NO167801B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,2'-bi-1h-imidazolderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,2'-bi-1h-imidazolderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO167801B
NO167801B NO864695A NO864695A NO167801B NO 167801 B NO167801 B NO 167801B NO 864695 A NO864695 A NO 864695A NO 864695 A NO864695 A NO 864695A NO 167801 B NO167801 B NO 167801B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazole
cyano
compounds
preparation
mol
Prior art date
Application number
NO864695A
Other languages
English (en)
Other versions
NO167801C (no
NO864695D0 (no
Inventor
Donald P Matthews
James R Mccarthy
Jeffrey P Whitten
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO864695D0 publication Critical patent/NO864695D0/no
Publication of NO167801B publication Critical patent/NO167801B/no
Publication of NO167801C publication Critical patent/NO167801C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen
hvori
Yn er hydrogen, halogen, cyano, C1_g-alkyl, C1_g-alkoxy, CF3, fenyl og Rn~substituert fenyl; hvori R er hydrogen, C^_g-alkyl, halogen, C-^g-alkoxy, CF3; n er 1 eller 2;
B er hydrogen eller methyl, ethyl, vinyl, fenyl eller benzyl,
og når B er forskjellig fra hydrogen, er CN- og/eller Y-substituenten i 4- eller 4'-stillingene.
Som eksempler på substituentene Y , B og R i forbindelsene av formel I er C..,-alkyl fortrinnsvis methyl eller
1—o
ethyl, men innbefatter også de rettkjedede, forgrenede eller cykliske grupper med opp til 6 carbonatomer slik som propyl, isopropyl, n-, iso-, sek- eller t-butyl, pentyl, hexyl og cyclopropyl. C^_g-alkoxy inneholder ethere som svarer til C1_g-alkylgruppene, og halogen er fortrinnsvis klor eller brom.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formel
hvori Yn og B er som ovenfor definert, underkastes behandling med ammoniumhydroxyd under dannelse av forbindelser av formel
hvori Y n og J B er som ovenfor definert,
Reaksjonen er vist i etterfølgende reaksjonsskjema.
REAKSJONSSKJEMA
hvori Yn er som tidligere definert, B er H, alkyl, vinyl,
fenyl eller benzyl.
Ved fremstilling av den foretrukne forbindelse i
behandles imidazol-2-carboxaldehyd XV i rekkefølge med tri-fluormethylglyoxal (dannet in situ) og deretter ammoniumhydroxyd, under dannelse av det nye 4(5)trifluormethyl-2,2<1->bi-imidazol (XVI), hvis trifluormethyldel lett omdannes til en cyanogruppe ved omsetning med 5% ammoniumhydroxyd.
Etter å ha beskrevet de generelle metoder for fremstilling av de nye forbindelser, vil de etterfølgende spesifikke eksempler ytterligere illustrere oppfinnelsen.
A. Fremstilling av mellomprodukter
Fremstilling 1
1- diethoxymethylimidazol
Prosedyren ifølge Curtis og Brown ble fulgt:
204 g (3,0 M) imidazol, 1.300 ml triethylorthoformiat og 3,0 g p-toluensulfonsyremonohydrat ble anbragt i en 2-liters rundkolbe med omrører og utstyrt med et Penn-State destillasjons-hode. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskok-ning, og ethanol ble fjernet under destillasjon. Oppvarmningen ble fortsatt inntil reaksjonstemperaturen steg til over 140°C (ca. 2,5 timer). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og kaliumcarbonat ble tilsatt for å nøytralisere syrekatalysatoren. Det ønskede produkt ble isolert ved destillasjon under vakuum, kp. 105°C (5 mm) etter oppsamling av et forløp under 105°C.
Fremstilling 2
Imidazol- 2- carboxaldehyd
I en tørr 3-liters, 3-halset rundkolbe utstyrt med en kuleomrører, termometer, en 500 ml dråpetrakt utstyrt med skillevegg, og en nitrogeninnløpsventil ble tilsatt 170 g
(1 M) 1-diethoxymethylimidazol og vannfri THF ved hjelp av en
kanyle. Løsningen ble avkjølt til -40°C, og 385 ml (1 M) 2,6 M n-butyllithium i hexan ble dråpevis tilsatt i en slik hastighet at den indre temperatur ble holdt under -35°C. Etter endt tilsetning ble reaksjonsløsningen holdt ved -40°C i 30 minutter, og 102 ml (1,32 M) vannfri DMF ble tilsatt i en langsom strøm idet reaksjonstemperaturen ble holdt ved ca. -40°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble helt over i 1 liter IN HC1 i et 4-liters begerglass. Tofasesystemet ble omrørt, og det øvre hexanlag ble fordampet med en nitrogenstrøm. pH på den gjenværende, vandige løsning var ca. pH 9, og denne ble surgjort til pH 1 med ca. 200 ml konsentrert HC1. Den gul-orange løsning ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og ble nøytralisert til pH 7 med 50% vandig NaOH. En tykk, krystallinsk masse ble dannet som ble avkjølt til 10 C med et isbad, og produktet ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket
med kaldt vann (75,3 g, 78%), smp. 198-200 C (spaltn.). En andre masse ble erholdt ved fordampning av filtratet til ca. 1 liter. Det resulterende bunnfall (22 g) ble omkrystallisert fra 200 ml vann under dannelse av gyldne krystaller (10,4 g), smp. 204-205°C (spaltn.). Totalutbytte: 85,7 g (89%).
Fremstilling 3
4( 5)- trifluormethyl- 2, 2'- bi- lH- imidazol
252 g (140 ml, 0,94 M) dibromtrifluoraceton ble tilsatt til en løsning av 138 g (1,6 M) natriumacetat i 700 ml vann. Løsningen ble oppvarmet på et dampbad i 30 minutter. Til den avkjølte løsning (isbad) ble tilsatt 75 g (0,78 M) imidazol-2-carboxaldehyd, 3 liter methanol, etterfulgt av 1 liter konsentrert ammoniumhydroxyd (bemerk: NH4OH-tilsetningen er svakt eksoterm). En homogen reaksjonsblanding ble erholdt, og etter 1 time begynte produktet å krystallisere. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble det ønskede produkt oppsamlet ved filtrering og ble tørket (77,7 g, 49,3%). Dette materiale var tilstrekkelig rent til å anvendes i eksempel 1. Omkrystallisering av en liten prøve fra xylen ga en analytisk prøve med smp. 23 9-2 41°C.
Fremstilling 4
N- ethylimidazol- 2- carboxaldehyd
Under nitrogen ble en løsning av 15,1 g (0,157 mol) N-ethylimidazol og 150 ml tetrahydrofuran avkjølt til -40°C. 63 ml 2,6 M n-butyllithium i hexan (0,164 mol) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte. Etter 15 minutter ble 12,8 ml N,N-dimethyl-formamid tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 18 timer ble reaksjonen stanset med 5N saltsyre. Etter omrøring i 15 minutter ble tetrahydrofuranet fjernet under redusert trykk. Den gjenværende, vandige løs-ning ble gjort basisk med kaliumcarbonatløsning, og produktet ble ekstrahert i 3 x 150 ml ethylacetat. Etter tørking (vannfritt natriumsulfat) og konsentrering ble det erholdt 18,15 g (93,2%) produkt som en lysbrun olje med kp. 90°C ved 12 mm.
Fremstilling 5
4 ' ( 5 ' ) -( trif luormethyl) - 5- klor- l- methyl- 2 , 2 ' - bi- lH- imidazol
En blanding av 7,6 g (0,028 mol) 1,l^dibrom-S,3,3-tri-fluoraceton, 2,5 g (0,3 mol) natriumacetat og 15 ml vann ble oppvarmet på et dampbad i 1/2 time, avkjølt og hvorpå den avkjølte løsning ble tilsatt 3,4 g (0,0235 mol) 5-klor-l-methylimidazol-2-carboxaldehyd i 100 ml methanol. Til slutt ble 25 ml konsentrert ammoniumhydroxyd langsomt tilsatt. Etter omrøring i 5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert og deretter ekstrahert med 2 x 75 ml ethylacetat. Etter tørking (vannfritt natriumsulfat) og konsentrering ble 5,3 g gummiaktig, brunfarvet, fast materiale erholdt. Omkrystallisering (toluen) ga 2,16 g (36,7%) av lysebrune krystaller med smp. 217-219°C
Fremstilling 6
4'-( trifluormethyl)- 5- klor- l- methyl- 2, 2'- bi- lH- imidazol
En blanding av 7,6 g (0,028 mol) 1,l-dibrom-3,3,3-tri-fluoraceton, 2,5 g (0,3 mol) natriumacetat og 15 ml vann ble oppvarmet på et dampbad i 1/2 time. Den avkjølte løsning ble tilsatt til 3,4 g (0,0235 mol) 5-klor-l-methylimidazol-2-carboxaldehyd i 100 ml methanol. Til slutt ble 25 ml konsentrert ammoniumhydroxyd langsomt tilsatt. Etter omrøring i 5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og deretter ekstrahert med 2 x 75 ml ethylacetat. Etter tørking (vannfritt natriumsulfat) og konsentrering ble 5,3 g gummiaktig, brunt, fast materiale erholdt. Omkrystallisering (toluen) ga 2,16 g (36,7%) av lysebrune krystaller, smp. 217-219°C. Nmr (dimethylsulfoxyd-dg) 53,15-3,80 (br s, 1H), 4,05 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,86
(s, H); ms (70 eV, elektronstøt) m/e 250 (molekylion), 231 (M<+->F), 215 (M<+->C1).
Anal. beregn, for CgHgF-jCllS^: C 38,34; H 2,41; N 22,36.
Funnet: C 38,43; H 2,44; N 22,17.
Fremstilling 7
4-( trifluormethyl)- 1, lbis-[[ 2-( trimethylsilyl)- ethoxy]-methyl]- 2, 2'- bi- lH- imidazol
Til 14,4 g (0,3 mol) 50% NaH (vasket 3 ganger med hexan for å fjerne mineraloljen) og 300 ml DMF ble langsomt tilsatt 26,3 g (0,13 mol) 4-(trifluormethyl)-2,2<1->bi-lH-imidazol som et fast materiale. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og ble deretter oppvarmet til 40°C i 2 timer. Deretter ble 50 g (0,3 mol) SEM-C1 dråpevis tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonen stanset med 1 liter vann, og produktet ble ekstrahert i 3 x 150 ml EtOAc. Etter tørking (NaS04) og konsentrering ble 51,2 g urent produkt erholdt. Rensing ved preparativ HPLC (37% EtOAc/63% hexan) ga 16,7 g (28%) av det ønskede produkt som en brun olje; """H NMR (CDC13) 8 -0,14 (s, 18), 0,61-1,0 (m, 4), 3,25-3,70 (m, 4), 5,76 (s, 2), 5,81 (s, 2), 0,61-1,0 (m, 4), 3,25-3,70 (m, 4), 5,76 (s, 2), 5,81 (s, 2), 6,91-7,06 (m, 2), 7,36 (s br, 1); MS (CI/CH4) m/z 463 (MH<+>).
Fremstilling 8
4- brom- 4'-( trifluormethyl)- 1, 1'- bis-[[( trimethylsilyl)-ethoxy]- methyl]- 2, 2'- bi- lH- imidazol
En blanding av 11,1 g (0,024 mol) av forbindelsen ifølge fremstilling 16 og250 ml CC14 ble behandlet med 4,89 g (0,028 mol) N-bromsuccinimid. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 3 timer, avkjølt, filtrert og konsentrert under dannelse av 12,5 g urent produkt. Flashkromatografi (5% EtOAc/hexan) ga 5,56 g (43%) av det ønskede produkt som en brun olje; <1>H NMR (CDC13) £-0,14 (s, 18), 0,65-1,00 (m, 4),
3,25-3,60 (m, 4), 5,70 (s, 2), 5,72 (s, 2), 7,00 (s, 1),
7,31 (s br, 1); MS (CI/CH4) m/z 541 (MH<+>).
Fremstilling 9
4- brom- 4'-( trifluormethyl)- 2, 2'- bi- lH- imidazol
En blanding av 4,9 g av forbindelsen ifølge fremstilling 17, 40 ml 40% HBr, 40 ml vann og 200 ml EtOH ble oppvarmet til 80°C i 3 timer. EtOH ble fjernet under vakuum, og den resulterende oppslemming ble nøytralisert med vandig K^ CO^. Det hvite, faste materiale (2,42 g, 96%) ble oppsamlet; smp. >260°C;
<1>H NMR (DMS0-d6) g-7,45 (s, 1), 7,95 (s br, 1); MS (EI ved 70eV) m/z 280 (M<+->F), 201 (M<+->Br).
Anal. beregn, for C^BrF^: C 29,92; N 1,43; N 19,94.
Funnet: C 29,80; H 1,53; N 19,75.
B. Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 1
4( 5)- cyano- 2, 2 '- bi- lH- imidazol
En prøve på 2,5 g (0,0124 mol) av produktet fra fremstilling 3 ble blandet med 200 ml 5% vandig ammoniumhydroxyd og ble oppvarmet til 60°C. Etter 1 time viste TLC (ethylacetat) og HPLC ((ODS C18-kolonne, partikkel 10) (acetonitril: 0,04 M natriumdihydrogenfosfat: p,04 M natriumhydrogenfosfat 1:2,5:2,5) 1,5 ml/minutt) at reaksjonen var fullført, .og at ikke noe ut-gangsmateriale var tilbake. Den avkjølte reaksjonsblanding ble forsiktig nøytralisert med iseddik under dannelse av 1,83 g (93%) av produkt som et lyserødt, fast materiale. Omkrystallisering (2-methoxyethanol) ga rent produkt med smp.
>260°C.
Eksempel 2
4- carbonitril- l- methyl- 2, 2'- bi- lH- imidazol ( a)
og
5- carbonitril- l- methyl- 2, 2'- bi- lH- imidazol ( b)
Under nitrogen ble en blanding av 0,92 g (0,023 mol)
60% natriumhydrid (vasket med hexan for å fjerne mineralolje) og 150 ml N,N-dimethylformamid tilsatt 3,4 g (0,021 mol) 4(5)-carbonitril-2,2<1->bi-lH-imidazol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50°C i 15 minutter for å sikre fullstendig anion-dannelse, ble avkjølt til romtemperatur, hvorpå 1,33 ml
(0,021 mol) jodmethan ble tilsatt. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med 3 x 200 ml ethylacetat. Etter tørking (vannfritt natriumsulfat) og konsentrering ble 4,6 g oljeaktig, fast materiale erholdt. De to isomerer ble separert ved flashkromatografi (hexanethyl-acetat 1:1) under dannelse av 1,5 g (40,5%) av (a) og 0,3 g (8,1%) (b). (a) smp. 237-239°C (toluen/isopropanol);
(b) smp. 238-239°C (toluen/isopropanol).
Eksempel 3
4- brom- 4'- cyano- 2, 2'- bi- lH- imidazol
En prøve av 1,52 g (5,4 mmol) av forbindelsen'ifølge frem' stilling 9 ble tilsatt til 250 ml 5% NH^OH. Det faste materiale oppløstes langsomt i løpet av 4 dager. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med HOAc, og 0,55 g (43%) av det ønskede produkt ble oppsamlet som et hvitt, fast materiale; smp. >260°C (EtOAc); IR (nujol) 2240 cm"1; 1E NMR (DMSO-dg) 7,35 (s, 1), 8,15 (s, 1); MS (EI ved 70 eV) m/z 237 (M<+>), 158 (M<+->Br),
131 (M<+->Br-HCN).
Anal. beregn, for C7H4BrN4: C 35,33; H 1,69; N 29,42.
Funnet: C 35,37; H 1,93; N 29,76.
Som tidligere angitt, kan visse 2,2<1->bi-lH-imidazoler
av formel I anvendes for å øke myocardial kontraktilkraft. Forbindelsene er således anvendbare som cardiotone midler ved behandling av hjertesvikt. Forbindelsene nedsetter også høyt blodtrykk og er således anvendbare som antihypertensive midler.
Hjertesvikt er en fysiologisk tilstand som resulterer fra det ventrikulære myocardiums manglende evne til å opprettholde riktig blodstrømning til det perifere kroppsvev, og innbefatter kongestiv hjertesvikt, bakoverrettet og foroverrettet hjertesvikt, høyre ventrikulær og venstre ventrikulær hjertesvikt, og hjertesvikt ved høyt og lavt minuttvolum. Hjertesvikt kan være forårsaket av myocardial ischemia, myocardialt infarkt, overdrevent alkoholforbruk, pulmonar emboli, infeksjon, anemi, arytmier og systemisk hypertensjon. Symptomer innbefatter tachycardia, utmattelse under anstrengelser, dyspnea, orthopnea og pulmonart ødem.
Behandling innbefatter enten fjerning eller korreksjon av den underliggende årsak, eller kontroll av hjertesvikttil-standen. Styring eller kontroll kan utføres ved økning av minuttvolumet eller ved nedsettelse av hjertearbeidsbelastninger Mens arbeidsbelastningen kan reduseres ved reduksjon av fysisk aktivitet og ved fysisk og emosjonell hvile, har økning av minuttvolumet tradisjonelt involvert digitalisbehandling. Digitalis stimulerer hjertets kontraktilkraft som øker minuttvolumet og forbedrer ventrikulær tømning. På denne måte nor-maliserer digitalisterapi venøst trykk og reduserer perifer vasokonstriksjon, sirkulær kongesjon og organ-hypoperfusjon.
Uheldigvis varierer optimale doser av digitalis med pasientens alder, størrelse og tilstand, og det terapeutiske og toksiske forhold er relativt snevert. I de fleste pasienter er den letale dose bare ca. 5 til 10 ganger den minimale effektive dose hvor toksiske effekter begynner å bli synlige ved bare 1,5 til 2,0 ganger den effektive dose. Av disse årsaker må dosen omhyggelig skreddersys for å passe til den individuelle pasient, og hyppige kliniske undersøkelser og elektrokardio-gram er nødvendig for å påvise tidligere tegn på digitalisintoksikasjon. Ikke desto mindre er digitalisintoksikasjon rapportert i opp til 1/5 av pasienter på sykehus som gjennomgår behandling.
Behovet for mindre toksiske cardiotone midler er således åpenbart. Det er nå funnet visse 2,2'-bi-lH-imidazoler som utviser kraftig cardiotonisk aktivitet og som sammenlignet med digitalis, har få toksiske virkninger.
Anvendeligheten av forbindelsene av formel I som cardiotone midler kan bestemmes ved administrering av testforbindelsen (0,1-100 mg/kg) intravenøst, intraperitonealt, intra-duodenalt eller intragastrisk i en egnet bærer til en bastard-hund (av hvilket som helst kjønn). Testhundene bedøves og prepareres ved isolering av en egnet arterie (f.eks. lårarterien eller halsarterien) og vene (f.eks. lår- eller ytre halsvene), innføring av polyethylenkatetere fylt med 0,1% heparin-Na for å nedtegne arterielt blodtrykk og administrere forbindelsene. Brystet åpnes ved splitting av sternum ved midtlinjen, eller ved et innsnitt ved det venstre femte interkostale rom, og en pericardial krone dannes for å understøtte.hjertet. En Walton-Brodie spenningsmåler syes til den høyre eller venstre ven-trikkel for å overvåke myocardial kontraktilkraft. En elektro-magnetisk strømningssonde kan anbringes rundt roten av den oppadstigende aorta for måling av minuttvolum minus koronar blodstrømning. Hjertesvikt fremkalles ved administrering av natriumpentobarbital (20 til 40 mg/kg) etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 0,25-2 mg/kg/min., eller propranolol-hydroklorid (4 mg/kg) etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 0,18 mg/kg/min. til blodet som gjennomstrømmer hjertet. Etter administrering av det ene eller andre av disse hjerte-depressive midler øker høyre atriale trykk dramatisk, og minuttvolumet nedsettes alvorlig. Reversering av disse effekter av testforbindelsen indikerer cardiotonisk aktivitet.
Forbindelsene kan administreres på forskjellig måte for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater til den pasient som behandles, enten topisk, oralt eller parenteralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Mengden av administrert forbindelse vil variere med pasienten, strengheten av hjerte-svikten og administreringsmåte.
For topisk, oral eller parenteral administrering er den cardiotonisk effektive mengde av forbindelsen og mengden som er nødvendig for å øke myocardial kontraktilkraft, fra 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag opptil 400 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,3 mg/kg kroppsvekt pr. dag opp til 120 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
For oral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 5 til 700 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis 15 til 235 mg aktiv bestanddel. For parenteral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. fra 5 til 700 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis 15 til 235 mg. Gjentatt daglig administrering av forbindelsene kan være ønskelig og vil variere med pasientens tilstand og administreringsmåte.
Enkelte av forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, utviser også anti-hypertensiv effekt, i særdeleshet 4 (5)-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol. Den anti-hy per tens ive aktivitet av forbindelsene kan lett bestemmes ved standard laboratorieprose-dyrer. Eksempelvis anvendes spontant hypertensive rotter (SHR) som veier 325-375 g (24-28 uker gamle) for denne testing. Kontinuerlig direkte nedtegnelse av arterielt blodtrykk og hjertevirksomhet bestemmes i fritt rørlige, bevisste og bedøvede rotter fra en kanylert venstre halsarterie. Testforbindelsen administreres (oralt (po) eller intravenøst (IV)) til SHR-rottem Resultater av in vivo-aktivitet på blodtrykksforandringer i SHR for 4(5)-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol viste en ED-20% på 4,6 mg/kg ved I.V.-administrering og en ED-20% på 10,5 ved oral administrering. Ytterligere oral administrering av denne forbindelse ga en doserelatert, midlere, arteriell trykknedsettelse (MAP) og en moderat økning i hjertevirksomhet (HR), og disse forandringer var av lang varighet (f.eks. ved 30 mg/kg en -36% MAP i 17 timer og en pluss 23% HR i 17 timer).
Som anvendt her, er uttrykket "pasient" ment å omfatte varmblodige dyr slik som sauer, hester, kveg, griser, hunder, katter og mennesker.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater slik som kapsler, piller,
tabletter, pastiller, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De faste enhetsdoseringsformer kan være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende f.eks. smøre-midler og inerte. fyllstoffer, slik som lactose, sucrose og maisstivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av generell formel 1 tabletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som lactose, sucrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, opp-brytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat.
For parenteral administrering kan forbindelsene administreres som injiserbare doser av en løsning eller suspensjon av forbindelsene i et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann, alkoholer, oljer og andre akseptable organiske løs-ningsmidler, med eller uten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater, er petroleumoljer og de av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse, f.eks. peanøttolje, soyabønneolje og mineralolje. Generelt er vann, saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerløsninger, ethanol og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycol eller 2-pyrrolidon, foretrukne væskeformige bærere, i særdeleshet for injiserbare løsninger.
Forbindelsene kan administreres i form av en depotinjek-sjon eller et implantatpreparat som kan formuleres på en slik måte at det muliggjøres en forlenget frigivelse av den aktive, bestanddel. Den aktive bestanddel kan presses til pellets eller små sylindre og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotinjeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som bionedbrytbare polymerer eller syn-tetiske silikoner, f.eks. Silastic<®>, en silikongummi fremstilt av Dow-Corning Corporation.
Som tilfelle er for alle klasser av forbindelser som er funnet å være anvendbare som kjemoterapeutiske midler, utviser visse undergrupper og visse spesifikke forbindelser bedre slutte-lige biologiske profiler enn andre av samme klasse: I foreliggende tilfelle er de forbindelser av formel I hvor både A
og B er hydrogen, foretrukne, hvori forbindelser hvori den ene eller andre av disse grupper er C^-Cg-alkyl, fenyl eller benzyl, er de dernest foretrukne. De foretrukne Y-substi-tuenter er methyl, halogen (klor eller brom), cyano, trifluormethyl eller fenyl. Foretrukne, spesifikke forbindelser er:
4 (5)-4' (5')-dicyano-2,21-bi-lH-imidazol, smp. >250°C; 4(5)-cyano-4<1>(5<1>)-trifluormethyl-2,2<1->bi-lH-imidazol, smp. >250°C; 4(5)-cyano-4'(5<1>)-fenyl-2,2<1->bi-lH-imidazol, smp. >260°C; 4(5)-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. >260°C; 4(5)-cyano-4'(5<1>)-(4-trifluormethylfenyl)-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. >250°C; 4(5)-cyano-4'(5')-(4-methoxyfenyl)-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. >280°C; 4(5)-cyano-l'-methyl-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. >270°C; 4,5-dibrom-4'(5')-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. >260°C; l-methyl-4-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. 215-218°C; l-methyl-5-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. 238-239°C; 4(5)-cyano-4<1>(5')-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. >260°C; 5'-klor-1'-methyl-4(5)-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. 259-261°C; I- ethyl-5-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. 117-118°C; 4'-klor-4(5)-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. >250°C; 4 *-methyl-4(5)-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. > 260°C; II- (fenylmethyl)-4(5)-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. 239-241°C; l'-ethyl-4(5)-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. 215-216°C; 1-(fenylmethyl)-4-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. 18 9-190°C; l'-fenyl-4(5)-cyano-2,2<1->bi-lH-imidazol, smp. 222-225°C; l'-ethenyl-4(5)-cyano-2,2'-bi-lH-imidazol, smp. >260°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive forbindelser av formelen
    hvori
    Yn er hydrogen, halogen, cyano, C-^-alkyl, C-^-alkoxy, CF3, fenyl og Rn~substituert fenyl; hvori R er hydrogen, C^_g-alkyl, halogen, C-^-alkoxy, CF3; n er 1 eller 2;
    B er hydrogen eller methyl, ethyl, vinyl, fenyl eller benzyl, og når B er forskjellig fra hydrogen, er CN- og/eller Y-substituenten i 4- eller 4<1->stillingene, karakterisert ved at en forbindelse av formel
    hvori Yn og B er som ovenfor definert, underkastes behandling med ammoniumhydroxyd under dannelse av forbindelser av formel
    hvori Y n oq ^ B er som ovenfor definert,
NO864695A 1985-11-25 1986-11-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,2'-bi-1h-imidazolderivater. NO167801C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80145885A 1985-11-25 1985-11-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO864695D0 NO864695D0 (no) 1986-11-24
NO167801B true NO167801B (no) 1991-09-02
NO167801C NO167801C (no) 1991-12-11

Family

ID=25181154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO864695A NO167801C (no) 1985-11-25 1986-11-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,2'-bi-1h-imidazolderivater.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0229922B1 (no)
JP (1) JPS62135461A (no)
KR (1) KR900000671B1 (no)
CN (1) CN86108027A (no)
AT (1) ATE74912T1 (no)
AU (1) AU585409B2 (no)
CA (1) CA1286301C (no)
DE (1) DE3684900D1 (no)
DK (1) DK562686A (no)
ES (1) ES2036520T3 (no)
FI (1) FI864751L (no)
GR (1) GR3004386T3 (no)
HU (1) HU205087B (no)
IL (1) IL80733A0 (no)
NO (1) NO167801C (no)
NZ (1) NZ218354A (no)
PH (1) PH22526A (no)
PT (1) PT83799B (no)
ZA (1) ZA868809B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4839375A (en) * 1987-07-28 1989-06-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (Aryl or heteroaromatic methyl)-2,2'-bi-1H-imidazoles and their use as anti-hypertensive agents
US7322704B2 (en) 2004-07-30 2008-01-29 Novalux, Inc. Frequency stabilized vertical extended cavity surface emitting lasers
JP4935090B2 (ja) * 2006-01-31 2012-05-23 ソニー株式会社 半導体発光装置
CN101676293B (zh) * 2008-09-18 2012-11-21 宁波大学 一种联咪唑有机膦化合物及其制备方法
CN102304089A (zh) * 2011-07-01 2012-01-04 中国科学院过程工程研究所 一种4,4′,5,5′-四硝基-2,2′-联咪唑的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT83799A (en) 1986-12-01
CA1286301C (en) 1991-07-16
PH22526A (en) 1988-10-17
KR900000671B1 (ko) 1990-02-02
AU6556586A (en) 1987-05-28
FI864751A7 (fi) 1987-05-26
NO167801C (no) 1991-12-11
NZ218354A (en) 1989-09-27
EP0229922A3 (en) 1988-03-30
IL80733A0 (en) 1987-02-27
DE3684900D1 (de) 1992-05-21
FI864751A0 (fi) 1986-11-21
EP0229922A2 (en) 1987-07-29
ES2036520T3 (es) 1993-06-01
FI864751L (fi) 1987-05-26
PT83799B (pt) 1988-08-17
ATE74912T1 (de) 1992-05-15
DK562686A (da) 1987-05-26
CN86108027A (zh) 1987-10-07
AU585409B2 (en) 1989-06-15
HU205087B (en) 1992-03-30
NO864695D0 (no) 1986-11-24
ZA868809B (en) 1987-07-29
EP0229922B1 (en) 1992-04-15
KR870004977A (ko) 1987-06-02
GR3004386T3 (no) 1993-03-31
JPS62135461A (ja) 1987-06-18
DK562686D0 (da) 1986-11-24
HUT42075A (en) 1987-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6073229B2 (ja) ［３−（１−（１ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−２−メチルフェニル］メタノールのエステル・プロドラッグ
NO158183B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylfenylamidiner.
US4602093A (en) Novel substituted imidazoles, their preparation and use
US4670450A (en) Cardiotonic thiazolones
EP0222358B1 (en) Cardiotonic heterocyclic oxazolones
JPS6261960A (ja) 不可逆性ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
NO167801B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,2&#39;-bi-1h-imidazolderivater.
DK159425B (da) 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf
US4623651A (en) Cardiotonic heterocyclocarbonyl- and acetyl-thiazolones
CN119798233A (zh) 一种at2r拮抗剂及其用途
US5681843A (en) Parabanic acid derivatives
EP0292711B1 (en) Cardiotonic tricyclic imidazolones
AU614029B2 (en) Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones
US4728661A (en) Cardiotonic phenyl oxazolones
JPS62242669A (ja) ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤のエステルプロドラツグ
EP0293777B1 (en) Cardiotonic tricyclic oxazolones
US5112841A (en) Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients
EP0502110B1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US5147863A (en) 2,2&#39;-bi-1H-imidazoles
NO157214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolcarboxylsyrederivater.
US4803210A (en) Cardiotonic tricyclic oxazolones
NO168473B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylthiazoloner.