JPS62135461A - 新規２，２’−ビ−１ｈ−イミダゾ−ル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、２．２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール類及びこ
れらの化合物類の製造方法及びこれら°の化合物類の化
学療法薬剤としての用途に間する。

［本発明の構成］ より詳しくは本発明は新規２．２°−と−ＩＨ−イミダ
ゾール誘導体、これらの製造に用いられる方法及び中間
化合物、高血圧を降下させ心臓の収縮力を増加する薬理
学的効果を生じる能力及び心臓機能不全及び高血圧症の
治療に有用な化学療法薬剤としての用途に間する。

更に詳しくは本発明は式 ［式中Ｘはシアノ、■は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１
−６アルキル、Ｃ１Ｂアルコキシ、ＣＦ３．２−１３−
又は４−ピリジル、Ｃ０ＯＲ’、ＣＯＮＨ２、−５（０
）ＩＩＲ’、フェニル及びＲ−置換フェニル（ｌ−３個
の置換基Ｒで置換されたフェニルを意味する）であって
、Ｒは水素、Ｃｌ−６アルキル、ハロゲン類、ニトロ、
アミノ、ＣｕＧアルコキシ、ＣＦａ、−５（０）−Ｒ’
テアｌ）、Ｒ１は水素又ハｃ＋−ａアルキル、−は０、
！又は２でありｎはｌ又は２であり、Ａは水素又はＣｌ
−６アルキル、Ｂは少なくともＡ又はＢの一つが水素で
あるという条件で水素又はメチル、エチル、ビニル、フ
ェニル又はベンジルである（Ａ及び／又はＢが水素以外
のものである場合は、Ｘ及び／又はＹ置換基は夫々４又
は４′の位置に位置し、その他の場合は、夫々４（５）
又は４’（５’）を示すことに注意すべきである）コの
２．２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール類及びこれらの互変
異性体及びこれらの製薬的に人手可能な塩類に間する。

式ｌ化合物のＸ、　Ｙ、　Ａ、　８．　Ｒ及びＲ１部分
の置換基の例示的な例として、ｃｌ−６アルキルは好ま
しくはメチル又はエチルであるがプロピル、イソプロピ
ル、ｎ、イソ−１第二又は第三−エチル、ペンチル、ヘ
キシル、シクロプロピルなとの炭素数が６個までの直状
、分枝状又は環状の表示をも含み、０１−６アルコキシ
はＣ１−６アルキル基に対応しているエーテルを含み、
ハロゲンは好ましくはクロロ又はアロモである。好まし
くはｎは１及びｍは０（すなわち、−５ＲＩ）である。

Ｒ置換フェニルは好ましくはモノ−置換　（０−１ｍ又
はｐ−位置）であるがシ″−置換（すなわち、２．３−
１２，４−１２，５−１２，６−１３．４−又は３．５
−位置）又はトリ置換（すなわち、２，３．４−１２，
３．５−１２゜３．６−又は３，４．５−位置）も含む
。Ａ又はＢの一つが水素の場合は、好ましくはＡは水素
である。

式ｌ化合物は、この技術におて類似的に知られた方法を
用いた反応段階を含む多くの合成によって製造できる０
本発明の多くの化合物に一般に適用可能な合成には、出
発物質としてＮ−置換保護イミダゾール類を使用するの
が都合がよい。好ましい化合物の好ましい合成において
一般に適用可能でない方法が用いられる。

本発明の化合物を製造するための好ましい一般的な経路
を次の反応式Ａで示す。

反応式Ａ ＩＬ ［式中Ｘ′は水素、シアノ又はシアノに変換可能な部分
（例えばＣ０ＮＩ１２．Ｃ０ＧＨなど〉、Ｙ゛は水素、
アルキル、ＣＦ３、ピリジル、フェニル、８４を換フェ
ニル、Ｃ０ＯＲ只！１ＣＯＮＨｚ、Ｐｇは保護基又はＨ
を除いてビーイミダゾールが形成された後は直ちに除去
されるＢとして定義された任意の基であるコ。

本質的に、反応式ＡはＮ−保護づ１−置換イミダゾール
（Ｉｔ）をシアノゲンクロライドと反応させてその場で
中間物イミダゾリムイオンを形成し、これを塩基（例え
ば、トリエチルアミン、金属カーボネート、ジイソプロ
ピルアミン等）で適当な溶媒（例えばＤＭＦ、アセトニ
トリル、ＴＩ（Ｆ等）中で処理して単離可能なシアノ誘
導体（ＩＩＩ）を形成して開始する。シアノ誘導体（ｍ
）は、ビナ−反応（即ち、■のアルコール性溶液を溶媒
としてクロロホルムを用いるか又は用いないで１１Ｃ１
ガスで処理する）によって夫々対応するイミデートに変
換する。その代りに、シアノ誘導体（ＩＩＩ）をＹＩ−
置換エチレンジアミンと反応物をイオウの存在下で８０
℃−１５０℃に加熱することにより反応させ、イミダシ
リンイミダゾール（Ｖ）を製造し、この化合物類は、好
ましくは酸化剤として二酸化マンガンを用いて、４．５
−二重結合を導入することによって所望のビーイミダゾ
ール（■）に変換する。

イミダゾール（１ｖ）も又Ｙ１−置換エチレンジアミン
（ｍ　ａ）と反応して対応するイミダシリンイミダゾー
ル類（Ｖ）に変換し、反応生成物は同様に４，５−二重
結合を導入することによってＮ−保護ビーイミダゾール
類（Ｖ［）に変換する。その代りに、イミデー）（ＩＶ
）はＹ’−置換アミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ール（ｍＧ）を塩酸で処理してＮ−保護ビーイミダゾー
ル（Ｖｌ）に直接変換できろ。これらの反応に続いて、
Ｎ−保護基（Ｓ）はこの技術において良く知られた標準
的な方法によって除去できる。

その代りに本発明の化合物は反応式Ｂに記述した反応式
に従ってビーイミダゾール類（■）から製造される。

反応式Ｂ ＫＩ　　　　　　　　　ＸＩＩ ↓ ［式中ＡはＣ１又はＯｒ、Ａ’は■、Ｃ１又はＢｒ、Ｂ
は■又；よＣｌｌ０１Ｂ′はＣＨＯｌＤはＨ又は−Ｃ）
ｌ＝ＮＯ）１．ＧはＨ又はＣＮ及びＳＥＭｊよ−ＣＨ２
ＱＣＨ２ＣＨｚＳｉ（Ｍｅ）ａである１゜反応式Ｂの２
．２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール出発物質（■〉のｉａ
造は、ビス−メチルイミデートをアミノアセトアルデヒ
ドジメチルアセクールとエタノール性ＨＣＩ中で反応さ
せてビス−アミジンを得ることにより都合よく達成でき
る。ビス−アミジンはｐ−トルエンスルホン酸の触媒量
と溶融（およそ１７０℃）して所望の２．２”−ビ−１
Ｈ−イミダゾールに変換する。

その代りにビス−アミジンは５モルＨＣＩ中で還流して
環化し、芳香族化して所望の２，２°−と一１■−イミ
ダゾールとなる。必要なビス−メチルイミデートはウェ
イシンカー等（Ｗｅｉｄｉｎｇｅｒ）、Ｃｈｅｍ、　Ｂ
ｅｒ、、９７巻＋（＋０７頁（１９６４年）によりシア
ノーゲンから高収率で得られる。

２．２−ビ−１Ｈ−イミダゾールを新規Ｎ−保護１．１
’−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］
−２，２’−ビ−１Ｈ−イミダソール誘導体（■）に変
換するには以下の様に行う。必要なジ−アニオンを水素
化ナトリウムの２当量で形成し、ジ−アニオンをトリメ
チルシリルエトキシメチルクロライド（即ち、ＳＥＭ−
ＣＩ）で冷却して所懇のジーＳＥＭ−保護中間体を形成
する。

ジーＳＥＮ中間体（■）は、適当な溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン）中でブチルリチウム及びテトラメチル
エチレンジアミン（Ｔ　Ｍ　Ｅ　Ｄ　、Ａ　）と反応さ
せ、続いてジメチルホルムアミドで処理し・てモノ又は
ジアルデヒド誘導体（ＸＩ）！こ変換する。形成したモ
ノ及び／又はジ−アルデヒド誘導体く×１）はこの技術
：こおいてよく知られたｉ１的技術を用いて夫々に対応
するニトリル、カルボキシル、エステル及びアミド誘導
体に変換される。

その代りに、ジーＳＥＭ−保護誘導体（Ｖｌｌｌ）は、
四塩化炭素のような不活性溶媒中で１又は２当量を用い
て求電子試薬Ｎ−１０モ又はＮ−クロロコハク酸イミド
で処理してハロゲン化してもよい。混合したハロゲン誘
導体（式１×のＡ及びＡ′のハロゲンは異なる）を得る
ためには、続いてＮ−ブロモコハク酸イミド及びＮ−ク
ロロコハク酸イミド反応物で連続処理をする必要がある
。　ＳＥＭ−保護基は、酸加水分解（ＨＣＩ／水性Ｅｔ
ＯＨ）ｌ、、て、又はＴ）ＩＰ中のテトラブチルアンモ
ニウムフルオライドで処理して容易に除去され所望の生
成物が得られるだろう。

本発明の好ましい化合物を製造するための別の合成は、
反応式Ｃ中に記述した特別の方法を含む。

反応式Ｃ 、ゾ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　スＶＩ七 ［式中Ｙｎは式ｌて定義した通りてあり、ＢはＨ、アル
キル、ビニ／ｌ、、フェニル又はベンジルである］。

好ましい化合物Ｘｌｌの製造において、イミダゾール−
２−カルボキシアルデヒド×ｖをトリフルオロメチルグ
リオキサール（その場で形成される）及び続いて水酸化
アンモニウムで連続処理して、新規４（５）　）リフル
オロメチル−２，２′−ビーイミダゾール（ＸＶＩ）を
得る。このトリフルオロメチル部分を５ｚ水酸化アンモ
ニウムと反応させて容易にシアノ基に変換する。

本発明の化合物類の一般的製造方法を述べたが、以下の
特定的な例はこれらの反応を特に例示するために述べる
。これらは特定の反応物に限定する意図はなく、化学技
術者なら式ｌ化合物類の製造探求をする場合に適用する
であろう全範囲を知っていることを考慮して当業者りこ
例示するものである。

［実施例＋１　１（フェニルメチルルＩＨ−イミダゾー
ル−２−カルボニトリル 撹拌棒、窒素バブラー、ガス導入管、温度計、隔壁及び
アセトニトリル（２０ｍｌ）を備えた５０ｍ１４つ首フ
ラスコ中で、塩化シアン（３，１ｇ、５０ミリモル）を
泡立てた（溶液の穏やかな加熱をさけるために水浴を用
いた）。反応を水浴中で冷却し、アセトニトリル（約５
ｍ１）中の１−ヘンシルイミダゾール（３゜１６ｇ、２
０ミリモル）溶液を注射器で加えた。無色溶液は黄色−
オレンジ色に変色し、２−３分以内で黄色−オレンジ色
の結晶固体が生成し始めた。１時間後、濃厚なスラリー
を一２０℃に冷却し、トリエチルアミン（７ｍｌ、５０
ｍｍｏｌ）を温度がＯ′Ｃ以上に上昇しないような速度
で加えた。混合物を１時間撹拌し、室温まで加温しなが
ら飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）溶液中に注ぎ、エー
テル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。−緒にした有機層を
乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、蒸発し、クーゲルロール蒸留で
精製した。ジエチルシアナミド初溜の後に、所望の生成
物を無色液体で１３０℃（０，４ｍｍｍ）（３，０５ｇ
、８３χ）で集め、これは放置すると結晶化した。融点
５１−５２℃　（シクロヘキサン）。

［実施例２コ　２−シアノ−１−［２−（）リメチルシ
リル）エトキシメチル］１）１−イミダゾール実施例１
の方法において、実施例７の生成物の１．０ｇ（５ミリ
モル）を出発物質に用いて反応を行った。ジエチルシア
ナミド初溜の後で所望の生成物を　１１０−１２０℃（
０，４ｍｍ）（０，７４ｇ、６６エ）で集めた。

［実施例３］４−メチル−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル（３Ａ）５−メ
チル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
２−カルボニトリル（３Ｂ） 窒素の下で、２５０ｍ１丸底フラスコ中に４（５）−メ
チル−１−（フェニルメチル （０．０５８モル）とアセトニトリル１００ｍｌを充填
した。

反応は５℃に冷却し、塩化シアン（５ｇ．０．０８１モ
ル）を反応に散布した。反応物は実施例１と同様；こ行
い、粗生成物１３．１ｇが得られた。フラッシュクロマ
トグラフィー（５００ｍｌベーカーフラッシュ　シリカ
ゲル；＋／＋ｉ￥酸エチル／ヘキサン）により、無色オ
イルの３Ａ　５．３ｇ、沸点２５０℃（０．１ｍｍ）が
得られた。

これはゆっくり結晶化した。融点５１．５−　５２．５
℃（シクロヘキサン）。

溶離を続けると３Ｂの白色固体、融点！１２−１１３℃
が得られた。又．３Ａと３Ｂとの混合物の３．４ｇがコ
ラムより得られた。３Ａと３Ｂの全収率は８４％であっ
た。

［実施例４］　　　１−メチル−１）１−イミダゾール
−２−カルボニトリル 実施例１の方法で得られた試料の粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｌ：１）
で精製し、クーゲルロール蒸留して沸点Ｔｏ−７５℃（
０．４　ｍｍｍ）無色オイルが８２１収率で得られた。

［実施例５］５−クロロ−１−メチル−ＩＨ−イミイダ
ゾールー２ーカルボニトリル 実施例１と同様の型の反応を用い、所望の生成物は４５
℃（０．４ｍｍ）での反応ワークアップから生じた油を
クーゲルロール蒸留してジエチルシアナミドを除去し、
６０−８０℃で所望の白色結晶（生成物は容易に昇華す
る）を得た。初溜ジメチルシアナミドを再蒸留して、追
加の化合物を得た。結合した結晶をヘキサンで粉砕しく
加温し、水浴中で再冷却する）、ろ過して集めた（２．
５ｇ、５９＄）。

シクロヘキサンからの結晶の一部を再結晶すると分析学
的に純粋な生成物が光沢ある針状で得られた。融点、８
７−８９℃。

［実施例６］４−フェニル−１−（フェニルメチル）−
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル 窒素の下で、塩化シアン２．０ｇ（０．０３２５モル）
をアセトニトリル／１０ｍｌ　ＤＭＦ．１００ｍｌ中の
４−フェニル−ｌ−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール６、（Ｉｇ（０．０２５６モル）の５℃溶液に加
えた。１８時間後、暗黄色の反応を７０℃で７時間加温
した。冷却後、４．５ｍｌ（０．０３２５モル）のトリ
エチルアミンを加え、反応を一晩中攪拌した。反応を３
００ｍｌ／飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、酢酸エチル（３
．ｘ１５０ｍｌ）中に抽出した。乾燥し、Ｊ！縮すると
、黄褐色のオイルが得られた。フラッシュクロマトマド
グラフィー（５００ｍｌシリカゲル、ＥｔＯＡＣ）によ
り、回収出発物質３．７８と所望の生成物（回収出発物
質を基に８１Ｈ）２．２６ｇを得た。融点９５−９６℃
（シクロヘキサン）。

［実施例７１　　１−［２−（　）リメチルシリル）エ
トキシメチルコイミダゾール ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライ）’
　（１１、Ｂｇ．０．０７−［−　ル）　、イミダゾー
ル（９．５ｇ，０．０１４モル）及び乾燥トルエン（１
００ｍｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、生じたイ
ミダゾール塩酸塩をろ過して除去した。ろ液を濃縮して
粗生成物１３．４ｇ（９７２）を得た．９４−１００℃
（０．２ｍ　ｍ　）でクーゲルロール蒸留を行い無色液
体の所望の生成物８．９２ｇ（６５Ｘ）が得られた。

［実施例８］１−フェニルメチル−４’（５’）−メチ
ル−２゜２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール ｌ−ベンジル−２−シアノイミダゾール（５，４９ｇ、
０．０３モル）、イオウ（１００，ｍｇ）及びメトキシ
エタノール（ＩＯｍｌ）の混合物を窒素の下で攪拌し、
９０℃に０．５時間加熱した。１．２−ジアミノプロパ
ン（２，９６ｇ。

