JPH0231077B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はイミダゾリン誘導体の製造方法に関す
る。 米国特許第2979511号明細書は、 一般式 （ただし、Ｒ及びR1は同一または異なり水素、
ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
トロ、低級アルキル、アルケニルまたは低級アル
コキシを表わし；R2，R3及びR4は同一または異
なり水素または低級アルキルを表わし；ｘは０ま
たは１であり、ｙは０または１であり、かつＺは
―NH―、または―Ｎ（低級アルキル）―である）
の化合物及び塩基性窒素原子を含有するこれら化
合物の酸付加塩を開示する。特にＲ，R1，R2，
R3及びR4が水素であり、ｙが０であり、かつＺ
が―NH―である化合物が好ましい。 上記化合物は 一般式 （ただしＲ，R1、及びｘは前記のとおりであり、
Ａは水素または低級アルキル（好ましくはメチル
である）である）の化合物を、 一般式 H2N―CHR2―（CHR4）y―CHR3―ZH （ただしR2，R3，R4，ｙ及びＺは前記のとおり
である）の化合物と共に加熱することにより製造
される。 この米国特許明細書はその実施例１に於いて
１，４―ベンゾオキサン―２―カルボン酸とエチ
レンジアミンの混合物を還流しひき続いて生成水
を除去することを特徴とする上記方法に従つて２
―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕―２
―イミダゾリン塩酸塩と称される化合物の製造法
を開示する。この実施例では、反応混合物は分別
蒸留により操作して塩基といわれる化合物を与
え、ついでこれを約241〜243℃（分解）の融点の
塩酸塩に変換する。 本発明者は（後述の比較例に記載の）製造法を
くり返し、実際に単離した化合物は 構造 を有し、この化合物は２―〔２―（２―メチル―
１，３―ベンゾジオキソリル）〕―２―イミダリ
ン塩酸塩であることを確立した。 本発明者は 式 の２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―２―イミダゾリンをその塩酸塩として製造する
のに成功した。 本発明に従つて、２―〔２―（２―メチル―
１，３―ベンゾジオキソリル）〕―２―イミダゾ
リンまたはその無毒性塩を実質的に含まない２―
〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕―２―イ
ミダゾリンまたはその無毒性塩が提供される。 式の化合物は不斉炭素原子を含有するもので
あり、本発明はラセミ混合物を光学活性な鏡像異
性体の両者を包含するものである。 本発明の別局面に於いて、プロトン化形態の化
合物の核磁気共鳴スペクトルはτ4.4及びτ5.4の領
域で多重線を示すことを特徴とする２―〔２―
（１，４―ベンゾジオキサニル）〕―２―イミダゾ
リンまたはその無毒性塩が提供される。 本発明の方法により製造されるイミダゾリン誘
導体を用いて製薬上許容できる希釈剤または担体
と共に、実質的に２―〔２―（２―メチル―１，
３―ベンゾジオキソリル）〕―２―イミダゾリン
またはその無毒性塩を含まない２―〔２―（１，
４―ベンゾジオキサニル）〕―２―イミダゾリン
またはその無毒性塩を含む製薬組成物を調整する
ことができる。 無毒性塩の例は塩酸、硫酸またはリン酸の如き
無機酸；または酢酸、プロピオン酸、マロン酸、
コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸またはケ
イ皮酸の如き有機酸との塩である。好ましい塩は
塩酸塩である。 交感神経系のアドレナリン受容体は多年にわた
り二つの主なタイプ、すなわちα及びβに分類さ
れてきた。近年、各タイプの亜群がα1，α2及び
β1，β2という充分な分類化をして固定されてきた
ので、上記の分類は修正される必要があつた。β1
及びβ2の両者並びにα，α1アドレナリン受容体は
主として平滑筋細胞（シナプス後の）の表面に位
置される。これに対し、α2アドレナリン受容体は
主としてノルアドレナリン神経（noradrenergic
nerves）の神経末端（シナプス前の）に位置され
ると多数の研究者（S.Z.Langer Br.J.pharmac.，
1977，60，481）によつて示された。かかる受容
体は自然の伝播体、ノルアドレナリンにより生理
学的条件下に刺激されるとそのエクソサイト―シ
ス的な（exocytotic）放出を抑制する。かくして
シナプス前のアドレナリン受容体はシナプシスの
ギヤツプ内の伝播体濃度を制御する負のフイード
バツクループ（negative feed―back loop）を
開始する。 α1，β1及びβ2型のアドレナリン受容体を選択的
に刺激する薬剤（作用薬）またはブロツクする薬
剤（拮抗薬）が存在し、これらのいくつかは治療
用に向くものであることが判つた。しかしなが
ら、シナプス前のα2―アドレナリン受容体をブロ
ツクするのに高度の選択性をもつ薬剤は得られて
いない。 α2―アドレナリン受容体の選択的拮抗作用は交
感神経末端からノルアドレナリンの放出に作用す
ることになる負のフイードバツクループを抑制す
るであろう。かかる抑制はノルアドレナリンのシ
ナプシスの濃度の増加をもたらし、ひき続いて交
感神経系の活性の増加をもたらす。かかる薬剤は
中枢及び／又は末梢の神経系のシナプス後のアド
レナリン受容体座で入手されるノルアドレナリン
の欠乏に関連されるように要求された状態に価値
あるものと予想されよう。かかる状態は内因性の
機能低下、心臓欠陥及び喘息、枯草熱の如き過度
の気管支狭縮と関連する状態を包含する。シナプ
ス前のα―アドレナリン受容体はまた体液プロセ
スに関係があるとされている。例えば、J.A.
Grant及びM.C.Scruton，Nature，1977，277，
659にはα2―アドレナリン受容体作用薬は人間の
小板凝集を開始し、拮抗薬はこれを抑制すること
が示されている。かくして、選択的なシナプス前
のα2―アドレナリン受容体拮抗薬は小板凝集と関
連する病因による状態、例えば片頭痛に於いて治
療上望ましいことがある。 最近、グルコース及び類脂質新陳代謝がα2アド
レナリン受容体を伴なう抑制機構により直接また
は間接に（インシユリンにより）制御され得るこ
とが示唆されてきた。（Berthelsen ＆
Pettinger，Life Sciences，1977，21，595）。α2
―アドレナリン受容体拮抗薬はそれ故糖尿病及び
肥満症の如き新陳代謝不調の制御の役割を果し得
る。 最後に、モルモツト腎臓の近心の小管はα2アド
レナリン受容体に富み、その活性化はナトリウム
停滞を導く（Young ＆ Kuhar，Eur.J.
pharmac.，1980，67，493）。これはα2アドレナ
リン受容体拮抗薬が利尿を生じることができ、そ
れ故この化合物は利尿剤として有用であり得る。 本発明の製造方法はまた機能低下、つまりうつ
病の処置に於ける２―〔２―（１，４―ベンゾジ
オキサニル）〕―２―イミダゾリンまたはその無
毒性塩の使用を可能にし、かつ２―（２―（１，
４―ベンゾジオキサニル）〕―２―イミダゾリン
またはその無毒性塩の抗機能低化有効量を人間に
投与することを特徴とする機能低下処置方法をも
可能にする。 式の化合物は 式 （ただしＲはC1〜4のアルキル基でありHXは酸
〔好ましくは製薬上許容し得る酸〕である） の化合物から少くとも１モル当量のエチレンジア
ミンで処理することにより製造し得る。この反応
はメタノールまたはエタノールの如き極性溶媒中
で行なうことが好ましい。Ｒはメチルまたはエチ
ルが好ましく、HXは塩酸が好ましく、反応は
夫々メタノールまたはエタノール中で行なうのが
好ましい。 式の化合物は 式 の化合物からROH（ただしＲは前記のとおりであ
る）のアルコールで酸HX（HXは前記のとおりで
ある）の存在下で処理することにより製造し得
る。最も便利には使用するアルコールはエタノー
ルであり、HXは塩化水素であり、反応は溶媒と
して無水のジエチルエーテル中で行なう。 上記方法を行なうための特に都合のよい方法
は、式の化合物からその場で（in situ）式
の化合物を生じることである。かくして、例えば
式ROH（例えばメタノールまたはエタノール）の
アルコール中に溶解した式の化合物をナトリウ
ムアルコキシドRONa（例えばナトリウムメトキ
シドまたはナトリウムエトキシド）で処理し、続
いて塩化水素（都合よくROH例えばメタノール
またはエタノールに溶解した塩化水素）と少なく
とも１モル当量のエチレンジアミンと反応させ
る。 以下の実施例は本発明にかかるイミダゾリン誘
導体の製造を説明し、また改良された単離方法を
使用して前記米国特許に記載の方法により予め製
造された構造異性体の化合物の製造方法を説明す
る。 実施例中、温度は摂氏温度で示す。カラムクロ
マトグラフイーはアルミナ（Woelm，neutral
alumina，grade １）上で行なつた。薄層クロマ
トグラフイーはアルミナ（Merck，aluminium
oxide 60F254TypeＥ）及びシリカ（Merck，
Kieselgel 60F254）上で行なつた。融点はKofler
ホツトステージ装置上またはガラスキヤピラリー
管中のBuchi装置で測定したがこれらは訂正され
ない。N.M.R.スペクトルはVarian Associotes
Ｔ―60スペクトロメータで内部標準としてテトラ
メチルシランを用いて室温で測定した。 H.P.L.C.は以下の条件で行なつた： 溶媒供給系：Water Associates Ltd.Model―
M45 モービル相：0.1％ｗ／ｖ酢酸アンモニウム（メ
タノール：水＝55：45中） カラム：25cm×0.46cmインチ直径管に充填した
Spherisorb 5μmシリカゲル 検 出：UV吸収215nm（PyeLC3UV検出器） 資料注入はRheodyne7120バルブ及び20μlルー
プによる。 実施例 １ ２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―２―イミダゾリン塩酸塩 (a) エチル〔２―（１，４―ベンゾジオキサニ
ル）〕―イミドエート塩酸塩 ガス状塩化水素の定常流を無水ジエチルエー
テル（１）及びエタノール（30.8ml）の２―
シアノ―１，４―ベンゾジオキサン（88ｇ）の
撹拌し冷却した溶液中に、反応温度を10℃以下
に維持して、４ 1/2時間バブルした。０〜10℃
で更に24時間後、固体を集め、無水ジエチルエ
ーテルで洗い、乾燥して塩酸塩として所望の生
成物を得た。（110ｇ；83％）；I.R.νnax（ヌジヨ
ール）1670，1595cm-1。 (b) ２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―２―イミダゾリン塩酸塩 エタノール（50ml）中のエチレンジアミン
（16.7ml）の溶液をエタノール（200ml）中のエ
チル〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―イミドエート塩酸塩（50ｇ）の撹拌し冷却し
た（０〜10℃）溶液に１時間にわたり添加し
た。０〜10℃で更に24時間かけた後、沈殿した
エチレンジアミン二塩酸塩を除去し、ろ液の容
量を（ほぼ50mlに）減少した。ついで更にエチ
レンジアミン二塩酸塩をろ過により除去して残
存ろ液をジエチルエーテル中塩化水素の過剰量
で処理した。追加量のジエチルエーテルの添加
により粗生成物の沈殿を得、これをイソプロパ
ノールで再結晶して白色結晶生成物（34ｇ；68
％）融点207〜208℃を得た。I.R.νnax（ヌジヨー
ル）1625，1590cm-1；M.S.m／e204（M+）、174
（100％）；N.M.R.τ（DMSO）―1.4〔2H，ｓ，
NH及びHCl―交換D2O）、3.05（4H，Ｓ，アリ
ール―Ｈ）、4.4（1H，ｔ，J4Hz，―OCＨ―）、
5.4（2H，ｄ，J4Hz，―OCＨ 2―）、6.1（4H，
Ｓ，Ｎ―ＣＨ 2CＨ 2―Ｎ）； 実測値：Ｃ，54.98；Ｈ，5.67；Ｎ，11.68； C11H12N2O2・HCl とした 計算値 Ｃ，54.89；Ｈ，5.44；Ｎ，11.64％ 以下の薄層クロマトグラフイー系は生成物が
均質であることを示した。 アルミナ―クロロホルム Rf〜0.5 シリカ―クロロホルム：メタノール４：１
Rf〜0.1 シリカ―クロロホルム：メタノール１：１
Rf〜0.2 シリカ―クロロホルム：メタノール１：４
Rf〜0.3 H.P.L.C.分析は上記資料が純度99％以上であ
ることを示した。２―〔２―（２―メチル―
１，３―ベンゾジオキソリル）〕―２―イミダ
ゾリン及びＮ―（２―アミノエチル）―１，４
―ベンゾジオキサン―２―カルボキサミドはこ
の生成物中には検出されなかつた（両者とも
0.1％未満）。 比較例 ２―〔２―（２―メチル―１，３―ベンゾジオ
キソリル）〕―２―イミダゾリン塩酸塩 １，４―ベンゾジオキサン―２―カルボン酸
（39ｇ）及びエチレンジアミン（69ml）の混合物
を18時間還流下に加熱した。所定量の留出物（15
ml）を集めて水を除去し、追加量のエチレンジア
ミン（15ml）を添加した。この混合物を更に８時
間還流下に加熱し、ついで蒸留により濃縮した。
残渣を分別蒸留してほとんど無色の生成物（13.2
ｇ）を得た。b.p.156〜160゜／１mmHg。薄層クロ
マトグラフイーはカテコールと共に、反応の主成
分がこの蒸留工程中に形成されたことを示した。
H.P.L.C.分析は以下の成分が存在することを示し
た：２―〔２―（２―メチル―１，３―ベンゾジ
オキソリル）〕―２―イミダゾリン〜49％；カテ
コール〜24％；Ｎ―（２―アミノエチル）―１，
４―ベンゾジオキサン―２―カルボキサミド〜11
％；２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―２―イミダゾリン〜４％。 カテコールを酢酸エチル及び2N水酸化ナトリ
ウム水溶液との間で上記留出物を分配することに
より除去し、有機相を乾燥し、蒸留させて半固体
を残し、これをエタノール中に溶かしてエタノー
ル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルによ
る希釈は半固体を与えたが、これはアセトニトリ
ル上ですり砕きにより固体を与えた。イソプロパ
ノールによる再結晶化はわずかに不純の試料の生
成物を塩酸塩として与えた。改良した精製操作は
塩酸塩形成の前にアルミナカラムを通して留出物
の溶液（塩化メチレン：軽質石油＝40：60中）を
ろ過することであつた。この操作はカテコール汚
染物を除去した。最後に精製された塩をイソプロ
パノールで再結晶し無色の固体を得た。（0.9ｇ；
２％）m.p.〜245゜（分解）；I.R.νnax（ヌジヨール）
1620，1590cm-1；MSm／e204（M+）、161（100
％）；N.M.R.τ（DMSO）―1.2（2H，Ｓ，NH及び
HCl―D2O中で交換）、3.0（4H，Ｓ，アリール―
Ｈ）、6.05（4H，Ｓ，Ｎ―ＣＨ 2CＨ 2―Ｎ）、7.85
（3H，Ｓ，ＣＨ 3）； 実測値：Ｃ，54.75；Ｈ，5.51；Ｎ，11.53： C11H12N2O2―HCl としての 計算値 Ｃ，54.89；Ｈ，5.44；Ｎ，11.64％ 以下の薄層クロマトグラフイー系は生成物が均
質であることを示した。 アルミナ―クロロホルム Rf〜0.6 シリカ―クロロホルム：メタノール４：１
Rf〜0.3 シリカ―クロロホルム：メタノール１：１
Rf〜0.4 シリカ―クロロホルム：メタノール１：４
Rf〜0.5 試料のH.P.L.C.分析はＮ―（２―アミノエチ
ル）―１，４―ベンゾジオキサン―２―カルボキ
サミド（0.6％）の存在を示した。２―〔２―
（１，４―ベンゾジオキサニル）〕―２―イミダゾ
リンはこの生成物中では検出されなかつた（0.3
％未満）。 実施例 ２ ２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―２―イミダゾリン塩酸塩 メタノール（20ml）中のナトリウムメトキシド
（1.45ｇ）の溶液をメタノール（870ml）中２―ア
シノ―１，４―ベンゾジオキサン（145ｇ）の撹
拌した溶液に室温で１分間にわたり添加した。室
温で更に４時間撹拌した後、この溶液を冷却しエ
チレンジアミン（64.7ｇ）を５℃で滴加した。つ
いでメタノール中の塩化水素の溶液〔34.8ｇの塩
化水素を含有する134ｇの溶液）を上記の撹拌し
た溶液に５℃で２時間かけて添加した。０〜10℃
で更に20時間かけた後、沈殿したエチレンジアミ
ン二塩酸塩をろ過により除去し、ろ液を40℃で減
圧で300ｇに減らした。更にエチレンジアミン二
塩酸塩を除去し残存するろ液を40℃で減圧で蒸発
させて乾燥させた。固体残渣（225ｇ）をジクロ
ロメタン（1.1）で撹拌して乾燥塩化水素を更
にわずかに過剰量で５〜10℃でバブルした。つい
で粗生成物をろ過により除去し（172ｇ）、ろ液を
40℃で減圧で濃縮することにより得た第二群（24
ｇ）と合せた。熱時ろ過でエタノールからこれら
二つの群を結晶化しろ過を減圧で濃縮すると灰色
がかつた白色の結晶生成物を得た（175.5ｇ、81
％）。融点207〜208℃。生成物は実施例１のもの
と同一であつた（N.M.R.，M.S.，I.R.）。 エチレンジアミンとメタノール中の塩化水素の
逆の添加順序は同様の収率を与える。 以下に実施例１及び比較例の２つの化合物の異
なる物理的性質のいくつかの比較を示すが、その
両者はイソプロパノールで再結晶した塩酸塩であ
つた。 【表】 【表】 上記のN.M.R.のデータに関して、実施例１の
ものは式のジオキサン環の特性である領域τ4.4
（１プロトン）及びτ5.4（２プロトン）に於いて二
つの別の多重線を示す。（上記の式のシアノ化
合物は領域τ5.1（１プロトン）及びτ5.7（２プロト
ン）に同様の多重線を示す。）これに対し比較例
の化合物のスペクトルは式のメチル基の特性の
τ7.85で３つのプロトンの単一線を示すが、領域
τ4.0〜6.0にシグナルがないことはジオキサン環
の不在を示す。 本発明の方法で製造された化合物の塩酸塩（実
施例１）としての製薬上の活性を測定した。便宜
のためこの化合物を以下の表で“Ａ”と称する
が、異性体化合物（比較例）は“Ｂ”と称する。 １ 単離された組織試験に於けるシナプス前及び
シナプス後のα―アドレナリン受容体拮抗作用 シナプス前のα2―アドレナリン受容体拮抗作
用の初期生物的評価は、J.C.Doxey，C.F.C.
Smith及びJ.M.WalkerのBr.J.Pharmac.，
1977，60，91の方法に従つて0.1Hzの周波数で
刺激されたネズミ精管に対する公知のシナプス
前のα―アドレナリン受容体拮抗薬であるクロ
ニジン（Clonidine）の抑制効果に対するpA2
値を測定することにより評価した。 この試験管内モデルは単離に於けるシナプス
前の活性を研究するための初期スクリーンとし
て特に有用である。精管組織の生理学的性質は
その中に局在されたシナプス後の受容体が特に
外因性の薬剤に接近し難いようになつているか
らである。従つて、別の組織であるネズミの肛
門・尾骨筋（anococcygeus muscle）を使用
してシナプス後のα―アドレナリン受容体活性
を確立した。ノルアドレナリン収縮の拮抗作用
を使用してシナプス後のα―アドレナリン受容
体でpA2値を測定した。シナプス前のα―アド
レナリン受容体拮抗作用（ネズミ精管に於ける
クロニジンに対して）対シナプス後のα―アド
レナリン受容体拮抗作用（ネズミ肛門・尾骨筋
に於けるノルアドレナリン収縮に対して）の比
をアドレナリン受容体選択性を評価するために
使用する。化合物Ａ及びＢについてのpA2値を
表１に示す。表１はまた次の４つの標準薬剤に
ついての結果を包含する：(i)非選択性α―アド
レナリン受容体拮抗薬、フエントラミン
（phentolamine）、(ii)選択性シナプス前の拮抗
薬、ヨヒムビン（yohimbine）、(iii)高選択性シ
ナプス後の拮抗薬、プラゾシン（prazosin）及
び(iv)製薬的側面の一部として非選択性のシナプ
ス前及び後のアドレナリン受容体拮抗性を示す
抗機能低下剤、ミアンセリン（mianserin）。 【表】 リン
(“＜”は示されたpA２を与えた濃度で不活性で
あることを意味する)
結果は５つの試験の最小値の平均である。 表１により、検討した化合物の結果から化合
物Ａは最も効力のあるシナプス前のα―アドレ
ナリン受容体拮抗薬であり更にシナプス後の座
に対して最も選択性のあることが判つた。特
に、化合物Ａは化合物Ｂよりもシナプス前の拮
抗薬として200倍もの効力があつた。 ２ 脊髄切断したネズミのシナプス前のα―アド
レナリン受容体拮抗作用 １） ネズミ精管―静脈内活性 この試験モデルはネズミ精管に於けるクロ
ニジンに対するシナプス前のα―アドレナリ
ン受容体拮抗作用の評価を生体内位置へと延
長するものである。血圧及び刺激が誘因する
精管の収縮はJ.Brown，J.C.Doxey，S.
Handley及びN.VirdeeのRecent Advances
in the Pharmacology of Adrenoceptors，
Elsevier North Holland，1978の方法を使
用して脊髄切断したネズミでモニターされ
た。クロニジン（100μg／Kg，i.v.）は延長
された昇圧応答及び延長された精管収縮の抑
制をもたらす。試験薬剤を累積投薬計画で静
脈内に注射し、下腹部の神経刺激の抑制を逆
にする薬剤の能力がそのシナプス前の拮抗作
用に反映した。表２は下腹部神経刺激の抑制
の50％転化を起こす拮抗薬の投薬量を示す。 【表】 シレート
上記の結果は４匹のネズミの最小値の平均
である。 選ばれた試験条件下で、ミアンセリン及び
化合物Ｂ以外の全ての検討化合物は下腹部神
経刺激に於けるクロニジンの抑制作用の完全
な転化を生じた。ミアセリン及び化合物Ｂで
見られた最大転化は夫々4.4mg／Kg及び14.4
mg／Kgの累積静脈内投薬量で夫々36％及び66
％であつた。表２から検討した化合物の中で
化合物Ａが最も効能のあるシナプス前のα―
アドレナリン受容体拮抗薬であることが明ら
かにわかる。 ２） ネズミ精管―経口活性 前の試験環境（2.1）を修正して化合物Ａ
の経口活性を確立した。 ５匹の群のネズミに生理食塩水（1.0ml／
100ｇ体重）または化合物（1.0及び5.0mg／
Kg）のいずれかを経口投与した。経口投与30
分後、ネズミを脊髄切断しその場で（in
situ）で検討すべき精管の電気的に誘起され
た収縮を行なつた。生理食塩水または化合物
Ａ投与後75分で、クロニジンのシナプス前の
作用薬性質についての投薬―応答曲線を作成
した。 経口投与された化合物Ａはクロニジンのシ
ナプス前の作用の投薬量に依存した競争的拮
抗作用を生じた。生理食塩水、1.0及び5.0
mg／Kgの化合物Ａを与えたネズミ中で精管の
痙攣収縮応答を50％抑制したクロニジンの累
積投与量は夫々i.v.で6.6、20.5及び93.0μg／
Kgであつた。クロニジンシナプス後の効果
（血圧増加）の抑制は1.0mg／Kgの化合物Ａ投
与後に起こらなかつたが、5.0mg／Kgの投与
量ではいくらかの拮抗作用が観察された。 【表】 ３ ネズミ肛門・尾骨筋―静脈内活性 ネズミ精管に対比して、ネズミ肛門・尾骨筋
のシナプス前、後のアドレナリン受容体の両者
は、外因性に適用された薬剤に容易に近づきや
すく、それ故この試験は非選択性薬剤から選択
的なシナプス前のα―アドレナリン受容体拮抗
薬を区別するのに使用し得る。脊髄の交感神経
の流出（outflow）の低周波数（１Hz）電気的
刺激により生起されたネズミの肛門・尾骨筋の
収縮はクロニジンの低投薬量により抑制され
る。選択性のシナプス前のα―アドレナリン受
容体拮抗薬のみがクロニジンの抑制作用を逆に
する。かくしてヨヒムビン（0.3〜1.0mg／Kg、
i.v.）は肛門・尾骨筋に対するクロニジンの抑
制作用を充分に逆にした。更にクロニジンより
も一層選択性のシナプス前のα―アドレナリン
受容体作用薬であるグアナベンズ アセテーー
ト（guanabenz acetate）（30μg／Kg、i.v.）を
使用した以外は、上記のモデルを使用して検討
を行なつた。表４から化合物Ａはシナプス前の
α―アドレナリン受容体拮抗薬としてヨヒムビ
ンより約14倍も効能があつたことがわかる。こ
のモデルに於いてフエントラミンは1.4mg／Kg
の累積i.v.投薬量でシナプス前のα―アドレナ
リン受容体拮抗薬活性がなかつた。これらの結
果に基づき、化合物Ａは検討した中で最も効能
のあるシナプス前のα―アドレナリン受容体拮
抗薬であり、フエントラミンに対比してシナプ
ス前のα―アドレナリン受容体に極めて選択性
がある。 【表】 シレート
４ 自覚DOCA高血圧のネズミの血圧及び心室
収縮率に及ぼす影響 化合物A1.0，5.0及び20.0mg／Kgの血圧及び
心室収縮率影響をDOCA高血圧のネズミに経
口的に与えた同一投薬量の化合物Ｂ及びフエン
トラミンと比較した。 結果を表５に血圧低下のピーク％で示す。 【表】 化合物Ａは平均動脈血圧の投薬量に関係した
低下を生じた。上記の化合物Ａの二つの投薬量
の血圧低下作用は同じ投薬量のフエントラミン
の応答と同様であつた。 1.0mg／Kg投薬量水準では、化合物Ａは血圧
を有意に変えなかつた。かくして、シナプス前
のα―アドレナリン受容体を選択的に抑制する
（2.2参照）化合物Ａの経口投薬量は、抗高圧血
作用を有していない。これに対し、フエントラ
ミン（1.0mg／Kg）はDOCAネズミの血圧を低
下させた。フエントラミンは試験管内試験及び
生体内試験の両者でシナプス前、後のα―アド
レナリン受容体に対し有意な選択性を有しない
ことを示した。 心室収縮率は20mg／Kgのフエントラミンで観
察された血圧低下に応じて反射的に高められ
た。心室収縮率は二つの少ない投薬量のフエン
トラミンによつては大きく影響されなかつた。
心室収縮率に対する有意な作用はこの検討に使
用した化合物Ａの三つの投薬量では認められな
かつた。 化合物Ａに対比して、化合物Ｂは検討した最
小投薬量（１mg／Kg、P.O.）で有意な抗高圧血
作用を誘起した。化合物Ｂにより生じた血圧低
下は投薬量に関係しなかつた：20mg／Kg、P.O.
化合物Ｂに伴なう最大血圧低下作用は５mg／
Kg、P.O.化合物Ｂにより生じたものより少なか
つた。化合物Ａ及びＢの血圧低下作用に応答す
る機構は別異のものであると推定され、後者の
投薬量に関係する作用の欠如は脊髄切断したネ
ズミの昇圧応答が１〜10mg／Kgの投薬量の化合
物Ｂの静脈内投与で見られた別の試験で検知さ
れたシナプス後のα―アドレナリン受容体作用
薬活性によるということができよう。 ５ CNS（中枢神経）に於ける影響 クロニジン誘起低体温症の拮抗作用 最近の研究に於いてVon Voigtlanderらの
Neuropharmac.，178，17，375頁にはいくつ
かの抗機能低下剤及びα―アドレナリン受容体
拮抗薬が上記薬剤の慢性の投与に伴なつてクロ
ニジン誘起低体温症を抑制したことが示されて
いる。これらの結果は治療に於ける抗機能低下
剤で見られる遅発の病気襲来を見守ることであ
つた。 化合物Ａ及び化合物Ｂの両者のクロニジン誘
起低体温症に拮抗する能力をはつかねずみで検
討した。クロニジン誘起低体温症の統計的に有
意な投薬量に関係する転化が、0.1〜1.0mg／Kg
の化合物Ａの静脈内投薬量に伴なつて見られ
た。化合物Ｂは１〜10mg／Kg、i.v.の投薬量範
囲でクロニジン誘起低体温症の部分転化を生じ
た。しかしながら、化合物Ｂで見られた転化は
ビヒクルで処置した動物からは有意に異ならな
かつた。30mg／Kg、i.v.の投薬量で、化合物Ｂ
はクロニジン誘起低体温症に効力があつた。 ６ 急性毒性試験結果 ２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―２―イミダゾリン塩酸塩のLD50は下記の通
りである。 【表】 製薬組成物は経口投与、直腸投与または非経口
投与に適した形態とし得る。かかる経口組成物は
カプセル、タブレツト、グラニユールまたはエリ
キシール、シロツプもしくは懸濁液の如き液体調
製物の形態とし得る。 タブレツトはタブレツトの製造に適した賦形剤
と混合して式の化合物またはその無毒性塩を含
有する。かかる賦形剤はリン酸カルシウム、マイ
クロクリスタリンセルロース、乳糖、蔗糖または
ブドウ糖の如き不活性希釈剤；でん粉の如き粒化
及び崩解剤；でん粉、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドンまたはアラビアゴムの如き結合剤；及びス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタ
ルクの如き粘滑剤であつてもよい。 カプセル形態の組成物は硬いゼラチンのカプセ
ル中リン酸カルシウム、乳糖またはカオリンの如
き不活性固体希釈剤と混合した上記化合物または
無毒性塩を含有してもよい。 非経口投与用組成物は例えば水、生理食塩水ま
たは１，３―ブタンジオールの溶液または懸濁液
の如き無菌の注射可能な調製物の形態であつても
よい。 投薬の便宜及び確度の目的で、組成物は単位投
薬形態で有利に使用される。経口投与のための単
一投薬形態は１〜200mg、好ましくは10〜50mgの
式の化合物またはその無毒性塩を含有する。非
経口投薬形態は１mlの調製物当り0.1〜10mgの式
の化合物またはその無毒性塩を含有する。 本発明の方法により製造されるイミダゾリン誘
導体を用いて医薬組成物を調製する場合を下記の
参考例により説明する。尚、部は重量をもつて示
す。 参考例 １ １部の２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニ
ル）〕―２―イミダゾリン塩酸塩及び４部のマイ
クロクリスタリンセルロースの混合物を１％のス
テアリン酸マグネシウムと共にタブレツトに圧縮
した。都合よくはタブレツトは10，25または50mg
の活性成分を含有するような形状とすることがで
きる。 参考例 ２ １部の２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニ
ル）〕―２―イミダゾリン塩酸塩及び４部の噴霧
乾燥した乳糖の混合物を１％のステアリン酸マグ
ネシウムと共に硬いゼラチンカプセル中に充填し
た。このカプセルは都合よくは10，25または50mg
の活性成分を含有し得る。
る。 米国特許第2979511号明細書は、 一般式 （ただし、Ｒ及びR1は同一または異なり水素、
ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
トロ、低級アルキル、アルケニルまたは低級アル
コキシを表わし；R2，R3及びR4は同一または異
なり水素または低級アルキルを表わし；ｘは０ま
たは１であり、ｙは０または１であり、かつＺは
―NH―、または―Ｎ（低級アルキル）―である）
の化合物及び塩基性窒素原子を含有するこれら化
合物の酸付加塩を開示する。特にＲ，R1，R2，
R3及びR4が水素であり、ｙが０であり、かつＺ
が―NH―である化合物が好ましい。 上記化合物は 一般式 （ただしＲ，R1、及びｘは前記のとおりであり、
Ａは水素または低級アルキル（好ましくはメチル
である）である）の化合物を、 一般式 H2N―CHR2―（CHR4）y―CHR3―ZH （ただしR2，R3，R4，ｙ及びＺは前記のとおり
である）の化合物と共に加熱することにより製造
される。 この米国特許明細書はその実施例１に於いて
１，４―ベンゾオキサン―２―カルボン酸とエチ
レンジアミンの混合物を還流しひき続いて生成水
を除去することを特徴とする上記方法に従つて２
―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕―２
―イミダゾリン塩酸塩と称される化合物の製造法
を開示する。この実施例では、反応混合物は分別
蒸留により操作して塩基といわれる化合物を与
え、ついでこれを約241〜243℃（分解）の融点の
塩酸塩に変換する。 本発明者は（後述の比較例に記載の）製造法を
くり返し、実際に単離した化合物は 構造 を有し、この化合物は２―〔２―（２―メチル―
１，３―ベンゾジオキソリル）〕―２―イミダリ
ン塩酸塩であることを確立した。 本発明者は 式 の２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―２―イミダゾリンをその塩酸塩として製造する
のに成功した。 本発明に従つて、２―〔２―（２―メチル―
１，３―ベンゾジオキソリル）〕―２―イミダゾ
リンまたはその無毒性塩を実質的に含まない２―
〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕―２―イ
ミダゾリンまたはその無毒性塩が提供される。 式の化合物は不斉炭素原子を含有するもので
あり、本発明はラセミ混合物を光学活性な鏡像異
性体の両者を包含するものである。 本発明の別局面に於いて、プロトン化形態の化
合物の核磁気共鳴スペクトルはτ4.4及びτ5.4の領
域で多重線を示すことを特徴とする２―〔２―
（１，４―ベンゾジオキサニル）〕―２―イミダゾ
リンまたはその無毒性塩が提供される。 本発明の方法により製造されるイミダゾリン誘
導体を用いて製薬上許容できる希釈剤または担体
と共に、実質的に２―〔２―（２―メチル―１，
３―ベンゾジオキソリル）〕―２―イミダゾリン
またはその無毒性塩を含まない２―〔２―（１，
４―ベンゾジオキサニル）〕―２―イミダゾリン
またはその無毒性塩を含む製薬組成物を調整する
ことができる。 無毒性塩の例は塩酸、硫酸またはリン酸の如き
無機酸；または酢酸、プロピオン酸、マロン酸、
コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸またはケ
イ皮酸の如き有機酸との塩である。好ましい塩は
塩酸塩である。 交感神経系のアドレナリン受容体は多年にわた
り二つの主なタイプ、すなわちα及びβに分類さ
れてきた。近年、各タイプの亜群がα1，α2及び
β1，β2という充分な分類化をして固定されてきた
ので、上記の分類は修正される必要があつた。β1
及びβ2の両者並びにα，α1アドレナリン受容体は
主として平滑筋細胞（シナプス後の）の表面に位
置される。これに対し、α2アドレナリン受容体は
主としてノルアドレナリン神経（noradrenergic
nerves）の神経末端（シナプス前の）に位置され
ると多数の研究者（S.Z.Langer Br.J.pharmac.，
1977，60，481）によつて示された。かかる受容
体は自然の伝播体、ノルアドレナリンにより生理
学的条件下に刺激されるとそのエクソサイト―シ
ス的な（exocytotic）放出を抑制する。かくして
シナプス前のアドレナリン受容体はシナプシスの
ギヤツプ内の伝播体濃度を制御する負のフイード
バツクループ（negative feed―back loop）を
開始する。 α1，β1及びβ2型のアドレナリン受容体を選択的
に刺激する薬剤（作用薬）またはブロツクする薬
剤（拮抗薬）が存在し、これらのいくつかは治療
用に向くものであることが判つた。しかしなが
ら、シナプス前のα2―アドレナリン受容体をブロ
ツクするのに高度の選択性をもつ薬剤は得られて
いない。 α2―アドレナリン受容体の選択的拮抗作用は交
感神経末端からノルアドレナリンの放出に作用す
ることになる負のフイードバツクループを抑制す
るであろう。かかる抑制はノルアドレナリンのシ
ナプシスの濃度の増加をもたらし、ひき続いて交
感神経系の活性の増加をもたらす。かかる薬剤は
中枢及び／又は末梢の神経系のシナプス後のアド
レナリン受容体座で入手されるノルアドレナリン
の欠乏に関連されるように要求された状態に価値
あるものと予想されよう。かかる状態は内因性の
機能低下、心臓欠陥及び喘息、枯草熱の如き過度
の気管支狭縮と関連する状態を包含する。シナプ
ス前のα―アドレナリン受容体はまた体液プロセ
スに関係があるとされている。例えば、J.A.
Grant及びM.C.Scruton，Nature，1977，277，
659にはα2―アドレナリン受容体作用薬は人間の
小板凝集を開始し、拮抗薬はこれを抑制すること
が示されている。かくして、選択的なシナプス前
のα2―アドレナリン受容体拮抗薬は小板凝集と関
連する病因による状態、例えば片頭痛に於いて治
療上望ましいことがある。 最近、グルコース及び類脂質新陳代謝がα2アド
レナリン受容体を伴なう抑制機構により直接また
は間接に（インシユリンにより）制御され得るこ
とが示唆されてきた。（Berthelsen ＆
Pettinger，Life Sciences，1977，21，595）。α2
―アドレナリン受容体拮抗薬はそれ故糖尿病及び
肥満症の如き新陳代謝不調の制御の役割を果し得
る。 最後に、モルモツト腎臓の近心の小管はα2アド
レナリン受容体に富み、その活性化はナトリウム
停滞を導く（Young ＆ Kuhar，Eur.J.
pharmac.，1980，67，493）。これはα2アドレナ
リン受容体拮抗薬が利尿を生じることができ、そ
れ故この化合物は利尿剤として有用であり得る。 本発明の製造方法はまた機能低下、つまりうつ
病の処置に於ける２―〔２―（１，４―ベンゾジ
オキサニル）〕―２―イミダゾリンまたはその無
毒性塩の使用を可能にし、かつ２―（２―（１，
４―ベンゾジオキサニル）〕―２―イミダゾリン
またはその無毒性塩の抗機能低化有効量を人間に
投与することを特徴とする機能低下処置方法をも
可能にする。 式の化合物は 式 （ただしＲはC1〜4のアルキル基でありHXは酸
〔好ましくは製薬上許容し得る酸〕である） の化合物から少くとも１モル当量のエチレンジア
ミンで処理することにより製造し得る。この反応
はメタノールまたはエタノールの如き極性溶媒中
で行なうことが好ましい。Ｒはメチルまたはエチ
ルが好ましく、HXは塩酸が好ましく、反応は
夫々メタノールまたはエタノール中で行なうのが
好ましい。 式の化合物は 式 の化合物からROH（ただしＲは前記のとおりであ
る）のアルコールで酸HX（HXは前記のとおりで
ある）の存在下で処理することにより製造し得
る。最も便利には使用するアルコールはエタノー
ルであり、HXは塩化水素であり、反応は溶媒と
して無水のジエチルエーテル中で行なう。 上記方法を行なうための特に都合のよい方法
は、式の化合物からその場で（in situ）式
の化合物を生じることである。かくして、例えば
式ROH（例えばメタノールまたはエタノール）の
アルコール中に溶解した式の化合物をナトリウ
ムアルコキシドRONa（例えばナトリウムメトキ
シドまたはナトリウムエトキシド）で処理し、続
いて塩化水素（都合よくROH例えばメタノール
またはエタノールに溶解した塩化水素）と少なく
とも１モル当量のエチレンジアミンと反応させ
る。 以下の実施例は本発明にかかるイミダゾリン誘
導体の製造を説明し、また改良された単離方法を
使用して前記米国特許に記載の方法により予め製
造された構造異性体の化合物の製造方法を説明す
る。 実施例中、温度は摂氏温度で示す。カラムクロ
マトグラフイーはアルミナ（Woelm，neutral
alumina，grade １）上で行なつた。薄層クロマ
トグラフイーはアルミナ（Merck，aluminium
oxide 60F254TypeＥ）及びシリカ（Merck，
Kieselgel 60F254）上で行なつた。融点はKofler
ホツトステージ装置上またはガラスキヤピラリー
管中のBuchi装置で測定したがこれらは訂正され
ない。N.M.R.スペクトルはVarian Associotes
Ｔ―60スペクトロメータで内部標準としてテトラ
メチルシランを用いて室温で測定した。 H.P.L.C.は以下の条件で行なつた： 溶媒供給系：Water Associates Ltd.Model―
M45 モービル相：0.1％ｗ／ｖ酢酸アンモニウム（メ
タノール：水＝55：45中） カラム：25cm×0.46cmインチ直径管に充填した
Spherisorb 5μmシリカゲル 検 出：UV吸収215nm（PyeLC3UV検出器） 資料注入はRheodyne7120バルブ及び20μlルー
プによる。 実施例 １ ２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―２―イミダゾリン塩酸塩 (a) エチル〔２―（１，４―ベンゾジオキサニ
ル）〕―イミドエート塩酸塩 ガス状塩化水素の定常流を無水ジエチルエー
テル（１）及びエタノール（30.8ml）の２―
シアノ―１，４―ベンゾジオキサン（88ｇ）の
撹拌し冷却した溶液中に、反応温度を10℃以下
に維持して、４ 1/2時間バブルした。０〜10℃
で更に24時間後、固体を集め、無水ジエチルエ
ーテルで洗い、乾燥して塩酸塩として所望の生
成物を得た。（110ｇ；83％）；I.R.νnax（ヌジヨ
ール）1670，1595cm-1。 (b) ２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―２―イミダゾリン塩酸塩 エタノール（50ml）中のエチレンジアミン
（16.7ml）の溶液をエタノール（200ml）中のエ
チル〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―イミドエート塩酸塩（50ｇ）の撹拌し冷却し
た（０〜10℃）溶液に１時間にわたり添加し
た。０〜10℃で更に24時間かけた後、沈殿した
エチレンジアミン二塩酸塩を除去し、ろ液の容
量を（ほぼ50mlに）減少した。ついで更にエチ
レンジアミン二塩酸塩をろ過により除去して残
存ろ液をジエチルエーテル中塩化水素の過剰量
で処理した。追加量のジエチルエーテルの添加
により粗生成物の沈殿を得、これをイソプロパ
ノールで再結晶して白色結晶生成物（34ｇ；68
％）融点207〜208℃を得た。I.R.νnax（ヌジヨー
ル）1625，1590cm-1；M.S.m／e204（M+）、174
（100％）；N.M.R.τ（DMSO）―1.4〔2H，ｓ，
NH及びHCl―交換D2O）、3.05（4H，Ｓ，アリ
ール―Ｈ）、4.4（1H，ｔ，J4Hz，―OCＨ―）、
5.4（2H，ｄ，J4Hz，―OCＨ 2―）、6.1（4H，
Ｓ，Ｎ―ＣＨ 2CＨ 2―Ｎ）； 実測値：Ｃ，54.98；Ｈ，5.67；Ｎ，11.68； C11H12N2O2・HCl とした 計算値 Ｃ，54.89；Ｈ，5.44；Ｎ，11.64％ 以下の薄層クロマトグラフイー系は生成物が
均質であることを示した。 アルミナ―クロロホルム Rf〜0.5 シリカ―クロロホルム：メタノール４：１
Rf〜0.1 シリカ―クロロホルム：メタノール１：１
Rf〜0.2 シリカ―クロロホルム：メタノール１：４
Rf〜0.3 H.P.L.C.分析は上記資料が純度99％以上であ
ることを示した。２―〔２―（２―メチル―
１，３―ベンゾジオキソリル）〕―２―イミダ
ゾリン及びＮ―（２―アミノエチル）―１，４
―ベンゾジオキサン―２―カルボキサミドはこ
の生成物中には検出されなかつた（両者とも
0.1％未満）。 比較例 ２―〔２―（２―メチル―１，３―ベンゾジオ
キソリル）〕―２―イミダゾリン塩酸塩 １，４―ベンゾジオキサン―２―カルボン酸
（39ｇ）及びエチレンジアミン（69ml）の混合物
を18時間還流下に加熱した。所定量の留出物（15
ml）を集めて水を除去し、追加量のエチレンジア
ミン（15ml）を添加した。この混合物を更に８時
間還流下に加熱し、ついで蒸留により濃縮した。
残渣を分別蒸留してほとんど無色の生成物（13.2
ｇ）を得た。b.p.156〜160゜／１mmHg。薄層クロ
マトグラフイーはカテコールと共に、反応の主成
分がこの蒸留工程中に形成されたことを示した。
H.P.L.C.分析は以下の成分が存在することを示し
た：２―〔２―（２―メチル―１，３―ベンゾジ
オキソリル）〕―２―イミダゾリン〜49％；カテ
コール〜24％；Ｎ―（２―アミノエチル）―１，
４―ベンゾジオキサン―２―カルボキサミド〜11
％；２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―２―イミダゾリン〜４％。 カテコールを酢酸エチル及び2N水酸化ナトリ
ウム水溶液との間で上記留出物を分配することに
より除去し、有機相を乾燥し、蒸留させて半固体
を残し、これをエタノール中に溶かしてエタノー
ル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルによ
る希釈は半固体を与えたが、これはアセトニトリ
ル上ですり砕きにより固体を与えた。イソプロパ
ノールによる再結晶化はわずかに不純の試料の生
成物を塩酸塩として与えた。改良した精製操作は
塩酸塩形成の前にアルミナカラムを通して留出物
の溶液（塩化メチレン：軽質石油＝40：60中）を
ろ過することであつた。この操作はカテコール汚
染物を除去した。最後に精製された塩をイソプロ
パノールで再結晶し無色の固体を得た。（0.9ｇ；
２％）m.p.〜245゜（分解）；I.R.νnax（ヌジヨール）
1620，1590cm-1；MSm／e204（M+）、161（100
％）；N.M.R.τ（DMSO）―1.2（2H，Ｓ，NH及び
HCl―D2O中で交換）、3.0（4H，Ｓ，アリール―
Ｈ）、6.05（4H，Ｓ，Ｎ―ＣＨ 2CＨ 2―Ｎ）、7.85
（3H，Ｓ，ＣＨ 3）； 実測値：Ｃ，54.75；Ｈ，5.51；Ｎ，11.53： C11H12N2O2―HCl としての 計算値 Ｃ，54.89；Ｈ，5.44；Ｎ，11.64％ 以下の薄層クロマトグラフイー系は生成物が均
質であることを示した。 アルミナ―クロロホルム Rf〜0.6 シリカ―クロロホルム：メタノール４：１
Rf〜0.3 シリカ―クロロホルム：メタノール１：１
Rf〜0.4 シリカ―クロロホルム：メタノール１：４
Rf〜0.5 試料のH.P.L.C.分析はＮ―（２―アミノエチ
ル）―１，４―ベンゾジオキサン―２―カルボキ
サミド（0.6％）の存在を示した。２―〔２―
（１，４―ベンゾジオキサニル）〕―２―イミダゾ
リンはこの生成物中では検出されなかつた（0.3
％未満）。 実施例 ２ ２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―２―イミダゾリン塩酸塩 メタノール（20ml）中のナトリウムメトキシド
（1.45ｇ）の溶液をメタノール（870ml）中２―ア
シノ―１，４―ベンゾジオキサン（145ｇ）の撹
拌した溶液に室温で１分間にわたり添加した。室
温で更に４時間撹拌した後、この溶液を冷却しエ
チレンジアミン（64.7ｇ）を５℃で滴加した。つ
いでメタノール中の塩化水素の溶液〔34.8ｇの塩
化水素を含有する134ｇの溶液）を上記の撹拌し
た溶液に５℃で２時間かけて添加した。０〜10℃
で更に20時間かけた後、沈殿したエチレンジアミ
ン二塩酸塩をろ過により除去し、ろ液を40℃で減
圧で300ｇに減らした。更にエチレンジアミン二
塩酸塩を除去し残存するろ液を40℃で減圧で蒸発
させて乾燥させた。固体残渣（225ｇ）をジクロ
ロメタン（1.1）で撹拌して乾燥塩化水素を更
にわずかに過剰量で５〜10℃でバブルした。つい
で粗生成物をろ過により除去し（172ｇ）、ろ液を
40℃で減圧で濃縮することにより得た第二群（24
ｇ）と合せた。熱時ろ過でエタノールからこれら
二つの群を結晶化しろ過を減圧で濃縮すると灰色
がかつた白色の結晶生成物を得た（175.5ｇ、81
％）。融点207〜208℃。生成物は実施例１のもの
と同一であつた（N.M.R.，M.S.，I.R.）。 エチレンジアミンとメタノール中の塩化水素の
逆の添加順序は同様の収率を与える。 以下に実施例１及び比較例の２つの化合物の異
なる物理的性質のいくつかの比較を示すが、その
両者はイソプロパノールで再結晶した塩酸塩であ
つた。 【表】 【表】 上記のN.M.R.のデータに関して、実施例１の
ものは式のジオキサン環の特性である領域τ4.4
（１プロトン）及びτ5.4（２プロトン）に於いて二
つの別の多重線を示す。（上記の式のシアノ化
合物は領域τ5.1（１プロトン）及びτ5.7（２プロト
ン）に同様の多重線を示す。）これに対し比較例
の化合物のスペクトルは式のメチル基の特性の
τ7.85で３つのプロトンの単一線を示すが、領域
τ4.0〜6.0にシグナルがないことはジオキサン環
の不在を示す。 本発明の方法で製造された化合物の塩酸塩（実
施例１）としての製薬上の活性を測定した。便宜
のためこの化合物を以下の表で“Ａ”と称する
が、異性体化合物（比較例）は“Ｂ”と称する。 １ 単離された組織試験に於けるシナプス前及び
シナプス後のα―アドレナリン受容体拮抗作用 シナプス前のα2―アドレナリン受容体拮抗作
用の初期生物的評価は、J.C.Doxey，C.F.C.
Smith及びJ.M.WalkerのBr.J.Pharmac.，
1977，60，91の方法に従つて0.1Hzの周波数で
刺激されたネズミ精管に対する公知のシナプス
前のα―アドレナリン受容体拮抗薬であるクロ
ニジン（Clonidine）の抑制効果に対するpA2
値を測定することにより評価した。 この試験管内モデルは単離に於けるシナプス
前の活性を研究するための初期スクリーンとし
て特に有用である。精管組織の生理学的性質は
その中に局在されたシナプス後の受容体が特に
外因性の薬剤に接近し難いようになつているか
らである。従つて、別の組織であるネズミの肛
門・尾骨筋（anococcygeus muscle）を使用
してシナプス後のα―アドレナリン受容体活性
を確立した。ノルアドレナリン収縮の拮抗作用
を使用してシナプス後のα―アドレナリン受容
体でpA2値を測定した。シナプス前のα―アド
レナリン受容体拮抗作用（ネズミ精管に於ける
クロニジンに対して）対シナプス後のα―アド
レナリン受容体拮抗作用（ネズミ肛門・尾骨筋
に於けるノルアドレナリン収縮に対して）の比
をアドレナリン受容体選択性を評価するために
使用する。化合物Ａ及びＢについてのpA2値を
表１に示す。表１はまた次の４つの標準薬剤に
ついての結果を包含する：(i)非選択性α―アド
レナリン受容体拮抗薬、フエントラミン
（phentolamine）、(ii)選択性シナプス前の拮抗
薬、ヨヒムビン（yohimbine）、(iii)高選択性シ
ナプス後の拮抗薬、プラゾシン（prazosin）及
び(iv)製薬的側面の一部として非選択性のシナプ
ス前及び後のアドレナリン受容体拮抗性を示す
抗機能低下剤、ミアンセリン（mianserin）。 【表】 リン
(“＜”は示されたpA２を与えた濃度で不活性で
あることを意味する)
結果は５つの試験の最小値の平均である。 表１により、検討した化合物の結果から化合
物Ａは最も効力のあるシナプス前のα―アドレ
ナリン受容体拮抗薬であり更にシナプス後の座
に対して最も選択性のあることが判つた。特
に、化合物Ａは化合物Ｂよりもシナプス前の拮
抗薬として200倍もの効力があつた。 ２ 脊髄切断したネズミのシナプス前のα―アド
レナリン受容体拮抗作用 １） ネズミ精管―静脈内活性 この試験モデルはネズミ精管に於けるクロ
ニジンに対するシナプス前のα―アドレナリ
ン受容体拮抗作用の評価を生体内位置へと延
長するものである。血圧及び刺激が誘因する
精管の収縮はJ.Brown，J.C.Doxey，S.
Handley及びN.VirdeeのRecent Advances
in the Pharmacology of Adrenoceptors，
Elsevier North Holland，1978の方法を使
用して脊髄切断したネズミでモニターされ
た。クロニジン（100μg／Kg，i.v.）は延長
された昇圧応答及び延長された精管収縮の抑
制をもたらす。試験薬剤を累積投薬計画で静
脈内に注射し、下腹部の神経刺激の抑制を逆
にする薬剤の能力がそのシナプス前の拮抗作
用に反映した。表２は下腹部神経刺激の抑制
の50％転化を起こす拮抗薬の投薬量を示す。 【表】 シレート
上記の結果は４匹のネズミの最小値の平均
である。 選ばれた試験条件下で、ミアンセリン及び
化合物Ｂ以外の全ての検討化合物は下腹部神
経刺激に於けるクロニジンの抑制作用の完全
な転化を生じた。ミアセリン及び化合物Ｂで
見られた最大転化は夫々4.4mg／Kg及び14.4
mg／Kgの累積静脈内投薬量で夫々36％及び66
％であつた。表２から検討した化合物の中で
化合物Ａが最も効能のあるシナプス前のα―
アドレナリン受容体拮抗薬であることが明ら
かにわかる。 ２） ネズミ精管―経口活性 前の試験環境（2.1）を修正して化合物Ａ
の経口活性を確立した。 ５匹の群のネズミに生理食塩水（1.0ml／
100ｇ体重）または化合物（1.0及び5.0mg／
Kg）のいずれかを経口投与した。経口投与30
分後、ネズミを脊髄切断しその場で（in
situ）で検討すべき精管の電気的に誘起され
た収縮を行なつた。生理食塩水または化合物
Ａ投与後75分で、クロニジンのシナプス前の
作用薬性質についての投薬―応答曲線を作成
した。 経口投与された化合物Ａはクロニジンのシ
ナプス前の作用の投薬量に依存した競争的拮
抗作用を生じた。生理食塩水、1.0及び5.0
mg／Kgの化合物Ａを与えたネズミ中で精管の
痙攣収縮応答を50％抑制したクロニジンの累
積投与量は夫々i.v.で6.6、20.5及び93.0μg／
Kgであつた。クロニジンシナプス後の効果
（血圧増加）の抑制は1.0mg／Kgの化合物Ａ投
与後に起こらなかつたが、5.0mg／Kgの投与
量ではいくらかの拮抗作用が観察された。 【表】 ３ ネズミ肛門・尾骨筋―静脈内活性 ネズミ精管に対比して、ネズミ肛門・尾骨筋
のシナプス前、後のアドレナリン受容体の両者
は、外因性に適用された薬剤に容易に近づきや
すく、それ故この試験は非選択性薬剤から選択
的なシナプス前のα―アドレナリン受容体拮抗
薬を区別するのに使用し得る。脊髄の交感神経
の流出（outflow）の低周波数（１Hz）電気的
刺激により生起されたネズミの肛門・尾骨筋の
収縮はクロニジンの低投薬量により抑制され
る。選択性のシナプス前のα―アドレナリン受
容体拮抗薬のみがクロニジンの抑制作用を逆に
する。かくしてヨヒムビン（0.3〜1.0mg／Kg、
i.v.）は肛門・尾骨筋に対するクロニジンの抑
制作用を充分に逆にした。更にクロニジンより
も一層選択性のシナプス前のα―アドレナリン
受容体作用薬であるグアナベンズ アセテーー
ト（guanabenz acetate）（30μg／Kg、i.v.）を
使用した以外は、上記のモデルを使用して検討
を行なつた。表４から化合物Ａはシナプス前の
α―アドレナリン受容体拮抗薬としてヨヒムビ
ンより約14倍も効能があつたことがわかる。こ
のモデルに於いてフエントラミンは1.4mg／Kg
の累積i.v.投薬量でシナプス前のα―アドレナ
リン受容体拮抗薬活性がなかつた。これらの結
果に基づき、化合物Ａは検討した中で最も効能
のあるシナプス前のα―アドレナリン受容体拮
抗薬であり、フエントラミンに対比してシナプ
ス前のα―アドレナリン受容体に極めて選択性
がある。 【表】 シレート
４ 自覚DOCA高血圧のネズミの血圧及び心室
収縮率に及ぼす影響 化合物A1.0，5.0及び20.0mg／Kgの血圧及び
心室収縮率影響をDOCA高血圧のネズミに経
口的に与えた同一投薬量の化合物Ｂ及びフエン
トラミンと比較した。 結果を表５に血圧低下のピーク％で示す。 【表】 化合物Ａは平均動脈血圧の投薬量に関係した
低下を生じた。上記の化合物Ａの二つの投薬量
の血圧低下作用は同じ投薬量のフエントラミン
の応答と同様であつた。 1.0mg／Kg投薬量水準では、化合物Ａは血圧
を有意に変えなかつた。かくして、シナプス前
のα―アドレナリン受容体を選択的に抑制する
（2.2参照）化合物Ａの経口投薬量は、抗高圧血
作用を有していない。これに対し、フエントラ
ミン（1.0mg／Kg）はDOCAネズミの血圧を低
下させた。フエントラミンは試験管内試験及び
生体内試験の両者でシナプス前、後のα―アド
レナリン受容体に対し有意な選択性を有しない
ことを示した。 心室収縮率は20mg／Kgのフエントラミンで観
察された血圧低下に応じて反射的に高められ
た。心室収縮率は二つの少ない投薬量のフエン
トラミンによつては大きく影響されなかつた。
心室収縮率に対する有意な作用はこの検討に使
用した化合物Ａの三つの投薬量では認められな
かつた。 化合物Ａに対比して、化合物Ｂは検討した最
小投薬量（１mg／Kg、P.O.）で有意な抗高圧血
作用を誘起した。化合物Ｂにより生じた血圧低
下は投薬量に関係しなかつた：20mg／Kg、P.O.
化合物Ｂに伴なう最大血圧低下作用は５mg／
Kg、P.O.化合物Ｂにより生じたものより少なか
つた。化合物Ａ及びＢの血圧低下作用に応答す
る機構は別異のものであると推定され、後者の
投薬量に関係する作用の欠如は脊髄切断したネ
ズミの昇圧応答が１〜10mg／Kgの投薬量の化合
物Ｂの静脈内投与で見られた別の試験で検知さ
れたシナプス後のα―アドレナリン受容体作用
薬活性によるということができよう。 ５ CNS（中枢神経）に於ける影響 クロニジン誘起低体温症の拮抗作用 最近の研究に於いてVon Voigtlanderらの
Neuropharmac.，178，17，375頁にはいくつ
かの抗機能低下剤及びα―アドレナリン受容体
拮抗薬が上記薬剤の慢性の投与に伴なつてクロ
ニジン誘起低体温症を抑制したことが示されて
いる。これらの結果は治療に於ける抗機能低下
剤で見られる遅発の病気襲来を見守ることであ
つた。 化合物Ａ及び化合物Ｂの両者のクロニジン誘
起低体温症に拮抗する能力をはつかねずみで検
討した。クロニジン誘起低体温症の統計的に有
意な投薬量に関係する転化が、0.1〜1.0mg／Kg
の化合物Ａの静脈内投薬量に伴なつて見られ
た。化合物Ｂは１〜10mg／Kg、i.v.の投薬量範
囲でクロニジン誘起低体温症の部分転化を生じ
た。しかしながら、化合物Ｂで見られた転化は
ビヒクルで処置した動物からは有意に異ならな
かつた。30mg／Kg、i.v.の投薬量で、化合物Ｂ
はクロニジン誘起低体温症に効力があつた。 ６ 急性毒性試験結果 ２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニル）〕
―２―イミダゾリン塩酸塩のLD50は下記の通
りである。 【表】 製薬組成物は経口投与、直腸投与または非経口
投与に適した形態とし得る。かかる経口組成物は
カプセル、タブレツト、グラニユールまたはエリ
キシール、シロツプもしくは懸濁液の如き液体調
製物の形態とし得る。 タブレツトはタブレツトの製造に適した賦形剤
と混合して式の化合物またはその無毒性塩を含
有する。かかる賦形剤はリン酸カルシウム、マイ
クロクリスタリンセルロース、乳糖、蔗糖または
ブドウ糖の如き不活性希釈剤；でん粉の如き粒化
及び崩解剤；でん粉、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドンまたはアラビアゴムの如き結合剤；及びス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタ
ルクの如き粘滑剤であつてもよい。 カプセル形態の組成物は硬いゼラチンのカプセ
ル中リン酸カルシウム、乳糖またはカオリンの如
き不活性固体希釈剤と混合した上記化合物または
無毒性塩を含有してもよい。 非経口投与用組成物は例えば水、生理食塩水ま
たは１，３―ブタンジオールの溶液または懸濁液
の如き無菌の注射可能な調製物の形態であつても
よい。 投薬の便宜及び確度の目的で、組成物は単位投
薬形態で有利に使用される。経口投与のための単
一投薬形態は１〜200mg、好ましくは10〜50mgの
式の化合物またはその無毒性塩を含有する。非
経口投薬形態は１mlの調製物当り0.1〜10mgの式
の化合物またはその無毒性塩を含有する。 本発明の方法により製造されるイミダゾリン誘
導体を用いて医薬組成物を調製する場合を下記の
参考例により説明する。尚、部は重量をもつて示
す。 参考例 １ １部の２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニ
ル）〕―２―イミダゾリン塩酸塩及び４部のマイ
クロクリスタリンセルロースの混合物を１％のス
テアリン酸マグネシウムと共にタブレツトに圧縮
した。都合よくはタブレツトは10，25または50mg
の活性成分を含有するような形状とすることがで
きる。 参考例 ２ １部の２―〔２―（１，４―ベンゾジオキサニ
ル）〕―２―イミダゾリン塩酸塩及び４部の噴霧
乾燥した乳糖の混合物を１％のステアリン酸マグ
ネシウムと共に硬いゼラチンカプセル中に充填し
た。このカプセルは都合よくは10，25または50mg
の活性成分を含有し得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （ただしＲはC1〜4のアルキル基であり、HXは酸
である） の化合物を少くとも１モル当量のエチレンジアミ
ンと反応させることを特徴とする、 式 の化合物の製造方法。 ２ 該反応を極性溶媒中で行なう特許請求の範囲
第１項記載の製造方法。 ３ 極性溶媒がメタノールまたはエタノールであ
る特許請求の範囲第２項記載の製造方法。 ４ 式の化合物に於いてＲがメチルまたはエチ
ルである特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれ
か一項に記載の製造方法。 ５ 式の化合物に於いてHXが塩化水素である
特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一項に
記載の製造方法。 ６ アルコールROH中の の化合物をナトリウムアルコキシドRONa（ただ
し、ＲはC1〜4のアルキル基である）と反応させ、
ついで得られる生成物を塩化水素及び少くとも１
モル当量のエチレンジアミンと反応させることを
特徴とする、 式 の化合物の製造方法。 ７ アルコールROH及びアルコキシドRONaに
於いてＲがメチルまたはエチルである特許請求の
範囲第６項記載の製造方法。
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