DK159425B - 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK159425B
DK159425B DK213584A DK213584A DK159425B DK 159425 B DK159425 B DK 159425B DK 213584 A DK213584 A DK 213584A DK 213584 A DK213584 A DK 213584A DK 159425 B DK159425 B DK 159425B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
cyano
addition salts
acid
acid addition
Prior art date
Application number
DK213584A
Other languages
English (en)
Other versions
DK159425C (da
DK213584D0 (da
DK213584A (da
Inventor
Winton D Jones
Richard A Schnettler
Richard C Dage
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of DK213584D0 publication Critical patent/DK213584D0/da
Publication of DK213584A publication Critical patent/DK213584A/da
Publication of DK159425B publication Critical patent/DK159425B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159425C publication Critical patent/DK159425C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 159425 B
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutisk aktive 5-acyl-2-cyano-2-(lH)-pyridinoner, der er ejendommelige ved, at de har formlen
Ri H 0 hvor R er C3_1ø-alkyl > °9 10 R;l er methyl eller ethyl, eller er pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Disse forbindelser er anvendelige som cardio-toniske midler ved behandling af hjerteinfarkt og andre lidelser, der kræver styrkelse af hjertefunktionen med et cardiotonisk middel.
Eksempler på alkylgrupper er n-propyl, n-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl og decyl.
Forbindelserne med formlen I er anvendelige både i form af den frie base og i fom af syreadditions-20 salte, idet begge former er omfattet af den foreliggende opfindelse. Syreadditionssaltene er ganske enkelt den bedst egnede form til anvendelse, og i praksis er anvendelsen af saltet på højde med anvendelse af den frie base. Syrerne, der kan anvendes, omfatter sådan-25 ne, der, når de kombineres med den frie base, giver pharmaceutisk acceptable salte, dvs. salte, hvis anioner er forholdsvis uskadelige for dyreorganismen i de pharma-ceutiske doser, hvori saltene anvendes. I praksis er det bedst at danne sulfat-, phosphat-, methansulfat-30 eller lactatsalte. Andre er sådanne, !der er afledt af mineralsyrer (f.eks. saltsyre) og organiske syrer såsom eddikesyre, citronsyre, vinsyre, ethansulfonsyre, benz-ensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Syresaltene fremstilles ved standardmetoder såsom ved at op-35 løse den frie base i vandig eller vandig-alkohol-opløs-ning eller andre egnede opløsningsmidler, der indehol- 2
O
DK 159425 B
der den rigtige syre, og isolere ved at inddampe opløsningen, eller ved at omsætte den frie base i et organisk opløsningsmiddel, i hvilket tilfælde saltet udskilles direkte eller kan fås ved inddampning af opløsningen.
5 Almindeligvis fremstilles forbindelserne ifølge opfindelsen ved standardmetoder, der er kendt på området. En foretrukket syntese til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen indebærer gerne omsætning af en passende l-R-3-R^-2-(1-dimethylamino-l-10 methylidenyl)-1,3-propandion (II) med cyanaceta- mid (III) ifølge standard-Michåel-additionsreaktionsbetingelser. Fortrinsvis omsættes acetamidet (III) med natriumhydrid under argon i et inaktivt organisk opløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran), hvorved fås en an-15 ion, som derpå kondenseres med diketonen (II) ved at reaktanterne opvarmes sammen i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis tetrahydrofuran eller lignende. Fortrinsvis ligger reaktionstemperaturen på ca. 50°C, men reaktionen forløber godt ved temperaturer mellem stue-20 temperatur og 100°C. Opvarmning sker over et tidsrum på flere timer, men det foretrækkes at lade reaktionen forløbe natten over. Når R og R^ ikke er ens, fås en blanding af produkter, der adskilles ganske pænt ved lynchromatografi, hvor reaktionsproduktblandingen blan-25 des med 60-200 mesh silicagel, og kolonnen elueres med et passende opløsningsmiddelsystem (f.eks. 35% ethyla-cetat/65% methylenchlorid). Eluatfraktionerne overvåges af tyndtlagschromatografi.
Den ovenfor forklarede reaktion kan afbildes 30 på følgende måde: 35
O
3
DK 159425 B
Reaktionsskema A
H .N{CH3)2
H CN
R C Ri + H2C-C-NH2 - 5 V V ° 7 o o
II III
10 ° B S H
E"CyAyCN + Ε1-εγΛγεΝ R1 Η O K H 0
IVA IVB
15 hvor R og R^ er som tidligere defineret.
1-R-3R1“2-[(1-Dimethylamino)alkylidenyl]-I,3--propandionerne (II) fremstilles let ved at kondensere passende substituerede 1,3-propandioner (V) med det pas-20 sende substituerede Ν,Ν-dialkylamino-dialkoxymethan (f. eks. dimethylformamidacetaler) ifølge standardkondensationsreaktionsbetingelser, såsom f.eks. ved at bringe ækvimolære mængder af reaktanterne i berøring med hinanden, eventuelt i et inaktivt organisk opløsningsmiddel 25 og omrøre blandingen i 1-12 timer ved ca. stuetemperatur. Denne reaktion afbildes som følger:
Reaktionsskema B
30 H
R C R2
+ <CH30)2CHN(CH3)2 II
o o
35 V VI
DK 159425 B
4
O
hvor R og er som tidligere defineret.
Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1 5 4-[(Dimethylamino)methvlenyl]-3,5-nonandion
En blanding af 16,88 g (0,136 mol) dimethyl-formamiddimethylacetal og 21,2 g (0,136 mol) 3,5-nonandion omrøres natten over ved stuetemperatur under argon.
Den fremkomne røde olie koncentreres på en roterende 10 fordamper, hvilket giver 4-[(dimethylamino)methylenyl]--3,5-nonandion.
Eksempel 2 3-[(Dimethylamino)methylenyl]-2,4-octadion 15 En blanding af 7,11 g (0,50 mol) 2,4-octandi- on og 7,15 g (0,60 mol) dimethylformamiddimethylacetal omrøres natten over ved stuetemperatur under argon.
Den fremkomne røde olie inddampes på en roterende fordamper, destilleres derpå på kuglerør ved -15 mm, 20 140-155°C, hvilket giver 860 g (87%) 3-[(dimethylamino)- methyleno]-2,4-octanodion,
Eksempel 3 3- [(Dimethylamino)methvlenyl]-2,4-nonandion 25 10,00 g (0,0649 mol) 2,4-nonandion og 8,97 g (0,075 mol) N,N-dimethylformamid-dimethylacetal omrøres natten over ved stuetemperatur under argon. Den fremkomne orangefarvede væske inddampes på roterende fordamper, destilleres derpå på kuglerør ved -140°, 0,05 mm, 30 hvilket som udbytte giver 10,1 g (73%) af en lysegul væske.
Eksempel 4 4- [(Dimethylamino)-methylenyl]-3,5-decandion 10,00 g (0,067 mol) 3,5-decandion og 8,97 g 35 (0,075 mol) dimethylformamid-dimethylacetal omrøres ved stuetemperatur under argon natten over. Blandingen ind-
O
5
DK 159425 B
dampes på roterende fordamper, hvilket giver den ønskede forbindelse.
På lignende måde ved at substituere lR-3-R^--1,3-propandionerne i de foregående eksempler med de 5 ønskede 1,3-propandioner, der bærer de ønskede R- og R^~molekyldele, og ved i det væsentlige at følge metoderne i de foregående eksempler, fremstilles de ønskede mellemprodukter, der er nødvendige til fremstilling af forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen.