０．０４モル）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱
した。混合物を室温まで冷却し、）ＩｚＯ−ＣＨ２ＣＩ
２間に分配した。Ｃ）１２Ｃ１２相を水で２ｘ洗浄し、
ＭｇＳＯ４て乾燥した。Ｃ）＋２ＣＩ２溶液を室温で活
性Ｍｎ０２１５ｇで処理し・た。反応の進行はＴＬＣ（
３０χＭｅＯＨ，ＣＨ２Ｃｌ２中）によって追跡した。

１８時間後、追加の５ｇ活性ＭｎＯ２を加え、混合物を
１４４時間攪拌した。反応をセライトを通してろ過し、
パッドをＣＨＣｌ３で洗浄した。ろ液及びＣＨＣ１ａ洗
浄液を一緒にして、真空内で蒸発し、コハク色の粘調な
オイルが得られた。シリカゲ／Ｌ　（１０＄ｃＨ３０Ｈ
−Ｃ）１２ＣＩ２）テフラッシュクｏマドグラフィーを
行い、３．１ｇ（４３Ｘ）の淡黄色の固体が得られた。

融点１２０−１２２℃、Ｍｓ（Ｅｌ）ｍ／ｚ２３８（Ｍ
＋）、１６１（Ｍ＋−Ｐｈ）。

［実施例９］　　２，２’−４（５）−メチルイミダシ
リン−１）１−イミダゾール ２−シアノイミダゾール４００ｍｇ（４，３ミリモル）
と、イオウ５０＋Ｂ（＋、（３ミリモル）と２−メトキ
シエタノール１０ｍ１との混合物を９０℃で１／２時間
加熱した。次いて１．２−ジアミノプロパン０．７ｍ１
（８，２ミリモル）を加え、混合物を１００℃で３時間
加熱した。冷却した混合物を１５ｍ１ベンゼンで処理し
た。淡黄色固体が形成した。収集し、乾燥して、所望の
生成物０．４ｇ（６３２；）が得られた。融点２８８−
２８９℃。この生成物を実施例８の第二段階で概説した
酸化方法を用いて酸化して所望の対応する４（５）−メ
チル−２，２゛−ビ−１Ｈ−イミダゾールとした。

［実施例１０コ　　４（５）−メチル−２，２′−と−
１トイミダゾール ドライアイス冷却器を有しイソブロバノールドライ−フ
イス浴に浸した５００ｍ　ｌフラスコに実施例８の生成
物２、Ｂｇ（０，０１１８モル）を入れた。これに約２
５０１のをα体アンモニアを加えた。溶液を攪拌し、Ｎ
ａの小片を青色が続くまで３分毎に加えた。１５分後、
ＮＨ２Ｃｌ（ｌｏｇ）を加えた。アンモニアを一晩中蒸
発させた。白色固体残留物を１５０１１１１１（２０で
処理し、ろ過し、１１２０で洗浄し、乾燥し、Ｅｔ２０
で洗浄した。

分析学的に純粋な表題生成物（１，５ｇ、８６χ）が灰
色がかった白色固体として得られた。融点２６０℃以上
。

［実施例ＩｌコＩ−ジエトキシメチルイミダゾールクル
チウス及びブラウンの方法に従った：イミダゾール（２
０４ｇ、３．０Ｍ）、トリエチルオルト蟻酸塩（＋、３
ＱＯｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレー
ト（３，０ｇ）を、撹拌棒及びペン−ステート蒸留ヘッ
ドを備えた２−リットル丸底フラスコに入れた。

反応は還流温度で加熱し、エタノールを蒸留して除去し
た。加熱を反応温度が約１４０℃以上に上昇するまで約
２．５時間続けた。反応を室温まで冷却−し、炭酸カリ
ウムを加えて酸触媒を中和した。真空下１０５℃以下て
初留を集めた後、所望の生成物沸点１０５℃（５ｍｍ）
を蒸留して単離した。

［実施例１２］　　　イミダゾール−２−カルボキシア
ルデヒド フットボール撹拌棒、温度計、隔壁を備えた追加の５０
０ｍ　Ｉ　ｉＩｉ斗及び窒素導入バルブを備えた３リツ
トル３つ首丸底フラスコ中に１−ジェトキシメチルイミ
ダゾール（１７０ｇ、ＩＭ）と無水Ｔ）ＩＦをカニュウ
ーレを用いて加えた。溶液を一４０℃に冷却し、ヘキサ
ン（３８５ｍｌ、１Ｍ）中の２．６Ｍ　ｎ−ブチルリチ
ウムを内部温度が一３５℃より下に保持されるような速
度で滴力５した。滴加完了後、反応温度を一４０℃に３
０分間保持し、無水ＤＭＦ（１０２ｍｌ、１．３２Ｍ）
を反応温度を約−４０℃に保持しなからゆっくした流れ
で加えた。

反応は室温で加温し、４リツトルビーカー中のＩＮＨＣ
ｌ（ｌＬ）中に注いだ。２相系を攪拌し、上部のヘキサ
ン相を窒素気流中で蒸発させた。残留水？ａ液のｐＨは
約ｐＨ９でありｆｉ）１ｃＩ（約２００ｍ１）でｐＨ１
の酸性にした。淡い黄色−オレンジ色溶液を室温で１５
分間攪拌し、５０＄Ｎａ０）１水溶液でｐＨ７に中和し
た。濃厚な結晶質の物質が形成した。これを水浴でｌＯ
ｏＣに冷却し、生成物をろ過して集め、冷水（７５−３
ｇ、７８Ｘ）で洗浄した。融点１９８−２００℃（分解
）。ろ液を蒸発して約１１にし、第二の生成物が得られ
た。生じた沈穀物（２２ｇ）を水（２００ｍ　ｌ　）か
ら再結晶し黄金色の結晶物　（Ｉｏ、４ｇ）を得た。融
点２０４−２０５℃（分解）、全収量：８５．７ｇ（８
９＄）。

［実施例１３］　　　４（５）−）リフルオロメチル−
２，２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール ジブロモトリフルオロアセトン（２５２ｇ、１４０ｍ１
．０．９４Ｍ）を水（７００ｍｌ）中の酢酸ナトリウム
（１３８８，１，１３Ｍ）溶液に加えた。溶液を蒸ｙＫ
沼で３０分間加熱した。

冷却した溶液（水浴）にイミダゾール−２−カルボキシ
アルデヒド（７５ｇ、０．７８Ｍ）、メタノール（３１
）を加え、続いて濃水酸化アンモニア（１１）　（注意
、ＮＨ４０）１の添加は穏やかに発熱的である）を加え
た。

均一反応混合物が得られ、１時間後に生成物が結晶化し
始めた。室温で一晩中攪拌して、所望の生成物をろ過し
て集め、乾燥した（７７．７ｇ、４９．３χ）。

この物質は次の段階を進めるのに十分純粋であった。キ
シレンからの小試料を再結晶して分析し試料を得た。融
点２３９−２４１”Ｃ０ ［実施例１４］　　　４（５）−シアノ−２，２”−ビ
−１Ｈ−イミダゾール 実施例１３の生成物の試料２．５ｇ（０，０１，２４モ
ル）を２００ｍ　ｌの５χ水酸化アンモニウム水溶渣と
混合し６０°Ｃに加温した。１時間後、ＴＬＣ（酢酸エ
チル）とＨＰＬＣ（粒子＋００Ｏ５ＣＩ８カラム）（ア
セト二ｌ・ツル：０．０４門燐酸二水すナトリウム：０
．０４Ｍ燐酸水素すトリウム１：２．５：２．５）１．
５ｍｌ／分）は反応が完全に行なわれ、出発物質が何も
残っていないことを示した。冷却された反応は注意深く
氷酢酸で中和し、１、Ｂ３ｇ（９３Ｗ）の淡いピンク色
の固体を生成した。再結晶して（２・メトキシエタノー
ル）純粋生成物を得た。融点２６０℃以上。類似の方法
で、１′−メチル−４（５）−シアノ−２，２′−ビ・
１８−イミダゾール、１′−メチル−５′−クロロ・４
（５）−シアノ−２，２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール、
ビーエチル−４（５）−シアノ−２，２’−ビ−１Ｈ−
イミダゾール、ビビニル−４（５）−シアノ−２，２’
−ビ−１Ｈ−イミダゾール、１’−フェニル−４−（５
）−シアノ−２，２′−ビー１）１−イミダゾール、１
′−ベンジル−４（５）−シアノ−２，２’−ビ−１Ｈ
−イミダゾールが得られた。同様に、後に名をあげた４
つの化合物の対応した５′−クロロ又は５°−ブロモも
得られた。

［実施例１５］Ｎ・エチルイミダゾール−２−カルボキ
シアルデヒド 窒素の下、Ｎ−エチルイミダゾール１５．１ｇ（０，１
５７モル）及びテトラヒドロフラン１５０１の溶液を４
０℃に冷却した。ヘキサン（０，１６４モル）中の２．
６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム６３ｍ　ｌを注射器を用いて
添加した。１５分後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
２、Ｂｍｌを加え反応を室温に加温した。１８時間後反
応を５Ｎ塩酸で冷却した。１５分攪拌後、テトラヒドロ
フランを減圧下で除去した。残留水溶液を炭酸カリウム
溶液で塩基性として生成物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍ
ｌ）中に抽出した。乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、濃
縮して、生成物１８．１５ｇ（９３，２＄）が淡い黄褐
色オイルとして得られた。沸点９０℃（１２ｍｍ）。

［実施例１６］４°（５’）−（）リフルオロメチル）
−５−クロロ−１−メチル−２，２’−ビ−１Ｈ−イミ
ダゾール１．１−ジブロモ−３，３，３−）リフルオロ
アセトン７．６ｇ（０，０２８モル）、酢酸ナトリウム
２．５ｇ（０，３モル）及び水１５ｍ１の混合物を蒸気
浴上で３０分加熱し、冷却し、その冷却した溶液をメタ
ノール１００ｍ１中の５−クロロ−！−メチルーイミダ
ゾールー２−カルボキシアルデヒド３．４ｇ（０，０２
３５モル）に加えた。最終的に濃水酸化アンモニウム２
５ｍ１をゆっくりと加えた。室温で５時間攪拌後、反応
を濃縮し次いて酢酸エチル（２Ｘ７５１１１１）で抽出
した。乾燥しく無水６Ｐｊ　ｉ＆ナトリウム）、濃縮後
、５．３ｇのゴム状淡褐色の固体が得られた。再結晶し
て（トルエン）、２．１６ｇ（３６，７：）明淡褐色結
晶が得られた。融点２１７−２＋９°Ｃ，類似の方法に
よって、 ４’（５’）−（）リフルオロメチル）−５−クロロ−
１−エチル−２，２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール、４°
（５’）−（）リフルオロメチル）−５−クロロ−１−
ビニル−２，２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール、４″（５
’）−（）リフルオロメチル）−５−クロロ−１−フェ
ニル−２，２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール、４’（５’
）−（）リフルオロメチル）−５−クロロ−１−ベンジ
ル−２，２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール、対応する−５
−ブロモ類似物及び対応する５−デス−クロロ誘導体及
び同様に式１［式中Ｙｎは上で定義したとうり］のＹ−
置換化合物が得られた。

［実施例１７］４−カルボニトリル−１−メチル−２，
２１−と−ＩＨ−イミダゾール　　（ａ） 及び ５−カルボニトリル−１−メチル−２，２’−ビ−１Ｈ
−イミダゾール　　（ｂ） Ｗ　Ｚ　１７）　下テ、０．９２ｇ（０，０２３％　ル
）６０％水酸化ナトリウム（ｌ＼キサンで洗浄して鉱油
を除去）と１５０ｍ１のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物に４（５）−カル
ボニトリル−２，２゛−ビー１）１−イミダゾール３．
４ｇ（０，０２１モル〉を仕込んだ。反応を５０℃に１
５分間加温して完全に陰イオンを形成させ、室温に冷却
してヨウトメタン１．３３ｍ１（０，０２１モル）を加
えた。１８時間後反応を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ
２００ｍｌ）で抽出した。乾燥（無水硫酸ナトリウム）
し、濃縮後４．６ｇのオイル状固体が得られた。フラッ
シュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチＩｌｌ：
ｌ）により２異性体を分離し、（ａ）１．５ｇ（４０，
５Ｘ）及び（ｂ）０．３ｇ（８，１りが得られた。

（ａ）融点２３７−２３９℃（トルエンｌイソプロパツ
ール）（ｂ）融点２３８−２３９℃（トルエン／イソプ
ロパツール）［実施例！８］　　　１．１’−ビス［［
２−（）リメチルシリル）エトキシコメチル］−２，２
’−と−Ｈ１−イミダゾール窒素のブランケットの下で
、５ｏｚ水酸化ナトリウム８．２ｇ（０，１７２モル）
をヘキサンで洗浄した。フラスコに２５０１乾燥Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドを充填し、１１．５ｇ（０，０
８６モル）２．２’−ビ−１Ｈ−イミダゾールを少量ず
つ加えて、室温で１−１／２時間攪拌し３０、Ｂｇ（０
，１８５モル）２−（）リメチルシリル）工ｌ・キシメ
チルクロライド（ＳＥＭ−Ｃ１）を潤油して加えた。反
応は僅かに発熱した。反応を１時間攪拌し、次いて水で
冷却し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）に抽出した。結
合した有機層を水（２ｘ３００ｍｌ）で振盪し、乾３ｆ
７、＜無水硫酸ナトリウム）そして濃縮して３３．４ｇ
の淡褐色オイルが得られた。生成物を分離用ＨＰＬＣ（
酢酸エチル）で精製し、明淡褐色オイルとして所望の生
成物２６．９ｇが得られた（７９．２χ）。少量を蒸留
した。沸点２６０℃（０，２ｍｍ）。

［実施例１９］　　　１，１’−ジＳＥＭ−２．２’−
ビーＩ■−イミダゾールとＮ−ブロモコハク酸イミドと
の反応４．１ｇ（０，０１０４モル）１．１’−ジＳＥ
Ｍ−２、２’−ビーＩＩ−イミダゾールと２．３ｇ（０
，０１３モル）のＮ−ブロモコハク酸イミドと２００ｍ
　ｌ四塩化炭素の混合物を還流温度に加熱した。１−１
／２時間後反応を冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して５、
Ｂｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチルｌヘキサン：Ｉ／９）で成分を分離した。

最初の部分（４，４’−シフ　ｔ：２　％　）１．Ｏｇ
（７，３Ｘ）オＬ、　ンジ色オイル、 第二ノ部分（４−ブｏ　％　）２．１ｇ（４２，５＄）
淡褐色オイル、 第三の部分（５−ブロモ）１．２ｇ（２４，３χ）淡褐
色オイル、ｍ５（７０ｅＶ、化学重鐘、メタン）ｍ／ｅ
４７５（Ｍ＋１） ［実施例２０１　　４（５）ブロモ−２，２’−ビ−１
Ｈ−イミダゾール 試料４．０６ｇ（８，５７ミリモル）の４−ブロモ−１
，ビジＳＥＭ−２，２’−と−ＩＨ−イミダゾールを３
０ｍ１のエタノールと６０ｍ１の２５χ臭化水素酸と混
合した。混合物を３時間還流し、室温に冷却し減圧下で
エタノールを除去した。水溶液を注言深く飽和炭酸カリ
ウムで塩基性とした。灰色の固体を集め、水で洗浄し、
乾燥シテ（イソプロパノール）、１．５５ｇ（８５，Ｂ
）生成物が得られた。融点２６０℃以上。

［実施例２１１　　４．４’（５，５’）−ジブロモ−
２，２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール ４．４′−ジブロモ−１，１’−ジＳＥＭ−２，２’−
と−Ｉ■−イミダゾールの試料１．０ｇ（１，８ミリモ
ル）を３０２臭化水素酸３０−１と混合し、５０℃で５
時間加熱した。冷却した反応を水で希釈し、ろ過して、
非溶解物を除去した。ろ液を炭酸カリウム水溶液で塩基
性にした。

白色固体を集め水で洗浄した。乾燥後、０．３６ｇ（６
Ｂ。

５Ｉ）の生成物が白色固体で得られた。融点〉２６０℃
。

［実施例２２］Ｎ−クロロコハク酸イミドと１．１“−
ジーＳＥＭ−ビー１）１−イミダゾールとの反応１．１
１−ジーＳＥＭ−２．２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール（
１，０ｇ。

２．５ミリモル）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０，４
ｇ、２゜８ミリモル）及び３０１０四塩化炭素の混合物
を２時間還流した。ろ過しそして濃縮して、１．４ｇ徂
生戎物が淡褐色オイルで得られた。モノ−及びジ−クロ
ロ化した生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５
にエチル／酢酸塩／ヘキサン）で分離して、０．４７５
ｇ（４４，３Ｘ）のモノクロロ及び０．３９ｇ（３３，
７％）のジクロ生成物が得られた。

モノクロロ　ｎｍｒ　（ジュウテリオクロロホルム）０
．０９（２，９）１）、０．１２（Ｓ、９Ｈ）、１．０
１（オーバーラツプ三重線、４Ｈ）、４．６３（ｔ、４
）１．Ｊ＝７）１ｚ）、５．９５（ｓ、２８）、６．１
１（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、ＩＨ）、７．２４（ｓ
　ｂｒ、２Ｈ）、ｍ５（７０ｅｖ、化学電離、メタン）
４２９（Ｍ鵡１）、４５７（Ｍ÷＋２９）、４６９（Ｍ
”＋４１）、沸点２５０℃（２，０ｍｍ）。

ジクロロ　ｎｍｒ（ジュウテリオクロロホルム）０．０
５（ｓ、　１８Ｈ）、０．９７（ｔ、４）１　、Ｊ＝７
Ｈｚ）　、４．６１（ｔ、　４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．
９５（Ｓ、４）１）、７．０２（ｓ、２Ｈ）；ｍ５（７
０ｅＶ、化学電離、メタ　ン　）４６３（Ｍ＋＋１）、
４９＋（Ｍ÷＋２９）、５０３（Ｍ＋＋４１）。

［実施例２３コ　　４（５）−クロロ・２，２’−ビ−
１Ｈ−イミダゾール ４−クロロ−１，１′−ジーＳＥＭ−２、２’−ビー１
）１−イミダゾールの試料１．１ｇ（２，５７ミリモル
）を１００１の５Ｎ塩酸と１−１／２時間加温した。冷
却した反応物を注意深く水溶性炭酸カリウムで塩基性と
した。白色固体を集め、水で洗浄し、乾燥して所望の５
−クロロ−２，２゛−ビ−１Ｈ−イミダゾール（イソプ
ロパツール）２６０ｍｇ（６０χ）が得られた。融点〉
２７０℃。

［実施例２４］　　　４．４’（５，５’）−ジクロロ
−２，２′−と−０１−イミダゾール ４．４′−ジクロロ−１，１’−ジーＳＥＭ−２．２’
−ビ−１Ｈ−イミダゾールの試料１２．２ｇ（０，０２
６４モル）を１００１のエタノール及び２００１の６Ｎ
塩酸と混合した。この混合物を５時間還流し、室温に冷
却し、注意深く飽和炭酸カリウムで中和した。淡黄色固
体を集め、水で洗浄し、乾偵して所望の生成物（イソプ
ロパツール）３、Ｂ３ｇ（７１，４χ）が得られた。融
点〉２５５℃。

［実施例２５］４・ブロモ−４′−クロロ−１，１′−
ジーＳＥＭ−２，２’−と−ＩＨ−イミダゾール ４−ブロモ−１，１’−ジーＳＥＭ−２，２’−と−Ｉ
■−イミダゾールの試料６．６ｇ（０，０１３９モル）
、２．０ｇ（０，０１４９モル）のＮ−クロロコハク酸
イミド及び２００１四塩化炭素を２時間還流した。冷却
した反応をろ過し、ろ液を濃縮して６゜７ｇの暗い色の
オイルが得られた。フラッシュクロマトグラフィ＝（１
０％酢酸エチル／９０χヘキサン）で精製して回収出発
物質２．Ｌｇ（３（３，４χ）及び淡褐色油として生成
物１．０ｇ（反応物質基準、２２ｚ）が得られた。

［実施例２６］　　　４’（５”）−ブロモ−４（５）
−クロロ−２，２′−ビーｌパーイミダゾール ２５０ｍ　ｌ丸底フラスコ中に、実施例２５の生成物１
．０ｇ（１，９６モル）、５０ｍ１エタノール及び５Ｎ
塩酸５０ｍ１を入れた。反応を５時間還流して行ない、
ろ過し、ろ液を水溶性炭酸カリウムで中和した。白色固
体を集め、水で洗浄し、乾燥して白色固体くイソプロパ
ツール）として生成物０．３６ｇ（６４′１）が得られ
た。

融点〉２Ｏ２℃。

［実施例２７１　　４”（トリフルオロメチル）−５−
クロロ−１−メチル−２，２１−ビー１）１−イミダゾ
ール７．６ｇ（０，０２８モル）の１．１−ジブロモ−
３，３，３−）リフルオロアセトン、２．５ｇ（０，３
モル）の酢酸ナトリウム及び１５ｍ１水の混合物を蒸気
浴上で１／２時間加熱した。この冷却した溶液に１００
ｍ　ｌメタノール中の３．４ｇ　　（０，０２３５モル
）５−クロロ−１−メチルイミダゾール−２−カルボキ
シアルブトを加えた。最終的に、２５ｍ　１の濃水酸化
アンモニウムをゆっくり加えた。５時間攪拌後反応を濃
縮し、酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。乾燥し
く無水硫酸ナトリウム）、濃縮して、５．３ｇのゴム状
淡褐色固体が得られた。再結晶（トルエン）シテ、２．
１６ｇ（３８，７り明淡褐色の結晶が得られた。融点２
１？−２１９℃。ＮＭＲ（ジメチル　スルホオキサイド
−ｄａ）６３．１５−３、Ｂ０（ｂｒ　ｓ、Ｈｌ）、４
．０５（ｓ、３Ｈ）　、７、＋９（ｓ、１）１）、７、
Ｂ６（ｓ、Ｈ）：ｍ５（７０ｅＶ、電子衝ｌ）　ｍ／ｅ
２５０（分子イオン）、２３１（Ｍ今−Ｆ）、２１５（
Ｍ十−ＣＩ）。

分析、Ｃ３Ｈ１１Ｆ３ＣＩＮ４で計算；Ｃ１３８，３４
；）１．２．４１；Ｎ、２２．３６゜実測：Ｃ，３８，
４３；Ｈ，２，４４；Ｎ、２２．１？。

［実施例２８］　　　　４−（）リフルオロメチル）−
１，ビビス［［２−（）リメチルシリル）エトキシ］−
メチル］−２，２’−と−１）１−イミダゾール１４．
４ｇ（０，３モル）の５０ＸＮａＨ（ヘキサンで３回洗
浄して鉱油を除去）及び３００１のＤＭＦに、固形で２
６．３ｇ（０，１３モル）の４−（トリフルオロメチル
）−２，２’−ビー１１１−イミダゾールをゆっくり加
えた。反応を室温で２時間攪拌し、次いで４０℃で２時
間加熱した０次いで、５０ｇ（０，３モル）ＳＥＭ−Ｃ
Ｉを潤油した。１時間後、反応を水（ＩＬ）で冷却し、
生成物をεｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）中に抽出した。

乾燥（ＮａＳＯ４）シ、濃縮して、５１．２ｇノｆｆｌ
　生成ｅＪ　カ得うｈ　タ。分離用ＨＰＬＣ（３７ＺＥ
ｔＯＡｃ／６３２ヘキサン）で精製して淡褐色オイルの
所望の生成物＋ｓ、７ｇ（２ｓ＄）カ得られた。’ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ−０，１４（ｓ、１Ｂ）、０．６
１−１．０（ｍ、４）、３．２５−３．７０（ｍ％４）
、５．７８（ｓ、２）、５、Ｂ１（ｓ、２）、０．６１
−１．０（ｆｆｌ、４）、３．２５−３．７０（＋ｎ、
４）、５．７６（ｓ、２）、５、Ｂ１（ｓ、２）、６．
９１−７．０６（ｍ、２）、７、３６（ｓｂｒ、１）：
ＭＳ（ＣＩ／ＣＨ４）　　ｍ／ｚ４６３（ＭＨ會）［実
施例２９］４・ブロモ−４’−（）リフルオロメチル）
−１，１’−ビス［［（トリメチルシリル）エトキシコ
メチルト２，２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール実施例２Ｂ
の化合物１１．１ｇ（０，０２４モル）とＣＣｌ５２５
０１の混合物をトプロモコハク酸イミド４、Ｂ９ｇ（０
，０２８モル）で処理した。反応を３時間還流し、冷却
し、ろ過し、濃縮して、粗生成物１２．５ｇを得た。

フラッシュクロマトグラフィー（５＄　ＥｔＯＳＣ／ヘ
キサン）により淡褐色オイルの所望の生成物５．５６ｇ
（４３２）が得られた。

重ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ　・０．１４（ｓ、１Ｂ
）　、　０．６５−１．ＯＱ（ｍ、４）　、３．２５−
３．６０（ｍ、４）、５．７０（ｓ、２）、５．７２（
ｓ、２）、７、０Ｑ（ｓ。

１）、７．３１（ｓ　　ｂｒ、ｌ）：ＭＳ（ＣＩ／Ｃ）
Ｉｉ）ＩＩ＋／２　５４１（ＭＨ”）。

［実施例３０］４−ブロモ−４’−（１−リフルオロメ
チル）−２，２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール実施例２９
の化合物４．９ｇ、４０ｍ１の４０！！ｌＢｒ、４０ｍ
１水及び２００ｍ１ＥｔＯＨの混合物を８０℃３時間加
熱した。

ＥｔＯＨを真空下で除去し、生じたスラリーを水性に２
Ｃ０３で中和した。白色固体（２，４２ｇ、９６％）を
集めた。

融点２６０℃以上。ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ−
７，４５（ｓ、Ｉ）、７．９５（ｓ　　ｂｒ、　１）：
ＭＳ（Ｅｌ　　７０ｅＶ）　　ｍ／ｚ２８０（ＭナーＦ
）、２０＋（Ｍ　’　−Ｂ　ｒ　）　＊ 分析、Ｃ７ＨｚＢｒ：Ｆ３Ｎ４で計算；Ｃ１２９，９２
；）１．１．４３；Ｎ、１９゜９４゜実測：Ｃ，２９，
８０：Ｈ，１，５３：Ｎ、１９．７５゜［実施例３１］
４−ブロモ−Ｃ−シアノ−２，２′−ビー１トイミダゾ
ール 実施例３０の化合物１．５２ｇ（５，４ミリモル）の試
料を２５０１の５１ＮＨ４０Ｈに加えた。４日間で固体
をゆっくりと溶解した１反応はＨＯＡｃで中和し、所望
の生成物０．５５ｇ（４３χ）を白色固体として集めた
。融点＞２６０’Ｃ（ＥｔＯＡＣ）、　ＩＲ（ヌジョー
ル）２２４０ｃｍ−１；ＩＨＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄｓ）
７．３５（ｓ、１）、８．１５（ｓ、１）：ＭＳ（Ｅｌ
　　７０ｅＶ）ｍ／ｚ２３７（Ｍ會）、　　１５８（Ｍ
會−０ｒ）、１３１（Ｍ◆−０ｒ−ＨＣＮ）。

分析、Ｃｖ）！４８ｒＮ４で計算；Ｃ，３５，３３：Ｈ
，１，６９；Ｎ、２９．４２゜実測：Ｃ，３５，３７；
）１，１．９３　；Ｎ、２９．７６゜上述の特別の実施
例の技術及び反応Ａ、Ｂ、Ｃで述べた一般的方法を用い
て以下の式ｌの追加の代表的化合物を製造できる。

４（５）−４’（５’）−ジ・シアノ・２，２’−ビ−
１Ｈ−イミダゾール、 ４（５）−メチル−４’（５’）−シアノ・２，２’−
ビ−１Ｈ−イミダゾール、 ４（５）−）リフルオロメチル−４’（５’）−シアノ
−２，２’−ビー１）１−イミダゾール、 ４（５）−２−ピリジルー４’（５’）−シアノ−２，
２′−ビーＩ■−イミダゾール、その３−又は４−ピリ
ジル異性体、４（５）−カルボキシル−４’（５’）・
シアノ−２，２２−と−ＬＨ−イミダゾール、 ４（５）−カルボキシアミド−４’（５’）−シアノ−
２，２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール、 ４（５）−メチルチオ−４’（５’）−シアノ−２，２
′−ビーＩ■−イミダゾール及びスルフィニル及びスル
ホニル類似体、 ４（５）−フェニル−４’（５’）−シアノ−２，２’
−ビ−１Ｈ−イミダゾール及びそのアルキル、ハロゲノ
、ニトロ、アミノ、アルコキシ、ＣＦ３−５（０）＋ａ
）Ｉ又は−５（０）ａアルキル（ＩＩ＋は０．１または
２）で置換されたフェニル類似体。

上述したように本発明は心筋収縮力を強化するための式
１のある２、２′・ビーＩＨ−イミダゾールの用途に間
する。これらの化合物類は心不全の処置における強心剤
として有用である。化合物類は又高血圧を低下させ、抗
高血圧剤としても有用である。

心不全は、心室心筋が末梢身体組織への適切な血流を維
持できないことから生ずる生理学的症状であり、うっ血
性心不全、後方及び前方心不全、右側及び左側心不全、
高拍出性及び低拍出性心不全を包含する。心不全は、心
筋虚血、心筋梗塞、過度のアルコール摂取、肺塞栓症、
感染、貧血、不整脈、及び全身性高血圧が原因で起こり
うる。

症状は、頻脈、激しい運動に伴う疲労、呼吸困難、起座
呼吸、及び肺水腫を含む。

処置は、根本の原因を除くか正すかし、また心不全症状
を制御することを主眼とする。心拍出量を高めるか又は
心臓作業負荷を減らすことによって処置ないし制御を達
成できる。作業□負荷は肉体活動の減少と肉体的・感情
的休息によって下げることができるが、心拍出量の増加
には伝統的にジギタリス療法又はジギタリス配糖体が、
そしてさらに最近では血管拡張剤療法が行われた。ジギ
タリスは心臓の収縮力に刺激を与えることで、心拍出量
を高め、心室の空虚化を改善する。こうして、ジギタリ
ス療法は静脈圧を正常化し、末梢血管収縮、循環性うフ
血及び器官の潅流低下を減少させる。

遺憾ながら、ジギタリスの最適投与量は患者の年齢、体
格、症状によって変わり、治療対毒性比は極めて狭い。

はとんどの患者で、致死量は最小有効量の約５〜１０倍
にすぎず、有毒効果は有効量のわずか１．５〜２．０倍
で明らかになる。このため、投与量を個人に合わせて注
意深く決めなければならず、ジギタリス中毒の初期兆候
を検出するために頻繁な臨床検査と心電図が必要である
。それにもかかわらず、ジギタリス中毒は療法を受けた
入院患者の五分の−まで報告されている。

毒性の低いもっと有効な強心剤が必要なことが容易に理
解される。出願人らは有力な強心活性を有しジギタリス
と比べ中毒効果の少ないある２、２′−ビー０１−イミ
ダゾール類を発見した。

強心剤としての式１化合物類の有用性は、適当なビヒク
ル中の試験化合物（０，１−１００ｍｇ／ｋｇ）を雑種
犬（雄又は雌）の静脈内、腹膜内、十二指腸内、又は胃
内に投与することによって決定できる。試験犬を麻酔に
かけ、適当な動脈（例えば大腿又は総頚動脈）及び静脈
（例えば大腿又は外頚静脈）を単離し、０．１！ヘパリ
ン−Ｎａを満たしたポリエチレンカテーテルを導入し、
動脈血圧の記録と化合物投与を行うことによって準備す
る。胸骨を中心線で切り離すか、又は左第五肋間腔の切
開によって胸部を開き、心臓を支持するため心膜離被架
を形成する。心筋収縮力の監視には、右又は左心室にウ
オールトン＝プロディーひずみ計を縫合する。

冠血流を差し引いた心拍出量を測定するために上行大動
脈の付は根のあたりに電磁式血流測定プローブを置いて
もよい。左心房血圧または左心室血圧を記録する為に、
カテーテルを左心房又は左心室に置いてもよい。心不全
は、ベントパルビタールナトリウム（２０−４０ｍｇ／
ｋｇ）の投与に続いて、０．２５−２ｍｇ／ｋｇ／分の
連続注入、又はプロプラナロール塩酸塩（４ｍｇ／ｋｇ
）の投与に続いて毎分０．１８ｍｇ／ｋｇの連続注入を
心臓を還流する血液に対して行なうことによって誘発さ
れる。これらの心抑制薬のいずれかの投与後、右心房血
圧が劇的に増加し、心拍出量はひどく抑圧される。試験
化合物によるこれらの効果の逆転は、強心活性を意味し
ている。

化合物類は所望の効果を達成するために種々の方法で投
与できる。化合物を単独で、又は薬学製剤の形で、処置
患者に局所的に、経口又は非経口　　、的に、すなわち
静脈内又は筋肉内に、投与できる。

化合物の投与量は患者と心不全の程度、投与方法によっ
て変わる。

局所、経口又は非経口投与には、化合物の強心有効量、
すなわち心筋収縮力を強化するのに要する量は、１日当
り患者体重ｋｇ当り約０．１　ｍｇないし約４００　ｍ
ｇ／ｋｇ、及び好ましくは約０．３　ｍｇ／ｋｇないし
約１２０　ｍｇ／ｋｇまでである。

経口投与には、単位適量は、例えば活性成分５−７００
　ｍｇ、好ましくは活性成分的１５−２３５ｍｇを含有
しうる。非経口投与には、単位適量は活性成分的５−７
００　ｍｇ、好ましくは約１５−２３５　ｍｇを含有し
うる。

化合物を毎日くり返し投与するのが望ましく、患者の症
状と投与方法によって多様である。

本発明のいくつかは、特に４（５）−シアノ−２，２’
−ビー１）１−イミダゾールは抗昇圧性効果を示す。本
発明の化合物の抗昇圧性標準実験室的方法で容易に決定
されるだろう。例えば、自然性市血圧症の鼠（ＳＨＲ）
体重３２５−３７５グラム（生後２４−２８週間）が試
験に用いられる。動脈血圧及び公簿度数の連続した直接
記録は自由に動く意識ある及び麻酔のかかった鼠のカニ
ュウーレした左頚動脈で決定した。試験化合物はＳＨＲ
に投与したく口径的に（ｐｏ）又は静脈ニ（１，ｖ、）
）　、　４（５）−シフ　／−２，２’−ビー１Ｎ−イ
ミダゾールのＳＨＲの血圧変化に対する生体内活性の結
果ハ１．Ｖ、投与４．６ｍｇ／ＫｇテＥＤ−２０！及び
口径投与１０．５でＥＤ−２０χを示した。さらにこの
化合物の口径投与は投与量と関連する平均動脈圧（ＭＡ
Ｐ）の増加と穏やかな公簿度数（ＨＲ）の増加を生じた
。これらの変化は長期間持続した（例えば３０ｍｇ／Ｋ
ｇで一３６ＸＭＡＰＩ７時間及び＋２３ＺＨＲＩＴ時間
）。

本明細書で使用される用語の「患者」は、例えば羊、馬
、牛、豚、犬、猫、それに人間等の温血哺乳類を意味し
ている。

経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、？ｊＩ液、懸濁液、又は乳濁液のような固
体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、潤
滑剤と不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖又はコーンスタ
ーチを含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありう
る。もう一つの態様では、一般式１の化合物をアラビア
ゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポ
テトスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステ
アリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と
組み合わせて、乳糖、庶糖又はコーンスターチのような
慣用の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。

非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えた、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受入れられる有典溶媒のような無菌液体
の薬学担体を伴った生理学的に受入れられる希釈剤中に
化合物を溶解又は懸濁したものを、注射量として投与で
きる。これらの製剤に使用できる油の例は、石油、動植
物、合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱
油である。概して、水、食塩水、デキストロース水溶液
及び関連糖溶液、エタノール、プロピレングリコールや
ポリエチレングリコールのようなグリコール類、又は２
−ピロリドンが、特に注射液に好ましい液体担体である
。

活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をベレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物劣化の可能な重合体
や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造さ
れるシリコンゴムのシラスチックＲのような不活性材料
でありうる。

化学療法薬剤として有効な化合物類の全てがそうである
ように、ある下位概念の基及びある特定の化合物がその
部類の他のものよりも便れた最終用途の生物学的のプロ
フィールを示す。このような例として、×がシアノであ
る式ｌ化合物が最も好ましい。勿論Ｘがクロロ又はブロ
モであることが次に好ましい。Ａ及びＢが水素であるの
が好ましく、アルキル、アリル又はアラルキル基である
のが次に好ましい。好ましいｙ置換はメチル、ハロゲン
（クロロ又はブロモ）、シアノ、トリフルオロメチル又
はアリールである。好ましい特定の化合物は以下のとう
りである。

４（５）−４’（５’）−ジンアノ−２，２’−ビ−１
Ｈ−イミダゾール、融点〉２５０℃； ４（５）−シアノ−４’（５’）−トリフルオロメチル
−２，２“−ビ−１Ｈ−イミダゾール、融点〉２５０℃
；４（５）−シアノ−４’（５’）−フェニル−２，２
゛−と−１）１−イミダゾール、融点〉２６０°Ｃ； ４（５）−シアノ−２，２′−ビー１１１−イミダゾー
ル、融点〉２６０℃； ４（５）−シアノ−４′（５′）−（４−）リフルオ口
メチルフエニル）−２，２’−と−ＩＨ−イミダゾール
１．融点〉２５０℃；４（５）−シアノ−４’（５’）
−（４−メトキシフェニル）−２，２’−ビ−１Ｈ−イ
ミダゾール、融点〉２８０℃；４（５）−シアノ−１′
−メチル−２，２゛−ビー１）１−イミダゾール、融点
〉２７０°Ｃ； ４（５）−ジブロモ−４°（５″）−シアノ−２，２’
−ビ−１Ｈ−イミダゾール、融点〉２６０℃； １−メチル−４−シアノ−２，２”−ビ−１Ｈ−イミダ
ゾール、融点２１５−２１８℃； ｌ−メチル−５−シアノ−２，２′−ビーＨ１−イミダ
ゾール、融点２３８−２３９℃； ４（５）−シアノ−４’（５’）−２，２’−ビ−１Ｈ
−イミダゾール、融点＞２６０℃； ５′−クロロ−ビーメチル−４（５）−シアノ−２，２
’−ビ−１Ｈ−イミダゾール、融点２５９−２６１℃；
ｌ−エチル−５−シアノ−２，２’−ビ−１Ｈ−イミダ
ゾール、融点１１７−１１８℃； ４′−クロロ−４（５）−シアノ−２，２′−ビー１）
１−イミダゾール、融点〉２５０℃； ４−メチル−４（５）−シアノ−２，２’−ビ−１Ｈ−
イミダゾール、融点＞２６０Ｃ： ビー（フェニルメチル戸４（５）−シアノ−２，２’−
ビ−１Ｈ−イミグソール、融点２３９−２４１℃：１′
−エチル−４（５戸シアノ−２，２′−ビー１）１−イ
ミダゾール、融点２＋５−２１６℃； １−（フェニルメチル）−４−シアノ−２，２’−ビ−
１Ｈ−イミダゾール、融点１８９−１９０℃； １′−フェニル−４（５）−シアノ−２，２’−ビ−１
Ｈ−イミダゾール、融点２２２−２２５℃； ！９−エチニルー４（５）−シアノ−２，２’−ビ−１
Ｈ−イミダゾール、融点〉２６０℃。

出願人　メレル　ダウ　ファーマス−ティカルス　イン
コーホレイチット

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及びその互変異性体及びその製薬的に受け入れ
   られる塩類［式中Ｘはシアノ、Ｙは水素、ハロゲン、シ
   アノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコ
   キシ、ＣＦ＿３、２−、３−又は４−ピリジル、ＣＯＯ
   Ｒ＾１、ＣＯＮＨ＿２、−Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾１、フェニ
   ル及びＲ−置換フェニルであって、Ｒは水素、Ｃ＿１＿
   −＿６アルキル、ハロゲン類、ニトロ、アミノ、Ｃ＿１
   ＿−＿６アルコキシ、ＣＦ＿３、−Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾１
   であり、Ｒ＾１は水素又はＣ＿１＿−＿６アルキル、ｍ
   は０、１又は２であり、ｎは１又は２であり、Ａは水素
   又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｂは少なくともＡ又はＢ
   の一つが水素であるという条件で水素又はメチル、エチ
   ル、ビニル、フェニル又はベンジルである］。 ２、Ｙがシアノである、特許請求の範囲第１項の化合物
   。 ３、Ｙがトリフルオロメチルである、特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ４、Ｙがフェニルである、特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ５、Ｙが水素である、特許請求の範囲第１項の化合物。 ６、Ｙが４−トリフルオロメチルフェニルである、特許
   請求の範囲第１項の化合物。 ７、Ｙが４−メトキシフェニルである、特許請求の範囲
   １項の化合物。 ８、Ｂがメチルである、特許請求の範囲第１項の化合物
   。 ９、Ｙが４，５−ジブロモである、特許請求の範囲第１
   項の化合物。 １０、ＡがメチルでＸが４−シアノである、特許請求の
   範囲第１項の化合物。 １１、Ａがメチル及びＸが５−シアノである、特許請求
   の範囲第１項の化合物。 １２、Ｂ及びＡが水素である、特許請求の範囲第１項の
   化合物。 １３、Ｂ又はＡがアルキルである、特許請求の範囲第１
   項の化合物。 １４、Ｂ又はＡがアラルキルである、特許請求の範囲１
   項の化合物。 １５、４（５）−４’（５’）−ジシアノ−２，２’−
   ビ−１Ｈ−イミダゾール、 ４（５）−シアノ−４’（５’）−トリフルオロメチル
   −２，２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール、 ４（５）−シアノ−４’（５’）−フェニル−２，２’
   −ビ−１Ｈ−イミダゾール、 ４（５）−シアノ−２，２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール
   、４（５）−シアノ−４’（５’）−（４−トリフルオ
   ロメチルフェニル）−２、２’−ビ−１Ｈ−イミダゾー
   ル、４（５）−シアノ−４’（５’）−（４−メトキシ
   フェニル）−２、２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール、 ４（５）−シアノ−１’−メチル−２、２’−ビ−１Ｈ
   −イミダゾール、 ４，５−ジブロモ−４’（５’）−シアノ−２、２’−
   ビ−１Ｈ−イミダゾール、 １−メチル−４−シアノ−２、２’−ビ−１Ｈ−イミダ
   ゾール、１−メチル−５−シアノ−２、２’−ビ−１Ｈ
   −イミダゾール、４（５）−シアノ−４’（５’）−２
   、２’−ビ−１Ｈ−イミダゾール、５’−クロロ−１′
   −メチル−４（５）シアノ−２、２’−ビ−１Ｈ−イミ
   ダゾール、 １−エチル−５−シアノ−２、２’−ビ−１Ｈ−イミダ
   ゾール、４’−クロロ−４（５）−シアノ−２、２’−
   ビ−１Ｈ−イミダゾール、 ４’−メチル−４（５）−シアノ−２、２’−ビ−１Ｈ
   −イミダゾール、 １’−（フェニルメチル）−４（５）−シアノ−２、２
   ’−ビ−１Ｈ−イミダゾール、 １’−エチル−４（５）−シアノ−２、２’−ビ−１Ｈ
   −イミダゾール、 １−（フェニルメチル）−４−シアノ−２、２’−ビ−
   １Ｈ−イミダゾール、 １’−フェニル−４（５）−シアノ−２、２’−ビ−１
   Ｈ−イミダゾール、 １’−エテニル−４（５）−シアノ−２、２’−ビ−１
   Ｈ−イミダゾール からなる群より選ばれた、特許請求の範囲第１項の化合
   物。 １６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の中間化合物及びその互変異性体［式中Ｘはシアノ、Ｙ
   ＿■は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキ
   ル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ＣＦ＿３、２−、３−
   又は４−ピリジル、ＣＯＯＲ＾１、ＣＯＮＨ＿２、−Ｓ
   （Ｏ）＿ｍＲ＾１、フェニル及びＲ−置換フェニルであ
   って、Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ハロゲン類
   、ニトロ、アミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ＣＦ＿
   ３、−Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾１であり、Ｒ＾１は水素又はＣ
   ＿１＿−＿６アルキル、ｍは０、１又は２であり、ｎは
   １又は２であり、Ｂ’及びＡ’は水素、アルキル又はト
   リメチルシリルエトキシメチルである］。 １７、Ｂ’及びＡ’がトリメチルシリルエトキシメチル
   である、特許請求の範囲第１６項の化合物。 １８、Ｂ’のみがトリメチルシリルエトキシメチルであ
   る、特許請求の範囲第１６項の化合物。 １９、Ａ’のみがトリメチルシリルエトキシメチルであ
   る、特許請求の範囲第１６項の化合物。 ２０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘはシアノ、Ｙは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ＿
   １＿−＿８アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ＣＦ
   ＿３、２−、３−又は４−ピリジル、ＣＯＯＲ＾１、Ｃ
   ＯＮＨ＿２、−Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾１、フェニル及びＲ−
   置換フェニルであって、Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿６アル
   キル、ハロゲン類、ニトロ、アミノ、Ｃ＿１＿−＿６ア
   ルコキシ、ＣＦ＿３、−Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾１であり、Ｒ
   ＾１は水素又はＣ＿１＿−＿６アルキル、ｍは０、１又
   は２であり、ｎは１又は２であり、Ａは水素又はＣ＿１
   ＿−＿６アルキル、Ｂは少なくともＡ又はＢの一つが水
   素であるという条件で水素又はメチル、エチル、ビニル
   、フェニル又はベンジルである］の化合物の強心有効量
   を含む、患者の心不全を治療するための組成物。 ２１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の中間化合物及びその互変異性体［式中Ｘ”は−ＣＨＯ
   、ＣＦ＿３であり、Ｙは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ＿
   １＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ＣＦ
   ＿３、２−、３−又は４−ピリジル、ＣＯＯＲ＾１、Ｃ
   ＯＮＨ＿２、−Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾１フェニル及びＲ−置
   換フェニルであって、Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキ
   ル、ハロゲン類、ニトロ、アミノ、Ｃ＿１＿−＿６アル
   コキシ、ＣＦ＿３、−Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾１であり、Ｒ＾
   １は水素又はＣ＿１＿−＿６アルキル、ｍは０、１又は
   ２及びｎは１又は２であり、Ｂ’及びＡ’は水素、アル
   キル又はトリメチルシリルエトキシメチルである］。 ２２、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物［式中Ｚ’は、Ｎ−保護基、アルキル、フェニ
   ル又はベンジルであり、Ｙ’は水素、アルキル、ＣＦ＿
   ３、ピリジル、フェニル、Ｒ−置換フェニル、ＣＯＯＨ
   又はＣＯＮＨ＿２である］を酸化し、又は（ｂ）式▲数
   式、化学式、表等があります▼ の化合物を式Ｈ＿２ＮＣＨＹ’ＣＨ（ＯＣＨ＿３）＿２
   のＹ’−置換アミノアセトアルデヒド　ジメチルアセタ
   ールと反応させ、（ａ）又は（ｂ）のいずれにおいても
   任意付加的にＮ−保護基を除去することからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＺはＮ−保護基、Ｈ、アルキル、フェニル又はベ
   ンジルであり、Ｙ’は上に定義の通りである］の化合物
   を製造する方法。 ２３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物（式中ＧはＨまたはＣＮであり、ＳＥＭは−Ｃ
   Ｈ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｓｉ（Ｍｅ）＿３である）を
   加水分解するか又はテトラブチルアンモニウムフルオラ
   イドで処理してＳＥＭ　Ｎ−保護基を除去することから
   なる、式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造する方法。 ２４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を水酸化アンモニウムで処理することからなる
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造する方法。 ２５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を（ａ）トリフルオロメチルグリオキサル及び
   続いて（ｂ）水酸化アンモニウムで処理することからな
   る式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｙは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ＿１＿−＿６ア
   ルコキシ、ＣＦ＿３、２−、３−又は４−ピリジル、Ｃ
   ＯＯＲ＾１、ＣＯＮＨ＿２、−Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾１、フ
   ェニル及びＲ−置換フェニルであって、Ｒは水素、Ｃ＿
   １＿−＿６アルキル、ハロゲノ、ニトロ、アミノ、Ｃ＿
   １＿−＿６アルコキシ、ＣＦ＿３、−Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾
   １であり、Ｒ＾１は水素又はＣ＿１＿−＿６アルキル、
   ｍは０、１又は２でありｎは１又は２であり、ＢはＨ、
   アルキル、ビニル、フェニル又はベンジル又はＮ−保護
   基である］の化合物を製造する方法。