CZ282665B6

CZ282665B6 - Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinaminy a jejich deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití

Info

Publication number: CZ282665B6
Application number: CS906585A
Authority: CZ
Inventors: Richard Charles Effland; Joseph Thomas Klein
Original assignee: Hoechst Marion Roussel, Inc.
Priority date: 1989-12-27
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1997-08-13
Also published as: EP0435222A3; NO905543D0; KR910011792A; CZ658590A3; KR100190783B1; EP0435222A2; HU908403D0; YU244990A; AU631953B2; CA2032973A1; HUT56347A; JPH085861B2; PL288420A1; PT96363A; JPH05345762A; IL96782A; AU6840990A; IL96782A0; IE904679A1; NO905543L

Abstract

Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy a jejich deriváty obecného vzorce I, ve kterém mají X, R.sub.1.n., R.sub.2.n. a R.sub.3.n. specifický význam, kterých je možno použít jako léčiv pro léčení paměťových dysfunkcí charakterizovaných cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc. Tyto látky mají rovněž analgetickou účinnost a protizánětlivou účinnost a lze jich použít pro léčení různých dermatoz. Do rozsahu vynálezu rovněž náleží postup přípravy těchto sloučenin a farmaceutický prostředek obsahující tato sloučeniny.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká aminopyridinylmethanolů, aminomethylpyridinamidů a derivátů odvozených od těchto sloučenin, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako léčiv pro léčení různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc. Tyto látky mají rovněž analgetickou účinnost a protizánětovou účinnost a lze jich použít pro léčení různých dermatóz.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky nejsou známy žádné podobné sloučeniny, které by měly farmaceutický účinek, resp. kterých by bylo možno použít k podobným účelům.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy ajejich deriváty obecného vzorce I:

(I) ve kterém znamená:

X hydroxylovou skupinu, atom kyslíku, skupinu NOH, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylalkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo aiylaminovou skupinu, ve kterých arylová skupina znamená fenylovou skupinu, která je případně mono- substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou,

Ri znamená atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž arylová část v uvedených skupinách má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, kde arylové skupiny mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

- 1 CZ 282665 B6

R₃ v případě, že je přítomen, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, kde arylové skupiny mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že jestliže X znamená hydroxylovou skupinu nebo aminovou skupinu, potom Ri, R₂ a R₃ nemohou všechny znamenat atomy vodíku, a jestliže X znamená atom kyslíku, potom R₂ nemůže znamenat atom vodíku aRj nemůže znamenat

2,2-dimethylpropionylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty obecného vzorce I, ve kterých R_tznamená atom vodíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a R₃ v případě, že je přítomen, znamená atom vodíku.

Jako konkrétní příklady výhodných sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující deriváty obecného vzorce I:

a-methyl-4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridinylmethanol, a-fenyl-4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridinylmethanol, a-cyklohexyl-4-amino-3-pyridinylmethanol, a-fenyl-4-amino-3-pyridinylmethanol.

a- (2-fluorfenyl)-4-amino-3-pyridinylmethanol. (4-amino-3-pyridinyl)cyklohexylmethanon. 3-(butylamino)methyl-4-pyridinamin.

(4-amino-3-pyridinyl)cyklohexylmethanonoxim. (4-amino-3-pyridinyl)cyklohexylmethanamin.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení paměťových dysfunkcí, který má rovněž analgetickou účinnost a protizánětovou topickou účinnost, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definovanou sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití aminopyridinylmethanolů, aminomethylpyridinamidů a jejich derivátů výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití aminopyridinylmethanolů, aminomethylpyridinamidů a jejich derivátů výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva s analgetickou účinností.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití aminopyridinylmethanolů, aminomethylpyridinamidů a jejich derivátů výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva s topickou protizánětovou účinností pro léčení různých dermatoz.

Podstata způsobu přípravy aminopyridinylmethanolů, aminomethylpyridinamidů a jejich derivátů obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od těchto sloučenin, podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že zahrnuje:

-2CZ 282665 B6 (a) reakci sloučeniny obecného vzorce Ha:

(Ha) ve kterém R' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina, která je případně mono-substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou, nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a aiylová část má stejný význam jako bylo uvedeno, s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce:

R₂MgB₆ ve kterém R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že R₂ nemůže znamenat orto-fluorfenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia:

(Ia) (b) nebo se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce lib:

(lib) ve kterém R' má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a alkylkovovou sloučeninou, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a kovem je sodík, draslík nebo lithium, a vzniklý dianion se uvádí do reakce s aldehydem obecného vzorce:

R₂-CHO ve kterém R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž může rovněž znamenat ortefluorfenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia uvedeného výše, (c) případně se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I získaná ve shora uvedeném síuprk (&) nebo (b) za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib:

(Ib) ve kterém R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, (d) nebo se oxiduje sloučenina obecného vzorce Ia získaná ve shora uvedeném stupni (a) nebo (b) za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ic:

O

ve kterém mají R' a R₂ stejný význam jako bylo uvedeno shora, (e) nebo se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce Ic získaná ve shora uvedeném stupni (d), za vzniku sloučeniny obecného vzorce Id:

(Id) ve kterém R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, (f) nebo se případně uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce Id, získaná ve shora uvedeném stupni (e), s chloridem kyseliny obecného vzorce:

R/COC1 ve kterém R/ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, aarylovou skupinu, kde arylové skupiny mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ie:

-4CZ 282665 B6

(Ie) ve kterém Rf a R₂ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (g) nebo se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce Ic, získaná podle shora uvedeného stupně (d), s primárním aminem obecného vzorce:

H₂N-R4 ve kterém R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, kde arylové skupiny mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a získaná iminová sloučenina obecného vzorce If:

(If) ve kterém Rf, R₂ aR4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ig:

O

ve kterém mají R_t, R₂ a R' stejný význam jako bylo uvedeno shora, (h) nebo se do reakce uvádí iminová sloučenina obecného vzorce If, získaná pod’/ uvedeného stupně (g), s Grignardovým činidlem obecného vzorce:

R₃MgBr nebo R₃MgCl kde R₃ neznamená atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ih:

-5CZ 282665 B6

(Ih) ve kterém mají R', R₂, R» a R₃ stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že R₃nemůže znamenat atom vodíku.

(i) nebo se případně hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce Ih nebo Ig, získaná ve shora uvedeném stupni (h) neb ve druhé fázi shora uvedeného stupně (g), za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ij:

(Ij) ve kterém R₂, R₃aRi mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, (j) nebo se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce Ie, získaná podle shora uvedeného stupně (f) s primárním aminem obecného vzorce:

H₂NR4 ve kterém R4 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a výsledný imin obecného vzorce Ik:

(Ik) ve kterém mají Rf, R₂ a Rj stejný význam jako bylo uvedeno shora, se hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce II:

O

(II)

-6CZ 282665 B6 ve kterém mají Rj, R2 a Ri stejný význam jako bylo uvedeno shora, (k) nebo se případně redukuje sloučenina obecného vzorce II, získaná podle shora uvedeného stupně (j), za vzniku sloučeniny obecného vzorce Im:

ve kterém mají R/, R4 a R₂ stejný význam jako bylo uvedeno shora, (1) nebo se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce Id, získaná podle shora uvedeného stupně (e), s hydroxylaminem za vzniku oximové sloučeniny obecného vzorce In:

(In) ve kterém R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, (m) nebo se případně hydrogenuje sloučenina obecného vzorce In, získaná podle shora uvedeného stupně (1), za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ip:

(Ip) ve kterém má R₂ stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu jsou použitelné jako léčiva proti různým druhům poškození funkce paměti, charakterizovaných cholinergním deficitem jako je Alzheimerova nemoc. Dále mohou být použity jako místní protizánětová činidla při léčení různých kožních nemocí, jako jsou exogenní dermatózy, například sluneční spálení, fotoaiergie, kopřivky, kontaktní nebo alergická kožní onemocnění, dále při léčení endogenních dermatóz, kožních nemocí neznámého původu a poškození kůže se zánětlivým projevem. Krcr ť ' g mohou být sloučeniny dle vynálezu použity jako analgetika.

Přerušované čáry v uvedeném vzorci I a v dalších strukturních vzorcích obsažených v popisu tohoto vynálezu včetně patentových nároků představující vazby, které jsou přítomny pouze v určitých případech, kdy jsou přítomny určité kombinace substituentů. V případě, že skupina X je OH, NH₂, alkylaminová skupina, cykloalkylaminová skupina, arylalkylaminová skupina Lsbo arylaminová skupina, potom vazba mezi X a příslušným uhlíkovým atomem 'ba jednoduchá. Jednoduchá vazba je také mezi uhlíkovým atomem a skupinou R₃. V případech, kdy skupina X představuje kyslík nebo skupinu NOH, vazba mezi X a uhlíkovým atomem je vazba dvojná a skupina R₃ v tomto případě není přítomna.

Pokud není uvedeno jinak, platí v celém popise a v patentových nárocích následující definice:

Pod termínem alkyl se rozumí nižší alkyl a sice alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklad je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Termínem cykloalkylová skupina se míní cyklická alkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku.

Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Termín aryl znamená fenylovou skupinu případně monosubstituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, halogenem nebo trifluormetylovou skupinou.

Chemické vzorce, uváděné v popise a patentových nárocích nebo názvy sloučenin uváděných v tomto popisu zahrnují všechny jejich stereoizometry, optické, geometrické itautomemí izometry, pokud existují.

Podrobný postup přípravy sloučenin podle vynálezu bude popsán pomocí dále uvedených syntetických kroků, kde symboly X, R_b R₂ aR₃ mají výše uvedený význam. Další použité symboly mají příslušný význam definován při jejich prvním výskytu, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.

Krok A:

Sloučenina vzorce II /její přípravu viz Turner, J. Org. Chem., 48, 3401-3408, 1983/ se nechá reagovat s Grignardovým činidlem vzorce R₂MgBr /s výjimkou že R₂ nemůže být ortofluorfenyl/ běžným známým postupem za vzniku sloučeniny vzorce III.

(II) (III)

-R₂/ orto-fluorfenyl

-8CZ 282665 B6

KrokB:

V případě, že -R₂ je orto-fluorfenyl, volí se následující cesta: 2,2-dimetyl-N-/4pyridinyl/propanamid se nechá reagovat s n-BuLi s vzniklý dianiont se podrobí reakci s orto5 fluorbenzaldehydem za vzniku sloučeniny vzorce IV. První reakce se provádí výhodně ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě -78 až 25 ° C. Druhá reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran.

Uvedená reakce není ale omezena pouze na přípravu sloučeniny IV. 2,2-dimetyl-N-/4pyridinyl/propanamid se může nechat reagovat s n-BuLi a vzniklý dianiont pak s aldehydem vzorce R₂-CHO za vzniku sloučeniny lila.

+ n-BuLi + R2-CHO

-9CZ 282665 B6

KrokC:

Sloučenina lila získaná krokem A nebo B se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny V. Tato reakce se výhodně provádí v přítomnosti NaOH, vody a vhodného rozpouštědla jako je metanol, etanol nebo n-propanol aj. při teplotě od přibližně 20 °C do 100 °C.

(lila) ----------►

KrokD:

Sloučenina lila se oxiduje za vzniku sloučeniny vzorce VI. Tato reakce se s výhodou provádí působením pyridiniumdichromátu ve vhodném rozpouštědle jako je dimetylformamid nebo halogenovaný uhlovodík při teplotě přibližně od 0 do 150 ° C.

Krok E:

Sloučenina VI se hydrolyzuje v zásadě stejným způsobem jako u kroku C za vzniku sloučeniny vzorce VII.

- 10CZ 282665 B6

KrokF:

Sloučenina VII se nechá reagovat běžným známým způsobem s chloridem kyseliny vzorce Rj'CO-C1, kde Rf je nižší alkyl, arylalkyl nebo aryl. Vznikne sloučenina vzorce VIII.

(VII) + R^-CO-CI

KrokG:

Sloučenina VI se nechá reagovat s primárním aminem vzorce H2N-R4, kde R4 je nižší alkyl, cykloalkyl, arylalkyl nebo aryl. Vzniklý imin vzorce IX se dále redukuje působením NaBFLj za vzniku sloučeniny vzorce X. První reakce se provádí výhodně v přítomnosti kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová a vhodného rozpouštědla, jako je benzen, toluen nebo xylen při teplotě přibližně od 80 do 150 °C. Druhá reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle jako je isopropanol, etanol nebo metanol při teplotě přibližně od 0 do 80 ⁰ C.

(VI) +

Krok H:

Sloučenina IX se nechá reagovat s Grignardovým činidlem vzorce R₃MgBr nebo R3M;; H/ běžným způsobem za vzniku sloučeniny vzorce XI.

-11 CZ 282665 B6 (IX) + R₃MgBr

(R₃*H)

Krokl

Sloučenina X nebo XI se hydrolyzuje v podstatě stejným způsobem jako je popsáno v kroku C za vzniku sloučeniny vzorce XII.

(X) nebo (XI)

Krok J:

Jako výchozí látka se použije sloučenina VIII a v podstatě stejným způsobem se opakuje krok G. 15 Získají se sloučeniny vzorců XIII a XIV.

O

(XIII)

- 12CZ 282665 B6

Krok K:

Sloučenina XIV se redukuje L1AIH4 běžným známým postupem za vzniku sloučeniny vzorce XV.

Krok L:

Sloučenina VII se nechá reagovat s hydroxylaminhydrochloridem za vzniku oximu vzorce XVI. Tato reakce se výhodně provede ve vhodném rozpouštědle jako je pyridin při teplotě v rozmezí 20 až 120 °C.

(VII) + NH₂OH.HCI

KrokM:

Sloučenina XVI se hydrogenuje Raneyovou slitinou za vzniku sloučeniny vzorce XVII. Tato reakce se výhodně provádí přidáním Raneyovy slitiny /např. slitiny Al/Ni v poměru 50 : 50/ k roztoku sloučeniny XVI ve vhodném rozpouštědle jako etanol. Následně se přidá vodný roztok NaOH k reakční směsi. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C.

Sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu se používají jako místní činidla pro léčení různých poruch a poškození kůže v případech již výše uvedených. Dermatologická aktivita skrnčesrn podle tohoto vynálezu byla ověřena podle následujících metod.

- 13 CZ 282665 B6

Dermatologické zkušební metody

Edem zvířecí nožky způsobený fosfolipázou A2 /PIPE/

Byla měřena schopnost sloučenin dle vynálezu předcházet edemu zvířecích nožek způsobenému fosfolipázou Ai z hadího jedu najanaja na samcích Wistarových krys /100 - 125 g/. PLA₂v množství 3 jednotky na nožku spolu s0,l M testované sloučeniny bylo vstříknuto do subplantární krajiny levé zadní nožky krysy. Ihned po vstříknutí a pak po dvou hodinách po podání byla nožka ponořena do rtuťové lázně a výtlak způsobený nožkou byl měřen zapisovačem přes snímač. Standard: hydrocortison ED50 = 0,46 M. Viz Giessler, A. J. a kol., Agents and Actions, Vol. 10, Trends in Inflammation Research /1981/, str. 195.

Pokus s fosfolipázou A2 /PLA2/ in vitro.

V tomto pokuse byla schopnost sloučenin dle vynálezu upravovat aktivitu PLA2 /rozklad ¹⁴Cdipalmitoylfosfotidylcholinu v poloze 2 na ¹⁴C-palmitovou kyselinu/ kvantifikována. Rcakční směs obsahovala tris-pufr v množství 25 mM, pH 8,0, chlorid vápenatý v množství 2,0 mM, albumin z hovězího séra v množství 1,5 mg, dipalmitoylfosfotidylcholin 8 x 10’⁵ M, /¹⁴Cpalmitoyl/dipalmitoylfosfotidylcholin 6 x 10³ cpm, PLA₂ z vepřového pankreatu v množství 3,2 jednotky a testovanou sloučeninu. Reakce proběhla při 37 °C v třepacím inkubátoru. Reakce byla ukončena a byl přidán vnitřní standard, aby mohlo být stanoveno odebrání vzorků. Vzorky byly vloženy do sloupců Cis, vymyty etanolem a byla měřena jejich radioaktivita. Standard: chinakridin IC50 = 3,5 x 10^-4 M. Viz Feyen, J. Η. M. a kol., Joumal of Chromatography 259 /1983/, str. 338-340.

Ušní edem způsobený kyselinou arachidonovou /AAEE/

Cílem tohoto pokusu bylo určit schopnost místně aplikované látky podle vynálezu předejít vytvoření ušního edemu u myší, způsobeného místní aplikací kyseliny arachidonové. Samičkám švýcarských Websterových myší byl na obě uši místně aplikován nosič nebo testovaná látka /1,0 mg/ucho/, 10 μΐ na vnější a vnitřní ucho. Po 30 minutách dostaly myši obou skupin do pravého ucha arachidonovou kyselinu /4 mg/ucho/ a do levého ucha samotný nosič. Za další jednu hodinu byly myši utraceny a z každého ucha jim byl vzat výřez /4 mm/. Rozdíl mezi váhou výřezů z obou uší každého zvířete byl určen jako míra aktivity. Standard: Indomethacin EC50 = 1,5 mg/ucho. Viz Young, J. M. a kol., J. Invest. Dermatol., 80, /1983/, str. 48-52.

Ušní edem způsobený TPA /TPAEE/

Cílem tohoto pokusu bylo stanovit schopnost místně aplikované látky podle vynálezu předejít vytvoření ušního edemu způsobenému místní aplikací TPA /12-myristátacetát phorbolu/. Samičky švýcarských Websterových myší přijaly místně do pravého ucha TPA /10 pg/ucho/ a do levého ucha nosič. Testovaná látka byla aplikována na obě uši. Po pěti hodinách byla zvířata utracena a z každého jejich ucha byl vzat výřez velikosti 4 mm. Diference vah výřezů z pravého a levého ucha u každého zvířete byla určena jako míra aktivity. Standard: hydrokortison ED50 = 47 pg /ucho/. Viz Young, J. M. a kol., J. Invest. Dermatol., 80 /1983/, str. 48-52.

Dermatologické aktivity některých sloučenin podle tohoto vynálezu jsou shrnuty do tabulb

- 14CZ 282665 B6

Tabulka 1

Sloučenina	PIPE* 0,1 M	pla₂* 0,01 M	AAEE 1 mg	TPAEE 10 g
a-cyklohexyl-4/2,2-dimetyl-prop ionam ido/-3 -pyr idinylmetanol			-52 %	55 %
a-fenyl-4-amino- 3-pyridinylmetanol hydrochlorid		-87 %
a-/2-fluorofenyl/- 4-amino-3-pyridinylmetanol hydrochlorid	-56 %
/4-amino-3-pyridinyl/ cyklohexy lmetanon hydrochlorid		-82 %		-53 %
N-[3-[l-(fenyl- metylamino)etyl]4pyridinyl]2,2-dimetyl propanamid dihydrochlorid		-74 %
3-[(fenylmetyl- amino)-metyl]-4pyridinamin dihydrochlorid	51 %	79%
4-amino-metyl- N-/fenylmetyl/-3pyridinmetanamin	44%
/4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmetanonoxim hydrochlorid		-99 %
/4-amino-3 -pyridinyl/- /2-fluorfenyl/metanonoxim		-32 %		56%
/4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmetanamin dihydrochlorid	-68 %	-72 %
/4-amino-3-pyridinyl/benzenmetanamin dihydrochlorid	-66 %

♦diference edem-kontrola

- 15 CZ 282665 B6

Sloučeniny vzorce I tohoto vynálezu se také používají pro léčené různých poruch paměti charakterizovaných sníženou cholinergickou funkcí jako je Alzheimerova nemoc.

Tento účinek je doložen schopností těchto sloučenin upravit paměť postiženou cholinergickým deficitem při pokuse vyhýbání se tmě.

Pokus vyhýbání se tmě

V tomto pokuse se testuje u myší jejich schopnost zapamatovat si po dobu 24 hodin nepříjemný stimul. Myš se umístí do komory s temnou částí. Silně zářící světlo zatlačuje myš do temného oddílu, kde jsou na podlaze kovové desky a ty způsobí myši elektrický šok. Zvíře se vezme z testovacího aparátu a zkouší se znovu, po 24 hodinách, zda má schopnost si elektrický šok zapamatovat.

V případě, že byl zvířeti před jeho první expozicí v testovací komoře podán skopolamin, anticholinerická látka, o které je známo, že způsobuje poškození paměti, zvíře se vrátí do temné části komory při opakovaném pokuse po 24 hodinách krátce po vstupu do testovacího prostoru. Tento efekt skopolaminu blokuje aktivní testovaná sloučenina. Projevuje se to zvětšením intervalu před vstupem zvířete do temné části testovací komory při opakovaném pokuse.

Výsledky pro aktivní sloučeninu se vyjadřují procentem počtu zvířat ve skupině, u kterých byl efekt skopolaminu blokován, což se projevilo zvýšeným intervalem mezi umístěním zvířete do testovací komory a jeho vstupem do temného prostoru při opakovaném pokuse.

Výsledky tohoto pokusu s některými sloučeninami podle tohoto vynálezu a s physostigminem jako referenční sloučeninou jsou shrnuty v tabulce 2.

Tabulka 2

Sloučenina	Dávka mg/kg tělesné váhy, s. c.	% zvířat, u kterých byla porucha paměti způsobená skopolaminem blokována
a-metyl-4-amino-3-pyridinylmetanol hydrochlorid	1,25	33%
a-cyklohexyl-4-/2,2-dimetylprop ionamido/-3 -pyrid iny lmetanol	0,16	33 %
a-cyklohexyl-4-amino-3pyridinylmetanol hydrochlorid	0,16	50%
a-fenyl-4-/2,2-dimetylpropionamido/- 3-pyridinylmetanol	0,31	40%
a-fenyl-4-amino-3-pyridinyl-metanol hydrochlorid	0,63	27%
3-/butylamino/-metyl-4-pyridinamin	0,30	27%

hydrochlorid

- 16CZ 282665 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Sloučenina Dávka mg/kg tělesné váhy, % zvířat, u kterých byla

s. c. porucha paměti způsobená skopolaminem blokována

a-/2-fluorofenyl/-4-amino-3-pyridinyl- metanol hydrochlorid	1,0	40%
/4-amino-3-pyridinyl/benzenmethanamin hydrochlorid	0,30	27%
/referenční sloučenina/
Physostigmin	0,31	20%

Sloučeniny vzorce I tohoto vynálezu mohou být použity také jako analgetická činidla vzhledem k jejich schopnosti zmírňovat bolest u savců. Aktivita těchto sloučenin je doložena testem na svíjení způsobeném 2-fenyl-1,4-benzochinonem /PQW/ u myší. Je to standardní pokus pro analgetika. /Proč. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, T2.9, 1957/.

Zabránění svíjení způsobeného fenylchinonem u myší /PQW/

0,125 % hmotn. koncentrace fenyl-p-benzochinonu v 5 % obj. vodném roztoku etylalkoholu byla podána myší /10 mL/kg, ip/. To způsobilo charakteristické svíjení, definované jako rotace dovnitř, kroucení a otáčení trupu, vtahování břišní stěny, lordosa a vyklenutí hřbetu. Skupina 28 samců myší CD-1 Charles River /18-30 g/ byla použita pro časový test. Před testováním dostávala zvířata potravu a vodu podle libosti. Sloučeniny byly testovány v množství 20 mg/kg, s. c a byly zpracovány s destilovanou vodou, v případě nerozpustnosti byla přidána kapka povrchově aktivní látky Tween-80. Sloučeniny byly podávány v dávkách 10 ml/kg.

Dvacet myší ve skupinách po pěti, dostalo testovanou látku v různých časových intervalech, 15, 30, 45 a 60 minut před vstříknutím fenylchinonu. Kontrolní zvířata ve skupinách po dvou, dostaly ve stejných časových intervalech stejný objem nosiče. Po podání fenylchinonu byly myši umístěny odděleně do jednotlivých jednolitrových kádinek a ponechány 5 minut. Pak byly po dobu 10 minut pozorovány a pro každé zvíře byl zaznamenáván počet projevů svíjení. Pro výpočet hodnoty zabránění svíjení v procentech platí následující vzorec:

/X projevů svíjení v kontrol, skupině/ - /X projevů svíjení v drogové skupině/ ---------------------------------------------------------------------- x 100

X projevů svíjení v kontrol, skupině

Časový úsek s maximálním procentem zabránění svíjení se považuje za špičkový čas. Dávkovači test se používá pro výhodné sloučeniny nebo takové, u nichž činí zabránění svíjení 70 % a více. Dávkovači test se provádí stejným způsobem jako časový test s tím rozdílem, že se testují skupiny po deseti zvířatech při špičkovém čase drogové aktivity. Použije se 15 zvířat rozdělených do čtyř drogových skupin a jedné kontrolní skupiny se samotným nosičem. Myš obdrží normálně čtyři drogové dávky, každá další je dvojnásobek předchozího množství. Hodnota ED₅₀ se vypočte počítačovou lineární regresní analýzou.

Výsledky těchto pokusů pro některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu a pro referenční sloučeninu jsou shrnuty v tabulce 3.

- 17CZ 282665 B6

Tabulka 3

Analgetická aktivita

Sloučenina	PQW/% zabránění svíjení	Dávka /mg/kg, s. c./
a-metyl-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-	89%	20
pyridinylmetanol a-fenyl-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-	38%	20
pyridinylmetanol 3-/butylamino/metyl-4-pyridinamin di	62%	20
3 -/(feny lmety lamino)-mety 1/-4-pyridinamin	40%	20
dihydrochlorid /referenční sloučenina/ propoxyfen	50%	3,9

Účinná množství sloučenin podle vynálezu se mohou pacientovi podávat různým způsobem; například orálně v kapslích nebo tabletách, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenálně ve formě sterilních roztoků. Finální produkty ve formě volné báze, které jsou samy účinné, se formulují a podávají ve formě farmaceuticky vyhovujících kyselých adičních solí vzhledem kjejich stabilitě, snadné krystalizaci, zvýšené rozpustnosti a dalším vlastnostem.

Kyseliny vhodné pro přípravu farmaceuticky vyhovujících kyselých adičních solí sloučenin dle vynálezu zahrnují anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, chloristá a další kyseliny, stejně jako organické kyseliny, jako kyseliny tartarová, citrónová, octová, jantarová, maleinová, fumarová a šťavelová.

Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány orálně například s inertním zřeďovadlem nebo s jedlým nosičem, nebo mohou být zapracovány do želatinových kapslí či komprimovány do tablet. Pro účely orálního podávání při užívání jako léčiva může být aktivní sloučenina zpracována s příměsemi a použita ve formě tablet, pastilek, kapslí, nápojů, suspenzí, sirupů, opatek, žvýkací gumy a podobně. Tyto preparace musí obsahovat nejméně 0,5 % hmotn. aktivní sloučeniny. Toto množství se může měnit v závislosti na příslušné formě. Běžně tvoří aktivní komponenta 4-70 % hmot, jednotky. Množství aktivní komponenty v kompozicích odpovídá požadavkům na dávkování. Výhodné kompozice a preparace podle tohoto vynálezu se připravují tak, že jednotka pro orální dávkování obsahuje 1,0 až 300 miligramů aktivní sloučeniny.

Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné přípravky obsahují ještě následující příměsi: pojidlo jako je mikrokrystalická celulóza, gumový tragant nebo želatina, excipient jako škrob nebo laktóza, disintegrační činidlo jako alginová kyselina, Primogel, obilný škrob a podobně, mazadlo jako je stearát hořečnatý nebo Sterotex, činidlo zvyšující kluznost jako koloidní kysličník křemičitý, sladidlo jako je cukr nebo sacharin. Dále může být přidána příchuť jako máta pepmá, metylsalicylát nebo pomerančová příchuť. V případě, že dávkovači jednotkou je kapsle, může obsahovat kromě výše uvedených látek ještě kapalný nosič jako je mastný olej. Jiné formy dávkovačích jednotek mohou obsahovat různé další materiály, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky, například tvoří povlaky. Tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukrovým, šelakovým nebo jiným vnějším povlakem. Sirup může kromě aktivní sloučeniny ještě obsahovat cukr jako sladidlo, některé ochranné látky, barviva a vůně. Materiál, který se použije při přípravě těchto různých kompozic musí být farmaceuticky čistý a v používaných množstvích netoxický.

- 18CZ 282665 B6

Pro účely parenterální terapeutické aplikace se aktivní sloučenina podle vynálezu vnáší do roztoku nebo suspenze. Tyto preparace mají obsahovat nejméně 0,1 % hmotn. aktivní sloučeniny podle vynálezu a výhodně se její koncentrace pohybuje v rozmezí mezi 0,5 a 30 % hmot. Množství aktivní komponenty v kompozici musí být takové, že se dosáhne možnosti vhodného dávkování. Výhodné jsou kompozice a preparace podle tohoto vynálezu připravené tak, že parenterální jednotka dávky obsahuje 0,5 až 100 miligramů aktivní komponenty podle vynálezu.

Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují:

a-metyl-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinylmetanol a-cyklohexyl-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinylmetanol a-fenyl-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinylmetanol a-/2-fluorfenyl/-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinylmetanol α-2-fluorfenylmety 1/-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinylmetanol a-metyl-4-amino-3-pyridinylmetanol a-cyklohexyl-4-amino-3-pyridinylmetanol a-fenyl-4-amino-3-pyridinylmetanol a-/2-fluorofenyl/-4-amino-3-pyridinylmetanol N-/3-acetyl-4-pyridinyl/-2,2-dimetylpropanamid N-[3-[(butylamino)metyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropanamid N-[3-(cyklohexylkarbonyl)-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropanamid /4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanon

N-[3-[(fenylmetylamino)metyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropanamid N-[3-[l-(fenylmetylamino)etyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropanamid 3-/butylamino/-metyl-4-pyridinamin

3- [(fenylmetylamino)metyl]-4-pyridinamin

4- amino-a-metyl-N-/fenylmetyl/-3-pyridinmetanamin /4-amino-3 -pyrid iny 1/cyklohexylmetanon oxim /4-amino-3-pyridinyl/fenylmethanon oxim /4-amino-3-pyridinyl/-/2-fluorofenyl/-methanon oxim /4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanamin /4-amino-3-pyridinyl/benzenmethanamin oc-etyl-4-aminopyridin-3-metanol a-fenylmetyl-4-aminopyridin-3-metanol a-metyl-4-fenylmetylamino-3-pyridinmetanamin a-fenylmetyl-4-amino-3-pyridinmethanamin /4-propylamino-3-pyridinyl/benzenmethanamin a-/3,4-dimetoxyfenylmethyl/-4-amino-3-pyridinmethanamin.

Vynález blíže osvětlují následují příklady. Všechny teplotní údaje jsou dány ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 a-Metyl-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinmethanol

Do roztoku N-/3-formyl-4-pyridinyl/-2,2-dimethylpropanamidu^l /8g/ v 150 ml tetrahydrofuranu, chlazeného ledem, byl přidán metylmagneziumbromid /3,0 M v 30 ml eteru/. Po 30 minutách

- 19CZ 282665 B6 byla reakční směs rozmíchána s nasyceným roztokem chloridu amonného, zalkalizována uhličitanem sodným a extrahována eterem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, usušen nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrován a odpařen na olejovitou substanci. Tento olej byl chromatograficky přečištěn /kysličník křemičitý, etylacetát/. Bylo získáno 7 g oleje. Tento olej byl podroben krystalizaci ze směsi eter-hexan. Bylo získáno 4,5 g pevné látky, teplota tání 100 - 102 °C. Po rekrystalizaci ze směsi eter-hexan byly získány 4 g pevné látky s teplotou 100 až 102 °C.

‘Turner, J. Org. Chem. 48, 3401-3408/1983/

Analýza:

Vypočteno pro C ₁₂Hi₈N₂O₂: 64,84 % C, 8,16 % Η, 12,61 % N

Nalezeno: 64,82 % C, 8,23 % H, 12,58 %N

Příklad 2 a-Cyklohexyl-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinylmetanol

Do ledem chlazeného roztoku N-/3-formyl-4-pyridinyl/2,2-dimetylpropanamidu /10 g/ v 100 ml tetrahydrofuranu byl přidán cyklohexylmagneziumchlorid /2,0 M v eteru, 35 ml/. Po třiceti minutách byla reakční směs smíchána s nasyceným roztokem chloridu amonného, zalkalizována uhličitanem sodným a extrahována eterem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, usušen nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen na olejovitou látku. Olej byl chromatograficky přečištěn /kysličník křemičitý, 20 % etylacetát v dichlormethanu, potom etylacetát/. Bylo získáno 6 g oleje. Tento olej byl podroben krystalizaci z hexynu. Bylo tak získáno 2,5 g pevné látky s teplotou tání 148 až 150 °C. Tato pevná látka byla překrystalována z acetonitrilu. Bylo získáno 2,1 g krystalické látky s teplotou tuhnutí 153 až 155 °C.

Analýza:

Vypočteno pro Ci₇H₂₆N₂O₂: 70,31 % C 9,02 % H 9,65 % N

Nalezeno: 70,11 % C 9,08 % H 9,65 % N

Příklad 3 a-Fenyl-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinylmethanol

Do ledem chlazeného roztoku N-/3-formyl-4-pyridinyl/2,2-dimetylpropanamidu /15 g/ v 150 ml tetrahydrofuranu byl přidán fenylmagneziumchlorid /2,0 M v tetrahydrofuranu, 75 ml/. Po jedné hodině byla reakční směs smíchána s nasyceným roztokem chloridu amonného, zalkalizována uhličitanem sodným a extrahována eterem. Organický extrakt byl promyt vodou s nasyceným roztokem chloridu sodného, usušen nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován a odpařen za vzniku voskovité pevné látky. Tato pevná látka byla chromatograficky přečištěna /kysličník křemičitý, 20 % etylacetát v dichlormetanu, potom etylacetát/ za vzniku 16 g pevné látky. Z toho byly vzaty 4 g a překrystalovány z acetonitrilu. Bylo získáno 3,2 g pevné látky o teplotě tuhnutí 151 až 153 °C. Tato pevná látka byla rekrystalována z acetonitrilu. Byla získána pevná látka, krystaly v množství 2,7 g, teplota tání 154 až 155 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₁₇H2oN20₂: 71,80 %C 7,09 % H 9,85 %N

Nalezeno: 71,85 %C 7,14 % H 9,95 %N

-20CZ 282665 B6

Příklad 4 a-/2-fluorofenyl/-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinyl-metanol

Do ledem chlazeného roztoku 2,2-dimetyl-N-/4-pyridinyl/propanamidu /15 g/ v 250 ml tetrahydrofuranu bylo pomalu přidáváno n-butyllithium /2,5 M v hexanu, 180 ml/, takovou rychlostí, aby byla vnitřní teplota udržována na hodnotě v rozmezí -10 °C až -5 °C. Po jedné hodině byl pomalu přidáván roztok 2-fluorobenzaldehydu /21 g/ v 25 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině byla reakční směs smíchána s vodou a extrahována eterem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, usušen /bezvodý MgSO₄/, filtrován a odpařen na olejovitou látku v množství 30 g. Olej byl chromatografícky přečištěn /kysličník křemičitý, 20 % etylacetát v dichlormetanu/. Výtěžek byl 11 g pevného produktu o teplotě tání 178 až 180 °C. 4 g produktu byly překrystalovány z acetonitrilu. Bylo získáno 3,7 g krystalického produktu o teplotě tání 180 až 182 °C.

Analýza:

Vypočteno pro Ci₇H₁₉PN₂O₂: 67,53 % C 6,33 % H 9,27 %N

Nalezeno: 67,36 % C 6,31 % H 9,24 % N

Příklad 5 a-/2-Fluorofenylmethyl/-4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridinylmethanol maleát

Roztok 2-fluorobenzylchloridu /30,4 g/ v 150 ml bezvodém eteru byl přidán k hořčíkovým pilinám /4,1 g/ takovou rychlostí, při které byl udržen eterový reflux. /Tvorba Grignardova činidla byla iniciována in šitu 1,2-dibromethanem./ Čerstvě připravené Grignardovo činidlo bylo ochlazeno ledovou lázní. Byl přidán roztok 4-/2,2-dimetylpropionamido/-pyridin-3karboxaldehydu /17,4 g/ v 150 ml eteru takovou rychlostí, při které se udržela vnitřní teplota pod hodnotu 7 °C. Po jedné hodině byla reakce utlumena pomalým přidáním 250 ml studené vody, potom byla reakční směs zalkalizována uhličitanem sodným a rozdělena. Vodná vrstva byla extrahována eterem. Kombinovaná organická vrstva byla přefiltrována a odpařena za vzniku 41 g olejovité látky. Tento olej byl eluován přes kysličník křemičitý s20 % etylacetátem v dichlormetanu. Bylo získáno 18,3 g olej. Část 8,3 g převedena na maleát ve směsi metanol-eter za vzniku 5 g pevné látky o teplotě tání 146 až 148 °C. Část 2 g byla rekrystalizována ze směsi metanol-eter. Výtěžek činil 1,5 g krystalické látky teploty tání 154 až 155 °C za rozkladu.

Analýza:

Vypočteno pro C₂₂H₂₅FN₂O₆: 61,10 %C 5,83 % H 6,49 %N

Nalezeno: 61,05 % C 5,82 % H 6,41 % N

Příklad 6 α-Mety 1-4-am ino-3 -pyridiny lmetano 1 hydrochlorid

Roztok připravený z -metyl-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinmethanolu /6,2 g/ v 150 ml methanolu a 15 ml 10 % vodného hydroxidu sodného byl ponechán stát dva dny při teplotě místnosti a pak byl odpařen. Výsledný zbytek byl chromatografícky přečištěn /kysličník křemičitý, 25 % metanol v dichlormethanu/. Výsledkem byly 3 g pevné látky o teplotě tání 118 až 120 °C. Produkt byl zkombinován s2 g produktu získaného z předcházející hydrolýzy

-21 CZ 282665 B6 a přečištěn na HPLC /kysličník křemičitý, 25 % metanol v dichlormetanu. Bylo získáno 3,5 g olejovité látky. Tato látka byla převedena v metanol-eteru na hydrochlorid. Vzniklo 2,7 g pevné látky o teplotě tání 198 až 200 °C. Po rekrystalizaci této látky z metanol-eteru bylo získáno 2,5 g pevné látky s teplotou tání 198 až 200 °C.

Analýza:

Vypočteno pro CvH^NSO.HCI: Nalezeno:

48,15 % C 6,35 % Η 16,04 % N

47,73 % C 6,34 % Η 15,82 % N

Příklad 7 a-Cyklohexyl-4-amino-3-pyridinylmethanol hydrochlorid

Roztok připravený z a-cyklohexyl-4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridinmethanolu /7 g/ v 150 ml methanolu a 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného byl při refluxu míchán dvanáct hodin, potom byl ochlazen a odpařen. Výsledný zbytek byl chromatograficky přečištěn /kysličník křemičitý, 25 % metanol v dichlormetanu/. Bylo získáno 6 g olejovité látky. Ta byla podrobena krystalizaci zeteru. Tak bylo získáno 3,6 g pevné látky, teplota tání 140 až 142 °C. Tato látka byla převedena v metanol-eteru na hydrochlorid. Vzniklo 2,1 g krystalické látky s teplotou tání za rozkladu 220 až 222 °C.

Analýza:

Vypočteno pro Ci₂H₁₈N₂O. HC1:

Nalezeno:

59,37 % C 7,89 % H 11,54 % N

59,12 % C 7,92 % Η 11,28 % N

Příklad 8 a-fenyl-4-amino-3-pyridinylmethanol hydrochlorid

Roztok připravený z a-fenyl-4-/2,2-dimethylpropionamido/-3-pyridinmetanolu /12 g/ v 250 ml methanolu a 25 ml 10 % vodného hydroxidu sodného byl zahříván na parní lázni jednu hodinu. Pak byl ochlazen, odpařen a chromatografícky přečištěn /kysličník křemičitý, 20 % metanol v dichloretanu/. Bylo získáno 8 g olejovité látky. Ta byla převedena na hydrochlorid v metanoleteru. Vzniklo 5 g pevné látky o teplotě tání 198 až 200 °C. 3 g byly rekrystalovány z metanoleteru. Bylo získáno 2,7 g krystalické látky o teplotě tání 201 až 202 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₁₂Hi₂N₂O.HC1: 60,89 % C 5,54 % H 11,84%N

Nalezeno: 60,84 % C 5,54 % H 11,76%N

Příklad 9 a-/2-fluorofenyl/-4-amino-3-pyridinylmethanol hydrochlorid

Roztok připravený z a-/2-fluorofenyl/-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinmetanolu /18 g/ v 200 ml metanolu a 20 ml 10 % vodného hydroxidu sodného byl míchán při 75 až 80 °C po dvě hodiny. Potom byl ochlazen, odpařen, míchán s vodou a extrahován směsí etylacetát-eter. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom byl usušen /bezvodý síran hořečnatý/, přefiltrován a odpařen. Bylo získáno 13 g olejovité látky. Ta byla chromatografícky přečištěna /kysličník křemičitý, 20 % metanol v dichlormetanu/. Bylo získáno

-22CZ 282665 B6

11,5 g pevného produktu skelné konsistence o bodu tání 60 až 65 °C. 3 g této látky byly převedeny na hydrochlorid v metanol-eteru s výtěžkem 2,8 g pevné látky teploty tání 210 až 213 °C. Po rekrystalizaci z metanol-eteru bylo získáno 2,2 g krystalické látky teploty tání 215 až 216 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₁₂Hi₂C1FN₂O: 56,59 % C 4,75 % H ll,00%N

Nalezeno: 56,60 % C 4,75 % H 10,94 % N

Příklad 10

N -/3 -acety 1-4-pyrid iny 1/-2,2-dimety lpropanamid

Roztok a-metyl-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinmetanolu /11 g/ a pyridiniumdichromátu /26 g/ v 100 ml dimetylformamidu bylo mícháno při teplotě místnosti dvacet hodin. Potom byla směs míchána s vodou, alkalizována uhličitanem sodným a extrahována eterem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, usušen /bezvodý MgSO₄/, filtrován a odpařen. Bylo získáno 11 g pevné látky. Ta byla chromatograficky přečištěna /kysličník křemičitý, 20 % etylacetát v dichlormetanu/. Bylo získáno 7 g pevné látky teploty tání 95 °C. 6 g této látky bylo rekrystalizováno z hexanu. Výtěžek činil 4,8 g krystalické látky teploty tání 98 až 100 °C. Analytický vzorek byl získán rekrystalizaci 3 g z hexanu. Výtěžek byl 2,7 g krystalické látky teploty tání 98 až 100 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₁₂H_!6N₂O₂: 65,43 % C 7,32 % H 12,72 %N

Nalezeno: 65,67 % C 7,52 % H 12,53 %N

Příklad 11

N-[3-(Cyklohexylkarbonyl)-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropanamid hydrochlorid

Do roztoku a-cyklohexyl-4-/2,2-dimetylpropionamido/-3-pyridinylmetanolu /16 g/ v 150 ml dimetylformamidu byl přidán pyridiniumdichromát /30 g/. Výsledný roztok byl míchán 16 hodin při teplotě místnosti. Potom byl míchán s vodou, zalkalizován uhličitanem sodným a extrahován směsí etylacetát-eter. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Pak byl usušen /bezvodý MgSO₄/, filtrován a odpařen na 12 g pevné látky. Ta byla chromatograficky přečištěna /kysličník křemičitý, 10 % etylacetát v dichlormetanu/. Bylo získáno 9 g pevné látky teploty tání 80 °C. Tři g byly převedeny v eteru na hydrochlorid. Výtěžek 3 g pevné látky teploty tání 212 až 215 °C. Po rekrystalizaci z metanol-eteru /1 : 40/ bylo získáno 2,2 g krystalické látky teploty tání 216 až 219 °C.

Analýza:

Vypočteno pro Ci₇H₂₅C1N₂O₂: 62,85 % C 7,76 % H 8,63 %N

Nalezeno: 63,25 % C 7,67 % H 8,61 %N

-23 CZ 282665 B6

Příklad 12 /4-Amino-3-pyridinyl/cyk!ohexylmethanon hydrochlorid

Roztok připravený zN-[3-(cyklohexylkarbonyl)-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropanamidu /5,5 g/ v 100 ml metanolu a 10 % vodného hydroxidu sodného byl míchán 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom byl odpařen, míchán s vodou a extrahován etylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, usušen /bezvodý MgSO₄/, filtrován a odpařen. Bylo získáno 5 g olejovité látky. Tento olej byl chromatograficky přečištěn /kysličník křemičitý, etylacetát/ a byly získány 4 g viskozního oleje. Ten byl převeden v metanol-eteru na hydrochlorid. Výtěžek činil 4,2 g krystalické látky s rozkladem při 266 až 270 °C.

Analýza:

Vypočteno pro Ci₂H₁₇C1N₂O: 59,87 % C 7,12 %H 11,64%N

Nalezeno: 59,80 % C 7,07 % H 11,56%N

Příklad 13

N-[3-[(Butylamino)metyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropanamid dihydrochlorid

Roztok N-/3-formyl-4-pyridinyl/-2,2-dimetylpropanamidu /10 g/, n-butylaminu /7,1 g/ amonohydrátu p-toluensulfonové kyseliny /0,1 g/ v 150 ml toluenu byl míchán při refluxu a za odstraňování vody. Po šesti hodinách byl roztok ochlazen a odpařen, produkt byl chromatograficky přečištěn /kysličník křemičitý, 50 % etylacetát v dichlormetanu/ a bylo získáno 8 g olejovité látky. Spektra IR /CHCI3/, NMR /CDCI3/ a hmotové /MÍT = 262/ byla konsistentní se strukturou meziproduktu iminu. Roztok iminu, kombinovaný s 3 g získanými z jiné kondenzace, v 100 ml isopropanolu a 25 ml metanolu, byl potom míchán jednu hodinu při 80 °C s borohydridem sodným /5g/, potom byl ochlazen, míchán s vodou a extrahován eterem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, usušen /bezvodý MgSO₄/, filtrován a odpařen na olejovitou látku. Tento olej byl chromatograficky přečištěn /kysličník křemičitý, 50 % etylacetát v dichlormetanu/ a bylo získáno 6,5 g olejovitého produktu. Dalším přečištěním sloupcovou chromatografií /kysličník hlinitý, eter/ bylo získáno 6 g oleje. Analytický vzorek byl získán převedením 2,5 g na hydrochlorid v metanol-eteru. Výtěžek činil 2,7 g krystalické látky teploty tání 166 až 168 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C₁₅H₂₅N₃O.2HC1: 53,57 % C 8,09 % H 12,50 %N

Nalezeno: 53,59 % C 8,09 % H 12,53 %N

Příklad 14

N-[3-[(Fenylmetylamino)metyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropanamid dihydrochlorid

Roztok N-/3-formyl-4-pyridinyl/-2,2-dimetylpropanamidu /10 g/, benzylaminu /8g/ a monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové /0,1 g/ v 125 ml toluenu bylo mícháno za refluxu s odstraňováním vody. Po dvou hodinách byl roztok ochlazen a odpařen, produkt byl chromatograficky přečištěn /kysličník křemičitý, 20 % etylacetát v dichlormetanu/. Bylo získáno 11,3 g pevné látky teploty tání 105 až 109 °C. Spektra IR /CHC1₃/, NMR /CDC1₃/ a hmotové byla konsistentní se strukturou iminu, který je meziproduktem. Roztok iminu /11 g/ ve 100 ml isopropanolu a 25 ml metanolu byl míchán 1 hodinu při 80 °C s borohydridem sodným /5 g/ a potom ochlazen, míchán s vodou a extrahován eterem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, usušen /bezvodý MgSOV, filtrován a odpařen za

-24CZ 282665 B6 vzniku 12 g olejovité látky. Tento olej byl chromatograficky přečištěn /kysličník křemičitý, 50 % etylacetát v dichlormetanu. Bylo získáno 5,5 g olejovité látky. Tento olej byl převeden na dihydrochlorid v metanol-eteru. Bylo získáno 5,5 g pevné látky teploty tání 168 až 170 °C. Analytický vzorek byl získán rekrystalizací 3,2 g produktu z etanoleteru. Tak byly získány 3 g krystalické látky teploty tání 168 až 170 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C18H73N3O.2HCI: Nalezeno:

58,38 % C 6,80 % Η 11,35 % N

57,95 % C 6,83 % Η 11,21 % N

Příklad 15

N-[3-[ 1 -(fenylmetylamino)etyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropanamid dihydrochlorid

Roztok N-/3-acetyl-4-pyridinyl/-2,2-dimetylpropanamidu /8 g/, benzylaminu /12 g/ amonohydrátu kyseliny p-toluensulfonové /0,2 g/ v 200 ml xylenu byl míchán za řefluxu s odstraňováním vody. Po osmnácti hodinách byl roztok ochlazen a odpařen, produkt byl chromatograficky přečištěn /kysličník křemičitý, 50 % etylacetát v dichlormetanu/ a bylo získáno 9,4 g pevné látky teploty tání 112 až 115 °C. Spektra IR /CHCI3/, NMR /CDCI3/ a hmotové MFf = 310/ byla konsistentní se strukturou meziproduktu iminu. Roztok iminu /9,4 g/ v 100 ml isopropanolu a 25 ml metanolu byl míchán dvě hodiny při 80 °C s borohydridem sodným /2,3 g/, potom ochlazen, míchán s vodou a extrahován etylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, usušen /bezvodý MgSO₄/, filtrován a odpařen za vzniku 9 g olejovité látky. Olej byl chromatograficky přečištěn /kysličník křemičitý, 30 % etylacetát v dichlormetanu/ a bylo získáno 6,3 g oleje. Část 2,3 g byla převedena v metanol-eteru na dihydrochlorid. Výtěžek činil 2,3 g pevné látky teploty tání 205 °C. Rekrystalizací z metanoleteru bylo získáno 2,2 g krystalické látky teploty tání 207 až 209 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C_l9H₂₇Cl₂N₃O: 59,37 % C 7,08 % H 10,94 %N

Nalezeno: 59,20 % C 6,92 % H 10,89 %N

Příklad 16

3-/Butylamino/metyl-4-pyridinamin dihydrochlorid

Roztok připravený z N-[3-[(butylamino)metyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropanamidu /7 g/ v 150 ml metanolu a 15 ml 10 % vodného hydroxidu sodného byl míchán při refluxu 16 hodin, potom byl ochlazen a odpařen. Produkt byl chromatograficky přečištěn /kysličník křemičitý, 25 % metanol v dichlormetanu/; bylo získáno 4,5 g olejovité látky. Tento olej byl převeden na dihydrochlorid v metanol-eteru. Produkt činil 3,7 g pevné látky, teplota tání 258 až 260 °C. Po rekrystalizací z etanolu byly získány 3 g krystalického produktu teploty tání 258 až 260 °C.

Analýza:

Vypočteno pro Ci₀H₁₇N3.2HC1: 47,62 % C 7,59 % Η 16,67 % N

Nalezeno: 47,53 % C 7,50 %H 16,44%N

-25 CZ 282665 B6

Příklad 17

3- [(Fenylmetylamino)metyl]-4-pyridinamin dihydrochlorid

Roztok připravený zN-[3-[(fenylmetylamino)metyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropanamidu /8 g/ v 200 ml metanolu a 20 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného byl míchán za refluxu 12 hodin, potom byl ochlazen, míchán s vodou a extrahován etylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, usušen /bezvodý MgSOV, filtrován a odpařen za vzniku 7g olejovité látky. Tento olej byl chromatograficky přečištěn /kysličník křemičitý, 25 % metanol v dichlormetanu/. Bylo získáno 3,2 g olej. Tento olej byl převeden na hydrochlorid v metanolu. Výtěžek činil 2,5 g krystalické látky rozkládající se při 305 až 307 °C.

Analýza:

Vypočteno pro Ci₃Hi₇C1₂N₃: 54,56 % C 5,99 %H 14,68 %N

Nalezeno: 54,56 % C 5,88 % H 14,60 %N

Příklad 18

4- Amino-a-metyl-N-/fenylmetyl/-3-pyridinmetanamin

Roztok připravený z N-[3-[l-(fenylmetylamino)etyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropanamidu /12,3 g/ v 200 ml n-propanolu a 25 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného byl míchán za refluxu šestnáct hodin, potom byl ochlazen, míchán s vodou a extrahován etylacetát-eterem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, usušen /bezvodý síran hořečnatý/, filtrován a odpařen na 8,7 g oleje. Tento olej byl vyčištěn na chromatografické koloně /kysličník křemičitý, 20 % metanol v dichlormetanu/. Bylo získáno 8 g oleje. Tato látka byla přečištěna opět chromatografícky HPLC/ za použití 10 % metanolu v dichlormetanu. Bylo získáno Ί g oleje. Následovaly neúspěšné pokusy vyčistit tento olej jako sůl. Pak byla látka opět převedena na volnou bázi a znovu čištěna chromatografícky /20 % metanol v dichlormetanu, HPLC/. Bylo získáno 5,5 g oleje. Část 3,5 g byla převedena na v metanol-eteru na dimaleát. Vzniklo 4,5 g produktu s teplotou rozkladu 78 až 80 °C. Tato sůl byla převedena na volnou bázi za vzniku pevné látky, která po rekrystalizaci z 50 % eter-hexanu poskytla 1,9 g krystalické látky teploty tání 107 až 109 °C.

Analýza:

Vypočteno pro Ci₄H₁₇N₃: 73,97 % C 7,54 % H 18,49 %N

Nalezeno: 74,17 %C 7,57 % H 18,40 %N

Příklad 19 /4-Amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanonoxim hydrochlorid

Roztok /4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanonu /5g/ a hydroxylaminhydrochloridu /10 g/ v 70 ml pyridinu byl míchán při 80 °C tři hodiny a potom byl odpařen. Zbytek byl míchán s vodou, zalkalizován uhličitanem sodným a extrahován dichlormetanem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušená organická vrstva /bezvodý MgSO^ byla koncentrována na 9 g pevné látky. Tato pevná látka byla překrystalována z acetonitrilu. Vzniklo 4,9 g pevné látky teploty tání 155 až 158 °C. Tři gramy byly převedeny na hydrochlorid v metanol-eteru. Výtěžek činil 2,8 g pevné látky s teplotou tání 226 až 228 °C.

-26CZ 282665 B6

Analýza:

Vypočteno pro Ci2Hi₈ClN₃O: 56,35 % C

Nalezeno: 56,30 % C

7,09 % H

7,17 %H

16,43 %N

16,07 %N

Příklad 20 /4-Amino-3 -pyridinyl/fenylmethanonoxim hydrochlorid

Roztok /4-amino-3-pyridinyl/fenylmetanonu /17 g/ a hydroxylamin hydrochloridu /24 g/ v 150 ml pyridinu byl míchán při 90 až 95 °C dvě hodiny a potom ochlazen a odpařen. Zbytek byl míchán s vodou, zalkalizován uhličitanem sodným a extrahován dichlormetanem. Vysušená organická vrstva byla odpařena za vzniku 20 g pevné látky voskovité konsistence. Tato látka byla přečištěna acetonitrilem. Vzniklo 13,6 g pevné látky o teplotě tání 177 až 179 °C. Filtrát byl zkoncentrován na 4,3 g oleje, který byl přečištěn chromatograficky /kysličník křemičitý, 10 % methanol v dichlormetanu/. Tak bylo získáno dodatečně 1,8 g produktu. Celkový výtěžek tedy činil 15,4 g. 8 g bylo znovu chromatograficky čištěno /10 %metanol v dichlormetanu, kysličník křemičitý/. Výtěžek byl 6,9 g pevné látky o teplotě tání 178 až 180 °C. Část 4,9 g byla převedena na hydrochlorid v metanoleteru. Výtěžek činil 3,3 g krystalického produktu rozkládajícího se při 238 až 240 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C42H12CIN3O: 57,72 % C 4,84 % H 16,83 %N

Nalezeno: 57,72 % C 4,69 % H 16,76 %N

Příklad 21 /4-amino-3-pyridinyl/-/2-fluorofenyl/-metanon oxim

Roztok /4-amino-3-pyridinyl/-/2-fluorofenyl/-methanonu /19 g/ a hydroxylamin hydrochloridu /31 g/ v 125 ml pyridinu byl míchán při refluxu dvě hodiny, potom byl ochlazen a odpařen. Zbytek byl míchán s vodou, zalkalizován uhličitanem sodným a extrahován směsí etylacetát-eter. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, usušen /bezvodý MgSOý, zfiltrován a odpařen na 25 g olejovité látky. Tento olej byl přečištěn chromatograficky /10 % metanol v dichlormethanu/. Výtěžek činil 14,6 g pevné látky o teplotě tání 170 až 180 °C. Tři gramy byly rekrystalovány dvakrát z acetonitrilu. Výtěžek činil 1,7 g pevné látky o teplotě tání 212 až 214 °C.

Analýza:

Vypočteno pro Ci2H₁₀FN₃O: 62,33 % C 4,36 % H 18,18 %N

Nalezeno: 62,11 % C 4,41 % Η 17,99 % N

Příklad 22 /4-Amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanamin dihydrochlorid

Roztok /4-amino-3-pyridinyl/cyklohexylmethanonoximu /6 g/ v 145 ml 95 % etanolu byl podroben rychlé reakci s Raneyovou slitinou /10,7 g, 50 : 50 slitina Al/Ni/, a potom s roztokem hydroxidu sodného /11,4 g/ v 145 ml vody. Exotermní reakce byla kontrolována refluxním chladičem. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a míchána čtyři hodiny. Raney-niklový katalyzátor /pyrofomí/ byl odstraněn filtrací a filtrát byl promyt 50 % vodným etanolem. Filtrát byl koncentrován odstraněním alkoholu a vodný zbytek byl extrahován dichlormetanem.

-27CZ 282665 B6

Usušená /bezvodý MgSOV organická vrstva byla koncentrována na 5 g olejovitého produktu. Ten byl smísen s 0,6 g produktu získaného pokusnou redukcí a spojené produkty byly chromatograficky přečištěny /kysličník křemičitý, 20 % metanol v dichlormetanu/. Bylo získáno 5 g oleje. Tento olej byl převeden na dihydrochlorid v metanolu. Potom bylo rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl rekrystalován z 50 % metanolu v acetonitrilu. Výtěžek činil 4,2 g krystalického produktu rozkládajícího se při 314 až 316 °C.

Analýza:

Vypočteno pro C12H21CI2N3: 51,80 % C 7,61 % H 15,11 % N

Nalezeno: ’ 51,78%C 7,45 % H 15,03%N

Příklad 23 /4-Amino-3-pyridinyl/benzenmetanamin dihydrochlorid

Roztok /4-amino-3-pyridinyl/fenylmetanonoximu /6 g/ v 147 ml 95 % etanolu byl podroben rychlé reakci s Raneyovou slitinou /11 g, 50 : 50 slitina Al/Ni/ a potom s roztokem hydroxidu sodného /11,7 g/ v 147 ml vody. Exotermní reakce byla kontrolována refluxním chladičem. Směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a míchána čtyři hodiny. Raneyniklový katalyzátor /pyroforický/ byl odstraněn filtrací a filtrát byl promyt 50 % vodným etanolem. Filtrát byl koncentrován za odstranění etanolu avodný zbytek byl extrahován dichlormetanem. Usušená /bezvodý MgSCM organická vrstva byla koncentrována na 5 g pevné látky. Tato pevná látka byla chromatografícky přečištěna /kysličník křemičitý, 20 % metanol v dichlormetanu/. Bylo získáno 4,2 g pevné látky o teplotě tání 108 až 110 °C. Tato pevná látka byla převedena na dihydrochlorid v metanolu. Potom bylo rozpouštědlo odpařeno. Pevný zbytek byl rekrystalován z 50 % metanolu v acetonitrilu. Výtěžek činil 3,7 g krystalického produktu s teplotou rozkladu 280 až 282 °C.

Claims

Nalezeno: 52,94 % C 5,47 % H 15,35 %N

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy a jejich deriváty obecného vzorce I:

(I) ve kterém znamená:

X hydroxylovou skupinu, atom kyslíku, skupinu NOH, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylalkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku r-^bo

-28CZ 282665 B6 arylaminovou skupinu, ve kterých arylová skupina znamená fenylovou skupinu, která je případně mono-substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou,

R_t znamená atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž arylová část v uvedených skupinách má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, kde aiylové skupiny mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

R₃ v případě, že je přítomen, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu, kde arylové skupiny mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že jestliže X znamená hydroxylovou skupinu nebo aminovou skupinu, potom Ri, R₂ a R₃ nemohou všechny znamenat atomy vodíku, a jestliže X znamená atom kyslíku, potom R₂ nemůže znamenat atom vodíku a Ri nemůže znamenat 2,2-dimethylpropionylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
2. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy a jejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých Rj znamená atom vodíku nebo alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alky lové části 1 až 6 atomů uhlíku, aR₃ v případě, že je přítomen, znamená atom vodíku.
3. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy ajejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je a-methyl-4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridinylmethanol.
4. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy ajejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je a-fenyl-4-(2,2-dimethylpropionamido)-3-pyridinylmethanoí.
5. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy ajejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je a-cyklohexyl-4-amino-3-pyridinylmethanol.
6. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy ajejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je a-fenyl-4-amino-3-pyridinylmethanol.
7. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy ajejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je a-(2-fluorfenyl)-4-amino-3-pyridinylmethanol.
8. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy ajejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (4-amino-3-pyridinyl)cyklohexylmethanon.
9. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy ajejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 3-(butylamino)methyl-4-pyridinamin.

-29CZ 282665 B6
10. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy a jejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (4-amino-3-pyridinyl)cyklohexylmethanonoxim.
11. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy a jejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (4-amino-3-pyridinyl)cyklohexylmethanamin.
12. Farmaceutický prostředek pro léčení paměťových dysfunkcí, kteiý má rovněž analgetickou účinnost aprotizánětovou topickou účinnost, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
13. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy a jejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení různých paměťových dysfunkcí charakterizovaných cholinergním deficitem, jako je například Alzheimerova nemoc.
14. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy a jejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva s analgetickou účinností.
15. Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinamidy a jejich deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva s topickou protizánětovou účinností pro léčení různých dermatoz.
16. Způsob přípravy aminopyridinylmethanolů, aminomethylpyridinamidů a jejich derivátů obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) reakci sloučeniny obecného vzorce Ha:

O ve kterém R' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina, která je případně mono-substituována alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenem nebo trifluormethylovou skupinou, nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a arylová část má stejný význam jako bylo uvedeno, s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce:

R₂MgB₆ ve kterém R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, stou podmínkou, že R> i že znamenat orto-fluorfenylovou skupinu,

-30CZ 282665 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia:

(la)

b) nebo se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce lib:

O (Hb) ve kterém R' má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a alkylkovovou sloučeninou, ve které alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a kovem je sodík, draslík nebo lithium, a vzniklý dianion se uvádí do reakce s aldehydem obecného vzorce:

R₂-CHO ve kterém R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, přičemž může rovněž znamenat ortofluorfenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia uvedeného výše,

c) případně se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce Ia získaná ve shora uvedeném stupni a) nebo b) za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ib:

ve kterém R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

d) nebo se oxiduje sloučenina obecného vzorce Ia získaná ve shora uvedeném stupni a) nebo b) za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ic:

(Ic)

-31 CZ 282665 B6 ve kterém mají R’ a R₂ stejný význam jako bylo uvedeno shora,

e) nebo se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce Ic získaná ve shora uvedeném stupni d), za vzniku sloučeniny obecného vzorce Id:

(Id) ve kterém R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

f) nebo se případně uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce Id, získaná ve shora uvedeném stupni e), s chloridem kyseliny obecného vzorce:

RfCOCl ve kterém Rf znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a arylovou skupinu, kde arylové skupiny mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ie:

O ve kterém R/ a R₂ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

g) nebo se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce Ic, získaná podle shora uvedeného stupně d), s primárním aminem obecného vzorce:

H₂N-R4 ve kterém R, znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo aiylovou skupinu, kde arylové skupiny mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a získaná iminová sloučenina obecného vzorce If:

O (If)

-32CZ 282665 B6 ve kterém Rf, R₂ aR, mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ig:

O (Ig) ve kterém mají R_b R₂ a R' stejný význam jako bylo uvedeno shora,

h) nebo se do reakce uvádí iminová sloučenina obecného vzorce If, získaná podle shora uvedeného stupně g), s Grignardovým činidlem obecného vzorce:

RjMgBr nebo R₃MgCl (Ih) ve kterém mají R', R₂, R4 a R₃ stejný význam jako bylo uvedeno shora, s tou podmínkou, že R₃nemůže znamenat atom vodíku,

i) nebo se případně hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce Ih nebo Ig, získaná ve shora uvedeném stupni h) nebo ve druhé fázi shora uvedeného stupně g), za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ij:

(IJ) ve kterém R₂, R₃ a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,

j) nebo se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce Ie, získaná podle shora : ^J 'ér o stupně f) s primárním aminem obecného vzorce:

H₂NR4 ve kterém R4 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a výsledný imin obecného vzorce Ik:

-33 CZ 282665 B6

O ve kterém mají R,', R₂ a R» stejný význam jako bylo uvedeno shora, se hydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce II:

O ve kterém mají Rj, R₂ a Rj stejný význam jako bylo uvedeno shora,

k) nebo se případně redukuje sloučenina obecného vzorce II, získaná podle shora uvedeného stupně j), za vzniku sloučeniny obecného vzorce Im:

ve kterém mají R/, R4 a R₂ stejný význam jako bylo uvedeno shora,

1) nebo se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce Id, získaná podle shora uvedeného stupně e), s hydroxylaminem za vzniku oximové sloučeniny obecného vzorce In:

(In) ve kterém R₂ má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

-34CZ 282665 B6

m) nebo se případně hydrogenuje sloučenina obecného vzorce In, získaná podle shora uvedeného stupně 1), za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ip:

(Ip) ve kterém má R₂ stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Konec dokumentu