爲R2〇 (C = 0)— 或 R3(C = 〇) —，R2 爲（Ci 一 C4)烷基），且 R3 爲（Ci — C4)烷基或視情況具有一至三個獨立地選自（ Ci— C4)烷基，（Ci— c4)烷氧基，鹵素基或三氟甲基之中的取代基之苯基。較佳者，R1爲R2〇 ( c = 〇) 一’且R2爲甲基。適當的路以士酸包括三氯化鋁，四氯化鈦或三氯化硼，較佳者爲三氯化鋁。適當的反應惰性溶劑包括二氯甲烷或二氯乙烷，較佳者爲二氯甲烷》該反應通常是在約0°C至約8 5°C，較佳者約3 0°C的溫度下進行《式II化合物可經由用式III化合物與次甲基化劑反應而製得。較佳者，R1爲R20 (C = 〇) —，且R2 爲甲基。適當的次甲基化劑包括四甲基二胺基甲烷/乙酸酐，甲醛（約3 7重量％的水中溶液）/二乙胺，甲醛（約3 7重量％的水中溶液）/六氫吡啶或N —甲硫甲基六氫吡啶。較佳者該次甲基化劑爲四甲基二胺基甲烷/乙酸本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -13 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414787 at B7五、發明説明（11 ) 酐。在使用四甲基二胺基甲烷/乙酸酐作爲次甲基化劑時，較佳者係用超量的四甲基二胺基甲烷和乙酸酐進行該反應。最佳者係用4當量的乙酸酐（相對於式I I I化合物的量）和2當量的四甲基二胺基甲烷（相對於式I I I化合物的量）進行該反應。當該次甲基化劑爲除四甲基二胺基甲烷/乙酸酐以外者時，可以使用溶劑或幫助反應《適當的溶劑包括乙酸酐，醚（例如乙醚和四氫呋喃），甲醇，乙酸或二氧陸圜，較佳者爲乙酸酐。該反應係在約0°C 至約9 0°C，較佳者約9 0°C的溫度下實施。反應時間可爲約6小時至約3 0小時。較佳者該反應時間爲約1 2小時。式I化合物可用式I〖化合物經由將該式I I化合物與強酸在反應惰性溶劑內反應而製成β適當的強酸包括濃硫酸，三氯化鋁或濃鹽酸，較佳者爲濃硫酸。在使用三氯化鋁作爲該酸時，必須使用溶劑。適當的溶劑包括二硫化碳，二氯甲烷或二氯乙烷，較佳者爲二硫化碳。該反應係在約0°C至約1 0 0°C的溫度，較佳者約2 5°C的溫度下實施。程序2係有關式I化合物變成E2020，式VI I 化合物，的轉化。參看程序2，可將式I化合物經由與強鹼在溶劑存在中反應而轉化成式V I化合物。較佳者該反應物爲式I中 R1爲R20 (C = 0) —，且R2爲甲基之化合物。適當的鹼包括氫氧化鉀和氫氧化鈉，較佳者爲氫氧化鉀。適當本紙張尺^適用^^國家標準（〇^)六4規格（2丨0父297公釐） ' -14 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 414787 at ______B7 五、發明説明（l2 ) 的溶劑包括低級醇’水或其混合物，較佳者爲2 : 1水/ 甲醇混合物。該反應係在約2 5°C至約1 0 〇°c較佳者約 1 0 0°C的溫度下進行。反應時間可爲約6至約2 4小時，較佳者爲約18小時。式I化合物最佳者係經由先將式I化合物分離出來後再轉化成式V I化合物《式I化合物係經由將含該式1化合物的酸性溶液傾倒在冰/水混合物上並用有機溶劑萃取該水相而分離出來。適當的溶劑包括二氯甲烷，乙酸乙酯或二氯乙烷，較佳者爲二氯甲烷。有機層可經濃縮後，適合用強鹼強鹼處理。式V I I化合物可經由用式V I化合物與笮基鹵化物在反應惰性溶劑內反應而製成》適當的圍化物包括氯化物，溴化物和碘化物，較佳者爲溴化物。適當的反應惰性溶劑包括乙醚，異丙醚，四氫呋喃，較佳者爲異丙醚。該反應係在約0°C至約7 0°C，較佳者約7 0°C的溫度下進行〇經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 式V I I化合物可轉化成式V I I化合物的醫藥可接受之酸加成鹽。製備式V I I化合物的醫藥可接受之酸加成鹽所用的酸爲可以形成非毒性酸加成鹽者，亦即含有醫藥可接受的陰離子之鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽•磷酸鹽或磷酸氫鹽，乙酸鹽*乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸或酒石酸氫鹽，丁二酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡萄糖酸鹽，蔗糖鹽，苯甲酸鹽，甲烷磺酸鹽和雙羥某酸鹽（1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -15 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 414787 a7 _B7_ 五、發明説明（13 ) ，1 〃一亞甲基一二一（2 —羥基-3—菓甲酸鹽）〕.》式V I I化合物在本質上係鹼性者，所以能夠與各種無機酸和有機酸形成廣多種不同的鹽。雖然彼等鹽對於給動物服用必須是醫藥可接受者，不過在實際上常適當地先從反應混合物以醫藥不可接受的鹽形式分離出式VII化合物後，只要用鹼性劑處理轉化回其自由鹸化合物及接著將該自由鹼轉化成醫藥可接受的酸加成鹽。本發明鹸化合物的酸加成鹽可經由用實質等量的所選磺酸或有機酸在水性溶劑介質或適當的有機溶劑例如甲醇或乙醇之中處理該鹼化合物而容易地製備成。於小心地蒸掉溶劑後，即得到所欲固體鹽。式VI I化合物，E20202 ·及其醫藥可接受鹽可以用來治療乙醯膽鹸酯酶活性所引起的疾病，例如阿茲海默爾氏型，如根據1990年1月23日核發的美國專利第4，895 * 841號中所述方法進行者。特定言之，美國專利第4，895，841號述及可以根據 Ellman et a 1. Biochem. Pharmacol. , 7,88-95 ( 1961)中所述方法測定1—苄基一4 - ( (5，6 —二乙氧基—1—喆滿酮）—2 —基）甲基哌啶，E2020，或其醫藥可接受鹽所具活體外（in nitro)乙醯膽驗酯酶活性。 1—爷基~4 — ( (5，6 —二乙氧基一l—Ίδ滿酮 )-2—基）甲基哌啶根據El lman fit, a 1 ^法測得之乙醯膽鹼酯酶抑制活性以5 0%抑制濃度（I C5。）表出爲 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） -16 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414787 A7 _B7五、發明説明（H ) 0 . 0 0 5 3 从 Μ » 測定1_苄基一4 — ( (5 ，6 —二乙氧基一1-ε5 滿酮）—2 —基）甲基哌啶活性的其他方法載於1990 年1月23日核發的美國專利第4，895，841號之中。 1 一窄基_4 一（（5，6 —二甲氧基一 1 一 Ιί滿嗣 )-2-基）甲基哌啶可以有效地治療，預防，減輕，改善各種老年痴呆症，特別是阿茲海默爾氏型老年痴呆症；伴隨腦中風的腦血管疾病，例如腦出血或腦梗塞，腦動脈硬化，頭部損傷等；及注意力減退，語言障礙，意志力減退，感情變化，最近的記憶障礙，幻覺-妄想痴呆徵候群，行爲變化等伴隨腦炎•大腦性癱瘓等。此外，1—笮基-4— ( (5 ，6 —二甲氧基一1 — 喆滿酮）-2 -基）甲基哌啶具有強且高度選擇性的抗膽驗酯酶作用，其亦使得該化合物可用爲以此作用方式爲基礎的醫藥。特定言之，1_苄基一4 - ( (5 ，6_二甲氧基一 1—芘滿酮）一 2_基）甲基哌啶除了對阿茲海默爾氏型老年痴呆症有效以外還對，例如，亨丁頓氏舞蹈病，畢克氏病和延遲性失調症或遲發性運動困難有效用。在使用1-苄基—4 — ( (5，6 —二甲氧基—1 一菇滿酮）一2 -基）甲基哌啶作爲這些疾病的醫藥時，其可經口或非經腸地給用。概括而言，其係以注射劑形式非經腸地給用，例如靜脈內，皮下，和肌肉內注射*栓藥，本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4规格（210X297公釐) ~ -1ί- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局負工消費合作社印裝 414787 at __ B7五、發明説明（15 ) 或舌下錠劑。其劑量可依徵狀；患者的年齡、性別、體重、和過敏性；給藥次數和間隔及醫藥製劑的性質，調劑，和類別而變異使得對其劑量沒有特別的限制^正常地，該化合物可用的0.1至300毫克，較佳者1至100毫克，每天每成人的劑量給用，通常係分成一至四份。劑量形式的醫藥製劑，例如注射劑，栓藥，舌下錠，錠劑，和膠襄劑係根據技藝中普遍接受的方法製備者。於製備注射劑中，有效成份於必要時係與P Η調節劑，緩衝劑，懸浮劑，溶解化劑，安定劑，滲性劑（tonicity agent) ，防腐劑等摻合，接著根據正常方法製備靜脈內，皮下或肌肉內注射劑β於此情況中，必要時，可根據正常方法將這些製劑冷凍乾燥。懸浮劑的例子包括甲基纖維素，polysorbate 80®，羥乙基纖維素，阿拉伯膠，黃耆膠粉，羧甲基纖維素鈉鹽，及聚氫化乙烯山梨糖醇酐一月桂酸酯。溶解化劑的例子包括聚氧化乙烯氫化蓖麻油，Polysorbate 80® ，菸驗醯胺，聚氧化乙烯山梨糖醇酐 —月桂酸酯，Macrogol ®,及箆麻油脂肪酸乙酯。安定劑的例子包括亞硫酸鈉，偏亞硫酸鈉•和酸；而防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸甲酯，對-羥基苯甲酸乙酯，山梨酸，酚，甲酚，和氯甲酚。下面的實施例係聞述本發明化合物的製備和 E 2 0 2 0的製備》市售藥劑不再進一步純化即使用。熔點未校正過。NMR數據係以份數每百萬份（5 )表出且度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公釐> _ ^rn ^1^1 ^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 414787 A7 B7 五、發明説明（10 ) 係相對於樣品溶劑的氘鎖定信號而在Bruker 300 MHz儀器上測得者。D20爲氧化氘。CDCj?3爲氘氯仿•除非另外提及，否則層析術指的是用3 2 - 6 3微米氧化矽凝膠且在氮氣壓（快速層析術）條件下進行的管柱層析術* 薄層檜析術（TLC)指的是在氧化矽凝膠板（E. Merck, Kisstl Gel 60 F254 )上用所述特定溶劑洗提進行的層析術。高壓液體層析術（HP L C )係在LDC Analytical Consta Metric® 3200 HPLCtThermo Separation Produc-ts Co.)上進行的，使用2〇^&?£@匸8,60六，3.9)<150毫米管柱（Mac-Mod Analytical, Inc.，Chadds Ford, PA 19317)進行Η P L C並用所述溶劑洗提*快速原子撞擊質譜測定法（F A B M S )指的是在Hewlett-Packard 5989質譜測定儀上進行的質譜分析（粒子束化學游離）* 室溫指的是20 — 25 °C。製備例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —吡啶_4_某丙烯—酸於吡啶一4 —基甲醛（100克，0. 93莫耳）/ 吡啶（1 0 0毫升）溶液中，在9 0°C下加入丙二酸（ 100克，0. 96莫耳）。於二氧化碳（C02)的發生平息之後，用甲醇稀釋反應漿液β過濾分離出白色固體標題化合物（9 7克，70%產率）。 1 H NMRCHOAc-D 511. 70 ( s，本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） ~~ -19 ^ 414787 A7 _____B7__ 五、發明説明（17 ) 1 Η ) ’8. 85(d，2H) ，7. 9 5 ( d - 2 Η ) 、飞-80(d，lH)，6· 90(d，lH) » 製備例2 3 -哌啶一 4 —某丙酸將製備例1的產物（32克，0. 22莫耳）溶解在 2N鹽酸（1 5 0毫升）中並用1 〇重量％的5%披铑碳在氫氣圍（45p. s. i_ )下處理到氫氣吸收停止爲止。濾掉觸媒並將所得標題化合物溶液直接用到下一步驟中〇 1 Η N M R ( D 2 Ο ) 5 3. 25 (m，2H)， 2. 8 0 ( m » 2 H ) ，2. 25(t，2H)，

1. 75(m，2H) ，1. 5 0-1. 10(m，5H )，FABMS(M+1)+=157。製備例3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —〔N —(甲氧端基））—呢陡—4_基〕丙酸將製備例2產物溶液用氫氧化鉀水溶液調到pH 1 2 。於此溶液中加入氯甲酸甲酯（21毫升，0· 27莫耳 )。一小時後，用6N鹽酸將溶液調到pHl並用二氯甲烷萃取。將有機層用硫酸鈉脫水並用異丙醚取代二氯甲烷。過濾分離出固體標題化合物（3 9克，8 4%)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐)~~ -20 - 4i4787 at ____B7 _ 五、發明説明（18 ) Μ ρ 89 — 90。。。NMR (CDC 13) <5 4 . 10(m，2H) ，3. 6 5 ( s > 3 Η ) ’ 2 . 7 0 ( m > 2 Η ) ，2. 3 5 ( t * 2 Η ) ’ 1 . 8 0-1. 10(m，7H) * FABMS (M+l )+= 2 1 6 。眚施例1 4 - ( 2-氛羰某-乙基）哌啶—1 一濰辟申酯_ 於製備例3產物（54. 0克，〇. 251莫耳）/ 二氯甲烷（5 0 0毫升）溶液中加入二甲基甲醯胺（ 0_ 39毫升，0. 02當量）和草醯氯（22毫升’ 0. 26莫耳）。於氣體發生平息之後，標題化合物的形成即完成。將標題化合物溶液直接用於下一步驟中β 實施例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------：—A-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 — t 3 -（ 3，4 —二甲氬某—苯某）一3 —氣某一丙基]—哌啶一1 一甲酸甲酯於實施例1產物溶液中，在室溫下，加入1，2 -二甲氧基苯（25. 5毫升，0. 20莫耳）接著分數份地加入三氯化鋁（100克，〇. 75莫耳）。將反應混合物置於室溫下攪拌4小時。高壓液體層析術分析顯示反應已完全。經由小心地添加水以驟止反應後用二氯甲焼萃取本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 414787 A7 B7五、發明説明（19 ) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 ( 2 X 5 0 0 毫升）。將合併有機萃取液用 1 Ν 氫氧化鈉 ( 2 0 0 毫升 ) ，接著鹽水 C 2 0 0 毫升 ) 依次萃洗 p最後 ? 將有機層以硫酸鈉脫水 0 過濾溶液並真空脫除溶劑而得 — 油狀物 ( 6 7克* 粗重 ) ο 薄層層析 ( T L C ) 和高壓液體層析 ( Η P L C ) 分析顯示該產物具有足夠的純度直接進展到下一步驟。這些反 aht Μ 的進行和純度係以 T L C 和高壓液體層析術用所示系統監測 (反應產物的 R f和 t r) ; T L C ( 氧化矽凝膠 ) R f = =1 0 . 5 0 (4 ( 3 6 0 己院 / 乙酸乙酯）〇高壓液體層析術滯留時間 ( t r ) 爲 1 2 6 分 (Zorbax ;C 8 2 5 4 η m » 1 毫升 /分 y 6 0 0 : 4 0 0 : 2 ； 1 水 / 乙睛 / 三乙胺 / 乙酸 )° 1 Η N M R (C D C 1 a ,) δ 7 5 5 ( d d » 1 Η ，J = 8 4 ) 2 0 Η ζ ) 1 7 5 0 ( d ， 1 Η 9 J = 2 0 Η Ζ ) j 6 . 8 6 ( d > 1 Η t J = 8 4 Η Z ) ， 4 0 2 = 4 .2 0 ( m 9 2 Η ) j 3 9 2 ( s ，3 Η ) Ϊ 3 9 1 (s， 3 Η ) ) 3 6 5 ( S * 3 Η )， 2 9 3 ( t > 2 Η， J = 7 3 Η ζ ) » 2 6 4 — 2 * 7 8 ( ΠΊ 9 2 Η ) j 1 6 1 — 1 7 6 ( m y 4 Η ) » 1 • 4 0 — 1 . 5 5 ( m > 1 Η ) 9 1 0 6 ’一 1 2 1 ( m 9 2 Η ) 〇 F A B Μ S C 18 Η 2 5 N 0 5 ( M+l)+=336。實施例3 本紙張尺度適用中菌國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） --------；--k-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 414787 A7 B7 五、發明説明（20 ) 4 ~ f 2 ~ (3，4 —二甲氧基一苯 t —哌啶_1_甲酸甲酷於實施例2產物溶液（66. 0克，n υ · 2 0莫耳）中加入乙酸酐（76. 0毫升，0 8〇货_ 冥耳）接著加入四甲基二胺基甲烷（54毫升，0. 4〇曾>、 $耳）。反應放熱到9 0°C。於放熱完畢後，將反應置於9 nw嫩一 y u c下加熱二小時，接著於室溫下攪拌整個晚上。從反應容器取出一液份（1毫升）並用冷鹽酸處理。用二氯甲烷萃取溶液接著用碳酸氫鹽水溶液處理β然後將有機層脫水，以高壓液體層析術分析，顯示起始物已耗盡烯丙某1 經濟部中央梯隼局貝工消費合作社印裝基於粗反應混合物的純度，將粗反應物質直接用到下一步驟。 TLC (氧化矽凝膠）：Rf=0. 6 0 ( 4 0： 6 0己烷/乙酸乙酯）。高壓液體層析術滯留時間（tr )爲 1 5 9 分（Zorbax C8，254nm’ 1 毫升 / 分，600 : 400 : 2 : 1水/乙睛/三乙胺/乙酸）。 1H NMR(CDC13)<57. 3 5 - 7. 4 0 ( m -2 Η )，6. 83(d，lH，J=8. 8 Η ζ )-5 . 6 8 ( s > 1 Η ) ，5· 5 4 ( s - 1 Η ) ’ 9 4-4- 1 4 ( m > 2 Η ) ，3· 89 (s 3. 8 8 ( s - 3 Η ) ，3. 62 Η 3 Η 2 . 5 9 - 2. 7 5 ( m > 2 Η ) 2 . 2-2.4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 414787 A7 B7 五、發明説明（21 ) (m，2H)，l.55-1.74(m-3H)，

1 · 00-1. 21 (m，2H) °FABMS C19H25N 05(M + 1 ) += 3 4 8。實施例4 4_ ( C；S，fi —二甲氬某一1—氧某一喆滿—2 —某申基）—哌啶一1-申醅甲酯對實施例3所得粗反應混合物（0. 2 0莫耳）在〇 °C下用濃硫酸（1 〇〇毫升）處理。然後將反應置於室溫下攪拌整個晚上，此時高壓液體層析術分析顯示反應已完全。將反應傾倒在1公斤冰上使反應驟止，然後用二氯甲烷萃取水相（2x500毫升）》合併有機萃取液經 500毫升水，500毫升1Ν氫氧化鈉，500毫升鹽水’依次萃洗後，用硫酸鈉脫水，再真空蒸掉揮發物。其後將油狀固體用5 0 0毫升異丙醚研析，並過濾產物而得 46. 5克（68%，自二甲氧基苯開始計算，88%本 I^-^n -(-1 ^^1 I 1- - ^^1 ϊ n ^^1 _ m XV _ Λ-"、\$ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ο 4 /|\ ο 4 ο II f 。 R 物· 合膠化凝題矽標化體氧固 C 色 C 黃 L T 驟步酯乙酸乙 / 烷己分 IX ο 1 6 Η 6 間時留滯術析層體液壓高 8 c m η 4 5 分 / 升毫 2 ο ο 4 R Μ Ν

C D C 酸 Η 乙 1 \ ，胺 S 乙 < 三 5 \ 1 睛乙 7 \ 水 } 3 8 5 s

H Η 2m /V 3 2 4 I 8 o 4 準梯家國 j國 —^1 用適度尺 i張紙釐公 97 2 4 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414787 A7 __ _ B7五、發明説明（22 ) )’ 3 . 9 5 ( s - 3 Η ) - 3 . 89(s，3H) * 3 67 (s’3H) ，3· 24(dd>lH>J = 17. 8，8. 3 Η ζ ) > 2 . 6 2 - 2, 8 2 ( m > 4 Η)，1· 8 4 - 1. 9 5 ( m - 1 Η ) » 1 . 62- 1 8 0 ( m - 3 Η ) ，1. 2 5 - 1. 3 9 ( m * 1 Η )' -1.0 8 - 1 . 3 3 (m， 2 H ) ，F A B M S C ! β Η 2 5 N 0 5 ( Μ + 1 ) + = 3 4 8 。實施例5 5 ，6 —二甲氧基—2 —哌啶—4 —某甲某-喆滿_ι_ 於實施例4產物（5. 0克，14. 4毫莫耳）/甲醇（40毫升）溶液中加入氫氧化鉀（4. 9克，87毫莫耳）/8 0毫升水溶液•然後在氮氣圍下將混合物加熱整個晚上，其時，高壓液體層析分析顯示起始物已耗盡。用二氯甲烷萃取水相（3X50毫升）•合併有機層以硫酸鈉脫水後，真空滌除揮發份而得3. 30克（79%) 固體標題化合物》此物質不再純化而逕自使用° 高壓液體層析術滯留時間（tr)爲2. 4 5分（2〇- rbax Cs，254nm，1 毫升 / 分，6〇〇 : 400 : 2 : 1水/乙腈/三乙胺/乙酸）N M R (CD C 1 3) δ 7 . 1 2 ( s - 1 Η ) ，6· 82(s’1H )，3. 9 1 ( s - 3 Η ) ，3· 8 6 ( s > 3 Η ) ’ ^^^1 In— nv* ^^^1 ^^—^1 ^^^1 ^IB9 ^^^1 ^^^1 ^^4 -31，T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2丨〇><297公釐） -25 - 414787 Α7 Β7 五、發明説明（23 ) 3 . 2 0 ( d d 3 . 0 0-3. (m > 4 Η )， 1 . 5 1-1. ’ 1 Η , j 1 3 ( m , 1-7〇- 8 0 ( m , = 17.7 2 Η ) ，2 1,94( 3 Η ) · 1 8 . Η 5 2 Η 2.77 0 2 — 1 5 (m，3H)，FABMs C17H23N03(M+1) + = 2 9 0。實施例fi (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 -二甲經濟部中央標準局員工消費合作社印裂本紙張尺度適用中國國家檍準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 2 -（1 一苄基一哌某甲某）— 基一品滿—1 一嗣於實施例5標題化合物（182克，6 3毫莫耳 )/異丙醚（60毫升）漿液中加入笮基溴（〇 75毫升，6· 3毫莫耳）和三乙醇胺（94〇毫克’ 6 3毫莫耳）。將該漿液置於7 〇°c下攪拌整個晚上後，高壓液體層析術顯示起始物已多本耗完。然後過濾反應混合物以脫除沉澱出來的二乙醇胺氫溴酸鹽。於剩餘溶液中加入飽和著鹽酸的醚（1· 〇毫升，12毫莫耳），並真空脫除溶劑。將剩餘物溶解在2 〇毫升的熱異丙醇中並使其冷卻到室溫。濾出沉澱固體而得1 . 6 0克（6 1%)的白色固體標題化合物。 TLC (氧化矽凝膠）：Rf=〇. 6 0 ( 9 0： 10二氯甲烷/甲醇）；高壓液體層析術滯留時間= 6 . 0 1 分（Zorbax C8，2 5 4 nm，1 毫升 / 分， -26 - 414787 五、發明説明（24) ο ο 1 6 ο 用、— Η 2 ο ο 4 提洗酸乙 \胺乙三\腈乙 \水由自 /IV RΜ Ν

ο 7 \)/ 6 d - ο SΜ D

S Η 7 3 <____j

S Η 3 4 8

S Η 3 Η 2, S /V 1- 4 3， VJT Η 3, 5 /V 7 7 3 Η, d 1Q /V 9 IX 3

ζ Η 2 8 f 8 7 X 8 5 2， \J/ Η 2 9. 5 /V 6 8 2 - 1 7 2 2 7 m 2 Η 2 8 Η 2m /IV 6 9 2 5 W /_\ ο 5 Η I 3 8 ， οΕ ( 1 8 ， 7» \]/ 1Χ 3

SΜ Β A F

Μ /IV 3 〇 ,Ν 9 1 2 ， Η 4 ) 2 Η C Η 3，m /IV ο 3 ο 8 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） -27 -

Claims

414787 A8 B8 C8 D8 修正 Μ 申請專利範圍

第85112515號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國88年1 0月修正種式I I I化合物， R1

其中 R1 爲 R2〇 (C = 0) —，且 R2 爲（（^—(:^烷基 2 .—種式I I化合物 I---!|丨丨！fl—· . I J ί I I I 訂----I--I* (請先閱讀背面之注意事項再4ik本頁) 0 R

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 II 其中 R1 爲 R20 (C = 0)-，且 R2 爲（Ci— C4)烷基。 3 .—種式I化合物，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1 一 414787 A8 B8 C8 D8 修正 Μ 申請專利範圍

第85112515號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國88年1 0月修正種式I I I化合物， R1

其中 R1 爲 R2〇 (C = 0) —，且 R2 爲（（^—(:^烷基 2 .—種式I I化合物 I---!|丨丨！fl—· . I J ί I I I 訂----I--I* (請先閱讀背面之注意事項再4ik本頁) 0 R

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 II 其中 R1 爲 R20 (C = 0)-，且 R2 爲（Ci— C4)烷基。 3 .—種式I化合物，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1 一 414787 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

其中R1爲R20 (C = 0) —，且尺2爲（Ca-Cj培基。 4.—種製備式I化合物的方法， (諳先閱讀背面之注意事項再炎窝本頁) 0

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 \

其中R1爲R2〇 (C = 0) -或苯基—（Ci— C4)烷基，且R2爲（Ci— C4)烷基，該方法包括： a )用式I I I化合物 Ri ΙΙΓ 其中R1爲R20 (C = 〇)—或苯基_ (Cl— C4)烷基，且R 2爲（C 1 一 C 4)烷基，與次甲基化劑反應以形成式I I化合物本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）震08 咳14787 六、申請專利範圍 0

II 其中Ri爲R2〇（（； = 〇) 一或苯基—（c^—c^)焼基 ’且R2爲（Ci_C4)烷基；及 b )將所瑕成之該式I I化合物與強酸反應。 5·如申請專利範圍第4項之方法，其中該次甲基化劑爲四甲基二胺基甲烷/乙酸酐。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該四甲基二胺基甲烷和乙酸酐係以超量加入者。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該四甲基二胺基甲烷的量包括二當量且該乙酸酐的最包括4當量β 8 .如申請專利範圍第4項之方法，其中該強酸爲硫酸。 9 .如申請專利範圍第8項之方法，其中該硫酸爲濃硫酸。 1 0 .如申請專利範圍第9項之方法，其中該濃硫酸的用量包括9當量。 11.—種製備式VI I化合物之方法，其包括 a)用式I化合物，其中R1爲R2〇 (C = 0)—或苯基一（Ci— C4)烷基，且R2爲（Ca— C4)烷基，與氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --I-------11·農------訂------- - -線 <请先«讀背面之注意事項再$本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 414787 A8B8C8D8 六、申請專利範圍氧化物反應以形成式VI化合物 0

VI 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 b)用所形成之該式VI化合物與笮基鹵化物反應以形成式V I I化合物CL· VII 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之方法，其中該笮基鹵化物爲苄基溴。 13.如申請專利範圍第11項之方法，其中該鹸爲三乙醇胺。 1 4.如申請專利範圍第1 1項之方法，其中該式I 化合物係經由將其強酸性溶液添加劑冰/水中接著用有機溶劑萃取及脫除掉有機溶劑先分離出來後才用鹸處理該式 I化合物》 15. —種製備式I I I化合物之方法，

OHe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公爱） --------------裝 i — (請先閲讀背面之注意事項再撕k本頁) 訂： -線 -4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 414787 六、申請專利範圍 R1

II ί 其中 R1 爲 R20 (C = 0)—，且 R2 爲（Ca-CJ 烷基；該方法包括用式IV化合物：丨 'one IV 與式V化合物在路易士酸之存在下，於反應惰性溶劑中進行反應 -. R1—N

V 其中R1爲上述所定義者。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之方法，其中該路易士酸爲三氯化鋁且該反應惰性溶劑爲二氯甲烷。本紙張尺度適用t國S家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I--If----------I II ------裝 ί.------ 訂 ------I — 線 ,r(請先閲讀背面S意事項再歡本頁) # 5