JP3066083B2 - １―ベンジル―４―（（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル）メチルピペリジンを調製する方法及びそのための中間物質 - Google Patents
１―ベンジル―４―（（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル）メチルピペリジンを調製する方法及びそのための中間物質Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、１−ベンジル−４−（（5,6−ジメトキシ
−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン（E2
020）、即ち下記一般式VIIの化合物の新規な調製法、及
びこの方法で用いる新規な中間物質に関する。
−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン（E2
020）、即ち下記一般式VIIの化合物の新規な調製法、及
びこの方法で用いる新規な中間物質に関する。
1990年１月23日に発行された米国特許4,895,841は、
１−ベンジル−４−（（5,6−ジメトキシ−１−インダ
ノン）−２−イル）メチルピペリジン、その調製法、有
用な中間物質、ならびに老年痴呆のようなアセチルコリ
ンエステラーゼ活性により引き起こされる疾患を治療す
る方法および医薬組成物に関係する。よって、1990年１
月23日に発行された米国特許4,895,841を参照によりそ
の全体を本明細書に含めるものとする。
１−ベンジル−４−（（5,6−ジメトキシ−１−インダ
ノン）−２−イル）メチルピペリジン、その調製法、有
用な中間物質、ならびに老年痴呆のようなアセチルコリ
ンエステラーゼ活性により引き起こされる疾患を治療す
る方法および医薬組成物に関係する。よって、1990年１
月23日に発行された米国特許4,895,841を参照によりそ
の全体を本明細書に含めるものとする。
発明の概要 本発明は、下記一般式の化合物に関する （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）。
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）。
また、本発明は、下記一般式の化合物に関する （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）。
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）。
また、本発明は、下記一般式の化合物に関する （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）。
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）。
また、本発明は、下記一般式の化合物を調製する方法
に関し （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）、この方法は、 ａ）下記一般式の化合物 （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）とメテニル化剤とを反応させて下記一般
式の化合物 （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）を形成し、そして； ｂ）このように形成した一般式IIのこの化合物と強酸と
を反応させることを含む。
に関し （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）、この方法は、 ａ）下記一般式の化合物 （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）とメテニル化剤とを反応させて下記一般
式の化合物 （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）を形成し、そして； ｂ）このように形成した一般式IIのこの化合物と強酸と
を反応させることを含む。
好ましくは、このメテニル化剤は、無水酢酸中のテト
ラメチルジアミノメタンである。更に好ましくは、この
テトラメチルジアミノメタンおよび無水酢酸を過剰に加
える。更に好ましくは、このテトラメチルジアミノメタ
ンは、２モル当量（一般式IIIの化合物の量に対して）
から成り、この無水酢酸は、４モル当量（一般式IIIの
化合物の量に対して）から成る。
ラメチルジアミノメタンである。更に好ましくは、この
テトラメチルジアミノメタンおよび無水酢酸を過剰に加
える。更に好ましくは、このテトラメチルジアミノメタ
ンは、２モル当量（一般式IIIの化合物の量に対して）
から成り、この無水酢酸は、４モル当量（一般式IIIの
化合物の量に対して）から成る。
好ましくは、この強酸は、硫酸である。更に好ましく
は、この硫酸は、濃硫酸である。更に好ましくは、この
濃硫酸は、９モル当量（一般式IIのこの化合物の量に対
して）から成る。
は、この硫酸は、濃硫酸である。更に好ましくは、この
濃硫酸は、９モル当量（一般式IIのこの化合物の量に対
して）から成る。
本発明の好ましい態様は、更に、一般式Ｉの化合物
（ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）と水酸化物（好ましくは、水酸化カリウ
ム）とを反応させて一般式 の化合物を形成し、このように形成した一般式VIのこの
化合物とハロゲン化ベンジルおよび塩基とを反応させて
一般式 の化合物を形成する更なる工程を含む、上記方法のいず
れかに関する。
（ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）と水酸化物（好ましくは、水酸化カリウ
ム）とを反応させて一般式 の化合物を形成し、このように形成した一般式VIのこの
化合物とハロゲン化ベンジルおよび塩基とを反応させて
一般式 の化合物を形成する更なる工程を含む、上記方法のいず
れかに関する。
好ましくは、このハロゲン化ベンジルは、臭化ベンジ
ルである。好ましくは、この塩基は、トリエタノールア
ミンである。
ルである。好ましくは、この塩基は、トリエタノールア
ミンである。
上記発明の最も好ましい態様は、この一般式Ｉの化合
物を、一般式VIの化合物に変換する前に単離する方法に
関する。一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉの化合物を含有
する強酸性溶液を氷／水に加え、続いて有機溶媒で抽出
し、有機溶媒を除去することにより単離することができ
る。
物を、一般式VIの化合物に変換する前に単離する方法に
関する。一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉの化合物を含有
する強酸性溶液を氷／水に加え、続いて有機溶媒で抽出
し、有機溶媒を除去することにより単離することができ
る。
また、本発明は、塩化メチレンのような反応に不活性
な溶媒中の三塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在
下で、一般式 の化合物と一般式 の化合物とを反応させることを含む、一般式 の化合物を調製する方法に関する。
な溶媒中の三塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在
下で、一般式 の化合物と一般式 の化合物とを反応させることを含む、一般式 の化合物を調製する方法に関する。
発明の詳細な説明 一般式ＩおよびE2020の化合物は、以下の反応模式図
および考察で述べた通りに調製することができる。特に
断らない限り、以下の反応模式図および考察における一
般式Ｉ、IIおよびIII、VIおよびVIIの化合物ならびに基
R1、R2およびR3は、上記で定義した通りである。
および考察で述べた通りに調製することができる。特に
断らない限り、以下の反応模式図および考察における一
般式Ｉ、IIおよびIII、VIおよびVIIの化合物ならびに基
R1、R2およびR3は、上記で定義した通りである。
模式図１は、模式図２の方法により一般式VIIの化合
物、即ちE2020へと変換することのできる一般式Ｉの化
合物を調製する方法を表す。
物、即ちE2020へと変換することのできる一般式Ｉの化
合物を調製する方法を表す。
模式図１に言及すると、一般式IVの化合物は、商業的
に入手可能である。一般式Ｖの化合物は、やはり商業的
に入手可能であるか又は当業者等に周知の方法により調
製することができる。1994年10月26日に出願された米国
特許出願08/329,352も、一般式Ｖの化合物の調製に関係
している。
に入手可能である。一般式Ｖの化合物は、やはり商業的
に入手可能であるか又は当業者等に周知の方法により調
製することができる。1994年10月26日に出願された米国
特許出願08/329,352も、一般式Ｖの化合物の調製に関係
している。
一般式IIIの化合物は、反応に不活性な溶媒中のルイ
ス酸の存在下、一般式IVの化合物と一般式Ｖの化合物
（ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）とを反応させることにより、この一般式
IVの化合物から調製することができる。好ましくは、R1
はR2O（Ｃ＝Ｏ）−であり、R2はメチルである。好適な
ルイス酸としては、三塩化アルミニウム、四塩化チタン
または三塩化硼素が挙げられ、好ましくは三塩化アルミ
ニウムである。反応に不活性な好適な溶媒としては、塩
化メチレンまたはジクロロエタンが挙げられ、好ましく
は塩化メチレンである。この反応は、通常、約０℃から
約85℃、好ましくは約30℃の温度で行う。
ス酸の存在下、一般式IVの化合物と一般式Ｖの化合物
（ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）とを反応させることにより、この一般式
IVの化合物から調製することができる。好ましくは、R1
はR2O（Ｃ＝Ｏ）−であり、R2はメチルである。好適な
ルイス酸としては、三塩化アルミニウム、四塩化チタン
または三塩化硼素が挙げられ、好ましくは三塩化アルミ
ニウムである。反応に不活性な好適な溶媒としては、塩
化メチレンまたはジクロロエタンが挙げられ、好ましく
は塩化メチレンである。この反応は、通常、約０℃から
約85℃、好ましくは約30℃の温度で行う。
一般式IIの化合物は、一般式IIIの化合物とメテニル
化剤とを反応させることにより、この一般式IIIの化合
物から調製することができる。好ましくは、R1はR2O
（Ｃ＝Ｏ）−であり、R2はメチルである。好適なメテニ
ル化剤としては、無水酢酸中のテトラメチルジアミノメ
タン、ジエチルアミン中のホルムアルデヒド（水中に約
37重量％）、ピペリジンまたはＮ−メチルチオメチルピ
ペリジン中のホルムアルデヒド（水中に約37重量％）が
挙げられる。好ましくは、メテニル化剤は、無水酢酸中
のテトラメチルジアミノメタンである。無水酢酸中のテ
トラメチルジアミノメタンがメテニル化剤である場合、
過剰のテトラメチルジアミノメタンおよび無水酢酸を用
いて反応を実施するのが好ましい。最も好ましくは、４
当量の無水酢酸（一般式IIIの化合物の量に対して）お
よび２当量のテトラメチルジアミノメタン（一般式III
の化合物の量に対して）を用いて反応を実施する。メテ
ニル化剤が無水酢酸中のテトラメチルジアミノメタン以
外である場合、溶媒を用いて反応を容易にすることがで
きる。好適な溶媒としては、無水酢酸、エーテル類（例
えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン）、
メタノール、酢酸またはジオキサンが挙げられ、好まし
くは無水酢酸である。反応は、約０℃から約90℃の温
度、好ましくは約90℃で行う。反応時間は、約６時間か
ら約30時間まで変えることができる。好ましくは、反応
時間は、約12時間である。
化剤とを反応させることにより、この一般式IIIの化合
物から調製することができる。好ましくは、R1はR2O
（Ｃ＝Ｏ）−であり、R2はメチルである。好適なメテニ
ル化剤としては、無水酢酸中のテトラメチルジアミノメ
タン、ジエチルアミン中のホルムアルデヒド（水中に約
37重量％）、ピペリジンまたはＮ−メチルチオメチルピ
ペリジン中のホルムアルデヒド（水中に約37重量％）が
挙げられる。好ましくは、メテニル化剤は、無水酢酸中
のテトラメチルジアミノメタンである。無水酢酸中のテ
トラメチルジアミノメタンがメテニル化剤である場合、
過剰のテトラメチルジアミノメタンおよび無水酢酸を用
いて反応を実施するのが好ましい。最も好ましくは、４
当量の無水酢酸（一般式IIIの化合物の量に対して）お
よび２当量のテトラメチルジアミノメタン（一般式III
の化合物の量に対して）を用いて反応を実施する。メテ
ニル化剤が無水酢酸中のテトラメチルジアミノメタン以
外である場合、溶媒を用いて反応を容易にすることがで
きる。好適な溶媒としては、無水酢酸、エーテル類（例
えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン）、
メタノール、酢酸またはジオキサンが挙げられ、好まし
くは無水酢酸である。反応は、約０℃から約90℃の温
度、好ましくは約90℃で行う。反応時間は、約６時間か
ら約30時間まで変えることができる。好ましくは、反応
時間は、約12時間である。
一般式Ｉの化合物は、一般式IIの化合物と強酸とを反
応に不活性な溶媒中で反応させることにより、この一般
式IIの化合物から調製することができる。好適な強酸と
しては、濃硫酸、三塩化アルミニウムまたは濃塩酸が挙
げられ、好ましくは濃硫酸である。三塩化アルミニウム
がその酸である場合、溶媒に用いる必要がある。好適な
溶媒としては、二硫化炭素、塩化メチレンまたはジクロ
ロエタンが挙げられ、好ましくは二硫化炭素である。反
応は、約０℃から約100℃の温度、好ましくは約25℃で
行う。
応に不活性な溶媒中で反応させることにより、この一般
式IIの化合物から調製することができる。好適な強酸と
しては、濃硫酸、三塩化アルミニウムまたは濃塩酸が挙
げられ、好ましくは濃硫酸である。三塩化アルミニウム
がその酸である場合、溶媒に用いる必要がある。好適な
溶媒としては、二硫化炭素、塩化メチレンまたはジクロ
ロエタンが挙げられ、好ましくは二硫化炭素である。反
応は、約０℃から約100℃の温度、好ましくは約25℃で
行う。
模式図２は、一般式Ｉの化合物からE2020即ち一般式V
IIの化合物への変換を表す。
IIの化合物への変換を表す。
模式図２に言及すると、一般式Ｉの化合物は、溶媒の
存在下、強塩基との反応により一般式VIの化合物に変換
することができる。好ましくは、リアクタントは、R1が
R2O（Ｃ＝Ｏ）−であり、R2がメチルである、一般式Ｉ
の化合物である。好適な塩基としては、水酸化カリウム
および水酸化ナトリウムが挙げられ、好ましくは水酸化
カリウムである。好適な溶媒としては、低級アルコール
類、水又はその混合物が挙げられ、好ましくは2:1の水
／メタノール混合物である。反応は、約25℃から約100
℃の温度、好ましくは約100℃で行う。反応時間は、約
６時間から約24時間まで変えることができ、好ましくは
約18時間である。
存在下、強塩基との反応により一般式VIの化合物に変換
することができる。好ましくは、リアクタントは、R1が
R2O（Ｃ＝Ｏ）−であり、R2がメチルである、一般式Ｉ
の化合物である。好適な塩基としては、水酸化カリウム
および水酸化ナトリウムが挙げられ、好ましくは水酸化
カリウムである。好適な溶媒としては、低級アルコール
類、水又はその混合物が挙げられ、好ましくは2:1の水
／メタノール混合物である。反応は、約25℃から約100
℃の温度、好ましくは約100℃で行う。反応時間は、約
６時間から約24時間まで変えることができ、好ましくは
約18時間である。
一般式Ｉの化合物は、これを一般式VIの化合物に変換
する前に一般式Ｉの化合物を単離することにより一般式
VIの化合物へと最も好ましく変換される。一般式Ｉの化
合物は、一般式Ｉの化合物を含有する酸性溶液を氷／水
混合物上に注ぎ、水層を有機溶媒で抽出することにより
単離する。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エ
チルまたはジクロロエタンが挙げられ、好ましくは塩化
メチレンである。有機層は、濃縮することができ、その
後、強塩基での処理に好適である。
する前に一般式Ｉの化合物を単離することにより一般式
VIの化合物へと最も好ましく変換される。一般式Ｉの化
合物は、一般式Ｉの化合物を含有する酸性溶液を氷／水
混合物上に注ぎ、水層を有機溶媒で抽出することにより
単離する。好適な溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エ
チルまたはジクロロエタンが挙げられ、好ましくは塩化
メチレンである。有機層は、濃縮することができ、その
後、強塩基での処理に好適である。
一般式VIIの化合物は、一般式VIの化合物とハロゲン
化ベンジルとを反応に不活性な溶媒中で反応させること
により、この一般式VIの化合物から調製することができ
る。好適なハロゲン化物としては、塩化物、臭化物、お
よび沃化物が挙げられ、好ましくは臭化物である。反応
に不活性な好適な溶媒としては、ジエチルエーテル、イ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフランが挙げられ、
好ましくはイソプロピルエーテルである。反応は、約０
℃から約70℃、好ましくは約70℃の温度で実施する。
化ベンジルとを反応に不活性な溶媒中で反応させること
により、この一般式VIの化合物から調製することができ
る。好適なハロゲン化物としては、塩化物、臭化物、お
よび沃化物が挙げられ、好ましくは臭化物である。反応
に不活性な好適な溶媒としては、ジエチルエーテル、イ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフランが挙げられ、
好ましくはイソプロピルエーテルである。反応は、約０
℃から約70℃、好ましくは約70℃の温度で実施する。
一般式VIIの化合物は、一般式VIIの化合物の薬学的に
許容することのできる酸付加塩に変換することができ
る。一般式VIIの化合物の薬学的に許容することのでき
る酸付加塩を調製するのに用いる酸は、非毒性の酸付加
塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝
酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸
塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［例えば、1,
1′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エ酸塩）］のような薬学的に許容することのできるアニ
オンを含有する塩を形成するものである。
許容することのできる酸付加塩に変換することができ
る。一般式VIIの化合物の薬学的に許容することのでき
る酸付加塩を調製するのに用いる酸は、非毒性の酸付加
塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝
酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸
塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［例えば、1,
1′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エ酸塩）］のような薬学的に許容することのできるアニ
オンを含有する塩を形成するものである。
一般式VIIの化合物は、事実上塩基性であり、従っ
て、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成す
ることができる。このような塩は、動物へ投与するのに
薬学的に許容される必要があるが、実際には、初めに一
般式VIIの化合物を反応混合物から薬学的に許容するこ
とのできない塩として単離し、次いでアルカリ試薬で処
理することにより後者を遊離塩基化合物に単純に変換
し、次に遊離塩基を薬学的に許容することのできる酸付
加塩に変換するのが、しばしば好ましい。本発明の塩基
化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中、またはメタノー
ルもしくはエタノールのような好適な有機溶媒中の実質
的に同量の選択した鉱酸または有機酸で塩基化合物を処
理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発
により、所望の固形塩が得られる。
て、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成す
ることができる。このような塩は、動物へ投与するのに
薬学的に許容される必要があるが、実際には、初めに一
般式VIIの化合物を反応混合物から薬学的に許容するこ
とのできない塩として単離し、次いでアルカリ試薬で処
理することにより後者を遊離塩基化合物に単純に変換
し、次に遊離塩基を薬学的に許容することのできる酸付
加塩に変換するのが、しばしば好ましい。本発明の塩基
化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中、またはメタノー
ルもしくはエタノールのような好適な有機溶媒中の実質
的に同量の選択した鉱酸または有機酸で塩基化合物を処
理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発
により、所望の固形塩が得られる。
一般式VIIの化合物、即ちE2020、及びその薬学的に許
容することのできる塩は、1990年１月23日に発行された
米国特許4,895,841に記載の方法により、アルツハイマ
ー病のようなアセチルコリンエステラーゼ活性により引
き起こされる疾患を治療するのに用いることができる。
容することのできる塩は、1990年１月23日に発行された
米国特許4,895,841に記載の方法により、アルツハイマ
ー病のようなアセチルコリンエステラーゼ活性により引
き起こされる疾患を治療するのに用いることができる。
詳しくは、米国特許4,895,841は、１−ベンジル−４
−（（5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル）メチルピペリジン、即ちE2020、または薬学的に許
容することのできるその塩のインビトロのアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害活性を、エルマン（Ellman）等,Bio
chem.Pharmacol.,7,88−95（1961）の方法により測定す
ることができると述べている。
−（（5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル）メチルピペリジン、即ちE2020、または薬学的に許
容することのできるその塩のインビトロのアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害活性を、エルマン（Ellman）等,Bio
chem.Pharmacol.,7,88−95（1961）の方法により測定す
ることができると述べている。
50％阻害濃度（IC50）により表される、エルマン等の
方法により測定される１−ベンジル−４−（（5,6−ジ
メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリ
ジンのアセチルコリンエステラーゼ阻害活性は、0.0053
μＭである。
方法により測定される１−ベンジル−４−（（5,6−ジ
メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリ
ジンのアセチルコリンエステラーゼ阻害活性は、0.0053
μＭである。
１−ベンジル−４−（（5,6−ジメトキシ−１−イン
ダノン）−２−イル）メチルピペリジンの活性を測定す
る他の方法は、1990年１月23日に発行された米国特許4,
895,841に記載がある。
ダノン）−２−イル）メチルピペリジンの活性を測定す
る他の方法は、1990年１月23日に発行された米国特許4,
895,841に記載がある。
１−ベンジル−４−（（5,6−ジメトキシ−１−イン
ダノン）−２−イル）メチルピペリジンは、種々の老年
痴呆、特にアルツハイマー型の老年痴呆；脳卒中を伴う
脳血管障害、例えば脳出血または脳梗塞、脳動脈硬化
症、頭部損傷等；および脳炎、脳性小児麻痺等に伴う、
注意減退症、言語障害、意欲減退、情動変化、最近の記
憶の障害、幻覚−妄想症候群、行動変化等の治療、予
防、寛解、改善等に効果的である。
ダノン）−２−イル）メチルピペリジンは、種々の老年
痴呆、特にアルツハイマー型の老年痴呆；脳卒中を伴う
脳血管障害、例えば脳出血または脳梗塞、脳動脈硬化
症、頭部損傷等；および脳炎、脳性小児麻痺等に伴う、
注意減退症、言語障害、意欲減退、情動変化、最近の記
憶の障害、幻覚−妄想症候群、行動変化等の治療、予
防、寛解、改善等に効果的である。
更に、１−ベンジル−４−（（5,6−ジメトキシ−１
−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンは、強力
且つ高度に選択的な抗コリンエステラーゼ作用を有し、
やはり、そのことが、この作用様式に基づく薬物として
本化合物を有用にしている。
−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンは、強力
且つ高度に選択的な抗コリンエステラーゼ作用を有し、
やはり、そのことが、この作用様式に基づく薬物として
本化合物を有用にしている。
詳しくは、１−ベンジル−４−（（5,6−ジメトキシ
−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンは、
例えば、ハンチングトン舞踏病、ピック病および、アル
ツハイマー型の老年痴呆以外の遅発性運動失調または遅
発性ジスキネジアに効果的である。
−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジンは、
例えば、ハンチングトン舞踏病、ピック病および、アル
ツハイマー型の老年痴呆以外の遅発性運動失調または遅
発性ジスキネジアに効果的である。
１−ベンジル−４−（（5,6−ジメトキシ−１−イン
ダノン）−２−イル）メチルピペリジンをこれらの疾患
用薬物として用いる場合、経口的または非経口的に投与
することができる。通常、静脈、皮下、および筋肉内注
射剤のような注射剤、坐剤、または舌下錠の形態で非経
口的に投与する。用量は、症状；年齢、性、体重、およ
び患者の感受性；投与方法；投与の期間および間隔なら
びに製剤の性質、調剤、および種類に依存して変わるの
で、用量に関して特別な制限がない。通常、本化合物
は、成人につき１日当たり約0.1から300mg、好ましくは
１から100mgの用量で、通常１回から４回に分けて投与
することができる。
ダノン）−２−イル）メチルピペリジンをこれらの疾患
用薬物として用いる場合、経口的または非経口的に投与
することができる。通常、静脈、皮下、および筋肉内注
射剤のような注射剤、坐剤、または舌下錠の形態で非経
口的に投与する。用量は、症状；年齢、性、体重、およ
び患者の感受性；投与方法；投与の期間および間隔なら
びに製剤の性質、調剤、および種類に依存して変わるの
で、用量に関して特別な制限がない。通常、本化合物
は、成人につき１日当たり約0.1から300mg、好ましくは
１から100mgの用量で、通常１回から４回に分けて投与
することができる。
例えば、注射剤、坐剤、舌下錠、錠剤およびカプセル
剤の剤形の製剤は、当業界で普通に受け入れられている
方法により調製する。
剤の剤形の製剤は、当業界で普通に受け入れられている
方法により調製する。
注射剤調製では、有効成分を、必要であれば、pH調整
剤、緩衝液、懸濁化剤、可溶化剤、安定剤、張度調節
剤、保存料等と混合し、続いて常法により静脈、皮下、
または筋肉内注射剤を調製する。この場合、必要であれ
ば、これらの製剤を常法により凍結乾燥することが可能
である。
剤、緩衝液、懸濁化剤、可溶化剤、安定剤、張度調節
剤、保存料等と混合し、続いて常法により静脈、皮下、
または筋肉内注射剤を調製する。この場合、必要であれ
ば、これらの製剤を常法により凍結乾燥することが可能
である。
懸濁化剤の例としては、メチルセルロース、ポリソル
ベート（Polysorbate）80、ヒドロキシエチルセルロ
ース、アラビアゴム、粉末トラガカント、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、およびポリオキシエチレン
ソルビタン モノラウレートが挙げられる。
ベート（Polysorbate）80、ヒドロキシエチルセルロ
ース、アラビアゴム、粉末トラガカント、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、およびポリオキシエチレン
ソルビタン モノラウレートが挙げられる。
可溶化剤の例としては、ポリオキシエチレン水素化ヒ
マシ油、ポリソルベート80、ニコチンアミド、ポリオ
キシエチレン ソルビタン モノラウレート、マクロゴ
ール（Macrogol）、およびヒマシ油脂肪酸のエチルエ
ステルが挙げられる。
マシ油、ポリソルベート80、ニコチンアミド、ポリオ
キシエチレン ソルビタン モノラウレート、マクロゴ
ール（Macrogol）、およびヒマシ油脂肪酸のエチルエ
ステルが挙げられる。
安定剤の例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸
ナトリウム、およびエーテルが挙げられ、保存料の例と
しては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾー
ルおよびクロロクレゾールが挙げられる。
ナトリウム、およびエーテルが挙げられ、保存料の例と
しては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾー
ルおよびクロロクレゾールが挙げられる。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製およびE2020
の調製を具体的に説明する。市販の試薬は、更に精製す
ることなく用いた。融点は、未補正である。NMRデータ
は、ブルカー（Bruker）300MHz装置により得られ、試料
溶媒からの重水素ロックシグナルを参照しており、百万
分率（δ）で報告する。D2Oは、酸化重水素を指す。CDC
l3は、ジュウテリオクロロホルムを指す。クロマトグラ
フィーは、特に断らない限り、32−63μｍシリカゲルを
用いて実施し窒素加圧（フラッシュクロマトグラフィ
ー）条件下で遂行したカラムクロマトグラフィーを指
す。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、シリカゲルプ
レート（E.メルク（E.Merck）、キーゼルゲル（Kiese
l、Gel）60F254）上で実施し指定した特定の溶媒で溶出
したクロマトグラフィーを指す。高速液体クロマトグラ
フィー（HPLC）は、LDCアナリティカル コンスタメト
リック（Analytical constaMetric）3200 HPLC（サー
モ セパレーション プロダクト社（Thermo Separatio
n Products Co.））により実施した。ゾルバックス（Zo
rbax）C8、60A、3.9x150mmカラム（マック−モッド
アナリティカル社（Mac−Mod Analytical,Inc.）,Chadd
s Ford,PA 19317）をHPLC分析に用い、指示した溶媒で
溶出した。高速原子衝撃質量分析法（FABMS）は、ヒュ
ーレット−パッカード（Hewlett−Packard）5989質量分
析計（粒子ビーム化学イオン化）による質量分光分析を
指す。室温は、20−25℃を指す。
の調製を具体的に説明する。市販の試薬は、更に精製す
ることなく用いた。融点は、未補正である。NMRデータ
は、ブルカー（Bruker）300MHz装置により得られ、試料
溶媒からの重水素ロックシグナルを参照しており、百万
分率（δ）で報告する。D2Oは、酸化重水素を指す。CDC
l3は、ジュウテリオクロロホルムを指す。クロマトグラ
フィーは、特に断らない限り、32−63μｍシリカゲルを
用いて実施し窒素加圧（フラッシュクロマトグラフィ
ー）条件下で遂行したカラムクロマトグラフィーを指
す。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、シリカゲルプ
レート（E.メルク（E.Merck）、キーゼルゲル（Kiese
l、Gel）60F254）上で実施し指定した特定の溶媒で溶出
したクロマトグラフィーを指す。高速液体クロマトグラ
フィー（HPLC）は、LDCアナリティカル コンスタメト
リック（Analytical constaMetric）3200 HPLC（サー
モ セパレーション プロダクト社（Thermo Separatio
n Products Co.））により実施した。ゾルバックス（Zo
rbax）C8、60A、3.9x150mmカラム（マック−モッド
アナリティカル社（Mac−Mod Analytical,Inc.）,Chadd
s Ford,PA 19317）をHPLC分析に用い、指示した溶媒で
溶出した。高速原子衝撃質量分析法（FABMS）は、ヒュ
ーレット−パッカード（Hewlett−Packard）5989質量分
析計（粒子ビーム化学イオン化）による質量分光分析を
指す。室温は、20−25℃を指す。
調製例１ ３−ピリジン−４−イルプロペン−２−酸 ピリジン（100mL）中のピリジン−４−イルカルボキ
アルデヒド（100gm、0.93モル）の溶液に、90℃でマロ
ン酸（100gm、0.96モル）を加えた。二酸化炭素（CO2）
の発生が収まった後、反応物スラリーをメタノールで希
釈した。濾過により標記化合物を白色固形物として単離
した（97gm、70％収率）。
アルデヒド（100gm、0.93モル）の溶液に、90℃でマロ
ン酸（100gm、0.96モル）を加えた。二酸化炭素（CO2）
の発生が収まった後、反応物スラリーをメタノールで希
釈した。濾過により標記化合物を白色固形物として単離
した（97gm、70％収率）。
1H NMR（HOAc−d4）δ11.70（s,1H）,8.85（d,2H）,
7.95（d,2H）,7.80（d,1H）,6.90（d,1H）． 調製例２ ３−ピペリジン−４−イルプロパン酸 調製例１から得た生成物（32gm、0.22モル）を、2Nの
塩酸（150mL）に溶解し、水素ガスの吸収が終了するま
で水素雰囲気下（45p.s.i.）で10重量パーセントの炭素
担持５％ロジウムで処理した。触媒を濾過し、その結果
できた標記化合物の溶液を、直接次の工程に用いた。
7.95（d,2H）,7.80（d,1H）,6.90（d,1H）． 調製例２ ３−ピペリジン−４−イルプロパン酸 調製例１から得た生成物（32gm、0.22モル）を、2Nの
塩酸（150mL）に溶解し、水素ガスの吸収が終了するま
で水素雰囲気下（45p.s.i.）で10重量パーセントの炭素
担持５％ロジウムで処理した。触媒を濾過し、その結果
できた標記化合物の溶液を、直接次の工程に用いた。
1H NMR（D2O）δ3.25（m,2H）,2.80（m,2H）,2.25
（t,2H）,1.75（m,2H）,1.50−1.10（m,5H）.FABMS（Ｍ
＋１）＋＝157. 調製例３ ３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−４−
イル］プロピオン酸 調製例２から得た生成物の溶液を水性水酸化カリウム
でpH12にした。この溶液にクロロ蟻酸メチル（21mL、0.
27モル）を加えた。１時間後、溶液を6Nの塩酸でpH1に
し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ジクロロメタンをイソプロピルエーテルで
置換した。濾過により標記化合物を固形物として単離し
た（39gm、84％）。
（t,2H）,1.75（m,2H）,1.50−1.10（m,5H）.FABMS（Ｍ
＋１）＋＝157. 調製例３ ３−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ピペリジン−４−
イル］プロピオン酸 調製例２から得た生成物の溶液を水性水酸化カリウム
でpH12にした。この溶液にクロロ蟻酸メチル（21mL、0.
27モル）を加えた。１時間後、溶液を6Nの塩酸でpH1に
し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ジクロロメタンをイソプロピルエーテルで
置換した。濾過により標記化合物を固形物として単離し
た（39gm、84％）。
融点89−90℃。1H NMR（CDCl3）δ4.10（m,2H）,3.65
（s,3H）,2.70（m,2H）,2.35（t,2H）,1.80−1.10（m,7
H）.FABMS（Ｍ＋１）＋＝216. 実施例１ ４−（２−クロロカルボニル−エチル）−ピペリジン−
１−カルボン酸メチルエステル ジクロロメタン（500mL）中の調製例３から得た生成
物（54.0gm、0.251モル）の溶液に、ジメチルホルムア
ミド（0.39mL、0.02当量）および塩化オキサリル（22m
L、0.26モル）を加えた。気体の発生が収まった後、標
記化合物の形成が完了した。標記化合物の溶液を、直接
次の工程に用いた。
（s,3H）,2.70（m,2H）,2.35（t,2H）,1.80−1.10（m,7
H）.FABMS（Ｍ＋１）＋＝216. 実施例１ ４−（２−クロロカルボニル−エチル）−ピペリジン−
１−カルボン酸メチルエステル ジクロロメタン（500mL）中の調製例３から得た生成
物（54.0gm、0.251モル）の溶液に、ジメチルホルムア
ミド（0.39mL、0.02当量）および塩化オキサリル（22m
L、0.26モル）を加えた。気体の発生が収まった後、標
記化合物の形成が完了した。標記化合物の溶液を、直接
次の工程に用いた。
実施例２ ４［３−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ
−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエス
テル 実施例１から得た生成物の溶液に、室温で、（25.5m
L、0.20モル）の1,2−ジメトキシベンゼンを加え、続い
て三塩化アルミニウム（100gm、0.75モル）を少しづつ
加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。高速液体
クロマトグラフィー分析は、反応が完了したことを示し
た。水の慎重な添加により反応を停止し、塩化メチレン
（2x500mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を1Nの水
酸化ナトリウム（200mL）、続いて食塩水（200mL）で洗
浄した。最後に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶液を濾過し、溶媒を真空で除去して油状物質（67
gm、定量的粗製物重量）を得た。薄層クロマトグラフィ
ー（TLC）および高速液体クロマトグラフィー（HPLC）
分析は、次の工程に直接進めるのに生成物が十分な純度
であることを示した。
−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエス
テル 実施例１から得た生成物の溶液に、室温で、（25.5m
L、0.20モル）の1,2−ジメトキシベンゼンを加え、続い
て三塩化アルミニウム（100gm、0.75モル）を少しづつ
加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。高速液体
クロマトグラフィー分析は、反応が完了したことを示し
た。水の慎重な添加により反応を停止し、塩化メチレン
（2x500mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を1Nの水
酸化ナトリウム（200mL）、続いて食塩水（200mL）で洗
浄した。最後に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶液を濾過し、溶媒を真空で除去して油状物質（67
gm、定量的粗製物重量）を得た。薄層クロマトグラフィ
ー（TLC）および高速液体クロマトグラフィー（HPLC）
分析は、次の工程に直接進めるのに生成物が十分な純度
であることを示した。
これらの反応物の進行および純度は、指示したシステ
ムを用いTLCおよび高速液体クロマトグラフィー（反応
生成物のRfおよびtr）の両方により監視した： TLC（シリカゲル）:Rf＝0.50（40:60ヘキサン／酢酸
エチル）。高速液体クロマトグラフィー保持時間（tr）
は、12.6分（ゾルバックスC8、254nm、1mL/分、600:40
0:2:1水／アセトニトリル／トリエチルアミン／酢酸）
であった。1H NMR（CDCl3）δ7.55（dd,1H,J＝8.4,2.0H
z）,7.50（d,1H,J＝2.0Hz）,6.86（d,1H,J＝8.4Hz）,4.
02−4.20（m,2H）,3.92（s,3H）,3.91（s,3H）,3.65
（s,3H）,2.93（t,2H,J＝7.3Hz）,2.64−2.78（m,2H）,
1.61−1.76（m,4H）,1.40−1.55（m,1H）,1.06−1.21
（m,2H）.FABMS C18H25NO5（Ｍ＋１）＋＝336. 実施例３ ４［２−（3,4−ジメトキシ−ベンゾイル）−アリル］
−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル 実施例２から得た生成物（66.0gm、0.02モル）の溶液
に、無水酢酸（76.0mL、0.80モル）続いてテトラメチル
ジアミノメタン（54mL、0.40モル）を加えた。反応物
は、90℃に発熱した。発熱が終了した後、反応物を90℃
で３時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。
ムを用いTLCおよび高速液体クロマトグラフィー（反応
生成物のRfおよびtr）の両方により監視した： TLC（シリカゲル）:Rf＝0.50（40:60ヘキサン／酢酸
エチル）。高速液体クロマトグラフィー保持時間（tr）
は、12.6分（ゾルバックスC8、254nm、1mL/分、600:40
0:2:1水／アセトニトリル／トリエチルアミン／酢酸）
であった。1H NMR（CDCl3）δ7.55（dd,1H,J＝8.4,2.0H
z）,7.50（d,1H,J＝2.0Hz）,6.86（d,1H,J＝8.4Hz）,4.
02−4.20（m,2H）,3.92（s,3H）,3.91（s,3H）,3.65
（s,3H）,2.93（t,2H,J＝7.3Hz）,2.64−2.78（m,2H）,
1.61−1.76（m,4H）,1.40−1.55（m,1H）,1.06−1.21
（m,2H）.FABMS C18H25NO5（Ｍ＋１）＋＝336. 実施例３ ４［２−（3,4−ジメトキシ−ベンゾイル）−アリル］
−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル 実施例２から得た生成物（66.0gm、0.02モル）の溶液
に、無水酢酸（76.0mL、0.80モル）続いてテトラメチル
ジアミノメタン（54mL、0.40モル）を加えた。反応物
は、90℃に発熱した。発熱が終了した後、反応物を90℃
で３時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。
少量（1ml）を反応容器から取り出し、冷塩酸で処理
した。溶液を塩化メチレンで抽出し、続いて水性重炭酸
塩で処理した。次いで、有機層を乾燥し、高速液体クロ
マトグラフィーにより分析したが、これは、出発物質が
消費されたことを示した。
した。溶液を塩化メチレンで抽出し、続いて水性重炭酸
塩で処理した。次いで、有機層を乾燥し、高速液体クロ
マトグラフィーにより分析したが、これは、出発物質が
消費されたことを示した。
粗製反応混合物の純度に基づき、粗製反応物質を直接
次の工程に用いた。
次の工程に用いた。
TLC（シリカゲル）:Rf＝0.60（40:60ヘキサン／酢酸
エチル）。高速液体クロマトグラフィー保持時間（tr）
は、15.9分（ゾルバックスC8、254nm、1mL/分、600:40
0:2:1水／アセトニトリル／トリエチルアミン／酢酸）
であった。1H NMR（CDCl3）δ7.35−7.40（m,2H）,6.83
（d,1H,J＝8.8Hz）,5.68（s,1H）,5.54（s,1H）,3.94−
4.14（m,2H）,3.89（s,3H）,3.88（s,3H）,3.62（s,3
H）,2.59−2.75（m,2H）,2.32−2.41（m,2H）,1.55−1.
74（m,3H）,1.00−1.21（m,2H）.FABMS C19H25NO5（Ｍ
＋１）＋＝348. 実施例４ ４−（5,6−ジメトキシ−１−オキソ−インダン−２−
イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエス
テル 実施例３から得た粗製反応混合物（0.20モル）を、０
℃で濃硫酸（100mL）で処理した。次いで、反応物を室
温で一晩攪拌した時点で、高速液体クロマトグラフィー
分析は、反応が完了したことを示した。1kgの氷上に注
ぐことにより反応を停止した後、水相を塩化メチレン
（2x500mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を500mLの
水、500mLの1N水酸化ナトリウム、500mLの食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発分を真空で除去し
た。油状固形物を、次いで、500mLのイソプロピルエー
テルでこね、生成物を濾過して46.5gm（ジメトキシベン
ゼンから68％、工程当たり88％）の標記化合物を黄色固
形物として得た。
エチル）。高速液体クロマトグラフィー保持時間（tr）
は、15.9分（ゾルバックスC8、254nm、1mL/分、600:40
0:2:1水／アセトニトリル／トリエチルアミン／酢酸）
であった。1H NMR（CDCl3）δ7.35−7.40（m,2H）,6.83
（d,1H,J＝8.8Hz）,5.68（s,1H）,5.54（s,1H）,3.94−
4.14（m,2H）,3.89（s,3H）,3.88（s,3H）,3.62（s,3
H）,2.59−2.75（m,2H）,2.32−2.41（m,2H）,1.55−1.
74（m,3H）,1.00−1.21（m,2H）.FABMS C19H25NO5（Ｍ
＋１）＋＝348. 実施例４ ４−（5,6−ジメトキシ−１−オキソ−インダン−２−
イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエス
テル 実施例３から得た粗製反応混合物（0.20モル）を、０
℃で濃硫酸（100mL）で処理した。次いで、反応物を室
温で一晩攪拌した時点で、高速液体クロマトグラフィー
分析は、反応が完了したことを示した。1kgの氷上に注
ぐことにより反応を停止した後、水相を塩化メチレン
（2x500mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を500mLの
水、500mLの1N水酸化ナトリウム、500mLの食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発分を真空で除去し
た。油状固形物を、次いで、500mLのイソプロピルエー
テルでこね、生成物を濾過して46.5gm（ジメトキシベン
ゼンから68％、工程当たり88％）の標記化合物を黄色固
形物として得た。
TLC（シリカゲル）:Rf＝0.40（40:60ヘキサン／酢酸
エチル）。高速液体クロマトグラフィー保持時間（tr）
は、10.1分（ゾルバックスC8、254nm、1mL/分、600:40
0:2:1水／アセトニトリル／トリエチルアミン／酢酸）
であった。1H NMR（CDCl3）δ7.15（s,1H）,6.85（s,1
H）,4.08−4.23（m,2H）,3.95（s,3H）,3.89（s,3H）,
3.67（s,3H）,3.24（dd,1H,J＝17.8,8.3Hz）,2.62−2.8
2（m,4H）,1.84−1.95（m,1H）,1.62−1.80（m,3H）,1.
25−1.39（m,1H）,1.08−1.33（m,2H）.FABMS C19H25NO
5（Ｍ＋１）＋＝348. 実施例５ 5,6−ジメトキシ−２−ピペリジン−４−イルメチル−
インダン−１−オン メタノール（40mL）中の実施例４から得た生成物（5.
0gm、14.4ミリモル）の溶液に、80mLの水に溶解した水
酸化カリウム（4.9gm、87ミリモル）を加えた。次い
で、混合物を窒素雰囲気下で一晩加熱したが、この時点
で高速液体クロマトグラフィー分析は、出発材料が消費
されたことを示した。水相を塩化メチレン（3x50mL）で
抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮
発分を真空で除去して3.30gm（79％）の標記化合物を固
形物として得た。この物質を更に精製することなく用い
た。
エチル）。高速液体クロマトグラフィー保持時間（tr）
は、10.1分（ゾルバックスC8、254nm、1mL/分、600:40
0:2:1水／アセトニトリル／トリエチルアミン／酢酸）
であった。1H NMR（CDCl3）δ7.15（s,1H）,6.85（s,1
H）,4.08−4.23（m,2H）,3.95（s,3H）,3.89（s,3H）,
3.67（s,3H）,3.24（dd,1H,J＝17.8,8.3Hz）,2.62−2.8
2（m,4H）,1.84−1.95（m,1H）,1.62−1.80（m,3H）,1.
25−1.39（m,1H）,1.08−1.33（m,2H）.FABMS C19H25NO
5（Ｍ＋１）＋＝348. 実施例５ 5,6−ジメトキシ−２−ピペリジン−４−イルメチル−
インダン−１−オン メタノール（40mL）中の実施例４から得た生成物（5.
0gm、14.4ミリモル）の溶液に、80mLの水に溶解した水
酸化カリウム（4.9gm、87ミリモル）を加えた。次い
で、混合物を窒素雰囲気下で一晩加熱したが、この時点
で高速液体クロマトグラフィー分析は、出発材料が消費
されたことを示した。水相を塩化メチレン（3x50mL）で
抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮
発分を真空で除去して3.30gm（79％）の標記化合物を固
形物として得た。この物質を更に精製することなく用い
た。
高速液体クロマトグラフィー保持時間（tr）は、2.45
分（ゾルバックスC8、254nm、1mL/分、600:400:2:1水／
アセトニトリル／トリエチルアミン／酢酸）であった。
1H NMR（CDCl3）δ7.12（s,1H）,6.82（s,1H）,3.91
（s,3H）,3.86（s,3H）,3.20（dd,1H,J＝17.7,8.2Hz）,
3.00−3.13（m,2H）,2.52−2.77（m,4H）,1.70−1.94
（m,1H）,1.51−1.80（m,3H）,1.02−1.35（m,3H）.FAB
MS C17H23NO3（Ｍ＋１）＋＝290. 実施例６ ２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル）−
5,6−ジメトキシ−インダン−１−オン イソプロピルエーテル（60mL）中の実施例５から得た
標記化合物（1.82gm、6.3ミリモル）のスラリーに、臭
化ベンジル（0.75mL,6.3ミリモル）およびトリエタノー
ルアミン（940mg、6.3ミリモル）を加えた。スラリーを
70℃で一晩攪拌したが、この時点で高速液体クロマトグ
ラフィー分析は、出発材料がほとんど消費されたことを
示した。反応混合物を、次いで、濾過して沈殿したトリ
エタノールアミン臭化水素酸塩を除去した。残った溶液
に、塩酸（1.0mL、12ミリモル）で飽和したエーテルを
加え、溶媒を真空で除去した。残分を、20mLの熱イソプ
ロパノールに溶解し、室温に冷ました。沈殿した固形物
を濾過して1.60gm（61％）の標記化合物を白色固形物と
して得た。
分（ゾルバックスC8、254nm、1mL/分、600:400:2:1水／
アセトニトリル／トリエチルアミン／酢酸）であった。
1H NMR（CDCl3）δ7.12（s,1H）,6.82（s,1H）,3.91
（s,3H）,3.86（s,3H）,3.20（dd,1H,J＝17.7,8.2Hz）,
3.00−3.13（m,2H）,2.52−2.77（m,4H）,1.70−1.94
（m,1H）,1.51−1.80（m,3H）,1.02−1.35（m,3H）.FAB
MS C17H23NO3（Ｍ＋１）＋＝290. 実施例６ ２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル）−
5,6−ジメトキシ−インダン−１−オン イソプロピルエーテル（60mL）中の実施例５から得た
標記化合物（1.82gm、6.3ミリモル）のスラリーに、臭
化ベンジル（0.75mL,6.3ミリモル）およびトリエタノー
ルアミン（940mg、6.3ミリモル）を加えた。スラリーを
70℃で一晩攪拌したが、この時点で高速液体クロマトグ
ラフィー分析は、出発材料がほとんど消費されたことを
示した。反応混合物を、次いで、濾過して沈殿したトリ
エタノールアミン臭化水素酸塩を除去した。残った溶液
に、塩酸（1.0mL、12ミリモル）で飽和したエーテルを
加え、溶媒を真空で除去した。残分を、20mLの熱イソプ
ロパノールに溶解し、室温に冷ました。沈殿した固形物
を濾過して1.60gm（61％）の標記化合物を白色固形物と
して得た。
TLC（シリカゲル）:Rf＝0.60（90:10塩化メチレン／
メタノール）；高速液体クロマトグラフィー保持時間＝
6.01分（ゾルバックスC8、254nm、1mL/分、600:400:2:1
水／アセトニトリル／トリエチルアミン／酢酸で溶
出）。1H NMR（遊離塩基の、DMSO−d6）δ7.06（s,1
H）,7.03（s,1H）,3.84（s,3H）,3.77（s,3H）,3.41
（s,2H）,3.19（dd,1H,J＝17.8,8.2Hz）,2.71−2.86
（m,2H）,2.58−2.71（m,2H）,1.82−1.96（m,2H）,1.5
2−1.78（m,3H）,1.31−1.50（m,1H）,1.08−1.30（m,3
H）.FABMS C24H29NO3（Ｍ＋１）＋＝380.
メタノール）；高速液体クロマトグラフィー保持時間＝
6.01分（ゾルバックスC8、254nm、1mL/分、600:400:2:1
水／アセトニトリル／トリエチルアミン／酢酸で溶
出）。1H NMR（遊離塩基の、DMSO−d6）δ7.06（s,1
H）,7.03（s,1H）,3.84（s,3H）,3.77（s,3H）,3.41
（s,2H）,3.19（dd,1H,J＝17.8,8.2Hz）,2.71−2.86
（m,2H）,2.58−2.71（m,2H）,1.82−1.96（m,2H）,1.5
2−1.78（m,3H）,1.31−1.50（m,1H）,1.08−1.30（m,3
H）.FABMS C24H29NO3（Ｍ＋１）＋＝380.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−79151（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−233675（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−169569（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 41（３），529−38（1993) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】下記一般式の化合物 （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）。 - 【請求項２】下記一般式の化合物 （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）を調製する方法であって、 ａ）下記一般式の化合物 （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）とメテニル化剤とを反応させて下記一般
式の化合物 （ここで、R1は、R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）
−であり、R2は（C1−C4）アルキルであり、R3は、（C1
−C4）アルキル、（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくは
トリフルオロメチルから独立に選ばれる１個から３個の
置換基で任意に置換された（C1−C4）アルキルまたはフ
ェニルである）を形成し、そして； ｂ）このように形成した一般式IIの当該化合物と強酸と
を反応させることを含む前記方法。 - 【請求項３】当該メテニル化剤が、無水酢酸中のテトラ
メチルジアミノメタンである、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】当該テトラメチルジアミノメタンおよび無
水酢酸を過剰に加える、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】当該テトラメチルジアミノメタンが、２当
量から成り、当該無水酢酸が、４当量から成る、請求項
４に記載の方法。 - 【請求項６】当該強酸が、硫酸である、請求項２に記載
の方法。 - 【請求項７】当該硫酸が、濃硫酸である、請求項６に記
載の方法。 - 【請求項８】当該濃硫酸が、９当量から成る、請求項７
に記載の方法。 - 【請求項９】更に、一般式Ｉの化合物（ここで、R1は、
R2O（Ｃ＝Ｏ）−またはR3（Ｃ＝Ｏ）−であり、R2は（C
1−C4）アルキルであり、R3は、（C1−C4）アルキル、
（C1−C4）アルコキシ、ハロもしくはトリフルオロメチ
ルから独立に選ばれる１個から３個の置換基で任意に置
換された（C1−C4）アルキルまたはフェニルである）と
水酸化物とを反応させて一般式 の化合物を形成し、このように形成した一般式VIの当該
化合物とハロゲン化ベンジルとを反応させて一般式 の化合物を形成する更なる工程を含む、請求項４に記載
の方法。 - 【請求項１０】当該ハロゲン化ベンジルが、臭化ベンジ
ルである、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】当該塩基が、トリエタノールアミンであ
る、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１２】当該一般式Ｉの化合物を、一般式Ｉの化
合物を塩基で処理する前に、強酸性溶液を氷／水に加
え、続いて有機溶媒で抽出し、有機溶媒を除去すること
により単離する、請求項９に記載の方法。
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