DK158351B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK158351B
DK158351B DK630786A DK630786A DK158351B DK 158351 B DK158351 B DK 158351B DK 630786 A DK630786 A DK 630786A DK 630786 A DK630786 A DK 630786A DK 158351 B DK158351 B DK 158351B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydrogen
compounds
formula
dimethylbenzyl
nmr
Prior art date
Application number
DK630786A
Other languages
English (en)
Other versions
DK630786A (da
DK158351C (da
DK630786D0 (da
Inventor
Arto Johannes Karjalainen
Kauko Oiva Antero Kurkela
Seppo Sulevi Lennart Parhi
Original Assignee
Farmos Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmos Oy filed Critical Farmos Oy
Publication of DK630786A publication Critical patent/DK630786A/da
Publication of DK630786D0 publication Critical patent/DK630786D0/da
Publication of DK158351B publication Critical patent/DK158351B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158351C publication Critical patent/DK158351C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

DK 158351 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater med den i patentkravets ind- 1 2 3 ledning viste almene formel la eller Ib, hvor R , R , R , 5 R3, r og n har de sammesteds angivne betydninger,·eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkravets kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formel la og Ib er hidtil ukendte. Der 10 kendes analoge forbindelser hvor n betegner tallet 0, R1, 2 3 6 5 R , R og R alle er hydrogen og R er metyl, pentyl eller fenyl. Der er imidlertid ikke tidligere angivet terapeutisk nytte af disse kendte forbindelser.
Forbindelserne med formel la og Ib danner syreadditionssal- 15 te med både organiske og uorganiske salte. De kan således danne mange farmaceutisk nyttige syreadditionssalte som fx klorider, bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formiater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicy-later og askorbater.
20 De omhandlede forbindelser kan oparbejdes til farma ceutiske præparater indeholdende mindst en af forbindelserne med den almene formel la eller Ib eller et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt salt deraf, sammen med et kompatibelt farmaceutisk acceptabelt bærestof.
25 De omhandlede forbindelser har vist sig at have yp perlige antihypertensive virkninger.
Analoge mellemproduktforbindelser, men hvor metylengruppen -CE^- nærmest imidazolringen er erstattet med -CHOH-, dvs. en forbindelse med den i patentkravet viste 30 formel XIVa eller XlVb kan fremstilles ved en Grignard- reaktion ved hvilken et imidazolaldehyd med en af formlerne O O R6 0
M __-ί-Η .. C-H i <?-H
” jj jf , ny N- N—^ h I6 2
DK 158351 B
hvor og har de foran angivne betydninger, omsættes med et arylalkyl-magniumhalogenidderivat med den almene for mel R3 12 3 hvor R , R , R og n har de foran angivne betydninger og Hal er et halogenatom.
10 Arylalkylmagniumhalogenidderivatet kan fx være et aryl- alkylmagniumbromidderivat, der fremstilles ved omsætning af det tilsvarende arylalkylbromidderivat med magnium. Egnede opløsningsmidler for denne reaktion er forskellige ætere, fortrinsvis tetrahydrofuran. Arylalkylmagniumhalogenidderi-vatet fremstilles på sædvanlig måde ved at sætte arylalkyl-halogenidderivatet i et passende opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran, dråbevis til magniumspåner dækket med tetrahydrofuran og ved reaktionsblandingens kogepunkt. Når magniumspånerne har reageret, afkøles blandingen svagt og 4-imidazolde-rivatet tilsættes i fast form i småportioner. Efter tilsæt- 20 ningen tilbagesvales reaktionsblandingen indtil alt 4-imida-zolderivatet har reageret. Reaktionstiden varierer mellem 1 og 5 timer.
Hvis man ønsker at gå frem i henhold til den i kravet definerede reaktion a), kan udgangsmaterialet med for-25 mel Ila eller Ilb fremstilles ved dehydratisering af en forbindelse med ovennævnte formel XIVa eller XlVb.
Dehydratiseringen udføres fortrinsvis ved tilbagesvaling i en passende sur opløsning, fx koncentreret saltsyre, eller opvarmning med fx kaliumhydrogensulfat. I reaktion a) 30 udføres hydrogeneringen hensigtsmæssigt ved stuetemperatur med god omrøring i ovennævnte sure opløsning i nærværelse af en katalysator i hydrogenatmosfære. Egnede katalysatorer er fx platinoxyd, palladium på kul og Raney-nikkel.
Ifølge den i kravet angivne reaktion d) kan man des-uden reducere en forbindelse XIVa eller XlVb direkte med en Pd/C katalysator.
DK 158351 B
3
Hvis man ønsker at benytte den i patentkravet angivne reaktion b), kan alkyleringen fx udføres ved omsætning af et alkylhalogenid eller et alkyltosylat i dimetylformamid i nærværelse af natriumhydrid med udgangs-imidazolen. Fra den 6 6 5 vundne blanding, der indeholder 1-R - og 3-R -imidazolderi-vat, kan komponenterne skilles fx ved krystallisation eller søjlekromatografi.
Alkyleringen kan også udføres som en faseoverføringsreaktion ved omsætning af udgangs-imidazolderivatet med al-10 kylhalogenidet eller alkyltosylatet i nærværelse af et faseoverføringsreagens, fx trifenylbenzylammoniumklorid eller tetrab.utylammoniumhydrogensulfat i alkalisk vandig opløsning.
Den i patentkravet som c) betegnede reaktion er en såkaldt TosMIC-reaktion (TosMIC = p-toluensulfonylmetyliso-15 cyanid). Denne metode giver specifikt isomerer med formlen R6' L / «2<CH2>n-0~R' i'a
< T
nr , 12 3 6
20 hvor R , R , R og n har de foran angivne betydninger og R
er C-j_7 alkyl eller eventuelt med indtil tre metylgrupper eller kloratomer substitueret benzyl.
Reaktionen udføres i alkalisk opløsning af metanol eller dime toxyæt an . Reaktionen udføres enten med overskud af den pri-25 mære amin eller i nærværelse af natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Temperaturen ligger imellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt.
Som nævnt har forbindelserne med den almene formel la og Ib og deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditions-30 salte værdifulde farmakologiske egenskaber og har specielt vist sig at have antihypertensiv aktivitet.
Indgift af de isomere forbindelser med formel I, deres ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller blandinger deraf kan ske parenteralt, intravenøst eller oralt.
35 Typisk kombineres en effektiv mængde af det ønskede derivat med en passende farmaceutisk bærer. Med betegnelsen "effektiv
DK 158351 B
4 mængde" menes her sådanne mængder der giver den ønskede farmakologiske virkning uden at bevirke ugunstige bivirkninger.
Den præcise mængde der anvendes i en given situation afhænger af talrige faktorer såsom indgiftmåde, pattedyrart, den til-5 stand mod hvilken derivatet indgives osv., og selvsagt af derivatets præcise struktur.
De farmaceutiske bærestoffer der typisk anvendes med forbindelser med formel la eller Ib kan være faste eller flydende og udvælges under hensyn til den ønskede indgiftmåde. Som eksem-^ pel på faste bærestoffer kan nævnes laktose, sakkarose, gelatine og agar medens eksempler på flydende bærestoffer er vand, sirup, jordnøddeolie og olivenolie. Andre egnede bærestoffer er velkendte for sagkyndige i farmaci. Kombinationen af derivatet og bærestoffet kan oparbejdes til talrige forskellige acceptable former såsom tabletter, kapsler, suppositorier, opløs-15 ninger, emulsioner og pulvere.
De kliniske dosisområder for forbindelserne ifølge opfindelsen er beregnet til oral indgift: 0,2 til 2 mg/kg pr. dag.
Akutte toxicitetsområder (LDco) fra 15-100 mg/kg i.v.
20 50 i mus for de afprøvede forbindelser.
De foreliggende imidazolderivaters antihypertensive egenskaber bestemtes på følgende måde: rotter af stammen
Sprague-Dawley og med normal vægt blev først anæsteseret med urethan. Derefter blev lårarterien ved hjælp af et polyætylen- 25 rør forbundet med en blodtryks-transducer. Teststoffet blev injiceret i lårvenen og blodtrykket og pulsen blev registreret med et passende måleapparat.
Ved antihypertensivitet-prøven bevirkede forbindelsen 4—(2',6'-dimetylbenzyl)-2-metylimidazol ved en dosis på 0,1-3 mg/kg ca. 25% nedsættelse af blodtrykket, målt 20 minutter efter indgiften. Ved samme dosis gik pulsen ned med ca. 30%.
Desuden viste følgende forbindelser sig at have anti-hypertensiv virkning som følger: 35
DK 158351 B
5
Forbindelse Dosis, mg/kg Blodtrykssænkning 4 — {2 *,6'-dimetylbenzyl)- 2-ætylimidazol 3 10% 4—[2—(2', 6 1-dimetylfenyl)- 5 ætyl]-2-metylimidazol 10 25% 4-(2',6'-dimetylbenzyl)- 2- n-butylimidazol 10 18% 4-(2',6'-dimetylbenzyl)- 3- metylimidazol 3 25% 10 4-(2' ,6'-dimetylbenzyl)- 2- fenylimidazol 3 33% 4- (2',6 '-dimetylbenzyl)- 3- ætylimidazol 10 34% 4- [2-(2',6'-dimetylfenyl)- 15 ætyl]-1-benzylimidazol 10 19% 4-[2-(2',6'-dimetylfenyl)- ætyl]-1-metylimidazol 10 58% 20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle udførelseseksempler, herunder eksempler på fremstilling af mellemprodukter (udgangsmaterialer).
I eksemplerne bestemtes, hvor der er anført 1H-NMR- spektreskifter, NMR-spektrene med et Perkin-Elmer R 24 appa-25 rat under anvendelse af ekstern tetrametylsilanstandard fra hvilken de anførte kemiske skifter (S, ppm) er tabuleret. Bogstaverne s, d, t, q og manvendes til angivelse af henholdsvis en singlet, dublet, triplet, kvartet og multiplet. I samme forbindelse er antallet af hydrogenatomer også anført. De forbindelser 30 som er angivet som baser bestemtes i deuteriummetanol, deuteriumacetone eller deuteriumkloroform, mens værdierne for de forbindelser som er angivet som hydroklorider bestemtes i deu- 13 teriumoxyd. De viste C-NMR-spektre bestemtes med et Bruker WB-80 DS apparat.
35
DK 158351B
6
Å. Udgangsmaterialer Eksempel I
4-[a-(21, 6'-Dimetylfeny1)-hydroxymetyl3-2-ætylimidazol 5 6,12 g tørre magniumspåner dækkes med 100 ml tørt te- trahydrofuran (THF). Blandingen opvarmes til kogning og der tilsættes dråbevis en opløsning af 46,7 g l-brom-2,6-dimetyl-benzen i 100 ml tørt tetrahydrofuran med en sådan hastighed at der opretholdes forsigtig tilbagesvaling. Når tilsætnin-10 gen er fuldført tilbagesvales reaktionsblandingen i yderligere 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøles til 50°C og der tilsættes langsomt 10,45 g 2-ætyl-4-imidazolaldehyd i små portioner. Når tilsætningen er fuldført tilbagesvales blandingen i 4 timer. Derefter afkøles reaktionsblandingen og udhæl-15 des i 200 ml koldt vand indeholdende 20 ml koncentreret saltsyre. En del af tetrahydrofuranet afdestilleres så rumfanget bliver mindre, og tetrahydrofuranet erstattes med vand. Blandingen vaskes med 2 x 50 ml kloroform. Det vandige lag gøres alkalisk med natriumhydroxydopløsning (pH ca. 8). Det bund-20 fald der danner sig vaskes med vand og sættes til 100 ml 4N NaOH-opløsning og blandingen omrøres kraftigt i 1 time. Bundfaldet filtreres, vaskes nogle gange med vand og tørres. Råproduktet omkrystalliseres fra en blanding af vand og ætanol så der fremkommer 7,8 g produkt med smp. 164-166°C.
25 1H-NMR: 1,25 (t, 3H), 2,33 (s,.6H), 2,681 (q, 2H), 4,86 (s, IH + H20), 6,22 (S, IH), 6,36 (s, IH), 7,00 (s, 3H).
13C-NMR: 3,25 (q, 1C), 20,91 (q, 2C), 22,36 (t, 1C), 67,49 (d, 1C), 118,17 (d, 1C), 128,25 (s, 2C), 129,95 (d, 2C), 138,06 (d, 1C), 139,03 (s, 1C), 139,33 (s, 1C), 151,321 (s, 30 lc)·
Eksempel ΓΙ 4-[g—(2',6'-Dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-2-n-butylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages med den forskel at der bruges 2-n-butyl-4-imidazolaldehyd i stedet for 2-ætyl-4-imidazolaldehyd. Basens smp. 152-156°C.
DK 158351 B
Eksempel III
7 4-[α(2',6'-Dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-2-metylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel I gentages med den forskel at der bruges 2-metyl-4-imidazolaldehyd. Basens smp. er 176-5 177°C.
Eksempel IV
4-[2-(2',61-Dimetylfenyl)-ætenyl]-2-metylimidazol 10 2,6 g 4-[2 — (26'-dimetylfenyl)-1-hydroxyætyl]-2-me- tylimidazol blandes med 13,0 g vandfrit kaliumhydrogensulfat, og blandingen opvarmes til 140°C i 8 timer. Blandingen afkøles derpå og der tilsættes metanol. Blandingen omrøres og filtreres. Produktet (base) ekstraheres i kloroform (pH 12), vaskes med 15 vand og tørres over Na2S04· Det vundne produkt, 2,2 g, er den rå base som kan omdannes til hydrokloridet ved hjælp af HCl/ætylacetat i diisopropylæter. Udbyttet er 0,7 g. Hydro-kloridets smp. er 194-197°C.
1H-NMR: 2,43 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 6,48 (d, IH), 7,15 20 (s, 3H), 7,25 (d, IH), 7,28 (s, IH).
Ved samme fremgangsmåde fremstilledes følgende forbindelser: 4-[2-(2',6'-Dimetylfenyl)-ætenyl]-3-ætylimidazol; hydrokloridets smp. 140-148°C: 25 1^C-NMR (hydroklorid): 15,74, 19,92, 21,13, 43,59, 115,64, 116,91, 117,79, 128,78, 129,02, 129,08, 135,85, 136,62, 137,19.
4 — [3 — (2 *,6'-Dimetylfenyl)-1-propenyl]-3-ætylimidazol; hydrokloridets smp. 182-186°C: 30 ^C-NMR (hydroklorid): 15,41, 20,04, 33,66, 43,38, 113,95, 116,61, 127,63, 129,20, 134,17, 135,26, 135,74, 137,71, 138,25.
4-[5-(2',6'-Dimetylfenyl) -1-pentenyl]-3-ætylimidazol; hydrokloridets smp. 165-169°C: 35 ^C-NMR (hydroklorid): 15,56, 19,95, 29,30, 30,03, 34,39, 43,41, 114,34, 116,28, 126,57, 129,02, 134,41, 135,14, 136,74, 139,77, 140,74.
DK 158351B
8 B. Fremgangsmåde ifølge opfindelsen Eksempel 1 4- (2', 6'-Dimetylbenzyl)-2-ætylimidazol 5 5,0 g 4-[a-(26'-dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-2-ætyl imidazol opløstes i 50 ml 4n HCl-opløsning. Der tilsættes ca. 0,5g 10%s palladium på kul (Pd/C) og blandingen omrøres kraftigt under hydrogenatomosfære ved ca. 50°C indtil der ikke forbruges mere hydrogen (ca. 4 timer). Katalysatoren 10 frafiltreres, opløsningen gøres alkalisk og derefter frafil-treres produktet og vaskes med vand. På denne måde vindes der 4,3 g rå base med smp. 160-163°C. Basen kan omdannes til hydrokloridet i isopropanol/HCl/ætylacetat. Hydrokloridets smp. er 198-203°C.
15 1H-NMR: 1,51 (t, 3H), 2,38 (s, 6H), 3,11 (q, 2H), 4,14 (S, 2H), 6,71 (s, IH), 7,22 (s, 3H).
13C-NMR: 12,99 (q, 1C), 21,34 (q, 2C + t, 1C), 26,82 (t, 1C), 116,76 (d, 1C), 129,57 (s, 2C), 130,47 (d, 2C), 133,68 (s, IC), 135,35 (s, 1C), 139,56 (d, 1C), 151,03 (s, 20 IC) .
Eksempel 2 4-(2 *,61-Dimetylbenzyl)-2-n-butylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages med den forskel at der bruges 4-[a-(2’,6'-dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-2-n-butylimidazol. Hydrokloridet smp. er 109-116°C.
-Sl-NMR: 0,7-1,8 (m, 7H), 2,26 (s, 6H), 2,9 (t, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,66 (s, IH), 7,08 (s, 3H).
På samme måde fremstilledes forbindelsen 4—[3— (2',6'-dimetylfenyl)-propyl]-2-ætylimidazol. Basens smp. er 56-61°C.
35
DK 158351B
Eksempel 3 9 4-[2-(21,61-Dimetylfenyl)-ætyl]-2-metylimidazol
Dette produkt fremstilles ved hydrogenering af 4-(2-(2',6'-dimetylfenyl)-ætenyl]-2-metylimidazol i 80%s ætanol 5 ved hjælp af 9,8%s palladium på kul. Produktet isoleres som base i kloroform. Basen omdannes til hydrokloridet i isopro-panol/ætylacetat. Hydrokloridets smp. er 198-204°C.
1H-NMR: 2,36 (s, 6H), 2,73 (s, 3H), 2,92 (m, 4H), 7,09 (s, IH), 7,13 (s, 3H).
10 På samme måde fremstilles følgende forbindelser: 4—[5—(2*,6*-Dimetylfenyl)-pentyl]-3-ætylimidazol; hy-drokloridets smp. 149-155°C: ^C-NMR (hydroklorid): 15,44, 19,98, 24,127, 28,456, 29,94, 30,36, 30,52, 43,02, 117,31, 126,45, 128,99, 135,20, 15 136,47, 136,68, 140,10.
4 — [2 — (2',6’-Dimetylfenyl)-ætyl]-3-ætylimidazol; hydro-kloridets smp. 192-200°C: 13C-NMR (hydroklorid): 15,38, 19,89, 23,67, 28,73, 43,14, 117,91, 127,48, 129,32, 135,32, 135,98, 137,19, 137,56.
20 4-[3-(2',6'-Dimetylfenyl)-propyl]-3-ætylimidazol; hy- drokloridets smp. 195-197°C.
13C-NMR (hydroklorid): 15,41, 19,98, 24,31, 28,15, 29,85, 43,05, 117,43, 126,84, 129,11, 135,29, 136,26, 136,89 139,01.
25
Eksempel 4 4-(2^61-Dimetylbenzyl)-2-metylimidazol
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentages med den forskel 2Q at der bruges 4-[«-(2',6'-dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-2-metylimidazol. Basens smp. er 162-165°C og hydrokloridets smp.
205-208°C.
35
DK 158351 B
10
Eksempel 5 4-(2',6'-Dimetylbenzyl)-3-metylimidazol og 4-(2',6'-dimetylbenzyl) -1-metylimidazol__________ 3,0 g 4-(2*,6'-dimetylbenzyl)-imidazol, 40 ml toluen, 5 metyljodid, 0,14 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 40 ml 48%s natriumhydroxyd blandes. Blandingen omrøres kraftigt i 2 timer ved 70°C hvorefter blandingen afkøles og filtreres. Toluenlaget skilles fra moderluden hvorefter det vaskes med vand og inddampes til tørhed. Remanensen er en blanding af 10 4-(21,6'-dimetylbenzyl)-3-metylimidazol og 4-(2',6'-dimetylbenzyl) -1-metylimidazol. Disse to komponenter adskilles ved søjlekromatografi under eluering af kolonnen med en blanding af kloroform og metanol. 4-(2',6'-dimetylbenzyl)-3-metylimid-azol har ^I-NMR: 2,250 (s, 6H) , 3,632 (s, 3H), 3,810 (s, 2H), 15 6,201 (s, IH), 7,067 (s, 3H), 7,395 (s, lH).
4-(2',61-Dimetylbenzyl)-1-metylimidazol har ^H-NMR: 2,305 (s, 6H), 3,490 (s, 3H), 3,933 (s, 2H), 6,136 (s, IH), 7,017 (s, 3H), 7,300 (s, IH).
På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 20 4-[2-(2',6'-Dimetylbenzyl)-ætyl]-1-metylimidazol har 13C-NMR (hydroklorid): 19,859, 24,914, 29,516, 36,236, 120,669, 127,356, 129,263, 135,499, 135,988, 137,134, 137,588.
4-(2-(2^61 -Dimetylfenyl)-ætyl]-3-metylimidazol har 13C-NMR (hydroklorid): 19,828, 23,219, 28,062, 33,754, 117,124, 25 127,083, 128,900, 128,900, 135,529, 135,681, 136,438. 1 35
Eksempel 6
DK 158351B
11 4-(2',61-Dimetylbenzyl)-3-t-butylimidazol 4,44 g 2,6-dimetylfenylacetaldehyd, 4,39 g t-butylamin, 100 ml metanol og 5,86 g tosylmetyl-isocyanid blandes. Blan-5 dingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time hvorefter den tilbagesvales i 3 timer. Blandingen inddampes til tørhed, suspenderes i æter og filtreres. Filtratet opløses i kloroform og vaskes med 2M saltsyre. Kloroformen inddampes til tørhed og remanensen krystalliseres fra ætylacetat. Det vundne hydroklo-10 rid, 3 g, kan omkrystalliseres fra isopropanol. Der vindes 2 g produkt og det smelter ved 235-237°C.
^H-NMR (hydroklorid): 1,85 (s, 9H), 2,20 (s, 6H), 4,05 (s, 2H), 6,70 (s, IH), 7,05 (s, 3H), 9,15 (s, IH).
På samme måde fremstilledes følgende forbindelser: 15 4-(2',6'-Dimetylbenzyl)-3-ætylimidazol. Hydrokloridets smp. er 221-224°C.
4 — (2',6'-Dimetylbenzyl)-3-metylimidazol. Hydrokloridets smp. er 208-214°C.
20 Eksempel 7 4 — (2',61-Dimetylbenzyl)-l-(2'-klorbenzyl)-imidazol og 4 —(2 *,6 1 — dimetylbenzyl)-3-(2-klorbenzyl)-imidazol_ 3,7 g 4(5)-(2',6'-dimetylbenzyl)-imidazol, 3,2 g 0- klorbenzylklorid, 0,2 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 25 5,8 g 48%s NaOH og 40 ml toluen blandedes. Derefter omrørtes blandingen kraftigt ved 70°C så længe der kunne konstateres tilstedeværelse af udgangsforbindelse, 4(5)-(2',6'-dimetylbenzyl) -imidazol, ved anvendelse af tyndlagskromatografiske metoder. Reaktionsblandingen afkøledes og filtreredes. Toluenla-get fraskiltes og ekstraheredes med 3 x 20 ml IN HCl-opløs-ning. Den fraskilte olie ekstraheredes over i metylenklorid, der derefter vaskedes med 5%s NaHCO^-opløsning og vand; til slut inddampedes der til tørhed.
Remanensen er blanding af de isomere produkter. Kompo- nenterne adskiltes ved fraktioneret omkrystallisation fra ætylacetat. Produkternes hydroklorider tilberedtes i ætylace- 35
DK 158351 B
12 tat under tilsætning af tort HCl/ætylacetat.
4-(2', 6'-Dimetylbenzyl)—1—(21-klorbenzyl)-imidazol, hydrokloridets smp. er 231-234°C.
1H-NMR (KCl-salt): 2,029 (s, 6H), 3,716 (s, 2H), 5,771 5 (s, 2H), 6,374 (s, IH), 7,041 (m, 3H), 7,290-7,412 (m, 4H), 9,670 (s, IH), 15,61 (brede bånd, IH).
4-(2 f,6frDimetylbenzy1)-3-(2*-klorbenzyl)-imidazol, hydrokloridets smp. er 216-220°C.
1H-NMR (HC1): 2,231 (s, 6H), 4,155 (s, 2H), 5,493 (s, 1Q 2H), 6,295 (s, IH), 7,068 (m, 3H), 7,068-7,52 (m, 5H), 9,678 (s, IH).
På samme måde fremstilles følgende forbindelser: 4—[2—(2',6'-Dimetylbenzyl)-ætyl]—1—(4'-metylbenzyl)-imidazol, hydrokloridets smp. er 216-219°C.
15 13C-NMR (HCl-salt): 19,889, 21,160, 24,006, 28,547, 52,734, 116,488, 126,206, 128,173, 128,627, 129,899, 130,413, 134,682, 134,773, 136,195, 136,347, 139,162.
4-[2-(2',6'-Dimetylfenyl)-ætyl]-3-(41-metylbenzyl)-imidazol, hydrokloridets smp. er 180-183°C.
20 13C-NMR (HCl-salt): 19,647, 21,100, 23,007, 27,941, 50,434, 117,033, 126,781, 127,477, 128,536, 126,778, 130,050, 134,137, 135,106, 135,923, 135,983, 139,162.
4-(2',3'-Dimetylbenzyl)-1-(4'-metylbenzyl)-imidazol.
^H-NMR (HCl-salt): 2,149 (s, 3H), 2,266 (s, 3H), 2,332 25 (s, 3H), 4,001 (s, 2H), 5,057 (s, 2H), 6,45 (s, IH), 7,037- 7,259 (m, 8H), 8,20 (s, IH).
4 — (2',3'-Dimetylbenzyl)—3 — (4'-metylbenzyl)-imidazol, hydrokloridets smp. er 216-219°C.
4-(21,6'-Dimetylbenzyl)-1-(3’-metylbenzyl)-imidazol, hydrokloridets smp. er 210-212°C.
4-(2’,6’-Dimetylbenzyl)—3 — (4’-metylbenzyl)-imidazol.
^H-NMR (HCl-salt): 1,995 (s, 6H), 2,304 (s, 3H), 3,685 (s, 2H), 5,643 (s, 2H), 6,382 (s, IH), ^6,9-7,3 (m, 8H), 9,889 (s, IH).
4-(2-(2^61 -Dimetylfenyl) -ætyl] -1-(2 ’-metylbenzyl) -35 n imidazol, hydrokloridets smp. er 215-217 C.
1H-NMK (HCl): 2,257 (s, 6H), 2,306 (s, 3H), 2,956 (bred m, 4H), 5,492 (s, 2H), 6,482 (s, IH), 6,951 (s, 3H),
DK 158351 S
13 7,250 (m, 5H), 9,724 (s, IH).
4-[2 -(2',6'-Dimetylfenyl)-ætyl]-1-(2',6'-diklorben-zyl)-imidazol, basens snip. er 140-142°C.
1H-NMR: 2,287 (s, 6H), 2,800 (m, 4H), 5,325 (s, 2H), 5 6,680 (s, IH), 6,956 (s, 3H), 7,322 (m, 3H), 7,582 (s, IH).
4-(2',3'-Dimetylbenzyl)-l-(2',6'-diklorbenzyl)-imidazol, hydrokloridets smp. er 238-241°C.
1H-NMR: 2,134 (s, 3H), 2,266 (s, 3H), 4,118 (s, 2H), 5,618 (s, 2H), 6,618 (s, IH), 7,064 (s, 3H), 7,397 (s, 3H), 10 9,020 (s, IH).
4 — (2',3'-Dimetylbenzyl)—3 — (2',6'-diklorbenzyl)-imidazol.
^H-NMR (HC1): 2,138 (s, 3H), 2,313 (s, 3H), 4,062 (s, 2H), 5,518 (s, 2H), 6,851 (s, IH), ^7,1 (m, 3H), 7,461 (s, 15 3H), 8,480 (s, IH).
4-[2-(2',6'-Dimetylfenyl)-ætyl]-1-benzyl-imidazol, smp. 202-207°C.
^H-NMR (hydroklorid): 2,14 (s, 6H), 2,5-3,1 (m, 4h), 4,91 (s, IH), 5,32 (s, 2H), 6,97 (s, 3H), 7,1-7,5 (m, 6H), 2Q 8,99 (d, IH).
4-[o-(21,6'-Dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-3-(2'-klorben-zyl)-imidazol, hydrokloridets smp. er 139-142°C.
-hl-NMR: 2,059 (s, 3H) , 2,213 (s, 3H) , 5,426 (s, 2H) , 6,192 (s, IH), 6,484 (s, IH), 7,024-7,474 (m, 7H), 9,354 (s, 25 1H)* 4-[a-(2',6'-Dimetylfenyl)-hydroxymetyl]-3-(3'-klorben-zyl)-imidazol, hydrokloridets smp. er 202-205°C.
1H-NMR (HC1): 2,249 (s, 6H) , 2,309 (s, 3H), 5,240 (s, 2H), 6,324 (s, IH), 6,499 (s, IH), 7,003-7,173 (m, 7H), 9,155 30 (s, IH).
35

Claims (3)

  1. 20 O ger undtagen hydrogen, Hal er et halogenatom og R er en svovlsyrerest, til dannelse af en forbindelse med den al- g mene formel la eller Ib hvor R er en alkylgruppe med 1-7 kulstofatomer eller en eventuelt med 1-3 metylgrupper eller 25 kloratomer substitueret benzylgruppe, eller c) omsætter en forbindelse med formlen O A i CH3-e V-s-cHj-cn xi 1 2 3 4 5 6 _ ° 2 . 6' 3 med en primær amin med formlen R NH2 og et aldehyd med formlen 4 R1 5 R2 XII 6 R3 DK 158351B eller med en imin med formlen R^>«ch2>n+1-CH*N-R6 ' XIII 5 R 7 2 3 gi hvor R , R , R , R° og n har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med formlen la, g hvor R er en alkylgruppe med 1-7 kulstofatomer eller en eventuelt med 1-3 metylgrupper eller kloratomer substitue-10 ret benzylgruppe og R^ er hydrogen, eller d) reducerer en forbindelse med formlen 6 r1 r2 R6 <j)H / y _5 , eller
  2. 15 I| XIVa OH Rl __ ς N CH-iCH-)
  3. 20 R5-^ ^ 2 n V=Xr3 f 6 R XlVb 7 2 3 5 6 hvor R , R , R , R , R° og n har de ovenfor angivne be-25 tydninger, med en Pd/C-katalysator, hvorpå man om ønsket omdanner den vundne forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 1 35
DK630786A 1981-02-05 1986-12-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK158351C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8103620A GB2092569B (en) 1981-02-05 1981-02-05 Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB8103620 1981-02-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK630786A DK630786A (da) 1986-12-29
DK630786D0 DK630786D0 (da) 1986-12-29
DK158351B true DK158351B (da) 1990-05-07
DK158351C DK158351C (da) 1990-10-08

Family

ID=10519480

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK044682A DK157545C (da) 1981-02-05 1982-02-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenyl-1-hydroxyalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK630786A DK158351C (da) 1981-02-05 1986-12-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK044682A DK157545C (da) 1981-02-05 1982-02-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenyl-1-hydroxyalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4514412A (da)
EP (1) EP0058047B1 (da)
JP (1) JPS57149273A (da)
AT (1) ATE10192T1 (da)
AU (1) AU552322B2 (da)
CA (1) CA1176259A (da)
DD (1) DD210451A1 (da)
DE (1) DE3261153D1 (da)
DK (2) DK157545C (da)
FI (1) FI76568C (da)
GB (1) GB2092569B (da)
HU (1) HU187564B (da)
IE (1) IE52362B1 (da)
IL (1) IL64922A (da)
NO (1) NO155884C (da)
NZ (1) NZ199631A (da)
SU (1) SU1162372A3 (da)
ZA (1) ZA82717B (da)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI833794A0 (fi) * 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
FI844786A0 (fi) * 1984-12-04 1984-12-04 Farmos Oy Terapeutiskt utnyttjbar foerening.
GB8523255D0 (en) * 1985-09-20 1985-10-23 Shell Int Research Imidazoles
GB8626287D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ucb Sa Substituted 1h-imidazoles
JPS63150266A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Mitsui Petrochem Ind Ltd ベンジルイミダゾ−ル誘導体
GB2206880B (en) * 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
GB2210875B (en) * 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB8810067D0 (en) * 1988-04-28 1988-06-02 Ucb Sa Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides
AU627559B2 (en) * 1989-03-30 1992-08-27 Farmos-Yhtyma Oy Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
FR2732017B1 (fr) * 1995-03-21 2000-09-22 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
WO2004078715A1 (ja) * 2003-03-07 2004-09-16 Astellas Pharma Inc. ２，６－ジ置換スチリルを有する含窒素へテロ環誘導体
ATE556052T1 (de) * 2004-09-01 2012-05-15 Astellas Pharma Inc Piperidinderivat oder pharmazeutisch unbedenkliches salz davon
US20080146523A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
ES2563816T3 (es) * 2012-05-08 2016-03-16 Lonza Ltd Método de preparación de medetomidina
WO2012172119A2 (en) * 2012-05-08 2012-12-20 Lonza Ltd Method for the preparation of medetomidine
IN2014DN07982A (da) 2012-05-08 2015-05-01 Lonza Ag
IN2014DN08121A (da) 2012-06-28 2015-05-01 Lonza Ag
SG11201405609WA (en) 2012-06-28 2015-02-27 Lonza Ag Method for preparation of medetomidine with chloroacetone

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3356645A (en) * 1964-04-20 1967-12-05 Shell Oil Co Process for curing epoxy resins with a salt of an imidazole and compositions thereof
FR2122395A1 (en) * 1971-01-19 1972-09-01 Berlin Chemie Veb Pharmacologically active imidazoles - by condensing alpha-aminoketones with formamide
DD96070A1 (da) * 1971-02-23 1973-03-12
JPS54148788A (en) * 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
US4220654A (en) * 1979-06-04 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Cyclic imidazole cyanoguanidines
AU518569B2 (en) * 1979-08-07 1981-10-08 Farmos-Yhtyma Oy 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
JPS624387A (ja) * 1985-07-01 1987-01-10 日本電気株式会社 プリント回路基板

Also Published As

Publication number Publication date
ZA82717B (en) 1983-01-26
GB2092569B (en) 1984-09-19
FI820140L (fi) 1982-08-06
IL64922A0 (en) 1982-04-30
DK44682A (da) 1982-08-06
DD210451A1 (de) 1984-06-13
NO155884B (no) 1987-03-09
FI76568B (fi) 1988-07-29
HU187564B (en) 1986-01-28
DK157545B (da) 1990-01-22
IE820241L (en) 1982-08-05
GB2092569A (en) 1982-08-18
JPS57149273A (en) 1982-09-14
CA1176259A (en) 1984-10-16
FI76568C (fi) 1988-11-10
DK157545C (da) 1990-06-11
JPH0261458B2 (da) 1990-12-20
IE52362B1 (en) 1987-09-30
AU552322B2 (en) 1986-05-29
NO155884C (no) 1987-06-17
NO820340L (no) 1982-08-06
DK630786A (da) 1986-12-29
ATE10192T1 (de) 1984-11-15
SU1162372A3 (ru) 1985-06-15
EP0058047A1 (en) 1982-08-18
US4514412A (en) 1985-04-30
EP0058047B1 (en) 1984-11-07
NZ199631A (en) 1985-02-28
DK158351C (da) 1990-10-08
USRE32400E (en) 1987-04-14
DK630786D0 (da) 1986-12-29
DE3261153D1 (en) 1984-12-13
AU8014482A (en) 1982-08-12
IL64922A (en) 1986-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158351B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 4-fenylalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US7005432B2 (en) Substituted imidazol-pyridazine derivatives
RU2125051C1 (ru) Производные дифенила, производное фенилпиперазина и способ лечения
DK158307B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE69324140T2 (de) Kondensierte imidazol- und triazolderivate als 5-hta rezeptoragonisten
JPS6056143B2 (ja) アミジン誘導体ならびにその製造法
GB2210875A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
CS402991A3 (en) Dichloroaniline derivatives, process of their preparation andpharmaceutical compositions comprising them
CA2035710A1 (en) Benzimidazole aqnd azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparatin, synthesis interm ediates and pharmaceutical compositions in which they are prsent
RU2137760C1 (ru) Производное бензазепина, фармацевтическая композиция, производное дифторбензазепина и производное (замещенного) аминобензоилдифторбензазепина
HUP0302295A2 (hu) Tienodibenzoazulén-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk
US5296498A (en) Guanidine compounds
DK169104B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf
EP0637307B1 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
NL8005491A (nl) Heterocyclische verbindingen met therapeutische wer- king.
US5173502A (en) Substituted trifluoropropan-1-yl-imidazole alpha 2-receptor anagonists
JPS59118784A (ja) 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬
DE69501791T2 (de) Indol-derivate als 5-ht1-like agonisten
DE60000790T2 (de) [(2-substituierte-5-[3-thienyl)-benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy)-ethyl]-amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente
SE460419B (sv) Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
JP2022513942A (ja) エストロゲン受容体拮抗剤
KR0167085B1 (ko) 나프토티오피라논 유도체
JP3902801B2 (ja) ビフェニル誘導体
SE442110B (sv) 4-pikolyltioettiksyror och alkylestrar derav till anvendning for reglering av immunforsvaret hos deggdjur
US4728659A (en) Aminomethyl derivatives and preparation process thereof as well as platelet aggregation inhibitors containing same

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed