KR20020093974A - 아자비시클릭 카르밤산염 및 알파-７ 니코틴작용아세틸콜린 수용체 아고니스트로서의 이의 용도 - Google Patents

아자비시클릭 카르밤산염 및 알파-７ 니코틴작용아세틸콜린 수용체 아고니스트로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 의약품으로서 유용하다.
<화학식 I>
상기 식에서,
n, A, R1, R2및 R3은 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

아자비시클릭 카르밤산염 및 알파-７ 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아고니스트로서의 이의 용도 {Azabicyclic Carbamates and Their Use as Alpha-7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists}
본 발명은 신규한 아자비시클릭 카르밤산염, 이의 제조 방법, 의약품으로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고,
R1, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이며,
A는 하기 화학식 중 하나의 기이다:
여기서,
m은 1, 2 또는 3이고,
X는 O, S, NH 또는 CH2이며,
R4및 R5은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬티오, (C1-4)알킬아미노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 페닐이다.
할로겐이란 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 의미한다.
임의의 알킬, 알콕시 및 알킬티오기는 분지쇄 또는 직쇄기이다. 이들은 메틸, 메톡시 또는 메틸티오기인 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염에 존재하는 비대칭 탄소 원자(들) 때문에, 상기 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 광학 이성질체들의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 및 N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 디(N-숙신이미딜)카르보네이트와 반응시키는 단계 및 유리 염기 또는 산 부가염 형태로 생성된 상기 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
n, R1, R2, R3및 A는 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 실시양태에 따라서, 제1 단계에서는 화학식 III의 화합물을 N,N'-카르보닐디이미다졸과 반응시키고, 생성된 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시킨다.
별법으로, 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킬 수 있다:
상기 식에서,
R3및 A는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 하기의 실시예 등에 기재한 바와 같은 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다.
공지된 방법에 따라서, 상기 방법에 따른 반응 혼합물들을 후처리하고, 수득된 화합물들을 정제할 수 있다.
공지된 방식에 따라, 유리 염기로부터 산 부가염을 제조할 수도 있고, 산 부가염으로부터 유리 염기를 제조할 수도 있다.
광학적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은 공지된 방법에 따라 상응하는 라세미체로부터 수득할 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다.
화학식 II, III 및 IV의 출발 물질들은 공지되어 있는 것이거나, 통상적인 방법을 사용하여 공지된 화합물들로부터 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 산 부가염을 이후로는 본 발명의 작용제라고 지칭하며, 이들은 시험관내 시험 및 동물에서의 시험에서 유익한 약리상 성질을 나타냈으므로 의약품으로서 유용하다.
특히, 본 발명의 작용제는 α7 니코틴작용 (nicotinic) 아세틸콜린 수용체 (nAChR) 아고니스트이다.
기능 분석에서, 본 발명의 작용제는 하기의 시험에서 나타난 바와 같이 α7nAChR에 대해 고친화성을 나타냈다:
a) 인간 α7 nAChR을 안정하게 발현하는 래트의 뇌하수체 세포주를 이용하여, 인간 α7 nAChR과의 친화성에 대한 기능 분석을 수행했다. 수용체를 자극한 후의 칼슘 유입량을 이용하여 판독했다. 이러한 분석에서, 본 발명의 작용제의 pEC50값은 약 5 내지 약 8이었다.
b) 인간 신경 nAChR α4β2에 대한 본 발명의 작용제의 활성을 평가하기 위해서, 인간 α4β2 아형 (subtype)을 안정하게 발현하는 인간 상피 세포주를 사용하여 유사한 기능 분석을 수행했다. 이러한 분석에서, 본 발명의 작용제는 상기 α7 nAChR 아형에 대해 선택성을 나타냈다.
c) "신경절 아형" 및 근육 유형의 니코틴작용 수용체에 대한 본 발명의 화합물들의 활성을 평가하기 위해서, 인간 신경절 아형의 니코틴작용 수용체를 안정하게 발현하는 인간 상피 세포주 또는 인간 근육 유형의 니코틴작용 수용체를 내인성 발현하는 세포주를 이용하여 (a)에서 기재한 바와 유사한 기능 분석을 수행했다. 이러한 분석에서, 본 발명의 작용제는 상기 신경절 및 근육 유형의 니코틴작용 수용체 아형에 대한 활성을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않았다.
문헌 [S. Leonard et al. in Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996)]에 기재된 감각 게이팅 (sensory gating) 결핍을 나타내는 마우스 모델 (DBA/2-마우스)에서, 본 발명의 작용제는 약 10 내지 약 40 μM의 농도에서 유의한 감각 게이팅을 유도했다.
그러므로, 본 발명의 작용제는 정신병성 장애, 예를 들어 정신분열증, 조증, 우울증 및 불안증의 치료 및 신경퇴행성 장애, 예를 들어 노인성 치매, 알쯔하이머병 및 기타의 지능 손상 장애, 예를 들어 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증의 치료에 유용하다. 신경퇴행과 관련한 α7 nAChR 아고니스트의 유용성은 문헌 [Wang et al., J. biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000)] 등에 개시되어 있다.
상기 언급한 내용 중에서, 적당한 투여량은 물론 사용된 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료될 상태의 특성 및 심각도 등에 따라 달라질 것이다. 그러나, 통상적으로, 동물에서는 1일 투여량이 동물 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg인 경우에 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 지시된다. 인간 등을 비롯한 더 큰 포유동물에서 본 발명의 작용제의 지시된 1일 투여량은 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 300 mg의 범위이고, 이를 1일 4회 이하로 또는 지속 방출 형태로 편리하게 투여한다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로로 투여될 수 있으며, 특히, 정제 또는 캡슐제 등의 형태로 장내 투여, 바람직하게는 경구 투여되거나, 주입가능한 용액제 또는 현탁액제 등의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
바람직한 화합물은 (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 1-(2-플루오로페닐)-에틸 에스테르의 입체이성질체로서, 실시예 61의 화합물인 이의 숙신산염의 융점은 83 내지 84℃이고 선광도 (optical rotation)는 +14.6˚(c = 1; 물, 20℃, 589 nm)이다.
또한, 본 발명은 상기한 바에 따라서 상기 언급한 임의의 상태 등을 치료하기 위한 의약품으로서 본 발명의 작용제를 제공한다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 작용제 및 1종 이상의 제약상 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여량 형태는 본 발명에 따른 화합물을 예를 들어 약 0.25 내지 약 150 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25 mg 함유한다.
또한, 본 발명은 상기 언급한 임의의 상태의 치료용 약제 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급한 임의의 상태를 치료할 필요가 있는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급한 임의의 상태를 치료할 필요가 있는 대상체에서 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1 : (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 1-페닐-에틸 에스테르
이미다졸-1-카르복실산 1-페닐-에틸 에스테르
테트라히드로푸란 10 ml 중 DL-1-페닐에탄올 1.21 ml (10.0 mmol)의 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 1.70 g (10.5 mmol)을 첨가했다. 상기 백색 현탁액을 50℃로 가열하고, 이 온도에서 40분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 (flash) 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트80/20)를 통해 정제하여 표제 생성물을 무색의 오일로서 수득했다.
(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 1-페닐-에틸 에스테르
디메틸포름아미드 5 ml 중 이미다졸-1-카르복실산 1-페닐-에틸 에스테르 0.50 g (2.31 mmol)의 용액에 3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 0.46 g (2.31 mmol) 및 탄산나트륨 0.49 g (4.62 mmol)을 첨가했다. 상기 현탁액을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 18시간 동안 교반했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물 및 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상들을 합하여 건조시키고 증발시켰다. 오일성 잔사를 건조시켜 에테르 중에 용해하고, 4 M 염산 디옥산 용액을 사용하여 산성화시켰다. 침전된 결정들을 여과하여 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
Mp = 71 - 72℃ (분해).
실시예 2: (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르
디메틸포름아미드 (15 ml) 중 수소화나트륨 (55％ 분산액) 676 mg (15.5 mmol)의 교반된 현탁액에 3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 996 mg (5.0 mmol)을 서서히 첨가했다. 이후에, 상기 현탁액을 실온에서 90분 더 교반한 후에 카르보벤즈옥시 클로라이드 0.72 ml (5.1 mmol)을 서서히 첨가했다. 실온에서 다시 2시간이 지난 후에 상기 현탁액에 주의깊게 물을 첨가하여 급냉시켰다. 이어서, 70℃/16 mbar에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 물 및 에틸 아세테이트 중에 취하였다. 유기상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트로 2회 재추출했다. 유기상을 합하여 건조시켜 증발시키고, 조 오일성 생성물을 디옥산 중에 취하여 4 M 염산0.72 ml을 첨가했다. 침전된 생성물을 디옥산/에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물의 염산염을 얻었다.
Mp = 192 - 193℃.
실시예 3 : (R)-(+)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르
수소화나트륨 (55％ 분산액) 0.33 g (7.5 mmol)을 석유에테르로 세척하고, 분리 (기울여 따라냄)시켜 용매를 제거했다. 이어서, 수소화나트륨을 디메틸포름아미드 (12.5 ml) 중에 주의깊게 현탁시켰다. 이 현탁액에 (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 0.50 g (2.5 mmol)을 첨가했다. 이어서, 초기 발열 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 15분 이내에 상기 반응 혼합물에 카르보벤즈옥시 클로라이드 0.39 ml (2.75 mmol)을 첨가했다. 다시, 초기 발열 반응물을 실온에서 90분 동안 교반한 후에 상기 혼합물을 10％ 염수 (NaCl/물 용액)에 붓고, 톨루엔을 사용하여 4회 추출했다. 유기상들을 합하여 건조시키고 증발시켰다. 조 오일성 잔사를 디옥산 (5 ml) 중에 용해하고, 4 M 염산 0.31 ml을 첨가했다. 이어서, 생성물이 침전될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반했다. 결정들을 여과하여 디옥산 및 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
Mp = 228 - 229℃.
선광도: +6.3˚(c = 0.5, 물).
실시예 4 : (S)-(-)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르
수소화나트륨 (55％ 분산액) 0.33 g (7.5 mmol)을 석유에테르로 세척하고, 분리 (기울여 따라냄)시켜 용매를 제거했다. 이어서, 수소화나트륨을 디메틸포름아미드 (12.5 ml) 중에 주의깊게 현탁시켰다. 이 현탁액에 (S)-(-)-3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드 0.50 g (2.5 mmol)을 첨가했다. 이어서, 초기 발열 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 15분 이내에 상기 반응 혼합물에 카르보벤즈옥시 클로라이드 0.39 ml (2.75 mmol)을 첨가했다. 다시, 초기 발열 반응물을 실온에서 90분 동안 교반한 후에 상기 혼합물을 10％ 염수 (NaCl/물 용액)에 붓고, 톨루엔을 사용하여 4회 추출했다. 유기상들을 합하여 건조시키고 증발시켰다. 조 오일성 잔사를 디옥산 (5 ml) 중에 용해하고, 4 M 염산 0.31 ml을 첨가했다. 이어서, 생성물이 침전될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반했다. 결정들을 여과하여 디옥산 및 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
Mp = 221 - 223℃.
선광도: -8.0˚(c = 0.5, 물).
실시예 5 : (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 4-부틸-벤질 에스테르
트리에틸아민 1.05 ml (7.5 mmol) 및 디-(N-숙신이미딜)카르보네이트 0.80 g을 디클로로메탄 15 ml 중 (4-부틸-페닐)메탄올 0.47 ml (2.75 mmol)의 용액에 첨가했다. 초기 현탁액을 실온에서 45분 동안 교반하여 맑은 용액이 되었다. 이 혼합물을 디클로로메탄 10 ml 중 3-아미노퀴누클리딘 0.32 g (2.5 mmol) 및 트리에틸아민 0.52 ml (1.5 mmol)의 용액에 적가했다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 다시 2시간 동안 실온에서 교반했다. 이후에, 상기 혼합물을 물 20 ml로 세척했다. 유기상을 분리, 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해하고, 에테르 중 염산 포화 용액을 사용하여 산성화시켰다. 에테르 50 ml을 첨가함으로써 백색 생성물이 침전되었다. 결정들을 여과하여 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
Mp = 174 - 175℃ (분해).
n이 2이고, R1및 R2가 수소이며, A가 치환된 페닐기인 하기의 화학식 I의 화합물들은 실시예 1, 실시예 2 또는 실시예 5와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 63: (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸 에스테르
실시예 1, 실시예 2 또는 실시예 5와 유사하게 제조했다.
Mp (염산염) = 186 - 187℃.
실시예 64: (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 벤조[1,3]디옥솔-4-니트로-5-일메틸 에스테르
실시예 1, 실시예 2 또는 실시예 5와 유사하게 제조했다.
Mp (염산염) = 216 - 218℃.
실시예 65: (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 3,4,5-트리메톡시-벤질에스테르
실시예 1, 실시예 2 또는 실시예 5와 유사하게 제조했다.
Mp (염산염) = 211 - 212℃.
실시예 66: 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸 에스테르
실시예 1, 실시예 2 또는 실시예 5와 유사하게 제조했다.
IS: 1718 cm-1에서의 카르보닐 흡광도.

Claims (10)

  1. 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고,
    R1, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬이며,
    A는 하기 화학식 중 하나의 기이다:
    여기서,
    m은 1, 2 또는 3이고,
    X는 O, S, NH 또는 CH2이며,
    R4및 R5은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시,(C1-4)알킬티오, (C1-4)알킬아미노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 1-(2-플루오로페닐)-에틸 에스테르의 입체이성질체로서, 이의 숙신산염의 융점은 83 내지 84℃이고 선광도 (optical rotation)는 +14.6˚(c = 1; 물, 20℃, 589 nm)인, 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  3. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 및 N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 디(N-숙신이미딜)카르보네이트와 반응시키는 단계 및 유리 염기 또는 산 부가염 형태로 생성된 제1항의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    n, R1, R2, R3및 A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계 및 유리 염기 또는 산 부가염 형태로 생성된 제1항의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    <화학식 II>
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    n, R1, R2, R3및 A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 의약품으로서 사용하기 위한 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 산 부가염 형태의 제1항의 화합물.
  6. 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 산 부가염 형태의 제1항의 화합물.
  7. 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 산 부가염 형태의 제1항의 화합물 및 제약상 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  8. 정신병성 및 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 의약품으로서의 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 산 부가염 형태의 제1항의 화합물의 용도.
  9. 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료용 약제 제조를 위한 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 산 부가염 형태의 제1항의 화합물의 용도.
  10. 정신병성 및 신경퇴행성 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 치료 유효량의 유리 염기 또는 제약상 허용가능한 산 부가염 형태의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신병성 및 신경퇴행성 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에서 정신병성 및 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법.
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