JPH0558633B2 - - Google Patents

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JPH0558633B2
JPH0558633B2 JP63044081A JP4408188A JPH0558633B2 JP H0558633 B2 JPH0558633 B2 JP H0558633B2 JP 63044081 A JP63044081 A JP 63044081A JP 4408188 A JP4408188 A JP 4408188A JP H0558633 B2 JPH0558633 B2 JP H0558633B2
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JP
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carbon atoms
radical
dihydro
oxo
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JP63044081A
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JPS63227582A (ja
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Rabieru Jirubeeru
Repagunoru Jan
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ADIR SARL
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Publication date
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Publication of JPH0558633B2 publication Critical patent/JPH0558633B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規２−（２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体その製
造法およびそれを含有する薬学的組成物に関す
る。 薬理学的に活性な２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソベンゾフラン誘導体については、驚くべきこと
に文献にはほとんど記載されていない。U.S.
Patent2513698には、抗けいれん活性及び局所麻
酔活性を有するいくつかの３−アミノアルキル−
２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾフラン誘導
体が記載されている。 本発明者は、ある種の２−（２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体
が薬理学的に有効な特性を有することを見出し
た。本発明の化合物は、血管系へ作用することな
く抗酸素欠乏症効果及びノーオトロピツク
（nootropic）効果を発揮する。また酸素供給量が
不十分な場合に生ずる脳死及び組織エネルギー欠
乏を防止することができ、血中酸素欠乏及びエネ
ルギー欠乏に関連した疾患、例えば脳の老化に本
発明の化合物を適用することができる。 しかして、本発明は以下の化合物を対象とす
る。 即ち、下記一般式（） （式中、R1は水素原子、炭素数１〜４の直鎖状
もしくは分岐状アルキル、またはハロゲン原子、
炭素数１〜４のアルコキシもしくは炭素数１〜４
のアルキルで置換されていてもよいフエニルを表
わし； R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、
炭素数１〜４のアルキル、または炭素数１〜４の
アルコキシを表わし； Ｒはヒドロキシ、炭素数１〜４の直鎖状もしく
は分岐状アルコキシ、またはベンジルオキシを表
わすか、あるいは 一般式(A) 〔ここで、Ｘ及びＹは同じであつても異なつてい
てもよく、炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状
のアルキル； 一般式（A1） −CHZ−COOH （A1） （ここでＺは水素原子、炭素数１〜４の直鎖状も
しくは分岐状アルキル、炭素数１〜４のヒドロキ
シアルキル、４−イミダゾリルメチレン、または
炭素数１〜４のアルキルもしくはヒドロキシで置
換されていてもよいベンジル基を表わす）で表わ
される基； 一般式（A2） −CH2W （A2） （ここでＷは炭素数３〜９の直鎖状もしくは分岐
状ジアルキルアミノメチレン、炭素数１〜４のア
ルキルで置換されていてもよい２−ピロリジニ
ル、ベンジル、１−イソクロマニル、または１−
イソキノリルを表わす）で表わされる基；または ＸとＹが結合している窒素素子と一緒になつて
２−カルボキシ−２−ピロリジニル、４−モルホ
リニル、フエニルもしくは炭素数７〜10のアルコ
キシフエニルで置換されていてもよいピペリジ
ノ、または１−ピペラジニル（４位が、炭素数１
〜４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜５のカル
ボキシアルキル、炭素数１〜４のアルキルで置換
されていてもよいベンジル、３，４−メチレンジ
オキシベンジル；炭素数１〜４のアルキル、トリ
フルオロメチルもしくはハロゲン原子で置換され
ていてもよいフエニル；または炭素数１〜４のア
ルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されて
いてもよいピリジルで、置換されていてもよい）
を表わす〕 で表わされる基を表わす） で示される化合物のラセミ体、光学異性体、及び
それが塩化可能な塩基性基を有する時は薬学的に
許容し得る無機酸もしくは有機酸との付加塩ある
いはそれが塩化可能な酸性基を有する時は薬学的
に許容し得る無機塩基もしくは有機塩基との付加
塩である。 更にまた本発明は、以下の如き一般式（）の
化合物の製造法を対象とする。 即ち、一般式（） （式中、R1とR2は式（）で定義したのと同じ
意味を示す） で表わされる２−ベンゾフランを、一般式（） −BrOCH2COR′ （） （式中、R′は炭素数１〜４のアルコキシ、また
はベンジルオキシを示す） で表わされるアルキルもしくはベンジルブロモア
セテートと縮合せしめて、一般式（ａ） （式中、R′、R1及びR2は上記定義と同じ意味を
示す） で表わされる誘導体を形成せしめ； 次いで場合によりこの誘導体を接触還元に付し
て一般式（ｂ） （式中、R1とR2は上記定義と同じ意味を示す）
で表わされる２−（２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体を得； 次いで、必要に応じて式（ｂ）の誘導体をチ
オニルクロライドと反応せしめて一般式（） （式中、R1及びR2は上記定義と同じ意味を示す） で表わされるアシルハライドを得、次いで一般式
（） （式中、Ｘ及びＹは式（）で定義したのと同じ
意味を示す） で表わされる第２級アミンと縮合せしめて一般式
（ｃ） （式中、R1、R2、Ｘ及びＹは上記定義と同じ意
味を示す） で表わされる対応するアミドを形成せしめること
からなる、一般式（）の化合物の製造法であ
る。 一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）で表わさ
れる化合物が、一般式（）で表わされる化合物
を形成する。一般式（）の化合物は、酸性基ま
たは塩基性基を含むときは、薬学的に許容し得る
無機もしくは有機の塩基または酸とともにそれぞ
れ塩を形成してもよい。また光学異性体として分
離しそれらを塩としてもよい。 一般式（）の２−ベンゾフラノンが商業的に
入手し得ない時は、公知の方法〔J.Med.Chem.、
（1972）、５、p.551；U.S.Patent 2513698（1950年
７月４日）；Ber.（1897）、30、p.124〕に従つて調
製することができる。 一般式（）の化合物とアルキルもしくはベン
ジルブロモアセテートとの縮合は、公知の方法
〔J.Chem.Soc.（1973）、p.711；J.Crg.Chem
（1961）、26、p.4821〕に従い、水素化ナトリウム
などの水素化金属の存在下に、無水有機溶媒中で
室温で行なうことができる。 一般式（ａ）の化合物の水素化還元は、パラ
ジウムチヤコール（10％パラジウム）の存在下に
加圧下で室温の条件で行なうことができる。 一般式（）のアシルハライドと一般式（）
のアミンとの縮合は、ベンゼンなどの無水有機溶
媒中で、あるいは一般式（）の化合物がアミノ
酸である時はアルカリ性水性溶媒中で行なうこと
ができる。 一般式（）の化合物との付加塩を形成するた
めに用いる薬学的に許容し得る酸としては、例え
ば塩酸、リン酸、クエン酸、シユウ酸、硫酸、酒
石酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸などが挙げられる。一般式（）の化合物との
付加塩を形成するために用いる薬学的に許容し得
る塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化アンモニウムなどが挙げられ
る。 本発明の化合物及びその塩は、非常に有効な薬
理学的特性を有し、公知の他の２，３−ジヒドロ
−２−オキソベンゾフラン誘導体とは異なる。iv
vivoの薬理学テストにより、本発明の化合物は動
物において強力な抵抗酸素症効果を発揮すること
が示された。 老化あるいは発作の結果、細胞の脆弱化及び傷
つきやすさが生理病理学的に重要な要素となる。
このため、まわりの環境から生ずる病因に対して
対応できなくなるような状態に脳が置かれるた
め、脳の保護作用を発揮する治療薬の開発が望ま
れる。 この種の発作は、酵素供給の欠乏の状態におい
てくり返され、このために、その結果として低酸
素症と脳の老化とは密接に関連している。この関
連性は、特に脳におけるエネルギー量の下降、ス
トレスに対する抵抗性の低下及び神経伝達物質の
酵素依存合成能の回復力の低下などに現われる。 本発明の化合物について、急性低酸素症マウス
での脳組織の生存時間を延長せしめる能力、ある
いは酸素供給量が不足した囲いの中においたラツ
トでの組織エネルギー化合物レベルを維持せしめ
る能力を調べた〔Pharmacology of Cerebral
Ischemia、p.334−339（1968）；Elsevier
Sciemce Publishers B.V.、J.Krieglstein ed.〕．
両者のテストにおいては、本発明の化合物の作用
を、対照化合物、即ちメクロフエノキサート、ピ
リチノール及びピラセタム〔Arz.Forsch.Drug.
Res.（1986）、36No.９、p.1314−1320〕と比較し
た。 これらの対照化合物は、老化あるいは発作の後
遺症に関連した症状の治療に適用されていること
から、対照化合物として選択した。これらの対照
化合物がこれらに適用されているのは、血管系に
作用することなく抗低酸素症効果及びノーオトロ
ピツク効果を発揮しているためである。 マウスでの薬理学テストによつて、本発明の化
合物は抗低酸素症効果を有しておりその作用は対
照化合物のそれよりも２〜８倍強いことが証明さ
れた。低酸素症ラツトに対して、本発明の化合物
は対照化合物と同様の脳でのエネルギー保護作用
効果を発揮した。しかしその投与量は対照化合物
の1/3〜1/10であり、このことによつて本発明化
合物が治療薬として極めて有効であることが確認
された。 本発明の化合物は、酵素供給量が不足した場合
に起る脳死及び組織エネルギーの欠乏を有意に阻
止することができ、そのため明らかに抗低酸素症
効果を発揮し、従つて本発明の化合物は、身体の
あらゆる局所で起る急性、慢性あるいは進行性の
虚血性症候群の治療に有用である。これらの症候
群には酸素不足が伴つており、この点に関した薬
理学的特性を本発明化合物は有している。これら
の薬理学的特性のため、本発明の化合物は、血中
酸素欠乏及びエネルギー欠乏に関連した疾患、例
えば脳の老化に適用することが可能である。 また更に本発明は、１つもしくはそれ以上の不
活性な担体とともに、活性成分として少なくとも
１つの一般式（）で表わされる化合物または薬
学的に許容し得る無機あるいは有機の塩基もしく
は酸との塩を含む薬学的組成物を対照とする。 かくして得られる薬学的組成物は、例えば錠
剤、糖剤、ゼラチンカプセル剤、舌下錠もしくは
舌下投与に適した他のガレン製剤、坐剤、注射用
溶液剤、経口用溶液剤などの形態で有利に存在す
ることができる。 投与量は、患者の年令、体重、性質、症状の重
症度、投与ルートなどによつて変動する。好まし
い投与ルートは経口または非経口である。一般的
に投与量は、0.5−300mgの範囲であり、ヒトを治
療する場合の１日の投与量は0.5−900mgの範囲で
ある。 以下に本発明を実施例により説明するがかかる
実施例により本発明は何んら限定されるものでは
ない。 実施例中の融点はマイクロ−コフラー法によつ
て測定した。IRスペクトルは、生成物のヌジヨ
ール溶液を測定して得たものである。核磁気共鳴
（NMR）スペクトルは60MHzで測定したもので
ある。一般式（）の化合物のスペクトル物理定
数は表に示した。 例 １ ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）酢
酸 工程Ａ： ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）酢
酸ベンジルエステル ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
３−フエニルベンゾフラン0.204molの無水ジメ
チルホルムアミド200ml溶液を、水素化ナトリウ
ム0.204mlの無水ジメチルホルムアミド100ml懸濁
液に加えた。混合物を撹拌しながら室温で１時間
維持し、次いでベンジルブロモアセテート
0.224molをゆつくりと加え、次いで反応液を室
温で12時間放置した。 反応混合物を真空下で濃縮し、水１を加えて
加水分解し、水層をベンゼン250mlで抽出し、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒
を留去した。得られる残渣をイソプロピルエーテ
ルで洗い、濾過した。0.173molの目的物を得た。 収率：85％ 融点：95℃ 工程Ｂ： 上記工程で得られたベンジルエステル
0.127mol、パラジウムチヤコール（10％パラジ
ウム）２ｇ及び無水エタノール700mlを、２丸
底フラスコ中で混合した。混合物を、室温で加圧
下に水素化した。必要量の水素を吸収した時に、
触媒を濾別し、溶媒を留去した。結晶性の残渣を
石油エーテルで洗い、結晶35ｇを濾過して集め
た。 収率：90％ 融点：199℃ 例 ２−６ 例１に記載した方法に従い、工程Ａに相当する
工程においては適当な２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニルベンゾフラン誘導体を用いて
以下の化合物を製造した。 例 ２ ２−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２−
オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）
酢酸 収率：85％ 融点：228℃ 例 ３ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フ
エニル−３−ベンゾフラニル）酢酸 収率：95％ 融点：184℃ 例 ４ ２−〔３−（４−クロロフエニル）−２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−３−ベンゾフラニル〕酢
酸 収率：90％ 融点：192℃ 例 ５ ２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２
−オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニ
ル）酢酸 収率：90％ 融点：226℃ 例 ６ ２−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２−
オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）
酢酸 収率：85％ 融点：188℃ 例 ７ ２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−３
−オキソ−５−フエニル−３−ベンゾフラニ
ル）酢酸ベンジルエステル 例１の工程Ａの方法に従い、２，３−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−２−オキソ−３−フエニルベ
ンゾフランから表記化合物を製造した。 収率：33％ 融点：96℃ 例 ８ ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）酢
酸エチルエステル ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
３−フエニルベンゾフラン42.8ｍmolの無水ジメ
チルホルムアミド50ml溶液を、水素化ナトリウム
42.8ｍmolの無水ジメチルホルムアミド20ml懸濁
液に室温で加えた。混合物を20℃で１時間撹拌
し、次いでエチルブロモアセテート42.8ｍmolを
加えた。混合物を20℃で12時間撹拌し、次いで真
空下に濃縮し、残渣を１％強塩酸溶液200mlで取
り、水層をベンゼンで抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を留去し、得ら
れる結晶性残渣をエチルエーテル−アセトン
（90：10）で洗浄し、濾過後、結晶25.8ｍmolを
集めた。 収率：60％ 融点：130℃ 例 ９ ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
１−〔４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）ピペラジニル〕−１−オキソエタン 工程Ａ： ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）ア
セチルクロライド ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）酢酸
30.2ｇの無水ベンゼン250ml溶液に、２重に蒸留
したチオニルクロライド23.7ｇを滴下し、撹拌し
て70℃に加熱した。滴下が完了した時に混合物を
加熱して還流し、ガスの留去を完了せしめた。混
合物を真空下に濃縮し、得られる残渣を無水ベン
ゼン200mlで洗浄し、溶媒を留去した。この操作
を２回くり返し、生成物を放置し室温で結晶化せ
しめた。得られる結晶を石油エーテルで洗浄し、
濾別して、純粋な生成物31ｇを得た。 収率：95％ 融点：107℃ 工程Ｂ： 上記工程で得た酸クロライド10ｇの無水ベンゼ
ン200ml溶液をあらかじめ６℃に冷却し、これに、
４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）
ピペラジン7.5ｇ及びトリエチルアミン3.15ｇの
無水ベンゼン100ml溶液を加えた。混合物を20℃
で２時間撹拌し、真空下に濃縮し得られる残渣を
1N水酸化ナトリウム溶液で中和し、水層をジク
ロロメン200mlで２回抽出し、有機層を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。粗生成物をエタノール中で再結晶せしめ、生
成物５ｇを得た。 収率：30％ 融点：228℃ 例 10 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−３−フエニル−３−
ベンゾフラニル）アセトアミド 例９と同様の方法に従い、例９の工程Ｂに相当
する工程においてジエチルアミンを用いて表記化
合物を製造した。 収率：50％ 融点：145℃ 例 11 Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（５−クロロ−２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−３−フエニル−３−ベ
ンゾフラニル）アセチル〕ロイシン Ｎ−メチルロイシン３ｇの水70ml及びテトラヒ
ドロフラン40ml溶液に、水酸化ナトリウム0.9ｇ
を加えた。次いで混合物を５℃に冷却し、２−
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
３−フエニル−３−ベンゾフラニル）アセチルク
ロライド7.3ｇのテトラヒドロフラン50ml溶液、
及び水酸化ナトリウム0.9ｇの水22.7ml溶液を同
時にゆつくりと加え、PHを12に維持した。混合物
を室温で３時間撹拌し、Ｎ塩酸22.7mlを加えた。
混合物を濃縮し、得られる沈澱物を濾別し、エタ
ノール／メタノール（50：50）混合物に溶解し
た。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。結晶性生成
物を得た。 収率：65％ 融点：183℃ 例 12 Ｎ−メチル−Ｎ−ジエチルアミノエチル−２−
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）アセト
アミド塩酸塩 例９の工程Ｂに相当する工程において、Ｎ−メ
チル−Ｎ−ジエチルアミノエチルアミンを用い、
次いで得られる生成物をエタノールに溶解した塩
酸によつて塩にして、例９と同様にして表記化合
物を得た。 収率：70％ 融点：190℃ 例 13 Ｎ−〔２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニ
ル）アセチル〕プロリン アミノ酸としてプロリンを用い、例11と同様に
して表記化合物を得た。 収率：65％ 融点：＞260℃ 例 14−19 例９と同様の方法に従い、工程Ｂに相当する工
程において適当なアミンを用いて以下の化合物を
製造した。 例 14 ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
１−モルホリノ−１−オキソエタン 収率：76％ 融点：211℃ 例 15 ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
１−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニ
ル〕−１−オキソエタン塩酸塩 収率：25％ 融点235℃ 例 16 ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
１−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）ピペラジニル〕−１−オキソエタン 収率：55％ 融点：＞260℃ 例 17 ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
１−（４−ベンジルピペラジニル）−１−オキソ
エタン 収率：65％ 融点：155℃ 例 18 ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
１−〔４−（３−トリフルオロメチルフエニル）
ピペラジニル）−１−オキソエタン塩酸塩 収率：90％ 融点：192℃ 例 19 ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
１−〔４−（３−メチルフエニル）ピペラジニ
ル〕−１−オキソエタン塩酸塩 収率：40％ 融点：261℃ 例 20 ２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）
−１−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）ピペラジニル〕−１−オキソエタン塩酸塩 ２−（５−フルオロ−２，３−ジオキシ−２−
オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）ア
セチルクロライド及び４−（３，４−メチレンジ
オキシベンジル）ピペラジンを用いて、例９に記
載したと同様の方法に従い、表記化合物を得た。 収率：45％ 融点：195℃ 例 21 Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニ
ル）アセチル〕グリシン 出発物質として２−（２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）ア
セチルクロライド及びＮ−メチルグリシンを用い
て、例11と同様にして表記化合物を製造した。 収率：55％ 融点：120℃ 例 22 ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フ
エニル−３−ベンゾフラニル）−１−〔４−（３，
４−ジメチレンジオキシベンジル）ピペラジニ
ル〕−１−オキソエタン塩酸塩 例９の方法に従い、２−（２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニ
ル）アセチルクロライド及び４−（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）ピペラジンを用いて表記
化合物を製造した。 収率：45％ 融点：192℃ 例 23 ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベ
ンゾフラニル）−１−〔４−（３，４−メチレン
ジオキシベンジル〕−１−オキソエタン塩酸塩 工程Ａ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベ
ンゾフラニル）酢酸ベンジルエステル ジイソプロピルアミン7.53ｇの無水テトラヒド
ロフラン150ml溶液を、窒素気流下に−60℃に冷
却した。この温度で、ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液（1.6M）46.6mlを滴下した。滴下が完
了した時に、反応液の温度を５℃に上げ、次いで
混合物をこの温度で10分間撹拌し、次いで−80℃
に冷却し、更に２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフ
ラノンの無水テトラヒドロフラン150ml溶液を滴
下した。混合物を−80℃で10分間、次いで−60℃
で10分間維持した。次いで再び−80℃に冷却し、
ベンジルブロモアセテート18.8ｇのヘキサメチレ
ンホスホロトリアミド16.05ｇ溶液を加えた。温
度を20℃に上昇せしめ、次いでこの温度で１時間
撹拌し、次いで飽和アンモニウムクロライド溶液
26mlを用いて０℃で加水分解した。次いで反応混
合物を、１％強塩酸溶液2.5に加えた。得られ
る沈澱物を濾別し、ベンゼン200mlに溶解し、有
機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで溶媒を留去した。得られる残渣を石油
エーテルで再結晶した。 収率：90％ 融点：88℃ 工程Ｂ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベ
ンゾフラニル）酢酸 例１の工程Ｂと同様にして、上記工程で得られ
た化合物から表記化合物を製造した。 工程Ｃ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベ
ンゾフラニル）アセチルクロライド ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベ
ンゾフラニル）酢酸を用いて、例９の工程Ａと同
様にして表記化合物を得た。 工程Ｄ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベ
ンゾフラニル）アセチルクロライド4.5ｇの無水
ベンゼン50ml溶液をあらかじめ10℃に冷却しこれ
に、４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）
ピペラジン9.4ｇの無水ベンゼン100ml溶液を加え
た。混合物を室温で12時間撹拌し、アミン塩酸塩
を濾別し、ベンゼンで数回洗浄した。有機層を集
め、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
次いで真空下に乾燥した。得られる粗生成物を、
70−230メツシユシリカ300ｇを用いたクロマトグ
ラフ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール
9.5：2.5v／ｖ）に付した。得られる生成物（３
ｇ）を最少量のアセトンに溶解し、5.07Mエタノ
ール性塩酸1.5mlを加えて塩酸塩の形態で結晶化
せしめた。 収率：35％ 融点：188℃ 例 24−25 例23の工程Ｄの方法に従い、２−（２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−３−ペンゾフラニル）アセ
チルクロライドと適当なアミンとを縮合すること
により以下の化合物を製造した。 例 24 ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベ
ンゾフラニル）−１−モルホリノ−１−オキソ
エタン 収率：50％ 融点：103℃ 例 25 ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベ
ンゾフラニル）−１−〔４−（３−メチルベンジ
ル）ピペラジニル〕−１−オキソエタン塩酸塩 収率：50％ 融点：138℃ 例 26 ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−ベンゾフラニル）−１−〔４−（３−
メチルフエニル）ピペラジニル〕−１−オキソ
エタン塩酸塩 例23の方法に従い、工程Ａに相当する工程にお
いては５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−ベン
ゾフラノンを、工程Ｄに相当する工程においては
４−（３−メチルフエニル）ピペラジンを用いて
表記化合物を製造した。 収率：25％ 融点：160℃ 例 27 ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
１−〔４−（４−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）ピペラジニル〕−１−オキソエタン 例９の工程Ｂの方法に従い、２−（５−クロロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フエニル
−３−ベンゾフラニル）アセチルクロライドと２
−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピ
ペラジンとを縮合せしめて表記化合物を得た。 収率：40％ 融点：202℃ 例 28 Ｎ−〔２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニ
ル）アセチル〕−Ｎ−メチルフエニルアラニン 例11の方法に従い、アミノ酸としてＮ−メチル
フエニルアラニンを用いて表記化合物を得た。 収率：65％ 融点：130−135℃ 例 29 ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
１−（４−カルボキシメチルピペラジニル）−１
−オキソエタン塩酸塩 例11の方法に従い、アミノ酸として２−ピペラ
ジニル酢酸を用いて表記化合物を得た。 収率：80％ 融点：224℃ 例 30−32 例９の工程Ｂの方法に従い、２−（５−クロロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フエニル
−３−ベンゾフラニル）アセチルクロライドと適
当なアミンとを縮合せしめて、下記化合物を製造
した。 例 30 ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
１−〔３−（３−メトキシフエニル）ピペラジ
ル〕−１−オキソエタン 収率：80％ 融点：202℃ 例 31 ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
１−〔Ｎ−（１−イソクロマニルメチル）−Ｎ−
メチル〕アミノ−１−オキソエタン 収率：70％ 融点：159℃ 例 32 ２−（５−クロロ−２−オキソ−３−フエニル
−３−ベンゾフラニル）−１−〔（１−エチルピ
ロリジニル）メチル〕メチルアミノ−１−オキ
ソエタン塩酸塩 収率：40％ 融点：218℃ 例 33 ２−（２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
１−〔４−（４−フルオロフエニル）ピペラジニ
ル〕−１−オキソエタン 例９の工程Ｂの方法に従い、２−（２，３−ジ
ヒドロ−５−メチル−２−オキソ−３−フエニル
−３−ベンゾフラニル）アセチルクロライドと４
−（４−フルオロフエニル）ピペラジンとを縮合
せしめて表記化合物を製造した。 収率：82％ 融点：120℃ 例 34 ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−プ
ロピル−３−ベンゾフラニル）−１−〔４−（３，
４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジニ
ル〕−１−オキソエタン塩酸塩 工程Ａ （２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−プロピ
ル−３−ベンゾフラニル）酢酸ベンジルエステ
ル ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−プロピル
ベンゾフランの無水ジメチルホルムアミド200ml
溶液を、水素化ナトリウム0.204molの無水ジメ
チルホルムアミド100ml懸濁液に加えた。混合物
を室温で１時間撹拌し、次いでベンジルブロモア
セテート0.224molを加え、室温で12時間放置し
た。反応混合物を真空下に濃縮し、水１で加水
分解し、水層をベンゼン250mlで２回抽出し、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。結晶化した残渣をイソプロピルエーテルで
洗浄し、濾過し、パールイエローの油状物
0.173molを得た。 収率：85％ 工程Ｂ （２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−プロピ
ル−３−ベンゾフラニル）酢酸 上記工程で得られるベンジルエステル50ｇ、パ
ラジウムチヤコール（10％パラジウム）２ｇ及び
無水エタノール700mlを、２丸底フラスコで混
合した。混合物を加圧下に室温で水素化した。必
要量の水素を吸収した時点で触媒を濾別し、溶媒
を留去した。結晶化した残渣を石油エーテルで洗
浄し、結晶を濾過して集めた。 収率：70％ 融点：117℃ 工程Ｃ ２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−プ
ロピル−３−ベンゾフラニル）アセチルクロラ
イド ２重蒸留したチオニルクロライド23.7ｇを、
（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−プロピル
−３−ベンゾフラニル）酢酸23.4ｇの無水ベンゼ
ン250ml溶液に滴下し、撹拌して、70℃に加熱し
た。滴下完了後、ガスが出なくなるまで混合物を
加熱した。混合物を真空下に濃縮し、残渣を無水
ベンゼン200mlで洗浄し、次いで溶媒を留去した。
この操作を２回くり返し、結晶しない非常に濃い
油状物を得た。 収率：95％ 工程Ｄ ４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピ
ペラジン6.85ｇ及びトリエチルアミン3.15ｇの無
水ベンゼン100ml溶液を、あらかじめ６℃に冷却
した上記工程で得た酸クロライド7.85ｇ
（31.1mol）の無水ベンゼン200ml溶液に加えた。
混合物を20℃で２時間撹拌し、真空下に濃縮し、
得られる残渣をベンゼンを加えて取り、有機層を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。得られる残渣を、イソプロピルエー
テルとイソプロピルアルコールの混合物（47：
10）で再結晶せしめた。得られる結晶をエタノー
ルを溶解し、十分量の塩酸エタノール溶液を加
え、濃縮し、エチルエーテルを加えて塩酸塩の形
態で結晶化せしめた。 収率：60％ 融点：170−175℃ 例 35−37 ２−〔５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−（４−メチルフエニル）−３−ベンゾ
フラニル〕アセチルと適当なアミンとを縮合せ
しめて以下の化合物を製造した。 例 35 Ｎ−メチル−Ｎ−ジエチルアミノエチル−２−
〔５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−３−（４−メチルフエニル）−３−ベンゾフラ
ニル〕アセトアミド塩酸塩 収率：37％ 融点：140℃ 例 36 Ｎ−メチル−Ｎ−ジイソプロピルアミノエチル
−〔５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−３−（４−メチルフエニル）−３−ベンゾフ
ラニル〕アセトアミド塩酸塩 収率：30％ 融点：190℃ 例 37 ２−〔５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オ
キソ−３−（４−メチルフエニル）−３−ベンゾ
フラニル〕−１−〔４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジニル〕−１−オキソエタン塩酸塩 収率：33％ 融点：＞260℃
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 例 38 マウスの急性低酸素症 雄性CDIマウス（チヤールズリバー）に試験30
分前に試験化合物あるいは対照化合物を腹腔内投
与し、これらマウスを低気圧型の急性低酸素症に
せしめた。急性低酸素症にするために、気圧が
160ｍバールまで急速に（30秒後に）低下せしめ
ることができ、このため低酸素になつた約15秒後
にはすべての動物が死んでしまうような囲いの中
に、マウスを置いた。 最終的に呼吸が止まる時の時間の測定すること
によつて、脳機能の存続性を評価した。試験化合
物処理群の存続時間を、溶媒のみを与えたコント
ロール群の存続時間と比較した。本発明の試験化
合物を投与した場合の存続時間の上昇率％を表
に示した（下線を引いた値．＜0.05）。 表から判るように、本発明の化合物は強力な
抗低酸素症効果を示し、対照化合物の効果よりも
はるかに優れている。メクロフエノキサート、ピ
リチノール、ピラセタムをそれぞれ100mg／Kg投
与した場合の脳機能の存続時間は、わずかにそれ
ぞれ22％、27％、11％上昇しているにすぎない。
従つてピリチノールのみが有意差があるにすぎな
い。 同じ投与量で本発明の化合物は、ピリチノール
の２〜８倍の効果を発揮している。例えば、例16
及び20の化合物では存続時間の上昇率は100％、
例22では126％、例15と26では130％以上、例９と
12では180％以上である。
【表】
【表】 例 39 ラツトの急性低酸素症 試験30分前に試験化合物あるいは対照化合物を
雄性フイツシヤー344ラツト（チヤールズリバー）
に投与し、次いでラツトを酸素供給量が不足する
状態においた。即ち、気圧は正常であつて、ガス
が循環しておりその組成が正確に変化する囲いの
中にラツトを置いた。コントロールラツトは、酸
素21％、窒素79％を含むガスを呼吸し、他方低酸
素症にせしめるラツトは酸素３％、窒素97％を含
むガスを２分間呼吸するようにした。 低酸素の状態に置いた後、ラツトを液体窒素の
中に入れて殺し、凍結した脳を取り、エネルギー
化合物（ATP、ADP、AMP）を抽出し、ルシ
フエリンルミネツセンス法により分析した。 組織中のエネルギー量（EC）を、次のアトキ
ンソンの式を用いて計算した。 EC＝ATP＋1/2ADP／ATP＋ADP＋AMP 得られた結果を表に示した。コントロールラ
ツトでは、低酸素症によつて組織ATPレベルが
下降（−74.2％）しており、モノ及びジホスフエ
ート化合物（AMP、ADP）は上昇している。こ
れは全エネルギー量の下降（−25.3％）を示して
いる。 ピラセタムを300mg／Kg投与した場合には、ほ
んのわずかしか保護作用を発揮せず、低酸素症に
よるATPレベルの下降を3.9％しか阻止できな
い。 同じ投与量で、メクロフエノキサートは、低酸
素症によるATPレベル、エネルギー量の下降を
それぞれ59.7％、69.6％阻止する。これに対し本
発明の化合物は、100mg／Kgあるいは30mg／Kgの
投与量で同じ効果を発揮する。 同じ条件下で、ピリチノールは100mg／Kgの投
与量で更にわずかの効果を発揮するにすぎない。
ATPの下降を23％阻止し、他方エネルギー量を
35％阻止する。従つて抗低酸素症効果を発揮する
ためには300mg／Kgの高投与量が必要である。
【表】 例 40 ２−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２−
オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）
−１−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）ピペラジニル〕−１−オキソエタン塩酸塩
を20mg含むゼラチンカプセル剤 ２−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オ
キソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−１
−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピ
ペラジニル〕−１−オキソエタン塩酸塩 20mg コーンスターチ 15mg ラクトース 25mg タルク ５mg （No.３ゼラチンカプセル用）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（） （式中、R1は水素原子、炭素数１〜４の直鎖状
    もしくは分岐状アルキル、またはハロゲン原子も
    しくは炭素数１〜４のアルキルで置換されていて
    もよいフエニルを表わし； R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、
    炭素数１〜４のアルキル、または炭素数１〜４の
    アルコキシを表わし； Ｒはヒドロキシ炭素数１〜４の直鎖状もしくは
    分岐状のアルコキシ、またはベンジルオキシを表
    わすか、あるいは 一般式(A) 〔ここで、Ｘ及びＹは同じであつても異なつてい
    てもよく、炭素数１〜５の直鎖状もしくは分岐状
    アルキル； 一般式（A1） −CHZ−COOH （A1） （ここでＺは水素原子、炭素数１〜４の直鎖状も
    しくは分岐状アルキル、４−イミダゾリルメチレ
    ン、または炭素数１〜４のアルキルもしくはヒド
    ロキシで置換されていてもよいベンジルを表わ
    す）で表わされる基； 一般式（A2） −CH2W （A2） （ここでＷは炭素数３〜９の直鎖状もしくは分岐
    状ジアルキルアミノメチレン、炭素数１〜４のア
    ルキルで置換されていてもよい２−ピロリジニ
    ル、または１−イソクロマニルを表わす）で表わ
    される基；または ＸとＹとが結合している窒素原子と一緒になつ
    て２−カルボキシ−２−ピロリジニル、４−モル
    ホリニル、フエニルもしくは炭素数７〜10のアル
    コキシフエニルで置換されていてもよいピペリジ
    ノ、または１−ピペラジニル（４位が炭素数１〜
    ４のヒドロキシアルキル、炭素数２〜５のカルボ
    キシアルキル、炭素数１〜４のアルキルで置換さ
    れていてもよいベンジル、３，４−メチレンジオ
    キシベンジル；炭素数１〜４のアルキル、トリフ
    ルオロメチルもしくはハロゲンで置換されていて
    もよいフエニル；または炭素数１〜４のアルキル
    もしくはトリフルオロメチルで置換されていても
    よいピリジルで、置換されていてもよい）を表わ
    す〕 で表わされる基を表わす） で示される化合物のラセミ体、光学異性体、及び
    それが塩化可能な塩基性基を有する時は薬学的に
    許容し得る無機酸もしくは有機酸との付加塩ある
    いはそれが塩化可能な酸性基を有する時は薬学的
    に許容し得る無機塩基もしくは有機塩基との付加
    塩。 ２ 式（）においてR2がハロゲンである請求
    項１記載の化合物のラセミ体、光学異性体、及び
    それが塩化可能な塩基性基を有する時は薬学的に
    許容し得る無機酸もしくは有機酸との付加塩ある
    いはそれが塩化可能な酸性基を有する時は薬学的
    に許容し得る無機塩基もしくは有機塩基との付加
    塩。 ３ ２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２
    −オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）
    −１−〔４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
    ル）ピペラジニル〕−１−オキソエタン及び薬学
    的に許容し得る酸との付加塩。 ４ Ｎ−〔２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−
    ２−オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニ
    ル）アセチル〕−Ｎ−メチルフエニルアラニン及
    び薬学的に許容し得る塩基との付加塩。 ５ ２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
    オキソ−３−フエニル−３−ベンゾフラニル）−
    １−〔４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジ
    ル）ピペラジニル〕−１−オキソエタン及び薬学
    的に許容し得る酸との付加塩。 ６ Ｎ−メチル−Ｎ−ジエチルアミノエチル−２
    −（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ
    −３−フエニル−３−ベンゾフラニル）アセトア
    ミド及び薬学的に許容し得る酸との付加塩。 ７ 一般式（） （式中、R1及びR2は式（）で定義したのと同
    じ意味を示す） で表わされる、２−ベンゾフランを、一般式
    （） −BrCH2COR′ （） （式中、R′は炭素数１〜４のアルコキシ、また
    はベンジルオキシを示す） で表わされるアルキルもしくはベンジルブロモア
    セテートと縮合せしめて一般式（Ia） （式中、R′、R1及びR2は上記定義と同じ意味を
    示す） で表わされる誘導体を形成せしめ； 次いで場合によりこの誘導体を接触還元に付し
    て一般式（Ib） （式中、R1及びR2は上記定義と同じ意味を示す）
    で表わされる２−（２，３−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体を得； 次いで式（Ib）の誘導体を、必要に応じて、薬
    学的に許容し得る塩基との付加塩とし、あるいは
    式（Ib）の誘導体をチオニルクロライドと反応せ
    しめて一般式（） （式中、R1及びR2は上記定義と同じ意味を示す）
    で表わされるアシルハライドを得、次いで一般式
    （） （式中、Ｘ及びＹは式（）で定義したのと同じ
    意味を示す） で表わされる第２級アミンと縮合せしめて一般式
    （Ic） （式中、R1、R2、Ｘ及びＹは上記定義と同じ意
    味を示す） で表わされる対応するアミドを形成せしめ； 次いで必要に応じて、得られる化合物が塩化可
    能な酸性基を有する時は薬学的に許容し得る塩基
    との付加塩とし、それらが塩化可能な塩基性基を
    有する時は薬学的に許容し得る酸との付加塩とす
    る、 ことからなる請求項１記載の一般式（）の化合
    物の製造法。 ８ 薬学的に許容し得る非毒性で不活性な担体あ
    るいは賦形剤とともに、活性成分として請求項１
    から６のいずれか１項記載の化合物を含む、血中
    酸素欠乏及びエネルギー欠乏に関連した疾患ある
    いは脳老化の治療のための薬学的組成物。
JP63044081A 1987-02-27 1988-02-26 新規２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンゾフラニル）酢酸誘導体その製造法およびそれを含有する薬学的組成物 Granted JPS63227582A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8702630A FR2611713B1 (fr) 1987-02-27 1987-02-27 Nouveaux derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR8702630 1987-02-27

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