NO164415B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164415B NO164415B NO841691A NO841691A NO164415B NO 164415 B NO164415 B NO 164415B NO 841691 A NO841691 A NO 841691A NO 841691 A NO841691 A NO 841691A NO 164415 B NO164415 B NO 164415B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- cyano
- lower alkyl
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- -1 NH 4 Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 5
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 abstract 2
- 125000002541 furyl group Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical class 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- VWDGFATULZXSSY-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-oxo-6-phenyl-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C VWDGFATULZXSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFPLABCPUDQKRX-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C AFPLABCPUDQKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLEHOJCIGVYGIC-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound CN(C)C(C(C)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FLEHOJCIGVYGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAIINYDXTGICII-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylsulfanylphenyl)-2-oxo-5-propanoyl-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)NC(C=2C=CC(SC)=CC=2)=C1C(=O)CC BAIINYDXTGICII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCPREFULXHVXGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-2-methyl-6-oxo-1h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(C#N)C(=O)NC=1C FCPREFULXHVXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N methane;sulfuric acid Chemical compound C.OS(O)(=O)=O LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Nye forbindelser av formel. og farmasøytisk akseptable salter derav hvori R3 er H, -CSN, NH, CONH2 og COOR,. R er hydrogen eller lavere alkyl,. R4 er hydrogen eller lavere alkyl,. R5 er fenyl, X-substituert fenyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl og OR hvori R er hydroxy eller lavere alkoxy, og X er lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, halogen, nitro, lavere alkanoyl, alkoxycarbonyl, carboxy, cyano, NH.,, CONH, amidino, imidazol-2-yl og CF, og. Rg er hydrogen, methyl, ethyl eller R,.,. utviser terapeutisk aktivitet. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 5-acyl-2-(1H)-pyridinoner som er anvendbare som cardiotone midler.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R er H, -C=N, R4 er hydrogen eller lavere alkyl,
R,- er fenyl, X-substituert fenyl og OR hvori R er hydroxy eller lavere alkoxy, og X er lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, halogen, nitro, lavere alkanoyl, alkoxycarbonyl, carboxy, cyano, NB^, CONI^, amidino og CF3, og
Rg er hydrogen, methyl, ethyl eller Rj..
Disse forbindelser er anvendbare som cardiotone midler ved behandling av hjertesvikt og andre tilstander som krever styrkning av hjertevirksomheten med et cardiotont middel.
Som anvendt her, innbefatter uttrykket "alkyl" rettkjedede eller forgrenede hydrocarbylradikaler.
Uttrykket "X-substituert fenyl" innbefatter disse substituenter, fortrinnsvis lokalisert i para-stilling, men innbefatter også ortho- og meta-substituerte forbindelser. Uttrykket "lavere" for å angi alkyl, alkoxy, alkylthio, omfatter de radikaler som har 1 til 6 carbonatomer. Innbefattet blant andre "x"-radikaler er alkoxycarbonyl (-COO-lavere alkyl),
lavere alkanoyl (-CO-lavere alkyl), amidino
og halogen innbefatter fortrinnsvis klor og brom, men omfatter alle halogenmedlemmer.
Forbindelsene av formel I er anvendbare både i fri base-form og i form av syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssaltene er en mer hensiktsmessig anvendelsesform, og i praksis vil anvendelse av saltet svare til anvendelse av den frie base. Syrene som kan anvendes, innbefatter de som med den frie base danner farmasøytisk akseptable salter, dvs. salter hvis anioner er relativt ufarlige for dyreorganismen i farmasøytiske doser av saltene. I praksis er det hensiktsmessig å danne sulfat, fosfat, methansulfat eller lactatsalter. Andre er de som avledes fra uorganiske syrer (f.eks. saltsyre) og organiske syrer slik som eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, ethansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende. Syre-saltene fremstilles etter standardmetoder slik som oppløsning av den frie base i vandig eller vandig-alkoholisk løsning eller andre egnede løsningsmidler inneholdende den egnede syre, og isolering ved fordampning av løsningen, eller ved omsetning av den frie base i et organisk løsningsmiddel, i hvilket tilfelle saltet utskilles direkte eller kan erholdes ved konsentrering av løsningen.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et l-R5-3-Rg-2-(1-dimethylamino-l-R^-methyli-denyl)-1,3-propandion av formel
hvori R4, R5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et egnet R^-substituert acetoacetamid av formel
hvori R3' er cyano, -C02H, lavere alkyl eller -N=CH-fenyl.
Fortrinnsvis omsettes det substituerte acetamid
med natriumhydrid under argon i et inert organisk løsnings-middel (f.eks. tetrahydrofuran) under dannelse av et anion som deretter kondenseres med diketon (II) ved oppvarmning av reaktantene i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran og lignende. Fortrinnsvis er temperaturen ved reaksjonen rundt 50°C selv om reaksjonen forløper godt ved temperaturer mellom romtemperatur og 100°C. Oppvarmingen fortsettes i flere timer selv om det foretrekkes å la reaksjonen forløpe over natten. Når Rj. og Rg ikke er like, erholdes en blanding av produkter som separeres lett ved flash-kromatografi hvori reaksjonsproduktet blandes med 60-200 mesh silicagel og kolonnen elueres med et egnet løs-ningsmiddelsystem (f.eks. 35% ethylacetat - 65% methylen-klorid). Eluatfraksjonene overvåkes ved tynnskiktskromato-grafi.
Den foregående reaksjon illustreres som følger:
hvori R., Rr og R, er som tidligere definert, R," er cyano, 4 5 o 0 -C02H, lavere alkyl eller NH2> Rg' er cyano, -C02H, lavere alkyl eller -N=CH-fenyl. l-R5 t.-3R6,-2- [ (1-dimethylamino) -alkylidenyl]-1,3-propandioner fremstilles lett ved kondensering av de egnede R5, Rg-l,3-propandioner med det egnede R4-substituerte N,N-dialkylamino-dialkoxymethan (f.eks. dimethylformamid-acetaler) etter standard kondensasjonsreaksjonsbetingelser, slik som f.eks. at ekvimolare mengder av reaktantene bringes sammen, eventuelt i et inert organisk løsningsmiddel, og blandingen omrøres i 1-12 timer ved rundt romtemperatur. Denne reaksjon illustreres som følger:
hvori R., Rr og R,, er som tidligere definert.
4 t> O
I de tilfeller hvori X er forskjellig fra lavere alkyl, hydroxy, alkoxy, halogen, nitro, cyano, amino og R^ er forskjellig fra cyano, foretrekkes det å fremstille en forbindelse av formel I hvori X er cyano, og deretter omdanne cyanogruppen etter kjente metoder til de ønskede substituenter. Eksempelvis kan cyanogruppen omdannes til en carboxylgruppe ved hydrolysering av nitrilet med 6N saltsyre, svovelsyre og/eller andre uorganiske syrer under standardbetingelser slik som ved oppvarmning ved tilbakeløpstemperaturer i 12-24 timer. Carboxylgruppen kan omdannes til en alkoxycarbonylgruppe etter standard Fisher forestringsprosedyrer slik som oppvarmning
av de carboxy-holdige forbindelser med en egnet alkohol i nærvær av en syre, f.eks. 3% saltsyre. De carboxamido-holdige forbindelser kan fremstilles ved å omdanne alkoxycarbonyl-
gruppen ved oppvarmning av esterne i nærvær av ammoniakk eller et egnet amin, fortrinnsvis i en trykkbombe til 100-150°C i et inert løsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen og lignende. Alternativt kan carboxamidogruppen fremstilles ved hydrolyse av et nitril med konsentrert svovelsyre ved oppvarmning på et dampbad til temperaturer på 50-100°C. I de tilfeller hvori Rg er cyano, foretrekkes det å ha den endelig ønskede X-substituent på fenylringen før Michael-addisjonsreaksjonen mellom 1- R^-3-Rg-2-(1-dimethylamino-l-R^-methylidenyl)-1,3-propan-dion og det cyano-substituerte acetamid.
Amidinoforbindelsene fremstilles fra de tilsvarende nitriler hvori nitrilet omdannes til en iminoether som omdannes til amidinogruppen ved behandling av iminoetheren med ammoniakk i alkohol ved temperaturer på 0°C til romtemperatur.
I de tilfeller hvori R^-substituenten er hydrogen, foretrekkes det kjemisk å fjerne cyanogruppen fra en forbindelse av formel I ved standardteknikker slik som omdannelse av cyanogruppen til et carboxylradikal ved behandling med en sterk syre, hvoretter forbindelsen decarboxyleres.
Fremstilling av forbindelsene av formel I illustreres
i etterfølgende eksempler.
Fremstilling av utgangsmaterialer av l-R^-3-R -2-(1-dialkyl-amino- 1- R^- methylidinyl)- 1, 3- propandicner
E ksempel 1
2- dimethylaminomethylenyl- l- fenyl- 1, 3- butandion
En blanding av 24,00 g (0,15 mol) 1-benzoylaceton og dimethylformamid-dimethylacetal ble omrørt over natten ved romtemperatur og under argon. Den resulterende rødfarvede blanding ble konsentrert på rotasjonsfordamperen og ble deretter oppløst i THF (tetrahydrofuran).. Den resulterende løs-ning ble omrørt og oppvarmet til kokning og ble langsomt for-tynnet med hexan. Ved blakningspunktet ble oppvarmningen avbrutt. En orange gummi ble utfelt og stivnet hurtig. Blandingen ble avkjølt på et isbad og filtrert under dannelse av 25,25 g (78%) 2-(dimethylamino)-1-fenyl-l,3-butandion,
smp. 72-74°C.
Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 2
5- acetvl- l, 2- dihydro- 2- oxo- 6- fenyl- 3- pyridincarbonitril
2,50 g (0,03 mol) cyanoacetamid ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid i 150 ml THF, og blandingen ble oppvarmet til 50°C. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur hvorpå 3- [ (dimethylamino)-methylenyl ] -1-f enyl-1, 3-butandion (6,52 g, 0,03 mol) oppløst i 20 ml THF ble tilsatt alt på
en gang. Suspensjonen ble oppvarmet og omrørt ved 50°C over natten. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur. ble behandlet med eddiksyre til pH 6 og konsentrert på en rotasjonsfordamper. Opparbeidelsen som beskrevet i eksempel 5, ga 3,0 g av et gult pulver. Pulveret ble blandet med 10 g silicagel (60-200 mesh) og ble flash-kromatografert og eluert med 25% EtOAC - 75% CH2Cl2, og 50 ml's fraksjoner ble oppsamlet under dannelse av 1,1 g 5-acetyl-l,2-dihydro-2-oxo-6-fenyl-3-pyridincarbonitril, smp. 259-261°C i fraksjon 11 til 20.
Eksempel 3
5- benzoyl- l, 2- dihydro- 6- methyl- 2- oxo- 3- pyridincarbonitril
Kromatografi som beskrevet i eksempel 6, ga 1,1 g 5-benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridincarbonitril i fraksjon 24 til 40, smp. 265-261°C.
Eksempel 4
3- cyano- l, 2- dihydro- 6- methyl- 2- oxo- 5- pvridincarboxylsvre-ethvlester
6,5 g (0,050 mol) ethylacetoacetat og 7,14 g (0,060 mol) dimethylformamid-dimethylacetal ble omrørt under argon over natten. Den resulterende rødaktige olje ble konsentrert på
en rotasjonsfordamper, og konsentratet ble deretter oppløst i 10 ml THF og raskt tilsatt til en suspensjon av 4,20 g (0,050 mol) cyanoacetamid og natriumhydrid i 175 ml THF. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og omrørt over natten ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert til pH 6 med eddiksyre og ble konsentrert på rotasjonsfordamperen. Resi-duet ble triturert med en 50:50 CH2Cl2-H20-blanding, ble
oppsamlet og omkrystallisert (EtOAC) under dannelse av 4,7 g 3-cyano-l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-5-pyridincarboxyl-syre-ethylester, smp. 208-210°C.
Eksempel 5
6- ethyl- l, 2- dihydro- 5- [ ( methvlthio) - benzovn- 2- oxo- 3- pyrldln-carbonltrll og 5-( 1- oxopropvl)- 1, 2- dihvdro- 6-( 4- methvlthio-fenyl)- 2- oxo- 3- pyridincarbonitrll
2,66 g (0,12 mol) 1-[4-((methylthio)-fenyl)]-l,3-pentandion og 1,7 9 g (0,015 mol) dimethylformamid-dimethylacetal ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den resulterende røde olje ble konsentrert på rotasjonsfordamperen, og konsentratet ble oppløst i THF og tilsatt til en suspensjon av 0,84 g (0,010 mol) cyanoacetamid og 0,25 g (0,010 mol) natriumhydrid i 50 ml THF og ble under konstant omrøring oppvarmet til 50°C i 15 minutter og deretter avkjølt. Blandingen ble brakt til pH 6 med eddiksyre og konsentrert. Resi-duet ble oppløst i CH2C12, ble ekstrahert med 5% NaHCOg, vasket med saltvann, fraskilt, tørket (MgS04) og filtrert. Konsentrering på rotasjonsfordamperen ga en gul gummi som stivnet, ved triturering med Et20. Omkrystallisering (EtOAC) ga 1,37 g med smp. 208-210°C. HPLC (u "Bondpack" CN kolonne), 55% MeOH/45% H20) viste to topper i et grovt 40:60-forhold.
Forbindelsene av generell formel I kan anvendes ved behandling av hjertesvikt innbefattende kongestiv hjertesvikt, bakoverrettet .hjertesvikt, foroverrettet hjertesvikt, venstre ventrikulær hjertesvikt eller høyre ventrikulær hjertesvikt, eller ved behandling av en hvilken som helst annen tilstand som krever styrking av hjertevirksomheten med et cardiotont middel.
Anvendeligheten av forbindelsene av formel I som cardiotone midler kan bestemmes ved administrering av testforbindelsen (0,01-10 mg/kg) intravenøst, intraperitonealt, intra-duodenalt eller intragastrisk i en egnet bærer til en bastard-hund (av hvilket som helst kjønn). Testhundene bedøves og prepareres ved å isolere en egnet arterie (f.eks. lårarterien eller en felles halsarterie) og vene (f.eks. lårvene eller-ytre halsvene) og innføre polyethylen-katetere fylt med 0,1% heparin-Na for å avlese arterielt blodtrykk og administrere forbindelser. Brystet åpnes ved å splitte sternura ved midt-linjen eller ved et innsnitt ved det venstre femte inter-costale rom, og en pericardial krone dannes for å understøtte hjertet. En Walton-Brodie styrkemåler syes til den høyre eller venstre ventrikkel for å overvåke myocardial kontraktil kraft. En elektromagnetisk strømningssonde kan anbringes rundt roten av den oppstigende aorta for å måle minuttvolum minus koronar blodstrømning. Hjertesvikt fremkalles ved administrering av natriumpentobarbital (20 til 40 mg/kg) etterfulgt av en kontinuerlig infusjon på 1-2 mg/kg/min. av propranolol-hydroklorid (4 mg/kg) etterfulgt av en kontinuerlig infusjon av 0,18 mg/kg/min.' til blodet som gjennom-strømmer hjertet. Etter administrering av disse hjerte-depressive midler øker det høyre arterielle trykk dramatisk, og minuttvolumet nedsettes alvorlig. Motvirkning av disse effekter av testforbindelsen indikerer cardioton aktivitet.
Forbindelsene kan administreres på forskjellig måte for
å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater til den pasi-ent som skal behandles enten oralt eller parenteralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Mengden av administrert forbindelse vil variere med pasienten, strengheten av hjerte-svikten og administreringsmåten.
For oral eller parenteral administrering er den cardiotont effektive mengde av forbindelsen fra 0,01 mg/kg kroppsvekt pr. dag opptil 500 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 0,10 mg/kg kroppsvekt pr. dag opptil 200 mg/kg pr. dag.
For oral administrering kan en enhetsdose inneholde f.eks. 1,0 til 750 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis 10 til 250 mg aktiv bestanddel. For parenteral administrering kan en enhetsdose inneholde f. eks. fra ii til 500 mg aktiv bestanddel, fortrinnsvis fra 10 til 250. Gjentatte daglige adminis-treringer av forbindelsene kan være ønskelige og vil variere med pasientens tilstand og administreringsmåten.
Som tilfellet er for mange store klasser av forbindelser, er visse undergrupper og visse spesifikke medlemmer av klassen foretrukne på grunn av den farmasøytiske aktivitet ved behandling av sykdomstilstander i mennesker. I dette tilfelle er de foretrukne forbindelser av formel I de hvori R5 er enten fenyl eller X-substituert fenyl og Rg er methyl eller ethyl. Den foretrukne Rg-substituent er cyano.
Den foretrukne R^-substituent er hydrogen.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori R3 er H, -C=N, R^ er hydrogen.eller lavere alkyl,
R,, er fenyl, X-substituert fenyl og OR hvori R er hydroxy eller lavere alkoxy, og X er lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, halogen, nitro, lavere alkanoyl, alkoxycarbonyl, carboxy, cyano, NI^, CONI^, amidino og CF3, og
Rg er hydrogen, methyl, ethyl eller R,-, karakterisert ved at et l-R5-3-Rg-2-(1-dimethylamino-l-R^-methylidenyl)-1,3-propandion av formel hvori , R 5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et egnet R^-substituert acetoacetamid av formel
hvori R31 er cyano, -C02H, lavere alkyl eller -N=CH-fenyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvori R5 er fenyl eller X-substituert fenyl, Rg er methyl eller ethyl, R^ er cyano og R4 er H, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/490,081 US4568751A (en) | 1983-04-29 | 1983-04-29 | 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841691L NO841691L (no) | 1984-10-30 |
| NO164415B true NO164415B (no) | 1990-06-25 |
| NO164415C NO164415C (no) | 1990-10-03 |
Family
ID=23946554
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841690A NO164416C (no) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | Analogiremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner. |
| NO841691A NO164415C (no) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841690A NO164416C (no) | 1983-04-29 | 1984-04-27 | Analogiremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4568751A (no) |
| EP (2) | EP0124089B1 (no) |
| JP (2) | JPS59206355A (no) |
| KR (2) | KR900005011B1 (no) |
| AR (1) | AR240313A1 (no) |
| AT (2) | ATE25678T1 (no) |
| AU (2) | AU557543B2 (no) |
| CA (2) | CA1256880A (no) |
| DD (1) | DD223444A5 (no) |
| DE (2) | DE3462503D1 (no) |
| DK (2) | DK159425C (no) |
| ES (2) | ES531911A0 (no) |
| GR (2) | GR81967B (no) |
| HU (2) | HU191928B (no) |
| IE (2) | IE57285B1 (no) |
| IL (2) | IL71649A (no) |
| NO (2) | NO164416C (no) |
| NZ (2) | NZ207961A (no) |
| PH (1) | PH20256A (no) |
| PT (2) | PT78493B (no) |
| SU (1) | SU1299505A3 (no) |
| ZA (2) | ZA843034B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853395A (en) * | 1983-04-29 | 1989-08-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties |
| US4731371A (en) * | 1984-03-29 | 1988-03-15 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents |
| US4568751A (en) * | 1983-04-29 | 1986-02-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones |
| US4992452A (en) * | 1983-04-29 | 1991-02-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure |
| US5118696A (en) * | 1983-04-29 | 1992-06-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure |
| US5428045A (en) * | 1983-04-29 | 1995-06-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-acyl-2-(1H)-pyridinoes |
| US4732982A (en) * | 1983-11-03 | 1988-03-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones |
| US5212314A (en) * | 1983-11-03 | 1993-05-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones |
| US4657919A (en) * | 1984-08-03 | 1987-04-14 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Pyridone esters as inotropic agents |
| US4650806A (en) * | 1985-01-14 | 1987-03-17 | Sterling Drug Inc. | Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2531035A1 (de) * | 1975-07-11 | 1977-01-27 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 5-cyanpyridonen-(6) |
| US4072746A (en) * | 1975-10-14 | 1978-02-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones |
| GB1596887A (en) * | 1977-07-15 | 1981-09-03 | Rohm & Haas | 2-pyridone derivatives and their use as plant growth regulators |
| DE3005069A1 (de) * | 1980-02-11 | 1981-08-20 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Pyridonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung |
| DE3106460A1 (de) * | 1980-03-03 | 1982-01-28 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US4524149A (en) * | 1982-03-15 | 1985-06-18 | Sterling Drug Inc. | 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use |
| US4412077A (en) * | 1982-03-15 | 1983-10-25 | Sterling Drug Inc. | Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone |
| US4568751A (en) * | 1983-04-29 | 1986-02-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones |
| DE3406329A1 (de) * | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
-
1983
- 1983-04-29 US US06/490,081 patent/US4568751A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-04-19 AU AU27131/84A patent/AU557543B2/en not_active Ceased
- 1984-04-19 AU AU27141/84A patent/AU571219B2/en not_active Ceased
- 1984-04-24 AR AR296404A patent/AR240313A1/es active
- 1984-04-24 ZA ZA843034A patent/ZA843034B/xx unknown
- 1984-04-24 ZA ZA843033A patent/ZA843033B/xx unknown
- 1984-04-25 ES ES531911A patent/ES531911A0/es active Granted
- 1984-04-25 ES ES531910A patent/ES8505955A1/es not_active Expired
- 1984-04-26 NZ NZ207961A patent/NZ207961A/en unknown
- 1984-04-26 AT AT84104703T patent/ATE25678T1/de active
- 1984-04-26 CA CA000452889A patent/CA1256880A/en not_active Expired
- 1984-04-26 AT AT84104704T patent/ATE26262T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 CA CA000452888A patent/CA1242443A/en not_active Expired
- 1984-04-26 HU HU841618A patent/HU191928B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 EP EP84104703A patent/EP0124089B1/en not_active Expired
- 1984-04-26 IL IL71649A patent/IL71649A/xx unknown
- 1984-04-26 PH PH30602A patent/PH20256A/en unknown
- 1984-04-26 DE DE8484104703T patent/DE3462503D1/de not_active Expired
- 1984-04-26 PT PT78493A patent/PT78493B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 EP EP84104704A patent/EP0124090B1/en not_active Expired
- 1984-04-26 PT PT78491A patent/PT78491B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 IL IL71648A patent/IL71648A/xx unknown
- 1984-04-26 HU HU841619A patent/HU191753B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 DE DE8484104704T patent/DE3462889D1/de not_active Expired
- 1984-04-26 NZ NZ207960A patent/NZ207960A/en unknown
- 1984-04-27 DK DK213584A patent/DK159425C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 NO NO841690A patent/NO164416C/no unknown
- 1984-04-27 JP JP59084234A patent/JPS59206355A/ja active Granted
- 1984-04-27 GR GR74536A patent/GR81967B/el unknown
- 1984-04-27 JP JP59084235A patent/JPS59206356A/ja active Granted
- 1984-04-27 IE IE1047/84A patent/IE57285B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 DD DD84262415A patent/DD223444A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 NO NO841691A patent/NO164415C/no unknown
- 1984-04-27 DK DK213284A patent/DK159424C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 IE IE1046/84A patent/IE57273B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 GR GR74535A patent/GR81990B/el unknown
- 1984-04-28 KR KR1019840002298A patent/KR900005011B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-28 SU SU843732701A patent/SU1299505A3/ru active
- 1984-04-28 KR KR1019840002297A patent/KR900005010B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1102768B1 (de) | Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate | |
| US4294822A (en) | 5-Aminoalkyl-4,4,8-trialkylpsoralens | |
| DE19834045A1 (de) | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin | |
| CA2340180A1 (en) | 1-aryl,-3-arylmethyl-1,8-naphthyridn-2(1h)-ones | |
| WO2003086407A1 (de) | Verwendung von stimulatoren der löslichen guanylatcyclase zur behandlung von glaukom | |
| DE10232571A1 (de) | 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate | |
| EP0350448A1 (de) | Biarylverbindungen | |
| US4256749A (en) | Fluorine-containing 1,4-dihydropyridine compounds, pharmaceutical compositions thereof and their medicinal use | |
| NO164415B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner. | |
| US4853395A (en) | Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties | |
| DD262023A5 (de) | Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen | |
| DE19920352A1 (de) | Substituiertes Pyrazolderivat | |
| US4769380A (en) | Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates | |
| US4731371A (en) | Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents | |
| CA1329601C (en) | Cardiotonic tricyclic oxazolones | |
| US4992452A (en) | Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure | |
| DE3432985C2 (no) | ||
| US4849522A (en) | Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones | |
| US5428045A (en) | 5-acyl-2-(1H)-pyridinoes | |
| US5118696A (en) | 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure | |
| SK48194A3 (en) | 2,6-disubstituted 4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of their production, and using of these compounds | |
| EP0190265B1 (en) | Pyridone esters as inotropic agents | |
| US4632924A (en) | 5-(4-substituted)phenyl-2-pyrazinones | |
| US4803210A (en) | Cardiotonic tricyclic oxazolones | |
| NO164538B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive alkoxyminoderivater av 5-acyl-2(1h)-pyridinoner. |