KR870000274B1

KR870000274B1 - 인돌린 및 2-인돌리논 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR870000274B1
Application number: KR1019850003271A
Authority: KR
Inventors: 웨인 로버트손 데이비드
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니; 메리 앤 턱커
Priority date: 1984-05-14
Filing date: 1985-05-14
Publication date: 1987-02-23
Also published as: EP0161918A2; JPH0643417B2; MY101520A; AR241531A1; IL75122A; HUT37783A; HU194873B; ZA853440B; DK207785A; GR851121B; JPS6122080A; IL75122A0; CA1248099A; NZ212023A; PT80414B; EG17342A; PH21862A; SU1486060A3; KR850008166A; PT80414A

Abstract

내용 없음.

Description

인돌린 및 2-인돌리논 유도체의 제조방법

본 발명은 하기 일반식 I의 치환된 인돌린 및 2-인돌리논 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식 에서

Ra는 수소 또는 메틸이고;

R₁은 수소, C₁-C₄알킬, C₂-C₄알카노일, 메틸- 또는 에틸-술포닐, 또는 할로, C₁-C₄알킬, 메톡시 또는 에톡시부터 선택된 하나 내지 세개의 치환분으로 페닐환에 임의로 치환된 벤조일이며;

R₂는 수소, C₁-C₂₂알킬, 히드록시 치환된 C₁-C₃알킬, 카르바모일-치환된 C₁-C₁₁알킬, 나프틸옥시 -메틸 또는-에틸, 옥소-치환된 C₁-C₁₁알킬기, 또는

R₆R₇N-(CH₂)_n-(여기서 각각의 R₆및 R₇은 각각 수소 또는 C₁-C₄알킬이며, 부착되는 질소원자와 함께 취할때 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, 또는 N-메틸피페라지노 환을 형성하고, n은 2 또는 3이다)이며;

R₃는 수소이고;

R₄는 수소, C₁-C₄알킬, 히드록시메틸, 또는 C₂-C₄알카노일옥시메틸이고;

R₅는 수소 또는 C₁-C₄알킬이거나;

또는 R₃와 R₄및 R₅중의 하나는 함께 결합되며;

R₆는 수소 또는 메틸이다.

일반식 Ⅰ의 피리다지논 유도체는 혈압 및 심박도수에 최소한의 영향을 주는 강력하고도 오래-작용하는, 경구로 유효한 근변력 작용 양성제이다.

강심성 배당체 및 교감신경흥분성 아민은 울혈성 심마비의 치료에 사용되는 주된 근변력작용제이다. 비록 가장 자주 처방되는 약중에 강심성 배당체, 특히 디지탈리스가 있다해도, 이들은 저치료지수 및 수반 흡수와 같은 여러가지 경향을 가지며, 수명-위협 부정맥 및 유해한 약-약 상호작용과 연관이 있다. 덧붙여, 많은 환자들은 이들 약품에 대해 반응을 나타내지 않거나 무반응성이 된다. 도파민 및 에피네프린과 같은 교감신경 흥분성 아민은 양성 변시성 효과, 부정맥유전 특성, 및 경구 무효 때문에 이용상 제한된다.

더욱 최근에, 신규의 근변력 작용제류가 밝혀졌다. 이들은 미합중국 특허 제4,353,905호, 4,361,563호, 4,304,777호 및 4,404,203호에서 기술된 바와 같이 몇몇 디히드로피리다지논 유도체를 포함하고 이것은 마취된 개 및 고양이에서의 심근수축의 증가를 야기시킨다. 다른 피리다지논 유도체가 강심제, 항고혈압제 및 항혈전제인 것으로 본 분야에서 기술되어 있다[참조;예, 미합중국 특허 제4,258,1S5호].

바람직한 화합물의 그룹은 상기 일반식에서

a) Ra가 메틸이고;

b)

c) R₁, R₂, R₃의 각각 및 R₄및 R₅중의 하나는 수소이고;

d) R₄및 R₅중의 다른 하나는 수소 또는 메틸이고;

e) R₆는 수소인 것이다.

특히 바람직한 것은 3,3-디메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논 및 3,3-디메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논, 및 이의 약리학적으로 허용되는 염이다.

하기의 정의는 본 명세서를 통해 사용된 여러가지 용어에 관한 것이다.

"C₁-C₂₂알킬"이란 탄소수 1 내지 22의 직쇄 및 측쇄 지방족 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵 틸, 옥틸, 노닐, 데실, 펜타데실, 옥타데실, 아이코실 및 도코실 등을 포함한다. 이 용어에는 "C₁-C₃알킬", "C₁-C₄알킬" 및 "C₁-C₁₁알킬"'이란 용어를 포함한다.

"C₂-C₄알카노일"이란 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴을 말한다. "C₂-C₄알카노일옥시메틸''이란 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸 또는 부티릴옥시메틸을 말한다. "할로"란 플루오로, 클로로 또는 브로모를 말한다.

본 발명의 화합물은 당해 분야의 기슬자들에게 공지된 몇몇 방법으로 제조할 수 있다. 근변력 작용제로서 이들을 이용하는 것에 더하여, 본 발명의 몇몇 화합물은 또한 발명의 다른 화합물의 중간물질로서 유용하다. 이같은 내부전환은 에스테르화, 알킬화, 아실화, 술폰화, 수소이탈반응 또는 당해 본야의 숙련가들에게 공지된 것과 같은 관련 반응을 적절히 연속시킴으로써 수행할 수 있다. 예를들어, R₁이 수소인 화합물을 알킬화, 아실화 또는 술포닐화시켜 상술한 바와 같이 R₁이 알킬, 알카노일, 벤조일 또는 술포닐인 본 발명의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 유사하게, 일반식 I의 카르보닐 유도체

를 본 분야에서 공지된 표준 환원 기술에 의해 메틸렌 화합물

로 환원시킬 수 있다.

일반식 I의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 하기도식 I에서 요약된 바와 같이, 염화 알루미늄과 같은 루이스 산의 존재하에 및 비 반응성 용매, 예를들어 1,1,2,2-테트라클로로에탄과 같은 할로겐화 알칸, 디메틸포름아미드와 같은 디알킬포름아미드 등의 존재하에, 적당히 N-치환된 인돌린 또는 2-인돌리논(Ⅱ)을 무수말레산 또는 무수 석신산 유도체(Ⅲ)와 반응시킴을 특징으로 한다.

[도식 I]

이 반응은 표준 프리델-크라프쯔 아실화 반응이며 통상 약 25℃ 내지 반응 혼합믈의 환류온도, 예를들어 약 150℃ 까지의 온도에서 수행할때 약 24시간내에 종결된다. 이 반응은 상응하는 감마-케토-산 Ⅳ을 제공하며, 이것을 약 20℃ 내지 반응혼합물의 환류온도의 온도 범위에서, 용매가 없이, 또는 바람직하다면 물, 알코올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등과 같은 불활성 용매의 존재하에 일반식 R₂NHNH₂의 화합물, 또는 이의 수화물과 반응시켜 일반식 I 의 화합물을 제조할 수 있다.

R₂가 수소인 일반식 I의 화합물을 할로 또는 술폰 에스테르기와 같은 일반식 R₂Y(여기서 Y는 이탈기이다)의 알킬화제로 알킬화시켜 일반식 I의 다른 화합물로 더욱 전환시킬 수 있다. 알킬화를 0° 내지 100℃의 온도에서, 1 내지 10시간 동안 탈산제(deacidifying agent)의 존재하에, 불활성 유기 용매중에서 수행함이 바람직하다.

R₃와 R₄및 R₅중의 하나가 함께 결합되는 일반식(I)의 화합물은 R₃와 R₄및 R₅중의 하나가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수소이탈반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 약 0° 내지 l00℃의 온도에서, 임의로는 불활성 용매의 존재하에, 브롬 또는 염소와 같은 수소이탈제를 사용하여 수행할 수 있다.

중간물질 Ⅲ이 비대칭인 경우에, 아실화로 부터 2개의 가능성있는 생성물이 일어날 수 있다. 상기 경우에 Ⅱ를 표준 아실화 조건하에 하기의 중간물질 V로 아실화시켜, 전술한 바와 동일 방법으로 I(R₂=H)로 전환시킬 수 있는 중간물질 Ⅳ의 에스테르 유도체를 수득한다.

상기식에서

X는 브로모 또는 클로로이고

R은 예를들어 C₁-C₄알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.

덧붙여, Ⅱ를 I로 전환시키는 다른 방법은 미합중국 특허 제4,258,l85호에 통상적으로 기술되어 있다.

중간물질 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅴ 및 다른 필요한 시약은 시판중이여며 문헌에 공지되어 있거나, 또는 문헌에서 공지된 방법 또는 하기 실시예에서 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 3-메틸 및 3,3-디메틸-2-인돌리논(Ⅱ,

및 R₁=H)을 제조하는 바람직한 방법은 옥신돌을 각각, n_부틸-리튬과 같은 강염기 l 또는 2몰 당량 및 불활성 용매로 처리하고 이어서 각각, 요오드화 메틸과 같은 메틸 할라이드 l 또는 2당량을 첨가시킴을 특징으로 한다. 놀랍게도, 알킬화는 탄소원자상에만 일어나며 어떤 N-알킬화도 나타나지 않는다.

다른 방법으로는, 3-메틸-및 3,3-디메틸-2-인돌리논은 표준 아실화 조건하에 아닐린을 α-브로모 산브로마이드(Ⅵ)로 처리하여 아미드 Ⅶ를 마련한 다음 이것을 비-반응성 용매, 바람직하게는 염화 메틸렌중에서 루이스 산, 특히 염화 알루미늄으로 처리하여 II(

이고 R₁은 H이다)로 환을 닫을 수 있다.

R_a,R₃,R₄및 R₅의 정의에 따라, 일반식 I의 화합물은 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 어떤 특정 이성체에만 한정되는 것이 아니라 일반식 I의 화합물의 모든 가능한 각각의 이성체 및 라세미체를 포함한다.

본 발명의 약리학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산등과 같은 무기산으로 부터 유도된 염 및 지방족 모노-및 디-카르복실산, 페닐-치환된 알카노산, 히드록시-알카노 및 -알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산등과 같은 유기산으로 부터 유도된 염을 포함한다. 따라서 본 발명의 전형적인 약리학적으로 허용되는 염은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 단일수소인산염, 이 수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물플루오르화물, 아세테이트, 프로피온네이트, 데카노에이 트, 카프릴레이트, 아크릴-레이트, 포름에이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 햅타노에 이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석신네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조-에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시-벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠술폰네이트, 톨루엔술폰네이트, 클로로벤젠술폰네이트, 크실렌술폰네이트 , 페닐아세테이트, 페닐프로피온네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시 -부티레이트, 클리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄-술폰네이트, 프로판술폰네이트, 나프탈렌-1-술폰네이트, 나프탈렌-2-술폰네이트등의 염을 포함한다. 본 발명의 바람직한 염은 무기산,특히 염산으로 부터 유도된 것이다.

따라서, 본 발명은

(a)하기 일반식 Ⅳ의 화합물을 일반식 R₂NHNH₂의 화합물과 반응시키거나,

또는 (b) 일반식(I)(여기서 R₂는 수소이다)의 화합물을 일반식 R₂Y(여기서 Y는 이탈기이다)의 알킬화제로 알킬화시키거나

또는 (C) 일반식(Ⅱ)(여기서 R₃와 R₄및 R₅중의 하나는 수소이다)의 화합물을 수초이탈반응시키고, (d) 임의로는 생성물을 염화시킴을 특징으로하여, 상기 정의된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

하기 실시예는 더욱 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 본 실시예는 단지 예시적인 것이며 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.

[실시예 1]

3,3-디메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논

A.3,3-디메틸-5-(4-케토-부타노산)-2-인돌리논의 제조

디메틸포름아미드(3.6ml)를 무수 염화 알루미늄 22.0g에 적가시킨다. 발열이 생기며 슬러리의 온도를 실온에서 40℃로 증가시킨다. 이 슬러리에 무수 석신산(1.65g) 및 3,3-디메틸-2-인돌리논(2.67g)의 혼합물을 첨가시킨다. 이 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반시킨다음 90℃에서 2.5시간동안 교반시킨다. 이 반응혼합물을 얼음 400ml중에 서서히 붓는다. 이후 진한 염산 50m1를 첨가시킨다. 이 혼합물을 밤새도록 냉각시키고 생성 침전물을 여과로 회수한다. 이 생성물을 디메틸포름아미드/물로 결정화시켜 목적한 부제의 중간물질 3.6g을 회색을 띤 백색 분말로서 수득한다.

B.3.3-디메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논의 제조

무수에탄올 250m1중의 상기 실시예 1(A)로부터 수득된 중간물질 3.6g의 슬러리에 히드라진수화물1.8ml를 첨가시킨다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열키고, 실온에서 냉각시키며, 생성 침전물을 여과에 의해 회수한다. 디메틸포름아미드/물로 결정화하여 목적한 제목의 화합물 1.8g을 백색 분말로서 수득한다. 융점 ＞300℃

C₁₄H₁₅N₃O₂에 대한 분석:

계산치:C,65.36;H,5.88;N,16.33;

실측치:C,65.14;H,5.76;N,16.05.

하기 화합물물을 실시예 1에서 기술된 바와 같은 합성에 따라 또는 통상적으로 본 분야에서 공지된 다른 방법에 의해 제조할 수 있다.

3,3-디메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논,

3,3-디메틸-5-(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논,

3,3-디메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소-3-피리다지닐)인돌린,

1-아세틸-3,3-디메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-4,4-디메틸-6-옥소-3-피 리다지닐 )-2-인돌리논,

1-이소프로필-3,3-디메틸-5-(I,4,5,6-테트라히드로-1-옥틸-4-히드록시메틸-6-옥소-3-피리다지닐)-인돌린,

1-(4-클로로벤조일)-3,3-디메틸-5-[1,6-디히드로-1-(3-피페리디노프로필)-6-옥소-3-피리다지닐)-인돌린,

1-메틸술포닐-3,3-디메틸-5-[1,4,5,6-테트라히드로-1-(2-나프틸옥시메틸)-4-에틸-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)인돌린,

1-(3-메톡시-4-메틸벤조일)-3,3-디메틸-5-(1,6-디히드로-4-부틸-6-옥소-3-피리다지닐(-2-인돌리논,

1-이소부타노일-3,3-디메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-4-프로판오일옥시메틸-6-옥소-3-피리다지닐]-인돌린,

1-이소프로필-3,3-디메틸-5-[1,6-디히드로-1-(4-카르바모일헥실)-4-에틸-6-옥소-3-피리다지닐] 인돌린,

3,3-디메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-1,4,4-트리메틸-6-옥소-3-피리다지닐-2-인돌리논,

1-메틸술포닐-3,3-디메틸-5-[1,6-디히드로-1-(4-옥소옥틸)-6-옥소-3-피 리다지닐] 인돌린, 및

1-에틸-3,3-디메틸-5-[1,4,5,6-테트라히드로-1-(3-히드록시프로필)-4-부틸-6-옥소-3-피리다지닐]-2-인돌리논,

[실시예 2]

1,3,3-트리메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논

A.1,3,3-트리메틸옥신돌의 제조

디메틸포름아미드 300ml중의 옥신돌 30.0g의 용액을 0℃로 냉각된 디메틸포름아미드 200ml중의 수소화나트륨 31.5g의 슬러리에 첨가한다. 수소 증발이 중지된 후, 요오드화 메틸 69.9ml를 반응 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 포화염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에 건조시키고 농축시켜 건조상태로 한다. 조 생성물을 실리카겔상에 크로마토그래프시켜 목적한 부재의 중간물질 32.6g을 적색 오일로서 수득한다.

C₁₁H₁₃NO에 대한 분석:

계산치:C,75.40;H,7.48;N,7.99;

실측치:C,75.37; H,7.42; N,7.80.

B,1,3,3-트리메틸-5-(4-케토-부타노산)-2-인돌리논의 제조

실시예 1A의 방법에 따라, 1,3,3-트리메틸 옥신돌 10.0g 및 무수 석신산 5.72g을 디메틸포름 아미드 12.5ml 및 무수 염화 알루미늄 76.2g의 용융물에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 동일 방법으로 실시예 1A에서 처럼 작용시켜 목적한 부제의 중간물질 11.8g을 수득한다. 융점 162 내지 163℃

C₁₅H₁₇NO₄에 대한 분석:

계산치:C,65.44; H,6.22; N,5.09;

실측치:C,65.45; H,6.29; N,4.99.

C.1,3,3-트리메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논의 제조

실시예 1B의 방법에 따라, 1,3,3-트리메틸-5-(4-케토부타노산)-2-인돌리논 11.6g 및 히드라진 수화물 5.5m1를 에탄올 500m1중에서 4시간 동안 환류로 가열시킨다.

냉각시켜, 목적한 제목의 생성물 7.0g을 용액으로 부터 침전시키고 여과에 의해 회수한다.

융점 247 내지 248℃

C₁₅H₁₇N₃O₂에 대한 분석:

계산치:C,66.40;H,6.32;N,15.49;

실측치:C,66.69; H,6.06; N,15.42.

[실시예 3 내지 8]

하기 화합물을 적당히 치환된 인돌론 및 환된무수시약을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조한다. 최종단계, 즉, 4-케토부타노산 중간물질과 히드라진의 반응에서 수율을 계산한다.

3.1,3,3-트리메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논, 64% 수율, 융점 225 내지 226 ℃

C₁₆H₁₉N₃O₂에 대 한 분석:

계산치 :C,67.35; H,6.71; N,14.73;

실측치:C,67.45;H,6.87;N,14.6l. ·

4.3,3,7-트리메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소-3-피리다지닐(-2-인돌리논, 93% 수율, 융점 ＞300℃

C₁₅H₁₇N₃O에 대한 분석:

계산치:C,66.40;H,6.32;N,15.49;

실측치:C,66.41; H,6.32; N,15.21.

5.3,3,6-트러메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논, 58% 수율, 분해로 융점 285℃

C₁₅H₁₇N₃O₂에 대한 분석:

계산치:C,66.40;H,6.32;N,l5.49;

실측치:C,66.43;H,6.15;N,15.68

6.3,3-디메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-5-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논, 59% 수율, 융점 273 내지 274℃

C₁₅H₁₇N₃O₂에 대한 분석:

계산치:C,66.40; H,6.32; N,15.49;

실측치:C,66.11; H,6.24; N,15.25.

7.3,3-디메틸-5-(1,4,5,6-테트라히드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논, 85% 수율, 융점 273 내지 276.5℃

C₁₅H₁₇N₃O₂에 대한 분석

계산치:C,66.40;H,6.32;N,15.49;

실측치:C,65.31; H,6.30; N,14.50.

8.3-메틸-5-(1,4.5.6-테트라히드로-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논, 76%수율, 융점＞300℃

C₁₃H₁₃N₃O₂에 대한 분석:

계산치:C,64.19;H,5.39;N,17.27;

실측치:C,63.91,;H,5.56;·N,l7.12. .

일반식 I 의 화합물은 특히 이들의 강력하고, 오랜 작용효과 및 경구 효능때문에 근변력작용제로서 유용하며, 따라서 심마비의 치료 및 예방에 유용하다. 예를들어, 본 발명의 화합물을 하기 시험계에 대한 이들의 약력학적 효과에 관해 시험한다. 비교로서, 미합중국 특허 제4,258,185호에서 기술(비록 어느정도 다르게 명명됨 )된 바와 같은 5-(1,4,5,6-테트라히드로-6-옥소-3-피리다지닐)-2-인돌리논(화합물A) 및

4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로→6-(1.4,5,6-테트라히드로-6-옥소-3-피리다지닐)퀴놀린-2-온(화합물 B)를 또한 시험한다.

분리된 고양이 유두근의 양성 근변력 작용

각각의 성(sex)의 고양이에 메토판(1,1-디플루오로-2,2-디클로로에틸 메틸 에테르, 피트만-무어)으로 마취시킨다. 이들의 심장을 즉시 제거하고 유두근을 절개하고 각각의 기관욕중에 현탁시킨다. 전극에 근육의 한쪽 말단을 고착시킨 백금 후크(hook)를 욕의 바닥에 두고 실크실을 스타담 등측 전송기(statham isome-tric·transducer)로 건에 부착시킨다. 이 욕은 하기의 밀리몰 조성의 크레브스-헨셀레이트 용액 (36℃, 95%산소-5% 이산화탄소로 거품이 일어남)을 함유한다 ; Nacl, 118: KCl, 4.5 ; Cacl₂2.5 ; KH₂PO₄,1.1;MgSO₄,1.2;NaHCO₃,25;및 글루코스 11 기저선 장력 1,5g을 각 근육에 사용한다. 스퀘어 웨이브 맥파(50msec. 기간중,3회 역치 전압)가 후크전극을 통해 전달되고 근육의 꼭대기 가까이 위치한 제2전극은 12수축/분을 일으키며, 이것은 그라스 폴리그라프(Grass polygraph)에 기록된다. 근육을 60분동안 펑형시킨 후, 기록계 수득을 펜이 10mm로 기울도록 조정한다. 시험 화합물을 화합물의 최종 농도가10^-5또는 10^-4(몰이 되는 양으로 생리식염수중에 도입시킨다. 수축성의 증가를 기준치를 초과한 펜편향의 밀리미터로서 표로 작성한다. 각 실현에서 최대 수축성을 측정한다. 시험 결과를 표 I에 요약하며 대조군(대조군=100%)의 %로서 나타낸다. 값은 2 내지 8의 근육으로 부터 수득된 결과의 평균치이다.

[표 Ⅰ]

*데이타는 표시된 화합물의 농도에서의 피이크 반응이며 대조군의 %로서 나타낸다(대조군=100%).

마취시킨 개에서의 실험

7 내지 14kg의 중량에 달하는 각각의 성(sex)의 몽렐 개를 사용한다. 마취법은 펜토바르비탈 나트륨(30mg/kg, i.v.)을 도입하며 추가의 용량으로 필요한 만큼 유지한다. 양성-압력 펌프를 사용하여 기관내관을 통해 개를 환기시키고(18행정/본,20ml/kg 행정^-1), 가열 패드로 체온을 37 내지 38℃로 유지한다.

대퇴 동맥 혈압을 헤파린 용액(16단위/ml)으로 충진된 폴리에틸린 카테테르를 통해 측정하고 스타담 등측전송기에 연결한다. 우심실에 봉합된 좌상-게이지 중에서 심장 수축률을 측정한다. 게이지상의 장력을 50g으로 조정하고 기록계(베크만 다이노그라프(Beckman dynograph))의 수득을 50g이 10-mm 펜편향이 되도록 조정한다. 심장 수축 장력을 펜편향의 밀리미터 또는 장력의 그램으로서 측정한다. 시험화합물을 30 내지 45분 평형 시간을 따라 생리식염부형액중의 정맥내 덩어리(2 내지 5ml)로서 투여한다. 대조군실험에서, 5% 덱스트란 50ml의 급속한 정맥내 주사 및 대동맥의 기계적 압착으로 수축 측정이 전하중 및 후하중의 변화와 무관함이 나타난다. 심박도수를 동맥 압력 맥박 시그날로 개시된 카디오타크(cardiotach)에 의해 유도하고 폴리그라프상에 나타낸다. 여러 투여량 수준에서의 수축성에 대한 최대 효과를 결정하고 도시하며 수축성의 50%증가(ED₅₀)를 이루기 위해 필요한 투여량을 보간법으로 결정한다. 시험된 각 화합물에 대한 ED₅₀을 표 Ⅱ에 요약한다.

[표 Ⅱ]

화합물의 마취시킨 개에서의 심실 수축에 대한 효과

*50% 수축의 피이크 증가를 이루기에 필요한 i·v.투여량

의식있는 개에서의 실험

15 내지 36kg에 달하는 각 성(sex)의 몽렐 개를 모니터 피이크 심장 수축압, 심박도수, 좌심실 압력 및 이의 제1유도체, 수은의 60mm에서의 LVdp/dt로 만성적으로 측정한다. 할로탄-아산화질소 마취법하에, 미리 눈금표시된 코니그스베르그(konigsberg) p22 압력 전송기를 정상에서의 상처를 통해 좌심실로 주입한다. 외과로 부터 회복시킨 후, 4시간 동안 개를 조용히 있게하는데 최소한 2주가 걸린다. 이 조건은 날마다 안정하고, 재생성 있는 결과를 수득하는데 필요하다. 실험하기전에 개를 18시간 붙들어둔다. 각 인구를 통해 내내 동물의 총 행동관찰을 행한다. 화합물 또는 위약(락토스)을 셀라틴 캡슐로 투어한다. 여러 투여량 수준에서의 수축성의 최대 효과를 결정하고 도시하며 수축성의 50%증가(ED₅₀)를 이루기 위해 필요한 투여량을 보간법으로 결정한다. 시험된 각 화합물에 대한 ED₅₀을 표 Ⅲ에 요약한다.

[표 Ⅲ]

화합물의 자각있는 개에서의 심실 수축이 대한 효과

*50%의 수축의 피이크 증가를 이루기에 필요한 경구투여량

본 발명의 화합물을 경구, 직장의, 진피의, 피하의, 정맥내의, 근육내의 또는 비내의 루우트를 포함하는 여러가지 루우트로 투어할 수 있다. 이들이 경구 투여로 유효한 근변력작용 양성제, 혈관확장제 또는 기관지 확장제임이 이들 화합물의 특수한 특징이다. 화합물을 통상 약리학적 조성물의 형으로 사용한다. 상기:조성물은 약리학적 분야에서 잘 공지된 방법으로 제조되며 적어도 하나의 활성 화합물을 함유한다. 따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용되는 담체와 결합된 일반식 I 의 화합물을 활성성분으로서 함유하는 약리학적 조성물을 포함한다.

본 발명의 조성물을 제조시, 활성 성분을 통상 담체와 혼합시키거나, 또는 담체로 희석시키거나, 또는 담체내에 봉입하어 캡슐, 향주머니, 페이퍼 또는 다른 콘테이너 형으로 할 수 있다. 담체가 희석제로서 주어질때, 이것은 비히클, 부형제 또는 활성 성분용 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 당의정, 향주머니, 카세(cachets), 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼, 용액, 시럽, 연무제(고체로서 또는 액체 매질중), 예를들어 활성 화합물 10중량%까지를 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 무균의 주입성 응액 및 무균의 포장 분말의 형이될 수 있다.

적당한 담체, 부형제 및 회석제의 몇몇 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아고무, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸- 및 프로필-히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 무기오일 등을 포함한다. 제형은 추가로 윤활제, 습윤제, 유화및 현탁제, 방부제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물을, 본 분야에서 잘 공지된 것처럼, 환자에 투여후 활성 성분이 빠르고, 지속적이거나 또는 지연되게 방출되도록 제제할 수 있다.

조성물은 통상 약 1 내지 약 95중량%의 활성 성분을 함유하며 단위 용량형으로 제제시킴이 바람직하며, 각 용량은 활성성분 약 0.5 내지 약 500mg, 더욱 통상 1 내지 300mg 을 함유한다. "단위용량형"이란 인간 및 다른 포유동물에 있어 단위용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 적당한 약리학적 담체와 결합하여, 목적한 치료 효과를 이루기 위해 계산된 예정된 양의 활성 물질을 함유한다.

활성 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐 유효하며 전형적인 1일 용량은 통상 체중 kg당 약 0.020 내지 약 300mg의 범위이다. 성인의 치료시, 단일 또는 분할 용량으로, 약 0.020 내지 약 50mg/kg의 범위가 바람직하다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 각 환자의 치료하려는 조건, 투여화합율의선택, 선택된 투여루우트, 나이, 체중 및 반응과 환자의 증상의 심함을 포함한 관련 조건에 비추어 의사가 결정하여 따라서 상기 용량 범위는 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.

본 발명의 추가의 양상에 의하면, 활성 성분으로서 일반식 I의 화합물을 함유하고 여기에 약리학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제가 결합된 약리학적 제형이 제공된다.

하기 제형 실시예에서는 활성 성분으로서 본 발명의 몇몇 약리학적 화합물을 사용할 수 있다. 실시예는 단지 예시적인 것이며 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다.

[실시예 9]

경 젤라틴 캡슐을 하기 성분을 사용하여 제조한다:

상기 성분을 혼합하여 460mg 양으로 경 젤라틴 캡슐중에 충진시킨다.

[실시예 10]

정제형을 하기 성분을 사용하여 제조한다:

성분을 혼합시키고 압축시켜 각각 665mg의 정제를 제조한다.

[실시예 11]

하기 성분을 함유하는 연무질 용액을 제조한다:

활성 화합물을 에탄올과 혼합시키고 이 혼합물을 포사약 22의 분획에 첨가하고,-30℃로 냉각시키고 충진 장치로 옮긴다. 다음에 필요량을 스테인레스 스틸 콘테이너에 충진시키고 잔존양의 포사약으로 희석시킨다. 다음에 밸브 단위를 콘테이너에 맞춘다.

[실시예 12]

각각 활성성분 60mg을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:

활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 제45호 메시 미합중국 제(No.45 mesh U.S. sieve)를 통해 통과시키고 완전히 혼합시킨다. 폴리비닐 피롤리돈 용액을 생성 분말과 혼합시킨다음 제14호 메시 미합중국 체를 통해 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고 제18호 메시 미합중국 체를 통해 통과시킨다. 카르복시메틸 나트륨전분, 스테아르산, 마그네슘 및 활석을 먼저 제60호 메시 미합중국 체를 통해 통과시킨 다음 과립제에 첨가하고, 혼합시킨후, 정체 기계로 압축하여 각각 150mg의 정제를 수득한다.

[실시예 13]

각각 약제 80mg을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다:

활성성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 제45호 메시 미합궁국 체를 통해 통과시키고 200mg양으르 경젤라틴캡슐 중에 충진시킨다.

[실시예 14]

각각 활성성분 225mg을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:

활성 성분을 제60호 메시 미합중국 체를 통해 통과시키고 먼저 필요한 최소열을 사용하여 녹인 포화지방산 글리세리드 중에 현탁시킨다. 다음에 이 혼합물을 명목 2g 용량의 좌제형중에 붓고 냉각시킨다.

[실시예 15]

각각 5m1 용량당 약제 50mg을 함유하는 현탄액을 하기와 같이 제조한다:

약제를 제45호 메시 미합중국 체를 통해 통과시키고 카르복시메틸 나트륨 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 이고제를 만든다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 어느정도 양의 물로 희석시키고 교반하면서 첨가한다. 다음에 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피로 만든다.

Claims

하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식 R₂NHNH₂의 화합물과 반응시키거나, 또는 일반식(I)(여기서 R₂는 수소이다)의 화합물을 일반식 R₂Y(여기서 Y는 이탈기이다)의 알킬화제로 알킬화시키거나 또는 일반식(I)(여기서 R₃와 R₄및 R₅중의 하나는 수소이다)의 화합물을 수소 이탈반응시키고, 임의로는 생성물을 염화시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 인돌린 또는 2-인돌리논 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서

R_a는 수소 또는 메틸이고;

R₁은 수소, C₁-C₄알킬, C₂-C₄알카노일, 메틸-또는 에틸-술포닐, 또는 할로, C₁-C₄알킬, 메톡시 또는 에톡시로 부터 선택된 1 내지 3개의 치환분으로 페닐환에 임의로 치환된 벤조일이며;

R₂는 수소, C₁-C₂₂알킬, 히드록시-치환된 C₁-C₃알킬, 카르바모일-치환된 C₁-C₁₁알킬, 나프틸옥시-메틸 또는-에틸, 옥소-치환된 C₁-C₁₁알킬기, 또는 R₆R₇N-(CH₂)n-(여기서 각각의 R₆및 R₇은 각각 수소 또는 C₁-C₄알킬이며, 부착되는 질소원자와 함께 취할때 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리느, 피페라지닐, 또는 N-메틸피페라지노 환을 형성하고, n은 2 또는 3이다)이며;

R₃는 수소이고;

R₄는 수소, C₁-C₄알킬, 히드록시메틸, 또는 C₂-C₄알카노일옥시메틸이고;

R₅는 수소 또는 C₁-C₄알킬이거나;또는 R₃와 R₄및 R₅중의 하나는 함께 결합되며;

R₆는 수소 또는 메틸이다.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물(여기서 R_a는 메틸이고 R₆는 수소이다)을 히드라진 또는 히드라진 수화물과 반응시키는 방법.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물(여기서
이고, R_a는 메틸이며, R₁,R₃,R₄및 R₆는 수소이며, R₅는 메틸이다)을 히드라진 또는 히드라진 수화물과 반응시키는 방법.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물(여기서
이고, R_a는 메틸이고, R₁,R₃및 R₆는 수소이며 R₄및 R₅는 메틸이다)을 히드라진 또는 히드라진 수화물과 반응시키는 방법.