JP2003532731A - アザ二環式カルバメートおよびアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストとしてのその使用 - Google Patents
アザ二環式カルバメートおよびアルファ−７ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニストとしてのその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式Ｉ
【化１】
〔式中、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は明細書で定義の通り〕の化合物およびその製造法を提供する。式Ｉの化合物は、医薬として有用である。
Description
【０００１】
本発明は、新規アザ二環式カルバメート、その製造法、医薬としてのその使用
およびそれらを含む医薬組成物に関する。
およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の、式Ｉ
【化７】
〔式中、ｎは１または２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または(Ｃ
１−４)アルキルおよびＡは式
１−４)アルキルおよびＡは式
【化８】
(式中、ｍは１、２または３、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２およびＲ４および
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１
−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ニト
ロ、トリフルオロメチルまたはフェニルである) の基である〕 の化合物を提供する。
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１
−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ニト
ロ、トリフルオロメチルまたはフェニルである) の基である〕 の化合物を提供する。
【０００３】
ハロゲンは、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を意味する。
任意のアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は分枝鎖または直鎖基であ
る。それらは好ましくはメチル、メトキシまたはメチルチオ基である。
る。それらは好ましくはメチル、メトキシまたはメチルチオ基である。
【０００４】
式Ｉの化合物およびそれらの塩に存在する不斉炭素原子のために、本化合物は
光学活性形、または光学異性体の混合物の形、例えば、ラセミ混合物の形で存在
し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明
の一部である。
光学活性形、または光学異性体の混合物の形、例えば、ラセミ混合物の形で存在
し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明
の一部である。
【０００５】
更なる態様において、本発明は、式II
【化９】
〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は上記で定義の通りである〕
の化合物を、式III
【化１０】
〔式中、Ｒ３およびＡは上記で定義の通りである〕
の化合物およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールまたはジ(Ｎ−スクシンイミ
ジル)カーボネートと反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の得られた式Ｉの化
合物を回収することを含む、式Ｉの化合物およびその塩の製造法を提供する。
ジル)カーボネートと反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の得られた式Ｉの化
合物を回収することを含む、式Ｉの化合物およびその塩の製造法を提供する。
【０００６】
好ましい実施態様に従い、第１段階において、式IIIの化合物をＮ,Ｎ'−カル
ボニルジイミダゾールと反応させ、得られた化合物を式IIの化合物と反応させる
。
ボニルジイミダゾールと反応させ、得られた化合物を式IIの化合物と反応させる
。
【０００７】
あるいは、式IIの化合物を、式IV
【化１１】
〔式中、Ｒ３およびＡは上記で定義の通りである〕
の化合物と反応させ得る。
【０００８】
反応は、慣用法に従い、例えば、実施例に記載のように行ない得る。
上記の方法に従った反応混合物の製造およびこのようにして得た化合物の精製
は、既知の方法に従い行ない得る。
は、既知の方法に従い行ない得る。
【０００９】
酸付加塩は、遊離塩基から既知の方法で製造し得、逆もそうである。
光学的に純粋な形の式Ｉの化合物は、対応するラセミ体から既知の方法により
得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００１０】
式II、IIIおよびIVの出発物質は既知であるか、既知の化合物から、慣用法を
使用して得られ得る。
使用して得られ得る。
【００１１】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、以後、本発明の薬剤
と呼ぶが、インビトロおよび動物で試験したとき、価値のある薬理学的特性を示
し、したがって、医薬として有用である。
と呼ぶが、インビトロおよび動物で試験したとき、価値のある薬理学的特性を示
し、したがって、医薬として有用である。
【００１２】
特に、本発明の薬剤はα７ニコチン性アセチルコリンレセプター(ｎＡＣｈＲ)
アゴニストである。
アゴニストである。
【００１３】
機能的アッセイにおいて、本発明の薬剤は、以下の試験で示されるように、α
７ ｎＡＣｈＲで高い親和性を示す： ａ)ヒトα７ ｎＡＣｈＲでの親和性に関する機能的アッセイを、ヒトα７ ｎ
ＡＣｈＲを安定に発現するラット下垂体細胞系で行なう。読み取りとして、レセ
プターの刺激に際するカルシウム流入を使用する。本アッセイにおいて、本発明
の薬剤は、約５から約８のｐＥＣ５０を示す。
７ ｎＡＣｈＲで高い親和性を示す： ａ)ヒトα７ ｎＡＣｈＲでの親和性に関する機能的アッセイを、ヒトα７ ｎ
ＡＣｈＲを安定に発現するラット下垂体細胞系で行なう。読み取りとして、レセ
プターの刺激に際するカルシウム流入を使用する。本アッセイにおいて、本発明
の薬剤は、約５から約８のｐＥＣ５０を示す。
【００１４】
ｂ)ヒトニューロンｎＡＣｈＲ α４β２における本発明の薬剤の活性を評価す
るために、ヒトα４β２サブタイプを安定に発現するヒト上皮細胞系を使用して
行なう。本アッセイにおいて、本発明の薬剤は、α７ ｎＡＣｈＲサブタイプに
選択性を示す。
るために、ヒトα４β２サブタイプを安定に発現するヒト上皮細胞系を使用して
行なう。本アッセイにおいて、本発明の薬剤は、α７ ｎＡＣｈＲサブタイプに
選択性を示す。
【００１５】
ｃ)ニコチン様レセプターの“神経節サブタイプ”および筋肉タイプにおける本
発明の化合物の活性を評価するために、ａ)に記載のものと同様の機能的アッセ
イを、ニコチン様レセプターのヒト神経節サブタイプを発現するヒト上皮細胞系
、またはヒト筋肉タイプを内因性に発現する細胞系で行う。これらのアッセイに
おいて、本発明の薬剤は神経節および筋肉タイプのニコチン様レセプターに活性
を示さないか、わずかな活性である。
発明の化合物の活性を評価するために、ａ)に記載のものと同様の機能的アッセ
イを、ニコチン様レセプターのヒト神経節サブタイプを発現するヒト上皮細胞系
、またはヒト筋肉タイプを内因性に発現する細胞系で行う。これらのアッセイに
おいて、本発明の薬剤は神経節および筋肉タイプのニコチン様レセプターに活性
を示さないか、わずかな活性である。
【００１６】
S. Leonard et al.により、精神分裂病 Bulletin 22, 431-445(1996)に記載さ
れている、感覚遮断欠損を示すマウスのモデル(ＤＢＡ／２−マウス)において、
本発明の薬剤は、約１０から約４０μＭの濃度で有意な感覚遮断を誘導する。
れている、感覚遮断欠損を示すマウスのモデル(ＤＢＡ／２−マウス)において、
本発明の薬剤は、約１０から約４０μＭの濃度で有意な感覚遮断を誘導する。
【００１７】
本発明の薬剤は、したがって、精神分裂病、躁病、鬱病および不安のような精
神病の処置、および老人性痴呆、アルツハイマー病および注意欠陥多動性障害(
ＡＤＨＤ)のような他の知的障害疾患；パーキンソン病、ハンティングトン舞踏
病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症のような神経変性性疾患の処置に有
用である。神経変性におけるα７ ｎＡＣｈＲアゴニストの有用性は、文献、例
えば、Wang et al., J. biol. Chem. 275, 5626-5632(2000)に証明されている。
神病の処置、および老人性痴呆、アルツハイマー病および注意欠陥多動性障害(
ＡＤＨＤ)のような他の知的障害疾患；パーキンソン病、ハンティングトン舞踏
病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症のような神経変性性疾患の処置に有
用である。神経変性におけるα７ ｎＡＣｈＲアゴニストの有用性は、文献、例
えば、Wang et al., J. biol. Chem. 275, 5626-5632(2000)に証明されている。
【００１８】
上記の適応症に関して、適当な投与量はもちろん、例えば、用いる化合物、宿
主、投与の形態および処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。し
かし、一般に、動物における十分な結果が、約０.０１から約１００、好ましく
は約０.１から約５０mg／動物体重ｋｇの一日量で得られることが示される。大
型哺乳類、例えばヒトにおいて、示される一日量は約１から約５００、好ましく
は約５から約３００mgの本発明の薬剤の範囲であり、簡便には、例えば、一日４
回までの分割量で、または徐放性形で投与する。
主、投与の形態および処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。し
かし、一般に、動物における十分な結果が、約０.０１から約１００、好ましく
は約０.１から約５０mg／動物体重ｋｇの一日量で得られることが示される。大
型哺乳類、例えばヒトにおいて、示される一日量は約１から約５００、好ましく
は約５から約３００mgの本発明の薬剤の範囲であり、簡便には、例えば、一日４
回までの分割量で、または徐放性形で投与する。
【００１９】
本発明の薬剤は、任意の慣用の経路で、例えば特に、経腸、好ましくは経口で
、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸で、例えば、注射用輸液ま
たは懸濁液の形で投与し得る。
、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸で、例えば、注射用輸液ま
たは懸濁液の形で投与し得る。
【００２０】
好ましい化合物は、(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバ
ミン酸１−(２−フルオロフェニル)−エチルエステルの立体異性体であり、その
スクシネートは８３−８４℃の融点を有し、それは＋１４.６(ｃ＝１；水、２０
℃、５８９nm)の旋光度を有し、実施例６１の化合物である。
ミン酸１−(２−フルオロフェニル)−エチルエステルの立体異性体であり、その
スクシネートは８３−８４℃の融点を有し、それは＋１４.６(ｃ＝１；水、２０
℃、５８９nm)の旋光度を有し、実施例６１の化合物である。
【００２１】
前記に従い、本発明はまた、例えば、上記の任意の状態を処置するための医薬
として使用するための、本発明の薬剤を提供する。
として使用するための、本発明の薬剤を提供する。
【００２２】
本発明は更に、本発明の薬剤を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体ま
たは希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。単位投与形は、例えば、約０.
２５から約１５０、好ましくは約１から約２５mgの本発明の化合物を含む。
たは希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。単位投与形は、例えば、約０.
２５から約１５０、好ましくは約１から約２５mgの本発明の化合物を含む。
【００２３】
更に、本発明は、上記の任意の状態の処置のための医薬の製造における、本発
明の薬剤の使用を提供する。
明の薬剤の使用を提供する。
【００２４】
更に別の態様において、本発明は、治療的有効量の本発明の薬剤を被検体に投
与することを含む、処置を必要とする被検体における、任意の上記の状態の処置
法を提供する。
与することを含む、処置を必要とする被検体における、任意の上記の状態の処置
法を提供する。
【００２５】
以下の実施例は本発明を説明する。
【００２６】実施例１：(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸１ −フェニル−エチルエステル
イミダゾール−１−カルボン酸１−フェニル−エチルエステル
ＤＬ−１−フェニルエタノール１.２１ml(１０.０mmol)の１０ｍｌテトラヒド
ロフラン溶液に、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール１.７０ｇ(１０.５mmol)を
添加する。白色懸濁液を５０℃まで加熱し、４０分間この温度で撹拌する。反応
混合物を冷却し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキ
サン／酢酸エチル８０／２０)で精製し、表題化合物を無色油状物として得る。
ロフラン溶液に、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール１.７０ｇ(１０.５mmol)を
添加する。白色懸濁液を５０℃まで加熱し、４０分間この温度で撹拌する。反応
混合物を冷却し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキ
サン／酢酸エチル８０／２０)で精製し、表題化合物を無色油状物として得る。
【００２７】
(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸１−フェニル
−エチルエステル イミダゾール−１−カルボン酸１−フェニル−エチルエステル ０.５０ｇ(２
.３１mmol)の５mlジメチルホルムアミド溶液に、３−アミノキヌクリジン二塩酸
塩０.４６ｇ(２.３１mmol)および炭酸ナトリウム０.４９ｇ(４.６２mmol)を添加
する。懸濁液を８０℃まで加熱し、１８時間この温度で撹拌する。反応混合物を
ついで冷却し、水および酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸
発させる。油状残渣を乾燥させ、エーテルに溶解し、４Ｍ酢酸ジオキサン溶液で
酸性化する。沈殿結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて表題生成物を得
る。Ｍｐ＝７１−７２℃(分解)。
−エチルエステル イミダゾール−１−カルボン酸１−フェニル−エチルエステル ０.５０ｇ(２
.３１mmol)の５mlジメチルホルムアミド溶液に、３−アミノキヌクリジン二塩酸
塩０.４６ｇ(２.３１mmol)および炭酸ナトリウム０.４９ｇ(４.６２mmol)を添加
する。懸濁液を８０℃まで加熱し、１８時間この温度で撹拌する。反応混合物を
ついで冷却し、水および酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸
発させる。油状残渣を乾燥させ、エーテルに溶解し、４Ｍ酢酸ジオキサン溶液で
酸性化する。沈殿結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて表題生成物を得
る。Ｍｐ＝７１−７２℃(分解)。
【００２８】実施例２：(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸ベ ンジルエステル
３−アミノキヌクリジン二塩酸塩９９６mg(５.０mmol)を、６７６mg(１５.５m
mol)水素化ナトリウム(分散５５％)のジメチルホルムアミド(１５ml)中の撹拌し
た懸濁液に添加する。その後、懸濁液を更に９０分間室温で撹拌し、ついでカル
ボベンゾキシクロライド０.７２ml(５.１mmol)をゆっくり添加する。更に２時間
室温の後、懸濁液を水を注意深く添加することによりクエンチする。溶媒をつい
で７０℃／１６mbarで蒸発させる。残渣を水および酢酸エチルに取りこむ。有機
相を分離し、水相を更に２回酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を乾燥さ
せ、蒸発させて粗油状生成物を得、それをジオキサンに取りこみ、０.７２mlの
４Ｍ塩酸を添加する。沈殿生成物をジオキサン／エーテルから再結晶させ、表題
生成物の塩酸塩を得る。Ｍｐ＝１９２−１９３℃。
mol)水素化ナトリウム(分散５５％)のジメチルホルムアミド(１５ml)中の撹拌し
た懸濁液に添加する。その後、懸濁液を更に９０分間室温で撹拌し、ついでカル
ボベンゾキシクロライド０.７２ml(５.１mmol)をゆっくり添加する。更に２時間
室温の後、懸濁液を水を注意深く添加することによりクエンチする。溶媒をつい
で７０℃／１６mbarで蒸発させる。残渣を水および酢酸エチルに取りこむ。有機
相を分離し、水相を更に２回酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機相を乾燥さ
せ、蒸発させて粗油状生成物を得、それをジオキサンに取りこみ、０.７２mlの
４Ｍ塩酸を添加する。沈殿生成物をジオキサン／エーテルから再結晶させ、表題
生成物の塩酸塩を得る。Ｍｐ＝１９２−１９３℃。
【００２９】実施例３：(Ｒ)−(＋)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カ ルバミン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム(分散５５％)０.３３ｇ(７.５mmol)を石油エーテルで洗浄し
、溶媒を分離(傾捨)により除去する。ついで、水素化ナトリウムを注意深くジメ
チルホルムアミド(１２.５ml)に懸濁させる。この懸濁液に、(Ｒ)−(＋)−３−
アミノキヌクリジン二塩酸塩０.５０ｇ(２.５mmol)を添加する。最初の発熱反応
を、ついで、１時間室温で撹拌し、ついでカルボベンゾキシクロライド０.３９m
l(２.７５mmol)を、１５分以内に反応混合物に添加する。再び、最初の発熱反応
を室温で９０分撹拌し、ついで、混合物を１０％食塩水(ＮａＣｌ／水溶液)に注
ぎ、４回トルエンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させる。粗油状
物をジオキサン(５ml)に溶解し、０.３１mlの４Ｍ塩酸を添加する。混合物をつ
いで室温で生成物が沈殿するまで撹拌する。結晶を濾過し、ジオキサンおよびエ
ーテルで洗浄し、乾燥させて表題生成物を得る。Ｍｐ＝２２８−２２９℃。旋光
度＋６.３°(ｃ＝０.５、水)。
、溶媒を分離(傾捨)により除去する。ついで、水素化ナトリウムを注意深くジメ
チルホルムアミド(１２.５ml)に懸濁させる。この懸濁液に、(Ｒ)−(＋)−３−
アミノキヌクリジン二塩酸塩０.５０ｇ(２.５mmol)を添加する。最初の発熱反応
を、ついで、１時間室温で撹拌し、ついでカルボベンゾキシクロライド０.３９m
l(２.７５mmol)を、１５分以内に反応混合物に添加する。再び、最初の発熱反応
を室温で９０分撹拌し、ついで、混合物を１０％食塩水(ＮａＣｌ／水溶液)に注
ぎ、４回トルエンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させる。粗油状
物をジオキサン(５ml)に溶解し、０.３１mlの４Ｍ塩酸を添加する。混合物をつ
いで室温で生成物が沈殿するまで撹拌する。結晶を濾過し、ジオキサンおよびエ
ーテルで洗浄し、乾燥させて表題生成物を得る。Ｍｐ＝２２８−２２９℃。旋光
度＋６.３°(ｃ＝０.５、水)。
【００３０】実施例４：(Ｓ)−(−)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カ ルバミン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム(分散５５％)０.３３ｇ(７.５mmol)を石油エーテルで洗浄し
、溶媒を分離(傾捨)により除去する。ついで、水素化ナトリウムを注意深くジメ
チルホルムアミド(１２.５ml)に懸濁させる。この懸濁液に、(Ｓ)−(−)−３−
アミノキヌクリジン二塩酸塩０.５０ｇ(２.５mmol)を添加する。最初の発熱反応
を、ついで、１時間室温で撹拌し、ついでカルボベンゾキシクロライド０.３９m
l(２.７５mmol)を、１５分以内に反応混合物に添加する。再び、最初の発熱反応
を室温で９０分撹拌し、ついで、混合物を１０％食塩水(ＮａＣｌ／水溶液)に注
ぎ、４回トルエンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させる。粗油状
物をジオキサン(５ml)に溶解し、０.３１mlの４Ｍ塩酸を添加する。混合物をつ
いで室温で生成物が沈殿するまで撹拌する。結晶を濾過し、ジオキサンおよびエ
ーテルで洗浄し、乾燥させて表題生成物を得る。Ｍｐ＝２２１−２２３℃。旋光
度−８.０°(ｃ＝０.５、水)。
、溶媒を分離(傾捨)により除去する。ついで、水素化ナトリウムを注意深くジメ
チルホルムアミド(１２.５ml)に懸濁させる。この懸濁液に、(Ｓ)−(−)−３−
アミノキヌクリジン二塩酸塩０.５０ｇ(２.５mmol)を添加する。最初の発熱反応
を、ついで、１時間室温で撹拌し、ついでカルボベンゾキシクロライド０.３９m
l(２.７５mmol)を、１５分以内に反応混合物に添加する。再び、最初の発熱反応
を室温で９０分撹拌し、ついで、混合物を１０％食塩水(ＮａＣｌ／水溶液)に注
ぎ、４回トルエンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させる。粗油状
物をジオキサン(５ml)に溶解し、０.３１mlの４Ｍ塩酸を添加する。混合物をつ
いで室温で生成物が沈殿するまで撹拌する。結晶を濾過し、ジオキサンおよびエ
ーテルで洗浄し、乾燥させて表題生成物を得る。Ｍｐ＝２２１−２２３℃。旋光
度−８.０°(ｃ＝０.５、水)。
【００３１】実施例５：(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸４ −ブチル−ベンジルエステル
トリエチルアミン１.０５ml(７.５mmol)および０.８０ｇジ−(Ｎ−スクシンイ
ミジル)カーボネートを、(４−ブチル−フェニル)メタノール０.４７ml(２.７５
mmol)の１５mlジクロロメタン溶液に添加する。最初の懸濁液を室温で４５分間
撹拌し、透明溶液となる。この混合物に３−アミノキヌクリジン０.３２ｇ(２.
５mmol)および０.５２ml(１.５mmol)トリエチルアミンの１０mlジクロロメタン
溶液を滴加する。反応混合物を続いて更に２時間、室温で撹拌する。その後混合
物を２０ml水で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を
５mlジクロロメタンに溶解し、酢酸のエーテル中の飽和溶液で酸性化する。５０
mlエーテルの添加により、生成物が沈殿する。結晶を濾過し、エーテルで洗浄し
、乾燥させて表題化合物を得る。Ｍｐ＝１７４−１７５℃(分解)。
ミジル)カーボネートを、(４−ブチル−フェニル)メタノール０.４７ml(２.７５
mmol)の１５mlジクロロメタン溶液に添加する。最初の懸濁液を室温で４５分間
撹拌し、透明溶液となる。この混合物に３−アミノキヌクリジン０.３２ｇ(２.
５mmol)および０.５２ml(１.５mmol)トリエチルアミンの１０mlジクロロメタン
溶液を滴加する。反応混合物を続いて更に２時間、室温で撹拌する。その後混合
物を２０ml水で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を
５mlジクロロメタンに溶解し、酢酸のエーテル中の飽和溶液で酸性化する。５０
mlエーテルの添加により、生成物が沈殿する。結晶を濾過し、エーテルで洗浄し
、乾燥させて表題化合物を得る。Ｍｐ＝１７４−１７５℃(分解)。
【００３２】
以下の、式中、ｎが２、Ｒ１およびＲ２が水素およびＡが置換フェニル基であ
る式Ｉの化合物は、実施例１、２または５と同様に製造できる。
る式Ｉの化合物は、実施例１、２または５と同様に製造できる。
【表１】
【表２】
【表３】
Ｍｅ＝メチル
＊ ＩＳ：１６９５cm-１でカルボニル吸収
＊＊ ＩＳ：１７１２cm-１でカルボニル吸収
【００３３】実施例６３：(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸 ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチルエステル
実施例１、２または５と同様に製造。
Ｍｐ(塩酸塩)＝１８６−１８７℃。
【００３４】実施例６４：(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸 ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−ニトロ−５−イルメチルエステル
実施例１、２または５と同様に製造。
Ｍｐ(塩酸塩)＝２１６−２１８℃。
【００３５】実施例６５：(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸 ３,４,５−トリメトキシ−ベンジルエステル
実施例１、２または５と同様に製造。
Ｍｐ(塩酸塩)＝２１１−２１２℃。
【００３６】実施例６６：１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸
ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチルエステル 実施例１、２または５と同様に製造。 ＩＳ：１７１８cm-１でカルボニル吸収
ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチルエステル 実施例１、２または５と同様に製造。 ＩＳ：１７１８cm-１でカルボニル吸収
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１１月１４日（２００２．１１．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
〔式中、ｎは１または２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または(Ｃ
１−４)アルキルおよびＡは式
１−４)アルキルおよびＡは式
【化２】
(式中、ｍは１、２または３、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２およびＲ４および
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１
−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ニト
ロ、トリフルオロメチルまたはフェニルである) の基である〕 の化合物。
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１
−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ニト
ロ、トリフルオロメチルまたはフェニルである) の基である〕 の化合物。
【化３】
〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである〕
の化合物を、式III
【化４】
〔式中、Ｒ３およびＡは請求項１で定義の通りである〕
の化合物およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールまたはジ(Ｎ−スクシンイミ
ジル)カーボネートと反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の得られた式Ｉの化
合物を回収することを含む、請求項１に定義の式Ｉの化合物、またはその塩の製
造法。
ジル)カーボネートと反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の得られた式Ｉの化
合物を回収することを含む、請求項１に定義の式Ｉの化合物、またはその塩の製
造法。
【化５】
〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである〕
の化合物を、式IV
【化６】
〔式中、Ｒ３およびＡは上記で定義の通りである〕
の化合物と反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の得られた式Ｉの化合物を回収
することを含む、請求項１に定義の式Ｉの化合物、またはその塩の製造法。
することを含む、請求項１に定義の式Ｉの化合物、またはその塩の製造法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16
25/18 25/18
25/22 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
43/00 １０５ 43/00 １０５
Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C064 AA06 CC01 DD01 EE06 FF01
GG03 GG06 GG07 HH05
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB17
MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05
ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA94
ZB21 ZC52
4H006 AA02 AC81
Claims (10)
- 【請求項１】 遊離塩基または酸付加塩形の、式Ｉ 【化１】 〔式中、ｎは１または２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素または(Ｃ
１−４)アルキルおよびＡは式 【化２】 (式中、ｍは１、２または３、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２およびＲ４および
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１
−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルアミノ、ニト
ロ、トリフルオロメチルまたはフェニルである) の基である〕 の化合物。 - 【請求項２】 遊離塩基または酸付加塩形の(１−アザビシクロ[２.２.２]
オクタ−３−イル)−カルバミン酸１−(２−フルオロフェニル)−エチルエステ
ルの立体異性体であり、そのスクシネートが８３−８４℃の融点を有し、それが
＋１４.６(ｃ＝１；水、２０℃、５８９nm)の旋光度を有するものである、請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 式II 【化３】 〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである〕 の化合物を、式III 【化４】 〔式中、Ｒ３およびＡは請求項１で定義の通りである〕 の化合物およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールまたはジ(Ｎ−スクシンイミ
ジル)カーボネートと反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の得られた式Ｉの化
合物を回収することを含む、請求項１に定義の式Ｉの化合物、またはその塩の製
造法。 - 【請求項４】 式II 【化５】 〔式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義の通りである〕 の化合物を、式IV 【化６】 〔式中、Ｒ３およびＡは上記で定義の通りである〕 の化合物と反応させ、遊離塩基または酸付加塩形の得られた式Ｉの化合物を回収
することを含む、請求項１に定義の式Ｉの化合物、またはその塩の製造法。 - 【請求項５】 医薬として使用する、遊離塩基または薬学的に許容される酸
付加塩形の、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】 精神病および神経変性性疾患の処置に使用するための、遊離
塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形の請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形の請求項１
に記載の化合物を、薬学的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。 - 【請求項８】 精神病および神経変性性疾患の処置のための医薬としての、
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形の請求項１に記載の化合物の使
用。 - 【請求項９】 精神病および神経変性性疾患の処置のための医薬の製造のた
めの、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形の請求項１に記載の化合
物の使用。 - 【請求項１０】 治療的有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加
塩の形の請求項１に記載の化合物を被検体に投与することを含む、処置を必要と
する被検体における、精神病および神経変性性疾患の処置法。
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