PT86851B

PT86851B - Processo para a preparacao de novos derivados do acido 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil)-acetico

Info

Publication number: PT86851B
Application number: PT86851A
Authority: PT
Inventors: Jean Lepagnol; Gilbert La Vielle
Original assignee: Adir
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1988-02-26
Publication date: 1992-05-29
Also published as: IE60500B1; JPH0558633B2; JPS63227582A; FR2611713A1; EP0282390B1; PT86851A; GR1000125B; ATE63309T1; GR880100111A; US4859700A; DE3862660D1; DK104388A; ES2009553A6; US4885299A; NZ223663A; OA08813A; EP0282390A1; DK167063B1; AU1234488A; IE880528L

Description

ADIR ET COMPAGNIE

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DO ÁCIDO 2-(2,3-DIHIDRO-2-OXO-3-BENZOFURANIL)-ACÉTICO

A presente invenção diz respeito a um processo para a pre paração de novos derivados do ácido 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-benz£ furanil)-acético.

De um modo surpreendente, a lituratura refere poucos deri vados do 2,3-dihidro-2-oxo-benzofurano farmacologicamente activos. Alguns derivados do 3-aminoalquil-2,3-dihidro-2-oxo-benzofu rano dotados de uma actividade antiespasmódica e anestésica local estão descritos na patente de invenção norte-americana N2 2.513.698.

A requerente descobriu agora que certos derivados do ácido 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil)-acético possuem propriedades farmacológicas muito interessantes. Com efeito, os compostos preparados de acordo com a presente invenção exercem efeitos antihipóxicos e nootrópicos sem intervenção dos efeitos vasculares. Opõem-se nitidamente à morte cerebral e ao enfraquecimento energético tecidular quando se verifique um fornecimento insuficiente de oxigénio e encontram aplicação na correcção de perturbações ligadas à hipoxémia e à insuficiência energética, por exem pio quando do envelhecimento cerebral.

A presente invenção diz mais particularmente respeito a um processo para a preparação de novos derivados do ácido 2-(2,

3-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil)-acético, de fórmula geral

na qual

-Rl representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de ca deia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo, por um radical alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono

-R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical hidroxi, um radical alquilo com 1 a 4 átomo de carbono ou um radical alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono,

-R representa ou um radical hidroxilo, um radical alcoxi, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical benz/ loxi, ou um radical de fórmula geral A

(Α) na qual

- X e Y, iguais ou diferentes, representam cada um . um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com a 5 átomos de carbono, . um radical de fórmula geral

-CHZ-COOH (Α_χ) na qual

-Z representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um radical hidroxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um radical 4imidazolil-metileno, ou um radical benzilo eventualmente substi. tuído por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical hidroxi, . um radical de fórmula geral

-ch₂w (a₂) na qual

-4- W representa um radical dialquilamino-metileno de cadeia linear ou ramificada com 3 a 9 átomos de carbono, um radical 2-pirr£ lidinilo eventualmente substituído por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um radical benzilo, 1 -isocromanilo ou 1-isoquinolilo, . ou considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um radical 2-carboxi-2-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, piperidino eventualmente substitujL do por um radical fenilo ou alcoxifenilo com 7 a 10 át£ mos de carbono, ou 1-piparazinilo (eventualmente substi. tuído na posição 4 por um radical hidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono; carboxialquilo com 2 a 5 átomos de carbono; um radical benzilo eventualmente substituído por um radical alquilo comia 4 átomos de carbono, metileno-3,4-dioxi-benzilo, fenilo eventualmente substituí^ do por um radical alquilo com la 4 átomos de carbono ou trifluoro-metilo ou por um átomo de halogéneo ou por um radical 2-piridilo eventualmente substituído por um radical alquilo com la 4 átomos de carbono ou por um radical trifluorometilo) , sob a forma racémica ou de isómeros ópticos , e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico, quari do contêm um grupo salificável alcalino, ou dos seus sais de adição com uma base inorgânica ou orgânica, quando contêm um grupo salificável ácido, caracterizado pelo facto de: se condensar uma 2-benzofuranona de fórmula geral

(II)

na qual R^ e R£ têm os significados definidos antes, com um bromoacetato de alquilo ou de benzilo de fórmula geral

BrCHjCOR¹ (ui) na qual R* representa um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de car bono ou um radical benziloxi, para se obter um derivado da fórmula geral

Ia ch₂-cor‘ na qual R’, R^ e têm os significados definidos antes, a qual, em seguida, se pode submeter a uma hidrogenação catali tica para se obter um derivado do ácido 2-(2,5-dihidro-2-oxo-3-6-benzofuranil)-acético de fórmuía geral

Ib na qual R^ e R£ têm os significados definidos antes, que, em seguida, para se obter as amidas correspondentes, se faz reagir de início com cloreto de tionilo para se obter um halogeneto de acilo de fórmula geral

A	_r°'		IV
		-CH₂COCI

na qual R^ e R2 têm os significados definidos antes, e, que se condensa, em seguida, com uma amina de secundária de fórmula geral

(V) na qual X e Y têm os significados definidos antes,

F

Λ

para se obter compostos de fórmula geral

IC na qual R^, R2, Σ, e Y têm os significados definidos antes.

conjunto dos compostos de fórmula gerais I_&, 1^ e I_cforma os compostos de fórmula geral I, que, quando contêm uma função ácida ou básica, podem ser salificados respectivamente com uma base ou um ácido inor gânico ou orgânico, aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico , ou separados nos seus isómeros ópticos e depois eventualmente, salificados.

As 2-benzofuranonas de fórmula geral II, quando não e_s tão disponíveis no comércio, podem ser preparados por processos conhecidos. (J. Med. Chem.”, _5, p.551 (1972); patente de invenção norte-americana RQ 2. 515.698 de 4.07· 1950; Ber.” 50, p. 124 (1897)) ·

A condensação dos compostos de fórmula geral II com bro moacetatos de alquilo ou de benzido efectua-se na presença de um hidreto metálico, tal como 0 hidreto de sódio, no seio de um dissolvente orgânico anifro e à temperatura ambiente, de acordo com processos conhecidos C'J. Chem. Soc.” p. ?11, (1973); ”J.

Org. Chem.’’, 26, p. 4821 (1961)J .

A hidrogenólise dos compostos de fórmula geral I realiza-se na presença de paládio a 10% sobre carvão, à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica.

A condensação dos cloretos de ácidos de fórmula geral IV com as aminas de fórmula geral V realiza-se no seio de um dissolvente orgânico anidro tal como o benzeno, ou em meio £ quoso alcalino quando os compostos de fórmula geral V são aminoácidos.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico para a preparação de sais de adição dos compostos de fórmula geral I, pode-se citar os ácidos clorídrico, foâfóri co, cítrico, oxálico, sulfúrico, tartárico, maleico, mandéljl co, metano-sulfónico, etc...

Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação dos sais dos compostos de fórmula geral I, pode-se citar os hidróxidos de sódio, potássio, amó nio, etc...

Os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais são dota dos de propriedades farmacológicas muito interessantes e des. tinguem-se dos outros derivados do 2,3-dihidro-2-oxo-benzofu rano já conhecidos. Com efeito, os ensaios farmacológicos ” in vivo demonstraram que os compostos de acordo com a presente invenção exercem um potente efeito antihipóxico em animais.

Quando do envelhecimento ou a seguir a um acidente va_s cular cerebral, a fragilidade e a vulnerabilidade celular aumentadas são componentes fisiopatalógicos importantes para a pesquisa de novas terapêuticas visando proteger o cérebro mesmo quando em situação de incapacidade para responder a qualquer nova agressão resultante do seu meio circundante.

Uma tal agressão pode ser reproduzida sob a forma de uma deficente chegada de oxigénio e, por esse motivo, pelas suas consequências, existe uma estreita anologia entre a hipoxia e o envelhecimento cerebral. Esta anologia exprime-se especialmente pela diminuição das reservas energéticas do cérebro, menor resistência ao stress e diminuição da renovação da síntese dje pendente do oxigénio dos neurotransmissores.

Qs novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram ensaiados quanto à sua capacidade para prolongar a sobrevivência do tecido cerebral quando da hipoxia aguda no murganho, ou para manter a taxa de compostos energéticos tecidulares no rato submetido a um deficiente forne cimento de oxigénio ( ” Pharmacologie of Cerebral Ischemia” ,p. 554-539, (1968), Elsevier Science Publishers B. V., J. Krieglstein edt.). Nos dois tipos de experiência realizados, os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram comparados com compostos de referência que são o meclofenoxato, o piritinol e o piracetam (” Arz. Forsch. Drug. Res.”, 56 II, N99, p. 1314-1520 (1986) ).

Estes últimos foram escolhidos pelas suas indicações terapêuticas face a sintomas associados à senescência ou às sequelas de acidentes vasculares cerebrais, indicações reivindicadas com base no efeito antihipóxi e nootrópico sem in tervençao de efeito vascular. Os compostos do tipo miolítico ou adrenolítico foram portanto afastados.

Os ensaios farmacológicos nõ murganho demonstraram que os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção têm um efeito protector antihipóxico 2 a 8 vezes mais potente em relação ao do composto testemunha mais activo. No rato hipoxiado, os compostos preparados pelo proces^ so de acordo com a presente invenção exerceram os mesmos efeitos protectores sobre a energia cerebral que os compostos de referência, mas em doses 3 a 10 vezes inferiores, e confirmaram igualmente o grande interesse da sua utilização em terapêu tica.

Opondo-se nitidamente à morte cerebral e ao enfraquecimento energético tecidular quando de uma insuficiente chegada de oxigénio, os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção exercem um efeito antihipóxico marcado e são por consequência úteis no caso de síndromas isquémicos de qualquer localização, agudo, transitório ou progressivo, pois exercem as suas propriedades farmacológicas fa ce à insuficiente oxigenação que acompanha estes acidentes. As suas propriedades farmacológicas permitem a sua aplicação na correcção das perturbações ligadas à hipoxémia e à insuficiência energética por exemplo quando do envelhecimento cere bral

A presente invenção diz igualmente respeito às composi. ções farmacêuticas comportando como ingrediente activo pelo me nos um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a presente invenção, ou um dos seus sais com uma base ou ácido inorgânico ou orgânico aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou vários ex cipientes inertes e apropriados.

As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se, com vantagem, sob formas diversas tais como por exemplo, comprimidos, drageias, gélulas, trociscos ou outras preparações galénicas apropriadas para uma administração sublingual, supositórios, soluções injectáveis ou bebíveis.

A posologia pode variar largamente em função da idade, do peso do paciente, da natureza e da gravidade da afecção, assim como da via de administração.

A via de administração preferida é a via oral ou paren teral. Em geral, a posologia unitária está compreendida entre 0,5 θ 5C0 mg e a posologia diária, utilizável em terapêutica humana, está compreendida entre 0,5 θ 900 mg.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção e não a limitam de modo nenhum.

Os pontos de fusão indicados são medidos de acordo com a técnica Micro-Kõfler. Os espectros de infra-vermelho são obtidos com soluções dos compostos em Nujol. Os espectros de ressonância magnética nuclear do protão (R. Μ. N.) são regista dos a 60 MHz. As constantes físicas espectrais dos compostos

de fórmula geral I de acordo com a presente invenção estão in dicadas no quadro I.

EXEMPLO 1:

Ácido 2-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-3-benzofuranil)-acético.

ESTÁDIO A :

Éster benzi li co d.°_ácido_2--(_5-clo_ro-2,5_i-d.ihi_dro-2-_oxo-_3-fenil_>-’5_i2^£^Iizofuranil.)_-_a£é^i_co_₁

A uma suspensão de 0,204 mole de hidreto de sódio em 100 ml de dimetilformamida anidra, adiciona-se uma solução de 0,204 mole de 5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-benzofurano em 200 ml de dimetilformamida anidra. Mantém-se o meio reaccional sob agitação à temperatura ambiente durante uma hora, adiciona-se depois lentamente 0,224 mole de bromoacetato de benzilo e abandona-se o meio reaccional durante 12 horas à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reaccional sob vazio, hidrolisa-se com um litro de água, extrai-se a fase aquosa com duas vezes 250 ml de benzeno, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se o dissolvente. Lava-se o resíduo com éter isopropílico e filtra-se em seguida. Obtém-se deste modo 0,173 mole do composto.

-13Rendimento : 85 %

Ponto de fusão : 95°^cESTÁDIO B :

Em um balão de 2 litros, mistura-se 0,12? mole do éster benzilico obtido no estádio anterior, 2 g de paládio sobre carvão a 10 % e 700 ml de etanol anidro. Submete-se o meio a uma hidrogenação à temperatura ambiente sob pressão atmosférica. Uma vez absorvida a quantidade de hidrogénio necessária, filtra-se o catalisador e evapora-se o dissolvente. Lava-se o resíduo cristã lino com éter de petróleo e obtém-se após filtração 35 g de cris tais.

Rendimento : 90 %

Ponto de fusão : 199 ⁰ C.

EXEMPLO 2 a 6

Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo descrito no exemplo 1, utilizando no estádio A os deri vados de 2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-benzofurano adequados.

EXEMPLO 2

Ácido 2-(2,3-dihidro-5-fluoro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acé tico

Rendimento : 85 %

Ponto de fusão : 228 °C.

EXEMPLO 3 :

Ácido 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acético.

Rendimento : 95 %

Ponto de fusão : 184°c.

EXEMPLO 4

Ácido 2-[3-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil]-acético

Rendimento : 90 %

Ponto de fusão : 192 °C.

EXEMPLO 5

Ácido 2-(2,3-dihidro-5-hidroxi-2-oxo-3-fenil-3~benzofuranil)-acético .

Rendimento : 90 %

Ponto de fusão : 226 °C.

-15EXEMPLO 6

Ácido 2-(2,5-dihidro-5-nietoxi-2-oxo-5-f enil-5-benzofuranil)-acético

Rendimento : 85 %

Ponto de fusão : 188 °C.

EXEMPLO 7

Éster benzilico do ácido 2-(2,5-dihidro-5-hidroxi-5-oxo-5-fenil-5-benzofuranil)-acético.

Este composto foi preparado a partir da 2,5-dihidro-5-hidroxi-2-oxo-5-fenil-benzofurano de acordo com o processo descrito no estádio A do exemplo 1.

Rendimento : 35 %

Ponto de fusão : 96 °C.

EXEMPLO 8

Éster etílico do ácido 2-(5-cloro-2,5-dihidro-2-oxo-5-fenil-5-benzofuranil)-acético.

A uma suspensão de 42,8 mmoles de hidreto de sódio em ml de dimetilformamida anidra, adiciona-se, à temperatura ambiente, uma solução de 42,8 mmoles de 5-cloro-2,5-dihidro-2-oxo-5-fenil-benzofurano em 50 ml de dimetilformamida anidra. Agita-se durante uma hora a 20°C e adiciona-se 42,8 mmoles de bromoacetato de etilo. Agita-se durante 12 horas a 20 °C, con

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centra-se ο meio sob vazio, retoma-se o resíduo em 200 ml de uma solução clorídrica a 1 % , extrai-se a fase aquosa com benzeno, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, evapora-se o dissolvente e lava-se o resíduo cristalino com uma solução de éter etílico e acetona (90/10). Após filtração, obtém-se

25,8 mmoles de cristais.

Rendimento : 60 %

Ponto de fusão : 130 °C.

EXEMPLO 9

2-(5-cloro-2,3-diiiidro-2-oxo-3-f enil-3-benzof uranil)-1- 5-tri- fluoro-metil-2-piridinil)-piperazinilJ -1-oxo-etano.

ESTÁDIO A

Cloreto de 2-(5-cloi^>o-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acetilo.

A uma solução agitada e aquecida a 70 °C de 30,2 g de ácido 2-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acético em 250 ml de benzeno anidro, adiciona-se, gota a gota, 23,7 g de cloreto de tionilo bidestilado. Uma vez terminada a adição, a quece-se a refluxo até ao desaparecimento completo da libertação gasosa. Concentra-se 0 meio sob vazio, lava-se 0 resíduo com 200 ml de benzeno anidro e evapora-se 0 dissolvente. Repete-se duas vezes esta operação e deixa-se 0 composto cristalizar à temperatura ambiente. Lava-se os cristais com éter de petróleo,

-17filtra-se e obtém-se 51 g do composto puro.

Rendimento : 95 %

Ponto de fusão : 107°C.

ESTÁDIO B

A uma solução previamente arrefecida a 6°C de 10 g de cl£ reto do ácido obtido no estádio anterior ou em 200 ml de benzeno anidro, adiciona-se uma solução de 7,5 g de 4-(5-trifluorometil-2 -piridinil)-piperazina e de 5,15 g de trietilamina em 100 ml de benzeno anidro. Agita-se durante 2 horas a 20°C, concentra-se sob vazio, neutraliza-se o resíduo com uma solução de hidróxido de só· dio IN, extrai-se a fase aquosa duas vezes com 200 ml de diclorometano, lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se o dissolvente. Recristaliza-se o com posto bruto em etanol para se obter 5 g do composto.

Rendimento : 50 % Ponto de fusão : 228°C.

EXEMPLO 10

N,N-dietil-2-(5-cloro-2,5-dihidro-2-oxo-5-fenil-5-benzofuranil)-acetamida.

Preparou-se este composto de acordo com o processo des crito no exemplo 9, utilizando no estádio B a dietilamina.

Rendimento : 50 %

Ponto de fusão : 145°C.

EXEMPLO 11

N-metil-N- [2-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acetil]-leucina

A uma solução de 3 g de N-metilleucina em 70 ml de água e 40 ml de tetrahidrofurano adiciona-se 0,9 g de hidróxido de só dio. Arrefece-se em seguida o meio até 5°C e adiciona-se então simultaneamente e por pequenas porções uma solução de 7,5 g de cloreto de 2-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3 -benzcf uranil) -acetilo em 50 ml de tetrahidrofurano e uma solução de 0,9 g de hi dróxido de sódio em 22,7 ml de água de modo a manter o pH igual a 12. Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente e adiciona -se 22,7 ml de ácido clorídrico IN. Concentra-se o meio, filtra-se o precipitado obtido e dissolve-se a quente em uma mistura de etanol/metanol (50:50). Filtra-se e evapora-se o filtrado. Obtém-se deste modo o composto cristalino.

Rendimento : 65 %

Ponto de fusão : 183°C.

-19EXEMPLO 12

Cloridrato de N-metil-IT-dietilaminoetil-2-(5-cloro-2,3-dihidro-

2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acetamida.

Preparou-se este composto de acordo com o processo de_s crito no exemplo 9, utilizando no estádio B, a N-metil-N-dietila minoetil-amina e salificando em seguida o composto obtido com áci do clorídrico em solução em etanol.

Rendimento : 70 %

Ponto de fusão : 190°C.

EXEMPLO 13

N-[2-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acetil ] -prolina.

Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 11 , utilizando como aminoâcido a prolina.

Rendimento : 65 %

Ponto de fusão :>260°C.

EXEMPLOS 14 a 19

Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o processo descrito no exemplo 9, utilizando no estádio B as aminas fu'’'·

-20adequadas.

EXEMPLO 14

2-(5-çloro-2,5-dihidro-2-oxo-5-fenil-3-benzofuranil)-1-morfolino-1-oxo-etano.

Rendimento : 76 %

Ponto de fusão : 211°C.

EXEMPLO 15

Cloridrato de 2-(5-cloro-2,5-dihidro-2-oxo-5-fenil-5-benzofuranil) -1-Ç4-(2-hidroxi-etil)-piperazini]J -1-oxo-etano.

Rendimento : 25 %

Ponto de fusão : 255°C.

EXEMPLO 16

Cloridrato de 2-(5-cloro-2,5-dihidro-2-oxo-5-fenil-5-benzofuranil) -1-L4-(metileno-5,4-dioxi-benzil)-piperazinil] -1-oxo-etano.

Rendimento : 55 %

Ponto de fusão :?260°C.

EXEMPLO 1?

2-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-l-(4-benzil-piperazinil)-l-oxo-etano .

Rendimento : 65 %

Ponto de fusão : 155°C·

EXEMPLO 18

Cloridrato de 2-(5-cloro-2,3-dih.idro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil) —1—(Ã-(3-trifluorometil-fenil)-piperazinilj -1-oxo-etano.

Rendimento : 90 %

Ponto de fusão : 192°C.

| EXEMPLO 19

Cloridrato de 2-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil) -l-[4-(5-nietil-fenil)-piperazinilJ -1-oxo-etano.

Rendimento : 40 %

Ponto de fusão : 261°C.

ί

EXEMPLO 20 gioridrato de 2-( 5-fluoro-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-l-[4-(metileno-3,4-dioxi-benzil)~piperaziniíl -1-oxo-etano.

Este composto foi preparado de acordo com o processo des; crito no exemplo 9 a partir do cloreto de 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acetilo e da 4-(metileno-3,4-dioxi-benzil)-piperazina.

Rendimento : 45 % ponto de fusão : 195°C·

EXEMPLO 21

N-metil-N-2-[2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-aceti]Q-glicina.

Este composto foi preparado de acordo com o processo des crito no exemplo 11 a partir do cloreto de 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-b enzofuranil)-acetilo e da N-metil-glicina.

Rendimento : 55 %

Ponto de fusão : 120° C.

EXEMPLO 22

L,

-23Cloridrato de 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-1- [4-(metileno-3,4-dioxi-benzil)-piperazinilJ -1-oxo-etano.

Este composto foi preparado a partir do cloreto de 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acetilo e da 4-(metileno-3_i4-dioxi-benzil)-piperazina de acordo com o proce_s so descrito no exemplo 9.

Rendimento : 4-5 %

Ponto de fusão : 192°C.

EXEMPLO 23

Cloridrato de 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil)-l-E4-(metileno-3,4~⁽íioxi-'b^enzil)-piperazinilj -1-oxo-etano.

ESTÁDIO A

Éster benzilj.no ranil.)^a£é_ti_co__

Arrefece-se sob corrente de azoto uma mistura de 7,53 g de diisopropilamina em 150 ml de tetrahidrofurano anidro a -60°C. Adiciona-se, gota a gota, a esta temperatura, 46,6 ml de uma solução 1,6M de n-butillítio em hexano. Uma vez terminada a adição deixa-se subir a temperatura do meio reaccional até 5° C, agita-se

a mistura reaccional durante 10 minutos a esta temperatura, arre fece-se até -80° C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 10 g de 2,3-dihidro-2-benzofuranona em 150 ml de tetrahidrofurano anidro. Mantém-se durante 10 minutos a -80° C e depois durante 10 minutos a -60°0. Arrefece-se de novo até -80° C e adiciona-se uma solução de 18,8 g de bromoacetato de benzilo em 16,05 g de hexametilfosforotriamida. Deixa-se subir a temperatura até 20° C agita-se durante 1 hora a esta temperatura e hidrolisa-se a mistura reaccional a 0^o C com 26 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio. Em seguida, despeja-se o meio reaccional sobre

2,5 litros de uma solução de ácido clorídrico a 1%. Filtra-se o precipitado, dissolve-se em 200 ml de benzeno, lava-se a fase or gânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e evapora -se o dissolvente. Recristaliza-se o resíduo em éter de petróleo.

Rendimento : 90 %

Ponto de fusão : 88°C.

ESTÁDIO B

Áciblo i^hidro^2-oxo^-^enz^uranil)-· ac. é tico_

Obtém-se este ácido a partir do composto sintetizado no estádio anterior, de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio B.

ESTÁDIO C

Cloreto de_2-(.2,3-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil)-acetilo

Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 9, estádio A, a partir do ácido 2-(2,3-dihi dro-2-oxo-3-benzofuranil)-acético.

ESTÁDIO D

A uma solução previamente arrefecida até 10°C de 4,5 g de cloreto de 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil)-acetilo em 50 ml de benzeno anidro, adiciona-se uma solução de 9,4 g de 4-(metilen.o-3,4-dioxi-benzil)-piperazina em 100 ml de benzeno anidro. Agita-se durante 12 horas à temperatura ambiente, filtra-se o precipitado de cloridrato de amina e lava-se várias vezes com ben zeno. Eavam-se as fases orgânicas reunidas, secam-se sobre sulfato de sódio anidro e concentram-se sob vazio. Submete-se o compos to bruto obtido a cromatografia sobre 300 g de gel de sílica 70-230 malhas ( eluente: diclorometano 9,5 V metanol 2,5 V). DissojL ve-se o composto resultante (3 g) na quantidade mínima de acetona e cristaliza-se sob a forma de clorohidrato mediante adição de 1,5 ml de etanol clorídrico 5,07 N.

Rendimento : 35 %

Ponto de fusão : 188°C.

EXEMPLOS 24-25

Estes compostos foram preparados mediante condensação do cloreto de 2-(2,5-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil)-acetilo com as aminas adequadas de acordo com processo descrito no exemplo 23, estádio D.

EXEMPLO 24

2-(2,5-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil)-1-morfolino-l-oxo-etano.

Rendimento : 50 %

Ponto de fusão : 103°C.

EXEMPLO 25

Cloridrato de 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3~benzofuranil)-1-^4-(5-metil-benzil)-piperazinil] -1-oxo-etano

Rendimento : 50 % Ponto de fusão : 138°C.

EXEMPLO 26

Cloridrato de 2-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil)-l-£4-(3-metil-fenil)-piperazinilj -1-oxo-etano

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Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 23, utilizando no estádio A a 5-cloro-2,3-dihidro-2-benzofuranona e no estádio D a 4-(3-metil-fenil)-pi. perazina.

Rendimento : 25 °/o

Ponto de fusão : 160°C,

EXEMPLO 27

2-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-f en.il-3-benzofur anil)-1-^4- (4-trifluorometil-2-piridinil)-piperazinil] -1-oxo-etano.

Este composto foi preparado mediante condensação do clore to de 2-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acetilo com a 4“(4-trifluorometil-2-piridinil)-piperazina de acordo com o processo descrito no exemplo 9, estádio B.

Rendimento : 40 %

Ponto de fusão : 2o2°C.

EXEMPLO 28

N-C2-(5-cloro-2,5-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acetií] N-metil-fenilalanina.

Este composto foi preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 11 utilizando como ácido aminado a N-metil-fenilalanina.

Rendimento : 65 % Ponto de fusão : 13O-135°C.

EXEMPLO 29

Cloridrato de 2-(5~cloro--2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-l-(carboxi-4-metil-piperazinil)-l-oxo-etano.

Este composto foi preparado pelo processo descrito no exemplo 11 utilizando como aminoácido o ácido 2-piperazinil-a cético.

Rendimento : 80 %

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Ponto de fusão : 224°C.

EXEMPLOS 30 - 32

Os compostos a seguir indicados foram preparados mediante condensação do cloreto de 2-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acetilo com aminas adequadas de acordo com o pro cesso descrito no exemplo 9, estádio B.

-29EXEMPLO 30

2-( 5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil) - [3-( 3-metoxi-f enil)-piper'idinil]-l-oxo-etano.

Rendimento : 80 %

Ponto de fusão : 202°C.

EXEMPLO 31

2-(5-0101*0-2,3-dihidro-2-oxo-3-fenil-3-t>enzofuranil)- [ (N-l-iso cromanil-metil)-N-metil] -1-amino-l-oxo-etano.

Rendimento : 70 %

Ponto de fusão : 159°C.

EXEMPLO 32

Çloridrato de 2-(5-clo^o~2-oxo-3-fenil-3-t>enzofuranil)- [(1-etil-2-pirrolidinil)-metilJ-l-metilamino-l-oxo-etano.

Rendimento : 40 %

Ponto de fusão :218°C.

EXEMPLO 33

2-(2,3-dihidro-5-metil-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-1-^4-(4-fluo-

ro-fenil)-piperazinil]-l-oxo-etano.

Este composto foi preparado mediante condensação do cl£ reto de 2-(2,3-dihidro-5-metil-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-acetilo com a 4-(4-fluoro-fenil)-piperazina de acordo com o proces so descrito no exemplo 9, estádio B.

Rendimento : 82 %

Ponto de fusão : 120°C.

EXEMPLO 34

Cloridrato de 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-propil-3-benzofuranil)-l-[4-(3,4-metilenodioxi-benzil)-piperazinil]-l-oxo-etano.

ESTÁDIO A

Éster benzí.lico úo_á£Ído_(_<2,2-dihidr£-2-£X£-3-pr£pi₍l-b£nz o £ur ani_l) _-a£e_t ^£0^

A uma suspensão de 0,204 mole de hidreto de sódio em 100 ml de dimetilformamida anidra, adiciona-se uma solução de 0,204 mole de 2,3-dihidro-2-oxo-3-propil-benzofurano em 2C0 ml de dimetilformamida anidra. Mantém-se o meio reaccional sob agitação à temperatura ambiente durante uma hora, adiciona-se depois 0,224 mole de bromoacetàto de uenzilo e deixa-se o meio reaccional durante 12 horas em repouso à temperatura ambiente. Concentra-se a

mistura reaccional sob vazio e hidrolisa-se com um litro de água, extrai-se a fase aquosa com duas vezes 250 ml de benzeno, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se o dissolvente. Lava-se o resíduo cristalizado com éter isopropílico e filtra-se para se obter 0,173 mole de um óleo amarelo claro.

Rendimento : 85 %.

ESTÁDIO B

Ácido-(2,3-dihidro-2-oxo-3-propil-3-benzofuranil)-acético

Em um balão de 2 litros mistura-se 50 g do éster benzílico obtido no estádio anterior, 2 g de paládio sobre carvão a 10 % e 700 ml de etanol anidro. Submete-se o meio a uma hidrogenação à temperatura ambiente sob pressão atmosférica. Uma vez absorvida a quantidade necessária de hidrogeneto, filtra-se o catalisador e'evapora-se ó dissolvente. Lava-se o resíduo cristalino com .éter de .petróleo e isola-se os cristais após filtração.

Rendimento : 70 %

Ponto de fusão : 117°C.

ESTÁDIO C

Çl£^r£to de_2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-propil-3-benzofuranil)-acetilo.

-32A uma solução agitada e aquecida a 70°C de 23,4 g de ácido (2,3-dihidro-2-oxo-3-propil-3-benzofuranil)-acético em 250 ml de benzeno anidro, adiciona-se, gota a gota, 23,7 g de cloreto de tionilo bidestilado. Uma vez terminada a adição, aquece-se até ao desaparecimento completo da libertação gasosa. Concentra-se ó meio reaccional sob vazio, lava-se o resíduo com 200 ml de benzeno anidro e evapora-se o dissolvente. Repete-se esta operação duas vezes para se obter um óleo muito espesso que não cristaliza.

Rendimento : 95 %.

ESTÁDIO D

A uma solução previamente arrefecida até 6°C de 7,35 g (31,1 mmoles) do cloreto de ácido obtido no estádio anterior em 200 ml de benzeno anidro, adiciona-se uma solução de 6,85 g de

4-(3,4-metilenodioxi-benzil)-piperazina e 3,15 g de trimetilamina em 100 ml de benzeno anidro. Agita-se durante duas horas a 20°C, concentra-se sob vàzio, retoma-se com benzeno, lava-se a fase orgânica, com água seca-se sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se o dissolvente. Recristaliza-se o resíduo em uma mistura de éter isopropílico e álcool isopropílico (47:10). Dissolve-se os cristais assim obtidos em etanol e adiciona-se uma quantidade adequada de uma solução de ácido clorídrico em e.tanol, concentra, -se o meio reaccional e adiciona-se éter etílico para cristalizar o cloridrato formado.

Rendimento : 60 % Ponto de fusão : 170-175°C.

EXEMPLOS 35-37

Estes compostos foram preparados mediante condensação do cloreto de 2-[5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-(^zi--metil-fenil)-3-benzofuranil]-acetilo com as aminas adequadas.

EXEMPLO 35

Cloridrato de N-metil-N-dietilaminoetil-2-Q5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-(4—metil-fenil )-3-benzofuranil] -acetamida.

Rendimento : 37 %

Ponto de fusão : 140°C.

EXEMPLO 36

Cloridrato de N-metil-N-diisopropilaminoetil-E5-cloro-2.3-dihidro-2-oxo-3-(4-metil-fenil)-3-benzofuranilJ-acetamida.

Rendimento : 30 %

Ponto de fusão : 190°C.

EXEMPLO 37

Cloridrato de 2-[5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-3-(4-metil-fenil)-3-benzofuranil]-1-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazinil3-l~oxo-etano.

Rendimento : 33 %

Ponto de fusão :>260°C

QUADRO I

Quadro I (continuação)

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-45ESTUDO FARMACOLÓGICO

EXEMPLO 38

Hipoxia aguda no murganho

Murganhos CD1 (Charles River), do sexo masculino, tendo recebido 30 minutos antes por via intraperitoneal o composto a ensaiar ou um composto testemunha, são submetidos a uma hipoxia aguda do tipo hipobárica. Para isso, os murganhos são colocados em um recinto fechado em que a pressão atmosférica pode diminuir rapidamente (em 30 segundos) até um valor de 160 mbars, o que provoca a morte de todos os animais, aproximadamente 15 segundos depois da obtenção desta pressão hipóxica.

A sobrevivência do cérebro é apreciada pela medida do tempo de aparecimento do último suspiro respiratório.

tempo de sobrevivência de um lote tratado é comparado com o de um lote testemunha que apenas recebeu o dissolvente.

A percentagem de aumento do tempo de sobrevivência após o tratamento dos animais com os compostos de acordo com a presente invenção está indicada no quadro II (Valores sublinhados p <0,05) ·

Como demonstra o quadro II, os compostos de acordo com a presente invenção exercem um potente efeito antihipóxico muito superior ao dos compostos de referência. Com efeito, na dose de 100 mg/kg, o meclofenoxato, o piritinol e o piracetam apenas aumentam o tempo de sobrevivência cerebral dos animais em 22 % e

% e 11 %, respectivamente. A protecção só é significativa para o piritinol.

Na mesma dose, os compostos de acordo com a presente invenção têm um efeito protector 2 a 8 vezes mais potente do que este último composto. 0 aumento do tempo de sobrevivência é por exemplo de 100 % para o composto dos exemplos 16 e 20, 126½ para o composto do exemplo 22, superior a 130% para os compostos dos exemplos 15 e 26 e superior a 180% para os compostos dos exemplos 9 e 12.

QUADRO II

Percentagem de aumento do tempo de subrevivência

Compostos	3	DOSES mg/kg (I.P.)	1000
10	30	100	200	300 600
Meclofenoxato			+ 4	+ 22		+ 190
Pi ri ti nnl	-		+ 13	+ 27	+ 77
Piracetam				+ 11			+ 25
Ex. 1	+ 46
Ex. 2	+ 38
Ex. 3	+ 29
Ex. 4	+ 17
Ex. 5	+ 69
Ex. 6	+ 41
Ex. 7				+ 14		+ 156
Ex. 8	+ 52
Ex. 9	+ 65	+ 82	+ 77	+ 183	*·
Ex. 10	+ 97
Ex. 11	+ 159
Ex. 12	+ 32	+ 41	+ 84	+ 185
Ex. 13	+ 8
Ex. 14	+ 88
Ex. 15		+ 34	+ 41	+ 139	+ 203
Ex. 16			+ 64	+ 100
Ex. 17			+ 40	+ 66
Ex. 18		+ 41	+ 53	+ 88		+ 103
Ex. 19	+ 76
Ex. 20		+ 52	+ 104	+ 100		+ 128
Ex.21	+ 14
Ex. 22		+ 11	+ 42	+ 126
Ex. 26		+ 52	+ 53	+ 135		+ 190
Ex. 27		+ 36	+ 59	+ 76
Ex. 28	+ 90
Ex. 29			+ 32	+ 66
Ex. 30		+ 32	+ 36	+ 103
Ex. 32	+ 26

-48EXEMPLO 39

Hipoxia aguda no rato

Ratos Fischer 344 (charles River), do sexo masculino, ten do recebido 30 minutos antes o composto a ensaiar ou um composto de referência, são submetidos a uma deficiente chegada de oxigénio estando colocados em um recinto normobárico em que a composição da mistura gasosa circulante pode ser trocada com precisão. Enquanto os ratos testemunhas respiram uma mistura gasosa contendo 21% de oxigénio e 79% de azoto, os ratos hipoxiados respiram durante 2 minutos uma mistura de 3% de oxigénio e 97% de azoto.

Uma vez terminado o período hipóxico, os animais são rapi damente sacrificados por imersão total em azoto líquido. 0 cerebro congelado é colhido e os compostos energéticos (ATP, ADP, AMP) são extraídos e doseados de acordo com o método de luminiscência da luciferina.

A carga energética tecidular (EC) é calculada de acordo com a fórmula de ATKINSCN:

EG = ^{ATP +1/2 ADP}

ATP + ADP + AMP

Os resultados de^st^e estudo estão indicados no quadro III adiante

A hipoxia conduz, nos animais testemunhas, a uma diminui ção da taxa de ATP tecidular (-74,2%) acompanhada de um aumento dos compostos mono-e difosfatados (AMP, ADP). É o que traduz a diminuição da carga energética total (-25,3%).

Na dose de 300 mg/kg, o piracetam apenas exerce uma peque na protecção inibindo somente de 3,9% os efeitos da hipoxia sobre a taxa de ATP.

Na mesma dose, o meclofenoxato inibe de 59,7% de 69,6% os efeitos da hipoxia respectivamente sobre a taxa de ATP e a carga energética. Um tal efeito é observado com uma dose de 100 mg/kg ou 30 mg/kg de compostos de acordo com a presente invenção.

Nas mesmas condições, o piritinol na dose de 100 mg/kg exerce um efeito mais modesto. A queda de ATP é inibida de 23% en quanto a da carga energética é inibida de 35%· É necessário administrar a forte dose de 300 mg/kg para se observar um nítido efei. to antihipóxico

QUADRO III

HIPOXIA AGUDA NO RATO

Ratos testemunhas em normoxia :ATP=2,373junoles/g EC=O,959 Ratos testemunhas em hipoxia : ATP=-74,2% EC=-25,3%
COMPOSTOS	DOSE mg/kg I.P.	% DE INIBIÇÃO DOS EFEITOS DA HIPOXIA
ATP	_vrt ¹ EC
Meclofenoxato	300	59.7	69.6
píritinol	030 888	11,1	16,6
Pirar.fttam	300	3,9	1,6
Fxemnlo 1	100	54	61.7
Exemnlo 9	030	65,6	60,1
Exeirolo 16	100 .	77,5	76,3
Exemplo 2o	030 100	56,9 70,2	61,3 71,5
Exemplo 25	100	50,5	52,6

CyZ

-51COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

EXEMPLO 40

G-élulas doseadas com 20 mg de cloridrato de 2-(2,3-dihidro-5-f luoro-2-oxo-3-f enil-3-benzof uran.il)-1- [4-(metileno-3,

4-dioxi-benzil) -piperazin.il ]-l-oxo-etano.

Cloridrato de 2-(2,3-dihidro-5-fluoro-2-oxo-3-fenil-3-benzofuranil)-l-[4-(metileno-3,4-dioxi-‘benzil)-piperazinil]-l-oxo-eta no- --------------------------- 20mg

Amido de milho- --------------------- 15mg

Lactose- ------------------------ -25mg

Talco- -------------- -- __________ ^mg

Para uma gélula n^ J

Claims

Reivindicações Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual: - R^ representa um ãtomo de hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical fenilo eventualmente substituído por um ãtomo de halogéneo, por um radical alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo, —CH2W (a2) na qual W representa um radical dialquilaminometileno de cadeia linear ou ramificada com 3 a 9 átomos de carbono, um radical 2-pirrolidinilo eventualmente substituído por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um radical benzilo, um radical 1—isocromanilo ou um radical 1-isoquinolilo, . ou, considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um radical 2-carboxi-2—pirrolidinilo, 4-morfolinilo, piperidino eventualmente substituído por um radical fenilo ou alcoxifenilo com 7 a 10 átomos de carbono, ou 1-piperazinilo (eventualmente substituído na posição 4 por um radical hidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquilo com 2 a 5 átomos de carbono, um radical benzilo eventual mente substituído por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, 3,4-metileno-dioxi-benzilo, fenilo eventualmente substituído por um radical alquilo com

1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical trifluorometilo, ou por um átomo de halogéneo, ou por um radical 2-piridilo eventualmente substituído por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical trifluorometilo), sob forma racémica ou de isómeros ópticos, e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitãvel sob o ponto de vista farmacêutico, quando contêm um grupo alcalino salificável ou dos seus sais de adição com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando contêm um grupo ácido salificâvel, caracterizado pelo facto:

de se condensar uma 2-benzofuranona de fórmula geral

II com um bromoacetato de alquilo ou de benzilo de fórmula geral

BrCH₂COR'

III na qual R* representa um radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical benziloxi, para se obter um derivado de fórmula geral ch₂-cor' ^Ia na qual R',

R^ e R₂ têm os significados definidos antes, o qual, em seguida:

se pode submeter a uma hidrogenação catalítica para se obter um derivado do ácido 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil)-55-

-acético de fórmula geral na qual e R₂ têm os significados definidos antes, o qual, em seguida:

. ou se salifica eventualmente com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . ou para se obter as amidas correspondentes, se faz reagir de início com cloreto de tionilo para se obter um halogeneto de acilo de fórmula geral

IV na qual e se condensa em

Rj. e R₂ têm os significados definidos antes, seguida com uma amina secundária de fórmula geral

HN

X e Y têm os significados definidos antes, na qual

V para se obter um composto de fórmula geral

-56um radical hidroxi, um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono,

- R representa ou um radical hidroxi, um radical alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical benziloxi, ou um radical de formula geral (A) na qual,

- X e Y, iguais ou diferentes, representam, cada um, . um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 5 átomos de carbono, . um radical de fórmula geral

- CHZ - COOH na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um radical hidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um radical 4-imidazolil-metileno ou um radical benzilo eventualmente substituído por um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou por um radical hidroxi, . um radical de fórmula geral

Ic na qual R^, X e Y têm os significados definidos antes, que, em seguida, se pode eventualmente salificar com uma base acei tãvel sob o ponto de vista farmacêutico quando contém um grupo acido, ou com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando contêm um grupo alcalino salificãvel,

RESUMO

58Processo para a preparação de novos derivados do ácido

2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil)-acético

Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral sob forma racémica ou de isómeros opticos, e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando contêm um grupo salificãvel alcalino, ou dos seus sais de adição com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando contêm um grupo salificãvel ácido, caracterizado pelo facto:

de se condensar uma 2-benzofuranona de fórmula geral com um bromoacetato de alquilo ou de benzilo de fórmula geral .0

II

BrCHjCOR' III para se obter um derivado de formula geral o qual se pode submeter em seguida a uma hidrogenação catalítica parasse obter um derivado do acido 2-(2,3-dihidro-2-oxo-3-benzofuranil)-acético de fórmula geral o qual em seguida

- ou se salifica eventualmente com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,

- ou para se obter as amidas correspondentes se faz reagir de início com um cloreto de tionilo para se obter um halogeneto de acilo de fórmula geral • · · secundaria de formula geral

IV para se obter compostos de formula geral

Ic que se podem salificar eventualmente, em seguida, com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando contêm um grupo ãcido, ou com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando contêm um grupe alcalino salificável.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são utilizáveis como medicamentos.