SA96170395B1

SA96170395B1 - عمليات ومركبات وسطية لتحضير 1- بنزيل - 4 - ((5.6-ثنائي ميثوكسي -1- إندانون) -2- يل) ميثيل بيبريدين 1-benzy1-4-((5.6-dimethoxy -1-Indanon)-2-y1)methy1piperidine

Info

Publication number: SA96170395B1
Application number: SA96170395A
Authority: SA
Inventors: كيث ام . ديفرايز
Original assignee: فايزر انك
Priority date: 1996-10-29
Filing date: 1996-10-29
Publication date: 2006-05-20

Abstract

الملخص: يتعلق الإختراع الحالي بعملية process لتحضير مركب compound من الصيغة (I) ، حيث يكون R l هو -(R2O(C=O أو -(R2 ،R3(C=O هو C1-C4)alkyl)، وR3 هو Cl-C4)alkyl) أو phenyl مستبدل إختياريا مع من واحد إلى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من - (C1 halo ،(Cl-C4)alkoxy ،C4)alkyl أو trifluoromethyl، تشتمل على: (أ) تفاعل مركب compound من الصيغة ،(III) حيث يكون R l هو -(R2O(C=O أو -(R2 ،R3(C=O هوR3 و ،(Cl-C4)alkyl ، هوalkyl(C1-C4) أو phenyl مستبدل إختياريا مع من واحد إلى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من Cl- ،(C1-C4)alkyl) halo ،C4)alkoxy أو trifluoromethyl، مع عامل ميثينيلية methenylation agent لتشكيل مركب compound من الصيغة (II)، حيث يكون Rl هو -(R2O(C-O أو -(R2 ،R3(C=O هو Cl-C4)alkyl)، و R3 هو - Cl) C4)alkyl أو phenyl مستبدل إختياريا مع من واحد إلى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من (Cl - (Cl-C4)alkyl halo C4)alkoxy أو ifluoromethyl و؛ (ب) تفاعل المركب compound المذكور من الصيغة (II)، المتكون بهذه الطريقة، مع حمض قوي strong acid. يشتمل الإختراعالحالي أيضا على خطوة إضافية لتفاعل المركب compound من الصيغة (I) مع hydroxide لتشكيل مركب compound من الصيغة (VI)، وتفاعل المركب compound المذكور من الصيغة (VI) المتكون بهذه الطريقة مع benzyl halide وقاعدة base لتشكيل مركب compound من الصيغة (VII). يتعلق الإختراع الحالي أيضا بمركبات وسطية intermediates جديدة من الصيغة (II)، (I)، و (III).

Description

١ ‏ثنائي ميثوكسي-١ - إندانون)-؟- يل)‎ =O) ‏بنزيل-؛‎ -١ ‏عمليات ومركبات وسطية لتحضير‎ ‏ميثيل بيبريدين‎ 1-Benzyl-4-((5,6-Dimethoxy-1-Indanon)-2-YIl) Methylpiperidine ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الإختراع‎ ‏يتعلق هذا الإختراع بعملية 070058 جديدة لتحضير:‎ 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine (E2020), ‏جديدة تستخدم في‎ intermediates ‏وبمركبات وسطية‎ coli 711 ‏من الصيغة‎ compound ‏المركب‎ ‏العملية المذكورة.‎ © ‏إلى‎ ١4460 ‏يناير‎ YY ‏تشير براءة الإختراع الأمريكية 8554467؛ الصادرة في‎ ‏طرق لتحضيره؛‎ «1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine ‏مركبات وسطية مفيدة؛ وطرق وتركيبات دوائية لعلاج أمراض يسببها نشاط‎ ‏عته الشيخوخة. بذلك تندمج هنا كمرجع بالكامل براءة الإختراع‎ Jie cacetylcholinesterase

NAA ‏يناير‎ YY ‏الأمريكية 6845441؛ الصادرة في‎ ٠ ْ ‏الوصف العام للإختراع‎ ‏يتعلق الإختراع الحالي بمركب من الصيغة:‎ 8

N

1

OMe m (Ci-Ca)alkyl ‏مر -(220)0-0 رثع مر‎ R' ‏حيث يكون‎ ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بمركب من الصيغة:‎ - 0 ٍْ OMe

I

Ad v (Ci-Cq)alkyl ‏هر‎ R?5R*O(C=0)- ‏هو‎ R' ‏حيث يكون‎ ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بمركب من الصيغة:‎ 0 rN OMe 1 .methyl s ‏رع‎ R*0O(C=0)- ‏هو‎ R' ‏حيث يكون‎ : ‏يتعلق الإختراع الحالي أيضا بعملية لتحضير مركب من الصيغة‎ 5 0 rN OMe 1 ‏هو -(220)0-0 رع هو اوالد(يت-,©)؛ تشتمل على:‎ R' ‏حيث يكون‎ ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎ (i) ‏1ج‎ ‎\ ‎N ‎0 ‎OMe ‎1 ‏هو -(20)0-0 رثع هو انوللوز-0)؛ مع عامل ميثينيلية‎ R' ‏حيث يكون‎ ٠ ‏لتشكيل مركب من الصيغة:‎ methenylation agent 0 ©6661 OMe ri Cre OMe 1 ‏مر الوللورين-) و؛‎ R?5 R?0(C=0)- ‏هو‎ R' ‏يكون‎ Cua ‏المتكون بهذه الطريقة مع حمصض قوي‎ JI ‏(ب) تفاعل المركب المذكور من الصيغة‎ ‏ع50008.‎ acid ‏م‎ ‏م‎

¢ يفضل أن يكون عامل الميثينيلية المذكور هو ‎tetramethyldiaminomethane‏ في ‎acetic anhydride‏ يفضل أكثر أن يضاف ‎acetic ahydride 5 tetramethyldiaminomethane‏ بإفراط. الأكثر تفضيلا أن يشتمل ‎tetramethyldiaminomethane‏ المذكور على 7 مكافئ جزيئي جرامي (بالنسبة لكمية مركب الصيغة ‎(ITT‏ ويشتمل ‎acetic anhydride‏ المذكور على ؛ مكافئ © جزيئي جرامي (بالنسبة لكمية مركب الصيغة ‎(IT‏ ‏يفضل أن يكون الحمض القوي المذكور هو حمض ‎sulfuric‏ الأكثر تفضيلا أن يكون حمض ‎sulfuric‏ هو حمض ‎sulfuric‏ مركز. الأكثر تفضيلا أن يشتمل حمض ‎sulfuric‏ المركز المذكور على 5 مكافئ جزيئي جرامي (بالنسبة لكمية مركب الصيغة ‎TT‏ المذكور). يتعلق تجسيد مفضل من الإختراع الحالي بأي من العمليات أعلاه التي تشمل أيضا الخطوة ‎٠‏ الإضافية ‎Jeli‏ المركب من الصيغة ‎dd‏ حيث يكون ‎R'‏ هو (2820)0-0 و1832 هو ‎«(Ci-Cy)alkyl‏ مع ‎hydroxide‏ (يفضل ‎(potassium hydroxide‏ لتشكيل مركب من الصيغة: 0 ‎OMe‏ لاسن ‎VI‏ ‏وتفاعل المركب المذكور من الصيغة ‎VI‏ المتكون بهذه الطريقة مع ‎benzyl halide‏ وقاعدة ‎base‏ ‏لتشكيل مركب من الصيغة: 0 ‎OMe‏ ‏جود © ‎vi yo‏ : يفضل أن يكون ‎benzyl halide‏ المذكور هو ‎benzyl bromide‏ يفضل أن تكون القاعدة ال ا يتعلق تجسيد أكثر تفضيلا من الإختراع أعلاه بعملية حيث يعزل المركب الصيغة 1 المذكور قبل تحوله إلى مركب الصيغة ‎VI‏ يمكن أن يعزل مركب الصيغة 1 بإضافة المحلول ‎Ye‏ الحمضي القوي المحتوي على مركب الصيغة ] إلى ثلج/ ماء ثم الإستخلاص مع مذيب عضوي ‎organic solvent‏ وإزالة المذيب العضوي. يتعلق الإختراع الحالي أيضا بعملية لتحضير مركب من الصيغة: اا o 8

N

OMe 0

OMe . 11 ‏تشتمل على تفاعل مركب من الصيغة:‎ ٍ "

OMe

Iv ‏مع مركب من الصيغة:‎

R'—N

Ci 0

Vv ° ‏في مذيب خامل في التفاعل‎ aluminum trichloride ‏مثل‎ (Lewis ‏في وجود حمض‎ .methylene chloride fis (reaction inert solvent ‏الوصف التفصيلي للإختراع‎ ‏2ج‎ (R' ‏و1711 والمجموعات‎ VI ‏التالي. ما لم يحدد خلاف ذلك؛ فإن مركبات الصيغ ]8 ]1 و111‎ _ ٠ ‏و8 في برامج التفاعل والشرح التالي هم كما تحدد أعلاه.‎

Ad

0 ١ ‏برنامج‎ ‎OMe ‎CL. + mo,

OMe cl 0

Iv ‏لا‎ ‎R 1 \ i Me

OMe 111 0

LCL Me

N CH

: ٍ 2 OMe 11 0 ًّ ّْ Me 1 A One

I

Av 9

لا برنامج ‎Y‏ ‏0 ‎OMe‏ ‎i ] 2> 2‏ ‎RY OMe‏ ‎I‏ ‏0 ‎i Me‏ ° ا - ‎OMe‏ امن ‎VI‏ ‏0 ‎OMe‏ ‎Cl 0 : Me‏ ‎VII‏ ‏يشير برنامج ‎١‏ إلى عملية لتحضير مركب الصيغة ]؛ الذي يمكن تحويله إلى مركب الصيغة ‎VII‏ 52020؛ بواسطة طرق برنامج 7. ° بالإشارة إلى برنامج ١؛‏ يتوافر تجاريا مركب الصيغة 7]. تتوافر تجاريا أيضا مركبات الصيغة ‎V‏ أو يمكن تحضيرها بطرق معروفة جيدا للمهرة في الفن. يمكن تحضير مركب الصيغة ‎[IT‏ من مركب الصيغة ‎TV‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎TV‏ المذكور مع مركب الصيغة 7؛ حيث يكون أ18 هو -(820)6-0 و18 هو ‎((Cr-Cylalkyl‏ في وجود حمض ‎Lewis‏ في مذيب خامل في التفاعل. يفضل أن يكون أ7 هو ‎R?O(C=0)-‏ و12 هو الإطاع. إن كم

A

أحماض 5 مناسبة 70 ‎titanium tetrachloride «aluminium trichloride (yea‏ أو ‎boron trichloride‏ يفضل ‎trichloride‏ مستمتستله. إن مذيبات خاملة في التفاعل مناسبة تتضمن ‎methylene chloride‏ أو ‎«dichloroethane‏ يفضل ‎methylene chloride‏ يتم التفاعل عموما عند درجة حرارة من حوالي صفرمئوية إلى حوالي ‎ghee‏ يفضل حوالي ٠7"منوية.‏ 0 يمكن تحضير مركب الصيغة ]1 من مركب الصيغة ‎TTT‏ بتفاعل مركب الصيغة ]11 المذكور مع عامل مثينيلية ‎.methenylation agent‏ يفضل أن يكون ‎R'‏ مو -«روحعرمع رع هو ‎.methyl‏ إن عوامل مثينيلية ‎methenylation agents‏ مناسبة تتقضمن ‎tetramethyldiaminomethane‏ في ‎formaldehyde acetic anhydride‏ (حوالي ‎77١7‏ بالوزن في ماء) في ‎formaldehyde «diethylamine‏ (حوالي ‎77١‏ بالوزن في ماء) في ‎piperidine‏ ‎N-methylthiomethylpiperidine ٠‏ يفضل أن يكون عامل المثينيلية ‎methenylation agent‏ هو ‎tetramethyldiaminomethane‏ في ‎Laie .866106 anhydride‏ يكون عامل المثينيلية هو ‎tetramethyldiaminomethane‏ في ‎acetic anhydride‏ فمن المفضل إجراء التفاعل مع زيادة من ‎anhydride s tetramethyldiaminomethane‏ عناععة. الأكثر تفضيلا أن يتم التفاعل مع ؛ مكافئفات من ‎acetic anhydride‏ (بالنسبة إلسى كمية مركب الصيغة ‎(IT‏ و مكافئ ‎tetramethyldiaminomethane (eve‏ (بالنسبة لكمية مركب الصيغة ‎(IIT‏ عندما يكون عامل المثينيلية ‎methenylation agent‏ بخلاف ‎tetramethyldiaminomethane‏ في ‎acetic anhydride‏ فيجوز إستخدام مذيب لتسهيل التفاعل. تتضمن مذيبات مناسبة ‎ethers «acetic anhydride‏ ‎acetic acid «methanol «(tetrahydrofuran s diethyl ether Mi)‏ أو ‎«dioxane‏ يفضل ‎acetic anhydride‏ يتم التفاعل عند درجة حرارة من حوالي صفر مئوية إلى حوالي ‎Gest‏ ‎x.‏ يفضل عند حوالي 6مئوية. قد يختلف زمن التفاعل من حوالي + ساعات إلى حوالي ‎Ve‏ ساعة. يفضل أن يكون زمن التفاعل هو حوالي ‎١١‏ ساعة. يمكن تحضير مركب الصيغة 1 من مركب الصيغة ‎IT‏ بتفاعل مركب الصيغة ]1 المذكور مع حمض قوي في مذيب خامل في التفاعل. إن أحماض قوية مناسبة تتضمن حمض ‎sulfuric‏ مركزء ‎aluminum trichloride‏ أو حمض ‎hydrochloric‏ مركزء؛ يفضل حمض ‎sulfuric‏ مركز. عندما ‎ve‏ يكون ‎aluminum trichloride‏ هو الحمض؛ ‎add‏ إستخدام مذيب. إن مذيبات مناسبة تتضمن ‎«dichloroethane methylene chloride «carbon disulfide‏ يفضل ‎.carbon disulfide‏ يتم ‎Ad‏ q ‏التفاعل عند درجة حرارة من حوالي صفر مئوية إلى حوالي ١٠٠*متوية؛ يفضل عند حوالي‎ ‏#5منوية.‎ ‎VII ‏مركب الصيغة‎ (E2020 ‏يشير برنامج ؟ إلى تحويل مركبات الصيغة 1 إلى‎ ‏بالتفاعل‎ VI ‏بالإشارة إلى برنامج ؛ يمكن تحويل مركب الصيغة 1 إلى مركب الصيغة‎ ‏هي‎ reactant ‏في وجود مذيب. يفضل أن تكون المادة المتفاعلة‎ 507008 base ‏مع قاعدة قوية‎ ٠ ‏إن قواعد مناسبة‎ (methyl) ‏هو ميثيل‎ R75 820)0-0(- ‏مركب الصيغة ]؛ حيث يكون ل18 هو‎ ‏إن‎ -potassium hydroxide ‏يفضل‎ ¢sodium hydroxide s potassium hydroxide ‏تتضمن‎ ‏ماء أو خلطات منهماء يفضل خليط بنسبة 1:7 من ماء/‎ lower alcohols ‏مذيبات مناسبة تتضمن‎ ‏يتم التفاعل عند درجة حرارة من حوالي #9 7”مئوية إلى حوالي ١٠٠*مئوية يفضل‎ methanol ‏ساعة؛ يفضل‎ YE ‏إلى حوالي‎ ١ ‏عند حوالي ١٠٠"مئوية. قد يختلف زمن التفاعل من حوالي‎ ٠ ‏ساعة.‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏بعزل مركب الصيغة 1 قبل‎ VI ‏الأفضل هو تحويل مركب الصيغة 1 إلى مركب الصيغة‎ acidic solution ‏بصب المحلول الحمضي‎ IT ‏يعزل مركب الصيغة‎ VI ‏تحويله إلى مركب الصيغة‎ ‏المحتوي على مركب الصيغة 1 فوق خليط ثلج/ ماء وإستخلاص الطور المائي مع مذيب عضوي.‎ ‏يفضل‎ dichloroethane ‏أو‎ ethyl acetate «methylene chloride (pasa ‏إن مذيبات مناسبة‎ Vo ‏ع( الإطاع. يمكن تركيز الطبقة العضوية وتكون عندئذ مناسبة المعالجة مع قاعدة‎ chloride ‏قوية.‎ ‎VI ‏بتفاعل مركب الصيغة‎ VI ‏من مركب الصيغة‎ VII ‏يمكن تحضير مركب الصيغة‎ ‏مناسبة تتضمن‎ halides ‏في مذيب خامل في التفاعل. إن‎ 56021 halide ‏المذكور مع‎ ‏إن مذيبات خاملة في التفاعل مناسبة تتضمن‎ bromide ‏وع10010؛ يفضل‎ cbromide «chloride | ٠ ‏يتم التفاعل عند‎ isopropyl ether ‏يفضل‎ ctetrahydrofuran «isopropyl ether «diethyl ether .ةيونم*7٠ ‏درجة حرارة من حوالي صفرمئوية إلى حوالي ١7”مئوية؛ يفضل حوالي‎ ‏مقبولة‎ acid addition salts ‏إلى أملاح إضافة حمض‎ VII ‏يمكن تحويل مركب الصيغة‎ ‏دوائيا من مركب الصيغة ]1. إن الأحماض التي تستخدم في تحضير أملاح إضافة‎ ‏حمض المقبولة دوائيا من مركب الصيغة ]171 هي التي تشكل أملاح إضافة حمض غير‎ vo chydrochloride ‏أملاح‎ Jie ‏مقبولة دواثياء‎ anions ‏أملاح تحتوي على‎ Sia ‏سامة؛‎ ‏أو‎ phosphate «bisulfate 4 sulfate «nitrate <hydroiodide <hydrobromide

AA

Yo :bitartrate J tartrate «acid citrate i citrate «lactate cacetate «acid phosphate methanesulfonate (benzoate «saccharate «gluconate «fumarate «maleate «succinate .[1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) «| pamoate 5 ‏إن مركب الصيغة ]71 قاعدي بطبيعته ولذلك يكون قادرا على تشكيل تشكيلة واسعة من أملاح‎ ‏مختلفة مع أحماض غير عضوية وعضوية متنوعة. على الرغم من وجوب أن تكون هذه الأملاح‎ ٠ ‏مقبولة دوائيا لتعطى للحيوانات؛ فمن المرغوب فيه غالبا في الممارسة العملية أن نعزل مبدئيا‎ ‏من خليط التفاعل كملح غير مقبول دوائيا ثم ببساطة تحويل الأخير ثانية إلى‎ VII ‏مركب الصيغة‎ ‏وبعد ذلك‎ calkaline reagent ‏بالمعالجة مع عامل كاشف قلوي‎ free base ‏مركب القاعدة الحرة‎ ‏تحويل القاعدة الحرة إلى ملح إضافة حمض مقبول دوائيا. تحضر بسهولة أملاح إضافة الحمسض‎ ‏من مركبات القاعدة من هذا الإختراع بمعالجة مركب القاعدة مع كمية مكافئة جوهريا من الحمض‎ ٠ methanol ‏العضوي أو المعدني المختار في وسط مذيب مائى أو في مذيب عضوي مناسب مثل‎ ‏عند التبخير بحرص للمذيب؛ نحصل على الملح الصلب المرغوب.‎ ethanol ‏أو‎ ‏وأملاحها المقبولة دوائيا في معالجة مرض‎ (E2020 «VII ‏يمكن إستخدام مركبات الصيغة‎ ‏طبقا للطرق الموصوفة في براءة‎ Alzheimer ‏مثل مرض‎ cacetylcholinesterase ‏يسببه نشاط‎

NA YY ‏الإختراع الأمريكية 589857841؛ الصادرة في‎ ١ ‏بصفة خاصمة؛ تنص براءة الإختراع الأمريكية 4840841 على أن نشاط‎ ‏في المعمل من‎ acetylcholinesterase 1-benzyl-4-((5,6-diethoxy-1-indanon)-2-y)methylpiperidine, E2020, ‏أو ملح مقبول دوائيا منه يمكن تحديده طبقا لطريقة:‎

Ellman et al. Biochem. Pharmacol., 7, 88-95 (1961). Y. ‏من:‎ acetylcholinesterase ‏إن النشاط التثبيطي لأجل‎ 1-benzyl-4-((5,6-diethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine, ‏هو‎ (ICs) ‏تركيز تثبيطي‎ 75٠ ‏وآخرين؛ يعبر عنه بالمصطلح‎ Ellman ‏المحدد طبقا لطريقة‎ ‏ميكروجزيئي جرامي.‎ 6" ‏إن طرق أخرى لتحديد نشاط:‎ vo 1-benzyl-4-((5,6-diethoxy- 1-indanon)-2-yl)methylpiperidine .9968 ‏يناير‎ YY ‏الصادرة في‎ (EAGOAEY ‏موصوفة في براءة الإختراع الأمريكية‎ ‏قم‎

١١ dialled] fie 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine ‏إن‎ ‏منع؛ تخفيف؛ تحسين؛ إلخ؛ أنواع متنوعة من عته الشيخوخة؛ بالتحديد العته بسبب الشيخوخة من‎ ‏أمراض شرايين المخ المصاحبة لجلطة المخ؛ مثلا نزيف بالمخ أو إحتشاء في‎ ¢Alzheimer ‏نوع‎ ‏إلخ؛ وضعف الإنتباه؛ إضطراب في الحديث؛ شال‎ oul ‏المخ؛ تصلب شرايين المخ؛ إصابة‎ ‏الأطفال غير المكتمل؛ تغيرات عاطفية؛ إضطراب في الذاكرة القريبة؛ مرض الإنفصام- المهلوس؛‎ oo ‏تغيرات سلوكية؛ إلخ؛ إلتهاب الدماغ المصاحب؛ التخلف العقلي؛ إلخ.‎ 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine ‏فإن‎ «ld ‏بالإضافة‎ ‏قوي وعالي الإنتقائية؛ بما يجعل المركب أيضا نافعا كدواء‎ cholinesterase ‏له تأثير مضاد إلى‎ ‏يعتمد على هذه الطريقة من التأثير.‎ 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methyl-piperidine ‏خاصة؛ فإن‎ diay ١ ‏وعدم الإتزان المتأخر‎ Pick ‏مرض‎ Huntington ‏مؤثر لأجل؛ على سبيل المثال. مرض رعشة‎

Alzheimer ‏أو الحركات اللاإرادية المتأخرة بخلاف العته بسبب الشيخوخة من نوع‎ ‏كدواء‎ 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine ‏عند إستخدام‎ coin ‏يتعاطى غير معويا في شكل‎ closes ‏لهذه الأمراض؛ يمكن تعاطيها معويا أو غير معويا.‎ ‏مثل حقن في الوريد؛ تحت الجلد؛ وفي العضل؛ تحاميل أو أقراص تحت اللسان. تتنتوع الجرعة‎ ve ‏تبعا للأعراض؛ السن؛ الجنس» الوزن؛ وحساسية المرضى؛ طريقة التعاطي؛ زمن وفواصل‎ ‏التصريف؛ ونوع المستحضرات الدوائية لذلك لا يوجد حد معين فيما يتعلق‎ (al sally ‏التعاطي‎ ‎٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏مجم؛ يفضل‎ 7٠٠0 ‏إلى‎ ١.١ ‏بالجرعة. عادة يعطى المركب في جرعة من حوالى‎ ‏مجم؛ يوميا للشخص البالغ؛ عادة في دفعة واحدة إلى أربعة دفعات.‎ ‏أقراص تحت اللسانء‎ chalet cia ‏مثلاء‎ Re ja ‏تحضر مستحضرات دوائية في شكل‎ 7 ‏أقراصء وكبسولات طبقا لطرق مقبولة عموما في الفن.‎ ‏في تحضير الحقن؛ يخلط المقوم الفعال؛ عند الضرورة؛ مع مادة لتعديل الأس الهيدروجيني؛ مادة‎ «solubilizing agent ‏عامل إذابة‎ suspending agent ‏لضبط الأس الهيدروجيني» عامل تعليق‎ «preservative agent ‏مادة حافظة‎ ctonicity agent ‏عامل تقوية‎ slabilizer agent ‏عامل إستقرار‎ ‏إلخ؛ يليه تحضير حقنة في الوريد؛ تحت الجلد؛ أو في العضل طبقا لطريقة عادية. في هذه الحالة؛‎ ve ‏عند الضرورة؛ من الممكن تجفيف هذه المستحضرات بالتبريد طبقا لطريقة عادية.‎ ‏ألا‎

VY

«Polysorbate 80° «methylcellulos ‏على عوامل التعليق تتضمن‎ a Bd ‏إن‎ ‎«sodium carboxymethylcellulose «powdered tragacanth«acacis<hydroxyethylcellulose .polyoxyethylene sorbitan monolaurate s «polyoxyethylene hydrogenated castor oil ‏إن أملة على عامل إذابة تتضمن‎ «Macrogol® «polyoxyethylene sorbitan monolaurate «nicotinamid «Polysorbate 80° ٠ .castor oil fatty acid ‏من‎ ethyl esters «ether 5 «sodium metasulfite «sodium sulfite ‏إن أمثلة على مادة إستقرار تتضمن‎ «ethyl p-hydroxybenozate methyl p-hydroxybenzoate ‏وأمثلة على مادة حافظة تتضمن‎ .chlorocresol 5 «cresol «phenol «sorbic acid ‏تستخدم‎ E2020 ‏تصور الأمثلة )400 تحضير المركبات من الإختراع الحالي وتحضير‎ ve ‏عوامل كاشفة تجارية بدون تنقية إضافية. إن نقاط الإنصهار غير مصححة. تدون‎ ‏من مذيب‎ deuterium ‏في أجزاء على المليون وتشير إلى إشارة إغلاق دوتريوم‎ NMR ‏بيانات‎ ‏بشير‎ deuterium oxide ‏يشير 0ر0 إلى‎ Bruker 300 MHz ‏العينة ونحصل عليها من جهاز‎ ‏مالم‎ «chromatography ‏يشير التحليل الكروماتوجرافي‎ .deuterochloroform ‏إلى‎ CDCly silica gel ‏يحدد خلاف ذلك؛ إلى تحليل كروماتوجرافي عمودي يتم بإستخدام 17-77 ميكرومتر‎ vo ‏وينفذ تحت شروط ضغط نيتروجين (تحليل كروماتوجرافي وميضي). يشير تحليل كروماتوجرافي‎ ‏إلى تحليل كروماتوجرافي يتم على شرائح‎ (TLC) thin layer chromatography ‏طبقة رقيقة‎ ‏ويصفى مع المذيب المعين المشار إليه. يتم التحليل‎ (E. Merck, Kiesel Gel 60 F254) silica gel ‏على‎ (HPLC) "high pressure liquid chromatography" ‏الكروماتوجرافي السائل عالي الضغط‎ .(Thermo Separation Products Co.) LDC Analytical constaMetric® 3200 HPLC ‏جهاز‎ ¥-

A م٠٠٠١»‎ 1 ag fu al ‏أ‎ ٠١ Zorbax® C8 ag ac ‏يبستخدم‎ ‏ويصفى‎ HPLC ‏لتحليل‎ (Mac-Mod Analytical, Inc., Chadds Ford, PA 19317) (FABMS) Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry ‏مع المذيب المشار إليه. يشير‎ ‏على جهاز مقياس‎ Mass Spectroscopic analysis ‏إلى تحليل طيفي مجهري كتلي‎ ‏(التأين الكيميائي لشعاع جزء دقيق). تشير‎ Hewlett-Packard 5989 Masss Spectrometer ve ‏؟"مئوية.‎ 8-7١ ‏درجة حرارة الغرفة إلى‎ ١ ‏مستحضر‎ ‏ا‎

YY

3-Pyridin-4-vlpropen-2-oic acid ‏جزئ جرامي) في‎ ١,37 ‏جمء؛‎ + +) pyridin-4-ylcarboxaldehyde ‏إلى محلول من‎ ‏جزئ جرامي) عند‎ 97 a= V+ +) malonic acid ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠٠١( pyridine .methanol ‏يخفف ملاط التفاعل مع‎ «(CO,) carbon dioxide ‏مثوية. بعد إستقرار إنبعاث‎ (V+ ‏جم إنتاجية‎ AY) ‏يعزل مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض بالترشيح‎ 0 'H NMR (HOAc-dy) 811.70(s,1H), 8.85(d,2H), 7.95(d,2H), 7.80(d, 1H), 6.90(d,1H).

Y ‏مستحضر‎ ‎3-Piperidin-4-ylpropanoic acid

Y hydrochloric ‏جزئ جرامي) في حمض‎ +, YY can TY) ١ ‏يذاب المنتج من مستحضر‎ ‏على كربون 758 تحت جو‎ rhodium ‏بالوزن من‎ 7٠١ ‏ملليلتر) ويعالج مع‎ ١5١( ‏عياري‎ ٠ ‏هيدروجين (إضغط £0 رطل لكل بوصة مربعة) حتى يتوقف إمتصاص غاز الهيدروجين. يرشح‎ ‏المحفز ويحمل المحلول الناتج من مركب العنوان مباشرة إلى الخطوة التالية.‎ 'H NMR (D;0) ‏ة‎ 3.25(m,211), 2.80(m,2H), 2.25(t,2H), 1.75(m,2H), 1.50-1.10 (m,5H). FABMS (M+1)" = 157. ‏مستحضر ؟‎ ve 3-[N-(Methoxycarbonyl)-piperidin-4-yl]propionic acid potassium hydroxide ‏مع‎ ١١ ‏يصل محلول المنتج من المستحضر ؟؛ إلى أس هيدروجيني‎ ‏جزئ جرامي). بعد‎ +, YY ‏ملليلتر؛‎ YY) methyl chlorofomate ‏مائي. يضاف إلى هذا المحلول‎ ‏عياري‎ 1 hydrochloric ‏مع حمض‎ ١ ‏ساعة واحدة؛ يصل المحلول إلى أس هيدروجيني‎ ‏ويستبدل‎ sodium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية مع‎ dichloromethane ‏مع‎ sali, ٠

YA) ‏أل1500:007. يعزل مركب العنوان كمادة صلبة بالترشضيح‎ ether ‏مكان‎ dichloromethane (ANE ‏جم‎ ‎Augie =A ‏نقطة الإنصهار‎ 'H NMR (CDCl) & 4.10(m,2H), 3.65(s,3H), 2.70(m, 2H), 2.35(t,2H), 1.80-1.10 (m,7H). FABMS (M+1)" = 216. Yo ١ ‏مثال‎ ‎4-(2-Chlorocarbonyl-ethyl)-piperidine-1-carboxylic acid methyl ester

AeA

١ ‏جزئ جرامي) في‎ 15١ ‏إلى محلول من المنتج من مستحضر © (54 جمء‎ ‏ملليلتر؛ 0.07 مكافئ)‎ 71( dimethylformamide ‏ملليلتر) يضاف‎ © +) dichloromethane ‏جزئ جرامي). بعد إستقرار إنبعاث الغازء يكتمل تكوين‎ ٠77 «bile YY) oxalyl chlorides ‏مركب العنوان. يحمل المحلول من مركب العنوان مباشرة إلى الخطوة التالية.‎ ١ ‏مثال‎ ° 4-[3-(3.4-Dimethoxy-phenyl)-3-oxo-propyl]-piperidine- 1 -carboxylic acid methyl ester ‏جزئ‎ +, Ye ‏ملليلتر؛‎ Y0,0) ‏عند درجة حرارة الغرفة يضاف‎ ١ ‏إلى محلول المنتج من مثال‎

V+ +) aluminum trichloride ‏ثم يضاف على دفعات‎ 1,2-dimethoxybenzene ‏جرامي) من‎ ‏جزئ جرامي). يقلب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. يظهر‎ VO ‏ا جمء‎ ٠ ‏أن التفاعل قد إكتمل. يخمد التفاعل‎ (HPLC) ‏التحليل الكروماتوجرافي السائل عالي الضغط‎ ‏ملليلتر). تغسل المواد‎ © + XY) methylene chloride ‏بحرص ثم يستخلص مع‎ cle ‏بإضافة‎ ‏ملليلتر)؛ ثم محلول ملحي‎ Yoo) ‏عياري‎ ١ sodium hydroxide ‏المستخلصة العضوية المتحدة مع‎ ‏يرشح المحلول ويزال‎ sodium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية فوق‎ of pal ‏ملليلتر).‎ You) ‏جم؛ وزن خام كمي). يشير التحليل الكروماتوجرافي طبقة رقيقة‎ TY) ‏المذيب بالشفط ليتوفر زيت‎ ١ ‏أن المنتج له نقاء كافي لينتقل‎ (HPLC) ‏والتحليل الكروماتوجرافي السائل عالي الضغط‎ (TLC) ‏مباشرة إلى الخطوة التالية.‎ ‏بإستخدام الأنظمة‎ HPLC 5 TLC ‏يراقب تقدم ونقاء هذه التفاعلات بواسطة كل من تحليل‎ ‏وما لأجل منتج التفاعل):‎ Ry) ‏الموضحة‎ ‎(t) ‏الإطاء). زمن إستقاء‎ acetate hexane ١:40( ‏نع‎ = Ry ‏دعتلنة):‎ gel) TLC Y.

Yot (Zorbax Cg) ‏دقيقة‎ ١,3 ‏هو‎ (HPLC) ‏الضغط‎ Je ‏التحليل الكروماتوجرافي السائل‎ (acetic acid [triethylamine [acetonitrile [ele ٠:7: 40 vr To ‏ملليلتر/ دقيقة؛‎ ١ ‏نانومتر؛‎ ‎'H NMR (CDCLy) § 7.55 (dd, 1H,J=8.4,2.0Hz), 7.50(d, 11,J=2.0Hz), 6.86(d,1H,]= 8.4Hz), 4.02-4.20(m,2H), 3.92(s,3H), 3.91(s,3H), 3.65(s,3H), 2.93(t,2H,J=7.3Hz), 2.64-2.78(m,2H), 1.61-1.76(m,4H), 1.40-1.55(m, 1H), 1.06-1.21(m,2H). FABMS Yo

CisHasNOs(M+1)" = 336.

A]

Vo 4-[2-(3.,4-Dimethoxy-benzovl)-allyl]-piperidine- 1 -carboxylic acid methyl ester ‏جزئ جرامي) يضاف‎ ١70 ‏إلى محلول من المنتج من مثال ؟ )13 جم‎ ot) tetramethyldiaminomethane ‏جزئ جرامي) ثم‎ + A+ ‏ملليلترء‎ VT) acetic anhydride ‏جزئ جرامي). يسخن التفاعل خارجيا إلى ١٠"منوية. بعد إكتمال التسخين‎ ٠45 ‏ملليلتر؛‎ ‏لمدة ثلاث ساعات ثم يترك ليقلب طوال الليل عند درجة‎ 4550s ‏الخارجي؛ يسخن التفاعل عند‎ © ‏حرارة الغرفة.‎ ‏بارد. يستخلص‎ hydrochloric ‏ملليلتر) من إناء التفاعل ويعالج مع حمض‎ ١( ‏يزال مقدار‎ ‏مائي. عندئذ تجفف الطبقة‎ bicarbonate ‏المعالجة مع‎ Lol methylene chloride ‏المحلول مع‎ ‏الذي يظهر إستهلاك المادة‎ (HPLC) ‏العضوية وتتحلل بتحليل كروماتوجرافي سائل عالي الضغط‎ ‏البادئة.‎ >< ‏التفاعل الخام مباشرة إلى الخطوة التالية.‎ sale ‏على أساس نقاء خليط التفاعل الخام؛ تحمل‎ (t) ‏الإطاء). زمن إستقاء‎ acetate fhexane 1١ 40( ‏نتن‎ = Ry :(silica gel) TLC

Yot (Zorbax Cg) ‏هر 10,4 دقيقة‎ (HPLC) ‏التحليل الكروماتوجرافي السائل عالي الضغط‎ (acetic acid [triethylamine [acetonitrile ‏ماء/‎ VY: 00500 Adds ‏ملليلتر/‎ ١ ‏نانومتر؛‎ ‎'"H NMR (CDCl) 8 7.35-7.40(m,2H), 6.83(d,1H,J=8.8Hz), 5.68(s, 1H), 5.54(s,1H), ‏م‎ ‎3.94-4.14(m,2H), 3.89 (s,3H), 3.88(s,3H), 3.62(s,3H), 2.59-2.75(m,2H), 2.32-2.41 (m,2H), 1.55-1.74(m, 3H), 1.00-1.21(m,2H). FABMS C5HsNOs (M+1)" = 348. ‏مثال ؛‎ 4-(5,6-Dimethoxy-1-ox0-indan-2-ylmethyl)-piperidine-1-carboxylic acid methyl ester 7 ٠٠١( ‏مركز‎ sulfuric ‏يعالج خليط التفاعل الخام من مثال © )070+ جزئ جرامي) مع حمض‎ ‏يترك التفاعل ليقلب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛‎ Male ‏ملليلتر) عند صفر*متوية.‎ ‏إلى إكتمال التفاعل. يخمد‎ (HPLC) ‏الضغط‎ Me ‏عندها يشير التحليل الكروماتوجرافي السائل‎ o++xY) methylene chloride ‏كجم ثلج؛ وتستخلص الحالة المائية مع‎ ١ ‏التفاعل بالصب في‎ ‏من‎ Silla 5٠٠0 ‏مليلتر). تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة مع +0 ملليلاكر ماء؛‎ Yo «sodium sulfate ‏ملليلتر محلول ملحي؛ تجفف فرق‎ 5٠٠ ‏عياري؛‎ ١ sodium hydroxide ‏ملليلتر‎ ٠0 ‏وتزال المواد المتطايرة بالشفط. عندئذ تسحق المادة الصلبة الزيتية مع‎ ‏ممم‎

‎cisopropyl ether‏ ويرشح المنتج ليتوفر £7,0 جم ‎ZA)‏ من ‎JAA «dimethoxybenzene‏ لكل خطوة) من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر. ‎Ry :(silica gel) TLC‏ = بخن (40 ‎(ethyl acetate /hexane ١‏ زمن إستقاء ‎(t)‏ ‏التحليل الكروماتوجرافي السائل ‎Je‏ الضغط ‎(HPLC)‏ هو ‎٠١١١‏ دقيقة ‎Yot (Zorbax Cg)‏ © نانومتر؛ ‎١‏ ملليلتر/ دقيقة؛ 0:5600 ‎٠:37:40‏ ماء/ ‎(acetic acid [triethylamine [acetonitrile‏ ‎(s,1H), 6.85(s, 1H), 4.08-4.23(m,2H), 3.95(s,3H), 3.89(s,‏ 7.15 8 (بل02) ‎"I NMR‏ ‎3H), 3.67(s,3H), 3.24(dd,1H,J=17.8,8.3Hz), 2.62-2.82(m,4H), 1.84-1.95(m,1H),‏ ‎1.62-1.80(m,3H), 1.25-1.39(m, 1H), 1.08-1.33(m,2H). FABMS C5HysNOs (M+1)*‏ .348 = .3 مثال ° ‎5.6-Dimethoxy-2-piperidin-4-ylmethyl-indan-1-one‏ ‏إلى محلول من المنتج من مثال ؟ (© ‎١5,5 com‏ مللي جزئ ‎(min‏ في ‎methanol‏ )£1 ملليلتر) يضاف ‎potassium hydroxide‏ (9,؛ جم؛ ‎AY‏ مللي جزئ جرامي) مذاب في 80 ملليلتر ماء. عندئذ يسخن الخليط تحت جو نيتروجين طوال ‎J‏ عندها يشير التحليل الكروماتوجرافي ‎ae‏ _السائل عالي الضغط ‎(HPLC)‏ إلى إستهلاك المادة البادئثة. تستخلص الحالة المائية مع ‎+x¥) methylene chloride‏ © ملليلتر)؛ تجفف الطبقات العضوية المتحدة مع ‎«sodium sulfate‏ وتنزع المواد المتطايرة بالشفط ليتوفر “,7 جم ‎(AVA)‏ من مركب العنوان كمادة صلبة. تستخدم هذه المادة بدون تنقية إضافية. زمن إستبقاء (,ا) التحليل الكروماتوجرافي السائل عالي ‎(HPLC) baal‏ هو 7,15 دقيقة ‎Zorbax Cg) v:‏ 754 نانومترء ‎١‏ ملليلتر/ دقيقة 00300 1:73:46 ‎[acetonitrile [sles‏ ‎.(acetic acid [triethylamine‏ ‎I NMR (CDCly) 8 7.12(s,1H), 6.82(s, 1H), 3.91(s,3H), 3.86(s,3H), 3.20(dd, 1H,J=‏ ‎17.7,8.2Hz), 3.00-3.13(m,2H), 2.52-2.77(m,4H), 1.70-1,94(m,1H), 1.51-1.80(m,‏ ‎3H), 1.02-1.35(m,3H). FABMS C;7H33NO;3 (M+1)" = 290.‏ ‎Yo‏ مثال 1 ‎2-(1-Benzyl-piperidin-4-ylmethyl)-5,6-dimethoxy-indan-1-one‏ ‎AQ‏

و" إلى ملاط من مركب العنوان من مثال 0 ‎VAY)‏ جم؛ 1,7 مللي جزئ جرامي) في ‎T+) isopropyl ether‏ ملليلتر) يضاف ‎Ve) benzylbromide‏ + ملليلتر؛ 3,7 مللي جزئ جرامي) 5 ‎triethanolamine‏ )464 مجم؛ ‎Ale LY‏ جزئ جرامي). يقلب الملاط طوال الليل؛ عند ٠ا"مثوية؛‏ عندها يشير التحليل الكروماتوجرافي السائل ‎Jo‏ الضغط ‎(HPLC)‏ إلى إستهلاك معظم المادة البادئة. عندئذ يرشضح خليط التفاعل لإزالة ‎triethanolamine hydrobromide‏ المترسب. يضاف إلى المحلول المتبقي ‎ether‏ مشبع مع حمض ‎VY «alll ١( hydrochloric‏ ‎(Ale‏ جزئ جرامي)؛ ويزال المذيب بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في ‎Yo‏ ملليلتر من ‎isopropanol‏ ‏ساخن ويترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ترشح المادة الصلبة المترسبة ليتوفر 1,6 جم ‎(AY)‏ من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض. ‎(silica gel) TLC Ve‏ با = 1+ (0 ‎/methylene chloride ٠١:‏ امصقطاع)؛ زمن إستبقاء التحليل الكروماتوجرافي السائل عالي الضغط ‎(HPLC)‏ = 1,01 دقيقة ‎Yet Zorbax Cs)‏ نانومتر» يصفى مع 0:500 ‎٠:73:40‏ ماء/ ‎(acetic acid [triethylamine [acetonitrile‏ ‎NMR (of the free base, DMSO-dg) 5 7.06(s, 1H), 7.03(s, 1H), 3.84(s,311), 3.77(s,‏ 1ر١‏ ‎3H), 3.41(s.2H), 3.19 (dd, 1H,J=17.8,8.2Hz), 2.71-2.86(m,2H), 2.58-2.71(m,2H),‏ ‎1.82-1.96(m,2H), 1.52-1.78(m,3H), 1.31-1.50(m,1H), 1.08-1.30(m,3H). FABMS vo‏ ‎(M+1)" = 380.‏ وو لاومتابن ‎Ald‏

Claims

YA ‏عناصر الحماية‎ ‏من الصيغة:‎ compound بكرم-١‎ ١ R! \ N 0 OMe 111 7 ‏را مر الوللةزين-).‎ R2O(C=0)- ‏هر‎ R' ‏يكون‎ Cua r ‏من الصيغة:‎ compound بكرم-١‎ ٠٠١ 0 CLOT OMe H rN Ce OMe 11 Y (C1-Cyalkyl ‏مر‎ R?5R*O(C=0)- ‏مو‎ R' ‏حيث يكون‎ v ‏من الصيغة:‎ compound oS =F ١ 0 RY N OMe 1 Y .methyl ‏رع مر‎ R?0(C=0)- ‏مر‎ R' ‏حيث يكون‎ r ‏لتحضير مركب من الصيغة:‎ process ‏؛-عملية‎ 0٠١ 0 rN OMe I Y ‏تشتمل على:‎ oCp-Cy)alkyl ‏مر‎ R* 5 R*FO(C=0)- ‏هر‎ R' ‏حيث يكون‎ r ‏تفاعل مركب من الصيغة:‎ () ‏قم‎

N 2s OMe OMe

11

حيث يكون أ هو ‎R’O(C=0)-‏ و1832 هو ‎(C-Coalkyl‏ مع عامل ميثينيلية ‎methenylation agent 7‏ لتشكيل مركب من الصيغة:

0 ‏اسيم‎ Cr OMe

I A

9 حيث يكون ‎R'‏ هر ‎R?5R*O(C=0)-‏ فو ‎((C1-Cqalkyl‏ 5 ¢ ‎٠‏ (ب) تفاعل المركب المذكور من الصيغة ‎I]‏ المتكون بهذه الطريقة؛ مع حمض قوي ‎strong acid ~~‏ methenylation agent ‏لعنصر الحماية ؛ حيث يكون عامل الميثينيلية‎ Wh process ‏©#-عملية‎ 0١ .acetic anhydride ‏في‎ tetramethyldiaminomethane s ‏المذكور‎ Y tetramethyldiaminomethane ‏لعخنصر الحماية © حيث يضاف‎ Wha process ةيلمع-١‎ ١ ‏بإفراط.‎ acetic ahydride 5 Y

‎process ةيلمع-١“ ١‏ طبقا لعنصر الحماية 7 حيث يشتمل ‎tetramethyldiaminomethane‏ المذكور ‎Y‏ على ‎١‏ مكافئ ويشتمل ‎acetic anhydride‏ المذكور على ؛ مكافئ.

‎process Ae =A ٠‏ طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ؛ إلى ‎١‏ حيث الحمض القوي ‎strong acid 7‏ هو حمض ع0150116؟.

‎sulfuric ‏هرو حمض‎ sulfuric ‏يكون حمض‎ Cua A ‏طبقا لعنصر الحماية‎ process ‏4-عملية‎ ١ ‏مركز.‎

‎-٠١ ١‏ عملية ‎Wa process‏ لعنصر الحماية 9 حيث يشتمل حمض ‎sulfuric‏ المركز المذكور على ‎Y‏ 4 مكافئ.

‎AA

Yo. ‏تشمل أيضا الخطوة الإضافية‎ ٠١ ‏طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ؛ إلى‎ process ‏عملية‎ -١١ ٠ ‏هو الوللة(-0) مع‎ R*5 220)0-0(- ‏هو‎ R' ‏حيث يكون‎ oJ ‏لتفاعل المركب من الصيغة‎ ‏لتشكيل مركب من الصيغة:‎ base ‏قاعدة‎ r 0 ‎OMe‏ لان ‎VI .‏ وتفاعل المركب المذكور من الصيغة ‎VI‏ المتكون بهذه الطريقة مع ‎benzylhalide‏ لتشكيل 1 مركب من الصيغة: 0 ‎QL N OMe‏ ‎v‏ 71 . ‎—VY ١‏ عملية ‎Wh process‏ لعنصر الحماية ‎١١‏ حيث يكون ‎benzyl halide‏ المذكور هو

‎.benzyl bromide ¥‏ ‎process Adee —VY ١‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١١‏ أو عنصر الحماية ‎VY‏ حيث تكون القاعدة ‎base‏ ‏7 المذكورة هي ‎hydroxide‏ ‎Wh process Adee —VE‏ لعنصر الحماية ‎١١‏ أو عنصر الحماية ‎VY‏ حيث تكون القاعدة ‎base‏ ‎Y‏ المذكورة هي ‎triethanolamine‏ ‎process Ale -١# ٠‏ طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ‎١١‏ إلى ‎١6‏ حيث يعزل مركب الصيغة ‎Y‏ 1 المذكور بإضافة المحلول الحمضي القوي ‎strongly acidic solution‏ إلى ثلج/ ‎ela‏ ثم ‎Y‏ الإستخلاص مع مذيب عضوي ‎organic solvent‏ وإزالة المذيب العضوي ‎organic solvent‏ ¢ قبل علاج مركب الصيغة 1 مع قاعدة ‎base‏ ‎١‏ - عملية ‎process‏ لتحضير مركب من الصيغة: قم

N 2s OMe OMe

10 . ‏تشتمل على تفاعل مركب الصيغة:‎ (C-Cylalkyl ‏هو -(820)0-0 و هو‎ R' ‏حيث يكون‎ r OMe

QL... ‎Iv ¢‏ ° مع مركب من الصيغة: ‏ص" ت ‎Cl ‎0 ‎v " ‏في مذيب خامل في التفاعل‎ Lewis ‏كما تحدد أعلا؛ في وجود حمض‎ RY ‏حيث يكون‎ reaction inert solvent ~~ A ‏المذكور هو‎ Lewis ‏حيث يكون حمض‎ OT ‏طبقا لعنصر الحماية‎ process ‏عملية‎ -١7 ١ ‏المذكور‎ reaction inert solvent ‏ويكون المذيب الخامل في التفاعل‎ aluminum trichloride Y .methylene chloride sa v 4-[3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-oxo-propyl]-piperidine-1-carboxylic acid ester =A ‏جوهريا كما هو موصوف هنا من قبل بالإشارة إلى أي واحد من الأمثلة.‎ Y ‏جوهريا‎ 4-[2-(3,4-Dimethoxy-benzoyl)-allyl]-piperidine-1-carboxylic acid ester =Y3 ‏كما هو موصوف هنا من قبل بالإشارة إلى أي واحد من الأمثلة.‎ 4-(5,6-Dimethoxy-1-oxo-indan-2-ylmethyl)-piperidine-1-carboxylic acid ester ٠٠ ١ ‏جوهريا كما هو موصوف هنا من قبل بالإشارة إلى أي واحد من الأمثلة.‎ ‏لتحضير‎ process ‏عملية‎ —YY ١ 4-(5,6-Dimethoxy-1-oxo-indan-2-yimethyl)-piperidine-1-carboxylic acid ester, v AQ

YY ‏جوهريا كما هو موصوف هنا من قبل بالإشارة إلى أي واحد من الأمثلة.‎ r ‏لتحضير‎ process ‏عملية‎ —YY ١ 4-[3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-oxo-propyl]-piperidine- 1 -carboxylic acid ester, Y ‏جوهريا كما هو موصوف هنا من قبل بالإشارة إلى أي واحد من الأمثلة.‎ 4-(5,6-Dimethoxy-1-oxo-indan-2-ylmethyl)-piperidine-1-carboxylic acid ester —=Y¥ 0 .7١ ‏أو‎ ١4 ‏يحضر بواسطة العملية من أي واحد من عناصر الحماية ؛ إلى‎ Y 4-[3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-oxo-propyl]-piperidine--carboxylic acid ester ‏مشتق‎ —V 1 ١ .7١ ‏أو‎ ١١ ve ‏يحضر بواسطة العملية من أي واحد من عناصر الحماية‎ Y

AQ