HU187295B - Process for producing imidazoline derivatives and pharmaceutical pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing imidazoline derivatives and pharmaceutical pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU187295B HU187295B HU81233A HU23381A HU187295B HU 187295 B HU187295 B HU 187295B HU 81233 A HU81233 A HU 81233A HU 23381 A HU23381 A HU 23381A HU 187295 B HU187295 B HU 187295B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- imidazoline
- presynaptic
- benzodioxanyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
A lalálmány tárgya eljárás egy új imidazolinszármazék, annak nem-toxikus sói és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 2 979 511 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (I) általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat írták le, mely vegyületek bázikus nitrogénatomo? tartalmaznak és ahol a képletben R és R1 jelentése azonos vagy különböző és jelenthetnek hidrogénatomot, hidroxil-csoportot, halogénatomot, trifluormetil-, nitro-, rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy rövidszénláncú alkoχί-csoportot,; R2, R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport; x jelentése 0 vagy 1; y jelentése 0 vagy 1; Z jelentése —NH— vagy —N(rövidszénláncú alkil-csoport). Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R, R1, R2 R3 és R4 hidrogénatomot jelent,’ y jelentése 0 és Z jelentése —NH.
A vegyületek előállítása valamely (II) általános képletű vegyület - ahol R, R1 és x jelentése a fenti és A jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, előnyösen metil-csoport - valamely (1) általános képletű vegyülettel történő melegítésével ahol R2, R3, R4, y és Z jelentése a fenti - történhet.
Az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példájában leírják a 2-(2-( 1,4-benzodioxanil)]-2-imidazolin-hidrokloridnak nevezett vegyület előállítását, oly módon, hogy l,4-benzodioxán-2karbonsav és etiléndiamin elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítik, majd a kapott vizet eltávolítják. A példa szerint a reakcióelegyet frakcionált desztillációval dolgozzák fel és így a cím szerinti vegyületet bázisként kapják, melyet hidroklorid-sóvá alakítanak. A só bomlás közben körülbelül 241-243 ’C között olvad.
Reprodukáltuk a fenti vegyület előállítását (lásd a 2. példában) és azt találtuk, hogy az izolált vegyület szerkezete a (III) képletnek felel meg és a vegyület 2-[2-metil-2-( 1,3-benzodioxolil)]-2-imidazolinhidroklorid.
Sikerült előállítani a (IV) képletű 2-(2-(1,4-benzodioxanil)]-2-imidazolint is, hidroklorid sója formájában.
A találmány szerint a 2-(2-( 1,4-benzodioxanil)]2-imidazolint vagy nem-toxikus sóját állítjuk elő, amely lényeges mennyiségben nem tartalmaz 2-(2metiI-2-( 1,3-benzodioxólil)]-2-imidazolint vagy nem-toxikus sóját.
A (IV) képletű vegyület aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, igy a találmány kiterjed a vegyület racém elegyének és optikailag aktív enantiomerjeinek az előállítására is.
A találmány szerint előállított 2-(2-( 1,4-benzodioxanil)]-2-imidazolint vagy nem-toxikus sóját az jellemzi, hogy a nukleáris mágneses rezonancispektruma protonált formában τ 4,4 és τ 5,4 régiókban multipletteket mutat.
A találmány kiterjed a 2-(2-(1,4-benzodioxanil)]2-imidazolint vagy nem-toxikus sóit tartalmazó, és
2-(2-metil-2-( 1,3-benzodioxolil)l-2-imídazolínt vagy nem-toxikus sóját gyakorlatilag nem tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is, melyek a hatóanyagon kívül gyógyászatilag elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmaznak.
A találmány szerint nem-toxikus sóként szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavvat vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, malonsawal, borostyánkősavval, fumársawal, borkősavval, citromsavval vagy fahéjsavval képezett sókat állítunk elő. Előnyös só a hidroklorid.
A szimpatikus idegrendszer adrenoreceptorait évek óta két fő csoportba, azaz az a és β csoportba osztjuk. A legutóbbi években ezt az osztályozást módosítani kellett, mert minden típusnak alcsoportjait is azonosították és így a,, a2 és β,, β2 alcsoportokat különböztetünk meg. A β,- és β2, valamint az α,-adrenoreceptorok a sima izomsejtek felületén helyezkednek el elsősorban (posztszinaptikus). Ezzel szemben az a2-adrenoreceptorok sok szerző szerint (Langer, S. Z., Br. J. Pharmac., 1977, 60,481) túlnyomó részt a noradrenerg idegek idegvégződésein helyezkednek el (preszinaptikus). Ha a receptorokat természetes átvivővel noradrenalinnal stimulálják fiziológiai feltételek mellett, akkor a receptorok gátolják a noradrenalin sejten kívüli felszabadulását. Ily módon a preszinaptikus adrenoreceptorok egy negatív feedback kacsot iniciálnak, amely az átadó koncentrációját a szinaptikus hézagon belül szabályozza.
Léteznek olyan szerek, amelyek szelektíven stimulálják (agonisták) vagy gátolják (antagonisták) az α,-, β^ és β2-Ηρπ5ύ adrenoreceptorokat és néhány ilyen szert klinikailag is alkalmaznak. Eddig azonban nem állt rendelkezésre olyan nagy szelektivitású szer, amely a preszinaptikus a2-adrenoreceptorokat gátolja. A találmány szerint ilyen vegyületet és ennek sóit állítjuk elő.
,Az a2-adrenoreceptor szelektív antagonizmusa meggátolja a negatív feed-back kacsot, amely akkor kezd működni, amikor a szimpatikus idegvégződésekből noradrenalin szabadul fel. Ezzel a gátlással megnő a noradrenalin szinaptikus koncent· rációja és ezáltal a szimpatikus idegrendszer hatása fokozódik. Az ilyen fajta gyógyszer különösen értékes lehet a központi és/vagy perifériás idegrendszer posztszinaptikus adrenoreceptorainál, ahol noradrenalin hiány lép fel. Ilyen állapot lehet például az endogén depresszió, a szívelégtelenség és hörgőszűkülettel kapcsolatos állapotok, például az asztma és szénanátha. A preszinaptikus a-adrenoreceptorok részt vesznek Immorális folyamatokban is, így például kimutattuk, hogy az a2-adrenoreceptoragonisták iniciálják és az antagonisták gátolják az emberi trombocita aggregációját (Grant, J. A., és Scruton, M. C., Natúré, 1979, 277, 659). így a szelektív reszinaptikus a2-adrenoreceptor-antagonista klinikailag kívánatos lehet olyan patogén állapotok kezeléséhez, melyeknél trombocita-aggregá-21
187.295 dóról van szó, így például migrén esetében.
Nem régen azt javasolták, hogy a glükóz- és lipid-metabolizmust közvetlenül vagy közvetve inzulin segítségével egy gátló mechanizmussal lehet szabályozni, amelyben a2-adrenoreceptorok játszanak szerepet (Berthelsen and Pettinger, Life Sciences, 1977, 21, 595). Az a2-adrenoreceptor-antagonisták tehát szerepet játszhatnak az anyagcserebetegségek, például diabetes és elhízás kezelésében.
Végül, a tengerimalac veséjének proximális tubulusai (csatornácskái) sok a2-adrenoreceptort tartalmaznak és ezeknek az aktivizálása nátrium-retencióhoz vezethet (Young és Kuhar, Eur J. Pharmc., 1980,67,493); ebből arra lehet következtetni, hogy az a2-adrenoreceptor-antagonisták diurézist idézhetnek elő és ezért az ilyen vegyületeket mint diuretikumokat lehet hasznosítani.
A találmány szerint a 2-(2-( 1,4-benzodioxanil)]2-imidazolint vagy nem-toxikus sóját depresszió kezelésére is alkalmazhatjuk, ha antidepresszáns hatású mennyiségben 2-(2-( l,4-benzodioxanil)]-2imidazolint vagy nem-toxikus sóját adagoljuk a betegnek.
A (IV) képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és HX jelentése sav, előnyösen gyógyászatilag elfogadható sav ha az utóbbi vegyületet legalább l mólekvivalens etiléndiaminnal kezeljük. A reakciót előnyösen poláros oldószerben, például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. R jelentése metil- vagy etil-csoport, HX jelentése hidrogén-klorid és a reakciót metanolban vagy etanolban hajtjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyületeket, a (VI) képletű vegyületből állíthatjuk elő, ha ez utóbbit egy ROH általános képletű alkohollal kezeljük, ahol R jelentése a fenti, és a reakciót HX általános képletű sav jelenlétében végezzük. Alkoholként előnyösen etanolt és HX-ként hidrogén-kloridot használunk és a reakciót oldószerként vízmentes dietiléterben hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítást módja szerint aZ (V) általános képletű vegyületet in situ állítjuk elő a (VI) képletű vegyületböl. így például a (VI) képletű vegyületet egy ROH általános képletű alkoholban, például metanolban vagy etanolban feloldjuk és egy RONa általános képletű nátriumalkoxiddal, például nátriummetoxiddal vagy -etoxiddal kezeljük, majd egy ROH általános képletű alkoholban, például metanolban vagy etanolban oldott hidrogén-kloriddal és legalább egy mólekvivalens etiléndiamminal reagáltatjuk. _
Az alábbi példák a találmány szerint előállított új vegyületnek és sóinak az előállítását és az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban említett eljárással készített szerkezeti izomernek előállítását szemléltetik. Utóbbi esetben egy javított izolálást módszert alkalmazunk
A példákban az oszlopkromatografálást alumíniumoxidon hajtjuk végre (Woelm, semleges aiumíniumoxid, 1. fok). A vékonyrétegkromatografálást alumíniumoxidon végezzük (Merck, alumíniumoxid 60 F254 E típus) és szilícium-díoxidon (Merck, Kieselgel 60 F2S4). Az olvadáspontot Kofler-készüléken vagy Buchi-féle készüléken űvegkapillárisokban mértük és az értékeket nem korrigáltuk. Az NMR-színképzelemzést Varian sociates T-60 spektrométeren mértük szobahőmérsékleten, belső standardként tetrametilszilánt alkalmaztunk.
A nagynyomású folyadékkromatografáláshoz használt rendszerek: Oldöszer-futtatóelegy: Water Associates Ltd. Model-M45
Mozgó fázis: 0,1 súly/térfogat% ammóniumacetát metanolban: víz (55:45)
Oszlop: Spherisorb 5 pm szilikagéllel töltött 25 cm x 0,46 cm-es cső.
Eredmény leolvasása: UV-abszorpció-mérésscl, 215 nm-nél (Pye LC3 UV detektor). A minta injektálása Rheodyne-készüléken keresztül (7120 szelep és 20 μΐ kacs).
1. példa
2-(2-( 1,4-benzodioxanil) ]-2-imidazolin-hidroklorid
a) Etil-(2-(l,4-benzodioxaniI)]-imidoát-hidroklorid.
Állandó sósavgáz-áramot buborékoltatunk 88 g 2-ciáno-l,4-benzodioxán 1 liter vízmentes dietiléterrel és 30,8 ml etanollal készített kevert, hűtött oldatán keresztül 4,5 óráig és a reakció hőmérsékletét 10 ’C alatt tartjuk. Az elegyet további 24 óráig 0-10 ’C-on tartjuk, majd a terméket összegyűjtjük, vízmentes dietiléterrel mossuk, szárítjuk, és a kívánt terméket kapjuk hidroklorid formájában (110 g; 83%);
IR vm„ (Nujol): 1670, 1595/cm-'.
b) 2-(2-( 1,4-benzodioxanil)]-2-imidazolinhidroklorid
16,7 m etiléndiamin 50 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 1 óra alatt 50 getil-[2-(l,4-benzodioxanil)]-imidoát-hídroklorid 200 ml etanollal készített, 0—10 ’C-ra hűtött és kevert oldatához. 0-10 ’C-on tartjuk 24 óráig az elegyet, majd a kicsapódott etíléndiamin-dihidrokloridot eltávolítjuk és a szűrlet térfogatát körülbelül 50 ml-re koncentráljuk. Ezután további etíléndiamin-dihidrokloridot távolítunk el szűréssel és a megmaradt szűrletet sósav dietiléteres oldatának feleslegével kezeljük. További dietilétert adunk hozzá és így 44 g nyers csapadékot kapunk, mely izopropanolból átkristályosítva 34 g fehér kristályos terméket eredményez (68%). Op.: 207:208 ’C; IR vm„ (Nujol): 1625, 1590 cm’1; MS m/e 204(M + ), 174(100%); NMR x(DMSO): - 1.4/2H, s, NH és HCL— D2O), 3,05 (4H, s, aril-H)L 4,4(1 H, t, J 4Hz, —OCH—), 5,4 (2H, d, J. 4 Hz, — OCH2—). 6,1 (4H, s N—CH2CH2—N);
187.295
Analízis C, ,H12N2O2HC1 a képletre számított: C = 54,98%H - 5,67%;N = 11,68%; talált: C = 54,89%;H = 5,44%;N - 11,64%.
A következő vékonyréteg-kromatográfiás rendszerek alapján a termék homogén: aluminiumoxid - kloroform Rf~0,5 szilíciumdioxid - klorofomrmetanol 4:1 Rr~0,l sziliciumdioxid - kloroform: metanol 1:1 Rf~0,2 szilíciumdioxid - kloroform:metanol 1:4 Rr~0,3
A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a termék tisztasága több mint 99%.
2-[2-Meti 1-2-( 1,3-benzodioxolil)]-2-imidazolint és N-(2-amino-etil)-l ,4-benzodioxán-2-karboxamidot nem találtunk a termékben, illetve mindkettő 0,1% alatt volt.
2. példa
2-[2-Metil-2-( 1,3-benzodioxolil) J-2-imidazolinhidroklorid g 1,4 benzodioxán-2-karbonsav és 69 ml etiléndiamin elegyét visszafolyató hűtő alatt 18 óráig melegítjük. 15 ml desztillátumot gyűjtünk össze és a vizet eltávolítjuk, majd további 15 ml etiléndiamint adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt még 8 óráig melegítjük, majd desztillálással koncentráljuk. A maradékot frakcionáltan desztilláljuk és így 13,2 g majdnem színtelen terméket kapunk, amely 1 Hgmm nyomáson 156-160 ’C-on forr. (A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a fő reakciókomponens a katechollal együtt a desztillációs lépés közben keletkezett. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a következő vegyületek vannak jelen: 2-[2metil-2-(l ,3-benzodioxoliI)]-2-imidazolin ~ 49%; katechol~24 %; N-(2-aminoetil)-l,4-benzodioxán2-karboxamid~ 11%; 2-(2-(1,4-benzodioxanil)]-2imidazolin~4%).
A katecholt úgy távolítjuk el, hogy a desztillátumot kirázzuk etilacetát és 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat között és a szerves fázist megszáritjuk, bepároljuk és így félig szilárd tennék marad vissza, melyet etanolban feloldunk és etanolos sósavval kezelünk. Dietiléterrel történő hígítás után félig szilárd terméket kapunk, amely acetonitrillel való eldörzsölés után megszilárdul. Izopropanolból átkristályosítvá enyhén szennyezett terméket kapunk sósavas só formájában. A tisztításnak egy javított formája a desztillátum oldatának (metilén-klorid és könnyű petróleum 40:60 arány elegyében) alumíniumoxid-oszlopon át történő leszűrése, mielőtt a sósavas sót képeznénk; ezáltal a katechol-szennyeződést eltávolítjuk. A tisztított sót végülis izopropanolból kristályosítjuk át és így színtelen terméket kapunk 0,9 g mennyiségben (2%). Op.:~245 ’C (bomlik); IR v___(Nujol): 1620,1590 cm' MS m/e
204 (M + ), 161 (100%); NMR τ (DMSO): -1,2 (2H, s, NH és HCI - D2O), 3,0 (4H, s, aril-H), 6,05 (4H, s, aril-H), 6,05 (4H, s, N—CH2CH—N), 7,85 (3H, s, —CH3);
Analízis C, ,H)2N2O2 HCI a képletre:
ö számított: C = 54,75%; H = 5,51%; N - 11,53%;
talált: C = 54,89%; H = 5,44%; N = 11,64%.
Az alábbi vékonyrétegkromatográfiás rendszerek szerint a termék homogén: aluminiumoxid - kloroform Rf~0,6 szilíciumdioxid - klorofomrmetanol 4:1 Rf~0,3 szilíciumdioxid - kloroform:metanol 1:1 Rf~0,4 szilíciumdioxid - kloroform:metanol 1:4 Rf~0,5.
A nagynyomású folyadékkromatográfiás analí15 zis szerint a minta N-(2-aminoetil)-l,4-benzodioxán-2-karboxamidot is tartalmaz, 0,6% mennyiségben. 2-(2-(1,4-benzodioxanil)]-2-imidazolint a termékben nem mutattunk ki (0,3%-nál kevesebb).
3. példa
2-[2-( l ,4-benzodioxanil) ]-2-imidazoIin-hidroklorid
1,45 g nátrium-metoxid 20 ml metanollal készített oldatát 1 perc alatt hozzáadjuk 145 g 2-ciáno1,4-benzodioxán 870 ml metanollal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten. Az oldatot még 4 óráig keverjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük
3θ és 64,7 g etiléndiamint csepegtetünk hozzá 5 ’C-on. 134 g 34,8 g hidrogén-kloridot tartalmazó metanolos oldatot adunk a kevert oldathoz 2 órán keresztül 5 ’C-on. További 20 óra múlva 0-10 ’C-on a kicsapódott etiléndiamin-dihidrokloridot szűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban 40 ’C-on 300 g-ra bepároljuk. További etiléndiamin-dihidrokloridot távolítunk el és a visszamaradt szűrletet vákuumban 40 ’C-on szárazrapároljuk. 225 g szilárd maradékot 1,1 liter diklórmetánnal keverünk és 5-10 ’C-on kis feleslegben sósavgázt buborékoltatünk rajta keresztül. A nyers terméket (172 g) szűréssel elkülönítjük és egyesítjük a 24 g-os másodtermékkel, amelyet a szűrlet 40 ’C-on vákuumban történő koncentrálásával kapunk. A két terméket etanolból kristályosítjuk, forrón szűrés után a szűrletet vákuumban 384 g-ra koncentráljuk. 175,5 g (81%) fehéres kristályos terméket kapunk, amely 207-208 ‘C-on olvad. A tennék az 1. példa termékével azonos (NMR, MS, ÍR).
Hasonló terméket kapunk, ha az etiléndiamin és a hidrogén-klorid metanolos oldatának hozzáadást sorrendjét felcseréljük.
A következőkben az 1. és 2. példa termékeinek fizikai jellemzőit hasonlítjuk össze, mindkét termék hidroklorid-sóját izopropanolból kristályosítottuk át:
Példa
1. 2. 207-208 ~ 245 (bomlik)
Olvadáspont C’
187.295
Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat
aluminiumoxid | - kloroform R, | 0,5 | 0,6 |
szilíciumdioxid | - kloroform:me- | 0,1 | 0,3 |
tanol 4:1 | Rf | ||
szilíciumdioxid | - kloroform:me- | 0,2 | 0,4 |
tanol 1:1 | Rf | ||
aluminiumoxid | - kloroform :me- | 0,3 | 0,5 |
tanol 1:4 | Rf | ||
Az NMR adatokkal kapcsolatban az 1 | 1. példa |
terméke kétféle multiplettet mutat τ4,4 (1 proton) és τ 5,4 (2 proton) régióban és ez a (IV) képletű vegyüiet dioxán-gyürűjére jellemző. (A fenti (VI) képletű ciáno-vegyület hasonló multipletteket mu- 15 tat a τ 5,1 régióban (1 proton) és a τ 5,7 régióban (2 proton)). Ezzel szemben a 2. példa termékeinek Színképe 3 proton szingulettet mutat x 7,85-nél, ez a (III) képletű vegyüiet metil-csoportjára jellemző, 'és mivel a τ 4,0-6,0 régiókban semmilyen jel nem 20 mutatkozik, ez a dioxán-gyűrű hiányára vall.
Az 1. példa hidroklorid-termékének gyógyászati aktivitását meghatároztuk. Az alábbi táblázatokban ezt a vegyületet „A”-nak nevezzük, még a 2. példa szerinti izomer-vegyületet „B”-vel jelöljük. 25
1. Pre- és posztszínaptikus a-adrenoreceptorantagonizmus izolált szövetkísérletekben.
A preszinaptikus a2-adrenoreceptor-antagonizmus biológiai értékelését úgy végeztük, hogy meghatároztuk a pA2 értékeket a jól ismert preszinapti- 30 kus α-adrenoreceptor-agonista, a klonidin gátló hatásával összevetve, 0,1 Hz frekvenciával stimulált patkány vas deferens-en mérve, Doxey, J. C., Smith, C. F. C., és Walker, J. M., Br. J. Pharmac.,
1977, 60, 91. módszere alapján. 35
Ez az in vitro modell különösen hasznos a preszinaptikus hatás kezdeti szkrinelésére, mert a vas deferens szövet olyan, hogy a benne elhelyezkedő posztszinaptikus receptorok különösen nehezen hozzáférhetők külső szerek számára. Ennek megfe- 40 lelően egy másik szövetet, a patkány anococcygeus izmot használjuk a posztszinaptikus a-adrenoreceptor hatás megállapítására. A noradrenalin öszszehúzódások antagonizmusát használjuk a posztszinaptikus α-adrenoreceptorok pA2 értékének 45 meghatározására. Az adrenoreceptor szelektivitás kimutatására a preszinaptikus a-adrenoreceptorantagonizmus (a clonidin patkány vas deferensen mutatott hatásával összevetve) és a posztszinaptikus α-adrenoreceptor-antagonizmus (a patkány 50 anococcygeus izmon mutatott noradrenalin összehúzódásokkal összevetve) arányát használjuk. Az A és B vegyületek pA2 értékét az 1. táblázat mutatja. Az 1. táblázat értékeket tartalmaz négy standard gyógyszerre vonatkozólag is: i) nem-szelektív a-ad- 55 renoreceptor-antagonista, phentolamin, ii) szelektív preszinaptikus antagonista, yohimbin, iii) igen szelektív posztszinaptikus antagonista, prazosin és iv) antidepresszáns, mianserin, amely farmakológiái profilja részeként nem-szelektív pre- és poszt- 60 szinaptikus adrenoreceptor-antagonista tulajdonságokat mutat.
/. táblázat
Vegyüiet | Preszinapti- kus antagonizmus ρΑ, vs Clonidin (vas deferens) | Posztszinapti- kus antagonizmus pAj vs Noradrenalin (anococcygeus) | Pre( posztszinaptikus arány |
A | 8,5 | 6,2 | 225 |
B | 6,2 | <4,4 | > 67 |
Phentolamin | 8,4 | 7,7 | 4,8 |
Yohimbin | 8,2 | 6,4 | 60 |
Prazosin | <6,6 | 8,2 | < 0,03 |
Mianserin | 7,3 | 6,6 | 5,0 |
(„ < ” azt jelenti, hogy hatástalan annál a koncentrációnál, amely a megjelölt pA2 értéket adná).
Az eredmények legalább öt kísérlet átlagát mutatják.
Az 1. táblázat azt mutatja, hogy a tanulmányozott vegyületek közül az A vegyüiet a legpotenciálisabb preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonista és a legszelektívebb a preszinaptikus helyeken. Az A vegyüiet kétszázszor hatátosabb, mint a B vegyület, mint preszinaptikus antagonista.
2. Preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonizmus a gerincvelő megsértésével leölt patkányon
1. Patkány vas deferens-intravénás hatás Ez a teszt-modell a preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonizmus kiértékelésére alkalmas, in vivő, a clonidin „patkány vas deferens”-re gyakorolt hatásával összevetve. A gerincvelő megsértésével leölt patkányon a vérnyomást és a vas deferens stimulálással gerjesztett összehúzódásait Brown, J., Doxey, J. C., Handley, S. és Virdee, N. (Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoreceptors, Elsevier North Holland, 1978.) módszerével figyeltük meg. 100 pg/kg intravénásán adagolt clonidin tartós vémyomásfokozó reakciót és a „vas deferens”-összehúzódások tartós gátlását idézi elő. A teszt-gyógyszereket intravénásán fecskendeztük be kumulatív dózisterv szerint; a vegyületek képesek a gyomor alatti idegstimulálás gátlását megfordítani és ez preszinaptikus antagonizmusra vall. A 2. táblázat az antagonisták azon dózisait mutatja, amelyek a gyomor alatti idegingerlés gátlását 50%-osan fordítják vissza.
187.295
2. táblázat
Relatív antagonista hatás preszinaptikus a-adrenoreceptorokon a gerincvelő megsértésével leölt patkányoknál
Vegyület | A clonidin vas deferensre gyakorolt gátló hatásának 50%-os visszafordítását előidéző antagonista i.v. dózis mg/kg |
A | 0,009 |
B | 5,60 |
Yohimbin HCI | 0,86 |
Mianserin HCI | >4,4 |
Phentolamin-mezilát | 0,12 |
Az eredmények legalább 4 patkányon végzett kísérlet átlagát képviselik.
A választott kísérleti feltételek mellett valamenynyi vegyületet tanulmányoztuk és a mianserin és a B vegyület kivételével a vegyületek a clonidin gyomor alatti idegingerlésre gyakorolt gátló hatását teljesen visszafordították. A mianserin és a B vegyület esetében a maximális visszafordító hatás 36 ill. 66%-os volt 4,4 mg/kg ill. 14,4 mg/kg kumulatív intravénás adagolásnál. A 2. táblázatból látható, hogy nyilvánvalóan az A vegyület a leghatásosabb preszinaptikus α-adrenoreceptor-antagonista a vizsgált vegyületek közül.
2) Patkány vas deferens - orális hatás
Az előző (2.1) tesztet úgy módosítottuk, hogy az A vegyület orális hatását megállapíthassuk.
öt patkányból álló csoportoknak orálisan 1 ml/ 100 testúly g fiziológiai sóoldatot vagy 1 és 5 mg/kg A vegyületet adagoltunk. Az orális adagolás után 30 perccel a patkányok gerincvelőjének megsértéséivel leöltük a patkányokat és így in situ tanulmáInyozhattuk az elektromosan indukált „vas defeI rens”-összehúzódásokat. A clonidin preszinaptikus agonista tulajdonságait mutató dózis-reakciógörbéket 75 perccel a fiziológiai só vagy az A vegyület beadagolása után szerkesztettük meg.
Az orálisan adagolt A vegyület a clonidin preszinaptikus hatásával összevetve a dózis függvényében összevethető antagonizmust mutatott. A clonidin kővetkező kumulálódó dózisai gátolták 50%osan a vas deferens rángásreakcióját patkányon: fiziológiai sóoldat, 1 és 5 mg/kg A vegyület adagolása esetén: 6,6, 20,5 és 93,0 pg/kg i.v. A clonidin posztszinaptikus hatásának gátlását (vérnyomásnövekedést) 1 mg/kg A vegyület adagolása után nem észleltük, bár 5 mg/kg adagnál bizonyos antagonizmus észlelhető volt.
3. táblázat
Orális adagolás hatására kialakult preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonizmus
Kezelés | Vas deferens clonidin dózisa pg/kg (i.v.) |
Salin | 6,6 |
A 1 mg/kg (p.o.) | 20,5 |
A 5 mg/kg (p.o.) | 93,0 |
3. Patkány anococcygeus izomra gyakorolt hatás intravénás adagolás esetén:
A patkány vas deferens-szel ellentétben a patkány anococcygeus izom pre- és posztszinaptikus adrenoreceptorai a külsődlegesen alkalmazott szerek számára könnyen hozzáférhetők és ezért ezt a tesztet alkalmazhatjuk a szelektív preszinaptikus u-adrenoreceptor-antagonistáknak a nem-szelek tív szerektől való megkülönböztetésére. Az alacsony frekvenciájú (1 Hz) elektromos stimulációval gerjesztett patkányok anococcygeus izomösszehúzódásait a clonidin kis dózisai gátolják. Csak a szelektív preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonisták fordítják meg a clonidin gátló hatását. így például a yohimbin (0,3-1,0 mg/kg, i. v.) teljesen visszafordította a clonidin gátló hatását az anococcygeus izmon. Ezt a modellt alkalmazva további kísérleteket végeztünk azzal a különbséggel, hogy a clonidin helyett egy még szelektívebb preszinaptikus a-adrenoreceptor-agonistát, a guanabenz-acetátot alkalmaztuk 30 pg/kg i. v. adagolás mellett. A 4. táblázatból látható, hogy az A vegyület közel tizennégyszer hatásosabb, mint a yohimbin, mint preszinaptikus α-adrenoreceptor-antagonista. Ennél a modellnél a phentolamin nem mutatott preszinaptikus α-adrenoreceptor-antagonista hatást, 1,4 mg/kg kumulálódó i. v. dózisnál. Az eredmények alapján az A vegyület a leghatásosabb preszinaptikus a-adrenoreceptor-antagonista a vizsgált anyagok között és a phentolaminnal ellentétben igen szelektív,
4. táblázat
Preszinaptikus α-adrenoreceptor-antagonizmus a gerincvelő megsértésével leölt patkány anococcygeus izmában
Vegyület | A guanabenz anococcygeus izomra gyakorolt gátló hatásának 50%-os megváltoztatását okozó antagonista szerek intravénás dózisai; mg/kg |
A | 0,021 |
YohimbinHCl | 0,280 |
Phentolamin-mezilát | >1,4 |
4. Ébe, DOCA-(dezoxi-cortikoszteron-acetát) magaSvémyomású patkányok vérnyomására és szívfrekvenciájára gyakorolt hatás
1,0, 5,0 és 20,0 mg/kg A vegyület hatását a vér-62
187.295 nyomásra és a szívfrekvenciára összevetettük a B vegyület és a phentolamin azonos orális dózisainak hatásával DOCA-magasvérnyomású patkányokon. A kapott eredményeket az 5. táblázat mutatja a maximális vérnyomáscsökkenés %-os értékében kifejezve.
5. táblázat
1,0 | 5,0 | 20,0 mg/kg | |
A | - 4 | -28 | -39 |
B | -15 | -25 | -14 |
Phentola- min | -16 | -24 | -41 |
5,0 és 20,0 mg/kg A vegyület az átlagos artériális vérnyomást a dózis függvényében csökkentette.
Az A vegyület két dózisának vérnyomáscsökkentő hatása hasonló volt a phentolamin azonos dózisainak hatásához.
1,0 mg/kg dózisszintnél az A vegyület nem változtatta meg lényegesen a vérnyomást. így az A vegyületnek azon orális dózisa, amely szelektíven gátolja a preszinaptikus a-adrenoreceptorokat (2.2 pont) nem rendelkezik vérnyomáscsökkentő hatással. Ezzel szemben 1,0 mg/kg phentolamin csökkentette a DOCA patkányok vérnyomását. A phentolamin in vitro és in vivő kísérletekben sem mutatott lényeges szelektivitást a pre- vagy posztszinaptikus α-adrenoreceptorokkal szemben.
A szívfrekvencia reflexszerűen megnőtt a 20 mg/ kg phentolaminnál megfigyelt vérnyomáscsökkenés reakciójaképpen. A két kisebb phentolamindózis nem befolyásolta lényegesen a szívfrekvenciát. Az A vegyület három alkalmazott dózisa sem okozott változást a szívfrekvenciában.
Az A vegyülettel ellentétben a B vegyület az 1 mg/kg orálisan alkalmazott legalacsonyabb dózisnál lényeges vérnyomáscsökkentő hatást mutatott. A B vegyület vérnyomáscsökkentő hatása nem függ a dózistól, a 20 mg/kg p.o. adagolás hatására kiváltott vérnyomáscsökkentő hatás kisebb, mint a B vegyület 5 mg/kg p. o. adagolással kiváltott vérnyomáscsökkentő hatása. Feltételezzük, hogy az A és B vegyület vérnyomáscsökkentő hatásmechanizmusa eltérő és azt, hogy a B vegyület hatása nem függ a dózistól, azzal magyarázható, hogy a B vegyület posztszinaptikus a-adrenoreceptor-agonista hatású, melyet egy külön kísérletben mutattunk ki, ahol a gerincvelő megsértésével leolt patkányon vérnyomásfokozó reakciót tapasztaltunk a B vegyület 1-10 mg/kg intravénás adagolása nyomán.
5. A központi idegrendszerre gyakorolt hatás
Von Voigtlander és társai (Neuropharmac., 178, 17, 375) egy nem régen megjelent tanulmányukban kimutatták, hogy számos antidepresszáns és a-adrenoreceptor-antagonista gátolja, krónikus adagolásukat követően, a clonidin által előidézett hipotermiát. Ezek az eredmények megegyeztek a klinikán az antidepresszánsoknál tapasztalt késleltetett kezdettel.
Az A és B vegyületnek a clonidin által kiváltott hipotermiát antagonizáló hatását egéren tanulmányoztuk. Az A vegyület 0,1-1,0 mg/kg intravénás dózisban történő adagolását követőleg a clonidin indukálta hipotermia dózisfüggő megváltoztatását figyelhettük meg, statisztikusan szignifikáns mértékben. A B vegyület 1-10 mg/kg Í. v. dózisa részben változtatta meg a clonidin indukálta hipotermiát. A B vegyülettel tapasztalt reverzió azonban nem volt lényegesen különböző az oldószerrel kezelt állatokon tapasztalt hatástól. 30 mg/kg i. v. dózisnál a B vegyület potenciába a clonidin indukálta hipotermiát.
A gyógyászati készítményeket előállíthatjuk orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában. Orális kompozíciók lehetnek a kapszulák, tabletták, granulák vagy folyékony készítmények, például elixírek, szirupok vagy szuszpenziók.
A tabletták a (IV) képletű vegyületet vagy annak egy nem-toxikus sóját tartalmazzák a tablettagyártáshoz használatos segédanyagokkal összekeverve. Ilyen segédanyagok iners hígítóanyagok lehetnek, például kalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, laktóz, szacharóz vagy dextróz; továbbá granuláló vagy szétesést elősegítő szerek, például keményítő; azonkívül kötőanyagok, például keményítő, zselatin, polivinil-pirrolidon vagy tragant-mézga; továbbá csúszást elősegítő szerek, például magnéziumsztearát, sztearinsav vagy talkum.
A kapszula formájában előállított készítmények a hatóanyagot vagy annak nem-toxikus sóját iners szilárd higítóanyaggal, például kalcium-foszfáttal, laktózzal vagy kaolinnal összekeverve tartalmazzák keményzselatinkapszulában.
A parenterális adagolásra alkalmas készítményeket előállíthatjuk steril injektálható készítmények, például oldatok vagy szuszpenziók formájában, aho! az oldószer, például víz, fiziológiás sóoldat vagy 1,3-butándiol lehet.
A találmány szerint előállított készítményeket előnyösen egységdózis-formában alkalmazzuk. Orális adagolásra az egységdózis 1-200 mg, előnyösen 10—50 mg (IV) képletű vegyületet vagy nemtoxikus sóját tartalmazhatja. A parenterális egységdózis-forma 0,1-10 mg (IV) képletű vegyületet vagy nem-toxikus sóját tartalmazza a készítmény 1 ml-ére számítva.
A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük.
/. példa rész 2-(2-( l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolinhidroklorid és 4 rész mikrokristályos cellulóz elegyét 1% magnézium-sztearáttal együtt tablettákká préseljük. Az ilyen méretű tabletták 10, 25 vagy 50
187.295 mg hatóanyagot tartalmaznak.
II. példa 5 l rész 2-(2-( l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolinhidrokloríd és 4 rész szárított laktóz elegyét 1% magnézium-sztearáttal együtt kemény zselatinkapszulákba töltjük. A kapszulák 10, 25 vagy 50 mg 10 hatóanyagot tartalmazhatnak.
Claims (5)
1 Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás (IV) képletű 2-[2-(l,4-benzodioxanil)]2-imidazolin - amely vegyület protonált formájának mágneses rezonancia spektruma τ 4,4 és τ 5,4 értékeknél mutat multipletteket - és nem-toxikus savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és HX jelentése sav - legalább 1 mólekvivalcns etiléndia* minnal reagáltatunk, majd kívánt esetben valamely savval savaddíciós sót képezünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót poláris oldószerben hajtjuk végre.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy (V) általános képietü vegyületként R helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó vegyületet használunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja, azzaljellemezve, hogy (V) általános képletű vegyületként HX helyén hidrogén-kloridot tartalmazó vegyületet használunk.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 2-[2-( 1,4-benzodioxanil)]-2-imidazolint vagy egy nem-toxikus sóját a szokásos gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé készítjük ki.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8003636 | 1980-02-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU187295B true HU187295B (en) | 1985-12-28 |
Family
ID=10511105
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU81233A HU187295B (en) | 1980-02-04 | 1981-02-02 | Process for producing imidazoline derivatives and pharmaceutical pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4818764A (hu) |
EP (1) | EP0033655B1 (hu) |
JP (1) | JPS56122378A (hu) |
AR (1) | AR225794A1 (hu) |
AT (1) | ATE7228T1 (hu) |
AU (1) | AU535320B2 (hu) |
CA (1) | CA1156241A (hu) |
CS (1) | CS254956B2 (hu) |
DD (1) | DD155991A5 (hu) |
DE (1) | DE3163256D1 (hu) |
DK (1) | DK160092C (hu) |
ES (1) | ES8202553A1 (hu) |
FI (1) | FI67543C (hu) |
GB (1) | GB2068376B (hu) |
GR (1) | GR73853B (hu) |
HU (1) | HU187295B (hu) |
IE (1) | IE51736B1 (hu) |
IL (1) | IL62039A (hu) |
NO (1) | NO154882C (hu) |
NZ (1) | NZ196162A (hu) |
PH (1) | PH16249A (hu) |
PL (1) | PL128368B1 (hu) |
PT (1) | PT72435B (hu) |
SU (1) | SU1128837A3 (hu) |
ZA (1) | ZA81666B (hu) |
ZW (1) | ZW2381A1 (hu) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ199469A (en) * | 1981-01-30 | 1984-03-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Benzodioxanyl-2-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions |
US4436914A (en) * | 1981-08-03 | 1984-03-13 | Kluge Arthur F | Benzodioxane-imidazoline compounds as antihypertensives |
NZ203680A (en) * | 1982-04-17 | 1985-08-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazolines and pharmaceutical compositions |
FR2527208B1 (fr) * | 1982-05-19 | 1985-07-19 | Inst Nat Sante Rech Med | Isomeres optiques de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique |
DE3367391D1 (en) * | 1982-12-23 | 1986-12-11 | Ici America Inc | Chroman compounds |
US4634714A (en) * | 1983-12-01 | 1987-01-06 | American Home Products Corporation | Inhibition of prolactin release by a benzodioxinylimidazoline derivative |
US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
US5240930A (en) * | 1987-09-02 | 1993-08-31 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions for treatment of depression and low blood pressure |
GB8720600D0 (en) * | 1987-09-02 | 1987-10-07 | Saad Al Damluji | Pharmaceutical compositions |
FR2698789B1 (fr) * | 1992-12-07 | 1995-03-03 | Pf Medicament | Utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson et de son évolution. |
FR2700113B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-03-24 | Pf Medicament | Utilisation de l'Idazoxan et ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies neurodégénératives et en particulier l'évolution de la maladie d'Alzheimer. |
US5574059A (en) * | 1995-10-27 | 1996-11-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treating disorders mediated by vascular smooth muscle cell proliferation |
FR2795727B1 (fr) * | 1999-06-29 | 2001-09-21 | Pf Medicament | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
FR2801786B1 (fr) * | 1999-12-01 | 2002-03-01 | Fabre Pierre Cosmetique | Nouvelles compositions topiques a base d'idazoxan et de cafeine ou de ses derives solubles et leur utilisation comme amincissant et/ou dans le traitement de la cellulite |
US20010049368A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-12-06 | Reines Scott A. | Method for treating or preventing depression |
FR2861299B1 (fr) * | 2003-10-28 | 2006-01-27 | Pf Medicament | Compositions pharmaceutiques a base de derives d'idasoxan sous formes polymorphes |
US7595335B2 (en) * | 2003-10-28 | 2009-09-29 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof |
US8476307B2 (en) * | 2003-10-28 | 2013-07-02 | Pierre Fabre Medicament | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof |
WO2023159145A1 (en) * | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Terran Biosciences, Inc. | Deuterated idazoxan and methods of use thereof |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2641601A (en) * | 1950-11-24 | 1953-06-09 | Hoffmann La Roche | Furans and method of preparation |
US2979511A (en) * | 1959-03-25 | 1961-04-11 | Olin Mathieson | Certain 1, 4-benzodioxanyl imidazolines and corresponding pyrimidines and process |
JPS5276346A (en) * | 1975-12-22 | 1977-06-27 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | Epoxy resin adhesive composition |
DE2862340D1 (en) * | 1978-02-01 | 1983-11-24 | Wellcome Found | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof |
US4302469A (en) * | 1980-09-10 | 1981-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants |
US4301171A (en) * | 1980-12-03 | 1981-11-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)benzimidazoles useful as anti-depressants |
US4315021A (en) * | 1980-12-03 | 1982-02-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles |
US4436914A (en) * | 1981-08-03 | 1984-03-13 | Kluge Arthur F | Benzodioxane-imidazoline compounds as antihypertensives |
US4352809A (en) * | 1981-09-04 | 1982-10-05 | Smithkline Corporation | Method of producing alpha2 antagonism |
-
1981
- 1981-01-22 PH PH25123A patent/PH16249A/en unknown
- 1981-01-30 AU AU66758/81A patent/AU535320B2/en not_active Ceased
- 1981-02-01 IL IL62039A patent/IL62039A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 ES ES499034A patent/ES8202553A1/es not_active Expired
- 1981-02-02 FI FI810288A patent/FI67543C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 AT AT81300427T patent/ATE7228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 IE IE199/81A patent/IE51736B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 CA CA000369899A patent/CA1156241A/en not_active Expired
- 1981-02-02 DE DE8181300427T patent/DE3163256D1/de not_active Expired
- 1981-02-02 EP EP81300427A patent/EP0033655B1/en not_active Expired
- 1981-02-02 GR GR64021A patent/GR73853B/el unknown
- 1981-02-02 JP JP1420281A patent/JPS56122378A/ja active Granted
- 1981-02-02 CS CS81738A patent/CS254956B2/cs unknown
- 1981-02-02 DD DD81227377A patent/DD155991A5/de unknown
- 1981-02-02 AR AR284181A patent/AR225794A1/es active
- 1981-02-02 NO NO810351A patent/NO154882C/no unknown
- 1981-02-02 PL PL1981229488A patent/PL128368B1/pl unknown
- 1981-02-02 PT PT72435A patent/PT72435B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 US US06/230,195 patent/US4818764A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-02 GB GB8103150A patent/GB2068376B/en not_active Expired
- 1981-02-02 NZ NZ196162A patent/NZ196162A/en unknown
- 1981-02-02 HU HU81233A patent/HU187295B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 ZW ZW23/81A patent/ZW2381A1/xx unknown
- 1981-02-02 DK DK045081A patent/DK160092C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-02 ZA ZA00810666A patent/ZA81666B/xx unknown
- 1981-02-02 SU SU813241694A patent/SU1128837A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU187295B (en) | Process for producing imidazoline derivatives and pharmaceutical pharmaceutical compositions containing them | |
KR880001317B1 (ko) | 이미다졸릴페닐 아미딘 유도체의 제조방법 | |
Chapleo et al. | Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine | |
US5498623A (en) | 4(5) substituted imidazoles and their preparation and use | |
EP0047531B1 (en) | 2-(1,4-benzodioxan-2-ylalkyl) imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US5925665A (en) | Imidazoline compounds | |
US4397860A (en) | Benzodioxanyl imidazoline compounds, compositions and use | |
JPH04273878A (ja) | 複素環式化合物及びその製法 | |
SU1217257A3 (ru) | Способ получени производных имидазолина или их нетоксичных солей | |
EP1908752A1 (en) | Novel 2-quinolone derivative | |
KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
NZ201449A (en) | 2-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-imidazoline and pharmaceuticals | |
US4497818A (en) | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antihypertensives and platelet aggregation inhibitors | |
US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
EA002979B1 (ru) | Спироимидазолиновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция, содержащая их | |
JPH0453870B2 (hu) | ||
IE52074B1 (en) | 2-(1,4-benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: PIERRE FABRE MEDICAMENT S.A., FR |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |