SU1486060A3 - Способ получения производных 2-индолинона - Google Patents

Способ получения производных 2-индолинона Download PDF

Info

Publication number
SU1486060A3
SU1486060A3 SU853911552A SU3911552A SU1486060A3 SU 1486060 A3 SU1486060 A3 SU 1486060A3 SU 853911552 A SU853911552 A SU 853911552A SU 3911552 A SU3911552 A SU 3911552A SU 1486060 A3 SU1486060 A3 SU 1486060A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
indolinone
tetrahydro
oxo
pyridazinyl
compound
Prior art date
Application number
SU853911552A
Other languages
English (en)
Inventor
Devid Vejn Robertson
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Application granted granted Critical
Publication of SU1486060A3 publication Critical patent/SU1486060A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности производных 2-индолинона общей формулы
в, сн
3
N
I
К.
Ν-ΝΗ'
Н6
1
Изобретение относится к новым производным ряда 2-индолинона общей
где Кл, К2, и К6 - водород или метил; К3 и К, - водород или К3 образует связь с Кд или К5, которые
где К4 , К2 , Кд и Κί - Н или СН3 ;
К3 и К 5 - Н; К3 с К4 или К5 образует связь,
обладающих положительной инотропной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут кипячением соответствующей 5- (4-кетобу- ..· тановой кислоты)-2-индолинона с гидразингидратом в этаноле. Выход, т.пл., °С; брутто-ф-лаг а) 51; > 300'; С(4Н,5М3О2; б) 61; 247-248; С(8Н,?МЭО2;
в) 64; 225-226; СиН4,И3О2; г) 93;
>300;· С(5н^ызо2 ; д) 58; 285 (разл.) 015Η,7Ν302 ;· е) 85, 273-2 76,6; С«Н„Ы302 ; §
ж) 76; >300; СпН,зЦ3О2; 3) - ; 285;
0μΗπΝ302. Эффективная доза новых веществ ЭД50 = 25-400 мг/кг против 500 мг/кг для известных веществ.
В указанных дозах токсичности не наблюдается. 3 табл.
2
могут быть использованы в качестве инотропных агентов при лечении сердечной недостаточности.
Цель изобретения - получение новых производных ряда индолинона, обладающих положительной инотропной активностью, превосходящей аналогичную активность известных веществ.
Пример 1. 3,3—Диметил-5-(1, 4,5,6-тетрагидро-6-оксо-3-пиридазинил)-2-индолинон.
а) Получение 3,3-диметил-5-(4кетобутановая кислота)-2-индолинона.
511 „„ 1486060 АЗ
3
1486060
4
3,6 мл диметилформамида (ДМФ) по каплям добавляют к 22,0 г безводного хлорида алюминия. Температура суспензии экзотермически повышается от ком.натной до 40°С, К этой суспензии добавляют смесь янтарного ангидрида (1,65 г) и 3,3—диметил—2-инодолинона (2,67 г) и перемешивают в течение 1 ч при 40 сС, а затем при 90^0 в течение 2,5 ч. Реакционную смесь медленно выливают в 400 мп льда, добавляют 50. мл концентрированной соляной кислоты. Смесь охлаждают, полученный осадок отделяют фильтрованием. Про-д дукт кристаллизуют из смеси ДМФ и воды, получают 3,6 г кислоты в виде не совсем белого порошка.
б) Получение 3,З-диметил-5-(1,4,
5,6-тетрагидро-6-оксо-3-пиридази~ нил)-2-индолинона.
К суспензии 3,6 г промежуточной кислоты, полученной в п. а, в 250 мл абсолютного этанола добавляют 1,8 мп гидразингидрата. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и полученный осадок отделяют фильтрованием. Кристаллизацией из смеси ДМФ и воды получают 1,7 г целевого продукта в виде бет лого порошка, т. пл. >300^,
Найдено, %: С 65,14; Н 5,76;
N 16,05.
6·μΗ(5Ν302 .
Вычислено, %: С 65,36; Н 5,88;
N 16,33.
П р и м е'р 2. 1,3*З-Триметил5-(1,4,5,6- тетрагидро-6-оксо-З-пиридазинил)-2-индолипон.
а): Получение 1,3,3-триметипокспидола .
Раствор 30,0 г оксиндола в 300 мл ДМФ добавляют к суспензии из 31,5 г гидрида натрия в 200 мп ДМФ, .охлажденного до О^С. После прекращения выделения водорода к реакционной смеси добавляют 69,9 мл йодистого метила. Эту смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют до сухого состояния. Сырой продукт разделяют путем хроматографирования на силикагеле, получают 32,6 г 1,3,3,-триметидоксиндола в виде красного масла.
Найдено, %: С 75,37; Н 7,42;
N 7,80.
ο„η15νο
Вычислено, %; С 75,40; Н 7,48;
N 7,99.
б) Получение 1,3,3-триметил-510 Ч4-кетобутановая кислота)-2-йндолинона.
10,0 г 1,3,3-триметилоксиндола и 5,72 г янтарного ангидрида добавляют к расплаву 12,5 мл ДМФ и 76,2 мл
15 безводного хлорида алюминия. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1а, получают 11,8 г промежуточной кислоты, т.пл. 162-163^.
Найдено, '%: С 65,45; Н 6,29;
20 -Ν 4,99.
' С(5Н,Ж1.
Вычислено, %: С 65,44; Н 6,22;
N 5,09.
в) Получение 1,3,3-триметил-525 -(1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-3-пиридазинил)-2-индолинона.
11,6 г промежуточной кислоты, полученной вп. б, и 5,5 мл гидразингидрата нагревают с обратным холо30. дильником в течение 4 ч в 500 мл этанола. После охлаждения из раствора осаждается 7,0 г целевого продукта, который отфильтровывают, т.пл. 247-248°С.
35 Найдено, %: С 66,69; Н 6,06;
N 15,42.
θ2 ·
Вычислено, %: С 66,40; Н 6,32;'
N 15,49.
40 В примерах 3-7 соединения получают по примеру 1, используя соответствующим образом замещенный индолон и ангидрид. Выходы даны для последней стадии, т.е. для реакции 4-ке45 тобутановой кислоты с гидразином.
Пример 3.1,3,З-Триметил-5-(1,4,5,6· тетрагидро-4-метил-6-оксо-* 3-пиридазинил)-2-индолинон. Выход 64%, т.пл. 225-226сС.
50 Найдено,%: С 67,45; Н 6,87;
N 14,61.
02 .
Вычислено, %: С 67,35; Н 6,71;
55 N 14,73..
Пример 4. 3,3,7-Триметил5-(1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-3-пиридазинил)-2-индолинон. Выход 93%,
т.пл. >300°С.
5
Найдено, %: С 66,41; Н 6,32;
N 15,21.
ΟίβΗ(7Ν302 ο
Вычислено, %: С 66,40; Н 6,32;
N 15,49.
Пример 5. 3,3,6-Триметил5-(1,4,5,6-тетрагидро-6-оксо-3-пиридазинил)-2-индолинон. Выход 58%, т.пл. 285®С с разл.
Найдено, %: С 66,43; Н 6,15;
N 15,68.
с„н,7н3о2.
Вычислено, %: С 66,40; Н 6,32;
N 15,49. .
Пример 6. 3,3-Диметил-5(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) -2-индолинон.. Выход 85%, т.пл. 273-276,5°С.
Найдено, %: С 65,31; Н 6,30;
N Т4,50.
с«н,7н3о2.
Вычислено, %: С 66,40; Н 6,32;
N 15,49.
Пример 7. 3-Метил~5-(1,4,
5,6-тетрагидро-6-оксо-3-пиридазинил)2-индолинон. Выход 76%,. т.пл. > 300¾.
Найдено, %: С 63,91; Н 5,56; N17,12,
^Η,5Ν3 02.
Вычислено, %: С 64,19; Н 5,39;
N 17,27.
Пример 8. Получение 3,3-диметил-5-(1,б-дигидро-б-оксо-З-пиридазинил)-2-индолинона.
а) К раствору 16,61 г 3,Зтдиметил-5-(1,6,5,6-тетрагидро-6-оксо-3-пиридазинил)-2-индолинона в 500 мл ДМФ добавляют 54 г диоксида магния.
Смесь нагревают при 145аС в течение
6 ч, перемешивают без нагревания в 18 ч, нагревают до 120 °С и фильтруют. Фильтрат конденсируют под вакуумом и полученный твердый остаток кристаллизуют из ДМФ, получают 11,3 г названного продукта, т.пл. 285¾.
Вычислено, %: С 65,87; Н 5,13;
N 16,46. ,
с„н<7ы3о2
Найдено, %: С 65,59; Η 5,32;
N '16,17.
б) По примеру 1 из 3,З-диметил-5“(4-кето-2-бутеновая кислота)-2-индолинона получают названное выше соединение, т.пл„ 285°С. Элементный анализ соответствует приведенному в п. а.
Соединение (I) полезны в качестве инотропных агентов благодаря своей
1486060 6
эффективности, длительности действия, и действенности при оральном приеме,
В результате этого они полезны при лечении сердечной недостаточности» Соединения (I) испытывались в отношении их фармакодинамического действия в описанных ниже испытательных системах. Для сравнения также Ю испытывались 5-(1,4,5,6-тетрагидро-1 6-оксо-З-пиридазинил)-2-индолинон (соединение А) и 4,4-ддметкл-1,2,3, 4-тетрагидро-6-(1,4,5,6-тетрагидро6-оксо-3-пиридазинил)-хинолкн-2-он .
15 .(соединение В) .
Положительное инотропное действие, проявляемое в отношении изолированных папиллярных мышц кошек.
Кошек любого пола анестезировали 2о метофаном (1,1-дифтор-2,2-дихлорэтипметилсвый эфир). Их сердца сразу же удаляли, папиллярные мышцы отсекали и суспендировали в отдельных ваннах для органов. С помощью платинового 25 крючка один конец мышцы крепился к электроду, встроенному в основание ванны, а шелковая нить служила для0 крепления сухожилия к изометрическому датчику Стафама. В ваннах нахо30 дился раствор Кребса-Хенселейта
(36°С, барботировэнный 95% кислорода, 5% двуокиси углерода) следующего состава, ммоль: ЫаС1 118; КС14,5; СаС1 2,5; КН^РОЛ 1,1,; Μβ5Οή 1,2;
ИаНС03 25; глюкоза 11.·
Каждой мышце сообщалось напряжение, равное 1,5 г. Прямоугольные импульсы (длительность 5,0 мс), пода•ваемые через электрод крючка и вто4θ рой электрод, расположенный около верхней части мышцы, вызывали 12 сокращений в 1 мин, которые регистрировались полиграфом Гросса. После 'уравновешивания сокращения мышцы в 42 течение 60 мин усиление самописца регулировали таким образом, чтобы церо отклонялось на 10 мм. Испытуемое соединение вводили в нормальный физиологический раствор в количестве, дд необходимом для доведения конечной концентрации соединения до 10 5 или 10"*моль., Усиление сокращений, фиксировалось в миллиметрах отклонения пера за пределы базисной линии.
22 В каждом эксперименте измеряли максимальное сокращение. Результаты испытания суммируются в табл.1 и выраг
жаются в виде процентного значения
!от контрольного образца (контроль—
7
1486060
8
ный образец принят за 100%). Значе- ι ния представляют средний результат, полученный для испытания 2-8 мышц. ·
Таблица 1
Соединение Сокращение папиллярной мышцым при концентрации соединения, моль
, ΙΟ'5 ю"1
По при-
меру 1 202 208
А 147 152
В 178 169
л
Эти данные представляют собой максимальные реакции при указанной концентрации соединений. Эксперименты, выполняемые на анестезированных собаках.
Использовали беспородных собак любого пола весом 7-14 кг. Анестезия достигалась с помощью пентобарбитала натрия (30 мг/кг внутривенно) и сохранялась в результате введения но мере надобности дополнительных доз. Для вентиляции легких собак через эндотрахеальную трубку использовали насос с положительной высотой нагнетания (18 такт./мин, 20 мл/кг-такт'1), и с помощью нагревательной подушки температуру тела поддерживали 3738°С.
Артериальное кровяное·давление >в бедре·измеряли с помощью полиэтиленового катетера, заполненного раствором гепарина (16 ед.мл) и соединенного с датчиком давления Стафама. Дуговой тензодатчик, прикрепленный к правому желудочку, сердца, служил для измерения сердечного сокращения. Напряжение на тензодатчике регулировали до 50 г, усиление самописца (динограф Бакмана) задавалось- таким образом, чтобы напряжение в 50 г вызывало отклонение пера на 10 мм. Напряжение сердечного сокращения измеряли в миллиметрах отклонения пера или в граммах напряжения. Испытуемые соединения вводили в виде внутривенной пилюли (2-5 мл) в нормальном физиологическом раАтворе вслед за 30-45-минутным периодом уравновешивания. В контрольном эксперименте быстрая внутривенная инъекция 50 мл 5%-ного раствора декстрана и механическое сокращение Аорты показали,
что измерения сокращения не-зависят от изменений в преднагрузке и постна— грузке. Частоту сердечных сокращений определяли с помощью кардиотахометра, который включался импульсным сигналом артериального давления и показания которого воспроизводились на полиграфе. В результате этих экспериментов определяли и вычерчивали графики максимального воздействия на сокращения, наблюдаемые при различных дозах, при этом путем интерполяции определяли дозу, необходимую для достижения 50%-ного увеличения сокращения (средняя эффективная доза).
В табл. 2 приведены средние эффективные дозы для каждого из испытанных
соединений. Т а б л и ц а 2
Соединение Средняя эффективная доза*
мкг/кг
По примеру 1 5
2 10
3 5
4 8,5
5 .20
6 2,5
7 6,3
А 10
В 48
Λ
Внутривенная доза, необходимая для достижения максимального увеличения сокращения, равного 50%.
Эксперименты, выполняемые на находящихся в сознании собаках.·
Беспородные собаки любого полавесом 15-36 кг были постоянно присоединены к приборам для измерения максимального систолического давления, частоты сердечных сокращений, давления в левом желудочке и его первого ответвления, выброса заполнения левого желудочка при давлении 60 мм. рт.ст. При анестезии, достигаемой с помощью галотана - закиси азота, через колотую рану.у верхушки сердца в левый желудочек был имплантирован предварительно калиброванный датчик давления. Вслед за выздоровлением после хирургического вмешательства минимум две недели было затрачено на тренировку собак спокойно лежать в течение 4ч. Это было необходимо для получения устойчивых
9
1486060
1 о
и воспроизводимых результатов. Собак не кормили в течение 18 ч перед экспериментом. На протяжении каждого исследования проводились общие на- $ блюдения за поведением животных. Исследуемые соединения или индифферентное вещество (лактозу) вводили в желатиновых капсулах. В результате этих экспериментов определяли ю
и вычерчивали графики максимальных влияний на сокращение мышц при различных дозах, при этом путем интерполяции определялась доза, необходимая для достижения 50%-ного увели- 15 чения сокращения (средняя эффективная доза).
В табл. 3 приведены значения средней эффективной дозы для каждого из испытанных соединений. 20
Таблица 3
Соединение Средняя эффективная доза* мкг/кг
По примеру 1- 25
2 400
6 50
7 25
А 500
В 500
А
Оральная доза, которая необходима для достижения максимального увеличения сокращения, равного 50%.
Соединения в испытуемых дозах • признаков токсичности не проявляли
и их можно отнести к категории малотоксичных соединений.
Таким образом, соединения (I) по своей активности превосходят известные вещества и могут быть использованы в медицине.

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения производных 2-индолинона общей формулы
    1де К4, К2 , К4, К6 - водород или или метил;
    К3 иК5 - водород или К, образует связь с одним из К4 й Ку, . -. · ·
    отличающийся тем, что соединение общей формулы
    где К, -К6 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гидразингидратом с выделением целевого продукта в свободном виде.
SU853911552A 1984-05-14 1985-05-13 Способ получения производных 2-индолинона SU1486060A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61021084A 1984-05-14 1984-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1486060A3 true SU1486060A3 (ru) 1989-06-07

Family

ID=24444125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853911552A SU1486060A3 (ru) 1984-05-14 1985-05-13 Способ получения производных 2-индолинона

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0161918B1 (ru)
JP (1) JPH0643417B2 (ru)
KR (1) KR870000274B1 (ru)
AR (1) AR241531A1 (ru)
AT (1) ATE54915T1 (ru)
AU (1) AU577372B2 (ru)
CA (1) CA1248099A (ru)
DE (1) DE3578822D1 (ru)
DK (1) DK207785A (ru)
EG (1) EG17342A (ru)
ES (1) ES8609308A1 (ru)
GR (1) GR851121B (ru)
HU (1) HU194873B (ru)
IL (1) IL75122A (ru)
MY (1) MY101520A (ru)
NZ (1) NZ212023A (ru)
PH (1) PH21862A (ru)
PT (1) PT80414B (ru)
SU (1) SU1486060A3 (ru)
ZA (1) ZA853440B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4591591A (en) * 1984-03-08 1986-05-27 Eli Lilly And Company Pyridazinone derivatives as inotropic agents
DE3631085A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indolinone, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel sowie zwischenprodukte
DE3706427A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
EP0306192B1 (en) * 1987-08-28 1992-05-27 Eli Lilly And Company Permeation enhancement compositions
US5196416A (en) * 1987-08-28 1993-03-23 Eli Lilly And Company Transdermal flux-enhancing pharmaceutical compositions comprising azone, ethanol and water
DE68917485T2 (de) * 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
GB8816944D0 (en) * 1988-07-15 1988-08-17 Sobio Lab Compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
CN105979959B (zh) 2013-08-09 2021-11-30 阿德利克斯公司 用于抑制磷酸盐转运的化合物和方法
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
WO2024191714A1 (en) * 2023-03-10 2024-09-19 Zoetis Services Llc Phosphodiesterase 3 (pde3) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8101067A1 (es) * 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
DE3124699A1 (de) * 1981-06-24 1983-01-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0.)alken-(2)-one-(5),verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS588016A (ja) * 1981-07-06 1983-01-18 Mitsubishi Chem Ind Ltd 強心剤

Also Published As

Publication number Publication date
ATE54915T1 (de) 1990-08-15
DK207785A (da) 1985-11-15
PT80414B (en) 1987-04-16
DE3578822D1 (de) 1990-08-30
IL75122A (en) 1989-02-28
EP0161918A3 (en) 1986-11-20
PH21862A (en) 1988-03-25
IL75122A0 (en) 1985-09-29
PT80414A (en) 1985-06-01
AU4240585A (en) 1985-11-21
AU577372B2 (en) 1988-09-22
JPS6122080A (ja) 1986-01-30
AR241531A1 (es) 1992-08-31
ES8609308A1 (es) 1986-09-01
MY101520A (en) 1991-11-30
GR851121B (ru) 1985-11-25
HU194873B (en) 1988-03-28
ES543078A0 (es) 1986-09-01
EG17342A (en) 1991-03-30
DK207785D0 (da) 1985-05-10
ZA853440B (en) 1986-12-30
EP0161918B1 (en) 1990-07-25
KR850008166A (ko) 1985-12-13
JPH0643417B2 (ja) 1994-06-08
CA1248099A (en) 1989-01-03
NZ212023A (en) 1988-04-29
HUT37783A (en) 1986-02-28
EP0161918A2 (en) 1985-11-21
KR870000274B1 (ko) 1987-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1486060A3 (ru) Способ получения производных 2-индолинона
WO1999020620A1 (fr) Derive d&#39;isoquinoleine et medicament
JPS63502031A (ja) ヒドロキシおよびアミノチオゾリル−ベンゾジアジノン化合物、これを含む強心性組成物、およびその使用
JPS62501417A (ja) 二環式ヘテロアリ−ルチアゾ−ル化合物、これを含む強心薬組成物およびその使用
BR112012007828B1 (pt) compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase
JPS6242977A (ja) ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル化合物
JPH04217977A (ja) 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法
AT395009B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepin-derivate
RU2130019C1 (ru) Производные 3(2н)-пиридазинона, фармацевтическая композиция, способ лечения
US5010088A (en) 6-(4-hydroxypiperidino) carboslyril
DE69015834T2 (de) 6-Chlor-7,8-dihydroxy-1-(4&#39;-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzodiazepin-carbamate als Pro-Arzneimittel.
US4806535A (en) Imidazolylphenyl and 1,2,4-triazolylphenyl benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds and their use for increasing cardiatonic contractility
US4871758A (en) Pharmacologically active cholinergic compositions, and methods for making same and use thereof in treating disease
EP0145019A2 (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
JP2806192B2 (ja) 血小板凝集抑制剤
JPH01503456A (ja) ６‐（６‐アルキルピリドン）‐カルボスチリル化合物およびそれらの強心薬用法
HU207511B (en) Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them
JPH02501302A (ja) ベンゾジアジノン‐ピリドン化合物並びに該化合物を含有する強心性組成物、及びその使用方法
US4128555A (en) 3-Phenoxypyridine monosulfate and a method for its production
US4992457A (en) Pharmacologically active cholinergic compositions, and methods for making same and use thereof in treating disease
JPH0545585B2 (ru)
US6071968A (en) Phenylenediamine derivative radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant
EP0076952A1 (en) N-acyl-3-(4-(benzoylalkyl)piperazin-1-yl)-sydnonimine compound, process for production thereof, and use thereof
JPS6038367A (ja) フエニルイミダゾールのアミジン誘導体
JPS63501218A (ja) ピリジル−ピリダジノン化合物及びピリジル−ピラゾリノン化合物並びにそれらの充血性心不全治療上の用途