DE60000790T2

DE60000790T2 - [(2-substituierte-5-[3-thienyl)-benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy)-ethyl]-amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente

Info

Publication number: DE60000790T2
Application number: DE60000790T
Authority: DE
Inventors: Stephane Cuisiat; Wouter Koek; Bernard Vacher
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1999-03-29
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2003-10-02
Anticipated expiration: 2020-03-30
Also published as: EP1187824B1; WO2000058282A2; CA2366820C; WO2000058282A3; AU3661400A; FR2791676B1; ATE227714T1; US6417222B1; DE60000790D1; PT1187824E; EP1187824A2; DK1187824T3; FR2791676A1; CA2366820A1; ES2186639T3

Description

Dopamin ist ein Neuromediator, der an der Kontrolle der Motorik, den kognitiven Funktionen, der Stimmung beteiligt ist und in den Belohnungskreislauf eingreift. Es wurden fünf Typen von dopaminergen Rezeptoren (D&sub1;-D&sub5;) kloniert, ihre Expressionsniveaus und ihre Verteilung im Gehirn wurden analysiert. Unter diesen fünf Typen von Rezeptoren weisen wenigstens zwei Typen Isoformen auf (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 7731). Diese fünf Typen von dopaminergen, jedoch pharmakologisch unterschiedlichen Rezeptoren wurden zwei Unterfamilien zugeordnet: der Unterfamilie D&sub1;, die die Rezeptoren D&sub1; und D&sub5; umfasst, und der Unterfamilie D&sub2;, die die Rezeptoren D&sub2;, D&sub3; und D&sub4; umfasst. Es ist möglich, die pharmakologische Wirkung der Unterfamilien D&sub1; und D&sub2; zu unterscheiden, aber es ist im allgemeinen schwierig, die Funktion der verschiedenen Typen innerhalb jeder Unterfamilie zu unterscheiden.
Eine Dysfunktion der dopaminergen Weiterleitung steht in Zusammenhang mit der Symptomatik der Störungen des Zentralnervensystems, wie den schizophrenen Psychosen (Neuropsychopharmacol. 1988, 1, 179), bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise der Parkinson'-Krankheit (Neurodegenerative Diseases; Jolles, G.; Stutzmann, J. M.; Hrsg.; Academic Press, 1994, Kap. 8), Depressionen (J. Clin. Psychiatry, 1998, 59 (Suppl. 5), 60), der Abhängigkeit von bestimmten Substanzen, wie beispielsweise Kokain, Tabak oder Alkohol (Cell 1997, 90, 991; Nature 1997, 388, 586). So stellen beispielsweise die Antagonisten von zentralen dopaminergen Rezeptoren vom Typ D&sub2; einen klassischen und klinisch wirksamen Ansatz für die Behandlung der positiven Symptome der schizophrenen Psychosen dar. Indessen induzieren die meisten der Verbindungen, die einen solchen Wirkmechanismus aufweisen, auch unerwünschte Nebenwirkungen, wie Symptome vom Parkinson-Typ (Pharmacotherapy 1996, 16, 160), und/ oder neuroendokrine Störungen oder Erkrankungen (Acta Psychiatr. Scand. 1989, 352, 24).
Mewshaw und Koll. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 295) beschreiben Phenoxyethylamine der Formel:
worin X für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Methansulfonamidgruppe steht, Y für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom steht und Ar eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe ist, als partielle Agonisten der Rezeptoren vom Typ D&sub2;.
Die Patente WO 9808817, US 5760070, WO 9808843 und WO 9808819 beschreiben jeweils 4-Aminoethoxyindole und 4-Aminoethoxyindolone als Agonisten der dopaminergen Rezeptoren vom Typ D&sub2; oder Inhibitoren der Synthese und der Freisetzung von Dopamin.
Unangst und Koll. (J. Med. Chem. 1997, 40, 4026) beschreiben Aryloxyalkylamine der Formel:
worin X für ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine Gruppe CH&sub2; steht; R&sub1; ein Wasserstoffatom, Chloratom, eine Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppe, eine Nitrogruppe oder ein Hydroxycarbonylrest ist, R&sub2; und R&sub3; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Methylgruppe stehen. Diese Verbindungen wirken auf das dopaminerge System ein, insbesondere auf die Rezeptoren vom Typ D&sub4;, und sind potentiell bei der Behandlung von Schizophrenie nützlich.
Das Patent WO 9723482 beschreibt Octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine der Formel:
worin X unter anderem für ein Sauerstoffatom steht; m und n = 0, 1, 2 und R&sub1; eine nicht-substituierte, heterocyclische oder nicht- heterocyclische, polycyclische oder nicht-polycyclische aromatische Gruppe ist. Diese Verbindungen haben eine Affinität für die dopaminergen Rezeptoren, insbesondere für die Rezeptoren vom Typ D&sub4;.
Die Patente FR 2.702.211, JP 51048627, JP 51052146, DE 24 50 616 und WO 9631461 beschreiben Derivate von 2-[2-(Alkoxy)phenoxy]- ethylaminen der Formel:
in welcher R eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist und R&sub1; für eine 4-Benzolbutyl-, Piperidin-4-methyl- oder 4-Benzamidobutylgruppe steht. Diese Verbindungen werden als Liganden der Rezeptoren vom Subtyp 5-HT1A (FR 2.702.211 und WO 9631461) oder blutdrucksenkende Mittel und Tranquilizer (JP 51048627, JP 51052146 und DE 24 50 616) beansprucht. Das Patent EP 707007 beschreibt Arylamine, die eine doppelte Aktivität aufweisen: zugleich eine antagonistische bezüglich der Rezeptoren vom Typ D&sub2; und eine agonistische bezüglich der Rezeptoren vom Subtyp 5-HT1A und die als antipsychotische Mittel nützlich sind. Die Verbindung EMD-12830 (Drug Data Report 1998, 21) mit der Formel:
wird als antipsychotisches Mittel beansprucht, das atypisch ist (d. h. eine geringere Neigung als die herkömmlichen Antipsychotika aufweist, Nebenwirkungen vom Parkinson-Typ hervorzurufen.)
Das Patent DE 23 64 685 beschreibt Phenoxyalkylamine; insbesondere werden N-[2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl]pyridin-3- oder -4-ylmethanamin als blutdrucksenkende Mittel beansprucht.
Angstein und Koll. (J. Med. Chem. 1965, 8, 356) beschreiben Aryloxyalkylamine, die auf das Herz-Kreislauf-System einwirken. Unter den beschriebenen Verbindungen befindet sich N-[2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl]benzolmethanamin.
Goldenberg und Koll. (Chim. Ther. 1973, 8, 259) beschreibt unter anderem N-[2-(2-Methoxyphenoy)ethyl-2-benzofuranmethanamine als Mittel mit peripheren gefäßerweiternden Eigenschaften.
4-Methoxy-3-[2-[(phenylmethyl)amino]ethoxy]phenol wird in J. Labelled Compd. Radiopharm. 1993, 33, 1091 beschrieben und N-[2- (2-Methoxyphenoxy)ethyl] furfurylamin wird in FR-1.336.684 beschrieben.
Das Patent WO 9811068 beschreibt 1-(2-Pyrimidyl)-4-[(3-aryl)benzyl]piperazine als selektive Liganden der Rezeptoren vom Subtyp D&sub4;.

Zusammenfassung der Erfindung:

Die Erfindung betrifft eine neue Familie von Verbindungen, die der allgemeinen Formel (1) entsprechen Formel 1
Die Verbindungen dieser Erfindung haben eine antidopaminerge Aktivität insbesondere gegenüber den Rezeptoren der Unterfamilie D&sub2;. Aus diesem Grund sind die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Krankheiten, die aus einer dopaminergen Hyperaktivität resultieren, wie den schizophrenen Symptomen und der Abhängigkeit von bestimmten Substanzen, nützlich. Indessen äußert sich die antagonistische Aktivität der Produkte der Erfindung gegenüber den Rezeptoren vom Typ D&sub2; lediglich während einer vorübergehenden dopaminergen Hyperstimulation. Bei Fehlen einer dopaminergen Hyperaktivität, d. h. wenn die Konzentration an Dopamin innerhalb für das normale Funktionieren des Neurons akzeptabler Verhältnisse variiert, induzieren die Verbindungen der Erfindung keine dopaminerge Hypoaktivität. Die Verbindungen der Erfindung sind folglich bei der Behandlung der schizophrenen Symptome nützlich und weisen den Vorteil auf, dass sie bei den für die Behandlung von schizophrenen Psychosen therapeutisch wirksamen Dosen potentiell frei sind von unerwünschten Nebenwirkungen, die durch eine übermäßige Blockierung der Rezeptoren vom Typ D&sub2; verursacht werden, wie den Parkinson-Symptomen und/oder den endokrinen Störungen. Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich folglich von den Derivaten des Standes der Technik durch ihre chemische Formel und ihren Wirkmechanismus.

Einzelheiten der Erfindung:

Genauer betrifft die Erfindung neue Verbindungen, die der allgemeinen Formel (1) entsprechen. Formel 1
in der:
X:
- ein Wasserstoff- oder Fluoratom;
- eine Hydroxygruppe (OH) oder eine Methoxygruppe (OCH&sub3;) darstellt.
Die Erfindung betrifft gleichfalls die Additionssalze und gegebenenfalls die Hydrate der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit den Mineralsäuren oder den organischen Säuren, die pharmazeutisch annehmbar sind. Die Erfindung hat auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eines der Derivate der allgemeinen Formel (1) oder eines von dessen Salzen oder Hydraten von dessen Salzen in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Excipientien, Zusatzstoffen/Adjuvantien oder Trägern enthalten, zum Gegenstand. Als Beispiel kann man die Einschlusskomplexe, insbesondere die Einschlusskomplexe, die aus den Verbindungen der Erfindung mit den -Cyclodextrinen gebildet werden, aufführen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können Zusammensetzungen sein, die auf oralem, nasalem, sublingualem, rektalem oder parenteralem Wege verabreichbar sind. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, solche pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einheitsdosisform zu formulieren. Jede Dosis umfasst dann eine vorher festgelegte Menge des Wirkstoffs kombiniert mit dem bzw. den geeigneten Träger, Excipienten und/oder Zusatzstoffen/Adjuvantien, die so berechnet sind, dass eine gegebene therapeutische Wirkung erhalten wird. Als Beispiel für eine Einheitsdosisform, die auf oralem Wege verabreichbar ist, kann man die Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und die oralen Lösungen oder Suspensionen aufführen.
Die für die gewählte Verabreichungsform geeigneten Formulierungen sind bekannt und beschrieben, beispielsweise in. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, 1995, Mack Publishing Company, und können folglich durch den Fachmann auf diesem Gebiet leicht hergestellt werden.
Es ist bekannt, dass die Dosierung von einem Individuum zum anderen gemäß der Natur und der Intensität der Erkrankung, dem gewählten Verabreichungsweg, dem Gewicht, dem Alter und dem Geschlecht des Kranken variiert; folglich müssen die wirksamen Dosen abhängig von diesen Parametern durch den Spezialisten auf diesem Gebiet bestimmt werden. Zur Veranschaulichung können die wirksamen Dosen zwischen 0,001 und 100 mg/kg/Tag liegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können in mehreren tautomeren Formen existieren. Solche tautomeren Formen sind, obgleich sie in der vorliegenden Anmeldung nicht explizit aufgeführt werden, um die graphische Darstellung der entwickelten Formeln zu vereinfachen, gleichwohl in dem Anwendungsbereich der Erfindung enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in denen X die gleiche Bedeutung wie zuvor hat, können gemäß dem in dem Schema A beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Schema A

Die Verbindung der Formel (1) wird durch eine klassische reduktive Aminierungsreaktion zwischen der Verbindung der Formel (2), in der X für ein Wasserstoffatom, Fluoratom, eine Hydroxygruppe (OH) oder eine Methoxygruppe (OCHS) steht, und dem primären Amin der Formel (3) hergestellt. Der Ausdruck "eine klassische reduktive Aminierungsreaktion" bezeichnet, dass die Verbindung der Formel (2) und das Amin (3) in dem geeigneten Lösemittel umgesetzt werden und dass die Mischung der Reagenzien (2) und (3) dann dem Reduktionsmittel gemäß einer dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannten Methode unterworfen wird.
Die Verbindungen der Formel (1) werden gemäß einer oder mehreren Methoden, die unter der Kristallisation und/oder den Chromatographietechniken in flüssiger Phase ausgewählt werden, gereinigt. Sie können dann, sofern man das wünscht:
- mittels einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in Salze überführt werden;
- zur Bildung eines Einschlusskomplexes eingesetzt werden.
Das primäre Amin der Formel (3) kann durch das in Schema B beschriebene Verfahren erhalten werden.

Schema B

4-Fluor-2-hydroxyacetophenon der Formel (4) wird in zwei Schritten in das geschützte Amin der Formel (5) umgewandelt:
- eine Williamson-Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (4) und 1-Brom-2-chlorethan führt zu dem entsprechenden chlorhaltigen Ether (J. Med. Chem. 1989, 32, 105);
- Substitution des Chloratoms mittels Kaliumphthalimid, wodurch die Verbindung der Formel (5) erhalten wird. Eine Bayer- Villiger-Reaktion, die an der Verbindung der Formel (5) gemäß Synth. Commun 1989, 11/12, 2001, ausgeführt wird, gefolgt von einer basischen Hydrolysereaktion des als Zwischenprodukt gebildeten Formiats, führt zu dem Phenol der Formel (6). Die Alkylierung des Phenols der Formel (6) mittels 2-Iodpropan erlaubt, das Zwischenprodukt der Formel (7) zu erhalten.
Das primäre Amin der Formel (3), das ausgehend von der Verbindung der Formel (7) durch Aminolyse der Phthalimidogruppe hergestellt wird, wird unverzüglich in dem folgenden Schritt einer reduktiven Aminierung eingesetzt (Schema A). Die Entfernung der Schutzgruppe von der primären Amingruppe der Verbindung der Formel (7) wird durch mäßiges Erwärmen (60ºC) in Gegenwart eines Überschusses von Amino-2-ethanol ausgeführt.
Die Aldehyde der Formel (2), in denen in denen X die gleiche Bedeutung wie zuvor hat, werden durch das in Schema C beschriebene Verfahren hergestellt.

Schema C

Die Kopplung der bromhaltigen Derivate der Formel (8), die kommerziell erhältlich sind, mit kommerziell erhältlicher 3-Thiophenboronsäure in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators gemäß dem Verfahren von Suzuki führt direkt zu den Aldehyden der Formel (2). Schema A Schema B Schema C
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
In den nachfolgenden Beispielen:
(i) wird das Fortschreiten der Reaktionen durch Dünnschichtchromatographie (DSC) verfolgt und folglich werden die Reaktionszeiten lediglich zur Unterrichtung erwähnt.
(ii) können die verschiedenen Kristallformen unterschiedliche Schmelzpunkte ergeben; die in der Anmeldung angegebenen Schmelzpunkte sind jene der gemäß dem beschriebenen Verfahren hergestellten Produkte und sind nicht korrigiert.
(iii) wird die Struktur der gemäß der Erfindung erhaltenen Produkte durch die magnetische Kernresonanz (NMR)-Spektren, Infrarot (IR)-Spektren und die Elementaranalyse bestätigt; die Reinheit der Endprodukte wird durch DSC verifiziert.
(iv) sind die NMR-Spektren in dem angegebenen Lösemittel aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen (δ) sind in Teil pro Million (ppm) bezogen auf Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Multiplizität der Signale wird angegeben durch: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; l, breit.
(v) haben die verschiedenen Symbole der Einheiten ihre gewöhnliche Bedeutung: mg (Milligramm); g (Gramm); ml (Milliliter); ºC (Grad Celsius); mmol (Millimol); nmol (Nanomol); cm (Zentimeter).
(vi) haben die Abkürzungen die folgende Bedeutung: Schmp.
(Schmelzpunkt); Sdp. (Siedepunkt).
(vii) sind die Drücke in der vorliegenden Anmeldung in Millibar angegeben; unter "Umgebungstemperatur" versteht man eine Temperatur zwischen 20ºC und 25ºC.

3-(3-Thienyl)-benzaldehyd (2a).

Man setzt zu einer Lösung von 3-Brombenzaldehyd (3 g, 0,016 mol) in 1,2-Dimethoxyethan (80 ml) 3,11 g 3-Thiophenboronsäure (0,024 mol) zu, gefolgt von einer 2 N wässrigen Natriumcarbonatlösung (5,15 g, 0,048 mol) und einer katalytischen Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,56 g, 4,9 10&supmin;&sup4; mol). Die Reaktionsmischung wird 16 h auf 80ºC erwärmt, dann wird sie auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat und man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat, 90/10) isoliert. Man erhält 2,61 g eines blassgelben Feststoffs.
Ausbeute: 86%.
Schmp.: 59ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,46 (s, 2H); 7,53-7,59 (m, 2H); 7,79 (d, J = 7,68 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 8,88 Hz, 1H).

2-Fluor-5-(3-thienyl)benzaldehyd (2b).

Man setzt zu einer Lösung von 3-Brom-6-fluorbenzaldehyd (2 g, 0,016 mol) in 35 ml 1,2-Dimethoxyethan 1,89 g 3-Thiophenboronsäure (0,015 mol) zu, gefolgt von einer 2 N wässrigen Natriumcarbonatlösung (3,13 g, 0,030 mol) und einer katalytischen Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,34 g, 2,96 10-4 mol). Die Reaktionsmischung wird 20 h auf 80ºC erwärmt, dann wird sie auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat und man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird aus dem erhaltenen schwarzen Öl durch Destillation in einem Ofen mit Kugeln bei 150ºC unter verringertem Druck (4.10&supmin;² mmbar) isoliert. Man isoliert 1,36 g eines blassgelben Öls, das sich verfestigt.
Ausbeute: 67%.
Schmp.: 71ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,21 (t, J = 9,16 Hz, 1H); 7,36-7,43 (m, 2H); 7,47 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,06 (dd, J = 6,48; 2,24 Hz, 1H) 10, 37 (s, 1H).

2-Hydroxy-5-(3-thienyl)benzaldehyd (2c).

Man setzt 0,15 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium-Katalysator (1,3 10&supmin;&sup4; mol) zu einer Lösung von 5-Bromsalicylaldehyd (0,86 g, 0,0043 mol) und 3-Thiophenboronsäure (0,6 g, 0,0047 mol) in 10 ml 1,2-Dimethoxyethan und 5 ml Methanol zu. Es werden 1,3 g Cäsiumfluorid zugesetzt und die Mischung wird 20 h auf 80ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan und man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel Cyclohexan/Ethylacetat, 88/12) isoliert. Man gewinnt 0,62 g eines blassgelben Feststoffs.
Ausbeute: 71%
Schmp.: 120ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,04 (d, J = 8,32 Hz, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,76 (m, 2H); 9,96 (s, 1H); 11,02 (s, 1H)

2-Methoxy-5-(3-thienyl)benzaldehyd (2d).

3 g 5-Brom-2-anisaldehyd (0,014 mol) werden in 45 ml 1,2-Dimethoxyethan gelöst und es werden 2,68 g 3-Thiophenboronsäure (0,021 mol) zugesetzt, gefolgt von einer 2 N wässrigen Natriumcarbonatlösung (4,44 g, 0,042 mol) und einer katalytischen Menge Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,48 g, 4,19 10-4 mol). Die Reaktionsmischung wird unter Bewegung 20 h auf 80ºC erwärmt, dann wird sie auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat und man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat, dann filtriert man und das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat, 94/6) isoliert. Und man isoliert 2 g eines beigefarbenen Feststoffs.
Ausbeute: 67%
Schmp.: 79ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,97 (s, 3H); 7,02 (d, J = 8, 80 Hz, 1H); 7,39 (m, 3H); 7,78 (dd, J = 8,60; 2,24 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 2,24 Hz, 1H).

2-[2-(2-Acetyl-5-fluorphenoxy)ethyl]isoindol-1,3-dion (5).

Schritt 1: 1-[2-(2-Chlorethoxy)-4-fluorphenyl]ethanon.

Man setzt bei Umgebungstemperatur 40,5 ml 1-Brom-2-chlorethan (490 mmol) zu einer Lösung von 25 g 1-[2-Hydroxy-4-fluorphenyl]- ethanon (162 mmol) in 2-Butanon (400 ml) zu, gefolgt von 45 g Kaliumcarbonat (320 mmol) und 1,26 g Kaliumiodid (7,59 mmol).
Die Mischung wird bei 80ºC 60 h unter kräftiger Bewegung erwärmt, dann wird sie auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat und man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel verdampft. Das Produkt wird in einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung kristallisiert. Man gewinnt 15,7 g eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 45%.
Schmp.: 67ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,66 (s, 3H); 3,91 (t, 2H); 4,32 (t, 2H); 6,62 (dd, 1H); 6,76 (dt, 1H); 7,85 (dt, 1H)

Schritt 2: 2-[2-(2-Acetyl-5-fluorphenoxy)ethyl]isoindol-1,3- dion (5).

Eine Mischung von 14,6 g Kaliumphthalimid (79 mmol) und 15 g 1- [2-(2-Chlorethoxy)-4-fluorphenyl]ethanon (69,2 mmol) in 150 ml N,N-Dimethylformamid wird 6 h auf 150ºC erwärmt. Die Mischung wird dann abgekühlt und das Lösemittel wird unter Vakuum verdampft. Der erhaltene Feststoff wird in Dichlormethan wieder aufgenommen, die organische Phase wird mit Wasser, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird verdampft. Das erhaltene Produkt wird durch Kristallisation in einer Cyclohexan/Ethylacetat- Mischung gereinigt. Man erhält 18,2 g eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 76%
Schmp.: 140ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,55 (s, 3H); 4,19 (t, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,67 (m, 2H); 6,69 (m, 1H); 7,77 (m, 2H); 7,80 (m, 2H).
IR (KBr) : 1774, 1716, 1679, 1605 und 1590.

2-[2-(5-Fluor-2-hydroxyphenoxy]ethyl]isoindol-1,3-dion (6).

Eine Lösung von 26 g m-Chlorperbenzoesäure (55%-ig, 82,9 mmol) in 220 ml Dichlormethan wird eine Stunde gerührt, dann in einen Scheidetrichter überführt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, die organische Phase wird in einen Kolben gegeben und auf 0ºC abgekühlt. 18 g 2-[2-(2-Acetyl-5-fluorphenoxy)ethyl]isoindol- 1,3-dion (5) (55 mmol) werden in Anteilen zugesetzt und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 16 h gerührt. Es werden dann 6,9 g Natriumbicarbonat (82 mmol) in Anteilen zugesetzt und die Mischung wird eine Stunde bewegt. Die Mischung wird dann unter Vakuum aufkonzentriert, es werden 200 ml Methanol zugesetzt, gefolgt von 15,2 g Kaliumcarbonat (110 mmol). Die Mischung wird 4 h bei Umgebungstemperatur bewegt, dann wird das Lösemittel verdampft, durch 200 ml Dichlormethan ersetzt und die Mischung wird mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel verdampft. Das Produkt wird durch Dichlormethan kristallisiert. Man erhält 14 g des in der Überschrift angegebenen Produkts in Form eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 84%
Schmp.: 172ºC
¹H-NMR (DMSO d&sub6;) δ: 3,95 (t, 2H); 4,22 (t, 2H); 6,58 (dt, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (m, 1H); 7,64 (m, 4H); 8,77 (s, 1H (austauschbar).

2-[2-(5-Fluor-2-isopropoxyphenoxy)ethyl]isoindol-1,3-dion (7).

Man setzt 7,71 g Kaliumcarbonat (56 mmol) und 7 ml 2-Iodpropan (70 mmol) zu einer Lösung von 14 g 2-[2-(5-Fluor-2-hydroxyphenoxy)ethyl]isoindol-1,3-dion (6) (47 mmol) in 250 ml Acetonitril zu. Die Mischung wird 16 h bei 80ºC bewegt, dann wird das Lösemittel unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wird in Diethylether wieder aufgenommen. Die organische Phase wird mit einer normalen wässrigen Sodalösung, dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter Vakuum verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat, 82/18) isoliert. Man isoliert 12,2 g eines weißen Feststoffs.
Ausbeute: 77%
Schmp.: 68ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,20 (s, 3H); 1,21 (s, 3H); 4,14 (t, J = 5,20 Hz, 2H); 4,23 (t, J = 5,20 Hz, 2H); 4,30 (Sept., J = 6,00 Hz, 1H); 6,56 (dt, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,79 (dd, 1H); 7,73 (m, 2H); 7,86 (m, 2H).

2-(5-Fluor-2-isopropoxy)phenoxyethylamin (3).

Man setzt 5 g 2-[2-(5-Fluor-2-isopropoxyphenoxy)ethyl]isoindol- 1,3-dion (7) (14,6 mmol) zu 20 ml Ethanolamin zu, dann erwärmt man die Lösung 2 h auf 60ºC. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, dann extrahiert man mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel unter Vakuum verdampft. Man erhält 2,54 g des in der Überschrift angegebenen Produkts in Form eines blassgelben Öls, das direkt in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Ausbeute: 81%
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ : 1,31 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,46 (brs, 2H); 3,09 (t, J = 5,20 Hz, 2H); 3,99 (t, J = 5,20 Hz, 2H); 4,35 (Sept., J = 6,00 Hz, 1H); 6,60 (dt, J = 8,32; 3,00 Hz, 1H); 6,64 (dd, J = 10,16; 2,92 Hz, 1H); 6,84 (dd, J = 8,80; 5,76 Hz, 1H). [3-(3-Thienyl)benzyl]-[2-([5-fluor-2-isopropoxy]phenoxy)ethyl]- amin (1a).
Zu einer Lösung von 3-(3-Thienyl)benzaldehyd (2a) (700 mg, 3,72 mmol) und 2-(5-Fluor-2-isopropoxy)phenoxyethylamin (3) (793 mg; 3,72 mmol) in 15 ml 1,2-Dichlorethan setzt man 2,5 g Magnesiumsulfat zu und man erwärmt die Mischung unter Bewegung 17 Stunden bei 60ºC. Man kühlt die Reaktionsmischung dann auf Umgebungstemperatur ab, der Feststoff wird abfiltriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft. Man setzt dem Rückstand dann 15 ml Methanol zu und man kühlt auf 0ºC. Man setzt 400 mg Kaliumborhydrid (7,44 mmol) zu und man bewegt die Mischung drei Stunden bei 0ºC. Die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen, man extrahiert mit Ethylacetat und man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat, dann filtriert man und das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak, 98/1,5/0,5) erhalten. Man isoliert 970 mg eines farblosen Öls.
Ausbeute: 68%
Herstellung des Salzes: man löst 0,97 g des in der Überschrift angegebenen Produkts (2,52 mmol) in 10 ml Ethanol, dann setzt man 0,23 g Oxalsäure (2,52 mmol) in 10 ml Ethanol zu. Man konzentriert die Lösung, das Salz fällt aus und man filtriert die konzentrierte Lösung. Das Salz wird unter Vakuum bei 50ºC getrocknet. Man erhält 0,96 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form des Oxalatsalzes, ein weißes kristallines Pulver.
Schmp.: 189ºC
Analyse C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;FNO&sub6;S
¹H-NMR (DMSO d&sub6;) δ: 1,21 (s, 6H); 3,31 (t, J = 4,80 Hz, 2H); 4,32 (m, 4H); 4,48 (Sept., J = 6,00 Hz, 1H); 6,73 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,55 (d, J = 4, 84 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 7,04 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 7,20 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 9,24 Hz, 2H). IR (KBr) :3436; 2979; 1718 cm&submin;&sub1;. [2-Fluor-5-(3-thienyl)benzyl]-[2-([5-fluor-2-isopropoxy]phenoxy) ethyl] amin (1b).
In einem mit einem Dean-Stark ausgestatteten 50 ml-Kolben erwärmt man eine Lösung von 2-Fluor-3-(3-thienyl)benzaldehyd (2b) (350 mg, 1,64 mmol) und 2-(5-Fluor-2-isopropoxy)phenoxyethylamin (3) (338 mg, 1,64 mmol) in 15 ml Toluol 17 h auf 130ºC. Man kühlt die Reaktionsmischung dann auf Umgebungstemperatur ab, das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft und man löst den Rückstand in 15 ml Methanol. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 0ºC ab und es werden 177 mg Kaliumborhydrid (3,28 mmol) zugesetzt. Die Mischung wird sieben Stunden bei Umgebungstemperatur bewegt, dann wird sie in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, man filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak, 98/1,5/0,5) isoliert und man erhält 436 mg eines gelben Öls.
Ausbeute: 66%
Herstellung des Salzes: man löst 427 mg des in der Überschrift angegebenen Produkts (1,06 mmol) in 10 ml Ethanol, dann setzt man 95 mg Oxalsäure (1,06 mmol) in 5 ml Ethanol zu. Man konzentriert die Lösung, das Salz fällt aus und man filtriert die konzentrierte Lösung. Das Salz wird unter Vakuum bei 50ºC getrocknet. Man erhält 417 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form des Oxalatsalzes, ein weißes kristallines Pulver.
Schmp.: 173ºC Analyse C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;F&sub2;NO&sub6;S
¹H-NMR (DMSO d&sub6;) δ: 1,18 (s, 3H); 1,19 (s, 3H); 3,33 (t, J = 4,80 Hz, 2H); 4,27 (t, J = 4,80 Hz, 2H); 4,31 (s, 2H); 4,45 (Sept., J = 6,00 Hz, 1H); 6,74 (dt, J = 8,50; 2,88 Hz, 1H); 7,00 (m, 2H); 7,32 (t, J = 9,36 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 5,00 Hz, 1H); 7,66 (m, 1H); 7,77 (m, 1H); 7,83 (d, J = 1,84 Hz, 1H); 7,85 (dd, J= 7,00; 1,92 Hz, 1H),
IR (KBr) :3045; 2848; 1719 cm&submin;&sub1;. [2-Hydroxy-5-(3-thienyl)benzyl]-[2-([5-fluor-2-isopropoxy]phenoxy) ethyl]amin (1c).
Man erwärmt eine Lösung von 2-Hydroxy-3-(3-thienyl)benzaldehyd (2c) (400 mg, 1,96 mmol) und 2-(5-Fluor-2-isopropoxy)phenoxyethylamin (3) (418 mg, 1,96 mmol) in 20 ml Toluol 20 h bei 130ºC unter Bewegung mit kontinuierlicher Entfernung des gebildeten Wassers mit Hilfe eines Dean-Stark. Man kühlt die Reaktionsmischung dann auf Umgebungstemperatur ab, die orangefarbene Lösung wird unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst. Man kühlt die Reaktionsmischung auf 0ºC ab und man setzt 211 mg Kaliumborhydrid (3,92 mmol) zu. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur drei Stunden bewegt, dann wird sie in Eiswasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, man filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak, 98/1,5/0,5) isoliert und man erhält 526 mg eines gelben Feststoffs.
Ausbeute: 67%
Schmp.: 75ºC
Herstellung des Salzes: man löst 468 mg des in der Überschrift angegebenen Produkts (1,17 mmol) in 10 ml Ethanol, dann setzt man 105 mg Oxalsäure (1,17 mmol) in 5 ml Ethanol zu. Man konzentriert die Lösung, das Salz fällt aus und man filtriert die konzentrierte Lösung. Das Salz wird unter Vakuum bei 50ºC getrocknet. Man erhält 496 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form des Oxalatsalzes, ein weißes kristallines Pulver.
Schmp.: 205ºC
Analyse C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;FNO&sub7;S
¹H-NMR (DMSO d&sub6;) δ: 1,19 (s, 3H); 1,21 (s, 3H); 3,32 (t, J = 4,80 Hz, 2H); 4,29 (m, 4H); 4,47 (Sept., J = 6,00 Hz, 1H); 6,75 (dt, J = 8,48; 2,76 Hz, 1H); 6,95-7,02 (m, 3H); 7,44 (d, J = 4,96 Hz, 1H); 7,57-7,72 (m, 3H); 7,83 (s, 1H).
IR (KBr) : 3450, 3156, 2989, 1733 cm&supmin;¹. [2-Methoxy-5-(3-thienyl)benzyl]-[2-([5-fluor-2-isopropoxy]phenoxy]ethyl]amin (1d).
Zu einer Lösung von 2-Methoxy-3-(3-thienyl)benzaldehyd (2d) (510 mg, 2,34 mmol) und 2-(5-Fluor-2-isopropoxy)phenoxyethylamin (3) (500 mg, 2,34 mmol) in 10 ml 1,2-Dichlorethan setzt man 1,5 g Magnesiumsulfat zu und man erwärmt die Mischung unter Bewegung 20 h auf 60ºC. Die Reaktionsmischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, der Feststoff wird abfiltriert und das Lösemittel unter verringertem Druck verdampft. Man löst den Rückstand mit 11 ml Methanol und man kühlt auf 0ºC ab. Man setzt 252 mg Kaliumborhydrid (4,68 mmol) zu und man bewegt die Mischung 16 h bei Umgebungstemperatur. Die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen, man extrahiert mit Ethylacetat und man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung. Man trocknet über Natriumsulfat, dann filtriert man und das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft. Das in der Überschrift angegebene Produkt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat, 80/20) erhalten. Man isoliert 307 mg eines farblosen Öls.
Ausbeute: 32%
Herstellung des Salzes: man löst 298 mg des in der Überschrift angegebenen Produkts (7,17 mmol) in 8 ml Ethanol, dann setzt man 65 mg Oxalsäure (7,17 mmol) in 5 ml Ethanol zu. Man konzentriert die Lösung, das Salz fällt aus und man filtriert die konzentrierte Lösung. Das Salz wird unter Vakuum bei 50ºC getrocknet. Man erhält 245 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form des Oxalatsalzes, ein weißes kristallines Pulver.
Schmp.: 157ºC
Analyse C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;FNO&sub7;S
¹H-NMR (DMSO d&sub6;) δ: 1,18 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 3,26 (t, J = 4,80 Hz, 2H); 3,84 (s, 3H); 4,21 (s, 2H); 4,25 (t, J = 4,80 Hz, 2H); 4,45 (Sept., J = 6,00 Hz, 1H); 6,75 (dt, J = 8,52; 2,92 Hz, 1H); 6,99 (m, 2H); 7,11 (d, J = 8,60 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 5,00 Hz, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,71-7,94 (m, 3H).
IR (KBr) : 2977, 1610 cm&supmin;¹.

Pharmakologische Untersuchung der Verbindungen der Erfindung

1- Messung der Affinität der Verbindungen der Erfindung gegenüber den D&sub2;-Rezeptoren.
Die Affinität der Verbindungen der Erfindung gegenüber den Rezeptoren vom Typ D&sub2; wurde durch die Messung der Verdrängung von (³H)-YM-09151-2 (NET-1004 70-87 Ci/mmol) gemäß der in Naunyn- Schimiedeberg's Arch. Pharmacol. Methods, 1985, 329, 333, beschriebenen Methode bestimmt. Die Werte der pKi (-log Ki) sind in Form des Mittelwerts ± Standardabweichung des Mittelwerts von wenigstens 3 Experimenten angegeben. Die Tabelle 1 gibt beispielhaft die pKi (D&sub2;) der Verbindung 1a und von Risperidon an.
2- Auswertung der D&sub2;-Rezeptor-Antagonistenaktivität und der kataleptischen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung in vivo. Der Test, der die antidopaminerge Aktivität der Verbindungen der Erfindung in vivo nachweist, beruht auf der Hemmung des Verhaltens, induziert durch Methylphenidat, gemessen bei der Ratte gemäß dem in J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 267, 181, beschriebenen Verfahren. Der Test, der es erlaubt, die Neigung der Produkte der Erfindung auszuwerten, Nebenwirkung extrapyramidaler Art hervorzurufen, beruht auf deren kataleptischem Vermögen, gemessen bei der Ratte gemäß der in Eur. J. Pharmacol. 1996, 313, 25, beschriebenen Methode.
Beispielhaft sind die nach oraler Verabreichung der Verbindung 1a erhaltenen Werte in der Tabelle 1 im Vergleich zu der Referenzsubstanz: Risperidon, angegeben. Tabelle 1
Aus dieser Untersuchung folgt, dass die Verbindungen der Erfindung eine hohe Affinität zu den Rezeptoren vom Typ D&sub2; wie auch eine starke antidopaminerge Aktivität in vivo aufweisen. Indessen induzieren die Verbindungen der Erfindung überraschenderweise keine oder induzieren lediglich bei sehr hohen Dosen kataleptische Wirkungen verglichen mit Risperidon. Risperidon ist ein atypisches antipsychotisches Mittel, das klinisch eingesetzt wird (Inpharma® 1998, 1156, 5).
Aus diesem Grunde sind die Verbindungen der Erfindung, die in der Lage sind, die Wirkungen des endogenen Dopamins zu modulieren, bei der Behandlung von dopaminergen Störungen oder Erkrankungen, wie Schizophrenie, bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen und der Abhängigkeit von Kokain oder Alkohol oder analogen Substanzen nützlich.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1)

Formel 1

in der X

- ein Wasserstoff- oder Fluoratom;

- eine Hydroxygruppe (OH) oder eine Methoxygruppe (OCH&sub3;) darstellt.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt sind aus:

[3-(3-Thienyl)benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluor]phenoxy)ethyl]amin;

[2-Hydroxy-5-(3-thienyl)benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluor]phenoxy)ethyl]- amin;

[2-Methoxy-5-(3-thienyl)benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluor]phenoxy)ethyl]- amin;

[2-Fluor-5-(3-thienyl)benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluor]phenoxy)ethyl]amin.

3. Verbindungen der Formel (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 2 als Medikament.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung der Formel (1) nach den Ansprüchen 1 bis 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (1) und einen geeigneten Träger umfasst.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel (1) in ausreichender Menge für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von Schizophrenie bestimmt ist.

6. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel (1) in ausreichender Menge für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von Abhängigkeit bestimmt ist.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel (1) in ausreichender Menge für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen bestimmt ist.