10
Fremstilling af slutprodukter Eksempel 5 5-(1-Oxopentyl)-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril 15 7,29 g 3-[(dimetmylamino)methylenyl]-2,4-oc- tandion (0,037 mol) tilsættes til en omrørt suspension af 3,36 g (0,04 mol) cyanoacetamid og 1,0 g (0,04 mol) natriumhydrid. Reaktionsblandingen omrøres og opvarmes natten over ved 50°C. Reaktionsblandingen neutraliseres 20 til pH 6 med eddikesyre og inddampes på roterende fordamper. Remanensen udrives med en 50:50 C^C^/^O-blan-ding og opsamles. Tilnærmelsesvis 3,0 g af dette pulver blandes med 8,0 g 60-200 mesh silicagel og lynchro-matograferes, idet der elueres med 35% EtOAc/65% 25 og der opsamles 65 ml-fraktioner. 600 mg 5-(l-oxopen- tyl)-l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril, smeltepunkt 216-217°C, opsamles i fraktionerne 5 og 6.
30 35 o 6
DK 159425 B
Eksempel 6 5- (1-Oxopentyl) -l,2-dihydro-6-ethyl-2-oxo-3-pyridin*-carbonitrll 7,8 g (0,037 mol) 4-[(dimethylamino)methylenyl]-5 -3,5-nonandion tilsættes til en omrørt suspension af 3,36 g (0,04 mol) cyanoacetamid og 1,0 g (0,04 mol) na-triumhydrid. Reaktionsblandingen omrøres og opvarmes natten over ved 50°C. Reaktionsblandingen neutraliseres til pH 6 med eddikesyre og inddampes til tørhed.
10 Remanensen udrives med en 50:50 C^C^/^O-blanding, hvilket giver et faststof, som chromatograferes over silicagel, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
15 Eksempel 7 5-(1-Oxohexyl)-6-methvl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridin--carbonitril 10,1 g (0,0475 mol) 3-[(dimethylamino)methyl" enyl]-2,4-nonandion opløst i 20 ml tør THF tilsættes 20 på én gang til en suspension af 4,20 g (0,050 mol) cyanoacetamid og 2,5 g (0,05 mol) natriumhvdrid i 175 ml tør THF ved stuetemperatur under argonatmosfære. Reaktionsblandingen opvarmes derpå til 50°C og omrøres natten over. Reaktionsblandingen afkøles til stuetempe-25 ratur og neutraliseres med 5,5 ml iseddike. Den fremkomne viskose orangefarvede blanding inddampes i vakuum og deles derpå mellem methylenchlorid og vand. Me-thylenchloridlaget fraskilles, ekstraheres med 5,0% na-triumbicarbonatopløsning, fraskilles, vaskes med salt-30 vandsopløsning, fraskilles, tørres (MgSO^), filtreres og inddampes på roterende fordamper, hvilket giver et faststof. Faststoffet udrives med 300 ml hexan og filtreres, hvilket giver 8,9 g (81%) af en forbindelsesblanding (smeltepunkt 55-159°C). Lynchromatografi og 35 eluering med 15% EtOAc/85% hexan giver den ønskede forbindelse, smeltepunkt 178-180°C.
O
7
DK 159425 B
Eksempel 8 5-(1-Oxohexyl)-6-ethyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridin-carbonitril 10,7 g (0,0475 mol) 4-[(dimethylamino)methyl-5 enyl)-3,5-decandion opløst i tør THF tilsættes på én gang til en suspension af 4,20 g (0,050 mol) cyanoacet-amid og 2,50 g (0,05 mol) natriumhydrid i tør THF ved stuetemperatur under argon. Reaktionsblandingen omrøres derpå under argon ved 50°C natten over. .Reaktions-10 blandingen får lov at køle af til stuetemperatur og neutraliseres med iseddike. Den fremkomne væske inddampes på roterende fordamper og deles derpå mellem methylen-chlorid og vand. Methylenchloridlaget ekstraheres med 5,01 NaHCO^, vaskes med saltvandsopløsning, fraskilles, 15 tørres (MgSO^) og inddampes. Remanensen chromatografe-res og giver den i overskriften nævnte forbindelse.
På lignende måde ved i hovedsagen at følge de ovenfor beskrevne metoder i eksemplerne 1-8 kan de forbindelser, hvor R er en alkylrest med mere end 5 car-20 bonatomer, let fremstilles. Sådanne særlige ‘forbindelser omfatter de heptanoyl-, octånoyl-, nonanovl- og de-canoyl-5-stillingshomologe af eksemplerne 5-8.
Forbindelserne med formlen I kan anvendes til behandling af hjerteinfarkt, herunder blodprop i hjertet, 25 forvægs- og-'bagvægshjerteinfarkt, hjerteinfarkt i venstre ventrikel eller i højre ventrikel eller til behandling af eventuelle andre tilstande, der kræver styrkelse af hjerfunktionen med et cardiotonisk middel.
Anvendeligheden af forbindelserne med formlen 30 X som cardiotoniske. midler kan påvises ved at indgive prøveforbindelsen (0,01-10 mg/kg) intravenøst, intrape-ritonealt, intraduodenalt eller intragastrisk i et pas- 35
O
8
DK 159425 B
sende bærestof til en bastardhund (af hvert køn). Forsøgshundene anæstetiseres og forberedes, ved at en passende arterie isoleres (f.eks. lårpulsåren eller en almindelig pulsåre) og vene (f.eks. Femoral eller ydre 5 halsvene), idet der indføres polyethylenkatetere fyldt med 0,1% heparin-Na hhv. til måling af arterieblodtryk og til indgivelse af forbindelser. Brystkassen åbnes ved spaltning af brystbenet i midtlinien eller ved indsnit ved venstre 5. ribbensmellemrum, og der formes en 10 pericardievugge til understøtning af hjertet. En Wal-ton-Brodie-spændingsmåler sutureres til højre eller venstre ventrikel til overvågning af myocardiets sammentrækningskraft. Der kan anbringes en elektromagnetisk strømningssonde omkring roden af den opadgående aorta 15 til måling af hjerteydelsen minus den koronare blodstrøm. Hjertesvigt fremkaldes ved at indgive natrium-pentobarbital (20-40 mg/kg) efterfulgt af en kontinuerlig infusion af 1-2 mg/kg/min. eller propranolol-hydro-chlorid (4 mg/kg) efterfulgt af en kontinuerlig infu-20 sion af 0,18 mg/kg/min. til blodet, der gennemstrømmer hjertet. Efter indgivelse af et af disse hjerte-svækningsmidler, stiger trykket i højre atrium dramatisk, og hjerteydelsén svækkes alvorligt. Ophævelse af disse virkninger ved hjælp af prøveforbindelsen vi-25 ser, at denne har cardiotonisk virkning.
30 35
O
9
DK 159425 B
Ved anvendelse af følgende forbindelser ifølge opfindelsen opnåedes de angivne resultater; π ΛΑχ % H ^0 10 MDL # R Ri Smp. (a) (b) (c) 20243 CH3(CH2)3 CH3 195-197 0,16 0,36 0,20 20382 CH3(GH2)4 CH3 178-180 0,44 2,5 0,39 20399 CH3(CH2)5 CH3 178-180 >1,0 >1,0 >1,0 20517 isopropyl CH3 224-226 0,35 1,65 0,24 20605 C3H7 CH3 198-199 0,08 2,49 0,20 Nødvendig dosis (mg/kg) indgivet intravenøst til opnåelse af a) 30% forøgelse af hjertets sammentrækningskraft b) 15% forøgelse af pulsen c) 20% formindskelse af blodtrykket
Forbindelserne kan indgives på forskellige måder for at opnå den ønskede virkning. Forbindelser-25 ne kan indgives alene eller i form af pharmaceutiske præparater til den patient, der behandles, enten oralt eller parenteralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Den mængde forbindelse, der indgives, “varierer afhængigt af patienten, hjertesvigtets sværhedsgrad 30 og indgivelsesmådén.
Til oral eller parenteral indgivelse ’ligger en cardiotonisk effektiv mængde forbindelse fra ca.
0,01 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag til op til ca.
35 o 10
DK 159425 B
500 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag og fortrinsvis fra ca. 0,10 op til ca. 200 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag.
Til oral indgivelse kan en enhedsdosis indeholde f.eks. fra 1,0 til 750 mg af det aktive stof, for-5 trinsvis ca. 10 til 250 mg aktivt stof. Til parenteral indgivelse kan en enhedsdosis indeholde f.eks. fra 5 til 500 mg aktivt stof, fortrinsvis ca. 10 til 250 mg. Gentagne daglige indgivelser af forbindelserne kan være ønskelige og vil variere afhængigt af patientens tilstand 10 og indgivelsesmåden.
Som anvendt her betyder udtrykket "patient" varmblodede, dyr, f.eks. fugle såsom kyllinger og kalkuner, og pattedyr såsom primater, mennesker, får, heste, køer og tyre, svin, hunde, katte, rotter og mus.
15 Til oral indgivelse kan forbindelserne forar bejdes som faste eller flydende præparater såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Faste enhedsdoseringsformer kan være en kapsel, som kan være af den almindelige ge-20 latinetype, der f.eks. indeholder smøremidler og inaktivt fyldstof såsom lactose, saccharose eller majsstivelse. Ved en anden udførelsesform kan forbindelserne med formlen I være slået til tabletter med de gængse tablet-basisstoffer såsom lactose, saccharose og majsstivelse, 25 kombineret med bindemidler såsom akacie, majsstivelse eller gelatine, disintegreringsmidler såsom kartoffelstivelse eller algininsyre og et smøremiddel såsom stearinsyre eller magnesiumstearat.
Til parenteral indgivelse kan forbindelserne 30 indgives som injicerbare doser af en opløsning eller suspension af forbindelsen i et fysiologisk acceptabelt fortyndingsmiddel med et pharmaceutisk bærestof, der kan være en steril væske såsom vand, alkoholer, olier og andre acceptable organiske opløsningsmidler med eller u-35 den'tilsætning af et overfladeaktivt middel eller andre pharmaceutisk acceptable hjælpestoffer. Som eksempler o 11
DK 159425 B
på olier, der kan anvendes i disse præparater, kan nævnes olier af jordolie, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprindelse, f.eks. jordnøddeolie, sojabønneolie og mineralolie. Almindeligvis foretrækkes vand, salt-5 vandsppløsning, vandig dekstrose og beslægtede sukkeropløsninger, ethanol og glycoler såsom propylenglycol eller polyethylenglycol eller 2-pyrrolidon, som flydende bærestoffer, især til injicerbare opløsninger.
Forbindelserne kan indgives i form af en de-10 potinjektion eller et implanteringspræparat, der kan sammensættes på en sådan måde, at der fås protraheret frigivelse af det aktive stof. Det aktive stof kan presses til pellets eller små cylindre og implanteres subcutant eller intramuskulært som depotinjektioner 15 eller implantater. Til'implantater kan der benyttes inaktive materialer såsom bionedbrydelige polymere eller syntetiske silicoher, f.eks. "Silastic", en sili-conegummiart, der fremstilles af Dow-Corning Corporation.
20 Som det gælder inden for mange store klasser forbindelser,foretrækkes visse subgeneriske og visse specifikke typer inden for klassen af hensyn til den pharmaceutiske aktivitet ved behandlingen af sygelige tilstande hos mennesker. I det foreliggende tilfælde 25 er de foretrukne forbindelser med formlen I sådanne, hvor R er n-butyl eller n-pentyl. De mest foretrukne specifikke forbindelser er 3-cyano-6-methyl-5-n-penta-noyl-2(lH)pyridinon og 3-cyano-6-ethyl-5-n-pentanoyl--2(IH)pyridinon. Af de øvrige forbindelser i den ge-30 neriske forbindelsesklasse er de næstmest foretrukne forbindelser sådanne, hvor R er pentyl, dvs. de specifikke forbindelser 3-cyano-6-methyl-5-n-hexanoyl-2(IH)-pyridinon og 3-cyano-6-ethyl-5-n-hexanoyl-2 (IH,) -pyridinon.
35

Claims (2)

  1. 0 H C tt ** r-cyY »1 H "o hvor R er C3_10-alkyl, og 10 % er methyl eller ethyl, eller er pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
  2. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er n-butyl eller n-pentyl.
DK213584A 1983-04-29 1984-04-27 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf DK159425C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49008183 1983-04-29
US06/490,081 US4568751A (en) 1983-04-29 1983-04-29 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK213584D0 DK213584D0 (da) 1984-04-27
DK213584A DK213584A (da) 1984-10-30
DK159425B true DK159425B (da) 1990-10-15
DK159425C DK159425C (da) 1991-03-18

Family

ID=23946554

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK213584A DK159425C (da) 1983-04-29 1984-04-27 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf
DK213284A DK159424C (da) 1983-04-29 1984-04-27 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK213284A DK159424C (da) 1983-04-29 1984-04-27 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4568751A (da)
EP (2) EP0124089B1 (da)
JP (2) JPS59206355A (da)
KR (2) KR900005011B1 (da)
AR (1) AR240313A1 (da)
AT (2) ATE25678T1 (da)
AU (2) AU557543B2 (da)
CA (2) CA1256880A (da)
DD (1) DD223444A5 (da)
DE (2) DE3462503D1 (da)
DK (2) DK159425C (da)
ES (2) ES531911A0 (da)
GR (2) GR81967B (da)
HU (2) HU191928B (da)
IE (2) IE57285B1 (da)
IL (2) IL71649A (da)
NO (2) NO164416C (da)
NZ (2) NZ207961A (da)
PH (1) PH20256A (da)
PT (2) PT78493B (da)
SU (1) SU1299505A3 (da)
ZA (2) ZA843034B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853395A (en) * 1983-04-29 1989-08-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties
US4731371A (en) * 1984-03-29 1988-03-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents
US4568751A (en) * 1983-04-29 1986-02-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones
US4992452A (en) * 1983-04-29 1991-02-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure
US5118696A (en) * 1983-04-29 1992-06-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure
US5428045A (en) * 1983-04-29 1995-06-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-acyl-2-(1H)-pyridinoes
US4732982A (en) * 1983-11-03 1988-03-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US5212314A (en) * 1983-11-03 1993-05-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4657919A (en) * 1984-08-03 1987-04-14 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Pyridone esters as inotropic agents
US4650806A (en) * 1985-01-14 1987-03-17 Sterling Drug Inc. Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2531035A1 (de) * 1975-07-11 1977-01-27 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 5-cyanpyridonen-(6)
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
GB1596887A (en) * 1977-07-15 1981-09-03 Rohm & Haas 2-pyridone derivatives and their use as plant growth regulators
DE3005069A1 (de) * 1980-02-11 1981-08-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Pyridonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
DE3106460A1 (de) * 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4524149A (en) * 1982-03-15 1985-06-18 Sterling Drug Inc. 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4412077A (en) * 1982-03-15 1983-10-25 Sterling Drug Inc. Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone
US4568751A (en) * 1983-04-29 1986-02-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone

Also Published As

Publication number Publication date
IE841047L (en) 1984-10-29
SU1299505A3 (ru) 1987-03-23
PT78491A (en) 1984-05-01
EP0124089A1 (en) 1984-11-07
JPH058192B2 (da) 1993-02-01
AU571219B2 (en) 1988-04-14
CA1256880A (en) 1989-07-04
NZ207961A (en) 1986-09-10
DK213284D0 (da) 1984-04-27
NZ207960A (en) 1987-05-29
PT78493A (en) 1984-05-01
AR240313A1 (es) 1990-03-30
KR900005011B1 (ko) 1990-07-16
EP0124090A1 (en) 1984-11-07
PT78493B (en) 1986-05-20
NO841691L (no) 1984-10-30
DK159424B (da) 1990-10-15
IE57273B1 (en) 1992-07-01
NO164415C (no) 1990-10-03
DE3462503D1 (en) 1987-04-09
DK159425C (da) 1991-03-18
DE3462889D1 (de) 1987-05-07
KR840008322A (ko) 1984-12-14
JPS59206355A (ja) 1984-11-22
IE57285B1 (en) 1992-07-15
PT78491B (en) 1986-05-22
ATE26262T1 (de) 1987-04-15
NO164416B (no) 1990-06-25
HUT34006A (en) 1985-01-28
ES531910A0 (es) 1985-06-01
HUT34007A (en) 1985-01-28
ZA843034B (en) 1984-11-28
JPS59206356A (ja) 1984-11-22
DK213584D0 (da) 1984-04-27
PH20256A (en) 1986-11-14
JPH0579668B2 (da) 1993-11-04
IE841046L (en) 1984-10-29
DK213584A (da) 1984-10-30
KR840008323A (ko) 1984-12-14
EP0124089B1 (en) 1987-03-04
ATE25678T1 (de) 1987-03-15
DK159424C (da) 1991-03-18
ES8505955A1 (es) 1985-06-01
AU2714184A (en) 1984-11-01
NO841690L (no) 1984-10-30
ZA843033B (en) 1984-11-28
IL71648A (en) 1987-11-30
IL71648A0 (en) 1984-07-31
AU2713184A (en) 1984-11-01
IL71649A0 (en) 1984-07-31
EP0124090B1 (en) 1987-04-01
KR900005010B1 (ko) 1990-07-16
HU191753B (en) 1987-04-28
IL71649A (en) 1987-10-30
NO164415B (no) 1990-06-25
DD223444A5 (de) 1985-06-12
NO164416C (no) 1990-10-03
CA1242443A (en) 1988-09-27
HU191928B (en) 1987-04-28
DK213284A (da) 1984-10-30
ES8505956A1 (es) 1985-06-01
US4568751A (en) 1986-02-04
GR81990B (da) 1984-12-12
AU557543B2 (en) 1986-12-24
ES531911A0 (es) 1985-06-01
GR81967B (da) 1984-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
US4853395A (en) Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties
DK159425B (da) 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf
JPS6163667A (ja) ベンゾキサジノン類，その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
JPS61183222A (ja) ピロール‐３‐カルボキシレート強心剤
US4731371A (en) Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents
US4769380A (en) Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
US5212315A (en) Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
HU197004B (en) Process for producing cardiotonic pyridinyl-carbonyl-thiazolone derivatives
JPS5885865A (ja) 新規な４−アロイルイミダゾリジン−２オン類
US4992452A (en) Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure
US3518256A (en) 2 - (2 - (5 - nitro - 2 - furyl)vinyl)pyridine derivatives and process for preparation thereof
US4920229A (en) Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4732982A (en) Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4849522A (en) Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US3499004A (en) Thiophene-2-aldehyde-thiosemicarbazone
US5118696A (en) 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure
US5428045A (en) 5-acyl-2-(1H)-pyridinoes
US5212314A (en) Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
NO157214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolcarboxylsyrederivater.
US3539585A (en) 4-hydroxy-2-thiazoline-5-alkanoic acids
US5043449A (en) Certain alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
EP0140375B1 (en) Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1h)-pyridinones
GB2076807A (en) 4,5-Dihydro-6(pyridinyl)-3(2H)- pyridazinones

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed