CN104245678B - 用氯丙酮制备美托咪定的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种从1-溴2,3-二甲基苯和氯丙酮开始制备美托咪定的方法。

Description

用氯丙酮制备美托咪定的方法
技术领域
本发明公开了一种从1-溴2,3-二甲基苯和氯丙酮开始制备美托咪定的方法。
背景技术
美托咪定是式(XX)的化合物，其为α2肾上腺素激动剂，目前被用作兽用镇静剂和止痛剂且被认为是麻醉剂。
美托咪定是4-烷基咪唑。在氮基团处不含其它取代基的4-烷基咪唑通常为两种互变异构体的混合物。例如，就美托咪定而言，如果美托咪定溶解或为非结晶状态，则两种互变异构形式(由式(XX)的化合物和式(XX-T)的化合物表示)通常会互变。互变异构形式中的一种占优势还是它们等量存在取决于各种因素，例如pH、溶剂或温度。
在本文中，式(XX)用于美托咪定，意指包括两种互变异构形式及其混合物。
US2010/0048915A公开了一种通过使用格氏试剂使卤代咪唑与2,3-二甲基苯甲醛反应制备美托咪定的方法。Cordietal.,Synth.Commun.1996,26,1585-1593公开了通过4-咪唑甲醛与2,3-二甲基苯基溴化镁的反应制备美托咪定。
WO00/42851A公开了美托咪定用于抑制海洋表面的生物淤积的用途。
已知的式(XX)的化合物的制备方法一般使用保护基团，例如三苯基甲基(三苯甲基)残基，其引起高物质消耗并且需要保护/去保护步骤。因此，这些合成法耗时长并且昂贵。此外，还使用较贵且非现成的起始原料。
需要一种无需保护基团、通过较便宜的底物开始、避免产生大量废物且具有令人满意的产量的合成途径。
发明内容
在下文中，如果不另外说明，则：
卤素是指F、Cl、Br或I，优选地，Cl、Br或I；
“烷基”是指直链烷基、支链烷基、环状或环烷基，优选地是指通常接受意义上的直链或支链烷基，除非另有说明。“烷基”的实例包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等；
“环状烷基”或“环烷基”意指包括环脂肪族、双环脂肪族以及三环脂肪族残基；
“烷烃”是指直链、支链或环烷烃，优选地指，直链或支链烷烃；
“烷醇”是指羟基烷烃，具有含如上定义的含义的烷烃及其优选的实施方式；
Ac乙酰基；
tBu叔丁基；
DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DABCO1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；
DMFN,N-二甲基甲酰胺；
己烷同分异构己烷的混合物；
NMPN-甲基-2-吡咯烷酮；
OTf三氟甲烷磺酸盐，也称作三氟甲磺酸盐；
氨基磺酸HO-SO2-NH2；
THF四氢呋喃；
二甲苯1,2-二甲基苯，1,3-二甲基苯，1,4-二甲基苯或其混合物。
本发明的主题是一种用于制备式(XX)的化合物的方法，
所述方法包括四个步骤，所述四个步骤为步骤(Q1)、步骤(Q2)、步骤(N)和步骤(M1)；
在步骤(M1)中制备式(XX)的化合物；
步骤(M1)包括反应(M1-reac)；
反应(M1-reac)为在式(XXI)的化合物、试剂(M-reag)和试剂(M-A)之间的在溶剂(M-solv)中的反应；
试剂(M-reag)选自：对甲苯磺酰基甲基异氰化物、三氟甲烷磺酰基甲基异氰化物、甲磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物、4-乙酰氨基苯磺酰基甲基异氰化物及其混合物；
试剂(M-A)选自：氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺、脲、乌洛托品、氨基甲酸乙酯、乙酰胺及其混合物；
溶剂(M-solv)选自：N,N-二甲基甲酰胺、C1-6烷醇、甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺及其混合物；
在步骤(N)中制备式(XXI)的化合物；
步骤(N)包括反应(N-reac)；
反应(N-reac)为式(XXII)的化合物与催化剂(N-cat)的反应；
催化剂(N-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性无机固体物质、酸性离子交换树脂、用无机酸处理过的碳及其混合物；
步骤(Q1)包括反应(Q1-reac)；
反应(Q1-reac)是式(XXV)的化合物与试剂(Q1-reag)的反应；
R1为Br、Cl、或I；
试剂(Q1-reag)选自：锂、镁、铝、锌、钙、丙基氯化镁、丙基溴化镁、丁基锂及其混合物；
步骤(Q2)包括反应(Q2-reac)；
反应(Q2-reac)是反应(Q1-reac)的反应产物与氯丙酮的反应；
式(XXII)的化合物通过反应(Q2-reac)制备。
优选地，试剂(M-reag)选自对甲苯磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物及其混合物；
更优选地，试剂(M-reag)为对甲苯磺酰基甲基异氰化物。
优选地，试剂(M-A)选自氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺及其混合物；
更优选地，试剂(M-A)选自氨、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、甲酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺及其混合物；
更加优选地，试剂(M-A)选自氨、对甲苯磺酰胺、甲酰胺及其混合物；
尤其是，试剂(M-A)为氨或甲酰胺。
优选地，反应(M1-reac)在存在化合物(M-comp)的条件下进行，化合物(M-comp)选自氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、DBU、DABCO、三乙胺、三丁胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、tBuOK、tBuONa、NaHCO3、Na2CO3、(NH4)HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOAc、KOAc、NaOH、KOH、Ca(OH)2、KF及其混合物；
优选地，化合物(M-comp)选自氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、tBuOK、tBuONa、KOH、K2CO3、Na2CO3、KF及其混合物；
更优选地，化合物(M-comp)选自氨、NaCN、KCN、哌啶、tBuOK、tBuONa、K2CO3、Na2CO3、KF及其混合物；
更加优选地，化合物(M-comp)选自氨、NaCN、K2CO3、tBuOK、tBuONa、Na2CO3及其混合物；
尤其是，化合物(M-comp)选自氨、NaCN、tBuOK、tBuONa、K2CO3、Na2CO3及其混合物；
更尤其是，化合物(M-comp)为K2CO3、Na2CO3、NaCN或氨；
更加尤其是，化合物(M-comp)为Na2CO3、NaCN或氨。
优选地，溶剂(M-solv)选自N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、n-丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、水、甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、乙酰胺及其混合物；
更优选地，溶剂(M-solv)选自N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、氨基甲酸乙酯、甲酰胺、乙酰胺及其混合物。
试剂(M-A)可以以自身的形式使用或者以溶剂(M-A)中的溶液的形式使用。溶剂(M-A)与溶剂(M-solv)相同或不同，优选地，溶剂(M-A)与溶剂(M-solv)相同，并且包括与溶剂(M-solv)相同的一类溶剂，还涉及溶剂(M-solv)的所有优选实施方式。
当试剂(M-A)为氨时，则优选地，以溶液的形式使用试剂(M-A)，优选地，以甲醇或乙醇中的溶液的形式使用试剂(M-A)。
就氨基甲酸乙酯、甲酰胺和乙酰胺而言，试剂(M-A)可与溶剂(M-solv)相同，并且可用作溶剂(M-solv)。
优选地，反应(M1-reac)的反应温度为-10至250℃，更优选地，0至200℃，更加优选地，10至180℃。
反应(M1-reac)可在封闭的系统或对大气开放的系统中进行；优选地，反应(M1-reac)在封闭系统中进行。
在封闭的系统中，压强主要取决于溶剂(M-solv)的沸点、取决于所用的氨的量、并取决于反应(M1-reac)的反应温度；
优选地，反应(M1-reac)在从大气压至20bar，更优选地，从大气压至10bar，更加优选地，从大气压至5bar的压强下进行。
优选地，反应(M1-reac)的反应时间为30分钟至72小时，更优选地，30分钟至48小时，更加优选地，30分钟至24小时。
反应(M1-reac)可在恒温下实施，或者可在反应的进程中改变温度。例如，反应可在第一温度下进行持续一定时间，然后在不同于第一温度的第二温度下进行持续给定时间；
可选地，在反应过程中可连续改变温度。
优选地，使用0.5至10mol当量，更优选地，0.5至5mol当量，更加优选地，0.5至3mol当量的试剂(M-reag)，所述mol当量基于式(XXI)的化合物的mol数。
当使用不同于氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的一种或一种以上试剂(M-A)时，用作试剂(M-A)的不同于氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的物质的总量优选地为1.0至10mol当量，更优选地，1.1至5mol当量，更加优选地，1.1至3mol当量，所述mol当量基于式(XXI)的化合物的mol数。
当氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯或其混合物用作试剂(M-A)时，优选地，使用1.0至100mol当量，更优选地，1.1至50mol当量，更加优选地，1.1至30mol当量的氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯或其混合物，所述mol当量基于式(XXI)的化合物的mol数。
当选自氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯中的一种或一种以上物质，以及不同于氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的一种或一种以上物质用作试剂(M-A)时，氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的给定量以及不同于氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯的一种或一种以上物质的给定量总计达试剂(M-A)的总量；优选地，试剂(M-A)的总量为1.0至100mol当量，更优选地，1.1至50mol当量，更加优选地，1.1至30mol当量，所述mol当量基于式(XXI)的化合物的mol数。
优选地，使用0.01至15mol当量，更优选地，0.02至10mol当量，更加优选地，0.02至5mol当量的化合物(M-comp)，所述mol当量基于式(XXI)的化合物的mol数。
当试剂(M-A)不是选自氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯中的一种或一种以上的物质时，那么优选地使用1至15mol当量，更优选地，1至10mol当量，更加优选地，1至5mol当量的化合物(M-comp)，所述mol当量基于式(XXI)的化合物的mol数。
优选地，溶剂(M-solv)的量为式(XXI)的化合物的重量的0.5至20倍，更优选地，1至20倍，更加优选地，2至20倍。
优选地，反应(M1-reac)在惰性气氛下进行。
当三苯甲胺用作试剂(M-A)时，反应(M1-reac)的产物可为N-三苯甲基美托咪定并且三苯甲基残基必须除去。
优选地，在这种情况下，用于制备式(XX)的化合物的方法包括另一步骤(M2)；步骤(M2)在步骤(M1)之后进行；步骤(M2)包括反应(M2-reac)；反应(M2-reac)为用酸(M-酸detrit)对反应(M1-reac)的产物进行的处理。优选地，酸(M-酸detrit)选自乙酸、丙酸、甲酸、HCl或其混合物。
酸(M-酸detrit)可作为水溶液使用。
可使用反应(M1-reac)中的试剂(M-reag)与式(XXI)的化合物的反应以及试剂(M-A)与式(XXI)的化合物的反应的任何顺序：
式(XXI)的化合物可首先与试剂(M-reag)反应，然后与加入的试剂(M-A)反应；
或者
式(XXI)的化合物可首先与试剂(M-A)反应，然后与加入的试剂(M-reag)反应；
或者
式(XXI)的化合物可同时与试剂(M-reag)和试剂(M-A)反应，优选地，该实施方式适合试剂(M-A)和溶剂(M-solv)相同且试剂(M-A)和溶剂(M-solv)为甲酰胺、氨基甲酸乙酯或乙酰胺的情况；优选地，为甲酰胺的情况。
优选地，式(XXI)的化合物首先与试剂(M-reag)反应，然后与加入的试剂(M-A)反应；
或者
式(XXI)的化合物同时与试剂(M-reag)和试剂(M-A)反应。
因此，步骤(M1)可以三个替代步骤进行，所述三个替代步骤为替代步骤(M1-A1)、替代步骤(M1-A2)和替代步骤(M1-A3)。
替代步骤(M1-A1)包括两个步骤，即第一步骤(M1-A1-1)和第二步骤(M1-A1-2)；
步骤(M1-A1-1)包括反应(M1-A1-1)；
反应(M1-A1-1)为在化合物(M-comp)存在的条件下，在溶剂(M-solv)中，式(XXI)的化合物与试剂(M-reag)的反应；
步骤(M1-A1-2)包括反应(M1-A1-2)；
反应(M1-A1-2)为在溶剂(M-solv)中，反应(M1-A1-1)的反应产物与试剂(M-A)的反应。
优选地，反应(M1-A1-1)的反应温度为-10至250℃，更优选地，0至200℃，更加优选地，10至180℃。
优选地，反应(M1-A1-2)的反应温度为20至250℃，更优选地，50至200℃，更加优选地，80至180℃。
优选地，0.01至1mol当量，更优选地，0.02至1mol当量，更加优选地，0.02至1mol当量的化合物(M-comp)用于反应(M1-A1-1)中，所述mol当量基于式(XXI)的化合物的mol数。
反应(M1-A1-2)可以在化合物(M-comp)的存在下进行。
当试剂(M-A)不是选自氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯中的一种或一种以上的物质时，则反应(M1-A1-2)优选在化合物(M-comp)的存在下进行；优选地，使用1至15mol当量，更优选地，1至10mol当量，更加优选地，1至5mol当量的化合物(M-comp)，所述mol当量基于式(XXI)的化合物的mol数。
在反应(M1-A1-1)之后，可通过标准方法分离反应(M1-A1-1)的反应产物，所述标准方法如本领域技术人员公知的水解、过滤、蒸发挥发组分、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶、蒸馏、色谱法和它们的任意组合。
反应(M1-A1-1)的反应产物是式(XXIII)的化合物；
其中，R2为4-甲苯基、苯基、4-乙酰氨基苯基、甲基或三氟甲基；
优选地，R2为4-甲苯基，其为式(23)的化合物。
在反应(M1-A1-1)后通过加水至从反应(M1-A1-1)获得的反应混合物可以分离式(XXIII)的化合物。加入水使式(XXIII)的化合物沉淀。然后可以通过过滤分离式(XXIII)的化合物，随后优选进行洗涤及干燥。式(XXIII)的化合物可通过结晶进一步纯化。
用于该沉淀中的水的体积优选为溶剂(M-solv)的体积的0.01至5倍，更优选为0.05至2倍。
可选的(M1-A2)包括两个连续的步骤，即第一步骤(M1-A2-1)和第二步骤(M1-A2-2)；
步骤(M1-A2-1)包括反应(M1-A2-1)；
反应(M1-A2-1)为在溶剂(M-solv)中式(XXI)的化合物与试剂(M-A)的反应；
步骤(M1-A2-2)包括反应(M1-A2-2)。
反应(M1-A2-2)为在存在化合物(M-comp)的条件下，在溶剂(M-solv)中，反应(M1-A2-1)的反应产物与试剂(M-reag)的反应。
优选地，反应(M1-A2-1)的反应温度为0至250℃，更优选地，10至200℃，更加优选地，20至180℃。
优选地，反应(M1-A2-2)的反应温度为-10至250℃，更优选地，0至200℃，更加优选地，20至180℃。
在试剂(M-A)不为氨和三苯甲胺的情况下，反应(M1-A2-1)可在存在酸(M1-A2-1)的条件下进行；酸(M1-A2-1)选自对甲苯磺酸、甲磺酸和苯磺酸；
优选地，0.01至1mol当量，更优选地，0.05至0.5mol当量，更加优选地，0.1至0.3mol当量的酸(M1-A2-1)用于反应(M1-A2-1)，所述mol当量基于式(XXI)的化合物的mol数。
反应(M1-A2-1)可在存在化合物(M-comp)的条件下进行。
当试剂(M-A)不是选自氨、甲酰胺和氨基甲酸乙酯中的一种或一种以上的物质时，则反应(M1-A1-2)优选在化合物(M-comp)的存在下进行；优选地，使用1至15mol当量，更优选地，1至10mol当量，更加优选地，1至5mol当量的化合物(M-comp)，所述mol当量基于式(XXI)的化合物的mol数。
优选地，将0.01至1mol当量，更优选地，0.02至1mol当量，更加优选地，0.02至1mol当量的化合物(M-comp)用于反应(M1-A2-2)中，所述mol当量基于式(XXI)的化合物的mol数。
可选的(M1-A3)包括步骤(M1-A3-1)
步骤(M1-A3-1)包括反应(M1-A3-1)；
反应(M1-A3-1)为在溶剂(M-solv)中，式(XXI)的化合物与试剂(M-reag)以及与试剂(M-A)的反应。
优选地，反应(M1-A3-1)的反应温度为0至250℃，更优选地，20至200℃，更加优选地，50至180℃。
反应(M1-A3-1)可在存在化合物(M-comp)的条件下进行；优选地，将1至15mol当量，更优选地，1至10mol当量，更加优选地，1至5mol当量的化合物(M-comp)用于反应(M1-A3-1)，所述mol当量基于式(XXI)的化合物的mol数。
就所有这三个替代步骤而言，试剂(M-reag)、试剂(M-A)、化合物(M-comp)和溶剂(M-solv)如本文所定义，并且具有它们的所有优选实施方式。
当反应(M1-reac)完成时，可通过标准方法分离式(XX)的化合物，所述标准方法如本领域技术人员公知的蒸发挥发组分、萃取、洗涤、干燥、浓缩、过滤、结晶、蒸馏、色谱法及其任意组合。
优选地，反应混合物的挥发组分在减压的条件下通过蒸发除去。
优选地，由反应(M1-reac)得到的反应混合物或者由反应(M2-reac)得到的反应混合物可用溶剂(M-萃取)萃取，优选地，溶剂(M-萃取)选自水、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸C1-8烷基酯及其组合；
优选地，乙酸C1-8烷基酯为乙酸C1-4烷基酯，更优选地，乙酸C1-8烷基酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯；优选地，溶剂(M-萃取)选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯及其混合物。
萃取之后，可对萃取物进行过滤和浓缩。
优选地，在用溶剂(M-萃取)萃取之后，由溶剂(M-萃取)萃取得到的萃取物可用酸(M-酸)的水溶液萃取。优选地，酸(M-酸)选自草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、NH4Cl、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4及其混合物。
由用酸(M-酸)的水溶液萃取得到的萃取物可用溶剂(M-洗涤)洗涤。
优选地，溶剂(M-洗涤)选自甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸C1-8烷基酯及其混合物；优选地，乙酸C1-8烷基酯为乙酸C1-4烷基酯，更优选地，乙酸C1-8烷基酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯。
可通过浓缩用溶剂(M-洗涤)洗涤过的萃取物分离产物。
在另一优选的实施方式中，在没有用溶剂(M-萃取)进行上述萃取的条件下，由反应(M1-reac)得到的反应混合物或者由反应(M2-reac)得到的反应混合物通过与酸(M-酸)的水溶液混合酸化。由此获得的混合物可用溶剂(M-洗涤)洗涤，产物可通过浓缩分离。
如果要分离去质子化的美托咪定，可通过添加碱(M-碱化)或碱(M-碱化)的水溶液对美托咪定的盐的悬浮液或溶液进行碱化，优选地，对美托咪定的盐的水性悬浮液或溶液进行碱化；
优选地，碱(M-碱化)选自NaHCO3、Na2CO3、NaOH及其混合物。
优选地，以使得到的混合物的pH为7至12，更优选地，8至10，更加优选地，8至9的量添加碱(M-碱化)。
在添加碱(M-碱化)之后，可用溶剂(M-萃取)萃取水相，然后通过浓缩萃取物分离产物。
优选地，在反应(M1-reac)之后或反应(M2-reac)之后的任何有机相的任何洗涤可用水、用碱(M-碱化)、用碱(M-碱化)的水溶液或用盐水进行。
优选地，在反应(M1-reac)之后或反应(M2-reac)之后的任何水相的任何萃取用溶剂(M-萃取)进行。
优选地，在反应(M1-reac)之后或反应(M2-reac)之后的反应混合物首先在减压的条件下浓缩，然后用水稀释并如上所述用酸(M-酸)酸化，用溶剂(M-洗涤)洗涤，优选地，溶剂(M-洗涤)为甲苯，用碱(M-碱化)碱化，优选地，碱(M-碱化)为NaHCO3的水溶液，并接着用溶剂(M-萃取)萃取，优选地，溶剂(M-萃取)选自甲苯、二氯甲烷、乙酸异丙酯和乙酸乙酯；然后通过浓缩萃取物分离产物。
在另一优选的实施方式中，在反应(M1-reac)之后或反应(M2-reac)之后通过色谱法纯化式(XX)的化合物。
优选地，可通过MgSO4或Na2SO4干燥任何有机相。
优选地，通过蒸馏进行任何浓缩，优选地，所述蒸馏在减压的条件下。
优选地，可在减压的条件下，通过结晶或蒸馏，更优选地，通过从环己烷和甲苯的混合物中结晶，更加优选地，从环己烷：甲苯为99:1v/v的混合物中结晶纯化式(XX)的化合物。
还可通过与酸(M-酸盐)混合将式(XX)的化合物转化成盐，优选地，酸(M-酸盐)作为水溶液使用，优选地，酸(M-酸盐)选自乙酸、草酸、HCl和H2SO4；然后，可通过过滤分离所述盐以及通过在溶剂(M-cryst)中重结晶纯化所述盐，优选地，溶剂(M-cryst)选自水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、己烷、环己烷、庚烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物；可使用不同溶剂(M-cryst)重复重结晶。
优选地，在可能的催化剂(N-cat)化合物清单中的酸性无机固体物质为铝硅酸盐。
优选地，在可能的催化剂(N-cat)化合物清单中的酸性离子交换树脂选自苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，以及选自全氟化支链或直链聚乙烯，这些聚合物被SO3H基团功能化；
更优选地，酸性离子交换树脂选自含有超过5％的二乙烯基苯的苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，以及选自全氟化聚乙烯，这些聚合物被SO3H基团功能化，优选地，所述共聚物为大孔网状。
优选地，用于处理碳的在可能的催化剂(N-cat)化合物清单中的无机酸选自HCl、H2SO4和HNO3。
优选地，催化剂(N-cat)选自乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、BCl3、BF3OEt2、MgCl2、MgBr2、AlCl3、ZnCl2、Cu(BF4)2、铝硅酸盐、酸性离子交换树脂、用HCl、H2SO4或HNO3处理过的碳及其混合物；
更优选地，催化剂(N-cat)选自乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、HCl、H2SO4、BF3OEt2、Cu(BF4)2、铝硅酸盐、酸性离子交换树脂及其混合物；
更优选地，催化剂(N-cat)选自甲磺酸、对甲苯磺酸、H2SO4、BF3OEt2、Cu(BF4)2、铝硅酸盐、酸性离子交换树脂及其混合物；
尤其是，催化剂(N-cat)选自甲磺酸、对甲苯磺酸、H2SO4、BF3OEt2及其混合物。
优选地，反应(N-reac)在溶剂(N-solv)中进行。
溶剂(N-solv)优选地选自水、叔丁醇、异丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基-THF、NMP、二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、环己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸及其混合物；
更优选地，选自水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、环己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸及其混合物；
更加优选地，选自水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物；
尤其是，选自乙腈、THF、2-甲基-THF、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
催化剂(N-cat)可以纯的形式或作为水合物使用。
催化剂(N-cat)可作为溶剂(N-solv)中的溶液使用。
优选地，催化剂(N-cat)与式(XXII)的化合物之间的摩尔比为1:1000至10:1，更优选地，1:100至5:1，更加优选地，1:50至1:1，尤其为1:25至1:2。
优选地，反应(N-reac)的反应温度为-20至200℃，更优选地，0至150℃，更加优选地，10至100℃。
反应(N-reac)可在封闭系统或者对大气开放的系统中进行。
在封闭系统中，压强主要取决于溶剂(N-solv)的沸点，以及取决于反应(N-reac)的反应温度。
优选地，反应(N-reac)在0.01bar至20bar，更优选地，0.1bar至10bar，更加优选地，大气压至5bar的压强下进行。更优选地，反应(N-reac)在开放系统中进行。
优选地，反应(N-reac)的反应时间为30分钟至72小时，更优选地，1小时至48小时，更加优选地，1.5小时至24小时。
可选地，反应(N-reac)可作为连续气相反应经由使蒸发的式(XXII)的化合物通过催化剂(N-cat)进行。所述气相反应可在存在惰性气体的条件下进行，优选地，所述惰性气体选自氮、稀有气体和二氧化碳。
在反应(N-reac)之后，式(XXI)的化合物可通过标准方法分离，所述标准方法例如本领域技术人员公知的蒸发挥发组分、萃取、洗涤、干燥、浓缩、过滤、结晶、蒸馏、色谱法及其任意组合。
优选地，反应混合物的挥发性成分或在后处理(workup)期间所添加的或者产生的挥发性成分可通过在减压的条件下蒸发去除。
优选，将从反应(N-reac)所得的反应混合物或在反应(N-reac)后的后处理过程中的任何的水相可以用溶剂(M-萃取)进行萃取，溶剂(M-萃取)如上述所定义，还用其所有优选实施方式。
优选地，在反应(N-reac)之后的任何有机相的任何洗涤可以用水、用碱(M-碱化)、用碱(M-碱化)的水溶液、用酸(M-酸)的水溶液或用盐水洗涤；碱(M-碱化)和酸(M-酸)如上述所定义，也使用它们的所有优选的实施方式。
在任何萃取或洗涤之后，将萃取物或经洗涤的混合物过滤和浓缩。
在另一优选的实施方式中，在反应(N-reac)之后通过色谱法将式(XXI)的化合物纯化。
优选地，可通过MgSO4或Na2SO4干燥任何有机相。
优选通过蒸馏进行任何浓缩，所述浓缩优选在减压的情况下。
式(XXI)的化合物可在步骤(N)中作为如式(XXI)所描述的醛获得，还以其水合物或半缩醛的形式获得。可作为由步骤(N)得到的产物的式(XXI)的化合物的半缩醛可为如式(XXI)所描述的醛与选自叔丁醇和异丙醇的醇之间，或者如式(XXI)所描述的醛与在反应(N-reac)之后的分离过程中使用的任何醇之间的加成反应的产物。并且所述水合物和所述半缩醛可直接用于步骤(M1)。
当式(XXI)的化合物以其水合物或半缩醛的形式从反应(N-reac)获得时，所述水合物或半缩醛可通过本领域技术人员已知的标准方法转化成醛。
在另一个优选的实施方式中，化合物(XXI)在反应(N-reac)之后不分离。优选地，反应(N-reac)和反应(M1-reac)在同一锅中进行。更优选地，在反应(N-reac)后，溶剂(N-solv)通过蒸发除去，并且反应(M1-reac)在溶剂(N-solv)蒸发后并与反应(N-reac)在同一锅中进行。
优选地，R1为Br。
优选地，试剂(Q1-reag)选自锂、镁、铝、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、及其混合物；
更优选地，试剂(Q1-reag)选自锂、镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正丁基锂及其混合物。
反应(Q1-reac)可由在催化剂(Q1-cat)存在的条件下进行。
催化剂(Q1-cat)选自碘、1,2-二溴乙烷、TiCl4、AlCl3、PbCl2、BiCl3、LiCl及其混合物。
优选地，反应(Q1-reac)在溶剂(Q1-solv)中进行。
优选地，反应(Q2-reac)在溶剂(Q2-solv)中进行。
优选地，溶剂(Q1-solv)和溶剂(Q2-solv)相同或不同，且彼此独立地选自THF、甲苯、庚烷、甲基环己烷、乙基环己烷、己烷、2-甲基-THF、NMP、二乙醚、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、二异丙醚、2,2,5,5-四甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、N,N,N',N'-四甲基-1,2-乙烯二胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、三C1-4烷基胺及其混合物；
更优选地，选自THF、甲苯、庚烷、己烷、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、三C1-4烷基胺及其混合物；
更优选地，选自THF、甲苯、庚烷、己烷、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、三乙基胺及其混合物。
当使用庚烷作为溶剂时，它通常作为异构庚烷的混合物使用。
在一个具体实施方式中，溶剂(Q1-solv)是THF、己烷或它们的混合物，以及溶剂(Q2-solv)是THF、己烷、甲苯或它们的混合物。
在另一种具体实施方式中，溶剂(Q1-solv)和溶剂(Q2-solv)相同。
反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)的反应温度相同或不同，并且彼此独立地为-100至150℃，更优选地，-90至100℃，更加优选地，-80至80℃。
反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)可在恒温下进行，或者可在反应的进程中改变温度。例如，反应可在第一温度下进行一定时间，然后在不同于第一温度的第二温度下进行随后的时间。可选地，可在反应过程中不断改变温度。
反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)的反应时间相同或不同，并且彼此独立地为30分钟至48小时，更优选地，1小时至24小时，更加优选地，2小时至12小时。
溶剂(Q1-solv)和溶剂(Q2-solv)的量相同或不同，并且优选地，分别彼此独立地在溶剂(Q1-solv)的情况下为式(XXV)的化合物的重量的以及在溶剂(Q2-solv)的情况下为反应(Q1-reac)的反应产物的重量的2至40倍，更优选地，3至20倍，更加优选地，5至10倍。
优选地，使用1.0至10mol当量，更优选地，1.1至5mol当量，更加优选地，1.1至3mol当量的试剂(Q1-reag)，所述mol当量基于式(XXV)的化合物的mol数。
优选地，使用1.0至10mol当量，更优选地，1.1至5mol当量，更加优选地，1.1至3mol当量的氯丙酮，所述mol当量基于式(XXV)的化合物的mol数。
优选地，反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)在大气压下进行。
优选地，反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)在惰性气氛下进行。优选地，所述惰性气氛通过使用选自氩、另一稀有气体、低沸点烷烃、氮及其混合物的惰性气体实现。
优选地，低沸点烷烃为C1-3烷烃，即甲烷、乙烷或丙烷。
在反应(Q2-reac)之后，式(XXII)的化合物可通过标准方法分离，所述标准方法例如本领域技术人员公知的蒸发挥发组分、萃取、洗涤、干燥、浓缩、结晶、蒸馏、色谱法及其任意组合。
优选地，不分离反应(Q1-reac)的反应产物。
优选地，反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)相继进行。
优选地，反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)一锅进行。
在另一优选的实施方式中，反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)可通过将试剂(Q1-reag)加至溶剂(Q1-solv)中式(XXV)的化合物与氯丙酮的混合物中一锅进行。
优选地，为了在反应(Q2-reac)之后分离式(XXII)的化合物，将试剂(Q3)与由反应(Q2-reac)衍生的反应混合物组合；试剂(Q3)选自水、甲醇、乙醇、草酸、柠檬酸、NH4Cl、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、甲酸和它们的混合物。
优选地，试剂(Q3)是水或NH4Cl水溶液；更优选地，试剂(Q3)是水。
优选地，使用0.01至1000摩尔当量，更优选0.02至1000摩尔当量的试剂(Q3)，该摩尔当量基于式(XXV)的化合物的摩尔数。试剂(Q3)用于中和任何过量的试剂(Q1-reag)，因此试剂(Q3)的量根据在反应(Q1-reac)中使用的过量的试剂(Q1-reag)进行调节。
式(XXII)的化合物优选用常规方法分离，常规方法如蒸发挥发性组分、水解和可选酸化高沸点残余物、萃取和蒸馏。
式(XXII)的化合物可优选通过在减压的条件下结晶或蒸馏而被纯化。
优选用溶剂(Q-萃取)进行水相的任何萃取，溶剂(Q-萃取)是苯、甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
可以将任何有机相干燥，优选用硫酸镁干燥。
优选通过蒸馏进行任何浓缩，所述蒸馏优选在减压的情况下。
式(XX)、式(XX-T)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)和式(23)的化合物是手性化合物，并且这些化学式分别包括式(XX)、式(XX-T)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)和式(23)的化合物的任何对映体以及对映体的任意混合物。
对映体可通过有机化学中已知的常规方法分离，例如，在含乙醇的介质中对(+)酒石酸盐重复结晶，如Cordietal.,Synth.Commun.1996,26,1585-1593中就式(XX)的化合物所公开的。
式(XXV)的化合物为已知化合物，可根据已知方法制备。
反应(M1-reac)、反应(N-reac)、反应(Q1-reac)和反应(Q2-reac)这些反应中的任意一种的进程可通过标准技术监测，标准技术如核磁共振光谱法(NMR)、红外光谱法(IR)、高效液相色谱(HPLC)、液相色谱质谱(LCMS)或薄层色谱(TLC)，且当其材料的转化超过95％，或者当没有更多起始材料可被检测到时，反应混合物的后处理(work-up)可开始。让所述反应混合物的后处理发生所需要的时间取决于精确的反应温度和所有试剂的精确浓度，并且所述时间在批次与批次之间可不同。
总体而言，如果没有另外说明，则优选地，可通过MgSO4或Na2SO4对任何有机相进行干燥。
本发明的另一主题为式(XXIII)的化合物。
本发明的另一主题是式(23)的化合物。
本发明的另一主题是式(XXIII)的化合物用于制备式(XX)的化合物的用途。
本发明的另一主题是式(XXI)的化合物用于制备式(XXIII)的化合物，或制备式(XX)的化合物的用途。
本发明的另一主题是式(XXII)的化合物用于制备式(XXI)的化合物的用途。
本发明的另一主题是式(XXV)的化合物用于制备式(XXII)的化合物的用途。
与现有技术相比，本发明的方法提供多种优势：重要地，仅使用便宜的试剂在少数几个化学步骤中建立式(XX)的化合物的整个碳骨架。少数几个化学步骤很明显提供了具成本效益的方案。不需要保护基团，因此所用的所有材料的量减少，基于摩尔量的批次大小增加。具体而言，不使用三苯甲基或缩醛保护基团，且不需要咪唑的保护。由此，所需的试剂的数目和数量减少，且不需要保护或脱保护步骤，废物减少，这与例如使用三苯甲基或缩醛保护基团的情况相反。该方法具有良好的产量。
实施例
方法
在VarianVNMRS500(500MHz用于1H，125MHz用于13C)仪器上记录在CDCl3中的1H和13CNMR谱。化学位移以参考TMS的百万分率表示，耦合常数(J)以赫兹为单位。
EI是指电子电离质谱(70eV)，其在AMD-604光谱仪上得到。
ESI是指电喷雾电离质谱。
在实施例1中，没有用钠干燥THF。在实施例2中使用NaH用于干燥目的。
实施例1:2-(2,3-二甲基苯基)甲基环氧乙烷，式(XXII)的化合物，在THF中用丁基锂进行金属取代
于-78℃向在THF(4.0ml)中的1-溴-2,3-二甲基苯(0.27ml，2.0mmol)溶液加入正丁基锂(2.0ml的1.6M在己烷中的溶液，3.2mmol)。将该混合物于-78℃搅拌30分钟，然后在20分钟内逐滴加入在甲苯(0.42ml)中的氯丙酮(0.24ml，3.0mmol)溶液。将混合物于-78℃搅拌1小时，然后让其升温至室温。3小时后于室温下对样品的分析表明标题环氧化物是主要的反应产物。于室温下搅拌3天后，将混合物倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯(1×10ml、2×5ml)萃取产物。将混合的萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩，获得定量产率的油状标题环氧化物。
1HNMR:1.59(s,3H),2.28(s,3H),2.31(s,3H),2.83(brd,J＝5.4,1H),2.98(d,J＝5.4Hz,1H),7.08(m,2H),7.21(m,1H)。
MS(EI):162,147,133,117(100)。
实施例2：2-(2,3-二甲基苯基)甲基环氧乙烷，式(XXII)的化合物，在THF中用镁进行金属取代
向在THF(4.0ml)中的镁(89mg，3.66mmol)悬浮液中加入NaH(81mg，60％在油中，2.0mmol)，于室温下搅拌10分钟后，加入1-溴-2,3-二甲基苯(0.40ml，2.96mmol)。接着发生放热反应，将所形成的混合物于室温下搅拌1小时。然后将混合物冷却至-20℃，在10分钟内逐滴加入在甲苯(0.63ml)中的氯丙酮(0.26ml，3.3mmol)溶液。然后将混合物于室温下搅拌2小时。通过与水混合、用乙酸乙酯进行萃取、用氮气流使乙酸乙酯蒸发，而对样品进行后处理。利用1HNMR对残留物的分析表明它是二甲苯与标题环氧乙烷化合物的混合物。
实施例3：2-(2,3-二甲基苯基)丙醛，式(XXI)的化合物
将按照实施例1所制备的2-(2,3-二甲基苯基)甲基环氧乙烷，式(XXII)的化合物(158mg，0.97mmol)溶解于甲苯(1.57mL)，于室温下加入BF3OEt2(0.006ml，0.05mmol)。2小时后于室温下将样品与固体NaHCO3混合，过滤，减压浓缩，利用1HNMR分析残留物。粗产物基本上是由纯2-(2,3-二甲基苯基)丙醛所组成。
1HNMR:1.40(d,J＝7.1Hz,3H),2.25(s,3H),2.32(s,3H),3.89(qd,J＝7.1,1.0Hz,1H),6.89至6.92(m,1H),7.12(m,2H),9.67(d,J＝1.0Hz,1H)。
实施例4：5-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-4-甲苯磺酰基-4,5-二氢噁唑，式(23)的化合物
于室温下在4小时内，向在二氯甲烷(10ml)中的式(XXII)化合物(2.07g，12.8mmol)溶液加入BF3OEt2(0.1摩尔，在Et2O中，4ml，0.4mmol)。将混合物于室温下搅拌1小时，然后在减压下蒸发溶剂(二氯甲烷)。将残留物溶解于甲醇(10ml)，加入TosMIC(甲苯磺酰基甲基异腈；2.24g，11.5mmol)，然后加入Na2CO3(102mg，0.96mmol)。将混合物于室温下搅拌1小时，然后用水(5ml)稀释。将混合物于室温下再搅拌30分钟，然后于4℃下保持过夜。过滤并干燥，获得3.1g(75％)的式(23)的化合物。
1HNMR(CDCl3,500MHz):1.28(d,J＝7Hz,3H),2.23(s,3H),2.30(s,3H),2.44(s,3H),3.28(m,1H),4.79(m,1H),5.20(m,1H),7.04(s,1H),7.10(m,3H),7.33(d,J＝8Hz,2H),7.73(d,J＝8Hz,2H)。
实施例5：美托咪定，式(XX)的化合物
将按照实施例4所制备的式(23)(3.16g，8.84mmol)的化合物溶解于氨饱和乙醇(40ml，含有大约160mmol氨)中，加热到110℃并维持3小时。然后将混合物蒸发至干，将残留物与饱和的NaHCO3(20ml)水溶液混合。将混合物用甲苯(2×20ml)萃取，将合并的萃取物用水(2×20ml)洗涤。然后，将合并的萃取物用10％HCl水溶液(3×20ml)进行萃取，用氨气将合并的酸性萃取液碱化，用甲苯(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得式(XX)的化合物(1.57g，89％)。
1HNMR:1.56(d,J＝7.2Hz,3H),2.18(s,3H),2.25(s,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.93(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),6.99至7.05(m,2H),7.30(d,J＝1.1Hz,1H),9.84(broads,1H)。
13CNMR:14.65,20.72,20.88,14.12,117.61,124.62,125.53,127.91,134.05,134.60,136.76,141.11,143.23.
MS(ESI):201[M+H]+。
将此产物重新溶解于乙腈(10ml)，用浓盐酸水溶液(0.8ml)将其转变成盐酸盐。将混合物浓缩至干，将残留物悬浮于二乙醚(30ml)中，于室温下搅拌过夜。在减压下过滤并干燥，获得1.55g(74％)的作为盐酸盐的式(XX)的化合物。

Claims (10)

1.一种用于制备式(XX)的化合物的方法；
所述方法包括四个步骤，所述四个步骤为步骤(Q1)、步骤(Q2)、步骤(N)和步骤(M1)；
在步骤(M1)中制备式(XX)的化合物；
步骤(M1)包括反应(M1-reac)；
反应(M1-reac)为在式(XXI)的化合物、试剂(M-reag)和试剂(M-A)之间的在溶剂(M-solv)中的反应；
试剂(M-reag)选自：对甲苯磺酰基甲基异氰化物、三氟甲烷磺酰基甲基异氰化物、甲磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物、4-乙酰氨基苯磺酰基甲基异氰化物及其混合物；
试剂(M-A)选自：氨、氨基磺酸、对甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、4-乙酰氨基苯磺酰胺、三苯甲胺、甲酰胺及其混合物；
溶剂(M-solv)选自：N,N-二甲基甲酰胺、C1-6烷醇、甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、水、乙酰胺及其混合物；
在步骤(N)中制备式(XXI)的化合物；
步骤(N)包括反应(N-reac)；
反应(N-reac)为式(XXII)的化合物与催化剂(N-cat)的反应；
催化剂(N-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性无机固体物质、酸性离子交换树脂、用无机酸处理过的碳及其混合物；
步骤(Q1)包括反应(Q1-reac)；
反应(Q1-reac)是式(XXV)的化合物与试剂(Q1-reag)的反应；
R1为Br、Cl、或I；
试剂(Q1-reag)选自：锂、镁、铝、锌、钙、丙基氯化镁、丙基溴化镁、丁基锂及其混合物；
步骤(Q2)包括反应(Q2-reac)；
反应(Q2-reac)是反应(Q1-reac)的反应产物与氯丙酮的反应；
式(XXII)的化合物通过反应(Q2-reac)制备。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(M1)包括两个连续的步骤，第一步骤(M1-A1-1)和第二步骤(M1-A1-2)；
步骤(M1-A1-1)包括反应(M1-A1-1)；
反应(M1-A1-1)是式(XXI)的化合物与试剂(M-reag)在化合物(M-comp)的存在下在溶剂(M-solv)中的反应；
步骤(M1-A1-2)包括反应(M1-A1-2)；
反应(M1-A1-2)是反应(M1-A1-1)的反应产物与试剂(M-A)在溶剂(M-solv)中的反应。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，试剂(M-reag)选自：对甲苯磺酰基甲基异氰化物、苯磺酰基甲基异氰化物及其混合物。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，溶剂(M-solv)选自：N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、n-丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、水、甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、氨基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺、乙酰胺及其混合物。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，反应(M1-reac)在存在化合物(M-comp)的条件下进行，化合物(M-comp)选自：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、DBU、DABCO、三乙胺、三丁胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、tBuOK、tBuONa、NaHCO3、Na2CO3、(NH4)HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOAc、KOAc、NaOH、KOH、Ca(OH)2、KF及其混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，化合物(M-comp)选自：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、tBuOK、tBuONa、KOH、K2CO3、Na2CO3、KF及其混合物。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述催化剂(N-cat)选自：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、BCl3、BF3OEt2、MgCl2、MgBr2、AlCl3、ZnCl2、Cu(BF4)2、铝硅酸盐、酸性离子交换树脂、用HCl、H2SO4或HNO3处理过的碳及其混合物。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R1为Br。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，试剂(Q1-reag)选自：锂、镁、铝、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂及其混合物。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中，反应(Q1-reac)在催化剂(Q1-cat)的存在下进行；
催化剂(Q1-cat)选自：碘、1,2-二溴乙烷、TiCl4、AlCl3、PbCl2、BiCl3、LiCl及其混合物。
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