JP3083180B2 - 皮膚疾患の治療のための鎮痛剤及び局所抗炎症剤としての４−置換ジヒドロピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、例えば、外因性皮膚炎（例、日
焼け、光アレルギー性皮膚炎、じんま疹、接触皮膚炎、
アレルギー性皮膚炎）、内因性皮膚炎（例、アトピー性
皮膚炎、脂漏性皮膚炎、硬化状の皮膚炎）、病因の知ら
れていない皮膚炎（例、全身性化した剥脱性皮膚炎）及
び炎症性成分を伴った他の皮膚の疾患（例、乾癬）を含
む種々の皮膚疾患の治療のための鎮痛剤及び局所抗炎症
剤として有用な、次の式

【０００２】

【化１０】 （式中、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル又はアリールであり、Ｒ₂は、存在するときに、
水素、低級アルキル、アリール低級アルキルであり、そ
してＲ₃は、水素、低級アルキル、シクロアルキル又は
アリールである）の化合物に関する。

【０００３】式Ｉ中に存在する点線は、任意の結合であ
ることを意味しており、特定的に言えば、式Ｉは下記の
式II及び式IIIにより示される２つのグループの化合物
を包含する。

【０００４】

【化１１】 本明細書及び特許請求の範囲を通じて、所定の化学式又
は名称は立体異性体及び互変異性体が存在する場合は、
それらの異性体のすべて含むものとする。

【０００５】別段の記述または指示がない限り、下記す
る定義は本明細書および特許請求の範囲全般に適用され
るものである。

【０００６】低級アルキルの用語は、炭素原子１〜６個
を有する直鎖又は枝分かれアルキル基を意味するものと
する。前記低級アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖及び枝
分かれペンチル及びヘキシルがある。

【０００７】ハロゲンの用語は、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素を意味するものとする。

【０００８】アリールの用語は、場合により低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
基でモノ置換されたフェニル基を意味するものとする。

【０００９】本発明の化合物は、下記する合成工程の１
個又は２個以上を用いて調製される。

【００１０】合成工程の記載を通じて、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ
₃の表示は、特記しない限りは、それぞれ上記の意味を
有するものとする。

【００１１】工程Ａ：式IVの化合物を、Ｒ₃′が低級ア
ルキル、シクロアルキル又はアリールである式Ｒ₃′−
Ｍｇ−Ｂｒのグリニャール試薬と、当技術分野において
知られた常法で反応させて、式Ｖの化合物を得る。式IV
の出発化合物は、Turner, J. Org. Chem. 48 3401 (198
3)に開示されている。

【００１２】

【化１２】

【００１３】工程Ｂ：化合物Ｖをピリジニウムジクロロ
メートと反応させて式IVの化合物を生成させる。この反
応は、典型的にはジメチルホルムアミドのような適当な
溶媒中で、約０から１５０℃の温度で行われる。

【００１４】

【化１３】

【００１５】工程Ｃ：式VIIの化合物（これは、Ｒ₃が低
級アルキル、シクロアルキル又はアリールであるとき工
程Ｂから得られ、そして、Ｒ₃が水素であるときは化合
物IVと同じである）を加水分解して式VIIIの化合物を得
る。この加水分解は典型的には低級アルカノールのよう
な適当な溶媒中に溶解した水性ＮａＯＨの存在下に、約
２０〜１２０℃の温度で行なわれる。

【００１６】

【化１４】

【００１７】工程Ｄ：化合物VIIIをヒドロキシルアミン
塩酸塩と反応させて、式IXの化合物を得る。この反応
は、典型的には約２０から１１５℃の温度で、ピリジン
のような適当な溶媒の存在下で行われる。

【００１８】

【化１５】

【００１９】工程Ｅ：化合物IXを当技術分野で知られて
いる常法によりラネー合金を用いて水素化し、式Ｘの化
合物を得る。本反応に適当なラネー合金の例としては、
５０：５０ Ａｌ／Ｎｉ合金を挙げることができる。

【００２０】

【化１６】

【００２１】工程Ｆ：化合物Ｘを式XIのオルトエステル
と反応させて化合物IIIを得る。この反応は、典型的に
は約２０から１２０℃の温度で、氷酢酸のような適当な
溶媒中で行われる。

【００２２】

【化１７】

【００２３】工程Ｇ：化合物VIIを式

【化１８】 の第一アミンと反応させて対応するイミンを得、そして
その後、生成したイミンを水素化ホウ素ナトリウムと反
応させて式XIIの化合物を得る。前記イミンの形成は、
典型的には、約８０から１４０℃の温度で、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような適当な酸触媒及びキシレンのよう
な適当な溶媒の助けをかりて行われる。イミンと水素化
ホウ素ナトリウムの反応は、典型的には、約２０から８
０℃の温度で、イソプロパノールとメタノールとの混合
物のような適当な媒体中で行われる。

【００２４】

【化１９】

【００２５】工程Ｈ：化合物XIIを、実質的に工程Ｃ中
と同様の方法で加水分解して、式XIIIの化合物を得る。

【００２６】

【化２０】

【００２７】工程Ｉ：化合物XIIIを、実質的に工程Ｆと
同じ方法で式XIのオルトエステルと反応させて、化合物
IIを得る。 (XIII) ＋ (XI) → (II)

【００２８】本発明による式Ｉの化合物は、最初に述べ
たような種々の皮膚疾患の治療のための局所抗炎症剤と
して有用である。本発明の化合物の皮膚学的活性は、下
記の方法を参照して確かめられた。

【００２９】皮膚学的試験方法 ホスホリパーゼＡ₂−誘起性の足浮腫 雄のウィスターラット（１００〜１２５ｇ）のｎａｊａ
ｎａｊａ（蛇毒）のホスホリパーゼＡ₂−誘起性の足浮
腫を防除する化合物の能力を測定した。ＰＬＡ₂（３単
位／足）を単独又は０.１Ｍの試験化合物と一緒に、ラ
ットの左足の足底に注射した。注射の直後及び２時間後
の投与で足を水銀浴に浸し、そして足の変位をトランス
デューサーを介してレコーダーで測定した。（基準：ヒ
ドロコルチゾン ＥＤ₅₀＝０.４６Ｍ）Giessler, A.J. e
t al., Agents and Actions, Vol. 10, Trend in Infla
mmation Research (1981), p. 195.を参照。

【００３０】インビトロホスホリパーゼＡ₂アッセイ
（ＰＬＡ₂） 本アッセイではＰＬＡ₂活性を変える化合物の能力（¹⁴
Ｃ−ジパルミトイルホスファチジルコリンの２位での開
裂による¹⁴Ｃ−パルミチン酸の生成）を測定した。反応
混合物には、トリスバッファー（２５mM）、pH８.０、
塩化カルシウム（２.０mM）、牛の血清アルブミン（０.
５mg）、ジパルミトイルホスファチジルコリン(８×１
０^-5Ｍ）、¹⁴Ｃ−パルミトイルホスファチジルコリン
（６×１０³cpm）、ブタ脾臓ＰＬＡ₂（３.２単位）及び
試験化合物が含まれる。反応は、振とうインキュベータ
ー中で３７℃で行われた。反応を急冷しそして、サンプ
ルの回復率を決定するために内部スタンダードを加え
た。サンプルは¹⁸Ｃ−カラム上に装填されエタノールで
溶離し放射活性を測定した。（スタンダード：キナクリ
ン ＩＣ₅₀＝３.５×１０^-4Ｍ）、Feyen, J.H.M., et a
l., Journal of Chromatography 259 (1983), pp. 338
〜340参照。

【００３１】アラキドン酸誘起性の耳浮腫（ＡＡＥＥ） 本アッセイの目的は、アラキドン酸を局所的に塗布する
ことにより引き起こされるマウスの耳浮腫を予防するた
めの局所的に塗布した化合物の能力を決定することであ
った。雌のスイスウェブスターマウスの両耳に（耳の外
及び内に１０μｌ）賦形剤又は試験化合物（１.０mg／
耳）を与えた。３０分後、すべての群の右耳にアラキド
ン酸（４mg／耳）を与え、そして左耳には賦形剤を単独
で与えた。与えた後１時間してマウスを致死させ耳の各
々から耳のパンチ（４mm）を取り出した。（スタンダー
ド：インドメタシン ＥＤ₅₀＝１.５mg／耳）J.M. et a
l.,Invest. Dermatol., 80, (1983), pp 48〜52参照。

【００３２】ＴＰＡ−誘起性耳浮腫（ＴＰＡＥＥ） 本アッセイの目的は、ＴＰＡ（ホルボル−１２−ミリス
テートアセテート）を局所的に塗布することにより引き
起こされた耳浮腫を予防するための局所塗布した化合物
の能力を測定することである。雌のスイスウェブスター
マウスの右耳にＴＰＡ（１０μｇ／耳）、左耳に賦形剤
を局所的に与えた。試験化合物（１０μｇ／耳）を両耳
に塗布した。５時間後、動物を致死させ耳の各々から耳
のパンチ(４mm)を取り出した。(スタンダード：ヒドロ
コルチゾンＥＤ₅₀＝４７μｇ／耳)Young, J.M. et al.,
J. Invest. Dermatol., 80 (1983), pp. 48〜52参照。

【００３３】本発明のいくつかの化合物の皮膚学活性を
表１、２に示した。

【００３４】

【表１】

【００３５】

【表２】

【００３６】本発明の式Ｉの化合物は、動物の痛みを緩
和する能力により鎮痛剤として有用である。化合物の活
性は、痛覚脱失の標準アッセイ〔Proc. Soc. Exptl. Bi
ol. Med., 95, 729 (1957)〕である、マウスの２−フェ
ニル−１,４−ベンゾキノン−誘起性苦痛試験（Writhin
g test）に示される。表３は、本発明のいくつかの化合
物の試験の結果を参照化合物の結果と一緒に示してい
る。

【００３７】

【表３】

【００３８】本発明の化合物の効果的な量は様々の方法
のいずれか、例えばカプセル剤又は錠剤のようなもので
経口的に、滅菌した溶液又は懸濁液の形態で非経口的に
そしていくつかの場合は、滅菌した溶液の形態で、静脈
注射により患者に投与されうる。遊離塩基型の最終生成
物はそれ自体で効果的ではあるが、安定化の目的、結晶
化の便利のため、増大した溶解性のため及びその他の目
的でそれらの製薬上許容しうる酸付加塩の形態で調剤さ
れそして処方されうる。

【００３９】本発明の製薬上許容しうる酸付加塩の調製
に有用な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸及び過塩素酸のような無機酸、酒石酸、くえん酸、酢
酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸及び蓚酸のような有
機酸がある。

【００４０】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤もしくは、食用可能な担体と共に経口的に投与されう
るか、それらはまたゼラチンカプセル中に封入され、又
は錠剤に圧縮されうる。経口治療の投与の目的のために
は、本発明の活性化合物には賦形剤を配合してもよく、
そして錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、
懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの
形態で使用される。これらの製剤には少なくとも０.５
％の活性化合物が含まれるべきであるが、しかし、個々
の形態に応じて変化してもよく、都合よくは単位の重量
の４％から約７０％間でありうる。そのような組成物中
の活性化合物の量は適切な投与量が得られるような量で
ある。本発明による好ましい組成物及び製剤は、経口投
与単位形態が１.０〜３００mgの活性化合物を含むよう
に調製される。

【００４１】錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤など
には、また次の成分すなわち：微結晶セルロース、トラ
ガカントガム又はゼラチンのようなバインダー；でん粉
又は乳糖のような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、コ
ーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウム又はステロテックス（Sterotex）のような潤滑
剤；コロイド状二酸化ケイ素のような（滑沢剤）；及び
蔗糖又はサッカリンのような甘味剤が加えられうる。ま
たペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ調
味料のような香味剤を加えうる。

【００４２】投与単位形態がカプセル剤の時は、上述の
タイプの材料に加えて脂肪油のような液体性の担体を含
めうる。他の投与単位形態では、例えばコーティング材
のような投与単位の物理形態を変化させる、他の様々の
材料を含みうる。従って、錠剤又は丸剤は砂糖、セラッ
ク又は他の腸溶性のコーティング剤で被覆されうる。シ
ロップ剤は活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロ
ーズおよび或る種の防腐剤、染料、色剤並びに香味剤を
含みうる。かかる種々の組成物を調製するのに使用する
物質は製薬上純粋で、使用量範囲内では非毒性でなけれ
ばならない。

【００４３】非経口治療投与の目的のためには、本発明
の活性化合物は、溶液又は懸濁液中に配合されうる。こ
れらの製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を含むべ
きであるがその重量の０.５と約３０％の範囲の間で変
化させうる。そのような組成物中の活性化合物の量は適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物及び製剤は非経口投与単位が活性化合物を
０.５〜１００mg含むように調製される。

【００４４】本発明の化合物の例としては以下の化合物
が挙げられる。４−シクロヘキシル−１,４−ジヒドロ
ピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン；３,４−ジヒドロ−４
−メチル−３−フェニルメチルピリド〔４,３−ｄ〕ピ
リミジン；３−ブチル−３,４−ジヒドロ〔４,３−ｄ〕
ピリミジン；１,４−ジヒドロ−４−フェニルピリド
〔４,３−ｄ〕ピリミジン；１,４−ジヒドロ−２,４−
ジメチルピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン；１,４−ジヒ
ドロ−４−メチル−２−フェニルメチルピリド〔４,３
−ｄ〕ピリミジン；及び１,４−ジヒドロ−４−メチル
−２−フェニルピリド〔４,３−ｄ〕ピリミジン。

【００４５】下記の実施例は本発明を例証するためのも
のである。

【００４６】実施例１ Ｎ−〔３−〔（ブチルアミノ）メチル〕−４−ピリジニ
ル〕−２,２−ジメチルプロパンアミド二塩酸塩 トルエン１５０ml中で、Ｎ−（３−ホルミル−４−ピリ
ジニル）−２,２−ジメチルプロパンアミド（Turner,
J. Org. Chem., 48, 3401 (1983)参照）（１０ｇ）、ｎ
−ブチルアミン（７.１ｇ）及びｐ−トルエンスルホン
酸一水和物（０.１ｇ）を水の除去を伴なって還流下に
撹拌した。６時間後、溶液を冷却、濃縮し生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中
５０％エチルアセテート）で精製し、８ｇの油を得た。
１００mlイソプロパノール及び２５mlメタノール中イミ
ン（もう１つの縮合反応から得られた３ｇと合体した）
の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（５ｇ）と一緒に８０
℃で一時間撹拌した。その後冷却し水で撹拌しそしてエ
ーテルで抽出した。有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ₄）、濾過
し、そして濃縮して油状物とした。この油をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５０％
酢酸エチル）により精製して６.５ｇの油を得た。この
油をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、エーテル）
で精製し、６ｇの油を得た。分析試料は２.５ｇをメタ
ノール／エーテル中で二塩酸塩に変換することにより融
点１６６〜１６８℃の結晶２.７ｇを得た。

【００４７】 分析値（Ｃ₁₅Ｈ₂₅Ｎ₃・２ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ５３.５７％ Ｈ ８.０９％ Ｎ １２.５０％ 実測値：Ｃ ５３.５８％ Ｈ ８.０９％ Ｎ １２.５３％

【００４８】実施例２ Ｎ−〔３−〔（フェニルメチルアミノ）メチル〕−４−
ピリジニル〕−２,２−ジメチルプロパンアミド二塩酸
塩 トルエン１２５ml中のＮ−（３−ホルミル−４−ピリジ
ニル）−２,２−ジメチルプロパンアミド（１０ｇ）、
ベンジルアミン（８ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一
水和物の溶液を、水を除去しながら還流下に撹拌した。
２時間後、溶液を冷却し、濃縮し、そして生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中
２０％酢酸エチル）で精製し、融点１０５〜１０９°の
固体１１.３ｇを得た。１００mlイソプロパノール及び
２５mlメタノール中のイミンの溶液を水素化ホウ素ナト
リウム（５ｇ）と一緒に、８０℃で一時間撹拌し、その
後、冷却し、水で撹拌し、エーテルで抽出した。有機抽
出物を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し（無
水ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして１２ｇの油に濃縮し
た。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、
ジクロロメタン中５０％酢酸エチル）により精製し５.
５ｇの油＊を得た。分析試料はエタノール／エーテルか
ら３.２ｇを再結晶することにより、融点１６８〜１７
０℃の結晶３.０ｇを得た。

【００４９】 分析値（Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ・２ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ５８.３８％ Ｈ ６.８０％ Ｎ １１.３５％ 実測値：Ｃ ５７.９５％ Ｈ ６.８３％ Ｎ １１.２１％ ＊ この油をメタノール／エーテル中で、二塩酸塩に変
換し、融点１６８〜１７０℃の固体５.５ｇを得た。

【００５０】実施例３ α−メチル−α−〔４−（２,２−ジメチルプロピオン
アミド）−３−ピリジニル〕−メタノール テトラヒドロフラン１５０ml中のＮ−（３−ホルミル−
４−ピリジニル）−２,２−ジメチルプロパンアミド（T
urner, J. Org. Chem., 48, 3401〜3408 (1983)参照）
（８ｇ）の氷冷した溶液に、メチルマグネシウムブロマ
イド（エーテル中３.０Ｍ，３０ml）を加えた。３０分
後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と共に撹拌
し、炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてエーテルで抽出
した。有機抽出物を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして
濃縮して油とした。この油をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、酢酸エチル）により精製し油７ｇを得
た。この油をエーテル／ヘキサンから結晶化し融点１０
０〜１０２°の固体４.５ｇを得た。

【００５１】 分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂に対する） 計算値：Ｃ ６４.８４％ Ｈ ８.１６％ Ｎ １２.６１％ 実測値：Ｃ ６４.８２％ Ｈ ８.２３％ Ｎ １２.５８％

【００５２】実施例４ Ｎ−（３−アセチル−４−ピリジニル）−２,２−ジメ
チルプロパンアミド ジメチルホルムアミド１００ml中のα−メチル−α−
〔４−（２,２−ジメチルプロピオンアミド）−３−ピ
リジニル〕メタノール（１１ｇ）及びピリジニウムジク
ロメート（２６ｇ）の溶液を２０時間周囲温度で撹拌
し、その後、水と共に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基化
し、そしてエーテルで抽出した。有機抽出物を、水及び
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し（無水ＭｇＳ
Ｏ₄）、濾過し、そして、１１ｇのろう状の固体に濃縮
した。この固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ、ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）で精製し、融
点９５°の固体７ｇを得た。６ｇをヘキサンから再結晶
し融点９８〜１００°の結晶４.８ｇを得た。３ｇをヘ
キサンから再結晶することにより融点９８〜１００°の
分析試料２.７ｇを得た。

【００５３】 分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂に対する） 計算値：Ｃ ６５.４３％ Ｈ ７.３２％ Ｎ １２.７２％ 実測値：Ｃ ６５.６７％ Ｈ ７.５２％ Ｎ １２.５３％

【００５４】実施例５ Ｎ−〔３−〔１−（フェニルメチルアミノ）エチル〕−
４−ピリジニル〕−２,２−ジメチルプロピオンアミド
二塩酸塩 キシレン２００ml中のＮ−（３−アセチル−４−ピリジ
ニル）−２,２−ジメチルプロパンアミド（８ｇ）、ベ
ンジルアミン（１２ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一
水和物（０.２ｇ）の溶液を、水の除去を伴って還流下
に撹拌した。１８時間後、溶液を冷却し、濃縮し、そし
て生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジ
クロロメタン中５０％酢酸エチル）で精製し、融点１１
２〜１１５°の固体９.４ｇを得た。１００mlイソプロ
パノール及び２５mlメタノール中、イミン（９.４ｇ）
の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（２.３ｇ）と共に８
０℃で２時間撹拌した後、冷却し、水で撹拌し、そして
酢酸エチルで抽出した。有機の抽出物を水及び飽和塩化
ナトリウム溶液で洗い、乾燥し（無水ＭｇＳＯ₄）、濾
過し、そして油９ｇに濃縮した。この油をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中３０％酢
酸エチル）により精製し、油６.３ｇを得た。一部２.３
ｇをメタノール／エーテル中で二塩酸塩に変換し、融点
２０５°の固体２.３ｇを得た。これをメタノール／エ
ーテルから再結晶し、融点２０７〜２０９°の結晶２.
２ｇを得た。

【００５５】 分析値（Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏに対する） 計算値：Ｃ ５９.３７％ Ｈ ７.０８％ Ｎ １０.９４％ 実測値：Ｃ ５９.２０％ Ｈ ６.９２％ Ｎ １０.８９％

【００５６】実施例６ ３−（ブチルアミノ）メチル−４−ピリジンアミン二塩
酸塩 メタノール１５０ml及び１０％水性水酸化ナトリウム１
５ml中のＮ−〔３−〔（ブチルアミノ）メチル〕−４−
ピリジニル〕−２,２−ジメチルプロパンアミン（７
ｇ）の溶液を１６時間還流撹拌し、その後濃縮し、そし
て生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジ
クロロメタン中２５％メタノール）により精製し、油
４.５ｇを得た。この油をメタノール／エーテル中で二
塩酸塩に変換し、融点２５８〜２６０°の固体３.７ｇ
を得た。

【００５７】 分析値（Ｃ₁₀Ｈ₁₇Ｎ₃・２ＨＣｌに対する） 計算値：Ｃ ４７.６２％ Ｈ ７.５９％ Ｎ １６.６７％ 実測値：Ｃ ４７.５３％ Ｈ ７.５０％ Ｎ １６.４４％

【００５８】実施例７ ４−アミノ−α−メチル−Ｎ−(フェニルメチル）−３
−ピリジンメタンアミン ｎ−プロパノール２００ml及び１０％水性水酸化ナトリ
ウム２５ml中のＮ−〔３−〔１−（フェニルメチルアミ
ノ）エチル〕−４−ピリジニル〕−２,２−ジメチルプ
ロパンアミド（１２.２ｇ）の溶液を、１６時間還流撹
拌した後、冷却し、水で撹拌し、そして酢酸エチル／エ
ーテルで抽出した。有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗った後、乾燥し（無水硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、そして濃縮して油８.７ｇにした。この
油をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して、シ
リカの中をジクロロメタン中２０％メタノールを用いて
溶離して油８ｇを得た。この油をＨＰＬＣを介してシリ
カの中をジクロロメタン中１０％メタノールで溶離し、
油７ｇを得た。この油を塩として精製する不成功の試み
に続いて、再変換した遊離塩基を再びＨＰＬＣを介し
て、シリカの中をジクロロメタン中２０％メタノールで
溶離し、油５.５ｇを得た。一部の３.５ｇをメタノール
／エーテル中でジマレイン酸塩に変換しｄ ７８〜８０
°の固体４.５ｇを得た。この塩を遊離塩基に再変換し
５０％エーテル／ヘキサンから再結晶し、融点１０７〜
１０９°の結晶１.９ｇを得た。

【００５９】 分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₃に対する） 計算値：Ｃ ７３.９７％ Ｈ ７.５４％ Ｎ １８.４９％ 実測値：Ｃ ７４.１７％ Ｈ ７.５７％ Ｎ １８.４０％

【００６０】実施例８ ３−〔（フェニルメチルアミノ）メチル−４−ピリジン
アミン二塩酸塩 メタノール２００ml及び１０％水性水酸化ナトリウム２
０ml中のＮ−〔３−〔（フェニルメチルアミノ）メチ
ル〕−４−ピリジニル〕−２,２−ジメチルプロパンア
ミド（８ｇ）の溶液を１２時間還流撹拌し、その後冷却
し、水で撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した。有機の
抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、その後
乾燥（無水ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そして濃縮して油
７ｇとした。この油をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカ、ジクロロメタン中２５％メタノール）で精製
し、油３.２ｇを得た。この油をメタノール中で二塩酸
塩に変換し、ｄ ３０５〜３０７°の結晶２.５ｇを得
た。

【００６１】 分析値（Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₃に対する） 計算値：Ｃ ５４.５６％ Ｈ ５.９９％ Ｎ １４.６８％ 実測値：Ｃ ５４.５６％ Ｈ ５.８８％ Ｎ １４.６０％

【００６２】実施例９ α−シクロヘキシル−α−〔４−（２,２−ジメチルプ
ロピオンアミド）−３−ピリジニル〕−メタノール テトラヒドロフラン１００ml中のＮ−（３−ホルミル−
４−ピリジニル）−２,２−ジメチルプロパンアミド
（１０ｇ）の氷冷した溶液に、シクロヘキシル塩化マグ
ネシウム（エーテル中２.０Ｍ，３５ml）を加えた。３
０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で撹拌
し、炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてエーテルで抽出
した。有機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃
縮して油とした。この油をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルそれか
ら酢酸エチル）により精製し、油６ｇを得た。この油を
ヘキサンから結晶化させ、融点１４８〜１５０°の固体
２.５ｇを得た。この固体をアセトニトリルから再結晶
し、融点１５３〜１５５°の結晶２.１ｇを得た。

【００６３】 分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂に対する） 計算値：Ｃ ７０.３１％ Ｈ ９.０２％ Ｎ ９.６５％ 実測値：Ｃ ７０.１１％ Ｈ ９.０８％ Ｎ ９.６５％

【００６４】実施例１０ Ｎ−〔３−（シクロヘキシルカルボニル）−４−ピリジ
ニル〕−２,２−ジメチル−プロパンアミド塩酸塩 ピリジニウムジクロメート（３０ｇ）をα−シクロヘキ
シル−α−〔４−（２,２−ジメチルプロピオンアミ
ド）−３−ピリジニル〕−メタン（１６ｇ）に加え、そ
して生成した溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、その
後、水と共に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基化し、そし
て酢酸エチル／エーテルで抽出した。有機抽出物を水及
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し（無水ＭｇＳ
Ｏ₄）、濾過し、そしてろう状の固体１２ｇに濃縮し
た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジ
クロロメタン中１０％酢酸エチル）で精製して、融点８
０°の固体９ｇを得た。３ｇをエーテル中で塩酸塩に変
換し、融点２１２〜２１５°の固体３ｇを得た。これを
メタノール／エーテル（１：４０）から再結晶し、融点
２１６〜２１８°の結晶２.２ｇを得た。

【００６５】 分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₂に対する） 計算値：Ｃ ６２.８５％ Ｈ ７.７６％ Ｎ ８.６３％ 実測値：Ｃ ６３.２５％ Ｈ ７.６７％ Ｎ ８.６１％

【００６６】実施例１１ （４−アミノ−３−ピリジニル）シクロヘキシルメタノ
ン塩酸塩 メタノール１００ml及び１０％水性水酸化ナトリウム１
０ml中のＮ−〔３−（シクロヘキシルカルボニル）−４
−ピリジニル〕−２,２−ジメチルプロパンアミド（５.
５ｇ）の溶液を周囲温度で３時間撹拌し、その後濃縮
し、水と共に撹拌し、そして酢酸エチルで抽出した。有
機抽出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥
し（無水ＭｇＳＯ₄）、濾過し、そして濃縮して油５ｇ
とした。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ、酢酸エチル）により精製し、粘性油４ｇを得た。こ
れをメタノール／エーテル中で塩酸塩に変換し分解温度
２６６〜２７０°の結晶４.２ｇを得た。

【００６７】 分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏに対する） 計算値：Ｃ ５９.８７％ Ｈ ７.１２％ Ｎ １１.６４％ 実測値：Ｃ ５９.８０％ Ｈ ７.０７％ Ｎ １１.５６％

【００６８】実施例１２ （４−アミノ−３−ピリジニル）シクロヘキシルメタノ
ンオキシム塩酸塩 ピリジン７０ml中の（４−アミノ−３−ピリジニル）シ
クロヘキシルメタノン（５ｇ）及びヒドロキシルアミン
塩酸塩（１０ｇ）の溶液を８０℃で３時間撹拌した後、
濃縮した。残留物を水と一緒に撹拌し、炭酸ナトリウム
で塩基化し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽
出物を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。乾燥し
た（無水ＭｇＳＯ₄）有機相をろう状の固体９ｇに濃縮
した。この固体をアセトニトリルと共に粉砕し、融点１
５５〜１５８℃の固体４.９ｇを得た。３ｇをメタノー
ル／エーテル中で塩酸塩に変換し、融点２２６〜２２８
℃の固体２.８ｇを得た。

【００６９】 分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｏに対する） 計算値：Ｃ ５６.３５％ Ｈ ７.０９％ Ｎ １６.４３％ 実測値：Ｃ ５６.３０％ Ｈ ７.１７％ Ｎ １６.０７％

【００７０】実施例１３ （４−アミノ−３−ピリジニル）シクロヘキシルメタン
アミン二塩酸塩 ９５％エタノール１４５ml中の（４−アミノ−３−ピリ
ジニル）シクロヘキシルメタノンオキシム（６ｇ）の溶
液を、ラネー合金（１０.７ｇ，５０：５０ Ａｌ／Ｎｉ
合金）で、そしてそれから水１４５ml中の水酸化ナトリ
ウム（１１.４ｇ）の溶液で素早く処理した。発熱反応
は還流冷却器を用いて制御した。混合物を周囲温度に冷
却し、そして４時間撹拌した。ラネーニッケル触媒（自
然発火性）を濾過により除去し、５０％水性エタノール
で洗った。濾液はエタノールを除去することにより濃縮
し水性の残留物をジクロロメタンで抽出した。乾燥した
（無水ＭｇＳＯ₄）有機相を濃縮して油５ｇを得た。こ
れを試験的に還元し、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィーを介してシリカの中をジクロロメタン中２０％メタ
ノールで溶離して得られた生成物０.６ｇと合わせて油
５ｇを得た。この油をメタノール中で二塩酸塩に変換し
た後、メタノールを蒸発により除去した。残留物をアセ
トニトリル中５０％メタノールから再結晶し、ｄ ３１
４〜３１６°の結晶４.２ｇを得た。

【００７１】 分析値（Ｃ₁₂Ｈ₂₁Ｃｌ₂Ｎ₃に対する） 計算値：Ｃ ５１.８０％ Ｈ ７.６１％ Ｎ １５.１１％ 実測値：Ｃ ５１.７８％ Ｈ ７.４５％ Ｎ １５.０３％

【００７２】実施例１４ （４−アミノ−３−ピリジニル）フェニルメタノンオキ
シム塩酸塩 ピリジン１５０ml中の（４−アミノ−３−ピリジニル）
フェニルメタノン（シクロヘキシル塩化マグネシウムの
かわりにフェニル塩化マグネシウムを用いること以外
は、実施例９、１０及び１１に述べた反応スキームを利
用して、Ｎ−（３−ホルミル−４−ピリジニル）−２,
２−ジメチルプロパンアミドから調製した）（１７ｇ）
及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２４ｇ）の溶液を９０
〜９５°で２時間撹拌した後、冷却し、濃縮した。残留
物を水と一緒に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基化し、そ
してジクロロメタンで抽出した。乾燥した有機相をろう
状の固体２０ｇに濃縮した。これをアセトニトリルと一
緒に摩砕して、融点１７７〜１７９°の固体１３.６ｇ
を得た。濾液を油４.３ｇに濃縮した後、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによってシリカ中をジクロロメ
タン中１０％メタノールで溶離して、１.８ｇの付加生
成物を得、総収量１５.４ｇとなった。８ｇを再びフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカを通し
てジクロロメタン中１０％メタノールで溶離して、融点
１７８〜１８０°の固体６.９ｇを得た。一部４.９ｇを
メタノール／エーテル中で塩酸塩に変換し、ｄ ２３８
〜２４０°の結晶３.３ｇを得た。

【００７３】 分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｏに対する） 計算値：Ｃ ５７.７２％ Ｈ ４.８４％ Ｎ １６.８３％ 実測値：Ｃ ５７.７２％ Ｈ ４.６９％ Ｎ １６.７６％

【００７４】実施例１５ （４−アミノ−３−ピリジニル）ベンゼンメタンアミン
塩化二水素塩 ９５％エタノール１４７ml中の（４−アミノ−３−ピリ
ジニル）フェニルメタノンオキシム（６ｇ）の溶液を、
ラネー合金（１１ｇ，５０：５０ Ａｌ／Ｎｉ合金）及
び、そのうえ１４７ml水中、塩化ナトリウム（１１.７
ｇ）の溶液を用いて素早く処理した。発熱反応を還流冷
却器で制御した。混合物を周囲の温度に冷却し、４時間
撹拌した。ラネーニッケル触媒（ピロホリック）を濾過
により除去し、５０％水性エタノールで洗った。エタノ
ールを除去することにより濾液を濃縮して、水性残留物
をジクロロメタンで抽出した。乾燥した（無水ＭｇＳＯ
₄）有機相を濃縮し、ろう状の固体５ｇを得た。この固
体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシ
リカを通してジクロロメタン中２０％メタノールで溶離
して、融点１０８〜１１０°の固体４.２ｇを得た。こ
の固体をメタノール中、塩化二水素塩に変換した後、メ
タノールを蒸発により除去した。固体残留物を、アセト
ニトリル中５０％メタノールから再結晶し、ｄ ２８０
〜２８２°の結晶３.７ｇを得た。

【００７５】 分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｃｌ₂Ｎ₃に対する） 計算値：Ｃ ５２.９５％ Ｈ ５.５６％ Ｎ １５.４４％ 実測値：Ｃ ５２.９４％ Ｈ ５.４７％ Ｎ １５.３５％

【００７６】実施例１６ ４−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロピリド〔４,３
−ｄ〕ピリミジン二塩酸塩 トリエチルオルトホルメート３０ml及び氷酢酸１０ml中
の（４−アミノ−３−ピリジニル）シクロヘキシルメタ
ンアミンの溶液を１００℃で１時間撹拌した後、冷却
し、そして濃縮した。残留物を水と共に撹拌し、炭酸ナ
トリウムで塩基化した。生成物をジクロロメタンで抽出
した。乾燥した（無水硫酸マグネシウム）の有機相を油
６ｇに濃縮した。この油を、フラッシュカラムクロマト
グラフィーにより最初ジクロロメタン中５％メタノール
でそれから１０％メタノールでシリカを通して溶離して
粘性油４.６ｇを得た。この油をメタノール中でエーテ
ルを含んだ塩化水素を用いて、二塩酸塩に変換し、ｄ
２６０〜２６２°の結晶４ｇを得た。

【００７７】 分析値（Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｃｌ₂Ｎ₃に対する） 計算値：Ｃ ５４.１７％ Ｈ ６.６４％ Ｎ １４.５８％ 実測値：Ｃ ５３.７６％ Ｈ ６.６０％ Ｎ １４.３９％

【００７８】実施例１７ ３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−フェニルメチルピ
リド〔４,３−ｄ〕ピリミジン二塩酸塩 トリエチルオルトホルメート（２５ml）及び氷酢酸（８
ml）中の４−アミノ−α−メチル−Ｎ−（フェニルメチ
ル）−３−ピリジンメタンアミンの溶液を１００〜１０
５°で１時間撹拌した後、冷却し、濃縮した。残留物を
水と共に撹拌し、炭酸ナトリウムで塩基化し、そしてジ
クロロメタンで抽出した。乾燥した（無水硫酸マグネシ
ウム）有機相を濾過し、油２.４ｇに濃縮した。この油
をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、最初に
酢酸を用いてそれから酢酸中１０％メタノールを用いて
シリカを通して溶離して、油２.１ｇを得た。この油を
メタノール／エーテル中で二塩酸塩に変換し、固体２.
１ｇを得た。これをメタノール／エーテルから再結晶し
て、ｄ ２４４〜２４６°の結晶１.８ｇを得た。

【００７９】 分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₃に対する） 計算値：Ｃ ５８.０７％ Ｈ ５.５２％ Ｎ １３.５５％ 実測値：Ｃ ５７.７８％ Ｈ ５.６８％ Ｎ １３.３５％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨゼフ・トマス・クライン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08807．ブリツジウオーター．ルート202 −206ノース1075 (56)参考文献 特開 昭61−225185（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−122093（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 17，Ｎｏ．６（1974），ｐ．636−639 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 A61K 31/519 A61P 17/00 A61P 25/04 A61P 29/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式 【化１】 （式中、 Ｒ_１は水素、低級アルキル、アリール低級アルキル又は
   アリールであり、 Ｒ_２は存在するときに水素、低級アルキル、アリール低
   級アルキルであり；そしてＲ_３は水素、低級アルキル、
   シクロアルキル又はアリールである）を有する化合物又
   はその薬学的に許容しうる付加塩。
2. 【請求項２】 次の式 【化２】 を有する請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 次の式 【化３】 を有する請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 ４−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロ
   ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン、３，４−ジヒドロ−
   ４−メチル−３−フェニルメチルピリド〔４，３−ｄ〕
   ピリミジン、３−ブチル−３，４−ジヒドロピリド
   〔４，３−ｄ〕ピリミジン、１，４−ジヒドロ−４−フ
   ェニルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン、１，４−ジヒ
   ドロ−２，４−ジメチルピリド〔４，３−ｄ〕−ピリミ
   ジン、１，４−ジヒドロ−４−メチル−２−フェニルメ
   チルピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン及び１，４−ジヒ
   ドロ−４−メチル−２−フェニルピリド〔４，３−ｄ〕
   ピリミジンからなる群より選ばれる請求項１記載の化合
   物。
5. 【請求項５】 皮膚病の治療又は痛みの緩和に効果的な
   量の請求項１記載の化合物及びそれに適当な担体を含む
   皮膚疾患治療用の鎮痛剤及び局所抗炎症剤。
6. 【請求項６】 次の式 【化４】 （式中、Ｒ_３は水素、低級アルキル、シクロアルキル又
   はアリールである）の化合物を、次の式 【化５】 （式中、Ｒ_１は水素、低級アルキル、アリール低級アル
   キル又はアリールである）の化合物と反応させることか
   らなる、次の式 【化６】 （式中、Ｒ_１およびＲ_３は上記の意義を有する）の化合
   物の製造法。
7. 【請求項７】 次の式 【化７】 （式中、Ｒ_２は水素、低級アルキル、アリール低級アル
   キルであり、Ｒ_３は水素、低級アルキル、シクロアルキ
   ル又はアリールである）の化合物を、次の式 【化８】 （式中、Ｒ_１は水素、低級アルキル、アリール低級アル
   キル又はアリールである）の化合物と反応させることか
   らなる次の式 【化９】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記の意義を有する）の
   化合物の製造方法。