JPH0643417B2 - インドリンおよび２−インドリノン誘導体 - Google Patents

インドリンおよび２−インドリノン誘導体

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JPH0643417B2
JPH0643417B2 JP60102499A JP10249985A JPH0643417B2 JP H0643417 B2 JPH0643417 B2 JP H0643417B2 JP 60102499 A JP60102499 A JP 60102499A JP 10249985 A JP10249985 A JP 10249985A JP H0643417 B2 JPH0643417 B2 JP H0643417B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドリンおよび２−インドリノン類に関す
る。更に詳しくは、本発明は一般式： 〔式中、Ｒａは水素またはメチル； Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノ
イル、メチル−またはエチル−スルホニル、または、フ
エニル環がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシま
たはエトキシのうちから選択される１〜３個の置換基で
置換されていることもあるベンゾイル； Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ２２アルキル、ヒドロキシ−置換
Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルバモイル−置換Ｃ１−Ｃ１１
アルキル、ナフチルオキシ−メチルまたは−エチル、オ
キソ−置換Ｃ１−Ｃ１１アルキル、またはＲ７Ｒ８Ｎ−
（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素ま
たはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはそれらが結合
している窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、モ
ルフオリン、ピペラジンまたはＮ−メチルピペラジン環
を形成していてもよく、ｎは２または３である。）； Ｒ３は水素またはメチル； Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチルま
たはＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシメチル； Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表わすか； またはＲ３はＲ４およびＲ５の一方と結合を形成するこ
ともあり； Ｒ６は水素またはメチルを表わす〕 で示される化合物または薬学上許容されるその塩を提供
するものである。
一般式(I)のピリダジノン誘導体は、強力で、持続性が
有り、経口投与で有効な陽性変力剤であり、血圧および
心拍数に対しては最少の作用しか有しない。
従来技術 強心配糖体および交感神経興奮アミンは、うつ血性心不
全の治療に用いられる基本的な変力剤である。強心配糖
体（とくにジギタリス）は、最も頻繁に処方される薬物
の一つであるが、治療指数が低く、吸収が一定でないと
いうような多くの欠点があり、致命的な不整脈および有
害な薬物−薬物相互作用に関係している。加えて、多く
の患者がこれらの薬物に感受性がないか、抗治療性（耐
性）を示すようになる。ドパミンやエピネフリンのよう
な交感神経興奮アミンは、陽性変時性作用、不整脈性を
有し、経口投与で有効でないために、用途が限定されて
いる。
最近、新規な変力剤が発見された。これらは、アメリカ
特許第4,353,905，4,361,563，4,304,777，および4,40
4,203号に開示されたジヒドロピリダジノン誘導体を含
み、麻酔されたイヌおよびネコの心筋収縮を増強させ
る。その他のピリダジノン誘導体は強心薬、抗高血圧薬
および抗血栓症薬として有効であることが、例えばアメ
リカ特許第４２５８１８５号に記載されている。
発明の構成および目的 本発明化合物の好ましい置換基は前出の一般式中、 (a)Ｒａがメチル； (b) (c)Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の各々および、Ｒ４およびＲ５の
一方が水素； (d)Ｒ４およびＲ５の他方が水素またはメチル； および (e)Ｒ６が水素 である化合物群である。特に好ましいものは、３，３−
ジメチル−５−（１、４、５、６−テトラヒドロ−６−
オキソ−３−ピリダジニル）−２−インドリノンおよび
３，３−ジメチル−５−（１、４、５、６−テトラヒド
ロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）−２
−インドリノン、およびそれらの薬学上許容される塩で
ある。
次の定義は、本出願中で使用される種々の用語に関する
ものである。
「Ｃ１−Ｃ２２アルキル」とは、炭酸数１〜２２の直鎖
状または分枝状脂肪族基をさし、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシル、ペンタデシル、オクタデシ
ル、エイコシル、およびドコシルを包含する。本用語は
「Ｃ１−Ｃ３アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」およ
び「Ｃ１−Ｃ１１アルキル」を包含している。
「Ｃ２−Ｃ４アルカノイル」という用語は、アセチル、
プロピオニル、またはブチリルをさす。「Ｃ２−Ｃ４ア
ルカノイルオキシメチル」とは、アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、またはブチリルオキシメチル
をさす。「ハロゲン」とは、フツ素、塩素または、臭素
をさす。
本発明化合物は、当業者に知られているいくつかの方法
で合成できる。いくつかの本発明化合物は、変力剤とし
て利用に加えて、別の本発明化合物の中間体としても有
用である。このような分子内変換は、当業者にはよく知
られているエステル化、アルキル化、アシル化、スルホ
ン化、脱水素化、またはそれらの関連反応を適当に続け
ることにより行なわれる。例えば、Ｒ１が水素の化合物
は、アルキル化、アシル化、またはスルホンニル化され
て、先に定義したようなＲ１がアルキル、アルカノイ
ル、ベンゾイル、またはスルホニルである本発明化合物
とすることができる。同様に、化合物(I)のカルボニル
誘導体 は、当業者に知られた標準的な還元法により還元してメ
チレン化合物 とすることができる。
化合物(I)の好ましい製法は、塩化アルミニウムのよう
なルイス酸の存在下、および非反応性溶媒（例えば、
１，１，２，２，−テトラクロロエタンのようなハロゲ
ン化アルカン、ジメチルホルムアミドのようなジアルキ
ルホルムアミドなど）の存在下での適当なＮ−置換イン
ドリンまたは２−インドリノン(II)と、マレイン酸また
はコハク酸無水物誘導体(III)を反応させることであ
り、その概要を以下の反応式(I)に示す。
反応式(I)： 本反応は標準的なフリーデル−クラフツのアシル化法で
あり、薬２５℃から反応混合物の還流温度（例えば約１
５０℃）までの温度で行なわれた場合、一般に約２４時
間で完了する。本反応によりγ−ケト酸IVが得られ、こ
の生成物を溶媒非存在下、またはそれが好ましい場合に
は、水、アルコール、テトラヒドロフラン、トルエン、
ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒の存在下、約２
０℃から反応混合物の還流温度にいたる温度で、一般式
Ｒ２ＮＨＮＨ２の化合物またはその水和物と反応させて
(I)の化合物を得る。
Ｒ２が水素の化合物(I)は、さらに一般式Ｒ２Ｙ（Ｙは
ハロゲンまたはスルホン酸エステル基のような脱離基）
のアルキル化剤でアルキル化され、別の化合物(I)に変
換され得る。アルキル化は、不活性有機溶媒中で脱酸剤
の存在下、０°〜１００℃の温度で１〜１０時間行なわ
れることが望ましい。
Ｒ３および、Ｒ４およびＲ５の一方が一緒になつて結合
を形成している化合物(I)は、Ｒ３およびＲ４およびＲ
５の一方が水素である化合物(I)を脱水素化して合成す
ることができる。本反応は、臭素または塩素のような脱
水素化剤を用い、約０°〜１００℃の温度で、要すれば
不活性溶媒の存在下で行なわれ得る。
中間体(III)が非対称の場合、アシル化により２つの生
成物が生成す可能性がある。このような場合、Ｘが臭素
または塩素、Ｒが例えばＣ１−Ｃ４アルキル、好ましく
はメチルまたはエチルである中間体(V)： により、化合物(II)を標準的なアシル化条件の下でアシ
ル化すると、前述の方法で(I)（Ｒ２＝Ｈ）に変換され
得る中間体(IV)のエステル誘導体が得られる。
(II)から(I)への他の変換方法は一般的にアメリカ特許
第４，２５８，１８５に開示されている。
中間体(II)、(III)、および(V)および他の必要な試薬
は、市販のものから入手可能であり、または文献に記載
されたものであり、あるいは文献記載の方法または次の
例に記載の方法によつて合成できる。３−メチル−およ
び3,3−ジメチル−２−インドリノン（(II)、 およびＲ１＝Ｈ）の好ましい製法は、オキシイドールを
好ましくはｎ−ブチルリチウムのような強塩基をそれぞ
れ１モルまたは２モル当量と不活性溶媒で処理し、次い
で好ましくは、ヨウ化メチルのようなハロゲン化メチル
をそれぞれ１または２当量を加える方法である。驚くべ
きことに、アルキル化は炭素原子にだけ起こり、Ｎ−ア
ルキル化は起こらない。
別法として、３−メチル−および3,3−ジメチル−２−
インドリノンは、アニリンを標準的なアシル化の条件下
で臭化α−ブロモ酸(VI)で処理し、生成したアミド(VI
I)をさらに非反応性溶媒（好ましくは塩化メチレン）中
でルイス酸（特に塩化アルミニウム）で処理して閉環さ
せて式(II) およびＲ１はＨ）の化合物を得ることができる。
Ｒａ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の定義に応じて、一般式
(I)の化合物は立体異性体として存在することがあり得
る。本発明はある特定の異性体に限定されるものではな
く、化合物(I)のすべての可能な個々の異性体およびラ
セミ体を含んでいる。
薬学的に許容できる本発明の酸付加塩は、脂肪族モノ−
およびジ−カルボン酸、フエニル−置換アルカン酸、ヒ
ドロキシ−アルカン酸および−アルカン二酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸
から誘導される塩だけでなく、塩酸、硝酸、リン酸、硫
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸のような無機
酸から誘導される塩をも含む。薬学的に許容できる本発
明の典型的な塩は、次の塩を含む。すなわち、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、硫酸水素化物、亜硫酸塩、亜硫酸水素化
物、硝酸塩、リン酸塩、リン酸−水素化物、リン酸二水
素化物、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化
物、ヨウ化物、フツ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デ
カン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
酪酸塩、カプリン酸塩、ペプタン酸塩、プロピオール酸
塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデ
ル酸塩、ブチン−１、４−二酸塩、ヘキシン−１、６−
二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香
酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メ
トキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フエニル酢
酸塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロ
パンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナ
フタレン−２−スルホン酸塩および類似の塩、好ましい
本発明の塩は、無機酸（特に塩酸）から誘導される塩で
ある。
従って、本発明は先に定義した化合物(I)の製法を定期
用するものであつて、該方法は (a)一般式： の化合物を、一般式Ｒ２ＮＨＮＨ２の化合物と反応させ
るか、 (b)化合物(I)（Ｒ２は水素）を、一般式Ｒ２Ｙ（Ｙは脱
離基）のアルキル化剤によつてアルキル化するか、 (c)化合物(I)（Ｒ３および、Ｒ４およびＲ５の一方が水
素）を脱水素化するか、所望により (d)反応生成物を塩化することを特徴とするものであ
る。
次の実施例で本発明化合物の製法をさらに説明する。実
施例は単に説明であつて、本発明の範囲を限定するもの
ではない。
実施例１ ３，３−ジメチル−５−（１、４、５、６−テトラヒド
ロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−２−インドリノ
ン Ａ．３，３−ジメチル−５−（４−ケトブタン酸）−２
−インドリノンの製造 無水塩化アルミニウム22.0ｇにジメチルホルムアミド
（3.6ml）を滴加した。その結果、発熱し、スラリー
（泥状物）の温度は室温から４０℃に上がつた。このス
ラリーに、コハク酸無水物（1.65g）および３、３−ジ
メチル−２−インドリノン（2.67g）の混合物を加え
た。混合物を４０℃で１時間、さらに９０℃で2.5時間
攪拌した。反応混合物を氷４００mlにゆつくりと注いだ
後、濃塩酸５０mlを加えた。混合物を１晩冷却し、沈殿
をろ取した。生成物をジメチルホルムアミド／水から再
結晶し、オフホワイト（灰色がかつた白）の粉末として
所望の副題の中間体3.6ｇを得た。
Ｂ．３，３−ジメチル−５−（１、４、５、６−テトラ
ヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−２−インド
リノンの製造 無水エタノール２５０ml中の、上記実施例１(A)による
中間体のスラリ3.6ｇにヒドラジン水和物1.8mlを加え
た。反応混合物を１６時間加熱還流した後室温に冷却
し、生成した沈殿をろ取した。ジメチルホルムアミド／
水から結晶化させ、白色粉末として所望の標題化合物1.
8ｇを得た。融点＞３００℃。
元素分析 （Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２） 実施例１記載の製法または一般に当業者に知られた他の
方法によつて以下の化合物を合成できる。
３，３−ジメチル−５−（１、４、５、６−テトラヒド
ロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）−２
−インドリノン， ３，３−ジメチル−５−（１、６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリダジニル）−２−インドリノン， ３，３−ジメチル−５−（１、４、５、６−テトラヒド
ロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）インドリン， １−アセチル−３，３−ジメチル−５−（１、４、５、
６−テトラヒドロ−４、４−ジメチル−６−オキソ−３
−ピリダジニル）−２−インドリノン， １−イソプロピル−３，３−ジメチル−５−（１、４、
５、６−テトラヒドロ−１−オクチル−４−ヒドロキシ
メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）インドリン， １−（４−クロロベンゾイル）−３、３−ジメチル−５
−〔１、６−ジヒドロ−１−（３−ピペラジノプロピル
−６−オキソ−３−ピリダジニル〕−インドリン， １−メチルスルホニル−３、３−ジメチル−５−〔１、
４、５、６−テトラヒドロ−１−（２−ナフチルオキシ
メチル）−４−エチル−４−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル〕インドリン， １−（３−メトキシ−４−メチルベンゾイル）−３，３
−ジメチル−５−（１、６−ジヒドロ−４−ブチル−６
−オキソ−３−ピリダジニル）−２−インドリノン， １−イソブタノイル−３、３−ジメチル−５−（１、
４、５、６−テトラヒドロ−４−メチル−４−プロパノ
イルオキシメチル−６−オキソ−ピリダジニル）−イン
ドリン， １−イソプロピル−３、３−ジメチル−５−〔１、６−
ジヒドロ−１−（４−カルバモイルヘキシル）−４−エ
チル−６−オキソ−３−ピリタジニル〕インドリン， ３、３−ジメチル−５−（１、４、５、６−テトラヒド
ロ−１、４、４−トリメチル−６−オキソ−３−ピリタ
ジニル）−２−インドリノン， １−メチルスルホニル−３、３−ジメチル−５−〔１、
６−ジヒドロ−１−（４−オキソオクチル）−６−オキ
ソ−３−ピリダジニル〕インドリン， および、 １−エチル−３、３−ジメチル−５−〔１、４、５、６
−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−４
−ブチル−６−オキソ−ピリタジニル）−２−インドリ
ノン。
実施例２ １、３、３−トリメチル−５−（１、４、５、６−テト
ラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−２−イン
ドリノン Ａ．１、３、３−トリメチルオキシンドールの製造 オキシンドール（３０．０ｇ）のジメチルホルムアミド
（３００ml）溶液に、０℃に冷却したジメチルホルムア
ミド（２００ml）中の水素化ナトリウム（31.5g）のス
ラリを加えた。水素の発生が止まつた後、反応混合物に
ヨウ化メチル（69.9ml）を加えた。混合物を室温で３時
間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出有
機物を水および飽和食塩液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮乾燥した。粗生成物をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィーにより、赤色の油として所望の副
題の中間体32.5ｇを得た。
元素分析 （Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ） Ｂ．１、３、３−トリメチル−５−（４−ケトブタン
酸）−２−インドリノンの製造 実施例１Ａの製法に従い、１、３、３−トリメチルオキ
シンドール（10.0ｇ）およびコハク酸無水物（5.72ｇ）
を、ジメチルホルムアミド（12.5ml）および無水塩化ア
ルミニウム（76.2ｇ）の溶解物に加えた。反応混合物を
実施例１Ａと同様に後処理し、目的とする副題の中間体
（11.8g,m.p.１６２−１６３℃）を得た。
元素分析 （Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４） Ｃ．１、３、３−トリメチル−５−（１、４、５、６−
テトラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−２−
インドリノンの製造 実施例１Ｂの製造に従い、１、３、３−トリメチル−５
−（４−ケトブタン酸）−２−インドリノン（11.6g）
およびヒドラジン水和物（5.5ml）を、エタノール（５
００ml）中で４時間加熱還流した。
冷却すると、目的の本発明化合物（7.0g）が溶液から沈
殿し、それをろ取した（m.p.２４７−２４８℃）。
元素分析 （Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２） 実施例３〜８ 適当なインドロン置換体および無水物試薬を用い、実施
例１の製法に従つて以下の化合物を合成した。収率は最
終段階（例えば、４−ケトブタン酸中間体とヒドラジン
の反応）で計算した。
実施例３．１、３、３−トリメチル−５−（１、４、
５、６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−
ピリダジニル）−２−インドリノン，収率６４％、m.p.
２２５−２２６℃ 元素分析 （Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２） 実施例４．３、３、７−トリメチル−５−（１、４、
５、６−テトラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニ
ル）−２−インドリノン，収率９３％、m.p.＞３００℃ 元素分析 （Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２） 実施例５．３、３、６−トリメチル−５−（１、４、
５、６−テトラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニ
ル）−２−インドリノン，収率５８％ m.p.２８５℃
（分解） 元素分析 （Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２） 実施例６．３、３−ジメチル−５−（１、４、５、６−
テトラヒドロ−５−メチル−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル）−２−インドリノン，収率５９％、m.p.２７３−
２７４℃ 元素分析 （Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２） 実施例７．３、３−ジメチル−５−（１、４、５、６−
テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル）−２−インドリノン，収率８５％、m.p.２７２−
２７６．５℃ 元素分析 （Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２） 実施例８．３−メチル−５−（１、４、５、６−テトラ
ヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−２−インド
リノン，収率７６％、m.p.＞３００℃ 元素分析 （Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２） 化合物(I)は、その効力、持続性および経口投与での有
効性により変力剤として特に有用なので、心不全の治療
および予防に有用である。例えば、本発明化合物は次の
試験系における薬力学的作用について試験した。対照化
合物として、アメリカ特許第４，２５８，１８５号に
（他の名称ではあるが）開示されている、５−（１、
４、５、６−テトラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル）−２−インドリノン（化合物Ａ）および４、４−
ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロ−６−（１、
４、５、６−テトラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル）キノリン−２−オン（化合物Ｂ）についてもまた
試験した。
単離−ネコ乳頭筋における陽性変力剤活性 雌性および雄性のネコにMetofane（1,1−ジフルオロ−
2,2−ジクロロエチル・メチルエーテル、Pittman-Moor
e）で麻酔をかけた。即座に心臓を摘出し乳頭筋を切除
してそれぞれ組織浴に懸濁した。プラチナ製の鉤で筋の
１端を組織浴の底部に取付けた電極に固定し、腱を絹糸
でStathamの等張性圧力変換器に接続した。浴中には下
記の組成のKrebs-Henseleit溶液（３６℃、酸素（９５
％）−炭酸ガス（５％）を吹込まれている）を入れた：
Krebs-Henseleit溶液の組成（ｍＭ）；NaCl、１１８；K
Cl、4.5;CaCl2、2.5;KH2PO4、1.1;MgSO4、1.2;NaHCO3、
２５；およびグルコース、１１。
各筋肉に1.5ｇの張力を与え基線とした。短形波（保持
時間5.0msec.、閾値電圧の２０％以上）を鉤電極および
筋肉の頂上付近に付けた第２の電極を介して与えると１
分当り１２回の収縮が起きた。これをガラスポリグラフ
上に記録した。６０分後に筋肉が平衡状態に達してか
ら、ペンの偏りが１０mmになる様に、記録計のゲイン
（増加）を調整した。被検薬物を、通常の食塩水中に、
最終的に薬物濃度が10-5または10-4モル濃度となる様に
して与えた。収縮の増大は基線値からのペンの振れ巾(m
m)として表わされた。各実験毎の最大収縮を求めた。結
果を、対照を１００％としたときの対照に対する比率
（％）として、表Ｉにまとめた。表中の値は、２〜８個
の筋肉における平均値である。
麻酔イヌにおける実験 雌性および雄性の雑種犬（体重７〜１４kg）を用いた。
ペントバルビタール・ナトリウム塩（30mg／kg、静注）
によつて麻酔をかけ、必要に応じて補充し麻酔を維持し
た。気管内チユーブを介し、陽圧ポンプで換気（１８摶
動／分、２０ml／kg摶動）すると共に、ヒーテイングパ
ツドで体温を３７〜３８℃に保持した。
ヘパリン溶液（１６単位／ml）を充填したポリエチレン
製カテーテルをStatham圧力変換器に接続し、これを介
して大腿動脈血圧を測定した。左心室に取り付けた張力
計の弓で心筋の収縮性を測定した。この張力計に５０ｇ
の張力を負荷し、５０ｇで１０−mmのペンの振れを生ず
る様に記録計（Beckmanダイノグラフ）のゲイン（増
加）を調整し；心筋収縮に伴なう張力変化をペンの振れ
(mm)または張力(g)として測定した。このイヌには３０
〜４５分間の平衡時間の後、被検化合物を通常の食塩賦
形剤中に入れて静脈内投与用丸剤（２−５ml）として、
投与した。対照実験においては、５％デキストラン５０
mlの迅速な静注および大動脈の機械的な圧迫を与えて
も、収縮に関する測定値の変化は、負荷前、負荷後で独
立であることがわかつた。心摶数は、動脈圧のパルス信
号によつて誘導され、ポリグラフ上に描写されるカルデ
イオタコから求めた。様々な投与レベルでの収縮に対す
る最大効果を測定してプロツトし、収縮を５０％増加さ
せるのに必要な用量（ED50）を補間法で求めた。
各被検化合物のED50を表IIにまとめた。
意識下のイヌにおける実験 雌性および雄性の雑種犬（体重１５〜３６kg）に、最大
心臓収縮圧、心拍数、左心室圧およびその一次導関数、
６０mmHgにおけるＬＶdp／dtのモニターのために常に器
具をとりつけた。ハロタン−亜酸化窒素麻酔下で、検定
済みのKonigsherg社製Ｐ２２圧力変換機を心突部分の穿
刺創傷を通して左心室内に埋め込んだ。手術から回復
後、少くとも２週間、イヌを４時間周期で静かに横たわ
せらるよう訓練した。この調整は、安定で、日毎に再現
性のある結果を得るために必要であつた。試験前１８時
間、イヌを絶食させた。動物の全行動監視は、各項目を
通して行なつた。化合物またはプラシーボ（乳糖）をゼ
ラチンカプセルに入れて投与した。様々な投与レベルで
の収縮に対する最大効果を測定してプロツトし、収縮を
５０％増加させるのに必要な用量（ED50）を捕間法で求
めた。各被検化合物のED50を表IIIにまとめた。
本発明化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、
筋肉内または鼻腔内投与を含む種々の経路から投与され
る。これらの化合物が、経口投与で効果的な陽性変力
剤、血管拡張剤または気管支拡張剤であることは特筆す
べき特徴である。本化合物は通常、医薬組成物の形で使
用される。そのような組成物は製薬業界周知の方法で製
造することができ、それらには少なくとも１個の活性化
合物が含有されている。従つて、本発明は、薬学的に許
容し得る担体と共に、活性成分として化合物(I)を含有
する医薬組成物を提供するものである。
本発明の組成物の製造にあたつては、通常、活性成分を
担体と混合するか担体で薄めるか、あるいは、カプセル
の形状の担体、袋、紙その他の容器内に入れる。担体が
希釈剤として役立つ場合は、それは固型、半固型または
液状物質のいずれでもよく、活性成分の賦形薬、補薬ま
たは媒質の作用をするものである。この様に、本発明の
組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤、カ
シエ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳懸剤、溶液剤、シロ
ツプ剤、噴霧剤（固体または液体媒質）、軟膏剤（例え
ば活性成分を最高１０重量％含有するもの）、ゼラチン
軟カプセルまたは硬カプセル、坐薬、滅菌注射液および
滅菌包装した粉剤の形をとることができる。
適当な担体、補薬および希釈剤には、例えば乳糖、Ｄ−
グルコース、シユクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン、アカシアゴム、りん酸カルシウム、アル
ギネート類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ
ース、水、シロツプ、メチルセルロース、メチル−およ
びプロピルヒドロキシベンゾエート類、タルク、ステア
リン酸マグネシウムおよび鉱物油等が含まれる。製剤中
には潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、
甘味料または着香料（フレーバー）類をも含有させてよ
い。また、本発明の組成物は、当業者にとつて周知な様
に、患者への投与の後、素早く、持続的に、または遅延
して活性成分を放出する様に製剤化することができる。
この組成物は、活性成分を約１〜約９５重量％、好まし
くは約０．５〜約５００mg、より一般的には１〜約３０
０mgを含有する様な投与単位剤型の形に製剤化するのが
好ましい。「投与単位剤型」という語句は、ヒトまたは
他の哺乳類動物にとつて１回の投薬量として適当である
様な、物理的に分けられた単位であつて、各単位中には
所望の治療効果を引き起こすとして計算された量の活性
物質と、適当な製薬用担体とが含有されている。
活性化合物は広範囲の用量域で有効であり、１日当りの
典型的な用量は通常約０．０２０〜３００／kgの範囲に
ある。ヒト成人の治療においては、約０．０２０〜５０
mg／kgの範囲内で、１回または分割投与するのが好まし
い。しかしながら、周知の如く、実際に投与される化合
物の量は、治療状況、投与化合物の選択、選択された投
与経路、個々の患者の年令、体重および反応、並びに患
者の症状の重篤度を含む適切な状況を考慮し、医師が決
定するものであり、従つて、上記の用量域は、いずれに
しても本発明を制限するものではない。
すなわち、本発明はさらに、薬学的に許容し得る担体、
希釈剤または賦形剤と共に、活性成分として化合物(I)
を含有する医薬製剤を提供する。
以下の製剤の実施例は、活性成分として何らかの本発明
薬物を使用する。実施例は単なる例示であり、いかなる
意味においても本発明を制限しようとするものではな
い。
実施例９ 以下の成分からゼラチン硬カプセル剤を調製する。
量(mg/カプセル) 3.3-ジメチル−５−（１、４、 ５、６−テトラヒドロ−６−オキソ−３− ２５０ ピリダジニル）−２−インドリノン 乾燥デンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 上記の成分を混合し、ゼラチン硬カプセル中に４６０m
g、充填する。
実施例１０ 以下の成分から錠剤を調製する。
量（mg／錠） ３，３−ジメチル−５−（１、４、５、 ６−テトラヒドロ−４−メチル−６− オキソ−３−ピリダジニル）−２− ２５０ インドリノン セルロース、微結晶セルロース ４００ 二酸化ケイ素（いぶしたもの） １０ ステアリン酸 ５ 構成成分を混合し、各々の重量が６６５mgの錠剤に打錠
する。
実施例１１ 以下の成分から噴霧溶液を調製する。
重量（％） ３，３−ジメチル−５−（１、４、５、 ６−テトラヒドロ−６−オキソ−３− ０．
２５ ピリダジニル）−インドリノン エタノール ２９．
７５ プロペラント（Propellant） ７０ ２２（クロロジフルオロメタン） 活性化合物とエタノールを混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部ら加え、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次いで必要量をステンレス製の容器に入れ、残
りのプロペラントで希釈する。次いでこの容器にバルブ
一式を取り付ける。
実施例１２ 下記の如くにして活性成分６０mgを含有する錠剤を製造
する。
活性成分、デンプンおよびセルロースをアメリカ標準ふ
るいNo.４５メツシユのふるいにかけ、充分に混合す
る。得られた粉末にポリビニルピロリドン溶液に加え、
次いでアメリカ標準ふるいNo.１４メツシユのふるいに
通す。こうして形成した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、
アメリカ標準ふるいNo.１８のふるいに通す。次いでこ
の顆粒に、予めアメリカ標準ふるいNo.６０メツシユの
ふるいに通しておいたカルボキシメチルでんぷん・ナト
リウム塩、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加
えて混合した後、錠剤成型機上で打錠し、１錠が１５０
mgの錠剤を得る。
実施例１３ 下記の如くにして薬物８０mgを含有するカプセル剤を調
製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、アメリカ標準ふるいNo.４５メツ
シユのふるいに通し、ゼラチン硬カプセルに内容量２０
０mgとなる様、充填する。
実施例１４ 以下の如くにして活性成分を各々２２５mg含有する坐薬
を調製する。
１−（３、４−ジクロロ−ベンゾイル） −３、３−ジメチル−５−（１、６− ２２５
mg ジヒドロ−４−イソプロピル−６−オ キソ−３−ピリダジニル）−２−インドリノン 飽和脂肪酸グリセリンエステルを加えて2000mgとする。
活性成分をアメリカ標準ふるいNo.６０メツシユのふる
いに通し、予め最少必要量の加熱によつて融解させてお
いた飽和脂肪酸のグリセリンエステルに懸濁させる。次
いでこの混合物を表示容量２ｇの坐薬型に注ぎ入れて冷
やす。
実施例１５ 以下の如くにして、用量５ml中に薬物を５mg含有する懸
濁剤を調製する。
３、３−ジメチル−５−（１、４、５、 ６−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ− メチル−４−メチル−６−オキソ−３− ５０
mg ピリダジニル）−２−インドリノンカルボキシメチルセルロ -ス・ナトリウム塩 ５０mg シロツプ １．２５ml 安息香酸溶液 ０．１０ml 着香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水 適量を加えて５ml
とする 薬物をアメリカ標準ふるいNo.４５メツシユのふるいに
通し、カルボキシメチルセルロースおよびシロツプと混
合物してなめらかなペーストを作る。安息香酸溶液、着
香料および着色料を幾らかの量の水で薄めたものを攪拌
下に加える。次いで必要な容量を得るのに充分な水を加
える。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： ［式中、Ｒａは水素またはメチル； Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノ
    イル、メチル−またはエチル−スルホニル、または、フ
    ェニル環がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシま
    たはエトキシのうちから選択される１〜３個の置換基で
    置換されていることもあるベンゾイル； Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ２２アルキル、ヒドロキシ−置換
    Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルバモイル−置換Ｃ１−Ｃ１１
    アルキル、ナフチルオキシ−メチルまたは−エチル、オ
    キソ−置換Ｃ１−Ｃ１１アルキル、またはＲ７Ｒ８Ｎ−
    （ＣＨ２）ｎ−（Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素ま
    たはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはそれらが結合
    している窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、モ
    ルフォリン、ピペラジンまたはＮ−メチルピペラジン環
    を形成していてもよく、ｎは２または３である）； Ｒ３は水素またはメチル； Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチルま
    たはＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシメチル； Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表わすか； またはＲ３はＲ４およびＲ５の一方と結合を形成するこ
    ともあり、 Ｒ６は水素またはメチルを表わす］ で示されるインドリンまたは２−インドリノン誘導体ま
    たはその塩。
  2. 【請求項２】Ｒａがメチルであり、Ｒ６が水素である第
    １項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 である第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である第１〜
    ３項のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】３，３−ジメチル−５−（１，４，５，６
    −テトラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）−２
    −インドリノンまたはその薬学上許容される塩。
  6. 【請求項６】３，３−ジメチル−５−（１，４，５，６
    −テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダ
    ジニル）−２−インドリノンまたはその薬学上許容され
    る塩。
  7. 【請求項７】一般式： ［式中、Ｒａは水素またはメチル； Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルカノ
    イル、メチル−またはエチル−スルホニル、または、フ
    ェニル環がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、メトキシま
    たはエトキシのうちから選択される１〜３個の置換基で
    置換されていることもあるベンゾイル； Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ２２アルキル、ヒドロキシ−置換
    Ｃ１−Ｃ３アルキル、カルバモイル−置換Ｃ１−Ｃ１１
    アルキル、ナフチルオキシ−メチルまたは−エチル、オ
    キソ−置換Ｃ１−Ｃ１１アルキル、またはＲ７Ｒ８Ｎ−
    （ＣＨ２）ｎ−（Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素ま
    たはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはそれらが結合
    している窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、モ
    ルフォリン、ピペラジンまたはＮ−メチルピペラジン環
    を形成していてもよく、ｎは２または３である）； Ｒ３は水素またはメチル； Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチルま
    たはＣ２−Ｃ４アルカノイルオキシメチル； Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表わすか； またはＲ３はＲ４およびＲ５の一方と結合を形成するこ
    ともあり； Ｒ６は水素またはメチルを表わす］ で示されるインドリンまたは２−インドリノン誘導体ま
    たはその塩を必須成分とする強心剤。
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