JPS6197284A - ピリジルフエニルピリダジノン変力剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 強心配糖体および交感神経刺激性アミンは、うつ血性心
不全の治療に使用される主要な変力剤である。強心配糖
体、特にジギタリスは、最も頻繁に処方される薬物であ
るが、治療指数が低いこと、吸収がまちまちであること
、かつ生命を脅かす不整脈および有害な薬物相互作用が
ある、などの数多くの不利な点を有する。これに加えて
、多くの患者がこの薬剤に反応しなかったり、あるいは
抗治療性（耐性）を示す様になる。ドパミンおよびエピ
ネフリンのような交感神経刺激性アミンは、正の変時作
用や不整脈誘発作用を有し、かつ経口投与では無効であ
るためにその用途が限られている。

より鰻近、新しい種類の変力剤が発見された。

これには米国特許第４，３５３，９０５号、４，３６１
．５６３号、４．３０４，７７７号および４，４０４，
２０３号に開示されているような、麻酔をかけた犬およ
び猫の心筋の収縮性の増加を誘発するある種のジヒドロ
ピリダジノン誘導体が含まれる。強心薬、抗高血圧薬お
よび抗血栓剤として有効であることが知られているその
他のピリダジノン誘導体もある（例えば、米国特許第４
，２５８，１８５号参照）。

本発明は、血圧および６搏への影響が最小限である、経
口で有効な、持続性のある変力作用を有するある種のピ
リジルフェニルピリダジノン化合物を提供するものであ
る。

より詳細には本発明は、式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独
立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ６と、Ｒ４およびＲ５の内１つが合して結合を形成し
ていてもよい〕 で示される化合物またはその酸付加塩を提供するもので
ある。

更に、本発明は式ＣＩ）で示される化合物を活性成分と
し、薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含
有してなる医薬製剤を提供するものである。

ここで使用する「Ｃ１−０４アルキル」という用語は、
炭素原子数が１〜４の直鎖および分枝状の脂肪族基を意
味し、メチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチ
ル、インブチル、５ｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチ
ルなどを包含する。

好ましい化合物群は上記式中、 ａ）Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６がそれぞれ水素であり
、ｂ）ｌｌＬ４およ８５の内１個が水素であり、ｃ）Ｒ
’および艮５の、他の１個が水素またはメチルであり、
そして ｄ）ピリジン環がその第３位でフェニル置換分に結合し
ている化合物群である。

特に好ましい化合物は、４，５−ジヒドロ−６−（４−
（３−ピリジニル）フェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノンまたはその薬学的に許容し得る塩　　　　　　゛で
ある。

本発明の化合物は、当業者に既知のいずれかの方法によ
って製造することができる。Ｒ３が水素である本発明の
化合物群は、変力剤としての効用以外に、艮３がＣニー
Ｃ４アルキルである本発明の化合物への中間体としても
有用である。このｆ（ｍは、当業者によく知られている
手順に従い、適当なアルキル化反応によって行なうこと
ができる。

本発明の化合物の代表的な合成方法を反応式Ｉに示す。

（ｎ）　　　　　　　　　ＣＩ［）　　０↓ Ｌ２ 前記反応式１に示したように、Ｒ３が水素である式ＣＩ
）で示される化合物の好ましい製造方法は、適当な置換
基を有するフェニルピリジン（ＩＩ）とマレイン酸また
はコハク酸の無水物誘導体（ｌｉｔ）を塩化アルミニウ
ムのようなルイス酸の存在下、および例えばテトラクロ
ロエタンのようなハロゲン化アルカン、ジメチルホルム
アミドのようなジアルキルホルムアミドなどの非反応性
溶媒の存在下で反応させることから成る。この反応は標
準的なフリーデル−クラフッアシル化反応であり、通常
、約２５℃から反応混合物の還流温度の温度、例えば約
１５０℃で行なう場合、約２４時間以内に終了する。こ
の反応により対応するガンマ−ケト酸（ＩＶ）が得られ
、これを溶媒を使用せずに、あるいは所望なら水、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロ７ラン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒の存在
下、約２０℃から反応混合物の還流温度の範囲温度でヒ
ドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させることがで
きる。

こうして生成する化合物はＲ３が水素である式（Ｉ）の
化合物であり、これを更に前記の通りアルキル化して他
の式ＣＩ）の化合物に変換してもよい。

中間体（Ｉ［［）が非対称である場合、アシル化により
２つの生成物が生じ得る。この場合、式（１１）で〔式
中、Ｘはブロモまたはクロロであり、又は例えば、Ｃ１
−Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである
〕 で示される中間体（Ｖ）でアシル化して中間体（ＩＶ）
のエステル誘導体を得、これを前記と同じ方法で式（Ｉ
）で示される化合物（Ｒ３＝Ｈ）に変換する°ことがで
きる。

上記の反応により、好ましい３−ピリジル異性体か最大
収率で製造される。２−および４−異性体を製造するた
めの別法を反応式■に示す。反応式は２−ピリジル異性
体について説明するものであるが、同じ経路で対応する
３−および４−異性体を製造することができる： 、５　Ｒ６ 〔式中、ｋ′は水素または例えばＣ，−Ｃ４アルキルで
ある〕。

フェニルピリジン（ＶＩ）は水素添加のような通常の還
元法によって対応するピペリジン（■）に変換すること
ができる。このピペリジンは通常のアシル化技術により
アシル化、例えばアセチル化して保護することができ、
次いで、得られる中間体（■）を中間体（Ｉ［）または
（Ｖ）を用いて前記と同じ方法でアシル化することによ
りガンマ−ケト酸またはエステル、中間体（ＩＸ）を得
ることができる。

この保護基を例えば、塩基性加水分解により除去して中
間体（ＸＩ）にすることができ、次いで、これを常法に
より脱水素して中間体ＣＭ）に変換することができる。

脱水素反応は中間体（Ｘ［）をパラジウム炭素の存在下
、ビフェニル中で２５０℃に加熱して行なうのが好まし
い。次いで、中間体（Ｘｌｌ）を前記反応式■に記載の
方法に従って式（Ｉ）で示される化合物（Ｒ３−Ｈ）に
変換することができる。

別法として、式（■）で示される化合物を好適な酸クロ
リドまたは酸無水物でアンル化して弐〇ＧＩ［）で示さ
れる化合物を得てもよい。

式（ＸＩＩＩ）の化合物を前記の脱保護および脱水素条
で示される化合物（ＸＩＶ）を得てもよい。

次いで、この中間体を米国特許第４，２５８，１８５号
に開示されている方法、即ち、マンニッヒ反応に続いて
４級化、即ちシアン化物を用いる反応および加水分解を
行なって式ＣＭ）の化合物に変換してもよい。

中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ）は
他の必要な試薬と同様に市販品として入手でき、かつ文
献に記載されており、または当業者に既知の方法で製造
することができる。

一１Ｒ５およびに６の定義より、式（Ｉ）で示される化
合物には立体異性体が存在し得るが、本発明は特別な異
性体に限定されるものではなく、式（Ｉ）で示される化
合物に可能なすべての個々の異性体、ラセミ化合物およ
びジアステレオマーを包含するものである。

本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩酸、硝酸、
リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸な
どの無機酸から誘導される塩と同様に、脂肪族上ノーお
よびジ−カルボン酸、フエニ）Ｌ４換アルカン酸、ヒド
ロキシ−アルカンおよび−アルカンジオン陵、芳香族酸
、脂肪族および芳香族のスルホン酸などのような有機酸
から誘導される塩を包含する。本発明の代表的な薬学的
に許容し得る塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜
硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩
、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩
、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、
エナント酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン
酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４
−ジオン酸塩、ヘキンンー１，６−ジオン酸塩、安息香
酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、オキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
フタル酸塩、テレフタル酸塩、ペンセンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩、塩化ベンゼンスルホン酸塩、キ
シレンスルホン酸塩、フェニル酢酸ｕ、フェニルプロピ
オン酸Ｌ　フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−
オキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩
、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタ
レン−１−スルホン酸Ｌナフタレンー２−スルホン酸塩
などである。本発明の好ましい塩は、無機酸、特に塩酸
から誘導される塩である。

５　Ｒ６ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、皮５およびＲ６は独
立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または
Ｒ６と、Ｒ４およびＲ５の内の１つが合して結合を形成
していてもよい〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法であっ
て、 ａ）式（Ｍ）： ［２ 〔式中、良１、鹸、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記の定義
に従い、部は水素またはＣＩ　Ｃ４アルキルである〕で
示される化合物を、式： ＮＨ２ＮＨＲ３ 〔式中、Ｒ３は前記の定義に従う〕 で示される化合物またはその水和物と反応させるか、ま
たは ｂ）Ｒ３が水素である式（Ｉ）で示される化合物をアル
キル化するか、または Ｃ）式（Ｉ）で示される化合物を塩化することから成る
方法も提供するものである。

以下の実施例は、本発明の化合物の製造方法を更に詳し
く説明するものである。本実施例は単に例示であって、
いかなる意味においても本発明の範囲を制限するもので
はない。

実施例１４，５−ジヒドロ−６−（４−（３−ピリジニ
ル）フェニル］−３（２ｆ（）−ピリダジノン Ａ、　、　３−　（４−（４−ケト酪酸）フェニルコピ
リジンの製造方法 塩化アルミニウム（１３，８ｇ）を少量ずつ、１１１、
２．２−テトラクロロエタン１００ｄ中に３−フェニル
ピリジン５．０ｇおよび無水コハク酸３．５５ｙを入れ
た溶液に加えた。この溶液を約１８時間、６０℃で加熱
し、次いで、氷と濃塩酸の混合物に注いだ。混合物を５
０％の水酸化ナトリウムでｐＨ５−６に調節し、生成し
た沈殿をＦ去した。戸液を酢酸エチルで抽出して有機抽
出物を合し、飽和塩化すｌ−ＩＪウム溶液で洗浄した後
、硫酸すｌ−ＩＩウムで乾燥して真空下で濃縮した。得
られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。

適切なフラクションを合し、蒸発乾固した。残留物をジ
メチルホルムアミド／水より結晶化し、所望の副題の中
間体１．９ｇを得た。融点２２５−２２８℃。

元素分析（Ｃ１５Ｈ１３ＮＯ３として）理論値：　　Ｃ
１７０，５８ｉ　　Ｒ１５，１３−Ｎ、５．４９ｉ実測
値：　　Ｃ，７０，３０ｉ　　Ｈ，５，１５ｉ　　Ｎ、
　５．３５Ｂ、　　４．５−ジヒドロ−６−（４−（３
−ピリジニル）フェニル）−３（２１−１）−ピリダジ
ノンの製造方法 無水エタノール２５０ｔＪ中、３−（４−（４−ケト酪
酸）フェニルコピリジン１．６９ｇおよび８５％のヒド
ラジン水和物０．８６　ｍｌの混合物を１２時間加熱還
流した。混合物を０℃に冷却し、濾過した。得られた固
形物をジメチルホルムアミド／水より結晶化し、黄色固
体、融点２２５−２２６℃である所望の表題の生成物１
．１ｇを得た。プロトンＮＭＲおよびマス・スペクトル
のデータは、予定の構造に一致した。分析用ＨＰＬＣは
生成物が９９．５％以上の純度を有することを示した。

元素分析（Ｃ工、Ｈ工、Ｎ３０として）理論値：　　Ｃ
，７１，７０ｉ　Ｒ１５，２１；　　Ｎ、　１６．７２
ｉ実測値：　　Ｃ１７１，０３ｉ　　Ｈ，５，４１−Ｎ
、　１５．４４以下の化合物は、実施例１、反応式■に
記載の合成法あるいは当業者に知られている他の常法に
従って製造することができる。

４．５−ジヒドロ−６−（４−（２−ピリジニル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−３（２）１）−ピリダジノ
ン、 ６−（４−（３−メチル−４−ピリジニル）フェニル〕
−５−メチルー２−エチル−３（２）１）−ピリダジノ
ン、 ４．５−ジヒドロ−６−〔３−プロピル−４−（３−ピ
リジニル）フェニル）−４，５−１メチル−３（２Ｈ）
−ピリダジノン、 ６−（４−（２−プロピル−４−ピリジニル）フェニル
）−４，５−ジエチル−２−ブチル−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−［４−（３−ピリジニル）フェ
ニル〕−４−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−〔２−エチル−４−（４−ピリ
ジニル）フェニル）−５−ｓｅｃ−フチルー３（２Ｈ）
−ピリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−〔２−イソプロピル−４−（４
−ｔ−ブチル−２−ピリジニル）フェニル〕−２−イソ
プロピル−４−エチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−〔３−メチル−４−（４−ピリジニル）フェニル）
−４，５−ジメチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（４−（４−ピリジニル）フェ
ニル〕−４−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（４−（２−ピリジニル）フェ
ニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン、６−〔２−プロピ
ル−４−（３−ピリジニル）フェニル〕−４−メチルー
２−ｔ−ブチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−（４−（３−ピリジニル）フェニル〕−３（２Ｈ）
−ピリダジノン、 ６−（４−（３−ピリジニル）フェニル〕−４−メチル
−３（２Ｈ）−ピリダジノン、４．５−ジヒドロ−６−
［４−（４−ピリジニル）フェニル）−２，４，５，５
−テトラメチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ４．５−ジヒドロ−６−（４−（３−ピリジニル）フェ
ニル）−２，４−ジメチル−３（２）１）−ピリダジノ
ン 式ＣＩ）で示される化合物はその効果、効果の持続性お
よび経口有効性のために変力剤として特に有用である。

従って、これらは心不全の治療と予防に有用である。式
（Ｉ）で示される化合物は、例えばその薬力学効果につ
いて以下の試験系で試験した。

摘出したネコの乳頭筋における正の変力活性雌雄両性の
ネコをメトファン（１，１−ジフルオロ−２，２−ジク
ロロエチルメチルエーテル、ピットマン−モー／Ｌ／　
（Ｐｉｔｔｍａｎ−Ｍｏｏｒｅ　）　）にて麻酔し、速
やかに心臓を摘出し、乳頭筋を切り取り、器官用の浴に
個別に浮遊させた。白金の鉤で、筋の一端を、浴の底部
に据え付けた電極に固定し、絹糸で魔をスタツタム（Ｓ
　ｔａｔｈａｍ　）の等畏敬換器に結び付けた。浴には
、以下の組成（ミリモル）のクレブスーヘンゼライトａ
液（３６℃、９５％の酸素−５％の二酸化炭素を通気）
を満たす：　ＮａＣ１１１８、ＫＣｌ４，５、Ｃａ　Ｃ
ｌｚ　２．５、ＫＨ２ＰＯ４１，１、Ｍｇ５０４１．２
、ＮａＨＣＯａ　　２５、およびグルコース１１゜ 各々の筋に対し、１．５１の引張りを基準線とした。鉤
側の電極および筋の頂部付近に配置した第２の電極を介
して伝達された矩形波パルス（持続時間５．０　ｍ５ｅ
ｃ、３倍の域値電位）が、１２ｙ分の収縮を喚起し、こ
れをグラス（Ｇｒａｓｓ）ポリグラフに記録した。筋が
６０分間で平衡に達した後、ペンが１０ＩＩＭ振れるよ
うに記録計の比出力を調節した。試験化合物を、最終濃
度が１０−５または１０−４モルとなるような量で、正
常食塩水溶液にて導入した。収縮の増大を、基準線の値
を超えたペンの振れのミリメートル値として作表した。

各々の実験において最大収縮を測定した。試験結果を要
約し、対照に対するパーセントとして表す（対照＝１０
０％）。値は２〜８個の筋からの結果の平均である。実
施例１の化合物は、１０−５Ｍおよび１０−４Ｍ１１度
テソｔｔソｎｌ　７３　％に、Ｊ：ヒ２５７　％のピー
ク増加を起こした。

麻酔したイヌにおける実験 体重７〜１４ｋＱの範囲の両性の雑種犬を使用した。ベ
ントパルビタールナトリウム（３０１Ｎ６／／ｋＱ。

静脈注射）で麻酔を導入し、必要に応じて用量を補足す
ること番こより、維持した。気管内チューブを通してイ
ヌの換気を行うために陽圧ポンプを用い（１８搏／分、
２０　ｍｌ　／　ｋｑ搏−１）、加温板ｔｒｃ−ｃ体温
を３７〜３８℃に保った。

ヘパリン溶液（１６単位／ｊ）を満たし、スタツタムの
圧Ｋｍ器に接続したポリエチレンのカテーテルを介して
、大腿部の動脈血圧を測定した。

右心室に縫合した張力計の弓部により、心収縮を測定し
た。ゲージ上での引張り力を５０１に調節し、５０ｙで
ペンが１０朋振れるよう、記録計（ベックマンカ□量記
録計）の比出力を設定する。心収縮の引張り力を、ペン
の振れのミリメートル値または引張り力のグラム数とし
て測定した。３０〜４５分間の平衡期間の後、試験化合
物を、正常食塩水を担体として、一度に静脈内投与（２
〜５ｍ＃）ｌ、た。対照試験においては、５％デキスト
ラン５０ｗＬｅの迅速な静脈内注射、および大動脈の機
械的加圧を行い、収縮性の測定値が前負伺および後負荷
の変化に無関係であることか示された。心得数を、動脈
圧の脈の信号により起動する心得タコメータによって導
き出しポリグラフ上に表示した。種々の用量レベルにお
ける最大収縮効果を測定してプロットし、収縮性の５０
％増加を起こすために必要な用量（ＥＤｓｏ　）　　を
内挿法によって求めた。実施例１の化合物のＥＤ５ｏは
１２　ｍｃｇ／ｋＱであった。

本発明の化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内
、筋肉内、紅棒経路を含む種々の経路より投与すること
ができる。経口投与による効果的な正の変力剤、血管拡
張薬または気管拡張薬であることは、この化合物の著し
い特徴である。本化合物は、通常、医薬組成物の形態で
使用される。この組成物は、製薬技術上よく知られる方
法によって製造され、本発明の活性化合物（少くとも１
種）の有効量を含有する。従って、本発明は、活性成分
である式（Ｉ）で示される化合物を、薬学的に許容し得
る担体と共に含有してなる医薬組成物をも包含するもの
である。

本発明に係る組成物を調製するにあたり、活性成分は通
常、担体と混合し、または担体により希釈し、またはカ
プセル、サシニー（５ａｃｈｅｔ　）、紙もしくはその
他の容器の形態をとる担体中に封入する。担体が希釈剤
としての役割を果たす時、これは活性成分に対する賦形
剤、補薬または媒体としてふるまう固体、半固体または
液体物質であってよい。したがってこの組成物は、錠剤
、乳剤、散剤、トローチ剤、サシニー剤、カシェ−剤、
エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、水剤、シロップ剤、エア
ロゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、例えば
１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟およ
び硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液および
滅菌光てん散剤の形態にすることができる。

好適な担体、賦形剤、希釈剤の例の幾つかとして、乳糖
、デキストロース、シュクロース、ンルビトール、マン
ニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ
ース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安
息香酸メチルおよび同プロピル、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、または鉱油が挙げられる。この製剤は、
さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、
甘味料、または着香料を含有することができる。本発明
に係る組成物は、当分野でよく知られているように、患
者に投与した後、活性成分を迅速に、持続させて、また
は遅らせて放出させるように製剤化することができる。

この組成物は、通常、活性成分として本発明の化合物約
１％〜約９５％（重量）を含有し、好ましくは各々の投
薬形態は約０．５〜約５００〜、より普通には約１〜約
３００ｑの活性成分を含有する。「単位投薬形態」とい
う語は、人間の患者および他の覗孔動物に対する１回分
の投薬量として適当な物理的に別個の単位を意味し、各
々の単位は、所望の治療効果を産むべく予め計算して定
められた量の活性物質を、必要な製薬用担体と共に含衷
する。

この活性化合物は、広範な用量範囲にわたり有効であり
、１日当たりの代表的な投与量は普通約０．０２０〜約
３００１９７ｋｑ体重の範囲内に含まれる。

成人の治療の場合、約０．０２０〜約５０〜／ｋｑの範
囲を、−回または分割投与するのが好ましい。しかしな
がら、実際に投与される化合物の量は、治療されるべき
病態、投与する化合物の選択、選ばれた投与経路、年令
、体重、および個々の患者の反応、および患者の症状の
重篤度を含む、関連する状況に照らし−で医師が決定し
、したがって、上記の用量範囲は、いかなる状況におい
ても本発明の範囲を限定する意図でない。

以下の製剤例は、活性成分としていずれの本発明の医薬
化合物を用いてもよい。実施例は単なる代表例であって
、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するもの
ではない。

実施例２　硬ゼラチンカプセルを、以下の成分を用いて
製造する： 量Ｃ’ｆ／／カプセル） ４．５−ジヒドロ−６−（４−（ ３−ピリジニル）フェニル〕− ４−エチル−３（２Ｈ）−ピリ ダジノン　　　　　　　　　　　　　　２５０デンプン
（乾燥）　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　１０上の成分を混合し、４６０
１４９を硬ゼラチンカプセルに封入する。

実施例３　錠剤は、以下の成分を用いて製造する： 量（■／錠） ６−［４−（４−ピリジニル）−２ −メチルフェニル〕−２−インプロ ピル−３（２Ｈ）−ピリダジノン　　２５０セルロース
（微結晶）　　　　　　　　４００二酸化ケイ素（いぶ
したもの）１０ ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　５成分を混
合し、圧縮して各々６６５　ＭＥ／の錠剤に成型する。

実施例４　エアゾール水剤を、以下の成分を含有するよ
うに製造する： 重　量％ ６−（４−（４−メチル−２−ピリ ジニル）フェニル）−４，５−ジメチ ル−３（２Ｈ）−ピリダジノン　　　０．２５エタノー
ル　　　　　　　　　　　　２９．７５プロペラント２
２　　　　　　　　　７０．００（クロロジフルオロメ
タン） 活性化合物をエタノールと混合し、その混合物をプロペ
ラント２２の一部に加えた後、−３０’Ｃに冷却して充
填装置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼製の容器
に注入し、残りの量のプロペラントで希釈する。次に、
弁装置を容器に装着する。

実施例５　各々活性成分６０■を含有する錠剤を、以下
のように製造する： ４．５−ジヒドロ−６−〔３−エチル −４−（３−ピリジニル）フェニル ）−５，５−ジエチル−３（２Ｈ）− ピリダジノン　　　　　　　　　　　６０　ダデンプン
　　　　　　　　　　　　　　　４５〜微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　３５　■ポリビニルピロリドン （１０％の水溶液として）４Ｉｑ／ カルボキシメチルデンプンナトリウム　４．５〜ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　０．５　Ｑタルク　　
　　　　　　　　　　　　　　１〜合耽　　　　　　　
　　　　　　　１５０　■活性成分、デンプンおよびセ
ルロースを黒４５メツシュのＵ、Ｓ、ふるいにかけて十
分に混合する。

ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次
に應１４メツシュのＵ、Ｓ、ふるいにかける。

こうして得られた顆粒を５０−６０℃で乾燥し、７１１
１１８メツシユのＵ、Ｓ、ふるいにかける。カルボキン
メチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクを予め黒６０メツシュのＵ。

Ｓ、ふるいにかけておき、次いで、顆粒に加えて混合し
、錠剤製造機で圧縮して各々１５０　Ｑの錠剤を製造す
る。

実施例６　各々薬剤８ｏｍｙを含有するカプセルを、以
下のように製造する： ４．５−ジヒドロ−６−［４−（２− ピリジニル）フェニル〕−４−ｔ− ブチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン　８０ｍｇデンプン
　　　　　　　　　　　　　　５９■微結晶セルロース
　　　　　　　　　５９ｑステアリン酸マグネシウム　
　　　　　２ダ合計　　　　　　　　　　　　　　２０
０〜活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン
酸マグネシウムを混合し、應４５メツシュのＵ、Ｓ、ふ
るいにかけた後、２００ｑを硬ゼラチンカプセルに封入
する。

実施例７　各々活性成分２２５〜を含有する坐。

剤を以下のように製造する： ’６−　（２−メチル−４−（４−ピリジニル）フエニ
ノＬ／ｌ−２，４”メチル３　（２Ｈ）−ピリダジノン
　　　　２２５〜飽和脂肪陵グリセリドで　　　　　　
２．ＯＯ０＋ｆｆ！９にする。

活性成分を＆６０メツンユのＵ、Ｓ、ふるいにかけ、予
め必要最低限度に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセ
リドに懸濁する。次いで、混合物を２ｙ容量の全開鋳型
に注ぎ、放冷する。

実施例８　５ｍ用量当たり薬剤５０　）ｌ！を含有する
懸濁剤を以下のように製造する： ４．５−ジヒドロ−６−［４−（３− ヒリシニル）フェニル）−５−エチ ル−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリ ダジノン　　　　　　　　　　　　　５０　　１ｑカル
ボキシメチルセルロースナトリウム　５０　〜シロップ
　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｓｔ／安息香
酸溶液　　　　　　　　　　　　０．１０ｍｇ香剤　　
　　　　　　　　　　　　　　　９・Ｖ・着色剤　　　
　　　　　　　　　　　　　９・■・純水で　　　　　
　　　　　　　　　５罰にする。

薬剤を黒４５メツシュのＵ、Ｓ、ふるいにかけ、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶成、香料お
よび着色剤を水で希釈して撹拌下に加える。次いで、十
分量の水を加えて所望用量にする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は独立して水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   であるか、またはＲ＾６と、Ｒ＾４およびＲ＾５の内１
   つが合して結合を形成していてもよい〕 で示される化合物またはその酸付加塩。 ２、Ｒ＾１が水素である第１項に記載の化合物。 ３、Ｒ＾２が水素である第１項または第２項に記載の化
   合物。 ４、Ｒ＾３が水素である第１項または第３項のいずれか
   に記載の化合物。 ５、Ｒ＾６が水素である第１項から第４項のいずれかに
   記載の化合物。 ６、ピリジン環がその第３位でフェニル置換分に結合し
   ている第１項から第５項のいずれかに記載の化合物。 ７、４，５−ジヒドロ−６−〔４−（３−ピリジニル）
   フェニル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノンである第１項に
   記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 ８、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６は独立して水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   であるか、またはＲ＾６と、Ｒ＾４およびＲ＾５の内１
   つが合して結合を形成していてもよい〕 で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法であつ
   て、 ａ）式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
   は前記の定義に従い、Ｒ′は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４
   アルキルである〕で示される化合物と、式： ＮＨ＿２ＮＨＲ＾３ 〔式中、Ｒ＾３は前記の定義に従う〕 で示される化合物またはその水和物を反応させるか、ま
   たは ｂ）Ｒ＾３が水素である式（ I ）で示される化合物を
   アルキル化するか、または ｃ）式（ I ）で示される化合物を塩化することから成
   る方法。 ９、第１項に記載の化合物を必須成分とする医薬組成物
   。