CZ112699A3 - Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ112699A3
CZ112699A3 CZ991126A CZ112699A CZ112699A3 CZ 112699 A3 CZ112699 A3 CZ 112699A3 CZ 991126 A CZ991126 A CZ 991126A CZ 112699 A CZ112699 A CZ 112699A CZ 112699 A3 CZ112699 A3 CZ 112699A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
compounds
formula
disease
treatment
Prior art date
Application number
CZ991126A
Other languages
English (en)
Inventor
Gihad Dargazanli
Pascal George
Patrick Lardenois
Jonathan Frost
Johannes Schoemaker
Maria-Carmen Renones
Pascale Maget
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ112699A3 publication Critical patent/CZ112699A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Lardenois Patrlck, Bourg-la-Reine, FR;
Frost Jonathan, Wissous, FR;
Schoemaker Johannes, Glf-sur-Yvette, FR; Renones Maria-Carmen, Enghien-les-Bains, FR;
Maget Pascale, Chilly-Mazarin, FR;
(74) Zástupce:
Hakr Eduard Ing., Přístavní 24, Praha 7, 17000;
(54) Název přihlášky vynálezu:
Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-l-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují (57) Anotace:
Sloučeniny vzorce I, kde n je číslo 0, 1, 2 nebo 3, Ri je atom vodíku, atom halogenu, methylová skupina nebo methoxyskupina, R2 je atom vodíku nebo methylová skupina a R3 je atom vodíku nebo jeden nebo dva atomy halogenu. Použití při léčení.
(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.6: ’
C 07 D 417/12 A 61 K 31/425 A 61 K 31/445
···· ·· • ·
176876/ΗΚ
9 9
9999
Deriváty Ν-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast „techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů N-(2-benzothiazolyl)-1piperidinethanaminu, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Pods t a ta_.yyaálg. zlu
Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I
(I) kde n je číslo 0, 1, 2 nebo 3;
Rx je atom vodíku, atom halogenu, methylová skupina nebo me t hoxy s kup i na;
R2 je atom vodíku nebo methylová skupina a
R3 je atom vodíku nebo jeden nebo dva atomy halogenu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinami.
V souladu s předkládaným vynálezem mohou být sloučeniny vzorce I připraveny podle způsobu ilustrovaného schématem, které následuje.
4444 44
4 4 · 4 4
444 4 44 444'
4444 4444 4
V případě sloučenin, kde R2 je atom vodíku a podle schématu 1, se sloučenina vzorce II, kde Rx je definováno výše, reaguje s chloracetylchloridem vzorce III za podobných podmínek, jako je popsáno v Bull. Soc. Chim., Francie (1962) 736-737, to znamená ' v aprotickém rozpouštědle, například v dioxanu, při teplotě 20 až 100 °C.
Získá se amid vzorce IV, který se reaguje s piperidinem vzorce V, kde n a R3 jsou definovány výše,, v aprotickém rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, při teplotě 50 až 80.°C a v přítomnosti anorganické báze, například uhličitanu draselného.. Získá Se amid vzorce VI, . který se nakonec redukuje na amin obecného vzorce I (R2 je atom vodíku) pomocí jednoduchého nebo komplexního redukčního činidla, jako je hydrid alkalického kovu nebo jiný kovový hydrid, například lithiumaluminiumhydrid, hydrid boru, komplex hydrid boru/tetrahydrofuran nebo komplex hydrid boru/methylsulfid nebo hydrid hliníku, v aromatickém nebo etherickěm inertním rozpouštědle, například v toluenu, xylenu, diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě 30 až 140 °C v závislosti na rozpouštědle.
•4 »···
4444 44 • 4 · · 4 4 4 44 4 • 4 4 4 4 · · 44 4
444 4 44 4 4 4 444
44 4 4 44 4 4 4
Schéma 1
C1CH2COCI (III)
99·· ·♦ ·· ···· ·* ·♦ ·········· • · · · · 9 · · · · ······ ········ ···· · · 9 · 9 9 ·« ·· ·9 »9 ·· ··
V případě sloučenin obecného vzorce I, kde R2 je methylová skupina.a podle schématu 2, se sloučenina obecného vzorce II, kde R2 je definováno výše, reaguje nejprve se směsí anhydridu kyseliny octové a kyselinou mravenčí za podobných podmínek, jako je popsáno v Tetrahedron Letters (1982) 23 (33) 3315-3318 a v J. Med. Chem. (1966) 9, 830-832, to znamená v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, při teplotě 20 až 40 °C a N-formylový meziprodukt, který se takto připraví, se potom redukuje tak, jak je uvedeno výše ve vztahu ke sloučenině vzorce VI za získání N-methyl-2-benzothiazolaminu .obecného vzorce VII.
Odděleně se piperidinová sloučenina obecného vzorce V, kde n a R3 jsou definovány výše, reaguje s 1-brom-2-chlorethanem za standardních podmínek pro tento typ reakcí, to znamená v polárním rozpouštědle, například N,N-dimethylformamidu, v přítomnosti anorganické báze, například uhličitanu draselného, při teplotě 50 až 80 °C.
Získá se chlorovaný derivát obecného vzorce IX, který se nakonec reaguje s N-methyl-2-benzothiazolaminem vzorce VII v polárním rozpouštědle, například . N,N-dimethylformamidu, v přítomnosti anorganické báze, například uhličitanu draselného, při teplotě 80 až 100 °C, za získání sloučeniny obecného vzorce I (R2 je methylová skupina).
Schéma 2
(Π)
1) (CH3C0)20 / hco2h
2) LíA1H4
BrCH2CH2Cl (VIII)
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou komerčně dostupné.
Výchozí sloučeniny vzorce V jsou komerčně dostupné nebo jsou popsány v patentové přihlášce EP-0109317 a EP-0524846.
Příklady, které následují, podrobně. ilustrují přípravu některých sloučenin podle vynálezu. Elementární analýza, IČ a NMR spektra odpovídají strukturám požadovaných sloučenin.
«i ···· ·· «· ··«· ·· ♦ · • · · ···*·«» • · 9 9 · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 999 999 ζ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Příklady provedení vynálezu
Čísla 'sloučenin uvedených v závorkách odpovídají 'číslům uvedeným v tabulce níže.
Příklad 1 (sloučenina č. 1)
N~ (2-Benzothiazolyl)-4-fenyl~1-piperidinethanamin
1.1 N-(2-Benzothiazolyl)-2-^chloracetamid g (0,1 mol). 2-benzothiazolaminu a 2 00. ml dioxanu se umístí do 11 baňky s kulatým dnem, směs se míchá do úplného rozpuštění, přidá se roztok 11,3 g (0,1 mol) chloracetylchloridu a směs se zahřívá v olejové lázni na 50 °C 24 hodin. Přidá se dalších 5,6 g (0,05 mol) chloracetylchloridu rozpuštěného v 50 ml dioxanu a zahřívání na 50 °C pokračuje přes noc. Směs se nechá vychladnout a sraženina se odfiltruje, promyje malým množstvím: dioxanu a potom petroetherem a suší se v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 25,49 g produktu, který se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.
1.2 N-(2-Benzothiazolyl)-4-fenyl-l-piperidinacetamid
2,63 g (0,01 mol) hydrochloridu N-(2-benzothiazolyl)-2 chloracetamidu, 1,61 g (0,01 mol) 4-fenylpiperidinu, 2,76 g uhličitanu draselného a 80 ml N,N-dimethylformamidu se umístí do 500ml baňky s kulatým dnem á směs se zahřívá 3,5 hodiny na 50 °C. Směs se nechá ochladnout, přidá se 160 ml vody a sraženina se odfiltruje a suší. Získá se 3,15 g produktu, který se použije bez čištění v dalším kroku.
1.3 N-(2-Benzothiazolyl)-4-fenyl-1-piperidinethanamin
430 mg (0,112 mol) Lithiumaluminiumhydridu a potom 60 ml terahydrofuranu. se umístí do 500ml baňky s kulatým dnem a ···· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · _ ····· · * · »· « / ··· · ···· suspenze se zahřeje k varu. Přikapou se 2 g (0,0056 mol) N-(2benz.othiazolyl)-4-fenyl-1-piperidinacetamidu rozpuštěného v 30 ml tetrahydrofuranu a zahřívání, pokračuje dalších 15 minut. Směs se ochladí, přidá se· '56 ml ethylacetátu a 22 ml. vody, organická vrstva se po usazení oddělí, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a plejovitý zbytek se suší za sníženého tlaku. Získá se 2,48 g surového produktu, který se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 9:1 dichlormethan a methanol za získání 1,6 g světle žlutého oleje, který krystalizuje. Po rekrystalizaci z 2-propanolu a sušení za. sníženého tlaku se izoluje 0,81 g sloučeniny.
Teplota tání: 140-141 °C.
Příklad 2 (sloučenina č. 3)
Ethandíoát N-(2-benzothiazolyl)-4-[(4-fluorfenyl)methyl]-lpiperidinethanaminu
2.1 N-(2-Benzothiazolyl)-4-[(4-fluorfenyl)methyl]-l-píperidinacetamid
2,26 g (0,008.6 mol) hydrochloridu N-(2-benzothiaolyl)-2 chloracetamidu, 2,29 g (0,01 mol) hydrochloridu 4-.[(4fluorfenyl)methyl]piperidinu, 4,14 g ' (0,03 mol) uhličitanu draselného a 80 ml N, N-dimethylformamidu se zavede, do 500ml baňky s kulatým dnem a směs se zahřívá 2,5 hodiny na 50 °C. Směs se nechá ochladnout, přidá se 240 ml vody, směs se ochladí v ledové lázni a bílá sraženina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a suší se v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se '2,9 g produktu, který se rekrystaluje z 3 0 ml ethanolu. Po sušení se získá 2,42 g sloučeniny.
Teplota tání: 141-142 °C.
• » ······ ······ • · · · ' · · · · · · • · · ······« φφ·*·· · · ··· ··· g ··♦····· · ·
2.2 Éthandioát- N-(2-benzothiazolyl)-4-[(4-fluorfenyl)methyl]1-piperidinethanaminu
1.3 g (0,00349 mol) N-(2-benzothiazolyl)-4-[(4-fluorfenyl)~ methyl]-1-pipe.ridinacetamidu se . rozpustí v 25 ml suchého tetrahydrofuranu a v dusíkové atmosféře se zavede do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, přidá se 1,09 ml, což jsou 3 ekvivalenty, komplexu boran/methylsulfid a směs se zahřívá 4 hodiny k varu. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidá se směs53 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 25 ml methanolu a směs se zahřívá znovu k varu 1,5 hodiny a nechá se stát přes noc. Ke směsi se přidává koncentrovaný hydroxid sodný dokud se pH nezmění na alkalické a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organická vrstva se promyje.vodou, suší se nad síranem sodným a filtruje se a filtrát se odpaří ze sníženého tlaku. Získá se 1,6 g Olejovitého produktu, který se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 95:5 dichlormethan a methanol. Získá se 0,83 g neprůhledného oleje, který se rozpustí v 2-propanolu s jedním ekvivalentem kyseliny šťavelové. Po rekrystalizaci, filtraci a 'sušení se izoluje 0,73 g sloučeniny.
Teplota tání 155-156 °C.
Příklad 3 (sloučenina č. 4)
Éthandioát N- (2-benzothiazolyl)-N-methyl-4-(fenylmethyl)-1piperidinethanaminu
3.1'·, N-methyl-2-benzothiazolamin
10,2 ml anhydridů kyseliny octové se zavede do baňky s kulatým dnem, za míchání se přikape 4,3 ml kyseliny mravenčí a směs se zahřívá 2 hodiny na 50 °C.. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 10 ml suchého tetrahydrofuranu; přikape se ···· ·· ·* ···· ·· ·· • · · · · ··· · · roztok 11,25 g (0,075 mol) 2-benzothiazolaminu v 30 ml suchého tetrahydrofuranu t.ak, aby teplota nepřekročila 40 °C a směs se nechá stát 2 dny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a krystalický zbytek se dvakrát promyje petroletherem a suší se v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 13 g meziproduktu N(2-benzothiazolyl)formamídu. Připraví se suspenze 0,854 g (0,0224 mol) lithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu a zahřeje se k varu , a přidá se roztok 2 g (0,0112 mol) formylového meziproduktu v . 100 ml tetrahydrofuranu a zahřívání
pokračuje 30 minut. Směs se ochladí, přidá se 100 ml
ethylacetátu, přikape se 3 8 ml vody, organická vrstva se. po
usazení oddělí a odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se
krystalizuj e z petroletheru, odfiltruj e se a suší se
v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 1., 5 g sloučeniny.
3.2 1-(2-Chlorethyl)-4-(fenylmethyl)piperidin
2,5 g (0,02 mol) 4-(fenylmethyl)piperidinu rozpuštěného v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamídu se zavede do baňky s kulatým dnem, přidá se 2,86 g (0,02 mol) l-brom-2-chlorethanu a' 2,76 g (0,02 mol) uhličitanu draselného a směs se míchá energicky 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se nalije do 250 ml ledové vody a extrahuje se dvakrát 150 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solankou a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 7 g olejovitého produktu, který se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 2,1 g čistého produktu ve formě oleje.
3.3 Ethandioát N-(2-benzothiazolyl)-N-methyl-4-(fenylmethyl)1-piperidinethanaminu g (0,00421 mol) 1-(2-chlorethyl)-4 -(fenylmethyl)piperidinu se rozpustí v 25 ml N,N-dimethylformamidu, přidá se 0,7 g (0,00426 mol) N-methyl-2-benzothiazolaminu a 0,8 g uhličitanu draselného
0000 00' ·· ···· 00 ··
0 0 0 0 0 0 0 0 0 • ••••0 00··
Ί Λ 00 0 0 0 · 00 000.000
-L V 0 00 0 0 00 0 0 0 • 0 00 00 00 00 00 a směs.se zahřívá 1 hodinu na 100 °C. Směs se ochladí'v ledové lázni, přidá se 50 ml vody, směs se extrahuje dvakrát 100 ml ethylacetátu a organická vrstva se promyje solankou a odpaří se. Získá se olejovitý zbytek, který se čistí pomocí dvou následných chromatografií na koloně silikagelu, nejprve za eluce směsi 90:10 dichlormethan a methanol a potom za eluce ethylacetátem. Získá se 0., 3 g sloučeniny, 0,1 g se jí převede do formy oxalátu v ethanolu.
Teplota tání: 164-166 °C.
Příklad 4 (sloučenina č. 1.1)
N- (2-Benzothiazolyl) -4- [2- (4-fluor fenyl) ethyl ] -1-piperidinethanamin
4.1 N-(2-Benzothiazolyl)-4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-1piperidinacetamid
2,63 g (0,01 mol) hydrochloridu N-(benzothiazolyl)-2-chloracetamidu, 2,44 g (0,01 mol) hydrochloridu 4-[2-(4-fluorfenyl) ethyl]piperidinu, 4,14 g (0,03 mol) uhličitanu draselného a 80 ml N,N-dimethylformamidu se umístí do 500ml baňky s kulatým dnem a směs se zahřívá 3,5 hodiny ,na 50 °C. Směs se nechá ochladnout, přidá se 240 ml. vody a směs se extrahuje 300 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a filtruje se a filtrát se potom s odpaří za sníženého tlaku. Získá se hnědý olejovitý produkt, který se v dalším kroku použije bez čištění.
4444 44 ·· ···· «4 44
444 44 4 4··· • 4 · · · 4 4 · 4 4
-- 4 4 · 4444444· ··· _L1 ··· 4 4»4· 4 4
4.2' Ν-(2-Benzothiazolyl)-4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-1-piperidinethanamin
0,96 g (0,025 mol) lithiumaluminiumhydridu a 140 ml suchého tetrahydrofuranu se umístí pod dusíkem do 500ml tríhrdlé baňky s kulatým dnem, suspenze se. zahřeje k varu a přikape se 5,0 g (0,01 mol) N- (2-benzothiazolyl) -4-[2-(4-f luorf enyl).ethyl]-1piperidinacetamidu rozpuštěného v 60 ml suchého tetrahydrofuranu a zahřívání pokračuje 30 minut. Směs se ochladí, přidá se 140 ml. ethyiacetátu a 51 ml vody, organická vrstva se oddělí, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí 9:1 dichlormethan a methanol. Získá se 1,6 g oleje, který krystalizuje.' Po rekrystalizaci ze směsi ethanol a voda a sušení za sníženého tlaku se izoluje 1,23 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 107-108 °C.
Tabulka, která následuje, ilustruje chemické struktury a fyzikální vlastnosti několika sloučenin podle vynálezu. V kolonce „sůl značka znamená sloučeninu v základním stavu, „ox. znamená oxalát nebo ethandioát a „fum. znamená fumarát nebo (E)-2-butendioát. Molární poměr kyselina/báze je uveden v závorkách.
···· ·· '·· ···· ·· ·· ·· · · · · · »· · φ · · · » · · ··.· '·· «·· · ·· ··· ·*· ·Β« · · · · · · ' · • Β «· »· · » Β · · ·
Tabulka
č. n R1 *3 Sůl T.t. (°C)
1 0 H H H — 140-141
2 1 H H H ox. (1,05:1) 141-142
3 1 H H 4-F ox. (1:1) 155-156
futn. (1,2:1) 150-151
4 1 H CH3 H OX. (1,15:1 164-166
5 1 H ch3 . 4-F . fum. (1,9:1) 137-140
6 1 6-Cl H 4-F . - 118-119
7 1 6-CH3. H 4-F - 148-149
8 1 6-OCHj H H - 123-124
9 1 6-OCH3 H 4-F - 107-108
10 2 H H H ox. (2:1) 189-190
11 2 H H 4-F - 107-108
12 2 6-0CH-, H H - 129-130
13 3 H H H ox. (2:1) 179-180
14 2 H H 2-F fum (1:2) 159-160
. 15 2 H H 3-F fum (1:2) 168-169
16 2 H H 2,4-F fum. (2:1) 156-158
17 2 H H 3,4-F fum. (1,2:1) 100-138
18 2 H H 3,5-F fum (1:2) 158-159
Sloučeniny podle vynálezu se podrobily testům, pomocí kterých se demonstrovala jejich účinnost jako terapeuticky aktivních látek.
Studovala se jejich neuroprotektivní aktivita na modelu permanentní fokální ischémie produkované intraluminální okluzí střední mozkové tepny u krys podle způsobu, který je popsán v Stroke (1989). 20, 84-91.
0*00 ·· • *
0 0 0 0 0 0 .0 0 -0
0 0 0 0 0 0 * · 0 „ - 0 * 0 0 0 0 00 000 000
- 13 «000 0000 0 0
0 0 0' 00.00 0 · 00'
Zá anestézie sodnou solí methohexitonu se pterigopalatinní tepna,, krční tepna a levá vnější krční tepna podváží a do vnitřní krční tepny se zavede polyamidové vlákno o délce asi 18 mm,, což odpovídá vzdálenosti oddělující místo začátku vnitřní krční tepny a střední mozkové tepny.·
Studované sloučeniny se podávají nitrožilně po uzavření.
hodin po uzavření střední mozkové tepny se zvířata usmrtí a vyjme se mozek. . .
Objem mozkového infarktu se hodnotí z měření plochy nekrózy v 6 koronárních sekcích 2,3,5-trifenyltetrazoliumchloridem. Například sloučenina číslo 11 v tabulce výše významně snižuje objem infarktu z asi 48 % při dávce 1 mg/kg při nitrožilním podávání v časech 10 minut, 1,5 hodiny, 3 hodiny a 6 hodin po uzavření.
Sloučeniny podle vynálezu byly také podrobeny testu celkové mozkové ischémie u myší,
Ischémie byla způsobena srdeční zástavou vyvolanou rychlým nitrožilním podáním chloridu hořečnatého. Při tomto testu se měří „doba přežití, což je interval mezi podáním injekce chloridu horečnatého a posledním pozorovatelným dýchacím pohybem u každé myši. Tento poslední pohyb se považuje za poslední známku fungování centrální nervové soustavy. K zástavě dechu dojde asi 19 sekund po injekci chloridu hořečnatého.
Studovala se skupina 10 samců myší (Charles River CD1) . Myši byly před testem krmeny a byla jim podávána voda dle libosti. Doba přežití se měřila 10 minut po intraperitoneálním podání sloučeniny podle vynálezu. Výsledky jsou uvedeny ve formě rozdílu mezi dobou přežití naměřenou ve skupině 10 myší, kterým byla podána sloučenina, a dobou přežití naměřenou ve skupině 10 myší, které dostaly pouze kapalný nosič.t Vztahy mezi úpravou
4«*· 44 44 44·· ·· 4» • 4 4 4 4 4 4 44 4
- 4 4 4 · · 4 - 4 4 4.4
444 4 44 444 ···
44 4 4 44 4 · 4 • 4 4 · 44 4 4 4 4 4 4 doby přežití a dávkou sloučeniny podle semilogaritmické křivky.
Z této .křivky se vypočte „ tří sekundová účinná dávka (ED3~) , což je dávka (v mg/kg)/která poskytne prodloužení doby přežití o 3 sekundy vzhledem ke kontrolní skupině 10 neošetřených myší. Prodloužení doby přežití o 3 sekundy je jak statisticky významné, tak reprodukovatelné. Hodnoty ED3-- nejaktivnějších sloučenin podle vynálezu jsou nižší než 5 mg/kg při intraperitoneálním způsobu podání.
Sloučeniny podle vynálezu se také podrobily in vitro studii na afinitu k D4 dopaminergickým receptorům, získaným transfekcí lidských D4 4 receptorů do CHO buněk, · což je v podstatě popsáno jsou zaznamenány graficky
v Van Tol. a kol . , Nátuře (1991) 350, 610-614 a Van Tol. a
kol . , Nátuře (1992) 358, 149-152.
V. den pokusu se membránové prostředky (Receptor Biology , Inc.,
Glen Echo, MD20812 , USA), skladované při 80 °C, rychle
rozmrazily a potom se zředily 20násobkem objemu inkubačního pufru (50 mM Tris-HCl, 120 mM chlorid sodný, 5 mM chlorid draselný, 2 mM chlorid vápenatý, 5 mM chlorid hořečnatý, pH = 7,5) .
Suspenze membrán (10 0 μΐ, 7 8 pg membrán) se inkubuje při 25 °C minut v přítomnosti 0,5 nM [3H] spiperonu (specifická aktivita 17. až 20 Ci/mmol, New England Nuclear/Du Pont de Nemours, Boston, MA, USA) v konečném objemu 1 ml inkubačního pufru v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny.
Inkubace se ukončí pomocí filtrace, za použití Whatman GB./B® filtrů zpracovaných předem polyethyleniminem. (0,5%). Každá reakční zkumavka se třikrát propláchne 3 ml Tris-NaCl pufru (50 mM Tris-HCl, 120 mM chlorid sodný, pH = 7,5). , .
MM »9 99 99«
9 9 9 · ' *· 999 9 999999·· • · · · 9 99 · 9 9 • 9 99 99 99 99 99 minut. Pomocí kapalinově radioaktivita na filtrech.
Filtry se suší v peci při 120 °C

Claims (2)

  1. scintigrafie se určí zbytková
    Nespecifické vazby se určí v přítomnosti 1 μΜ haloperidolu.
    Pro každou koncentraci studované sloučeniny se vypočte procentuální inhibice specifické vazby [3H] spiperonu a potom se určí ICS0, koncentrace, která inhibuje 50 % vazeb.
    Hodnoty IC50 sloučenin podle vynálezu se pohybují v rozmezí 3 až 30 nM.
    Výsledky, testů ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají ín vivo neuroprotektivní vlastnosti, a že brání, in vitro specifické vazbě [3H] spiperonu k lidským D4 4 dopaminergickým receptorům..
    Mohou být tedy použity na jednu stranu k léčbě a prevenci mozkověcévních poruch ischemického nebo hypoxického původu (mozkový infarkt, kraniální nebo míšní trauma, srdeční nebo dýchací zástava, přechodná ischemická slabost), zeleného očního zákalu, progresivních neurodegenerativních poruch (stařecká demence, jako je Alzheimerova choroba, cévní demence, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, olivopontocerebrální atrofie, amiotrofní laterální skleróza, neurodegenerativní poruchy virového původu a podobně) a také pro prevenci mozkových ischemických příhod spojených se srdeční a cévní chirurgií nebo endovaskulární léčbou.
    Na druhou stranu je možné sloučeniny podle vynálezu použít pro léčbu psychózy, zejména schizofrenie (deficientní a produktivní formy) a akutních a chronických extrapyramidových, symptomů vyvolaných neuroleptiky nebo. pocházejících od Parkinsonovy choroby, pro léčbu různých forem úzkosti, záchvatů panického strachu, fóbii, obsesivních poruch, pro léčbu různých forem
    444* ti <*»»·· 44 4 4
    44 4 4 4' '4 4 44 4
    44 4 4 * 4444
    44 444 4 44 *44 444
    4 4 4 4 4 4 4 4 4
    4 4 44 4 4 4« 44 deprese, včetně psychotické deprese, pro léčbu závislosti na drogách a alkoholu a poruch hypotalamohypofyzální funkce a pro léčbu poruch rozpoznáváni spojených s věkem nebo Alzheimerovou chorobou.
    Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být přítomny ve všech farmaceuticky přijatelných dávkovačích formách, v kombinaci s vhodnými přísadami pro enterální, parenterální nebo transdermální podávání, . například ve formě tablet, dražé, tobolek včetně tvrdých želatinových tobolek, roztoků nebo suspenzí pro orální podávání nebo injekční podávání, čípků, náplastí a podobně, obsahujících dávky, které odpovídají denní dávce 1 až 500 mg aktivní látky.
    P A T E N T O V É
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    MtĚ- 33
    N A R
    OKY
    R.
    kde n je číslo 0, 1, 2 nebo 3;
    Ri je atom vodíku, atom halogenu, methylová skupina nebo methoxyskupina;
    R2 je atom vodíku nebo methylová skupina a
    R3 je atom vodíku nebo jeden' nebo dva atomy halogenu;
    ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou.
  2. 2. Způsob přípravy sloučeniny, podle nároku 1 vyznačující se tím, že se pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je atom vodíku sloučenina obecného vzorce II
    R
    NH.
    kde Rj je definováno v nároku 1, reaguje s chloracetylchloridem za vzniku amidu obecného vzorce IV
CZ991126A 1996-10-01 1997-09-26 Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ112699A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9611925A FR2753970B1 (fr) 1996-10-01 1996-10-01 Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ112699A3 true CZ112699A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=9496217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991126A CZ112699A3 (cs) 1996-10-01 1997-09-26 Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0929550A1 (cs)
JP (1) JP2001501217A (cs)
KR (1) KR20000048767A (cs)
CN (1) CN1230959A (cs)
AR (1) AR009105A1 (cs)
AU (1) AU722147B2 (cs)
BG (1) BG103271A (cs)
BR (1) BR9711842A (cs)
CA (1) CA2266510A1 (cs)
CO (1) CO4650030A1 (cs)
CZ (1) CZ112699A3 (cs)
EE (1) EE9900135A (cs)
FR (1) FR2753970B1 (cs)
HU (1) HUP9904091A3 (cs)
IL (1) IL128902A (cs)
NO (1) NO991581L (cs)
NZ (1) NZ334553A (cs)
PL (1) PL332648A1 (cs)
SK (1) SK42299A3 (cs)
TR (1) TR199900634T2 (cs)
TW (1) TW438800B (cs)
WO (1) WO1998014444A1 (cs)
ZA (1) ZA978772B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9725541D0 (en) * 1997-12-02 1998-02-04 Pharmacia & Upjohn Spa Amino-benzothiazole derivatives
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
HRP20020962A2 (en) 2000-06-21 2005-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag Benzothiazole derivatives
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
KR20060061393A (ko) * 2003-10-24 2006-06-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｃｒ3 수용체 길항제
PT1753760E (pt) 2004-05-24 2008-02-12 Hoffmann La Roche '' - metoxi - 7 - morfolin - 4 - il - benzotiazol - 2 - il) - amida do ácido 4 - hidroxi - 4 - metil - piperidina - 1 - carboxílico''
DE602005008095D1 (de) 2004-11-05 2008-08-21 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von isonikotinsäurederivaten
ES2339477T3 (es) 2005-03-23 2010-05-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de mglur2.
DE602006013493D1 (de) 2005-09-27 2010-05-20 Hoffmann La Roche Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2-antagonisten

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998014444A1 (fr) 1998-04-09
EE9900135A (et) 1999-12-15
CO4650030A1 (es) 1998-09-03
PL332648A1 (en) 1999-09-27
KR20000048767A (ko) 2000-07-25
CA2266510A1 (en) 1998-04-09
HUP9904091A2 (hu) 2000-05-28
FR2753970A1 (fr) 1998-04-03
CN1230959A (zh) 1999-10-06
BR9711842A (pt) 1999-08-24
IL128902A0 (en) 2000-02-17
HUP9904091A3 (en) 2000-07-28
AU722147B2 (en) 2000-07-20
TR199900634T2 (xx) 1999-06-21
SK42299A3 (en) 1999-12-10
TW438800B (en) 2001-06-07
NO991581L (no) 1999-06-01
NZ334553A (en) 2000-11-24
BG103271A (en) 2000-05-31
AR009105A1 (es) 2000-03-08
ZA978772B (en) 1998-03-27
FR2753970B1 (fr) 1998-10-30
EP0929550A1 (fr) 1999-07-21
AU4463897A (en) 1998-04-24
NO991581D0 (no) 1999-03-30
JP2001501217A (ja) 2001-01-30
IL128902A (en) 2001-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6642228B1 (en) α1b-adrenergic receptor antagonists
JPH07113013B2 (ja) 新規なピペリジン、テトラヒドロピリジンおよびピロリジン誘導体およびこれらを含有する製薬組成物
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
CA1335502C (en) Psychotropic bicyclic imides
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
SK280913B6 (sk) Deriváty n-(3-aminopropyl)-n-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalén- -2-karboxamidu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty
US7501443B2 (en) Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
CZ112699A3 (cs) Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
Fontenla et al. Synthesis and atypical antipsychotic profile of some 2-(2-piperidinoethyl) benzocycloalkanones as analogs of butyrophenone
US4677104A (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US5641772A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
IE861826L (en) N-diazinylpiperidine derivatives
JP2574348B2 (ja) 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
JP5673676B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
AU704728B2 (en) 1-{omega-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl} cyclic amine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
US20040097548A1 (en) 5-Phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis
JPH0558633B2 (cs)
CZ9202001A3 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
WO2023166349A2 (zh) 苯基脲类衍生物及其医药用途
US5610155A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
CN116693470A (zh) 组胺h3受体抑制剂及其医药用途
MXPA99003078A (en) N
CA3157396A1 (en) Sigma-1 receptor ligands and therapeutic uses thereof
WO2006025471A1 (ja) ピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic