HU191928B - Process for preparing 5-acyl-2-/1h/-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances - Google Patents

Process for preparing 5-acyl-2-/1h/-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances Download PDF

Info

Publication number
HU191928B
HU191928B HU841618A HU161884A HU191928B HU 191928 B HU191928 B HU 191928B HU 841618 A HU841618 A HU 841618A HU 161884 A HU161884 A HU 161884A HU 191928 B HU191928 B HU 191928B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
phenyl
compounds
methyl
Prior art date
Application number
HU841618A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34006A (en
Inventor
Winton D Jones
Richard Schnettler
Richard C Dage
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT34006A publication Critical patent/HUT34006A/hu
Publication of HU191928B publication Critical patent/HU191928B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány új, (I) általános képletű 5-acil-2-(lH)-piridinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó szíverősítő szerek előállítására vonatkozik
AJ.Med.Chem. 1982,25,1477. közlemény kardiotonikumként alkalmazható imidazolon-vegyületeket' ismertet, melyek azonban - kémiai szerkezetüket tekintve - nagymértékben eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől.
Az Ind. Journ. of Chemistry (Sect B, 1980, 19RU2J151-2) irodalmi helyen olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertetnek amelyek Rs helyén alkoxi-, Ró helyén hidroxi-, metil- vagy aminocsoportot tartalmaznak
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeknél
R5 jelentése fenil-, (1^4 szénatomos)alkil-tio-fenil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fenil- vagy (14 szénatomos)alkil-tio-fenilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R5 etoxicsoportot és R6 metücsoportot egyidejűleg nem jelenthet.
A jelen munkában „alkil” kifejezés alatt egyenesvagy elágazó szénláncú alkilcsoportot értünk
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó szerek szívelégtelenség kezelésére, azaz kardiotonikumként alkalmazhatók
Az (I) képletű piridinon-vegyületeket általában a szakterületen ismert eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő. Az egyik előnyös szintézis magába foglalja egy megfelelő l-R5-3-R6-2-[(l-dimetil-amino)-metilidenil]-l,3-propándion (Π) és cianocsoporttal szubsztituált acetecetsavamid reakcióját az ismert Michael-kondenzáció feltételeinek megfelelően.
Előnyösen a ciano-acetamidot argon alatt, inért szerves oldószerben (például tetrahidrofuránban) nátrium-hidriddel reagáltatjuk, hogy olyan anion képződjék ami azután a (H) képletű diketonnal inért szerves oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban és más hasonló oldószerben melegítés hatására kondenzálódik Előnyösen a reakció hőmérséklete 50 °C körüli, bár jól végbemegy szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten is. Néhány órás melegítést alkalmazhatunk, bár jobb, ha hagyjuk a reakciót egy éjszakán át végbemenni. Ha R5 és R6 jelentése nem ugyanaz, termékkeveréket kapunk, ami pillanatszerűen kromatografálva oly módon, hogy a reakcióban kapott termékkeveréket 0,25-0,07 mm szemcseméretű szilikagélhez keverjük és az oszlopot megfelelő oldószerrendszerrel (például 35% etil-acetát - 65% metilénklorid) eluáljuk - jól szétválasztható. Az eluátűmből vett frakciókat vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük.
Az előbbi reakciót az A reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol R5 és Ró jelentése a korábbi.
Az 1 -R5-3-R6-2-[(l-dimetil-amino)-alk-ilidenil]1,3-propándionok könnyen előállíthatok a megfelelő R5, R6-l,3-propándion és a megfelelő Ν,Ν-dialkilamino-dialkoxi-metán (például dimetil-formamidacetálok) kondenzálásával az ismert kondenzációs reakciófeltételek szerint, mint például ekvimoláris mennyiségek reagáltatása alkalmasan választott inért szerves oldószerben és az elegy kevertetése 1-12 órán keresztül szobahőmérsékleten. Ezt a rakciót a B reakcióvázlattal jellemezzük, amelyben R5 és R6 jelentése a fentiekben megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a következő példák kapcsán mutatjuk: be.
Az l-R6-3-R6-2-[(l-dialkil-amino)-metilidenil]1,3-propándion közti termék előállítása példa
2-Dimetil-airüno-metilenil-1-fenil- 1,3-butándion
-Benzoil-aceton (24,00 g, 0,15 mól) és dimetil-formamid-dimetil-acetál keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten, argon alatt kevertettük. A kapott vÖrÖsesszínü elegyet rotációs bepárlóval töményítettük, azután tetrahidrofuránban oldottuk. A kapott oldatot kevertettük, forrásig hevítettük és lassan hexánnal hígítottuk. A zavarossági ponton a fűtést megszüntettük. Narancsszínű gumi vált lü és gyorsan megszilárdult. Az elegy jeges fürdőben való hűtése és azt követő szűrés után 25,25 g (78%) 2-dimetil-amino)-1 -fenil- 1,3-butándiont kaptunk. Olvadáspont 72-74 °C.
Hasonló módon, az előbbi példában említett 1,3propándion-származékokat a megfelelően szubsztituált analógjaival helyettesítve és lényegében az eljárást követve további intermediereket állíthatunk elő.
V égtermék előállítása példa
5-Acetil-l,2-dihidro-2-oxo-6-fenil-3-pmdinkarbonitril
Nátrium-hidrid THF-es (1:50 ml) kevertetett szuszpenziójához ciano-acetamidot (2,50 g 0,03 mól) adtunk és 50 °C-ra melegítettük. Az elegyet hagytuk lehűlni szobahőmérsékletre és azután THF-ben (20 ml) oldott 3-[(dimetil-amino/metilenil)]-l-fenil1,3-butándiont (6,52 g, 0,03 mól) adtunk hozzá egyszerre. A szuszpenziót melegítettük és egy éjszakán át 50 °C-on kevertettük. Hagytuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni, pH 6 eléréséig ecetsavat adtunk hozzá és rotációs bepárlókészülékkel koncentráltiik. A feldolgozás, mint az 5. példában, 3,0 g sárga port eredményezett. A port 10 G szilikagéllel (0,25-0,07 mm szemcseméretű finomságú, kevertük és pillanatszerűen kromatografáltuk 25% etil-acetát - 7:5% diklór-metán elegyével eluálva és 50 ml-es frakciókat szedve. A 11-20. frakcióból 1,1 g 5-acetill,2-dihidro-2-oxo-6-fenil-3-piridinkarbonitrilt kaptunk, op. 259-261 °.
példa
5-Benzolt- 7,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridin karbonitril
A fenti 1. példában ismertetett kromatográfiás eljárás során a 24-40. frakcióból 1,1 g 5-benzoil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-3-piridinkarbonitrilt kaptunk, op. 265-261°C.
HU 191 928 B
4. példa
3-Ciano-1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-5-piridinkarbonsav etil-észter
Acetecetészter (6,5 g, 0,050 mól) és dimetil-formamid-dimetil-acetál (7,14 g 0,060 mól) elegyét argon alatt kevertettük egy éjszakán át. A kapott vöröses olajat rotációs bepárlóval koncentráltuk, a koncentrátumot tetrahidrofuránban (10 ml) oldottuk és gyorsan hozzáadtuk ciano-acetamid (4,20 g 0,050 mól) és nátrium-hidrid tetrahidrofuránnal (175 ml) készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet melegítettük és egy éjszakán át 50 °C-on kevertettük. A reakcióelegyet ecetsavval PH 6-ig semlegesítettük és rotációs bepárlóval töményítettük. A maradékot 50:50 arányú diklórmetán-víz eleggyel elporítottuk, összegyűjtöttük és átkristályosítás után 4,7 g 3-ciano-l,2-dihidro6-metil-2-oxo-5-piridinkarbonsav etil-észtert kaptunk, op. 208-210 °C.
5. példa
6-Etil-l,2-dihidro-5-[(4-metil-tio/benzoil)-2oxo-3-piridinkarbonitril és 5(l-oxo-propil)-i,2dihidro-6-(4-meál-tiofenil)-2-oxo-3-piridinkarbonitril l-[4-(Metil-tio)fenil]-l,3-pentándiont (2,66 g, 012 mól) és dimetil-formamid-dimetil-acetált (1,79 g, 0,015 mól) egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. A kapott vörös olajat rotációs bepárlóval töményítettük, a koncentrátumot tetrahidrofuránban oldottuk, ciano-acetamid (0,84 g, 0,010 mól) és nátriumhidrid (0,26 g 0,010 mól) 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához adtuk és állandó keverés közben 50 °C-on melegítettük 15 órán át, majd lehűtöttük. Az elegy pH-ját ecetsawal 6-ra állítottuk és koncentráltuk. A maradékot diklór metánban oldottuk, 5%-os nátrium-hidrokarbonáttal extraháltuk, sós vízzel mostuk, szárítottuk (MgSO^ és szűrtük. Rotációs bepárlóval való töményítés után sárga gumit kaptunk, ami dietil-éterrel eldörzsölve megszilárdult. Átkristályosítás után (etil-acetát) 1,37 g anyagot kaptunk, op. 208-210 °C. A HPLC (nagynyomású folyadékkromatográf ia) μ Bondapack CN oszlop, 55% metil-alkohol (45% víz) két csúcsot mutatott hozzávetőleg 40:60 arányban.
Az (I) általános képletű vegyületek szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók, így szívszélhűdés, korai és késői szívelégtelenség, bal szívkamrai szívgyengeség vagy jobb szívkamrai szívgyengeség vagy minden egyéb állapot kezelésére, amely a szívműködés erősítését igényli valamilyen kardioton iknmmal.
Az (I) általános képletű vegyületek szíverősítőként való alkalmazhatóságát az alkalmas oldószerben oldott tesztvegyület (0,01-10 mg/kg) korcs kutyába (bármelyik nem) való intravénás, intraperítoneális, intraduodenális vagy intragasztrikus adagolásával határozhatjuk meg. A kísérleti kutyákat elaltatjuk és előkészítjük egy megfelelő artéria (pl. femorális vagy közös nyaki verőér) és véna (pL femorális vagy külső jugulárís) elkülönítésével, ezekbe 0,1%-os heparinNaoldattal töltött polietilén katétereket vezetünk, hogy a verőén vérnyomást mérni és a vegyűleteket beadni tudjuk, külön-külön. A mellkast a szegycsont szétválasztásával a középvonalon, vagy a baloldali ötödik bordaközi űrön ejtett bemetszéssel megnyitjuk és a szív alátámasztására egy perikardiális bölcsőt alakítunk ki. A jobb- vagy baloldali szívkamrához egy Walton-Brodie-féle nyúlásmérőt varrunk a miokardiális összehúzó erő mérése céljától. A felszálló aorta körül elhelyezhető egy elektromájjnes áramlásmérő szonda, ami a szívből kivezető áram mínusz koszorúsér véráram mérését végzi. A szívelégtelenséget nátrium-pentobarbitál (20-40 mg/kg adagolásával és azt követő 1 2 mg/kg/perces folyamatos infúzióval indukáljuk. Ezeknek a szívre ható depresszánsoknak a beadását követően a jobb szívpitvari nyomás nagymértékben növekszik és a szív kivezetése erősen csökken. Ezeknek a hatásoknak a kísérleti vegyületek alkalmazásával történő megszüntetése jelzi azok kardiotonikus hatását.
A kívánt hatás elérése céljából a vegyűleteket gyógyszerkészítmények formájában adhatjuk be a páciensnek, akit vagy orálisan, vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intramuszkulárisan kezelünk. Az adagolt gyógyszer mennyisége a betegtől, a szívelégtelenség súlyosságától és az adagolás módjától függően változik.
Orális és parenterális alkalmazáshoz a vegyület cardiotonikusan hatékony mennyisége 0,01 mg/testsúly kg/nap-tól 500 mg/testsúly/kg nap-ig, előnyösen 0,10 mg/testsúly kg/naptól 200 mg/testsúly kg/nap-ig terjed.
Orális alkalmazáshoz alkiilmas egységnyi dózis például 1,0-750 mg aktív hatóanyagot, előnyösen 10250 mg aktív hatóanyagot tartalmazhat. Parenterális alkalmazáshoz egységnyi dózis például 5-500 mg aktív hatóanyagot, előnyösen 10-250 mg aktív hatóanyagot tartalmazhat.
Szükség lehet a vegyületek ismételt napi adagolására és ez a beteg állapotától és az alkalmazás módjától függően változik.
Ebben a leírásban a beteg meghatározás alatt embereket és melegvérű állatokat, különösen emlősállatokat értünk.
Orális alkalmazáshoz a vegyületekből szilárd vagy folyékony készítmények, példái kapszulák, pirulák, tabletták, pasztillák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók állíthatók elő. A szilárd egységnyi dózis lehet egy szokásos, zselatin-típusú kapszula, ami például csúsztatószereket és inért töltőanyagot, például laktózt, szacharózt és gabonakeményítőt tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyűleteket egy másik kiviteli formában szokásos tablettái Japanyagokkal tablettázzuk, például laktózzal, szacharózzal és gabonakeményítővel, kötőanyagok, például gumiarábikum, gabonakeményítő és zselatin, szétesést elősegítő szerek például burgonyakeményítő vagy alginsav, és csúsztatószerek, például sztearinsav vagy magnázium-sztearát hozzáadásával.
Parenterális alkalmazásnál injektálható dózisként a vegyület valamely gyógyászati hordozóanyagot tar3
HU 191 928 B talmazó, élettanilag elfogadható hígítóval - ami lehet steril folyadék, például víz, alkohol, olaj és más elfogadható szerves oldószer, valamilyen felületaktív anyag és más gyógyászatilag elfogadható adjuváns hozzáadásával vagy anélkül - készített oldatát vagy 5 szuszpenzióját adagolhatjuk.
A készítményekben használható olajokra jellemzésként megemlíthető a petróleum, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, például a mogyoróolaj, szójaolaj és ásványolaj. Általában a víz, só-oldat, szőlőcukor és ezzel rokon cukor vizes oldatai, etanol és különböző glikolok, például propílénglikol, polietilénglikol vagy 2-pirrolidon az előnyös folyékony hordozók, különösen injektálható oldatokhoz.
A vegyületeket adagolhatjuk depo-injekció, vagy 15 beültetett készítmény formájában, amiket oly módon készíthetünk, hogy lehetővé tegyék az aktív összetevő hosszan tartó kioldódását. A hatóanyagot labdaccsá vagy kis hengerré nyomjuk össze és depo-injekció vagy beültethető készítmény formájában szubkután vagy intramuszkulárisan alkalmazzuk. A beültethető készítményekben alkalmazhatunk inért anyagokat, például biológiaüag lebontható polimereket vagy szintetikus szilikonokat, például Silastic szilikongumit, amita Dow-Corning társaság gyárt.
Amint az számos vegyületcsoportra igaz, bizonyos 10 jellegzetes tagok gyógyszeraktivitás szempontjából a többinél előnyösebbek a humánbetegségek kezelésében. Ebben az esetben az előnyös (I) általános képletű vegyületekben R5 jelentése fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport és R6 jelentése metil- vagy etilcsoport, ahogyan azt az alábbi, farmakológiai vizsgálati eredményeket tartalmazó táblázat is mutatja.
(I) képletű vegyület Intravénás alkalmazás esetén a kívánt dózis mg/kg
*5 Ró (a) (b) (c)
metil-tio-fenil etil 0,82 7,2 1,1
fenil metil 1,6 6,5 4,6
etoxi metü 0,42 4,0 1,2
(a) szív-összehúzó erő 30%-os növekedése (b) pulzusszám 15%-os növekedése (a) vérnyomás 20%-os növekedése

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás <T) általános képletű 5-acil-2-(lH)-piridinon-származékok előállítására, hol a képletben
    R5 jelentése fenil-, (1-4 szénatomos)alkil-tio-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R^ jelentése fenil-, (1-4 szénatomos)alkil-tio-fenilvagy 1 -4 szénatomos alkil-csoport, azzal a megszorítással, hogy R5 etoxicsoportot és R6 metilcsoportot egyidejűleg nem jelenthet, azzal jellemezve, hogy 14^-34^-2-( 1-dimetil-amino-metilidenil)-l,3-propándiont cianocsoporttal szubsztituált ecetsavamiddal a kondenzációs reakció ismert feltételei között reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R5 jelentése fenilcsoport és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R5 jelentése a 2. igénypontban megadott és R6 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, íihol a képletben R5
    40 jelentése a 2. igénypontban megadott és R^ jelentése etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően
  5. 5. A 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, eihol a képletben R5
    45 jelentése 4-(1-4 szénatomos)alkil-tio-fenil-csoport és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szulisztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. A 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
    50 hogy a reakciótermékek keveréké t pillanatszerű kromatográfiás technikával választ juk szét.
  7. 7. Eljárás szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I)
    55 általános képletű hatóanyagot, ahol a képletben R5, és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyászatban alkalmazható hordozó-, hí^'tó- és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU841618A 1983-04-29 1984-04-26 Process for preparing 5-acyl-2-/1h/-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances HU191928B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/490,081 US4568751A (en) 1983-04-29 1983-04-29 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34006A HUT34006A (en) 1985-01-28
HU191928B true HU191928B (en) 1987-04-28

Family

ID=23946554

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841618A HU191928B (en) 1983-04-29 1984-04-26 Process for preparing 5-acyl-2-/1h/-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances
HU841619A HU191753B (en) 1983-04-29 1984-04-26 Process for preparing 5-acyl-2-/1h/-pyridinine deriva-tives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841619A HU191753B (en) 1983-04-29 1984-04-26 Process for preparing 5-acyl-2-/1h/-pyridinine deriva-tives

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4568751A (hu)
EP (2) EP0124089B1 (hu)
JP (2) JPS59206355A (hu)
KR (2) KR900005011B1 (hu)
AR (1) AR240313A1 (hu)
AT (2) ATE25678T1 (hu)
AU (2) AU557543B2 (hu)
CA (2) CA1256880A (hu)
DD (1) DD223444A5 (hu)
DE (2) DE3462503D1 (hu)
DK (2) DK159425C (hu)
ES (2) ES531911A0 (hu)
GR (2) GR81967B (hu)
HU (2) HU191928B (hu)
IE (2) IE57285B1 (hu)
IL (2) IL71649A (hu)
NO (2) NO164416C (hu)
NZ (2) NZ207961A (hu)
PH (1) PH20256A (hu)
PT (2) PT78493B (hu)
SU (1) SU1299505A3 (hu)
ZA (2) ZA843034B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4853395A (en) * 1983-04-29 1989-08-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties
US4731371A (en) * 1984-03-29 1988-03-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents
US4568751A (en) * 1983-04-29 1986-02-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones
US4992452A (en) * 1983-04-29 1991-02-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure
US5118696A (en) * 1983-04-29 1992-06-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure
US5428045A (en) * 1983-04-29 1995-06-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-acyl-2-(1H)-pyridinoes
US4732982A (en) * 1983-11-03 1988-03-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US5212314A (en) * 1983-11-03 1993-05-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4657919A (en) * 1984-08-03 1987-04-14 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Pyridone esters as inotropic agents
US4650806A (en) * 1985-01-14 1987-03-17 Sterling Drug Inc. Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2531035A1 (de) * 1975-07-11 1977-01-27 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 5-cyanpyridonen-(6)
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
GB1596887A (en) * 1977-07-15 1981-09-03 Rohm & Haas 2-pyridone derivatives and their use as plant growth regulators
DE3005069A1 (de) * 1980-02-11 1981-08-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Pyridonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
DE3106460A1 (de) * 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4524149A (en) * 1982-03-15 1985-06-18 Sterling Drug Inc. 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4412077A (en) * 1982-03-15 1983-10-25 Sterling Drug Inc. Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone
US4568751A (en) * 1983-04-29 1986-02-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone

Also Published As

Publication number Publication date
IE841047L (en) 1984-10-29
SU1299505A3 (ru) 1987-03-23
PT78491A (en) 1984-05-01
EP0124089A1 (en) 1984-11-07
JPH058192B2 (hu) 1993-02-01
AU571219B2 (en) 1988-04-14
CA1256880A (en) 1989-07-04
NZ207961A (en) 1986-09-10
DK213284D0 (da) 1984-04-27
NZ207960A (en) 1987-05-29
PT78493A (en) 1984-05-01
AR240313A1 (es) 1990-03-30
KR900005011B1 (ko) 1990-07-16
EP0124090A1 (en) 1984-11-07
PT78493B (en) 1986-05-20
NO841691L (no) 1984-10-30
DK159424B (da) 1990-10-15
IE57273B1 (en) 1992-07-01
NO164415C (no) 1990-10-03
DE3462503D1 (en) 1987-04-09
DK159425C (da) 1991-03-18
DE3462889D1 (de) 1987-05-07
KR840008322A (ko) 1984-12-14
JPS59206355A (ja) 1984-11-22
IE57285B1 (en) 1992-07-15
PT78491B (en) 1986-05-22
ATE26262T1 (de) 1987-04-15
NO164416B (no) 1990-06-25
HUT34006A (en) 1985-01-28
ES531910A0 (es) 1985-06-01
DK159425B (da) 1990-10-15
HUT34007A (en) 1985-01-28
ZA843034B (en) 1984-11-28
JPS59206356A (ja) 1984-11-22
DK213584D0 (da) 1984-04-27
PH20256A (en) 1986-11-14
JPH0579668B2 (hu) 1993-11-04
IE841046L (en) 1984-10-29
DK213584A (da) 1984-10-30
KR840008323A (ko) 1984-12-14
EP0124089B1 (en) 1987-03-04
ATE25678T1 (de) 1987-03-15
DK159424C (da) 1991-03-18
ES8505955A1 (es) 1985-06-01
AU2714184A (en) 1984-11-01
NO841690L (no) 1984-10-30
ZA843033B (en) 1984-11-28
IL71648A (en) 1987-11-30
IL71648A0 (en) 1984-07-31
AU2713184A (en) 1984-11-01
IL71649A0 (en) 1984-07-31
EP0124090B1 (en) 1987-04-01
KR900005010B1 (ko) 1990-07-16
HU191753B (en) 1987-04-28
IL71649A (en) 1987-10-30
NO164415B (no) 1990-06-25
DD223444A5 (de) 1985-06-12
NO164416C (no) 1990-10-03
CA1242443A (en) 1988-09-27
DK213284A (da) 1984-10-30
ES8505956A1 (es) 1985-06-01
US4568751A (en) 1986-02-04
GR81990B (hu) 1984-12-12
AU557543B2 (en) 1986-12-24
ES531911A0 (es) 1985-06-01
GR81967B (hu) 1984-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0491218A1 (en) Benzodiazepinones
HU191928B (en) Process for preparing 5-acyl-2-/1h/-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances
US4853395A (en) Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties
JP2002541246A (ja) 抗ウイルス性ピリミジンジオン誘導体及びそれらの製造方法
BE1003632A3 (fr) Nouveaux derives de l&#39;adenosine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
EP0138492A2 (en) Process for preparing substituted 4-alkyl-2(1H) quinazolinone-1-alkanoic acid derivatives
US4731371A (en) Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents
JPH0129190B2 (hu)
US4769380A (en) Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
EP0718289B1 (en) Novel parabanic acid derivatives as aldose reductase inhibitors
US4992452A (en) Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure
JP2640671B2 (ja) 強心三環式オキサゾロン類
EP0240026A1 (de) Heterocyclisch substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
KR910002838B1 (ko) 4.7-디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법
US5118696A (en) 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure
US5428045A (en) 5-acyl-2-(1H)-pyridinoes
JP2837318B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
US4175189A (en) 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides
HU193464B (en) Process for production of alcoxi-imino-esther derivatives of 5-acryl-2/1h/-piridinon and medical preparatives containing thereof as active substance
US4552881A (en) Substituted and bridged pyridines useful as calcium channel blocker
JPH06172365A (ja) １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途
JPS6097963A (ja) ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤
EP0463407B1 (en) Use of dihydropyridins in cardiotonic pharmaceutical compositions
JP2794637B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
KR830002275B1 (ko) 불소가 함유된 1, 4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee