FI76568C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76568C FI76568C FI820140A FI820140A FI76568C FI 76568 C FI76568 C FI 76568C FI 820140 A FI820140 A FI 820140A FI 820140 A FI820140 A FI 820140A FI 76568 C FI76568 C FI 76568C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- och
- choh
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- -1 imide azole derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 18
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- ZWULFIBGPXWGFG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=O)N1 ZWULFIBGPXWGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZFFMNFOSQLHCW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-1-methylimidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC1=CN(C)C=N1 SZFFMNFOSQLHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLQPOHNHVFULEC-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-1-methylimidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC1=CN=CN1C PLQPOHNHVFULEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWEDEECRSOOIGH-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC1=CN=CN1 WWEDEECRSOOIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MIQYKIYFFYEPAB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-4-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1Cl MIQYKIYFFYEPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKFQWACBWASKS-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1Cl YCKFQWACBWASKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMYVYZLMUEVED-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1Br MYMYVYZLMUEVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXWHYVOBYWYFHA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CCC1=NC=C(C=O)N1 QXWHYVOBYWYFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SQIGNXAYNDZXQQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-2-ethyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(CC)=NC(CC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 SQIGNXAYNDZXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONYIDJCIMKFCOJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(CC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 ONYIDJCIMKFCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCVOOOUUGVBUJM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethyl]-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(CCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 YCVOOOUUGVBUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKFWTVNRBNUSIR-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylphenyl)-(2-methyl-1H-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CC1=NC(=CN1)C(O)C1=C(C)C=CC=C1C IKFWTVNRBNUSIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLSYGLKMZWQGP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-2-(2,6-dimethylphenyl)ethanol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC(O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 JLLSYGLKMZWQGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWBCCGJRNTCGU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-benzylimidazol-4-yl)-3-(2,6-dimethylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCC(O)C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KWWBCCGJRNTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPVXYIMHNHWLFA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-4-[(2,3-dimethylphenyl)methyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2N=CN(CC=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)C=2)=C1C ZPVXYIMHNHWLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITRPKTJAWDVWMU-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-5-[(2,3-dimethylphenyl)methyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2N(C=NC=2)CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1C ITRPKTJAWDVWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEVSMIWOSGQZLS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(4-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-phenylethanol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C(O)CC1=CC=CC=C1 UEVSMIWOSGQZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBCMFQMPFULXAR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(4-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1N=CN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C(O)CCC1=CC=CC=C1 RBCMFQMPFULXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWMEWUNINAWTO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(4-methylphenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-phenylethanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(C(O)CC=2C=CC=CC=2)=CN=C1 VNWMEWUNINAWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCYWDQZSZIYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(4-methylphenyl)methyl]imidazol-4-yl]-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(C(O)CCC=2C=CC=CC=2)=CN=C1 AXCYWDQZSZIYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIURFJHAZAAGR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethenyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 GIIURFJHAZAAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPHIXMICHNTFA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[3-(2,6-dimethylphenyl)prop-1-enyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 UHPHIXMICHNTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPXNBYWDDYJTN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1C WLPXNBYWDDYJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABHKOFRIIBUWKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)-1-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)ethanol Chemical compound N1C(C)=NC(C(O)CC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 ABHKOFRIIBUWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEHAUDFVQWQKM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethylphenyl)acetaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CC=O VUEHAUDFVQWQKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BODVSESPBZOELC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)-1h-imidazole Chemical class N=1C=CNC=1CCC1=CC=CC=C1 BODVSESPBZOELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSRARXVEBZQEML-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CBr PSRARXVEBZQEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLRMWAFBJEBHR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NC=CN1 KOLRMWAFBJEBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1 PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSFDCDQXVRKDN-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound N1C(CCCC)=NC(CC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 AJSFDCDQXVRKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazole Chemical compound CCC1=NC=CN1 PQAMFDRRWURCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKJFIOTRHYONM-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound N1C(C=O)=CN=C1C1=CC=CC=C1 LFKJFIOTRHYONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKDOCGECASVIO-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethylphenyl)-1-[3-[(4-methylphenyl)methyl]imidazol-4-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(C(O)CCC=2C=C(C)C(C)=CC=2)=CN=C1 HHKDOCGECASVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 QONDAZCJAPQGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVNUFQFAXVSDTH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-1-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)butan-1-ol Chemical compound N1C(C)=NC(C(O)CCCC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 XVNUFQFAXVSDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRYRASAXPFWEC-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-1-[(3-methylphenyl)methyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(CN2C=C(CC=3C(=CC=CC=3C)C)N=C2)=C1 RLRYRASAXPFWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHARLKBKJFPFH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethyl]-1-[(2-methylphenyl)methyl]imidazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1C=C(CCC=2C(=CC=CC=2C)C)N=C1 KGHARLKBKJFPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPAWFUTDZGAGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2,6-dimethylphenyl)propyl]-1-[(4-methylphenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C=C(CCCC=2C(=CC=CC=2C)C)N=C1 RQPAWFUTDZGAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHYSMIATHGFVMS-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethylphenyl)-1-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)pentan-1-ol Chemical compound N1C(C)=NC(C(O)CCCCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 QHYSMIATHGFVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQDSYTXHOBLFZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethylphenyl)-1-(3-ethylimidazol-4-yl)pentan-1-ol Chemical compound CCN1C=NC=C1C(O)CCCCC1=C(C)C=CC=C1C ABQDSYTXHOBLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXEHVGFGNCICPW-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-1-[(4-methylphenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(CC=2C(=CC=CC=2C)C)=CN=C1 WXEHVGFGNCICPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAAHGSMMUVHPED-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethyl]-1-[(4-methylphenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(CCC=2C(=CC=CC=2C)C)=CN=C1 ZAAHGSMMUVHPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVDNHAWIDCCFFC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethyl]-1-ethylimidazole Chemical compound CCN1C=NC=C1CCC1=C(C)C=CC=C1C HVDNHAWIDCCFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBXJENIVBEIOD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethyl]-1-methylimidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCC1=CN=CN1C QSBXJENIVBEIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSLXLQQFFQKHQ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(2,6-dimethylphenyl)prop-1-enyl]-2-ethyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(CC)=NC(C=CCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 ZZSLXLQQFFQKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBFYGTHWCMGTFA-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2,6-dichlorophenyl)but-1-enyl]-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(C=CCCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 FBFYGTHWCMGTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWORSHZUPFQNM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-chlorophenyl)but-1-enyl]-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(C=CCCC=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 YCWORSHZUPFQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXAXSEQVGSLGGC-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(2,6-dimethylphenyl)pent-1-enyl]-1-ethylimidazole Chemical compound CCN1C=NC=C1C=CCCCC1=C(C)C=CC=C1C QXAXSEQVGSLGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZMQLHYRWIVSNC-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(2,6-dimethylphenyl)pent-1-enyl]-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(C=CCCCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 NZMQLHYRWIVSNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHIXZABBXPCEBF-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(2,6-dimethylphenyl)hex-1-enyl]-1h-imidazole Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CCCCC=CC1=CNC=N1 XHIXZABBXPCEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHKYPSUZZPNQL-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(2,6-dimethylphenyl)hex-1-enyl]-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(C=CCCCCC=2C(=CC=CC=2C)C)=C1 XCHKYPSUZZPNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKOPXGXLFSTRKU-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-methyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(C)=NC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 GKOPXGXLFSTRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YATKABCHSRLDGQ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-phenyl-1h-imidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N=1)=CNC=1C1=CC=CC=C1 YATKABCHSRLDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XROJOEKACYGCIP-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dimethylphenyl)-1-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)hexan-1-ol Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)CCCCCC(O)C=1N=CNC=1C XROJOEKACYGCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- HSWLIEMGBFGKPF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)O.C(C)(=O)OCC.Cl Chemical compound C(C)(C)O.C(C)(=O)OCC.Cl HSWLIEMGBFGKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCWUPLFTPBAKC-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)CN2C=NC=C2C(C3=CC=CC(=C3)C)O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)CN2C=NC=C2C(C3=CC=CC(=C3)C)O PQCWUPLFTPBAKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNRSJZAWXSBCMM-UHFFFAOYSA-N CCC1=NC=C(N1)COC2=C(C=CC=C2C)C Chemical compound CCC1=NC=C(N1)COC2=C(C=CC=C2C)C KNRSJZAWXSBCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHWJPLJZPVOGML-UHFFFAOYSA-N CCCCCC1=NC=C(N1)CC2=CC=CC=C2 Chemical compound CCCCCC1=NC=C(N1)CC2=CC=CC=C2 BHWJPLJZPVOGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWSFHYFDALONPV-UHFFFAOYSA-N CN1C=C(N=C1)CC(C2=CC=CC=C2C3=CC=CC=C3)O Chemical compound CN1C=C(N=C1)CC(C2=CC=CC=C2C3=CC=CC=C3)O IWSFHYFDALONPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VIKPHTLZAORESE-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(COc2ccccc2)cn1C Chemical compound Cc1nc(COc2ccccc2)cn1C VIKPHTLZAORESE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001579660 Chrysosporum Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000235048 Meyerozyma guilliermondii Species 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YGPAXTKKXYABEL-UHFFFAOYSA-M benzyl(triphenyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[N+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 YGPAXTKKXYABEL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- DCQJQVFIEFMTTQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;1,3-dimethylbenzene-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=CC(C)=[C-]1 DCQJQVFIEFMTTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
76568
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien substituoitujen imidatso-lijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmiä uusien substituoitujen imidatsolijohdannaisten, sekä niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näillä uusilla imidatsolijohdannaisilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia; erityisesti niillä on antitromboottinen vaikutus.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla imidatsolijohdannaisilla on yleinen kaava *6 fr^X Rl S—[Tx-<c"2)i\Oy C.)y-1t2 tai II II »2 V ^ - ί (i) jossa ja R2» jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, kloori tai metyyli; R5 on vety tai 1-5 hiiliatomia sisältävä suora tai haarautunut alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä; Rg on vety, 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai substi-tuoitu tai substituoimaton bentsyyli; X on -CH2~, -CHOH- tai -CH=CH-; ja n on kokonaisluku 0-4 sillä edellytyksellä, että R5 ja Rg Ovat samanaikaisesti vetyjä vain kun n on 4 ja X on -CH=CH-, kun n on 0, X on -CH2- ja R^ R2 Ja R6 kaikki ovat vetyjä, niin R5 ei voi olla metyyli, pentyyli tai fenyyli, kun n on 0, X on -CHOH- ja R^ ja R2 ovat vetyjä, niin R5 ja Rg eivät voi olla metyyli.
2 76568
Siinä tapauksessa, että R^ yllämainituissa kaavoissa I on vety, ovat molemmat yhdisteet samanlaisia. Kun Rg on substituoitu bentsyyli, se edullisesti sisältää 1-3 eubstituenttia, jotka ovat samoja kuin Rj ja 1*2·
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat uusia paitsi ne, joissa n on 0, X on -CH2~, Rj , R2 ja R^ ovat kaikki vetyjä ja R5 on metyyli, pentyyli tai fenyyli; n on 0, X on -CH0H-, Rj ja R2 ovat kaikki vetyjä ja sekä R^ että R^ tai jompikumpi niistä ovat metyylejä. Tunnetuille yhdisteille ei kuitenkaan ole osoitettu mitään terapeuttista käyttöä.
Julkaisussa Somin et ai.: "Organomagnesium compounds in the imidazole series, II. Preparation of 1-methylimidazo1-4( and 5)-ylmagnesium chlorides", Zh. Obshch. Khim. 1969, 39(8), 1857-61 (Chem. Abstr. ref. 71:124547u) mainitaan yhdiste l-metyyli-4-(o^-fenyylihydroksiraetyyli)imidatsoli. Julkaisussa Tertov B. et al. : "Metalation of 1,2-diraethylimidazole", Khim. Geterotsike. Soedin. 1969, 560-2 (Chem. Abstr. ref. 71:124328) mainitaan yhdiste 1,2-dimetyyli—4—( 0^-fenyylihydroksimetyyli)-imidatsoli. Julkaisussa A. Lawson: "Reaction of imidates with <P^-amino acetals and O^-amino aldehydes", J. Chem. Soc. 1957, 4225-8 kuvataan yhdisteet 2-fenyyli-4-bentsyyli-imidatsoli ja 2-pentyy li-4-bentsyyli-imidatsoli. Julkaisussa H. Schubert et ai.: "Catalytic hydrogenation of aromatically substituted imidazoles. VIII. Benzyl- and phenylethylimidazoles", Wiss. Z. Martin-Luther-Univ. Halle-Wittenberg, Math.-Nat. Reihe 11(5), 603-11 (1962) (Chem. Abstr. ref. 60:14495c), kuvataan yhdiste 2-metyy-li-4-bentsyyli-imidatsoli.
Näissä julkaisuissa ei kuitenkaan esitetä mitään terapeuttisia ominaisuuksia kuvatuille yhdisteille.
3 76568
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joilla on yleinen kaava (l) , muodostavat happoadditiosuoloja sekä orgaanisten, että epäorgaanisten happojen kanssa. Ne muodostavat siten monta farmaseuttisesti käyttökelpoista happoadditiosuolaa, kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tartraatteja, maleaatteja, sitraatteja, bentsoaatteja, salisylaatteja, askorbaatteja ym.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on osoitettu olevan erinomaisia antitromboottisia vaikutuksia. Alustavat kokeet ovat näyttäneet, että niillä on myöskin muita arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia kuten erimerkiksi verenpainetta alentavia ja |3-blokkaavia vaikutuksia. Antimikrobisia ja anti-fungaalisia vaikutuksia on myöskin löydetty.
Vaikka kaikilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yllä mainittuja vaikutuksia, niin määrättyjä yhdisteryhmiä voidaan pitää muita parempina. Yhtä tällaista parempaa ryhmää voidaan kuvata seuraavalla rakennekaavalla: f6 Vrvt ϊ—jrx-(CH2>-^cyy tai f/ \\ -^R',
aJ ,rT
(II) jossa n, R5 ja R^ merkitsevät samaa kuin aikaisemmin; R'j ja R'2 ovat vety, kloori tai metyyli. Edullisesti ainakin yksi R'j ja R^^sta on muu kuin vety.
Keksinnön mukaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on -CHOH-, valmistetaan esimerkiksi Grignard-reaktiolla, jonka mukaan imidateolialdehydi, jonka kaava on 4 76568
Ϊ S f4 I
N--rC-H N\ C-H yN--yC-H
nf .
H le jossa ja Rg merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, saatetaan reagoimaan aryylialkyylimagnesiumhalidin kanssa, jonka kaava on R2~^0)~(CH2)nMgHal jossa Rj, R2 ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Hai on halogeeniatomi.
Aryylialkyylimagnesiumhalidijohdannainen voi olla esimerkiksi aryylialkyylimagnesiumbromidijohdannainen, joka valmistetaan saattamalla vastaava aryylialkyylibromidijohdannainen reagoimaan magnesiumin kanssa. Sopivia liuottimia reaktiossa ovat erilaiset eetterit, edullisesti tetrahydrofuraani.
Aryylialkyylimagnesiumhalidijohdannainen valmistetaan tavanomaisella tavalla tiputtamalla aryylialkyylimagnesiumhalidijohdan-nainen sopivassa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, tetrahydrofuraanilla peitettyjen magnesiumlastujen päälle reak-tioseoksen kiehumispisteessä. Kun Mg-lastut ovat reagoineet, seos jäähdytetään vähän ja 4-imidatsolijohdannainen lisätään kiinteässä muodossa pienissä erissä. Lisäyksen jälkeen reaktio-seos keitetään palautuksella kunnes 4-imidatsolijohdannainen on täydellisesti reagoinut. Reaktioaika vaihtelee yhden ja viiden tunnin välillä.
7 65 6 8
On yllättävää, että yllä kuvatussa Grignard-reaktiossa muodostuu yhdiste, jonka kaava on III
" l SJ
(III) jossa Rj, R2. R5» R$ ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin. Määrä kaavan (III) mukaista yhdistettä, joka voidaan eristää reaktioseoksesta, riippuu johdannaisen rakenteesta, reaktioajas-ta ja käytetystä Grignard-reagenssimäärästä.
Siten kun puolitoista ekvivalenttia pitempiketjuista Grignard-reagenssia saatetaan reagoimaan aldehydijohdannaisen kanssa käyttäen suhteellisesti lyhyempiä reaktioaikoja kuin tavallisesti, noin puolesta tunnista kahteen tuntiin, niin kaavan (III) mukaista yhdistettä voi muodostua niinkin paljon kuin 50 % eristetyn tuotteen määrästä.
Toinen menetelmä, jossa valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa X on -CHOH-, koskee kaavan (III) mukaisen yhdisteen pelkistystä kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on -CH0H-. Pelkistys suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi käyttäen natriumboorihydridiä etanolissa.
Kaksivaiheisessa menetelmässä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on -Cl^-, lohkaistaan ensimmäisessä vaiheessa vettä kaavan (I) mukaisesta ^tdisteestä, jossa X on -CHOH-, jolloin muodostuu kaavan (IV) mukainen yhdiste: 76568 I-|CH-CH-(cK2)n-<^Q^_ r2 »T^ k tai F6 /ρςν-'81 OCH-CH-(CH2)n-i! J>—R2 (IV) jossa Rj, R2, R5, r6 ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja toisessa vaiheessa hydrataan kaavan (IV) mukainen yhdiste kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on -CHj-.
Vedenlohkaisu suoritetaan mieluimmin keittämällä sopivassa happamassa liuoksessa, esimerkiksi väkevässä suolahapossa tai kuumentamalla esimerkiksi kaliumvetysulfaatin kanssa. Toisessa vaiheessa hydraus sopivasti suoritetaan huoneen lämpötilassa hyvällä sekoituksella yllä mainitussa happamassa liuoksessa katalyytin läsnäollessa vetyatmosfäärissä. Sopivia katalyytteja ovat esimerkiksi platinaoksidi, palladium-hiili tai Raney-nikkeli.
Toisessa menetelmässä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa X on -CH2- tai -CHOH-, valmistamisksi koskee bentsyyliryhmän poistamista hydraamalla lähtöaineista, joiden kaava on r8
R?/ or R5\;J
γ{2 r8 7 76568 jossa Rj > R2» Rg ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Rg on substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä. Hydraus suoritetaan sopivasti nestemäisessä anmoniakissa natriumilla alhaisessa lämpötilassa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on -CH=CH- valmistetaan lohkaisemalla vettä vastaavista imidatsolijohdannaisista, joiden kaava on
Rg OH /-OH .-v J “5 b jossa Rj, R2, R5 ja Rg merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja n on 1 - 5. Vedenlohkaisu suoritetaan tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi keittämällä hydroksisubstituoitua yhdistettä sopivassa happamessa liuoksessa, esimerkiksi suolahapossa, tai kuumentamalla sitä vedettömän kaliumvetysulfaatin kanssa.
Yllä kuvatut menetelmät kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on -CH*CH-, valmistamiseksi johtavat pääasiallisesti transiso-raeerin muodostumiseen. Trans-isomeeri voidaan muuttaa cis-iso-meeriksi tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kuumentamalla sitä hapon läsnäollessa tai valottamalla sitä ultraviolettivalolla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rg on 1 - 7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai substituoitu tai substituoitumaton bentsyyliryhmä, voidaan valmistaa alkyloimalla yhdiste, jonka kaava on ,-.
Γ jossa Rj, R2, R5, X ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin 76568
yhdisteellä, jonka kaava on Rg-Hal tai O
R^-O-^-R , jossa Rg merkitsee samaa kuin yllä, Hai on halogeeniatomi ja R on esimerkiksi prtolyyli.
Alkylointi voidaan suorittaa esimerkiksi saattamalla lähtöaine-imidatsoli reagoimaan alkyylihalidin tai alkyylitoeylaatin kanssa dimetyyliformamidissa natriumhydridin läsnäollessa. Saadusta seoksesta, joka sisältää 1-Rg- ja 3-Rg-imidatsolijohdannaista, voidaan komponentit erottaa esimerkiksi kiteyttämällä tai pyl-väskromatografiällä.
Alkylointi voidaan myöskin suorittaa faasinsiirto-reaktiona, jolloin lähtöaine-imidatsolit ja alkyylihalidi tai alkyylitosy-laatti saatetaan reagoimaan faasinsiirto-reagenssin, esimerkiksi trifenyylibentsyyliammoniumkloridin tai tetrabutyyliammonium-vetysulfaatin, läsnäollessa alkaalisessa vesiliuoksessa.
Toinen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Rg on 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai substituoitu tai substituoimaton bentsyyli, R5 on vety ja X on -CH2-, on n.s. ToeMIC-reaktio (TosMIC p-tolueenisulfonyylimetyyli-isosyani-di). Tämä menetelmä antaa spesifisiä l-alkyyli-5-aralkyyli-iso-meereja, joiden kaava on —-ch2-(c H2)n-/oV~—-Rl <j N-A^- <” jossa Rj, R2, Rg ja n ovat kuin ennen.
Tämän menetelmän mukaan saatetaan p-tolueenisulfonyylimetyyli-isoeyanidiyhdiste, jonka kaava on 9 76568
CH3 — -g-CRj-NC
reagoimaan primäärisen amiinin R^N^ ja aldehydin kanssa, jonka kaava on
r2 ^Q)-(CH2)n+1-CHO
tai imiinin kanssa, jonka kaava on R2 ~-( CH2}n+1 —Re jossa Rj, R2, o ja R6 ovat sama kuin ennen jolloin muodostuu kaavan (VI) mukainen yhdiste.
Reaktio suoritetaan alkaalisessa metanoli- tai dimetoksietaani-liuoksessa käyttäen joko ylimäärää primääristä amiinia tai natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Lämpötila vaihtelee huonelämpötilasta liuottimen kiehumislämpötilaan.
Kuten yllä on esitetty yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden myrkyttömillä, farmaseuttisesti hyväksyttävillä happo-additiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja niiden on osoitettu omaavan erinomaisia antitromboottisia ominaisuuksia.
Kokeet ovat osoittaneet, että niillä on muitakin farmakologisia ominaisuuksia, esimerkiksi verenpainetta alentavia ja |3-blokkaa-via vaikutuksia. Lisäksi on vielä osoitettu antimikrobisia ja antifungaalisia vaikutuksia.
10 76568
Kaavan (i) mukaiset isomeeriset yhdisteet, niiden myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai niiden seokset voidaan antaa parenteraalisesti, intravenöösisesti tai oraalisesti. Tehokas määrä johdannaista on yleensä yhdistetty sopivaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen. Termi "tehokas määrä" tarkoittaa sellaisia määriä, joilla aikaansaadaan toivottua vaikutusta ilman sivuvaikutuksia. Tarkka annos määrätyssä tilanteessa riippuu monesta seikasta, kuten annostelumuodosta, imettäväistyypistä, sairaudesta, jota vastaan yhdiste annetaan jne. sekä tietysti johdannaisen rakenteesta.
Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nestemäinen, ja se voidaan valita annostusmuodosta riippuen. Siten kiinteänä kantaja-aineena voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, sukroosia, gelatiinia ja agaria, ja nestemäisenä esimerkiksi vettä, siirappia, maapähkinäöljyä ja oliiviöljyä. Johdannaisen ja kantaja-aineen yhdistäminen voi tapahtua monessa muodossa, kuten tabletti-, kapseli, suppositorio-, liuos-, emulsio- ja pulver imuodossa.
Yhdisteiden kliininen annostus on oraalisesti annettuna arvioitu seuraavasti: antitromboottiset ja antihypertensiiviset aineet, 0,2-2 mg/kg päivässä ja anitmikrobiset aineet 0,3 - 3 mg/kg päivässä.
Imidatsolijohdannaisten verenpainetta alentavaa vaikutusta on osoitettu käyttämällä nukutettuja normaalipainoisia Sprague-Dawley rottia. Koe-eläimet nukutettiin ensin uretaanilla. Tämän jälkeen reisivaltimo yhdistettiin polyetyleeniletkulla verenpaineanturiin. Tutkittavaa ainetta injisoitiin reisilaski-moon ja verenpaine ja sydämen lyöntitiheys rekisteröitiin piirturin avulla.
Anti-tromboottinen vaikutus tutkittiin in vitro. Yhdisteen estävä vaikutus ADP:llä ja kollageenilla indusoituun trombosyytti-en aggregaatioon mitattiin. Kokeessa käytettiin lehmän trombo-syyttejä. 1,2 ml:aan plasmaa, joka sisälsi 230000 trombosyyt-tiä/mm^, lisättiin 50 μΐ tutkittavan yhdisteen liuosta.
11 76568 10 minuutin inkubaatioajan jälkeen lisättiin joko ADP:tä tai kollageenia. Trombosyyttien aggregaatio määritettiin turbidi-metrisesti (λ 605 mm).
Antimikrobinen teho tutkittiin in vitro kvalitatiivisella testillä antibakteerisen ja antifungaalisen vaikutuksen määrittämiseksi käyttäen agar-diffuusiomenetelmää ja seuraavia standardi-organismeja: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosus, Candida albicans ja Aspergillus niger.
Antimykoottinen teho määritettiin in vitro seuraaviin dermato-fyytteihin ja sieniin: Trichophyton rubrum, Trichophyton menta-grophytis, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, Chrysosporum, Candida albicans, Candida guilliermondi, Candida parapsilosis, Torulopsis glabrata ja Saccaromyces cerevisiae.
Sienet viljeltiin maljoissa agar-ravintoaineen päällä. Testattava yhdiste lisättiin ennen inkuvaatiota. Testattavan aineen tehon mittana on ympyrän, jonka sisässä sienen kasvu on estynyt, säd e.
(3-salpaava vaikutus määritettiin in vitro seuraavasti: Marsun sydämen eteinen eristettiin. Yhdisteen estävä vaikutus iso-prenaliinilla indusoituun eristetyn sydämen eteisen kromotroop-piseen ja ionotrooppiseen toimintaan mitattiin.
Akuuttinen toksisuus määritettiin käyttäen NMRI-kantaa olevia naaraspuolisia hiiriä, joiden ikä oli noin 7 kuukautta ja paino 30-40 g. Tutkittavan aineen annostus oli intravenöosinen.
Antitromboosi-kokeessa yhdiste 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-2-raetyyli-imidatsoli, jonka LD50 arvo on 15 mg/kg i.v. hiirillä, selvästi esti kollageenilla ja ADP;Hä indusoidun trombosyyttien aggregaat ion.
Samassa kokeessa kaikki seuraavat yhdisteet estivät kollageenilla ja ADP:llä indusoidun trombosyyttien aggregaation tehokkaasti: 12 76568 4-(2,6-dimetyylibenteyyli)-2-etyyli-imidatsoli 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-2-n-butyyli-imidat soli 4-[3-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-2-etyyli-imidat soli 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-3-bentsyyli-imidat soli 4-[3-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-3-bentsyyli-imidatsoli 4-[5-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-hydroks ipentyyli]-3-etyyli-imidatsoli 4-(3-(2,6-dimetyyli fenyyli)-l-hydroksipropyyli]-3-etyyli-imidatsoli 4-(5-(2,6-dimetyylifenyyli)pentyyli]-3-etyyli-imidat so li 4-[3-(2,6-dimetyylifenyyli)propyyli]-3-etyyli-imidat soli
Verenpainekokeessa yhdiste 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-2-metyyli-imidatsoli aiheutti n. 25 % verenpaineen laskun annoksella 0,1 -3 mg/kg mitattuna 20 min. annostuksen jatkeen. Samalla annoksella pulssitiheys laski n. 30 %:lla.
Esimerkiksi seuraavailla yhdisteillä osoittautui myöskin olevan verenpainetta alentavaa vaikutusta: 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)etyyli]-2-metyyli-imidatsoli 4-(2,6-d imetyylibent syyli)-3-me tyyli-imidat soii 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-3-etyyli-imidatso li
Antimikrobisissa kokeissa esimerkiksi seuraavat yhdisteet olivat tehokkaita kaikkia lajeja vastaan: 4-[3-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-propenyyli]-2-etyyli-imidatsoli 4-[4-(2,6-dikioorifenyyli)-l-butenyyli]-2-metyyli-imidatsoli 7 6 5 6 8 4-[5-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-pentenyyli]-2-metyyli-imidatsoli 4-[ 6-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-heksenyyli]-5-metyyli-imidatsoli 4 — [6—(2,6-dimetyylifenyyli)-l-heksenyyli]-imidatsoli 4-[6-(2-kloorifenyyli)-l-heksenyyli]-imidatsoli 4-[6-(2,6-dikloorifenyyli)-1-heksenyyli]-5-metyyli-imidatsoli 4-[6-(2-kloorifenyyli)-l-heksenyyli]-5-metyyli-imidatsoli
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä.
Näissä esimerkeissä, joissa on esitetty ^H-NMR-spektrometriset siirtymät, NMR-spektrit on ajettu Perkin Elmer R24-laitteella ulkoista tetrametyylisilaanistandardia käyttäen, josta esitetyt kemialliset siirtymät (S, ppm) on taulukoitu. Kirjaimin s, d, t ja m on ilmoitettu, onko kysymyksessä singletti, dubletti, trip-letti, vai multipletti. Samaan yhteyteen on niin ikään merkitty vetyatomien lukumäärä.
Emäksenä esiintyvät yhdisteet on ajettu deuteriummetanolissa, deuteriumasetonissa tai deuteriumkloroformissa; hydrokloridina esiintyvät yhdisteet taas deuteriumoksidissä. Esitetyt ^-NMR-spektrit on ajettu Bruker WB-80 laitteella.
7 6 5 6 8
Esimerkki 1 4-[θ^-(2,6-dimetyylifenyyli)-hydroksimetyyli]-2-etyyli-imidat soli 6,12 g kuivia magnesiumlaetuja peitetään 100 ml :11a kuivaa tet-rahydrofuraania. Seos kuumennetaan kiehuvaksi ja liuos, joka sisältää 46,7 g l-bromi-2,6-dimetyylibentseeniä 100ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tiputtaen sellaisella nopeudella, että kiehuminen on tasaista. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta keitetään vielä 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään 30eC:een ja 10,45 g 2-etyyli-4-imidatsolialdehydiä lisätään hitaasti pienissä erissä. Lisäyksen jälkeen seosta keitetään 4 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 200 ml:aan kylmää vettä, joka sisältää 20 ml väkevää suolahappoa. Osa tetrahydro-furaanista tislataan pois pienempään tilavuuteen ja tetrahydro-furaani korvataan vedellä. Seos pestään kahdesti 50 ml :11a kloroformia. Vesikerros tehdään emäksiseksi natriumhydroksidi-liuoksella (pH noin 8). Muodostunut sakka pestään vedellä ja lisätään 100 ml:aan 4N NaOH-liuosta ja seosta sekoitetaan voimakkaasti tunnin ajan. Sakka suodatetaan, pestään useaan kertaan vedellä ja kuivataan. Raaka tuote kiteytetään vesietanoliseoksesta, jolloin saadaan 7,8 g tuotetta, jonka s.p. on 164 -166*C.
1H-NMR: 1.25 (t, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.681 (q, 2H), 4.86 (s, 1H
+ H20), 6.22 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.00 (s, 3H) 13C-NMR: 13.25 (q, 1C), 20.91 (q, 2C), 22.36 (t, 1C), 67.49 (d, 1C), 118.17 (d, 1C), 128.25 (s, 2C), 129.95 (d, 2C), 138.06 (d, 10,139.03 (s, 1C), 139.33 (s, 1C), 151.321 (s, 1C).
Esimerkki 2 4-[p^-(2,6-dimetyylifenyyli)hydroksimetyyli]-2-n-butyyli- imidät soli 15 76568
Toistetaan esimerkin 1 mukaista menetelmää paitsi, että 2-etyy-li-4-imidatsolialdehydin asemasta käytetään 2-n-butyyli-4-imidatsolialdehydiä. finäksen s.p. on 152 - 156eC.
Esimerkki 3 4-(2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-2-metyyli-imidat soli
Toistetaan esimerkin 1 mukaista menetelmää paitsi, että 2-metyy-1i-4-imidatsolialdehydiä ja 2,6-dimetyylifenyyli-bromimetaania käytetään lähtöaineina.
^-NMR: 2.27 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.68 (m, 2H) , 6.65 (s, 1H), 6.98 (s, 3H)
Esimerkki 4 4-[ o<-(2,6-dimetyylifenyyli)hydroksimetyyli]-2-fenyyli-imidat- soli
Toistetaan esimerkin 1 mukaista menetelmää paitsi, että käytetään 2-fenyyli-4-imidatsolialdehydiä. Emäksen s.p. on 181 -183eC.
^H-NMR: 2.37 (s, 6H), 4.96 (s, 1H + H20) , 6.34 (d, 1H) , 6.80 (d, 1H), 7.02 (s, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.86 (m, 2H)
Esimerkki 5 4-(0^-(2,6-dimetyylifenyyli)hydroksimetyyli]-2-metyyli-imidat-soli
Toistetaan esimerkin 1 mukaista menetelmää paitsi, että käytetään 2-metyyli-4-imidatsolialdehydiä. Bnäksen s.p. on 176 -177®C.
16 76568
Esimerkki 6 4-(^-(2,3-dime tyyli fenyyli) hydroks ime tyyli ]-2-me tyyli- imid at soli
Toistetaan esimerkin 1 mukaista menetelmiä paitsi, että lähtöaineina käytetään 2-metyyli-4-imidatsolialdehydiä ja 2,3-dime-tyyli-l-bromibentseeniä. Emäksen s.p. on 176 - 178eC.
Samaa menetelmää käyttäen valmistettiin esimerkiksi seuraavat yhdisteet: 4-[3-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-hydroksipropyyli]-2-etyyli-imidat-8oli. Emäksen s.p. 186 - 187°C.
4-[4-(2-kloorifenyyli)-l-hydroksibutyyli]-2-metyyli-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 134 - 136eC.
4-(4-(2,6-dikioorifenyyli)-l-hydroksibutyyli]-2-metyyli-imidat-soli. Hydrokloridin s.p. 150 - 151°C.
4-[5—(2,6-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipentyyli]-2-metyyli-imidatsoli. Emäksen s.p. 112 - 115°C.
4-(6-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-hydroksiheksyyli]-imidat soli. Hydrokloridin s.p. 106 - llleC.
4-[6-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-hydroksiheksyyli]-2-raetyyli-imidatsoli 13C-NMR (piikit ppm): 13.521, 19.969, 26.689, 30.322, 30.534, 31.079, 38.079, 38.102, 68.495, 117.234, 126.346, 128.980, 136.639, 140.392, 141.179, 145.539 17 76568 4-[*-(2, 3-dimetyylifenyyli)hydroks imetyyli]-3-bentsyyli-iraidatsoli. Emäksen s.p. 129 - 130,5eC.
^-HMR: 1.74 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 5.17 (q, 2H), 5.67 (s, 1H) , 6.3 (s, 1H), 7.0 - 7.4 (m, 9H) 13-C-NMR: 14.38, 20.37, 49.07, 64.72, 123,75, 125,42, 127.05, 127.99, 128.84, 128.84, 129.20, 129.32, 133.44, 136.26, 136.62, 138.80, 139.22 4-[«*-(3 -metyylifenyyli)hydroksimetyyli]-3-bentsyyli-imidatsoli. Emäksen s.p. 128 - 131*C.
^I-NMR: 2.25 (s, 3H), 5.02 (q, 2H), 5.59 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.9 - 7.3 (m, 9H), 7.22 (d, 1H) lo(- (ben t syyl i) hydroks ime tyyli]- 3-ben tsyyli- imidatsoli. Emäksen s.p. 156 - 160*C.
^-NMR: 3.06 (d, 2H), 4.72 (t, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.9 - 7.4 (m, 12H) 4-[cX-(4-kloorifenyyli) hydroks ime tyyli]-3-ben tsyyli-imidatsoli. Emäksen s.p. 160 - 163eC.
^-MNR: 5.12 (q, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.9 - 7.4 (m, 10H) 4“(3-fenyyli-1-hydroksipropyyli]-3-bentsyyli-imidatsoli. Bnäksen a.p. 147 - 151®C.
^-NMR: 1.9 - 2.3 (m, 2H) , 2.5 - 2.8 (m, 2H) , 4,48 (t, 1H) , 5.16 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.00 - 7.35 (m, 10H), 7.37 (s, 1H) 4“[3-(3,4-d ime tyyli fenyyli)-l-hydroksi propyyli]-3-bent syyli- imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 152,5 - 155°C.
18 76568 ^-NMR (hydrokloridi): 1.9 - 2.2 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.55 - 2.75 (m, 2H), 4.60 (t, 1H) , 4.95 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.75 - 7.10 (m, 3H), 7.1 - 7.5 (m, 5H), 7.54 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) 4-[ötf-(2,3-dimetyylifenyyli)hydroksimetyyli]-3-(4-kloori-bentsyyli)-imidateoli. Hydrokloridin s.p. 204 - 209*C.
^H-NMR (hydrokloridi): 1.87 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.1 - 7.5 (m, 7H) , 9.08 (d, 1H) 4- fp^(3-metyylifenyyli)hydroksimetyyli]-3-(4-klooribentsyyli)-imidätsoli. Hydrokloridin s.p. 179 - 182eC.
^H-NMR: 2.31 (s, 3H), 4.55 (leveä signaali, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.0 - 7.4 (m, 8H), 8.86 (d, 1H) 4-(2-fenyyli-l-hydroksietyyli)-3-(4-klooribentsyyli)-imidat8oli. Emäksen s.p. 184 - 188°C.
^-NMR: 3.04 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.9 - 7.4 (m, 10H), 7.66 (s, 1H) 4-[0*-(4-kloorifenyyli)hydroksimetyyli]-3-(4-klooribentsyyli)-imidateoli. Hydrokloridin s.p. 189 - 195*C.
^H-NMR (hydrokloridi): 4.58 (leveä signaali, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.97 (q, 1H), 7.2 - 7.5 (m, 8H), 8.90 (s, 1H) 4-(3-fenyyli-l-hydroksipropyyli)-3-(4-klooribentsyyli)-imidatsoli. Emäksen s.p. 135 - 137eC.
19 76568 iH-NMR: 1.9 - 2.3 (m, 2H), 2.6 - 2.8 (m, 2H), 4.42 (t, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.9 - 7.3 (ra, 10H) 4-[3-(3,4-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-3-(4-kloori-bentsyyli-imidatsoli. Emäksen s.p. 126 - 130eC.
iH-NMR: 1.8 - 2.3 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.5 - 2.8 (m, 2H), 4.35 (leveä signaali, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.7 - 7.4 (ra, 9H) 4-[Of-(2,3-dimetyylifenyyli)hydroksimetyyli]-3-(4-metyyli-benteyyli)~imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 185 - 190eC.
^H-NMR: 1.78 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 5.42 (s, 2H) , 5.6 (leveä signaali, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.0 - 7.4 (ra, 7H), 8.72 (d, 1H) 4- [oi- (3-metyyli fenyyli)hydroks imetyyli]-3-(4-me tyylibent syyli)-imidat soli. Hydrokloridin s.p. 152 - 155eC.
^H-NMR (hydrokloridi): 2.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 5.1 (leveä signaali, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.85 (s, IH), 6.96 (s, 1H), 7.12 (s, 8H), 8.52 (s, 1H) 4-(2-fenyyli-l-hydroksietyyli)-3-(4-metyylibentsyyli)-imidatsoli. Emäksen s.p. 177 - 180*C.
1h-NMR: 2.33 (s, 3H), 3.08 (d, 2H), 4,75 (t, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.8 - 7.5 (m, 10H) 4- pi- (4-kloori fenyyli)hydroks imetyyli]-3-(4-metyylibent syyli)-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 199 -202*C.
iH-NMR: 2.34 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.88 (d, 1H), 7.17 (s, leveä, 5H), 7.35 (s, 4H), 8.90 (d, 1H) 20 765 68 4-(3-fenyyli-l-hydroksipropyyli)-3-(4-metyylibentsyyli)-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 156 - 159°C.
1H-NMR: 1.8 - 2.3 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.5 - 2.8 (ra, 2H), 4.5 - 4.8 (τη, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.0 - 7.4 (m, 10H) , 8.7 (d, 1H) 4-[3-(3,4-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-3-(4-metyyli-bentsyyli)-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 159 - 1639C.
^-NMR: 1.8 - 2.3 (m, 2h), 2.23 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.5 - 2.7 (ra, 2H), 4.5 (leveä signaali, 1H), 4.6 - 4.7 (m, 1H), 5.40 (s, 2H) , 6.7 - 7.4 (m, 811), 8.74 (d, 1H) 4 — [3-(2,6-dime tyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-3-bentsyyli-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 148 - 151eC.
^-NMR: 1.75 - 2.10 (m, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 2.6 - 3.0 (m, 2H) , 4,74 (t, 1H), 4.94 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.93 (s, 3H), 7.37 (s, 5H), 7.56 (s, 1H), 9.01 (d, 1H) 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)-1-hydroksietyyli]-3-bentsyyli-imidatsoli. Emäksen s.p. 184 - 187eC.
13C-NMR: 20.19 (2C), 37.42, 49.28, 65.33, 126.63, 127.08, 127.48, 128.57, 128.87, 129.48, 135.35, 135.89, 137.13, 138.01, 138.83 4-[3-(2,6-dimetyyli-l-hydroksipropyyli]-3-etyyli-imidat soli. Hydrokloridin s.p. 178 - 179eC.
13C-NMR (hydrokloridi): 15.76, 19.95 (2C), 26.70, 36.00, 43.84, 64.67, 117.66, 126.78, 129.08, 136.23, 136.96, 138.60,139.00 4-[5-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipentyyli]-3-etyyli- imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 117 - 120°C.
21 7 6568 13C-NMR (hydrokloridi): 15.77, 19.95 (2C), 27.215, 30.03, 30.45, 36.45, 43.80, 64.60, 117.70, 126.42, 128.96, 136.20, 136.68, 138.71, 140.10 4-(2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-3-etyyli-imidatsoli. Emäksen s.p. 185 - 189°C.
^-NMR: 1.28 (t, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.8 - 3.4 (m, 2H), 3.91 (q, 2H), 4.6 - 4.85 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.97 (s, 3H), 7.58 (s, 1H) 4-[6-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-hydroksiheksyyli]-5-metyyli-imidatsoli
Esimerkki 7 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-2-etyyli-imidatsoli 5,0 g 4-[ 0^-(2,6-dimetyylifenyyli)hydroksimetyyli]-2-etyyli-imidatsolia liuotetaan 50 raitaan 4N HCl-liuokseen. Lisätään noin 0,5 g 10 %:sta palladiumhiiltä (Pd/C) ja seosta sekoitetaan voimakkaasti vetyatmosfäärissä non 50*C:ssa kunnes vetyä ei enää kulu (noin 4 tuntia). Katalyytti suodatetaan, liuos tehdään emäksiseksi, jonka jälkeen tuote suodatetaan ja pestään vedellä. Näin saadaan 4,3 g raakaa emästä, jonka s.p. on 160 -163*C. Emäs voidaan muuttaa hydrokloridiksi isopropanoli-HCl-etyyliasetaatissa. Hydrokloridin s.p. on 198 - 203*C.
iH-NMR: 1.51 (t, 3H), 2.38 (s, 6H), 3.11 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.22 (s, 3H) 13C-NMR: 12.99 (q, 1C), 21.34 (q, 2C + t, 1C), 26.82 (t, 1C) , 116.76 (d, 1C), 129.57 (s, 2C), 130.47 (d, 2C), 133.68 (s, 1C), 135.35 (s, 1C), 139.56 (d, 1C), 151.03 (s, 1C)
Esimerkki 8 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-2-n-butyyli-imidatsoli 22 76568
Toistetaan esimerkin 7 mukaista menetelmää paitsi, että käytetään 4- [ OC-(2,6-dimetyylifenyyli)hydroksimetyyli]-2-n-butyyli-imidatsolia. Hydroklorid in s.p. on 109 - 116eC.
^-NMR: 0.7-1.8 (m, 7H), 2.26 (s, 6H), 2.9 (t, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.08 (s, 3H)
Samalla tavalla valmistettiin esimerkiksi yhdiste 4-(3,(2,6-dimetyylifenyyli)propyyli]-2-etyyli-imidatsoli. Bnäksen s.p. 56 - 61®C.
Esimerkki 9 4-[2-(2,6-d imetyyli fenyyli)etenyyli]-2-metyyli-imidat soii 2,6 g 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-2-metyyli-imidatsolia ja 13,0 g vedetöntä kaliumvetysulfaattia sekoitetaan ja seos kuumennetaan 140*C:ssa 8 tuntia. Seos jäähdytetään sen jälkeen ja metanolia lisätään. Seos sekoitetaan ja suodatetaan. Tuote (emäs) uutetaan kloroformiin (pH 12), pestään vedellä ja kuivataan Na2SO^:llä. Saatu tuote (2,2 g) on raakaa emästä, joka voidaan muuttaa hydrokloridiksi di-isopropyylieetterissä HC1-etyyliasetaatil la. Saanto on 0,7 g. Hydrokoridin s.p. on 194 -197eC.
^-NMR: 2.43 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 6.48 (d, 1H), 7.15 (s, 3H) , 7.25 (d, 1H), 7.28 (s, 1H)
Samaa menetelmää käyttäen valmistettiin esimerkiksi seuraavat yhdisteet: 4-[3-(2,6-dimetyylifenyyli)l-propenyyli]-2-etyyli-imidat soli. Hydrokloridin s.p. 165 - 172®C.
4-[4-(2-kloorifenyyli)-l-butenyyli]-2-metyyli-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 171 - 174°C.
4-[4-(2,6-dikloorifenyyli)-l-butenyyli]-2-metyyli-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 197 - 200®C.
23 76568 4—[5 — (2, 6-dimetyylifenyyli)-l-pentenyyli]-2-metyyli-imidatsoli 13C-NMR (hydrokloridi): 12.745, 21.493, 29.939, 31.029, 34.904, 115.883, 116.912, 127.416, 129.929, 132.411, 135.983, 137.558, 140.827, 146.579 4-[6-(2,6-dmetyylifenyyli)-l-heksenyyli]-imidatsoli. Hydro- kloridin s.p. 183 - 189eC.
4-[6-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-heksenyyli]-2-metyyli-imidatsoli 13C-NMR (hydrokloridi): 12.714, 21.463, 30.780, 30.787, 30.150, 34.420, 115.822, 116.549, 127.265, 129.838, 132.381, 136.165, 137.255, 140.918, 146.549 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)etenyyli]-3-bentsyyli-imidatsoli.
Hydrokloridin s.p. 210 - 218eC.
13H-NMR (hydrokloridi): 1.92 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.06 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.0 - 7.2 (m, 3H), 7.39 (s, 5H), 9.50 (d, 1H) 4-[3-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-propenyyli]-3-bentsyyli- imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 176 - 180eC.
13C-NMR: 19.34 (2C) , 32.30, 49.31, 113.28, 115.58, 126.08, 127.21, 127.81, 128.11, 128.72, 131.84, 134.44, 135.05, 135.44, 135.71, 131.11 4-[2-(2,6-dimetyyli fenyyli)e tenyyli]-3-etyyli-imidät soii.
Hydrokloridin s.p. 140 - 148*C.
13C-NMR (hydrokloridi): 15.74, 19.92, 21.13, 43.59, 115.64, 116.91, 117.79, 128.78, 129.02, 129.08, 135.85, 136.62, 137.19 24 76568 4-(3-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-propenyyli]-3-etyyli-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 182 - 186*C.
13C-NMR (hydrokloridi): 15.41, 20.04, 33.66, 43.38, 113.95, 116.61, 127.63, 129.20, 134.17, 135.26, 135.74, 137.71, 138.25 4-[5-(2,6-dimetyylifenyyli)-l-pentenyyli]-3-etyyli-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 165 - 169®C.
13C-NMR (hydrokloridi): 15.56, 19.95, 29.30, 30.03, 34.39, 43.41, 114.34, 116.28. 126.57, 129.02, 134.41, 135.14, 136.74, 139.77, 140.74
Esimerkki 10 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)etyyli]-2-metyyli-imidatsoli
Tuote valmistetaan hydraamalla 4-(2-(2,6-dimetyylifenyyli)-etenyyli]-2-metyyli-imidatsolia 80 %:sessa etanolissa käytteen 9,8 %:sta palladiumhiilta katalyyttinä. Tuote eristetään emäksenä kloroformiin. Emäs muutetaan hydrokloridiksi isopropanoli-etyyliasetaatiesa. Hydrokloridin s.p. 198 - 204eC.
^-NMR: 2.36 (s, 6H), 2.73 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 7.13 (s, 3H)
Samaa menetelmää käyttäen valmistettiin esimerkiksi seuraavat yhdisteet: 4-(5-(2,6-dimetyylifenyyli)pentyyli]-3-etyyli-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 149 - 155®C.
13C-NMR (hydrokloridi): 15.44, 19.98, 24.127, 28.456, 29.94, 30.36, 30.52, 43.02, 117.31, 126.45, 128.99, 135.20, 136.47, 136.68, 140.10 25 76568 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)etyyli]-3-etyyli-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 192 - 200"C.
13C-MNR (hydrokloridi): 15.38, 19.89, 23.67, 28.73, 43.14, 117.91, 127.48, 129.32, 135.32, 135.98, 137.19, 137.56 4-[3-(2,6-d ime tyyli fenyyli)-propyyli]-3-etyyli-imidateoli. Hydrokloridin s.p. 195 - 197eC.
13C-NMR (hydrokloridi): 15.41, 19.98, 24.31, 28.15, 29.85, 43.05, 117.43, 126.84, 129.11, 135.29, 136.26, 136.89, 139.01
Esimerkki 11 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-2-metyyli-imidatsoli
Toistetaan esimerkissä 7 kuvattua menetelmää paitsi, että käytetään 4-[ -(2,6-dimetyylifenyyli)hydroksimetyyli]-2-metyyli-imidatsolia. Emäksen s.p. 162 - 165eC. Hydrokloridin s.p. 205 -208°C.
Esimerkki 12 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-3-metyyli-imidat soli j a 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-l-metyyli-imidatsoli 3,0 g 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-imidatsolia, 40 ml tolueenia, 3 g metyylijodidia, 0,14 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja 40 ml 48 %:sta natriumhydroksidiliuosta sekoitetaan. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 2 tuntia 70aC:ssa, jonka jälkeen seos jäähdytetään ja suodatetaan. Tolueenikerros erotetaan eraäsliuok-sesta, pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös on 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-3-metyyli-imidatsolin ja 4-(2,6-dime-tyylibentsyyli)-l-metyyli-imidatsolin seos. Nämä kaksi komponenttia erotetaan pylväskromatografialla uuttaen pylvästä kloro-formimetanoii-seoksella.
26 76568 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-3-metyyli-imidatsoli : ^-NMR: 2.250 (s, 6H) , 3.632 (s, 3H), 3.810 (s, 2H), 6.201 (s, 1H), 7.067 (s, 3H), 7.395 (s, 1H) 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-l-metyyli-imidat soli : ^-NMR: 2.305 (s, 6H), 3.490 (s, 3H) , 3.933 (s, 2H) , 6.136 (s, 1H), 7.017 (s, 3H), 7.300 (s, 1H)
Samaa menetelmää käyttäen valmistettiin esimerkiksi seuraavat yhdisteet: 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)etyyli]-l-metyyli-imidat soli 13C-NMR (hydrokloridi): 19.859, 24.914, 29.516, 36.236, 120.669, 127.356, 129.263, 135.499, 135.988, 137.134, 137.588 4-[2-(2,6-dimetyyli fenyyli)etyyli]-3-metyyli-imidatsoli 13NMR (hydrokloridi): 19.828, 23.219, 28.062, 33.754, 117.124, 127.083, 128.900, 128.900, 135.529, 135.681, 136.438
Esimerkki 13 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-3-tert.butyyli-imidat soii 4,44 g 2,6-dimetyylifenyyliasetaldehydiä, 4,39 g tert.butyyli-amiinia, 100 ml metanolia ja 5,86 g tosyylimetyyli-iso syanidia sekoitetaan. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti ja keitetään sen jälkeen palautuksella 3 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin, suspendoidaan eetteriin ja suodatetaan. Suodos sekoitetaan kloroformiin ja pestään 2N suolahapolla. Kloroformiliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Saatu hydrokloridi (3 g) voidaan kiteyttää isopropanolista. Saadaan 2 g tuotetta, joka sulaa 235 - 237eC:ssa.
27 _ . _ 7 6 5 6 8 ^H-NMR (hydrokloridi): 1.85 (s, 9H), 2.20 (s, 6H) , 4.05 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.05 (s, 3H), 9.15 (s, 1H).
Saman menetelmän mukaan valmistettiin esimerkiksi seuraavat yhdisteet: 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-3-etyyli-imidat soli. Hydrokloridin s.p. 221 - 224*C.
4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-3-metyyli-imidat soli. Hydroklorid in s.p. 208 - 214eC.
Esimerkki 14 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-l-(2-klooribentsyyli)-imidat soli j a 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-3-(2-klooribentsyyli)-imidatsoli 3.7 g 4(5)-(2,6-dimetyylibentsyyli)-imidatsolia, 3,2 g o-kloori-bentsyylikloridia, 0,2 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia, 5.8 g 48 % NaOH ja 40 ml tolueenia sekoitettiin. Seosta sekoitettiin sitten voimakkaasti 70®C:ssa niin kauan kuin lähtöainetta, 4(5)(2,6-dimetyylibentsyyli)-imidatsolia voitiin osoittaa ohutlevykromatografisilla menetelmillä. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Tolueenikerros erotettiin ja uutettiin (3 x 20 ml IN HCl-liuosta). Erottuva öljy uutettiin raetyleeni-kloridiin, joka sitten pestiin 5 %:sella NaHCO^-liuoksella ja vedellä ja haihdutettiin lopuksi kuiviin. Jäännös on isomeeris-ten tuotteiden seos. Komponentit erotettiin fraktiokiteytyksellä etyyliasetaatista. Tuotteiden hydrokloridit valmistettiin etyyliasetaatissa lisäämällä kuivaa HCl-etyyliasetaattia.
4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-l-(2-klooribentsyyli)-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 231 - 234°C.
28 76568 ^-NMR (HCl-suola): 2.029 (s, 6H), 3.716 (s, 2H) , 5.771 (s, 2H), 6.374 (s, 1H), 7.041 (m, 3H) , 7.290 - 7.412 (m, 4H), 9.670 (s, 1H), 15.61 (leveä piikki, 1η) 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-3-(2-klooribentsyyli)-imidatsoli.
Hydrokloridin s.p. 216-220°C.
^-NMR (HC1): 2.231 (s, 6H), 4.155 (s, 2H), 5.493 (s, 2H), 6.295 (s, 1H), 7.068 (m, 3H) , 7.068 - 7.52 (m, 5H), 9.678 (s, 1H)
Samaa menetelmää käyttäen valmistettiin esimerkiksi seuraavat yhd i s t ee t: 4-[2-(2,6-dimetyylibentsyyli)etyyli]-l-(4-metyylibentsyyli)- imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 216-219°C.
13C-NMR (HCl-suola): 19.889, 21.160, 24.006, 28.547, 52.734, 116.488, 126.206, 128.173, 128.627, 129.899, 130.413, 134.682, 134.773, 136.195, 136.347. 139.162 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)etyyli]-3-(4-metyylibentsyyli)- imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 180 - 183°C.
13C-NMR (HCl-suola): 19.647, 21.100, 23.007, 27.941, 50.434, 117.033, 126.781, 127.477, 128.536, 126.778. 130.050, 134.137, 135.106, 135.923, 135.983, 139.162 4-(2,3-dimetyylibentsyyli)-l-(4-metyylibentsyyli)-imidät soli.
^-NMR (HCl-suola): 2.149 (s, 3H), 2.266 (s, 3H), 2.332 (s, 3H), 4.001 (s, 2H), 5.057 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.037 - 7.259 (m, 2H) , 8.20 (s, 1H) 4-(2,3-d imet yylibent syyli)-3-(4-me tyylibent syyli)-im idät soii.
Hydrokloridin s.p. 215 - 219*C.
29 76568 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-l-(3-metyylibentsyyli)-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 210 - 212eC.
4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-3-(4-metyylibentsyyli)-imidat soli .
1H-NMR (HCl-suola): 1.995 (s, 6H) , 2.304 (s, 3H) , 3.685 (s, 2H), 5.643 (s, 2H), 6.382 (s, 1H), 6.9 -7.3 (m, 8H), 9.889 (s, 1H) 4-[2-(2,6-dimetyylifenyyli)etyyli]-1-(2-metyylibentsyyli)-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 215 - 217°C.
^-NMR (HC1): 2.257 (s, 6H), 2.306 (s, 3H), 2.956 (leveä m, 4H) , 5.492 (s, 2H), 6.482 (s, 1H) , 6.951 (s, 3H), 7.250 (m, 5H), 9.724 (s, 1H) 4 — [2—(2, 6-dimetyylifenyyli)etyyli]-l-(2,6-diklooribentsyyli)-iraidatsoli. Emäksen s.p. 140-142eC.
^-NMR: 2.287 (s, 6H), 2.800 (m, 4H), 5.325 (s, 2H), 6.680 (s, 1H), 6.956 (s, 3H), 7.322 (m, 3H) , 7.582 (s, 1H) 4-(2,3-dimetyylibentsyyli)-1-(2,6-diklooribentsyyli)-imidatsoli. Hydrokloridin s.p. 238-241°C.
lH-NMR: 2.134 (s, 3H), 2.266 (s, 3H) , 4.118 (s, 2H) , 5.618 (s, 2H), 6.618 (s, 1H), 7.064 (s, 3H), 7.397 (s, 3H), 9.020 (s, 1H) 4-(2,3-dimetyylibentsyyli)-3-(2,6-diklooribentsyyli)-imidatsoli .
1H-NMR (HC1): 2.138 (s, 3H) , 2.313 (s, 3H) , 4.062 (s, 2H) , 5.518 (s, 2H), 6.851 (s, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.461 (s, 3H) , 8.480 (s, 1H) 4-[2-(2,6-d imetyyli fenyyli)etyyli]-1-bent syyli)-imidat soli.
S.p. 202-207°C.
30 765 68 *H-NMR (hydrokloridi): 2.14 (s, 6H), 2.5 - 3.1 (m, 4H), 4.91 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.97 (s, 3H), 7.1 - 7.5 (τη, 6H), 8.99 (d, 1H) 4-(0(-(2,6-dime tyyli fenyyli)hydroks ime tyyli]-3-(2-kloori-bentsyyli)-imidateoli. Hydrokloridin s.p. 139-142*C.
^-NMR: 2.059 (s, 3H) , 2.213 (s, 3H) , 5.426 (s, 2H) , 6.192 (s, 1H), 6.484 (s, 1H), 7.024 - 7.474 (m, 7H), 9.354 (s, 1H) 4-[c{-(2,6-dimetyylifenyyli)hydroksimetyyli]-3-(3-kloori-bentsyyli)-imidatsoli. Hydroklorid in s.p. 202-205°C.
^-NMR (HC1): 2.249 (s, 6H), 2.309 (s, 3H), 5.240 (s, 2H), 6.324 (s, 1H), 6.499 (s, 1H), 7.003 - 7.173 (m, 7H), 9.155 (s, 1H)
Esimerkki 15 a) l-bentsyyli-2-etyyli-5-[°^-(2,6-dime tyyli )hydroks ime tyyli] -imidatsoli hydrokloridi
Valmistetaan 2,6-dimetyylifenyylimagnesiumbromidiliuos tetra-hydrofuraanissa antamalla 2,6-dimetyylibromibentseenin (11,7 g) reagoida magnesiumlastujen (1,54 g) kanssa 50 ml:ssa tetrahydro-furaania. Liuos jäähdytetään noin 20®C:een ja siihen tiputetaan sekoittaen 4,5 g 1-bentsyyli-5-imidatsolikarboksaldehydiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan vielä 4 h 20°C:ssa ja se kaadetaan happamaan veteen. Osa tetrahydrofuräänistä haihdutetaan vakuumissa, jolloin tuote kiteytyy. Suodatettu sakka pestään vedellä ja asetonilla ja se käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Saanto 3,7 g.
31 76568 b) 4-(2,6-dimetyylibentsyyli)-2-etyyli-imidat soli l-bentsyyli-2-etyyli-5-[ -(2,6-dimetyylifenyyli)hydroksi- metyyli] iinidatsoli hydrokloridi (20,7 g) liuotetaan 2 M suolahappoon. Lisätään 10 %:n palladium-hiili ja reaktioseosta sekoitetaan 60eC:ssa vetyatmosfäärissä kunnes vedyn kulutus lakkaa. Reaktioseos suodatetaan ja tehdään enäksiseksi natriumhydroksi-dilla. Tuote uutetaan raetyleenikloridiin, joka pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadusta raakatuotteesta on tehty hydrokloridi HCl-etyyliasetaatilia etyyliasetaatissa. Saanto 10,9 g, s.p. 194 - 198°C.
Claims (2)
- 32 76568 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti vaikuttavien substituoitujen imidatsolijohdannaisten, joiden yleinen kaava on: D*-(C"2>ir/05-R2 /«^*-<C"2>i/QVRl -W- .0- H (i) jossa Rj ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, kloori tai metyyli; R5 On vety tai 1 - 5 hiiliatomia sisältävä suora tai haarautunut alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä; Rg on vety, 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai substi-tuoitu tai substituoimaton bentsyyliryhmä; X on -Cl^-, -CHOH-tai -CH*CH-; ja n on 0 - 4, sillä edellytyksellä, että R5 ja R5 ovat samanaikaisesti vetyatomeja vain kun n on 4 ja X on -CH-CH-, kun n on 0, X on -Cl^- ja Rj, R2 ja Rg kaikki ovat vetyatomeja, niin R5 ei voi olla metyyli, pentyyli tai fenyyli, kun n on 0, X on -CH0H- ja Rj ja R2 ovat vetyatomeja, niin R5 ja Rg eivät voi olla metyyli, ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 33 76568 a) saatetaan imidatsolialdehydi, jonka kaava on ϊ Ρ DC-Η n--rrC-H 1,) H R6 Ϊ· il ΛΙ\ί-Η tai »rC I] jossa R5 ja Rg merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, reagoimaan aryylialkyylimagnesiumhalidin kanssa, jonka kaava on Rz —( ch2 } nMgHa 1 jossa Rj, R2 ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Hai on halogeeniatomi, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -CHOH-, b) hydrataan yhdiste, jonka kaava on Nj--ρ(.2)<δ>Κι ^N-^CH=CH- ( CH2 )n<(Q^Rl R2 R2 jossa Rj, R2, R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja n on 0 - 3, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -ch2-, 34 76568 c) lohkaistaan vettä yhdisteestä, jonka kaava on f / \ f* f1 /—V HjW Q VRj >\.CH-(CH2 W Q X-Rj r5< I H taiR< H N*.— r2 ' r2 r6 jossa Rj, R2, R5 ja Rg merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja n on 1 - 5, keittämällä lähtöaine sopivassa happamassa liuoksessa tai kuumentamalla vedettömän kaliumvetysulfaatin kanssa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -CH=CH-, d) hydrataan lähtöaine, jonka kaava on Ϊ8 /-\ Ch2 ,-v R\J ^*2 °r*\J ^"2 f »2 r8 jossa R^, R2> R5 Ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, X on -CH2 tai -CHOH-, ja Rg on substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -CH2~ tai -CHOH- ja Rg On vety, e) alkyloidaan yhdiste, jonka kaava on /7Λ /»'O'- (C1>2 )„-( Q7— R1 R5_\ if H 35 76568 jossa Rp R2, Rp X ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, käyttäen alkylointiaineena yhdistettä, jonka kaava on R^-Hal 8 . tai R^~0-S-R, jossa R^ merkitsee samaa kuin aikaisemmin, Hai O on halogeeniatomi ja R on esimerkiksi p-tolyyli, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rg on 1 -7 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai substituoitu tai substituoimaton bentsyyli, f) saatetaan yhdiste, jonka kaava on /n \ 8 CH3'(0/—|-CH2-NC \ ' o reagoimaan primäärisen amiinin ja aldehydin kanssa, jonka kaava on R1--\ R2 ~-\Cj /- (CH2)n+1CHO tai imiinin kanssa, jonka kaava on Ri—y ~\ R2 --(CH2)n+1-CH=N-R6 jossa Rp R2, R$ ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, jolloin muodostuu kaavan VI mukainen yhdiste C6 ^-(ch^^VqVri 1) (vi) jossa Rp R2, R^ ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, t ai 36 7 6568 g) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on OH /-v OH j-v R3\ ([ R2 tai R^ \\ R2 l jossa Rj, R2 > R5 > Rg ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, Pd/C-katalysaattorilla, jolloin saadaan kaavan (l) mukainen yhdiste, jossa X on CH2» ja haluttaessa näin saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi. 37 76568 Analogiförfarande for framstäl lning av terapeutiekt akt iva substituerade imidazolderivat med den allmänna formeIn N-^CCH2)V5XR2
- 5 N r6 (I) i vilken Rj och R2> som kan vara likadana eller olika, är väte, klor eller metyl; R5 är väte eller en rak eller forgrenad alkyl-grupp med 1-5 kolatomer eller en fenylgrupp; Rg är väte, en alkylgrupp med 1-7 kolatomer eller en substituerad eller osubstituerad bensylgrupp; X är -CH2~, -CHOU- eller -CH=CH-; och n är 0 - 4, under förutsättningen att R5 och Rg samtidigt är väte endast när n är 4 och X är -CH=CH-, när n är 0, X är -CH2“ och Rj, R2 och Rg alla är väte, s! kan R5 inte vara metyl, pentyl eller fenyl, när n är 0, X är -CHOH- och Rj och R2 är väte, sä kan R5 och Rg inte vara metyl, och deras icke-toxiska farmaceutiskt acceptable syraadditions-salter, kännetecknat därav, att 38 76568 a) man omsätter en imidazolaldehyd med formeln 8. o - o r5 r5 H R6 I6 II ,N\C-H eller i vilken R5 och Rg betyder samma som tidigare, med en arylalkylmagnesiumhalid med formeln R2 -- (CH2)nMgHal i vilken Rj, R2 och n betyder samma som tidigare och Hal är en halogenatom, varvid bildas en fdrening med formeln I, där X är -CHOH-, b) man hydrerar en fdrening med formeln O:h-=ch-(ch2)^/0Vri /N^^ch=ch-(ch2>^QVri <J λλ r2 \ i vilken R^, R2, R5 och Rg betyder samma som tidigare och n är 0 - 3, varvid bildas en fdrening med formeln I, där X är -CH2~, 39 765 68 c) man spjälker vatten fran en fdrening med formeln /N-jn- ( CH2 >n-/0VRl Ai- ( cH2 >t(07“ R1 ’O -"-aJ λ,, i vilken , R2> R5 och Rg betyder samma sora tidigare och n är 1 - 5, genom att koka utglngsmaterialet i en lampiig sur ldsning eller genom upphettning med vattenfritt kaliumvätesulfat, varvid bildas en fdrening med formeln I, där X är -CH=CH-, d) man hydrerar ett utgängsmaterial med formeln ll2 k— x- (ch2 \ y euer v— in, k i vilken R^, R2, R5 och n betyder samma som tidigare, X är -CH2 eller -CHOH-, och Rg är en substituerad eller osubstituerad fenylgrupp, varvid bildas en fdrening med formeln I, där X är -CH2~ eller -CHOH- och Rg är väte, e) man alkylerar en fdrening med formeln 40 76568 i vilken » R2> R5» X och n betyder samma som tidigare, varvid som alkyleringsmedel användes en forening med formeln 0 Rg-Hal eller R^-jj-S-R, där R^ betyder samma som tidigare och 0 R är t.ex. p-tolyl, varvid bildas en forening med formeln I, där Rg är en alkyl med 1-7 kolatomer eller en substituerad eller osubstitu-erad bensyl, f) man omsätter en Forening med formeln CH3-—|-CH2-NC med en primär amin r6NH2 och en aldehyd med formeln R1 ——-J-\ R2---\f~-J / “^CH2 ^n+lCH0 eller med en imin med formeln R2 CH2 ) n+1 -CH=N-R6 i vilken R1# R2, Rg och n betyder samma som tidigare,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8103620A GB2092569B (en) | 1981-02-05 | 1981-02-05 | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB8103620 | 1981-02-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820140L FI820140L (fi) | 1982-08-06 |
| FI76568B FI76568B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76568C true FI76568C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=10519480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820140A FI76568C (fi) | 1981-02-05 | 1982-01-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4514412A (fi) |
| EP (1) | EP0058047B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57149273A (fi) |
| AT (1) | ATE10192T1 (fi) |
| AU (1) | AU552322B2 (fi) |
| CA (1) | CA1176259A (fi) |
| DD (1) | DD210451A1 (fi) |
| DE (1) | DE3261153D1 (fi) |
| DK (2) | DK157545C (fi) |
| FI (1) | FI76568C (fi) |
| GB (1) | GB2092569B (fi) |
| HU (1) | HU187564B (fi) |
| IE (1) | IE52362B1 (fi) |
| IL (1) | IL64922A (fi) |
| NO (1) | NO155884C (fi) |
| NZ (1) | NZ199631A (fi) |
| SU (1) | SU1162372A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA82717B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| FI833794A0 (fi) * | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Farmos Oy | Substituerade 2-merkapto-imidazoler |
| FI844786A0 (fi) * | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
| GB8523255D0 (en) * | 1985-09-20 | 1985-10-23 | Shell Int Research | Imidazoles |
| GB8626287D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ucb Sa | Substituted 1h-imidazoles |
| JPS63150266A (ja) * | 1986-12-12 | 1988-06-22 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | ベンジルイミダゾ−ル誘導体 |
| GB2206880B (en) * | 1987-07-16 | 1991-04-24 | Farmos Oy | Optical isomers of an imidazole derivative |
| GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB8810067D0 (en) * | 1988-04-28 | 1988-06-02 | Ucb Sa | Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides |
| AU627559B2 (en) * | 1989-03-30 | 1992-08-27 | Farmos-Yhtyma Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| FR2732017B1 (fr) * | 1995-03-21 | 2000-09-22 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| US6841684B2 (en) | 1997-12-04 | 2005-01-11 | Allergan, Inc. | Imidiazoles having reduced side effects |
| US6329369B1 (en) | 1997-12-04 | 2001-12-11 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treating pain and other conditions |
| WO2004078715A1 (ja) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Astellas Pharma Inc. | ２，６－ジ置換スチリルを有する含窒素へテロ環誘導体 |
| ATE556052T1 (de) * | 2004-09-01 | 2012-05-15 | Astellas Pharma Inc | Piperidinderivat oder pharmazeutisch unbedenkliches salz davon |
| US20080146523A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| ES2563816T3 (es) * | 2012-05-08 | 2016-03-16 | Lonza Ltd | Método de preparación de medetomidina |
| WO2012172119A2 (en) * | 2012-05-08 | 2012-12-20 | Lonza Ltd | Method for the preparation of medetomidine |
| IN2014DN07982A (fi) | 2012-05-08 | 2015-05-01 | Lonza Ag | |
| IN2014DN08121A (fi) | 2012-06-28 | 2015-05-01 | Lonza Ag | |
| SG11201405609WA (en) | 2012-06-28 | 2015-02-27 | Lonza Ag | Method for preparation of medetomidine with chloroacetone |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3356645A (en) * | 1964-04-20 | 1967-12-05 | Shell Oil Co | Process for curing epoxy resins with a salt of an imidazole and compositions thereof |
| FR2122395A1 (en) * | 1971-01-19 | 1972-09-01 | Berlin Chemie Veb | Pharmacologically active imidazoles - by condensing alpha-aminoketones with formamide |
| DD96070A1 (fi) * | 1971-02-23 | 1973-03-12 | ||
| JPS54148788A (en) * | 1978-05-15 | 1979-11-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation |
| US4220654A (en) * | 1979-06-04 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclic imidazole cyanoguanidines |
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
| JPS624387A (ja) * | 1985-07-01 | 1987-01-10 | 日本電気株式会社 | プリント回路基板 |
-
1981
- 1981-02-05 GB GB8103620A patent/GB2092569B/en not_active Expired
-
1982
- 1982-01-15 CA CA000394248A patent/CA1176259A/en not_active Expired
- 1982-01-18 FI FI820140A patent/FI76568C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-26 DD DD82236974A patent/DD210451A1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 JP JP57015445A patent/JPS57149273A/ja active Granted
- 1982-02-02 DK DK044682A patent/DK157545C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-02 NZ NZ199631A patent/NZ199631A/en unknown
- 1982-02-03 IL IL64922A patent/IL64922A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-03 AT AT82300546T patent/ATE10192T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-03 US US06/345,548 patent/US4514412A/en not_active Ceased
- 1982-02-03 DE DE8282300546T patent/DE3261153D1/de not_active Expired
- 1982-02-03 EP EP82300546A patent/EP0058047B1/en not_active Expired
- 1982-02-03 AU AU80144/82A patent/AU552322B2/en not_active Ceased
- 1982-02-03 IE IE241/82A patent/IE52362B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-04 HU HU82338A patent/HU187564B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-04 SU SU823385206A patent/SU1162372A3/ru active
- 1982-02-04 NO NO820340A patent/NO155884C/no unknown
- 1982-02-04 ZA ZA82717A patent/ZA82717B/xx unknown
-
1985
- 1985-07-30 US US06/760,608 patent/USRE32400E/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-12-29 DK DK630786A patent/DK158351C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA82717B (en) | 1983-01-26 |
| GB2092569B (en) | 1984-09-19 |
| FI820140L (fi) | 1982-08-06 |
| IL64922A0 (en) | 1982-04-30 |
| DK44682A (da) | 1982-08-06 |
| DD210451A1 (de) | 1984-06-13 |
| DK158351B (da) | 1990-05-07 |
| NO155884B (no) | 1987-03-09 |
| FI76568B (fi) | 1988-07-29 |
| HU187564B (en) | 1986-01-28 |
| DK157545B (da) | 1990-01-22 |
| IE820241L (en) | 1982-08-05 |
| GB2092569A (en) | 1982-08-18 |
| JPS57149273A (en) | 1982-09-14 |
| CA1176259A (en) | 1984-10-16 |
| DK157545C (da) | 1990-06-11 |
| JPH0261458B2 (fi) | 1990-12-20 |
| IE52362B1 (en) | 1987-09-30 |
| AU552322B2 (en) | 1986-05-29 |
| NO155884C (no) | 1987-06-17 |
| NO820340L (no) | 1982-08-06 |
| DK630786A (da) | 1986-12-29 |
| ATE10192T1 (de) | 1984-11-15 |
| SU1162372A3 (ru) | 1985-06-15 |
| EP0058047A1 (en) | 1982-08-18 |
| US4514412A (en) | 1985-04-30 |
| EP0058047B1 (en) | 1984-11-07 |
| NZ199631A (en) | 1985-02-28 |
| DK158351C (da) | 1990-10-08 |
| USRE32400E (en) | 1987-04-14 |
| DK630786D0 (da) | 1986-12-29 |
| DE3261153D1 (en) | 1984-12-13 |
| AU8014482A (en) | 1982-08-12 |
| IL64922A (en) | 1986-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76568C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. | |
| FI77858C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade imidazolderivat. | |
| US7005432B2 (en) | Substituted imidazol-pyridazine derivatives | |
| CA1096873A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols, a process for their production and their use as medicaments | |
| FI73416C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivat. | |
| HU195189B (en) | Process for producing new imidazole derivatives and pharmaceutical preparations comprising them | |
| IE883055L (en) | Imidazoles. | |
| FI87774C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva aralkylimidazolderivat | |
| US4738979A (en) | α2 -blocking derivatives of imidazole | |
| FI92053C (fi) | Analogiamenetelmä uuden lääkkeen valmistamiseksi | |
| US5296498A (en) | Guanidine compounds | |
| US5547972A (en) | Therapeutic agents useful for treating inflammatory diseases | |
| US5214047A (en) | Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents | |
| US4831151A (en) | Antimicrobial imidazolium derivatives | |
| NO165104B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
| US4814332A (en) | Antimicrobial 1,3-disubstituted/imidazolium salts | |
| EP0074130B1 (en) | New imidazole compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0645604B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| NO139479B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 4-amino-3,5-dihalogen-fenyl-etanolaminer | |
| PT86890B (pt) | Processo para a preparacao de 1-(1-aril-2-hidroxi-etil-)-imidazois e dos seus sais e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4102887A (en) | Intermediates used in the preparation of phenyl-pyridylamine derivatives | |
| US4304790A (en) | 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof | |
| JPS61271280A (ja) | 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途 | |
| KR100248676B1 (ko) | 1-(아릴알킬-아미노알킬) 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JPS61254569A (ja) | １，３−二置換イミダゾリウム塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMOS-YHTYMAE OY |