JP2640671B2 - 強心三環式オキサゾロン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、心筋収縮力を強める為のある種の三環式オ
キサゾロン類に関する。これらの化合物は心臓機能不全
の治療に強心剤として有用である。

心臓機能不全は心室の心筋層が末梢の体組織への適当
の血流を維持することが出来ないことから生じる生理的
な症状であって、欝血性心麻痺、後方不全及び前方不
全、右心室性不全及び左心室性不全及び低摶出量心不全
を含んでいる。心不全は心筋虚血、心筋梗塞、過度のア
ルコール使用、肺栓塞症、感染、貧血、不整脈及び全身
的な高血圧症によって生じる。その症状には頻脈、力を
出したときの疲労、呼吸困難、坐位呼吸、及び肺水腫が
含まれる。

〔従来の技術〕

その治療は、元になっている原因の除去又は矯正を含
むもの、又は心臓機能不全症状を抑えるもののいずれか
である。処置又は抑制は、心臓摶出量を増加させるか又
は心臓の負荷を減少させることによって達成できる。仕
事の負荷は身体の活動の減少又は身体及び感情の休息に
よって達成できるけれども、心臓摶出量を増加させるこ
とは伝統的にジギタリス療法を伴うものであった。ジギ
タリスは心臓の収縮力を刺激し、これによって心臓摶出
量を増加させ、そして心室から血液を出すことを改良す
る。この方法でジギタリス療法は静脈圧を正常化させ、
末梢の血管収縮を減少させ、循環系の欝血を減少させ、
臓器の低環流を減少させる。

〔発明が解決しようとする課題〕

不幸にして、ジギタリスの最適投与量は患者の年齢、
大きさ、及び症状によって変化し、治療対毒性比は非常
に狭い。多くの患者に於いて致死量は、最小有効量の約
５〜10倍にすぎず、毒性の影響は有効投与量の1.5〜２
倍においてすら明白になってくる。このため個々の人に
あわせる為に投与量は注意深くあつらえなくてはなら
ず、ジギタリス中毒の初期徴候を検出する為に頻繁な臨
床試験及び心電図が必要である。このように注意がされ
ているにもかかわらずジギタリス中毒が、この療法を受
けている入院した患者の５分の１も報告されている。

より毒性が小さく、より効果的な強心剤の必要がある
ことが明らかである。出願人は強力な強心そして血管拡
張活性を有しており、そしてジギタリスと比較して毒性
効果が少ないある種の三環式オキサゾロン類を発見し
た。

〔課題を解決する手段〕

本発明は、構造式１のある種のオキサゾロン類 〔式中Ｑは二価のイオウ又は酸素原子であり、ＸとＺの
一方は酸素原子であり、他方はイミノ（NH）基であり、
ｎは０又は整数１又は２である〕、製薬上受け入れられ
るその塩、及びそれらの製造方法に関するものである。

構造式１の化合物のオキサゾール環は種々の互変異性
形で存在する。この明細書を通じて、構造式１の三環式
オキサゾロン類は、これらの互変異性体も含むことが意
図される。

構造式１の化合物のイミダゾール環の環窒素原子は
（C₁〜C₅）アルキル基、アルカノイル基、例えばアセチ
ル基又はベンゾイル基で置換することが出来る。これら
の窒素置換化合物は主として置換が患者に投与されたと
きに開裂される為、そして又窒素置換化合物の多くが独
立に有意義な心筋収縮力増強能力を有するため、そして
有用な強心剤であるために非置換化合物と均等である。

多くの治療上有効な化合物類がそうであるように、あ
る種のサブクラス及びある種の種類が他のものよりより
効果的である。本発明の場合、Ｑが二価の酸素原子であ
る構造式１の化合物が好ましい。又ｎが整数１又は２で
ある化合物、Ｘが酸素原子でありＺがイミノ基である化
合物が好ましい。Ｑが二価の酸素原子で、ｎが整数１又
は２、Ｘが酸素原子であり、Ｚがイミノ基である構造式
１の化合物がより好ましい。

本発明の化合物は、遊離塩基形及び酸付加塩形の両方
とも有用である。酸付加塩は実施に於いて単により使用
するのに都合がよい形態であり、そして塩の使用は遊離
塩基の使用に等しい。「製薬上受け入れられる酸付加
塩」という表現は、式１の塩基化合物の任意の無毒の有
機又は無機酸付加塩に使用することを意図している。適
当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸及び燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナト
リウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形
成するそのような酸の例には、例えば、スルホン酸、例
えばメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸が含まれる。モノ又はジ酸塩のいずれもが形成で
き、そのような塩は水和又は実質的に無水形のいずれか
で存在することができる。塩酸は標準の技術、例えば遊
離塩基を、適当な酸を含有している水溶液中又は水性ア
ルコール溶液中又は他の適当な溶媒中に溶解し、そして
溶液を蒸発させることによって単離させるか、又は有機
溶媒中で遊離塩基を反応させることによって製造する
が、後者の場合塩は直接分離するか又は溶液の濃縮によ
って得ることが出来る。

Ｘが酸素原子であり、Ｚがイミノ基である構造式１の
化合物は、構造式２の環状アルファアミノケトンのN,
N′−カルボニルジイミダゾール（CDl）との縮合生成物
の熱活性化分解により反応経路１に説明されるように容
易に製造できる。縮合反応は構造式２の化合物を、好ま
しくは２〜５倍モル過剰のCDlと水中で反応させること
によって実施される。好ましくはこの反応の温度は10℃
以下に保持され、約０℃が都合が良い。約10〜20分後、
粗製の縮合生成物を、例えば反応混合物を酢酸エチルで
抽出し、その後蒸発により酢酸エチルを除去することに
よって単離する。単離された粗縮合生成物を次に、好ま
しくは約150℃〜約200℃、より好ましくは約170℃に減
圧に於いて５〜約30分間加熱し、生成物を単離する。

Ｑが二価の硫黄原子である構造式１の化合物は、Ｑが
二価の酸素原子である構造式１の対応化合物からローソ
ン試薬での処理による通常の方法によって製造される。
エム．ピー．カバ及びエム．アイ．レビンソン、テトラ
ヘドロン 41、5061（1985）を参照。

構造式２の環状アルファアミノケトンは、構造式２に
説明されるように、対応する構造式３の環状ケトンか
ら、構造式3Aのオキシム、そしてパラトルエンスルホニ
ル、トシル（Ts）、構造式3Bの誘導体を経て製造され
る。

構造式3Aのオキシムは、例えば環状ケトンをヒドロキ
シルアミンと反応させる事による、この転換に有用であ
ることが知られている任意の方法によって、構造式３の
環状ケトンから容易に製造できる。オキシム誘導体を次
に任意の標準技術、例えば電子受容体、例えばトリエチ
ルアミンの存在下に於いてトシルクロライドとの反応な
どの任意の標準の技術によって構造式3Bのトシル誘導体
に転換できる。構造式3Bのトシル誘導体を次にケトキシ
ムをアルファアミノケトンに変換する良く知られた手段
であり、例えばマーチ、アドバンスト オルガニック
ケミストリー：リアクションズ、メカニズムズ、アンド
ストラクチャー、マグロー−ヒル ブック カンパニ
ー、ニューヨーク、1968、815−16頁、に例えば議論さ
れており、そしてシー．オブライエン、Chem.Revs.64、
81（1964）；ディー．ジェイ．クラム、ファンダメンタ
ルス オブ カルバニオン ケミストリー（アカデミッ
ク プレス、ニューヨーク、1965）249頁；シー．ジ
ー．マッカーティー S.Patai編、ケミストリー オブ
カーボン−ナイトロジェン ダブル ボンド（インタ
ーサイエンス、ニューヨーク、1970）4471頁；ティー．
エス．スティーブンス、ダブリュー．イー．ワッツ、セ
レクテッド リアレンジメンツ 1973、138頁；ワイ．
ダムラら、Synthesis 1973、215;及びアール．エフ．パ
ーセル、ジェイ．シー．サンチェズ、J.Orq Chem.46、5
229（1981）において評論されているネバー（Neber）転
移を利用して環状オキシムに転換される。

ｎが整数１である構造式３の化合物は、ジェイ．エプ
ステイン（Epsztain）及びエー．ビエニーク、J.Chem.S
oc.Perkin Trans.1、213（1985）に知られている。この
化合物及びｎが０又は整数２の化合物は、反応経路３に
例示されるように構造式４の対応化合物から構造式4Aの
Ｎ−オキシド誘導体、構造式4Bのアセテート（AcO）誘
導体及び構造式4Cのアルコール誘導体を経て製造でき
る。

Ｎ−オキシド誘導体はこの技術の当業者によって一般
的に任意の手段によって容易に製造でき、例えば構造式
４の化合物を酢酸又は蟻酸中で過酸化水素で処理する事
によって製造できる。次に例えば構造式4Aの対応するＮ
−オキシド誘導体及び無水酢酸の混合物としてＮ−オキ
シドを好ましくは還流温度に加熱する事によってアセテ
ート誘導体を容易に製造する。アセテート誘導体を次
に、例えば希水性酸、例えば希塩酸（5N）中のアセテー
トの溶液を加熱する事によって、単純なエステル加水分
解によってアルコールに変換する。次に、酸化剤がアミ
ン窒素等の分子中の他の反応基を酸化してはならないと
いう事を考慮に入れて、当業者に一般的に知られた任意
の有効な手段を用いて対応する構造式４のアルコールか
ら酸化によって構造式３の環状ケトンを製造する。出願
人は構造式４のアルコールを、塩化オキザリルとジメチ
ルスルホキシドとの混合物で処理し、続いてプロトン受
容体、例えばトリエチルアミンを添加する事によって酸
化した。

ｎが整数１である構造式４の化合物は、例えば炭素上
パラジウム触媒を用いてイソキノリンの接触還元によっ
て製造する。ｎが０又は整数２である構造式４の化合物
は、反応経路４に説明され、そしてディー．エル．ボー
ガーらJ.Org.Chem.47、895（1982）に記載されるよう
に、1,2,4−トリアジンとシクロペンタノンとの、又は
シクロヘプタノンとピロリジンとの２＋４ディールズア
ルダー様付加反応の生成物から作られる。エナミンの形
成は、4A分子ふるいなどの脱水剤によって促進される。
２＋４付加反応の生成物は、ピロリジン及び分子状窒素
の自発的な消失によって構造式４の所望生成物を生成す
る。化合物1,2,4−トリアジンは、ダブリュー．ダブリ
ュー．パンドラー及びティー．ケイ．チェン、J.Hetero
cyclic Chem.767（1970）で知られている。

Ｘがイミノ基で、Ｚが酸素原子である構造式１の化合
物は、Ｘが酸素原子でＺがイミノ基である構造式１の化
合物の製造と類似の方法で構造式２′の環状アルファア
ミノケトンのN,N′−カルボニルジイミダゾール（CDl）
との縮合生成物の熱により活性化した分解によって反応
経路５に説明されるように容易に製造できる。

構造式２′の化合物は、更に反応経路６に説明される
ように構造式５のヒドロキシイミノ誘導体を経由して構
造式３′のケトンから製造される。

ケトンは任意の慣用の手段を用いてヒドロキシイミノ
誘導体に変換でき、例えば構造式３′のケトンをナトリ
ウムメトキシドなどの塩基で処理してエノレート陰イオ
ンを形成し、これを亜硝酸ブチルのその後の添加により
所望のヒドロキシイミノ誘導体を生成する。ヒドロキシ
イミノ誘導体の還元は蟻酸中の亜鉛末での処理の様に良
く知られた種々の技術を用いて達成できる。

構造式３′のケトンは反応経路７に説明されるように
構造式３の適当なケトンの1,2−カルボニル転移によっ
て、又は反応経路８に説明されるように構造式６のメチ
ルケトンから製造できる。カルボニル転移は良く知ら
れ、構造式３のケトンの製造は上に概略を示した。構造
式６のメチルケトンを任意の慣用の方法でピロリジンに
よって構造式6Aのエナミンに転換する。エナミンの生成
は4A分子篩等の脱水試薬の存在によって促進される。構
造式6Aのエナミンを次に1,2,4−トリアジンで２＋４デ
ィールズアルダー様付加を受けさせる。ダブリュ．ダブ
リュ．パンドラー及びティー．ケー．チェン、J.Hetero
cyclic Chem.767（1970）を参照。そして付加成生物は
自発的に加熱によってピロリジン及び分子状窒素を失
い、構造式6Bの所望のメチルピリジン誘導体を形成す
る。

構造式6Bの化合物のエステル部分の例えば水酸化カリ
ウム水溶液による加水分解によってカルボキシレートは
塩化オキザリル（COCl）_２と反応し、構造式6Cの対応す
る酸塩化物を形成する。酸塩化物を０−メチル、メチル
ヒドロキシルアミン、HN（CH₃）（OCH₃）で処理すると
構造式6Dのアミドを生じ、これをリチウムジイソプロピ
ルアミド（LDA）で低温リチエーションにかけると環化
して所望の構造式３′のケトンを形成する。

構造式１の化合物は、心臓機能不全の治療に有用な強
心剤であり、それらの心筋収縮力を強める能力によって
心筋を強めること及びそれらの血管拡張活性によって仕
事の負荷を減少させることにより機能すると信じられ
る。強心剤としての構造式１の化合物の有用性は、試験
化合物（0.1〜100mg/kg）を静脈内、腹腔内、十二指腸
内、又は胃内に適当な賦形薬中でモングレル犬（いずれ
かの性）に投与することによって測定される。試験され
る犬は、麻酔をかけられ、適当な動脈（例えば大腿動
脈、又は頚動脈）及び静脈（例えば大腿又は外部頚静
脈）を単離し、0.1％ヘパリン−ナトリウムを充填した
ポリエチレンカテーテルを導入して準備し、動脈血圧を
記録し、そして化合物を投与する。胸を中心線に於いて
胸骨を分割するか、又は左の５番目の肋間において切り
開くことによって開き、心臓を支持する為に心膜離被架
を形成する。ワルトン−ブロディー歪み計を右心室又は
左心室に縫合して心筋収縮力をモニターする。電磁流れ
プローブを心博量から冠状血流を差し引いたものを測定
する為に、上行大動脈の根元のまわりに置く事が出来
る。カテーテルは又、左心房圧又は左心室圧を記録する
為に心臓の左心房又は左心室に入れることも出来る。心
不全はナトリウムペントバルビタール（20〜40mg/kg）
を投与し、続いて0.25〜2mg/kg/分の連続注入を行なう
か、又はプロプラノロール塩酸塩（4mg/kg）を投与し、
続いて0.18mg/kg/分の連続注入を心臓を還流している血
液に対して行なうことによって誘発される。心臓抑制剤
のいずれかのものを投与後、右心房圧が劇的に上昇し、
心臓摶出量が非常に減少する。これらの影響を試験化合
物によって逆転することが強心活性を示す。

投与されるべき活性成分の量は、特定の投与単位、処
置の期間、処置される患者の年齢及び性、及び治療され
る病気の性質及び程度にしたがって広く変化し得る。投
与されるべき活性成分の合計量は、約0.1mg/kg〜100mg/
kgの範囲であり、好ましくは0.3mg/kg〜20mg/kgの範囲
であろう。単位投与物は25〜500mgの活性成分を含有で
き、１日当り１又は２回とることが出来る。式１の活性
化合物は、慣用の投与単位形を用いて経口的、非経口的
又は局所的のいずれかによって製薬担体と共に投与でき
る。

本発明で「患者」という用語は、温血動物、例えば
鳥、例えばニワトリ及び七面鳥、そして哺乳類、例えば
羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット、マウス及び人を含め
た霊長類を意味する。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与の為に
は、化合物は固体又は液体製剤、例えばカプセル、丸
薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、
懸濁液又はエマルジョンに処方できる。固体単位投与形
は、通常の硬質又は軟質殻ゼラチン型であり得るカプセ
ルであり得、例えば表面活性剤、潤滑剤及び不活性充填
剤、例えば乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、及びトウモロ
コシ澱粉を含有するものであり得る。別の具体例に於い
て、本発明の化合物は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶
糖、及びトウモロコシ澱粉と共に結合剤、例えばアラビ
アゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチン、投与の後錠
剤の破壊及び溶解を補助する様に意図された崩壊剤、例
えば馬鈴薯澱粉、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、及び
グアーガム、錠剤顆粒化の流れを改良し、そして錠剤物
質が錠剤ダイ及びパンチの表面に付着することを防止す
る目的の潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は
ステアリン酸亜鉛、染料、着色剤、及び錠剤の美的な性
質を良くし、そして錠剤を患者により良く受け入れられ
やすくする為の香味剤と組み合わせて錠剤化することが
出来る。経口液体投与形に使用する適当な賦形薬には、
希釈剤、例えば水及びアルコール、例えばエタノール、
ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコール類であ
って、製薬上受け入れられる表面活性剤、懸濁剤又は乳
化剤を加えたもの、又は加えないもののいずれかが含ま
れる。

本発明の化合物はまた非経口的、即ち皮下、静脈内、
筋肉内、又は腹腔内に、生理学的に受け入れられる希釈
剤中の注射可能な化合物の投与物として、滅菌液体、又
は液体の混合物、例えば水、塩水、水性デキストロー
ス、及び関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、
イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール、グリ
コール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレン
グリコール、グリセロールケタール類、例えば2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキソラン−４−メタノール、エーテ
ル類、例えばポリ（エチレングリコール）400、油、脂
肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化
脂肪酸グリセリドであって製薬上受け入れられる表面活
性剤、例えば石鹸又は洗剤、懸濁剤、例えばペクチン、
カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース、
又は乳化剤及び他の製薬助剤を添加したもの又は添加し
ないものと共に投与することも出来る。本発明の非経口
処方剤中で使用することの出来る油の例は、石油、動
物、植物、又は合成起源のもの、例えばピーナツ油、大
豆油、胡麻油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロ
ラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸にはオレイン
酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる。
適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及び
ミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には脂肪
酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールア
ミン塩が含まれ、そして適当な洗剤には陽イオン洗剤、
例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、ア
ルキルピリジニウムハライド、及びアルキルアミン類ア
セテート類；陰イオン性洗剤、例えばアルキル、アリー
ル、及びオレフィンスルフォネート類、アルキル、オレ
フィン、エーテル、及びモノグリセリドサルフェート
類、及びスルフォコハク酸類；非イオン性洗剤、例えば
脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミン類、
及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体類；及
び両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオ
ネート類及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニ
ウム塩、並びに混合物類が含まれる。本発明の非経口組
成物は典型的には約0.5〜約25重量パーセントの活性成
分を溶液中に含んでいる。防腐剤及び緩衝液も使用され
るのが有利である。注射の場所に於いて刺激を最小にす
るか又は除去する為にそのような組成物は、親水−親油
バランス（HLB）約12〜約17を有する非イオン性表面活
性剤を含有し得る。そのような処方剤中の表面活性剤の
量は約５〜約15重量パーセントの範囲である。表面活性
剤は上記HLBを有する単一成分か又は所望のHLBを有する
２又はそれ以上の成分の混合物であり得る。非経口処方
剤中に使用される表面活性剤の例は、ポリエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類のクラス、例えばソルビタンモ
ノオレエート、及びエチレンオキシドと、プロピレンオ
キシドのプロピレングリコールとの縮合によって形成さ
れる疎水性基剤との高分子量アダクトである。

活性成分は又、治療の期間に拡散、浸透圧、又は担体
の崩壊によって不活性又は生物によって分解できる担体
から抑制された均一な速度に於いて徐々に式１の化合物
が放出される持続放出系によって投与できる。薬物持続
放出分配系は皮膚又は頬内、舌下、又は鼻内膜に適用さ
れたあてもの又は包帯の形態であり得るか、又は経口的
に投与される徐々に崩壊する錠剤又はカプセル又は胃腸
内のレザヴォワ（reservoir）であり得る。そのような
持続放出分配系によっての投与は、身体の組織が常に長
い期間、治療上又は予防上有効な式１の化合物の投与量
に露出されることを可能とする。持続放出系によって投
与される化合物の単位投与物は、宿主の身体の上又は中
に担体が残っている最大日数を毎日の有効投与量とかけ
たものにほぼ等しいであろう。持続放出担体は、固体又
は多孔質のマトリックス又はレザヴォワの形であり得、
そして修飾された又は未修飾のセルロース、澱粉、ゼラ
チン、コラーゲン、ゴム、ポリオレフィン類、ポリアミ
ド類、ポリアクリレート類、ポリアルコール類、ポリエ
ーテル類、ポリエステル類、ポリウレタン類、ポリスル
ホン類、ポリシロキサン類、及びポリイミド類並びにこ
れらの重合体の混合物及び共重合体を含めた１又はそれ
以上の天然又は合成重合体からつくることが出来る。式
１の化合物は、純粋な形態で持続放出担体中に入れるこ
とができ、又は持続放出担体が形成されている重合体を
含めた任意の適当な液体又は固体賦形薬中に溶解するこ
とが出来る。

〔実施例〕

次の特定の実施例は、本発明の化合物の製造を説明し
並びにこれらの化合物を含有する製剤を説明するが、本
発明の範囲を制限する意図ではない。

実施例１ 4,5−ジヒドロオキサゾロ［5,4−ｆ］−イソキノリン−
２（3H）−オンの製造 A. ５−ヒドロキシイミノイソキノリンの製造（構造式
3A;n＝１） イソキノリン−５−オン（21.57g、0.147M）及びヒド
ロキシルアミン（15.55g、0.22M）と約300mlの乾燥エタ
ノールと75mlのピリジンを混合物の還流温度で６時間撹
拌した。溶媒を次に蒸発により除き、残留物をジエチル
エーテル及び水（600ml、約1:1）の混合物中に溶解し
た。有機相を分離し、水で抽出し、残留ピリジンを除去
し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム結晶上で乾燥した。有機物をろ過により除去し、
溶媒を蒸発させて14.7gの所望生成物を残した（61.7％
収率）。

B. ５−ヒドロキシイミノ−イソキノリンのトシルエス
テルの製造（構造式3B:n＝１） トシルクロライド（20.7g、0.109M）を５分間かけて
乾燥ピリジン（約200ml）中の５−ヒドロキシイミノイ
ソキノリン（14.7g、0.0906M）の溶液に０℃で少量づつ
加えた。次に添加が完了後、混合物を〜０℃で２時間撹
拌し、約４℃で48時間冷却し、そして最後に約1200mlの
水で停止させた。固体生成物をろ過で集め、乾燥させ
（75.9％）た。融点125〜127℃（分解）。

C. ６−アミノイソキノリン−５−オンの製造（構造式
2:n＝１） 球状のナトリウム（2.37g、0.103M）を乾燥エタノー
ル（50ml）に加え、ナトリウムが完全に溶解するまで撹
拌した。５−ヒドロキシイミノイソキノリンのトシルエ
ステル（0.0687M）及びエタノール（350ml）の混合物を
５分間の期間をかけて次に室温で〜2.5時間反応させ、
その後〜４℃で一夜反応させた。混合物をジエチルエー
テル（約2.51）に加え、次に沈殿を除去する為にろ過し
た。ろ液を塩酸（〜400ml、2NHCl）で抽出し、そして溶
媒を蒸発により除去し、所望生成物を生成した（70.0
％）。

D. 4,5−ジヒドロオキサゾロ［5,4−ｆ］イソキノリン
−２（3H）オン（構造式1:X＝０、Ｚ＝NH、ｎ＝１） N,N′−カルボニルジイミダゾール（16g）を水（75m
l）中の６−アミノイソキノリン−５−オン（6.0g、0.0
255M）の溶液に０℃で５〜10分の期間にわたって加え
た。約15分間撹拌後、混合物を酢酸エチル（400ml）で
抽出した。抽出物を水性の飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム結晶上でで乾燥した。瀘過して
固体無機物を除去した後溶媒を蒸発により除去し、残留
物を真空で170℃に於いて10〜15分間加熱し、冷却し、
次に水で抽出し、全ての放出されたイミダゾールを除去
した。水層を傾斜によって除去して所望生成物を生成し
た。

融点290〜292℃。

C₁₀H₈N₂O₂に対する 計算値:C 63.82; H 4.28; N 14.89。

実測値:C 63.68; H 4.32; N 14.68。

実施例２ 3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−オキサゾロ［５′,4′:3,
4］−シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピロリジン−２−オン A. シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピリジン,N−オキシドの
製造（構造式4A:n＝２） 過酸化水素（300ml、30％）をシクロヘプタ［1,2−
ｃ］−ピリジン（28.40g、0.193モル）及び酢酸（120m
l）の撹拌混合物に室温で加えた。添加が完了した後、
反応混合物を撹拌しながら70〜80℃で11時間加熱し、そ
の後追加の過酸化水素（30ml、30％）を加え、混合物を
更に12時間加熱しながら撹拌し、そして室温で48時間撹
拌した。薄黄色の反応混合物（〜200ml）を回転蒸発器
上で75mlに濃縮し、次に100mlのH₂Oで希釈し、〜50mlに
回転蒸発器上で濃縮した。薄黄色の液体を塩化メチレン
（300ml）で希釈し、次に固体炭酸カリウムで中和し（p
H〜８）、つぎにセライトを通して瀘過した。瀘液を分
液漏斗中に注ぎ、有機層を除去し、塩水で洗浄し、乾燥
し、瀘過した。瀘液の濃縮は26.75g（85％）の薄黄色の
固体を与えた。固体をヘキサンで洗浄し、次にブッフナ
ー漏斗上で集めて、明るい褐色の固体として所望生成物
24.72gを得た。

B. ５−アセロキシシクロヘプタ［1,2−ｃ］ピリジン
の製造（構造式4B:n＝２） シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピリジン,N−オキシド（24.
00g、0.147モル）を一部づつ無水酢酸（140ml）の撹拌
溶液に加えた。生じる黄色の混合物をその還流温度で２
時間撹拌し、室温で一夜撹拌した。過剰の無水酢酸を蒸
発によって〜55℃に於いて回転蒸発器上で除去し、暗褐
色の油状残留物を蒸留し（170℃、0.03mm）、そして塩
化メチレン中の酢酸メチルの混合物（1:4）で溶離する
シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、所望生成物を
得た。

C. ５−ヒドロキシシクロヘプタ［1,2−ｃ］ピリジン
の製造（構造式4C:n＝２） 塩酸（75ml、約5N）中の５−アセロキシシクロヘプタ
［1,2−ｃ］ピリジンの溶液を加熱し、その還流温度で
6.5時間撹拌した。生じる赤い色の溶液を一夜撹拌し、
次に固体K₂CO₃で中和し（pH＝８）、そして油状の沈殿
を塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗
浄し乾燥した（MgSO₄）。セライトを通じて瀘過すると
明るい黄色の瀘液を与え、これを濃縮するとガム上の褐
色の固体を与えた。固体をヘキサンと共に擦り砕き、瀘
過により集めた。明るい褐色固体の生成物の収率は5.10
g（59％）であった。融点127〜129℃。

C₁₀H₁₃NOに対する 計算値:C 73.59; H 8.03; N 8.58。

実測値:C 73.32; H 8.04; N 8.52及び C 73.28; H 8.20; N 8.70。

D. シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピリジン−５−オンの製
造（構造式3:n＝２） ジメチルスルホキシド（9.37g、0.12モル）を塩化メ
チレン（120ml）中の−70℃〜−60℃の間に保持した塩
化オキザリル（7.61g、0.060モル）の撹拌溶液に滴下し
た。混合物を−70℃で10分間撹拌し、次に５−ヒドロキ
シシクロヘプタ［1,2−ｃ］ピリジン（10.00g、0.061モ
ル）及び追加のジメチルスルホキシド（12ml）の塩化メ
チレン（〜115ml）中の溶液を反応混合物の温度を−70
℃に保持しながら迅速に加えた（〜10分）。−75℃〜60
℃で更に30分間撹拌した後、固体沈殿物が存在した。ト
リエチルアミン（37.026g、0.366モル）を−70℃で迅速
に加え、生じる黄色の反応混合物を−70℃に於いて〜10
分間撹拌し、次に室温に温めた。室温で約48時間後、反
応混合物を水（600ml）で停止させ、有機層を分離し、
次に水（2 x 500ml）、重炭酸ナトリウム水溶液（５
％、2 x 500ml）、そして塩水で抽出した。乾燥後、有
機層をセライトを通して瀘過し、溶媒の蒸発によって濃
縮して9.00gの茶色の油を与えた。蒸留（90〜120℃、0.
03mm）によって黄色の液体として所望生成物が与えられ
た（7.41g、75％）。分析試料を35％エタノール、65％
塩化メチレンの混合物で溶離する分離用薄層クロマトグ
ラフィブレート20 x 20cm上の〜0.1gのクロマトグラフ
ィによって製造した。

C₁₀H₁₁NO（163.20）に対する 計算値:C 74.50; H 6.88; N 8.69。

実測値:C 75.53; H 7.08: N 8.65。

E. ５−ヒドロキシイミノシクロヘプタ［1,2−ｃ］ピ
リジンの製造（構造式3A:n＝２） ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.20g、0.317モル）をシ
クロヘプタ［1,2−ｃ］ピリジン−５−オン及びトリエ
チルアミン（15.00ml）の撹拌混合物に加え、生じる黄
色の溶液をその還流温度で一夜撹拌した。薄黄色の溶液
を室温に冷却し、次に溶媒蒸発によって濃縮し、ペース
ト状の黄色の固体にした。固体を水とジエチルエーテル
（1:1、〜700ml）の混合物中に溶解し、黄色のEt₂O層を
分離し、水で抽出し（2x 500ml）、そして塩水で洗浄し
次に乾燥した（MgSO₄）。セライトを通して瀘過し、次
に瀘液を濃縮すると黄色の固体（2.30g.53％）を与え、
これをヘキサンと共に擦り砕き、水性エタノールから再
結晶した後、所望生成物、融点164〜167℃を得た。

C₁₀H₁₂N₂O（176.22）に対する 計算値:C 68.15; H 6.87; N 15.90。

実測値:C 68.42; H 7.00; N 15.97。

F. ５−ヒドロキシイミノシクロヘプタ［1,2−ｃ］ピ
リジンのトシルエステルの製造（構造式3B:n＝２） 塩化トシル（3.03g、0.0159モル）を−２℃に保持し
た乾燥塩化メチレン中の５−ヒドロキシイミノシクロヘ
プタ［1,2−ｃ］ピリジン（2.80g、0.0159モル）及びト
リエチルアミン（10.89g、0.107モル）の撹拌溶液に少
量づつ加えた。反応を約12時間約０℃で進行させ、生じ
る褐色の混合物を水（500ml）で停止させた。有機層を
水（2 x 500ml）で抽出し、塩水で洗浄し、そして乾燥
した（MgSO₄）。セライトで瀘過した後、瀘液を濃縮さ
せ、そして真空乾燥すると所望生成物（5.00g）を得
た。

G. ６−アミノシクロヘプタ［1,2−ｃ］ピリジン−５
−オンの製造（構造式2:n＝２） エタノール（50ml）中の５−ヒドロキシイミノシクロ
ヘプタ［1,2−ｃ］ピリジンのトシルエステル（5.00g、
0.151モル）の溶液をナトリウム金属（1.76g）及びエタ
ノール（75ml）の反応によって製造したナトリウムエト
キシドのエタノール溶液に加えた。室温で約1 3/4時間
撹拌し、約０℃で約12時間撹拌した後、混合物をジエチ
ルエーテル（500ml）中に注ぎ、瀘過し、塩酸で抽出し
た（2N、2 x 500ml）。水層をジエチルエーテル（200m
l）で抽出し、所望生成物4.20gを溶媒蒸発によって水層
から単離した。

H. 3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−オキサゾロ［５′,
4′:3,4］−シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピリジン−２−オ
ンの製造（構造式1:X＝０、Ｚ＝NH、ｎ＝２） N,N′−カルボニルジイミダゾール（4.86g、0.030モ
ル）を２℃に保持された６−アミノシクロヘプタ［1,2
−ｃ］ピリジン−５−オン（4.20g、0.0169モル）の撹
拌された水溶液に少量づつ加えた。30分間撹拌後、酢酸
エチル（〜300ml）を加え、混合物を室温に到達するま
で撹拌した。有機層を水（150ml）で抽出し、塩水で洗
浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶媒除去の後単離された明
るい褐色の固体を35分間加熱し（180℃）、室温に冷却
し、次に水で停止させた（200ml）。水性混合物を約12
時間撹拌し、次に酢酸エチル（50ml）、次に塩化メチレ
ン（50ml）、で洗浄の後、褐色の残留物を瀘過により集
めたものを水性エタノールで再結晶し（50％、〜50m
l）、所望生成物0.29gを得た。融点＞285℃。

C₁₁H₁₀N₂O₂（202.21）に対する 計算値:C 65.33; H 4.98; N 13.86。

実測値:C 65.19; H 4.99; N 13.75。

実施例３ 次の組成を各々有する錠剤を製造した： 3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−オキサゾロ−［５′,4′:
3,4］−シクロヘプタ［1,2−ｃ］ピリジン−２−オン25
0mg 澱 粉 40mg 滑 石 10mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 実施例４ 次の組成を各々有するカプセルを製造した： 4,5−ジヒドロオキサゾロ［5,4−ｆ］−イソキノリン−
２（3H）−オン 400mg 滑 石 40mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 40mg 澱 粉 120mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード エー．シェネトラー アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シンシナチ フォレスト グレン ドラ イブ 9874 (72)発明者 リチャード シィー．デイジ アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シンシナチ シャドーヒル ウエイ 7825

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】構造式 〔ＸとＺの一方は酸素原子であり、他方はイミノ（NH）
   基であり、ｎは０又は整数１又は２である〕の化合物又
   は製薬上受け入れられるその塩。
2. 【請求項２】ｎが整数１又は２である請求項１項に記載
   の化合物。
3. 【請求項３】Ｘが酸素原子でＺがイミノ基である請求項
   １又は２項に記載の化合物。
4. 【請求項４】構造式 〔ＸとＺの一方は酸素原子であり、他方はイミノ（NH）
   基であり、ｎは０又は整数１又は２である〕の化合物を
   製造する方法に於いて構造式 〔Ｘ、Ｚ及びｎは上に定義の通り〕の環状α−アミノケ
   トンを約０℃〜10℃に於て、約２〜５当量のN,N′−カ
   ルボニルジイミダゾールと反応させ、中間体縮合生成物
   を単離し、縮合生成物を減圧下で150〜約200℃の温度で
   約５分〜約30分加熱し、生成物を単離することからなる
   方法。