CN1230959A - N－(2－苯并噻唑基)－1－哌啶乙胺衍生物,其制备方法及其在治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
通式(Ⅰ)的化合物及其在治疗中的应用,其中,n代表0,1,2或3,R1代表氢或卤原子或甲基或甲氧基,R2代表氢原子或甲基,及R3代表氢原子或一个或两个卤原子。
Description
本发明涉及通式(I)化合物，
其中
n代表0，1，2或3，
R1代表氢或卤原子或甲基或甲氧基，
R2代表氢原子或甲基，及
R3代表氢原子或一个或两个卤原子。
本发明化合物可以游离碱或其酸加成盐状态存在。
根据本发明，通式(I)化合物可以根据下列流程所示方法制备。
根据流程1，对于其中R2代表氢原子的化合物的情况，将通式(II)化合物(其中R1定义如上)与式(III)的氯代乙酰氯在类似《法国化学学会简报》(Bull.Soc.Chim.France)(1962)736-737所述条件，即在质子惰性溶剂中，例如二噁烷，20-100℃温度下反应。
将所得通式(IV)的酰胺与其中n和R3定义如上的通式(V)的哌啶在质子情性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，在50-80℃温度下和在无机碱。例如碳酸钾的存在下反应，得到通式(VI)的酰胺。最后用简单或复合还原剂如碱金属氢化物或其它金属氢化物如氢化铝锂，氢化硼，氢化硼/四氢呋喃或氢化硼/二甲硫醚复合物或氢化铝，在芳香烃或醚惰性溶剂如甲苯，二甲苯，乙醚，四氢呋喃或二噁烷中，在30-140℃(取决于溶剂)温度下将其还原为通式(I)的胺(其中R2＝H)。
流程1
根据流程2，对于其中R2代表甲基的化合物的情况，将通式(II)化合物(其中R1定义如上)首先与乙酸酐和甲酸的混合物在类似《四面体通讯》(TetrahedronLetters)(1982)23(33)3313-3318和《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)(1966)9830-832所述条件，即在惰性溶剂中，例如四氢呋喃，20-40℃温度下反应，然后将得到的N-甲酰基中间体按上述对通式(VI)化合物的还原方法进行还原，得到通式(VII)N-甲基-2-苯并噻唑胺。
或者，将其中n和R3定义如上的通式(V)的哌啶与1-溴-2-氯乙烷在该类反应的标准条件下，即在极性溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，在无机碱存在下，例如碳酸钾，在50-80℃温度下反应。
最后将所得通式(IX)的氯代衍生物与通式(VII)的N-甲基-2-苯并噻唑胺在极性溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺，在无机碱存在下，例如碳酸钾，在80-100℃温度下反应，得到通式(I)化合物(其中R2＝CH3)。
流程2
起始化合物通式(II)化合物可以在市场上得到。
起始化合物通式(V)化合物可以在市场上得到或者按专利申请EP-0109317和EP-0524846所述制备。
下列实施例详细说明本发明少数几个化合物的制备。元素分析和IR及NMR光谱确认所得化合物的结构。
在标题后面括号中所示化合物的编号对应后面表中化合物的编号。
实施例1(化合物1)
N-(2-苯并噻唑基)-4-苯基-1-哌啶乙胺
1.1.N-(2-苯并噻唑基)-2-氯乙酰胺盐酸盐
将15g(0.1mol)2-苯并噻唑胺和200ml二噁烷装入1升圆底烧瓶中，搅拌混合物直到溶解完全。加入11.3g(0.1mol)氯代乙酰氯并将混合物在50℃油浴上加热24小时。再加入5.6g(0.05mol)溶解在50ml二噁烷的氯乙酰氯并继续在50℃加热过夜。冷却混合物，过滤分离沉淀。依次用少量二噁烷和石油醚洗涤并在五氧化磷存在下干燥，得到25.49g产物。不用进一步处理即可直接用于下步反应。
1.2.N-(2-苯并噻唑基)-4-苯基-1-哌啶乙酰胺
将2.63g(0.01mol)N-(2-苯并噻唑基)-2-氯乙酰胺盐酸盐，1.61g(0.01mol)4-苯基哌啶，2.76g碳酸钾和80ml N，N-二甲基甲酰胺装入500ml圆底烧瓶中，将该混合物在50℃加热3小时30分钟。冷却混合物，加入160ml水，过滤收集沉淀并干燥，得到3.15g产物。不用进一步处理即可直接用于下步反应。
1.3. N-(2-苯并噻唑基)-4-苯基-1-哌啶乙胺
依次将430mg(0.0112mol)氢化铝锂和60ml四氢呋喃装入500ml圆底烧瓶中，并将该悬浮液加热回流。滴加溶解在30ml四氢呋喃中的2g(0.0056mol)N-(2-苯并噻唑基)-4-苯基-1-哌啶乙酰胺，保持加热15分钟。冷却混合物，加入56ml乙酸乙酯和22ml水，出现沉淀后分离有机相，减压蒸发溶剂并减压干燥油状剩余物，得到2.48g粗产物。用硅胶柱色谱纯化该产物，用9∶1二氯甲烷和甲醇洗脱，得到1.6g淡黄色油，将其结晶。从2-丙醇中重结晶及减压干燥后，最终分离出0.81g化合物。
熔点：140-141℃。
实施例2(化合物3)
N-(2-苯并噻唑基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙胺乙二酸盐
2.1. N-(2-苯并噻唑基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙酰胺
将2.26g(0.0086mol)N-(2-苯并噻唑基)-2-氯乙酰胺盐酸盐，2.29g(0.01mol)4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶盐酸盐，4.14g(0.03mol)碳酸钾和80ml N，N-二甲基甲酰胺装入500ml圆底烧瓶中，将该混合物在50℃加热2小时30分钟。冷却混合物，加入240ml水。在冰浴中冷却混合物，并过滤收集白色沉淀，用水充分洗涤并在五氧化磷存在下干燥，得到2.9g产物。将该产物从30ml乙醇中重结晶。干燥后得到2.42g化合物。
熔点：141-142℃。
2.2 N-(2-苯并噻唑基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙胺乙二酸盐
将1.3g(0.00349mol)溶解在25ml无水四氢呋喃中的N-(2-苯并噻唑基)-4-[(4-氟苯基)甲基]-1-哌啶乙酰胺装入250ml三颈圆底烧瓶中，加入1.09ml即3当量硼/二甲硫醚复合物并将该混合物加热回流4小时。冷却混合物至室温，加入53ml 2N盐酸和25ml甲醇的混合物，将该混合物再加热回流1小时30分钟并放置过夜。加入浓氢氧化钠至混合物中直到pH为碱性，用乙酸乙酯萃取该混合物三次。用水洗涤有机相，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发滤液，得到1.6g油状产物。用硅胶柱色谱纯化该产物，用95∶5的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到0.83g不透明油。将该油溶解在含有1当量草酸的2-丙醇中。重结晶后，过滤并干燥，最后分离得到0.73g化合物。
熔点：155-156℃。
实施例3(化合物4)
N-(2-苯并噻唑基)-N-甲基-4-(苯基甲基)-1-哌啶乙胺乙二酸盐
3.1.N-甲基-2-苯并噻唑胺
将10.2ml乙酸酐装入圆底烧瓶中，滴加4.3ml甲酸同时搅拌，并将混合物在50℃加热2小时。冷却混合物至室温，加入10ml无水四氢呋喃，然后滴加11.25g(0.075mol)2-苯并噻唑胺的30ml无水四氢呋喃溶液并且使温度不超过40℃，将混合物放置2天。减压蒸发溶剂，用石油醚洗涤结晶的剩余物二次并在五氧化磷存在下干燥，得到13g中间体N-(2-苯并噻唑基)甲酰胺。
制备0.854g(0.00224mol)氢化铝锂的50ml四氢呋喃悬浮液并加热回流，加入2g(0.0112mol)甲酰基中间体的100ml四氢呋喃溶液并继续加热30分钟。冷却混合物，加入100ml乙酸乙酯，滴加38ml水，沉淀出现后分离有机相并减压蒸发，在石油醚中研磨结晶的剩余物，过滤并在五氧化磷存在下干燥，得到1.5g化合物。
3.2.1-(2-氯乙基)-4-(苯基甲基)哌啶
将溶解在50ml N，N-二甲基甲酰胺中的3.5g(0.02mol)4-(苯基甲基)哌啶装入圆底烧瓶中，加入2.86g(0.02mol)1-溴-2-氯乙烷和2.76g(0.02mol)碳酸钾并在室温剧烈搅拌混合物1小时。将混合物到入250ml冰冷却的水中，用150ml乙酸乙酯萃取二次。用盐水洗涤有机相并减压蒸发溶剂，得到7g油状产物，用硅胶柱色谱纯化该产物，用乙酸乙酯洗脱，得到2.1g油状纯化的产物。
3.3.N-(2-苯并噻唑基)-N-甲基-4-(苯基甲基)-1-哌啶乙胺乙二酸盐
将1g(0.00421mol)1-(2-氯乙基)-4-(苯基甲基)哌啶溶解在25mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入0.7g(0.00426mol)N-甲基-2-苯并噻唑胺和0.8g碳酸钾并将混合物在100℃加热1小时。冰浴中冷却，加入50ml水，用100ml乙酸乙酯萃取二次，用盐水洗涤有机相并蒸发，得到油状剩余物。将其用两个连续硅胶柱色谱纯化，第一个用90∶10二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，第二个用乙酸乙酯洗脱，得到0.3g化合物。取出其中0.1g在乙醇中形成草酸盐。
熔点：164-166℃。
实施例4(化合物11)
N-(2-苯并噻唑基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-哌啶乙胺
4.1 N-(2-苯并噻唑基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-哌啶乙酰胺
将2.63g(0.01mol)N-(2-苯并噻唑基)-2-氯乙酰胺盐酸盐，2.44g(0.01mol)4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-哌啶盐酸盐，4.14g(0.03mol)碳酸钾和80ml N，N-二甲基甲酰胺装入500ml圆底烧瓶中，将该混合物在50℃加热3小时30分钟。冷却混合物，加入240ml水并用300ml乙酸乙酯萃取化合物。依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发滤液。得到棕色油状产物，不用处理将其用于下步。
4.2 N-(2-苯并噻唑基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-哌啶乙胺
将0.96g(0.025mol)氢化铝锂和140ml无水四氢呋喃在氮气氛下装入500ml三颈圆底烧瓶中，加热回流悬浮液，滴加5.0g(0.01mol)溶解在60ml无水四氢呋喃中的N-(2-苯并噻唑基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-哌啶乙酰胺并继续加热30分钟。冷却混合物，加入140ml乙酸乙酯和51ml水，分离有机相，减压蒸除溶剂并用硅胶柱色谱纯化剩余物，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到1.6g油。将其结晶，从乙醇和水的混合物中重结晶接着减压干燥后分离得到1.23g化合物。
熔点：107-108℃。
下表中说明本发明几个化合物的化学结构和物理性质。在“盐”栏中，“-”指化合物为碱状态，“ox.”指草酸盐或乙二酸盐，“fum.”指富马酸盐或(E)-2-丁二酸盐。酸/碱的摩尔比如括号中所示。表
| No. | n | R1 | R2 | R3 | 盐 | M.p.(℃) |
| 123456789101112131415161718 | 011111111222322222 | HHHHH6-Cl6-CH36-OCH36-OCH3HH6-OCH3HHHHHH | HHHCH3CH3HHHHHHHHHHHHH | HH4-FH4-F4-F4-FH4-FH4-FHH2-F3-F2，4-F3，4-F3，5-F | -ox. (1.05∶1)ox. (1∶1)fum. (12∶1)ox. (1.15∶1)fum. (19∶1)----ox. (2∶1)--ox. (2∶1)fum. (1∶2)fum. (1∶2)fum. (2∶1)fum. (12∶1)fum. (1∶2) | 140-141141-142155-156150-151164-166137-140118-119148-149123-124107-108189-190107-108129-130179-180159-160168-169156-158100-138158-159 |
对本发明化合物进行试验以说明它们作为治疗用活性物质的价值。
因此，根据类似《中风》(stroke)(1989)20 84-91中所述方法，通过鼠的中脑动脉管闭塞产生的永久性病灶缺血模型对本发明化合物的神经保护活性进行研究。
美索比妥钠麻醉条件下结扎翼突腭动脉，主颈(common carotid)动脉和左外侧颈动脉，将聚酰胺线引入长约18mm的内部颈动脉，对应于内部颈动脉起点与中脑动脉起点的距离。
闭塞后用所研究的化合物进行静脉内给药。
中脑动脉闭塞24小时后杀死动物，取出脑子。
通过测量沾有2，3，5-三苯基四唑金翁氯化物的6个冠状扇区上坏死的面积来估算脑梗塞范围/体积的大小。例如，上面表中化合物11在闭塞后10分钟，1小时30分钟，3小时和6小时后以1mg/kg剂量静脉内给药可以明显减小梗塞体积约48％。
还用本发明化合物进行了鼠的整个大脑缺血试验。
缺血是由于迅速静脉注射氯化镁引起的心动停止。在这个试验中，要测量“存活时间”，即每个鼠被注射氯化镁与最后能观察到呼吸活动之间的时间间隔。这个最后的活动被认为是中枢神经系统具有功能的最后标志。注射氯化镁约19秒后出现呼吸停止情况。
分10组来研究雄鼠(Charles River CD1)。试验前随意供应它们食物和水。腹膜内使用本发明化合物后10分钟测量存活时间。结果以一组10只使用了化合物的鼠的存活时间与一组10只仅注射了载体液体的鼠的存活时间之差表示。存活时间的改进与化合物剂量之间的关系用半对数曲线图记录下来。
该曲线使“3秒有效剂量”(ED3，，)，即相对于对照组10只未处理的鼠可使存活时间增加3秒的剂量(mg/kg)得以计算。增加3秒存活时间既是统计性显著又是可重复的。通过腹膜内途径给药，本发明最活跃的化合物的ED3，，小于5mg/kg。
关于本发明化合物对D4多巴胺能受体的亲和力的体外研究基本按Van Tol.等人，《自然》(Nature)(1991)350 610-614和Van Tol.等人《自然》(Nature)(1992)358 149-152所述进行，通过将人体D4.4受体转染到CHO细胞中得到上述受体。
实验那天，将存储于-80℃的膜制品(Receptor Biology，Inc.，Glen Echo，MD20812，USA)迅速融化，然后稀释在20倍体积的培养液(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，5mM MgCl2，pH＝7.5)。
将膜悬浮液(100μL，78μg的膜)在25℃和0.5nM[3H]螺旋哌丁苯(具体活性为17-20 Ci/mmol，New England Nuclear/Du Pont de Nemours，Boston，MA，USA)存在下在最终体积为1 mL的有或没有试验化合物的培养液中培养60分钟。
用事先经聚乙烯亚胺(0.5％)处理的Whatman GF/B滤膜过滤培养液(结束培养过程)。每个反应试管用3mL Tris-NaCl缓冲液(50mM Tris-HCl，120mMNaCl，pH＝7.5)清洗3次。
在120℃炉中干燥滤膜5分钟。用液闪计数器测定留在滤膜上的放射性。在1μM氟哌丁苯存在下测定非特定结合。
对于所研究的各种化合物的浓度，首先要计算[3H]螺环哌丁苯对特定结合抑制能力的百分比，然后测定IC50，即抑制50％结合的浓度。
本发明化合物的IC50值在3-30nM量级。
试验结果表明，在体内，本发明化合物有神经保护性能，而在体外，它们代替了[3H]螺环哌丁苯与人体D4.4多巴胺能受体的特定结合。
因此，它们一方面可以被用来治疗和预防由缺血或缺氧引起的脑血管疾病(大脑梗塞，颅脑或脊椎外伤，心跳或呼吸停止，瞬间缺血发作，产期窒息)，青光眼，渐进性神经变性疾病(老年性痴呆，如阿尔茨海默病，脉管性痴呆，帕金森病，亨延顿病，橄榄体脑桥小脑萎缩症，肌萎缩侧硬化症，由病毒引起的神经变性疾病，等等)，以及预防伴随心脏和血管手术或血管内治疗出现的脑缺血意外事故。
另一方面，它们可以被用来治疗精神病，特别是精神分裂症(缺乏型和产生型)，以及由neuroleptics或帕金森病的结果引起的急性和慢性锥体束外综合征，可以治疗各种形式的焦虑，恐慌发作，恐怖症，强迫观念性疾病，治疗不同形式的抑郁症，包括精神抑郁症，治疗烟瘾和酒精上瘾，以及下丘脑垂体功能性疾病，和治疗伴随年龄增长或阿尔茨海默病的识别性疾病。
为了达到这个目的，它们可以所有药剂形式出现，与适当赋形剂结合，用于内服，非肠道(胃肠外)或经皮肤给药，例如，以片剂，糖锭剂，囊剂(包括硬明胶囊剂)，用于口服或注射给药的溶液或悬浮液，栓剂，贴剂(patch)等，所含剂量为日给药1-500mg活性物质。
Claims (4)
1.通式(I)化合物，
其中n代表0，1，2或3，R1代表氢或卤原子或甲基或甲氧基，R2代表氢原子或甲基，及R3代表氢原子或一个或两个卤原子。
2.制备权利要求1化合物的方法，其特征在于-制备R2代表氢原子的式(I)化合物，即将通式(II)化合物其中R1定义同权利要求1，与氯乙酰氯反应，得到通式(IV)的酰胺，
然后将其与通式(V)的哌啶反应，其中n和R3定义同权利要求1，得到通式(VI)的酰胺，
最后，将其还原成通式(I)的胺(R2＝H)，
或者，-制备R2代表甲基的式(I)化合物，即将通式(II)化合物
其中R1定义同权利要求1，
首先与乙酸酐和甲酸反应，然后将所得N-甲酰基中间体还原，得到通式(VII)的N-甲基-2-苯并噻唑胺，
另外，将通式(V)的哌啶其中n和R3定义同权利要求1，同1-溴-2-氯乙烷反应，得到通式(IX)的含氯衍生物，
最后，将其通式(VII)的N-甲基-2-苯并噻唑胺反应，得到通式(I)化合物(R2＝CH3)，
3.一种药物，其特征在于它含有权利要求1或2的化合物。
4.一种药物组合物，其特征在于它含有权利要求1或2的化合物，及与其混合的赋形剂。
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